DE69533043T2

DE69533043T2 - Acrylamid-derivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE69533043T2
Application number: DE69533043T
Authority: DE
Inventors: Yasumichi Fukuda; Shigeki Seto; Yasuo Oomori; Hiroyuki Ebisu; Shiro Terashima
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd; Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd; Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1994-11-29
Filing date: 1995-11-28
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2015-11-29
Also published as: EP0799827B1; US5786486A; WO1996016965A1; AU3937095A; CA2205872A1; AU693283B2; ATE266663T1; KR100395083B1; EP0799827A1; EP0799827A4; DE69533043D1; FI972074A0; HUT77654A; CN1051552C; CN1174553A; MX9703917A

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acrylamidderivate und optisch aktive Isomere und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die eine antimikrobielle Wirksamkeit und Antitumorwirksamkeit aufweisen.
Hintergrundverfahren
CC–1065, das eine antimikrobielle Wirksamkeit und Antitumorwirksamkeit aufweist, ist in J. Antibiotics: Bd. 31, S.1211 (1978) und Bd. 34, S.1119 (1981) und in USP 4169888 offenbart. Duocarmycin A, das eine ähnliche Struktur aufweist, und Analoga davon sind in WO87/06265, EP0318056 und J. Antibiotics: Bd. 42, S.1229 (1989) und JP-A-4-99774 offenbart.
Derivate von CC–1065 sind in EP0359454, JP-A-60-193989 und Japanese Kohyo 2–502005 offenbart. Derivate von Duocarmycinen sind in JP-A-3-7287, JP-A-3-128379, EP0354583 und EP0406749 offenbart. Alle diese Substanzen weisen ein Grundgerüst aus natürlichen Substanzen auf oder werden durch chemische Modifikation von natürlichen Substanzen abgeleitet.
Verbindungen, die zwei Tetrahydropyrroloindolgerüste im Molekül aufweisen, sind in den Ansprüchen von JP-A-60-193989 (EP0154445) und Japanese Kohyo-2-502005 (WO8804659) eingeschlossen. Es sind jedoch keine speziellen Verbindungen erwähnt, und es ist kein Beispiel der entsprechenden Verbindungen offenbart. Verbindungen, die einen Rest -R₅-T-R'₅- als Brückeneinheit aufweisen (wobei R₅ und R'₅ jeweils eine Phenylgruppe, ein heterocyclischer Rest oder ein heterocyclischer Rest mit einem daran kondensierten Benzolring, der mit einer Carbonylgruppe substituiert ist, sind; und T eine Aminocarbonyl-, Carbonylamino-, Carbonyloxy-, Oxycarbonylgruppe oder dergleichen ist), sind in Japanese Kohyo 4–500664 (WO9002746) offenbart, und spezielle Beispiele davon schließen Verbindungen ein, die als Brückeneinheit eine Carbonylbis(imino-1-H-indol-2-carbonyl)gruppe, 5,5'-[(1,2-Dioxo-1,2-ethandiyl)diamino]bis-1H-indol-2-carbonylgruppe oder dergleichen aufweisen.
Eine Verbindung, die zwei 7-Trifluormethyl-8-methoxycarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indolringe und eine Carbonylbis(imino-1H-indol-2-carbonyl)gruppe als Brückeneinheit aufweist, ist von den Erfindern der vorliegenden Erfindung offenbart (JP-A-6-116269).
Die Acrylamidderivate der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht bekannt.
Die klinische Therapie von Krebs schließt die operative Entfernung, Strahlentherapie mit Röntgenstrahlen oder dergleichen und Chemotherapie mit einem Chemotherapeutikum ein. Von diesen Therapien ist nur die Chemotherapie mit einem Chemotherapeutikum gegen Krebs, der sich über verschiedene Körperteile ausgebreitet hat, und Krebs im Endstadium wirksam. Die Chemotherapie, von der eigentlich angenommen wird, dass sie dem Patient eine geringere Belastung auferlegt, fügt dem Patienten infolge der nachteiligen starken Nebenwirkungen tatsächlich ernsthafte Schmerzen zu. Obwohl die meisten der gegewärtigen Chemotherapeutika gegen Leukämie, bei der ein schnelles Zellwachstum erfolgt, wirksam sind, sind sie gegen soliden Krebs, der ein langsames Zellwachstum zeigt, weniger wirksam. Daher wird zur Krebstherapie nicht bevorzugt eine Chemotherapie durchgeführt.
In einer derartigen Situation der Chemotherapie beabsichtigt die vorliegende Erfindung die Bereitstellung einer Verbindung, die selektiv gegen Krebszellen wirksam ist, auch gegen solide Tumore wirksam ist und doch weniger toxisch ist.
Offenbarung der Erfindung
Nach einer umfassenden Untersuchung zur Lösung der vorstehenden Probleme wurde durch die Erfinder der vorliegenden Erfindung eine neue Verbindung gefunden, die selektiv gegen Krebszellen wirksam ist, weniger toxisch ist und auch gegen solide Tumore wirksam ist.
Die vorliegende Erfindung stellt Acrylamidderivate, optische Isomere davon und pharmazeutisch verträgliche Salze davon und ein Verfahren zu deren Herstellung bereit, wobei die Acrylamidderivate durch die Allgemeine Formel (1) wiedergegeben werden:
(wobei X¹ und X² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, ein Alkylaminorest, ein Aminoalkylrest, eine Hydroxygruppe, ein Rest OR³ (wobei R³ ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest oder ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest ist), ein Rest OCOR³ (wobei R³ dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat) oder ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest sind, und X¹ und X² miteinander verbunden sein können; der Ring A ein Pyrrolring, ein Furanring, ein Thiophenring, ein Benzolring, ein Pyridinring, ein Pyridazinring, ein Pyrimidinring, ein Pyrazinring, ein Biphenylring, ein Bipyridinring, ein Bipyrimidinring, ein Naphthalinring, ein Anthracenring oder ein Anthrachinonring ist; und R¹ und R² unabhängig voneinander:
(R⁴ ist ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe oder ein in vivo zersetzbarer Substituent; Y ist ein Halogenatom, ein Arylsulfonyloxyrest, ein Niederalkylsulfonyloxyrest, ein Halogenalkylsulfonyloxyrest oder eine Azidgruppe; und
ist ein kondensierter Ring oder
oder

ist ein kondensierter Ring oder
sind.
Von den als X¹ und X² definierten Substituenten schließt das Halogenatom ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom ein; schließt der Alkylaminorest eine Aminogruppe, die mit einem linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest substituiert ist, wie eine Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, Isopropylamino- und Diisopropylaminogruppe ein; schließt der Aminoalkylrest einen linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkylrest mit einer daran gebundenen Aminogruppe wie eine Aminomethyl-, 1-Aminoethyl-, 2-Aminoethyl-, 1-Aminoisopropyl-, 2-Aminopropyl- und 3-Aminopropylgruppe ein; schließt der substituierte oder unsubstituierte Arykest unsubstituierte Arylreste und Arylreste, die mit einem Halogenatom, einem Alkylrest, einer Aminogruppe, einem Alkylaminorest, einem Aminoalkylrest, einer Hydroxygruppe oder dergleichen substituiert sind, wie eine Chlorphenyl-, Methylphenyl-, Aminophenyl-, Methylaminophenyl-, Aminomethylphenyl- und Hydroxyphenylgruppe, ein.
Die Formulierung "X¹ und X², die miteinander verbunden sein können" bedeutet eine Alkylenkette, die mit dem Ring A kondensiert ist, oder einen Alkylenring, der ein oder zwei Sauerstoffatome, Aminogruppen, einen Esterrest oder eine Carbamoylgruppe enthält und an den Ring A gebunden ist, wobei das Beispiel
einschließt.
Der durch
und
wiedergegebene kondensierte Ring schließt kondensierte aromatische oder nicht-aromatische Kohlenwasserstoffringe oder heterocyclische kondensierte Ringe wie
ein.
Die Formulierung "in vivo abbaubarer Substituent" bedeutet einen Substituenten, der durch eine Zersetzung in vivo eine Hydroxygruppe ergibt, einschließlich Niederalkanoylreste, Aryloylreste, Niederalkoxycarbonylreste, substituierter oder unsubstituierter Aryloxycarbonylreste, substituierter oder unsubstituierter Carbamoylgruppen und Acylreste von α-Aminosäuren.
Die Niederalkanoylreste schließen spezifisch eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Valeryl- und Caproylgruppe ein. Die Aryloylreste schließen spezifisch eine Benzoyl-, Phenylacetyl- und Naphthoylgruppe ein. Die Niederalkoxycarbonylreste schließen spezifisch eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- und Hexyloxycarbonylgruppe ein. Die substituierten oder unsubstituierten Aryloxycarbonylreste schließen eine Phenoxycarbonyl-, p-Chlorphenoxycarbonyl-, p-Methoxyphenoxycarbonyl-, p-Aminophenoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Chlorbenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und p-Aminobenzyloxycarbonylgruppe ein. Die substituierten oder unsubstituierten Carbamoylreste schließen spezifisch einen N-Niederalkylcarbamoyl-, N,N-Diniederalkylcarbamoyl-, N-Arylcarbamoylrest, eine Pyrrolidinylcarbonyl- oder substituierte Pyrrolidinylcarbonylgruppe wie eine 3-(Dimethylamino)pyrrolidinylcarbonylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte Piperidinylcarbonylgruppe wie eine 4-(Dimethylamino)piperidinylcarbonyl- und (4-Piperidinopiperidinyl)carbonylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte 1-Piperazinylcarbonylgruppe wie eine (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, [4-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperazinyl]carbonyl-, [4-(2-(Hydroxyethyl)-1-piperazinyl)]carbonyl- und [4-[2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]ethyl]-1-piperazinyl]carbonylgruppe; eine substituierte oder unsubstituierte 1-Morpholinylcarbonyl- und Pyrrolidinylcarbonylgruppe; und eine Alkyl substituierte Silylgruppe ein. Die Acylreste von α-Aminosäuren schließen Acylreste von Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Asparagin, Glutamin, Lysin, Arginin, Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, Tryptophan, Prolin und Hydroxyprolin ein, wobei die Aminogruppe ungeschützt oder mit einer Benzyloxycarbonyl-, Fluorenylmethyloxycarbonyl-, t-Butoxycarbonylgruppe oder dergleichen geschützt ist.
Die Arylsulfonyloxyreste schließen spezifisch eine Benzolsulfonyloxy- und Toluolsulfonyloxygruppe ein. Die Niederalkylsulfonylreste schließen eine Methansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy- und Propansulfonyloxygruppe ein. Die Halogenalkylsulfonyloxyreste schließen spezifisch eine Trifluormethansulfonyloxy- und Trichlormethansulfonyloxygruppe ein.
Ausführungsformen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Allgemeinen vorstehenden Formel (1) bereit, die durch das nachstehend beschriebene Verfahren hergestellt wird.
Eine Carbonsäure der Allgemeinen Formel (2a):
(wobei R⁵ eine OH-Gruppe ist; der Ring A, X¹ und X² dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben) wird mit einer Verbindung der Allgemeinen Formel (4) oder (5) oder einem Salz davon:
(wobei
R⁴ und Y dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben) unter Verwendung eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 3-Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid kondensiert. Andernfalls lässt man ein Carbonsäurehalogenid, ein Carbonsäureimidazolid, einen aktiven Ester der Carbonsäure oder ein gemischtes oder symmetrisches Säureanhydrid der Formel (2b):
(wobei V ein reaktiver Rest wie ein Halogenatom, eine 1-Amidazolyl-, 4-Nitrophenoxy- und Succinimidoyloxygruppe ist) mit der vorstehenden Verbindung reagieren. Dadurch wird eine Verbindung der Allgemeinen Formel (1a) oder (1b) hergestellt:
(wobei der Ring A,
R⁴, X¹, X² und Y dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben). Die Kondensationsreaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und Dimethylaminopyridin oder einer anorganischen Base wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid und Kaliumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Toluol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran für eine Zeit im Bereich von 30 Minuten bis 48 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 50°C leicht durchgeführt werden.
In einem anderen Verfahren wird eine Verbindung der nachstehenden Allgemeinen Formel (1c):
(wobei der Ring A,
X¹, X² und Y dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben) mit einem Niederalkanoylchlorid, einem Aryloylchlorid, einem Niederalkoxycarbonylchlorid, einem substituierten oder unsubstituierten Aryloxycarbonylchlorid, einem α-Aminosäurechlorid, einem substituierten oder unsubstituierten Carbamoylchlorid oder einem aktiven Ester davon behandelt, wobei eine Verbindung der Allgemeinen Formel (1d) erhalten wird:
(wobei der Ring A,
R⁴, X¹, X² und Y dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben). Diese Reaktion wird in Anwesenheit oder Abwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin und Dimethylaminopyridin oder einer anorganischen Base wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C und bevorzugt 0 bis 50°C durchgeführt.
Ferner kann die Verbindung der Allgemeinen Formel (1c) durch eine Ringschlussreaktion in Anwesenheit einer Base in die Verbindung der Allgemeinen Formel (1b) umgewandelt werden. Diese Reaktion wird durch Behandeln der Verbindung der Allgemeinen Formel (1c) in Anwesenheit von 1 bis 10 Moläquivalenten und bevorzugt 1 bis 5 Moläquivalenten einer organischen Base wie einer Diazabicyclobase und Triethylamin oder einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Natriumhydrid und Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan, Toluol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Tetrahydrofuran oder einem Gemisch davon 10 Minuten bis 24 Stunden und bevorzugt 20 Minuten bis 5 Stunden bei –78 bis 100°C und bevorzugt 0 bis 50°C durchgeführt. Die Verbindung der Allgemeinen Formel (1b) kann durch die Behandlung in Anwesenheit von Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Stickstoffwasserstoffsäure oder dergleichen in einem inerten Lösungsmittel wie Ethylacetat, Dichlormethan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und bevorzugt von 0 bis 50°C in die Verbindung der Allgemeinen Formel (1c) umgewandelt werden. Für diese Reaktion ist die Verwendung einer überschüssigen Menge der Säure zur Verkürzung der Reaktionszeit bevorzugt. Dialdehydderivate der Allgemeinen Formel (9):
wobei R¹¹ ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest ist, und ein anderer Dialdehyd der Allgemeinen Formel (7):
(wobei R¹² ein Rest OR¹³ (wobei R¹³ ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest ist) oder ein Dialkylaminorest ist; R¹⁴ ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest ist oder zwei R¹⁴-Reste unter Bildung einer Methylen-, Ethylen- oder Propylengruppe miteinander verbunden sind, wobei ein Ring gebildet wird) können durch die nachstehend gezeigten Schritte hergestellt werden:
(wobei R⁹ eine Hydroxygruppe oder ein reaktiver Rest ist; R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest ist; R¹⁵ eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe ist; und R¹¹ dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat).
(Erster Schritt)
In diesem Schritt wird die Verbindung der Allgemeinen Formel (10) mit der Verbindung der Allgemeinen Formel (11) kondensiert, wobei die Verbindung der Allgemeinen Formel (12) hergestellt wird.
Diese Reaktion kann, wenn R⁹ eine OH-Gruppe ist, durch Kondensation unter Verwendung eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 3-Ethyl-1-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid oder, wenn R⁹ ein reaktiver Rest wie ein Halogenatom ist, in der Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base wie Pyridin, Triethylamin und Diisopropylethylamin leicht durchgeführt werden.
(Zweiter Schritt)
In diesem Schritt wird die Verbindung der Allgemeinen Formel (12) für einen Ringschluss behandelt, wobei die Verbindung der Allgemeinen Formel (4) hergestellt wird. Die Ringschlussreaktion wird durch Behandlung mit Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Schwefelsäure, Thionylchlorid oder dergleichen 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur von 0 bis 100°C durchgeführt.
(Dritter Schritt)
In diesem Schritt lässt man die Verbindung der Allgemeinen Formel (4) mit einem metallorganischen Reagenz der nachstehenden Allgemeinen Formel (13) reagieren: R¹¹Z¹ (13)(wobei Z¹ Li, MgCl oder MgBr ist; und R¹¹ dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat), wobei eine Verbindung der Allgemeinen Formel (5) hergestellt wird. Diese Reaktion kann durch Behandlung in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan, Toluol und Hexan oder einem Gemisch davon für eine Zeit im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 50°C leicht durchgeführt werden.
(Vierter Schritt)
In diesem Schritt lässt man die Verbindung der Allgemeinen Formel (5) mit der Verbindung der Allgemeinen Formel (14) reagieren: R¹⁵Z² (14)(wobei Z² ein Chlor-, Brom-, Iodatom, eine Gruppe OSO₂CH₃ oder
ist; und R¹⁵ dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat). Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Nitromethan, Dimethylformamid und Dioxan oder ohne ein Lösungsmittel für eine Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C leicht durchgeführt werden.
(Fünfter Schritt)
In diesem Schritt wird die Verbindung der Allgemeinen Formel (15) reduziert, wobei die Dialdehydderivate der Allgemeinen Formel (9) hergestellt werden. Das Reduktionsmittel für diese Reaktion schließt Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und Lithiumborhydrid ein. Die Reaktion wird in Toluol, Ether, Diglyme, Tetrahydrofuran, Methanol, oder Ethanol oder einem Gemisch davon durchgeführt und läuft bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 50°C gleichmäßig ab.
In diesem Schritt werden die Phenolderivate der Allgemeinen Formel (6) durch die Verbindung der nachstehenden Allgemeinen Formel (16): R¹⁴Z³ (16)(wobei Z³ ein Chlor-, Brom-, Iodatom, eine Gruppe OSO₂CH₃ oder
ist; R¹⁴ dieselbe Bedeutung wie vorstehend hat) in Anwesenheit von Cäsiumcarbonat alkyliert, wobei die Verbindung der Allgemeinen Formel (7) hergestellt wird. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid, unter Verwendung von 1 bis 5 Äquivalenten und bevorzugt 2 Äquivalenten Cäsiumcarbonat für eine Zeit von 30 Minuten bis 24 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C leicht durchgeführt werden.
(Siebter Schritt)
In diesem Schritt wird die Verbindung der Allgemeinen Formel (7) reduziert, wobei die Dialdehydderivate der Allgemeinen Formel (8) hergestellt werden. Das Reduktionsmittel für diese Reaktion schließt Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid und Natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid/N-Methylpiperazin und dergleichen ein. Diese Reaktion wird in Toluol, Ether, Diglyme, Tetrahydrofuran oder dergleichen oder einem Gemisch davon durchgeführt. Die Reaktion läuft bei einer Temperatur von –78 bis 50°C gleichmäßig ab.
R¹⁰, der ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkyhest ist, schließt spezifisch eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Isopropylgruppe ein.
R¹¹, der ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest ist, schließt spezifisch eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Isopropylgruppe ein.
R¹³, der ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest ist, schließt spezifisch eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Isopropylgruppe ein.
Der Dialkylaminorest schließt besonders eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Dibutylamino-, Diisopropylamino-, Pyrrolidinyl- und Piperidinylgruppe ein.
R¹⁴, der ein linearer oder verzweigter C₁-C₆-Niederalkylrest ist, schließt spezifisch eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Isopropylgruppe ein.
Die Verbindung der nachstehenden Allgemeinen Formel (2a):
(wobei X¹, X², der Ring A und R⁵ dieselbe Bedeutung wie vorstehend haben) ist als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung eine wichtige Zwischenverbindung der vorliegenden Erfindung und kann durch ein Verfahren, das nachstehend als Beispiel erwähnt wird, hergestellt werden.
In diesem Schritt lässt man die Verbindung der Allgemeinen Formel (17) (in der Formel ist Y¹ ein Brom-, Iodatom oder eine Gruppe OSO₂CF₃; und haben X¹, X² und der Ring A dieselbe Bedeutung wie vorstehend) mit den Acrylsäurederivaten der Allgemeinen Formel (18) (in der Formel ist R¹⁶ eine Methoxy-, Ethoxy- oder Benzyloxygruppe; und ist Y² ein Wasserstoffatom, eine Trimethylstannyl- oder Tributylstannylgruppe) in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators für eine Querkupplung reagieren, wobei die Diacrylsäureesterderivate der Allgemeinen Formel (19) hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch ein bekanntes Verfahren (zum Beispiel "Jikken Kagaku Koza" (Textbook for Experimental Chemistry), 4. Auflage, S. 396–427 (1991), Maruzen) durchgeführt werden.
(Neunter Schritt)
In diesem Schritt werden die Diacrylsäureesterderivate der Allgemeinen Formel (19) entestert, wobei die Diacrylsäurederivate der Allgemeinen Formel (2a) hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch ein bekanntes Verfahren durchgeführt werden ("Protective Groups in Organic Synthesis", S. 231–265 (1991), John Wiley & Sons).
(Zehnter Schritt)
In diesem Schritt werden die Dialdehydderivate der Allgemeinen Formel (20) und Malonsäure kondensiert, wobei die Diacrylsäurederivate der Allgemeinen Formel (2a) hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch ein bekanntes Verfahren durchgeführt werden.
Die Racemate und die optisch aktiven Isomere der Verbindungen der Allgemeinen Formel (4) und (5) können durch ein bekanntes Verfahren (zum Beispiel Tetrahedron Lett., Bd. 27, S. 4103 (1986); J. Med. Chem., Bd. 37, S. 232 (1994); BioMed. Chem. Lett., Bd. 2, S. 755 (1992); J. Am. Chem. Soc., Bd. 115, S. 9025 (1993); J. Org. Chem, Bd. 57, S. 2878 (1992); JP-A-3-128379 und JP-A-6-116269) hergestellt werden.
Die Verbindung der Allgemeinen Formel (1) ist als antimikrobielles Mittel und Antitumormittel einzeln oder in Kombination mit einem oder mehreren bekannten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen verwendbar. Sie kann oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten oder Ampullen oder parenteral dosiert werden.
Die parenterale Verabreichung schließt die intravenöse Verabreichung, intraarterielle Verabreichung, intraperitoneale Verabreichung, hypodermale Verabreichung, intramuskuläre Verabreichung, intrathorakale Verabreichung und topische Verabreichung ein.
Eine Verbindung der Allgemeinen Formel (1) oder ein Salz davon wird zum Beispiel in physiologischer Kochsalzlösung oder einer wässrigen Lösung von Glucose, Mannit, Lactose oder dergleichen gelöst, wobei ein geeignetes Arzneimittel hergestellt wird. Andernfalls wird ein Salz der Verbindung der Allgemeinen Formel (1) auf herkömmliche Art und Weise gefriergetrocknet, und Natriumchlorid oder dergleichen wird zugegeben, wobei eine pulverige Injektion hergestellt wird. Dieses Arzneimittel kann einen herkömmlichen Zusatz für Medikamente wie ein pharmazeutisch verträgliches Salz enthalten.
Die Verabreichungsdosis hängt vom Alter und den Symptomen des Patienten ab und liegt im Bereich von 0,00001 bis 100 mg/kg/Tag für Säuger, einschließlich Menschen. Die Verabreichung wird zum Beispiel einmal oder mehrmals täglich oder diskontinuierlich ein- bis fünfmal wöchentlich oder in Zeitabständen von zwei bis vier Wochen durchgeführt.
Die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Beispiele beschrieben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.
Beispiele
Beispiel 1
0,6 ml 3 M Chlorwasserstoff-Ethylacetat wurden zu 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 3,3 mg (15 µmol) 3,3'-(1,4-Phenylen)diacrylsäure und 17,3 mg (90 µmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in 0,3 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter einem Argonstrom über Nacht gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde mit Chloroform-Methanol (5:1) extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol:Aceton = 5:1:1) gereinigt, wobei 3,3 mg (25 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,4-Phenylendiacryloyl)]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] in einem gelben Kristallzustand erhalten wurden.
[α] 24 / D = –21° (c = 0,20, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,48 (2H, t, J = 8 Hz), 3,83 (2H, d, J = 8 Hz), 3,88 (6H, s), 4,28 (2H, br), 4,40–4,49 (4H, m), 7,30 (2H, d, J = 15 Hz), 7,70 (2H, d, J = 16 Hz), 7,87 (4H, s), 8,11 (2H, brs), 10,52 (2H, br), 13,02 (2H, br).
Beispiel 2
0,43 ml 3 M Chlorwasserstoff-Ethylacetat wurden zu 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 4,8 mg (15 µmol) 3,3'-(9,10-Anthracendiyl)diacrylsäure und 17,3 mg (90 µmol) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid in 0,3 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter einem Argonstrom über Nacht gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und der so erhaltene Niederschlag wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Tetrahydrofuran:Chloroform = 2:1) gereinigt, wobei 3,7 mg (25 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(9,10-Anthracendiyl)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] in einem gelben Kristallzustand erhalten wurden.
[α] 29 / D = –144° (c = 0,20, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,56 (2H, t, J = 10 Hz), 3,79–3,85 (2H, m), 3,87 (6H, s), 4,22–4,29 (2H, m), 4,33–4,47 (4H, m), 7,05 (2H, d, J = 16 Hz), 7,66 (4H, dd, J = 4 und 7 Hz), 8,22 (2H, s), 8,37 (4H, dd, J = 7 und 4 Hz), 8,55 (2H, d, J = 16 Hz), 10,64 (2H, s), 13,11 (2H, s).
Beispiel 3
Auf ähnliche Art und Weise wurden 2,5 mg (15 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(5,8-Dimethoxy-1,4-naphthalindiyl)diacryloyl]bis-[ 1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t- butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 4,9 mg (15 µmol) 3,3'-(5,8-Dimethoxy-1,4-naphthalindiyl)diacrylsäure erhalten.
[α] 30 / D = –56° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,52 (2H, dd, J = 9 und 11 Hz), 3,80–3,87 (2H, m), 3,88 (6H, s), 3,89 (6H, s), 4,23–4,31 (2H, m), 4,40–4,47 (4H, m), 6,77 (2H, d, J = 15 Hz), 7,10 (2H, s), 7,75 (2H, s), 8,16 (2H, s), 8,77 (2H, d, J = 15 Hz), 10,54 (2H, s), 13,06 (2H, s).
Beispiel 4
Auf ähnliche Art und Weise wurden 4,1 mg (15 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(2,3-(Ethylendioxy)-1,4-phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 26,9 mg (60 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 8,3 mg (30 µmol) 3,3'-(2,3-(Ethylendioxy)-1,4-phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 30 / D = –12° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,51 (2H, t, J = 10 Hz), 3,79–3,85 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,23–4,32 (2H, m), 4,38–4,44 (4H, m), 4,46 (4H, s), 7,25 (2H, d, J = 16 Hz), 7,52 (2H, s), 7,89 (2H, d, J = 16 Hz), 8,10 (2H, s), 10,56 (2H, s), 13,07 (2H, s).
Beispiel 5
Auf ähnliche Art und Weise wurden 2,4 mg (17 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(2,3-(Methylendioxy)-1,4-phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-totrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 3,9 mg (15 µmol) 3,3'-(2,3-(Methylendioxy)-1,4-phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 30 / D = –12° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,52 (2H, dd, J = 9 und 11 Hz), 3,78–3,85 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,24–4,32 (2H, m), 4,32–4,45 (4H, m), 6,38 (2H, s), 7,28 (2H, d, J = 16 Hz), 7,37 (2H, s), 7,65 (2H, d, J = 16 Hz), 8,10 (2H, s), 10,58 (2H, s), 13,17 (2H, s).
Beispiel 6
Auf ähnliche Art und Weise wurden 5,5 mg (20 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(2,3-Diethyl-,4-phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 26,9 mg (60 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 8,2 mg (30 µmol) 3,3'-(2,3-Diethyl-1,4-phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 31 / D = –16° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 1,18 (6H, t, J = 8 Hz), 2,85 (4H, q, J = 8 Hz), 3,51 (2H, t, J = 10 Hz), 3,72-3,85 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,22–4,32 (2H, m), 4,38–4,48 (4H, m), 7,12 (2H, d, J = 16 Hz), 7,78 (2H, s), 7,99 (2H, d, J = 16 Hz), 8,11 (2H, s), 10,54 (2H, s), 13,06 (2H, s).
Beispiel 7
Auf ähnliche Art und Weise wurden 2,1 mg (15 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(2,5-Dimethoxy-1,4-phenylen)diacryloyl)bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 4,2 mg (15 µmol) 3,3'-(2,3-Dimethoxy-1,4-phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 32 / D = –56° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,52 (2H, dd, J = 8 und 11 Hz), 3,78–3,90 (2H, m), 3,88 (6H, s), 3,98 (6H, s), 4,23–4,33 (2H, m), 4,38–4,48 (4H, m), 7,30 (2H, d, J = 16 Hz), 7,53 (2H, s), 7,96 (2H, d, J = 16 Hz), 8,10 (2H, s), 10,56 (2H, s), 13,07 (2H, s).
Beispiel 8
Auf ähnliche Art und Weise wurden 1,1 mg (8 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(2,3-Dimethoxy-1,4-phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl) aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e)indol-8-carboxylat und 4,2 mg (15 µmol) 3,3'-(2,5-Dimethoxy-1,4-phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 32 / D = –26° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,51 (2H, dd, J = 9 und 10 Hz), 3,79–3,94 (2H, m), 3,88 (6H, s), 3,90 (6H, s), 4,24–4,33 (2H, m), 4,39–4,49 (4H, m), 7,31 (2H, d, J = 16 Hz), 7,78 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 16 Hz), 8,11 (2H, s), 10,57 (2H, s), 13,08 (2H, s).
Beispiel 9
Auf ähnliche Art und Weise wurden 1,7 mg (12 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,1'-Diphenyl-4,4'-diyl)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 4,4 mg (15 µmol) 3,3'-(1,1'-Diphenyl-4,4'-diyl)diacrylsäure erhalten.
[α] 32 / D = –36° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,50 (2H, dd, J = 9 und 11 Hz), 3,78–3,90 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,23–4,32 (2H, m), 4,38–4,52 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 15 Hz), 7,71 (2H, d, J = 15 Hz), 7,84 (4H, d, J = 8 Hz), 7,93 (4H, d, J = 8 Hz), 8,11 (2H, s), 10,56 (2H, s), 13,07 (2H, s).
Beispiel 10
Auf ähnliche Art und Weise wurden 3,0 mg (22 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,4-Naphthalindiyl)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 4,0 mg (15 µmol) 3,3'-(1,4-Naphthalindiyl)diacrylsäure erhalten. [α] 32 / D = –41 ° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,53 (2H, t, J = 10 Hz), 3,78–3,92 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,25–4,34 (2H, m), 4,45–4,54 (4H, m), 7,36 (2H, d, J = 15 Hz), 7,74 (2H, dd, J = 3 und 6 Hz), 8,16 (2H, s), 8,20 (2H, s), 8,36 (2H, dd, J = 6 und 3 Hz), 8,51 (2H, d, J = 15 Hz), 10,60 (2H, s), 13,09 (2H, s).
Beispiel 11
Auf ähnliche Art und Weise wurden 2,3 mg (16 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,4-Anthracendiyl)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 4,8 mg (15 µmol) 3,3'-(1,4-Anthracendiyl)diacrylsäure erhalten.
[α] 32 / D = –36° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,54 (2H, t, J = 10 Hz), 3,78–3,93 (2H, m), 3,89 (6H, s), 4,27–4,36 (2H, m), 4,46–4,57 (4H, m), 7,43 (2H, d, J = 15 Hz), 7,62 (2H, dd, J = 3 und 6 Hz), 8,19 (4H, s), 8,30 (2H, dd, J = 6 und 3 Hz), 8,67 (2H, d, J = 15 Hz), 9,04 (2H, s), 10,60 (2H, s), 13,07 (2H, s).
Beispiel 12
Auf ähnliche Art und Weise wurden 1,6 mg (4 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(9,10-Dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracendiyl)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 40,4 mg (90 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 15,7 mg (45 µmol) 3,3'-(9,10-Dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracendiyl)diacrylsäure erhalten.
[α] 32 / D= –48° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,53 (2H, dd, J = 9 und 10 Hz), 3,79–3,91 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,24–4,34 (2H, m), 4,41–4,51 (4H, m), 7,11 (2H, d, J = 16 Hz), 7,95 (2H, dd, J = 3 und 6 Hz), 8,10–8,19 (4H, m), 8,21 (2H, s), 8,53 (2H, d, J = 16 Hz), 10,61 (2H, s), 13,10 (2H, s).
Beispiel 13
Auf ähnliche Art und Weise wurden 2,4 mg (17 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(2,2'-Bipyridyl-5,5'-diyl)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 4,4 mg (15 µmol) 3,3'-(2,2'-Bipyridyl-5,5'-diyl)diacrylsäure erhalten.
[α] 32 / D = –35° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,51 (2H, dd, J = 9 und 10 Hz), 3,77–3,92 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,25–4,33 (2H, m), 4,39–4,55 (4H, m), 7,47 (2H, d, J = 15 Hz), 7,78 (2H, d, J = 15 Hz), 8,13 (2H, s), 8,51 (4H, s), 9,08 (2H, s), 10,60 (2H, s), 13,09 (2H, s).
Beispiel 14
Auf ähnliche Art und Weise wurden 3,5 mg (27 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,3-Phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 3,3 mg (15 µmol) 3,3'-(1,3-Phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 27 / D= –28° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,51 (2H, dd, J = 9 und 10 Hz), 3,75–3,93 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,24–4,33 (2H, m), 4,38–4,53 (4H, m), 7,33 (2H, d, J = 16 Hz), 7,52 (1H, t, J = 8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 16 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz), 8,12 (2H, s), 8,25 (1H, s), 10,56 (2H, s), 13,06 (2H, s).
Beispiel 15
Auf ähnliche Art und Weise wurden 3,9 mg (30 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,2-Phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 13,5 mg (30 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 3,3 mg (15 µmol) 3,3'-(1,2-Phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 28 / D = –107° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,51 (2H, t, J = 9 Hz), 3,75–3,92 (2H, m), 3,87 (6H, s), 4,22–4,32 (2H, m), 4,38–4,50 (4H, m), 7,16 (2H, d, J = 15 Hz), 7,52 (2H, dd, J = 4 und 6 Hz), 7,97 (2H, m), 8,05 (2H, d, J = 15 Hz), 8,11 (2H, s), 10,57 (2H, s), 13,06 (2H, s).
Beispiel 16
Auf ähnliche Art und Weise wurden 3,1 mg (10 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(3,3"-(1,1':4',1"-Terphenyl))diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 27,0 mg (60 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 11,2 mg (30 µmol) 3,3'-(4,4'-(1,1':4',1"-Terphenyl))diacrylsäure erhalten.
[α] 28 / D = –19° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,51 (2H, dd, J = 9 und 10 Hz), 3,78–3,94 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,24–4,34 (2H, m), 4,39–4,54 (4H, m), 7,37 (2H, d, J = 15 Hz), 7,58 (2H, t, J = 8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 15 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (4H, s), 8,13 (2H, s), 8,18 (2H, s), 10,56 (2H, s), 13,07 (2H, s).
Beispiel 17
Auf ähnliche Art und Weise wurden 4,9 mg (32 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(4,4"-(1,1':4',1"-Terphenyl))diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 40,5 mg (180 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-trifluormethyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 5,6 mg (15 µmol) 3,3'-(4,4'-(1,1':4',1"-Terphenyl))diacrylsäure erhalten.
[α] 28 / D = –17° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,50 (2H, t, J = 10 Hz), 3,79–3,93 (2H, m), 3,88 (6H, s), 4,23–4,33 (2H, m), 4,38–4,53 (4H, m), 7,29 (2H, d, J = 16 Hz), 7,72 (2H, d, J = 16 Hz), 7,83 (4H, d, J = 8 Hz), 7,88 (4H, s), 7,93 (4H, d, J = 8 Hz), 8,13 (2H, s), 10,56 (2H, s), 13,06 (2H, s).
Beispiel 18
Auf ähnliche Art und Weise wurden 8,8 mg (29 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,4-Phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-7-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 31,6 mg (80 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-7-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 8,7 mg (40 µmol) 3,3'-(1,4- Phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 28 / D = –15° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 2,61 (6H, s), 3,41–3,47 (2H, m), 3,80 (6H, s), 3,77–3,90 (2H, m), 4,29–4,50 (6H, m), 7,30 (2H, d, J = 15 Hz), 7,66 (2H, d, J = 15 Hz), 7,87 (4H, s), 7,93 (2H, s), 10,11 (2H, s), 11,88 (2H, s).
Beispiel 19
Auf ähnliche Art und Weise wurden 13,0 mg (50 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,4-Phenylen)diacryloyl]-bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-8-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol] aus 27,0 mg (80 µmol) (S)-3-t-Butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-8-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol und 8,7 mg (40 µmol) 3,3'-(1,4-Phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 28 / D = –42° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆) δ: 2,35 (6H, s), 3,54–3,63 (2H, m), 3,84–3,91 (2H, m), 4,00–4,10 (2H, m), 4,34–4,54 (4H, m), 7,03 (2H, s), 7,29 (2H, d, J = 16 Hz), 7,65 (2H, d, J = 16 Hz), 7,78 (2H, s), 7,86 (4H, s), 9,75 (2H, s), 10,68 (2H, s).
Beispiel 20
Auf ähnliche Art und Weise wurden 1,5 mg (10 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,4-Phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydropyrrolo[3,2-a]carbazol] aus 14,9 mg (40 µmol) (S)-3-t-Butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2-dihydropyrrolo[3,2-a]carbazol und 4,4 mg (20 µmol) 3,3'-(1,4-Phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 28 / D = –41 ° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,83 (2H, dd, J = 8 und 11 Hz), 3,98–4,05 (2H, m), 4,34–4,42 (2H, m), 4,53-4,64 (4H, m), 7,18 (2H, t, J = 7 Hz), 7,34 (2H, d, J =15 Hz), 7,39 (2H, t, J = 7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 15 Hz), 7,90 (4H, s), 7,91 (2H, d, J = 7 Hz), 8,11 (2H, s), 10,08 (2H, s), 11,20 (2H, s).
Beispiel 21
Auf ähnliche Art und Weise wurden 2,8 mg (30 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,4-Phenylen)diacryloyl]-bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-methoxycarbonyl] aus 9,5 mg (25 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-8-carboxylat und 2,7 mg (12,5 µmol) 3,3'-(1,4-Phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 26 / D = –8° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,45–3,58 (2H, m), 3,80 (6H, s), 3,72–3,88 (2H, m), 3,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,31–4,44 (2H, m), 4,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d, J = 15 Hz), 7,67 (2H, d, J = 15 Hz), 7,88 (4H, s), 7,93 (2H, d, J = 2,9 Hz), 7,97 (2H, brs), 10,21 (2H, s), 12,03 (2H, s).
Beispiel 22
Auf ähnliche Art und Weise wurden 2,2 mg (6 %) (S,S)-3,3'-[3,3'-(1,4-Phenylen)diacryloyl]bis-[1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-7-methoxycarbonyl] aus 38,1 mg (100 µmol) Methyl-(S)-3-t-butoxycarbonyl-1-chlormethyl-5-hydroxy-1,2,3,6-tetrahydropyrrolo[3,2-e]indol-7-carboxylat und 10,9 mg (50 µmol) 3,3'-(1,4- Phenylen)diacrylsäure erhalten.
[α] 28 / D = +21° (c = 0,05, Tetrahydrofuran)
NMR (DMSO d₆)δ: 3,87 (6H, s), 3,90–3,99 (2H, m), 4,02–4,16 (4H, m), 4,28–4,37 (2H, m), 4,52–4,63 (2H, m), 7,26 (2H, d, J = 15 Hz), 7,22–7,30 (2H, m), 7,66 (2H, d, J = 15 Hz), 7,85 (4H, s), 7,92 (2H, s), 9,79 (2H, s), 11,61 (2H, s).
Referenzbeispiel 1
10,0 mg 10 % Palladium-Kohle und 2 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wurden zu 100 mg (0,62 mmol) Naphthochinon gegeben. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 0,40 ml (3,03 mmol) 2,4,6-Collidin und 0,26 mg (1,55 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid wurden unter Eiskühlung zugegeben, und das Gemisch wurde unter Argonatmosphäre 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Das Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 10:1) gereinigt, wobei 78,7 mg (30 %) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)naphthalin im Zustand eines farblosen Öls erhalten wurden.
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₂H₆F₆O₆S₂:

berechnet: 423,9510
gefunden: 423,9512

Referenzbeispiel 2
Auf ähnliche Art und Weise wurden 450 mg (66 %) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)anthracen aus 300 mg (1,44 mmol) 1,4-Anthrachinon erhalten.

Schmelzpunkt: 152,5–153,5°C
Elementaranalyse als C₁₆H₈F₆O₆S₂:
berechnet: C,40,51;H,1,70
gefunden: C,40,31;H,1,54
Massenspektrum (m/z): 474 (M⁺)

Referenzbeispiel 3
Auf ähnliche Art und Weise wurden 163 mg (15 %) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-5,8-dimethoxynaphthalin aus 500 mg (2,29 mmol) 5,8-Dimethoxynaphthochinon erhalten.

Schmelzpunkt: 145,5–146,5°C
Elementaranalyse als C₁₄H₁₀F₆O₈S₂:
berechnet: C,34,72;H,2,08
gefunden: C,34,88;H,1,82
Massenspektrum (m/z): 484 (M⁺)

Referenzbeispiel 4
Auf ähnliche Art und Weise wurden 218 mg (84 %) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-2,3-dimethoxybenzol aus 100 mg (0,59 mmol) 2,3-Dimethoxybenzochinon erhalten.
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₀H₈F₆O₈S₂:

berechnet: 433,9565
gefunden: 433,9564

Referenzbeispiel 5
Auf ähnliche Art und Weise wurden 567 mg (84 %) 5,5'-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-2,2'-bipyridyl aus 280 mg (1,49 mmol) 5,5'-Dihydroxy-2,2'-bipyridyl hergestellt.

Schmelzpunkt: 158,0–162,0°C
Elementaranalyse als C₁₂H₆F₆N₂O₆S₂:
berechnet: C,31,87;H,1,34;N,6,19
gefunden: C,31,72;H,1,14;N,6,40
Massenspektrum (m/z): 452 (M⁺)

Referenzbeispiel 6
30,0 mg (71 µmol) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)naphthalin, 0,04 ml (0,29 mmol) Triethylamin, 0,16 ml (1,5 mmol) Ethylacrylat, 2,9 mg (7,0 µmol) 1,3-Diphenylphosphinopropan und 1,6 mg (7,1 µmol) Palladiumacetat wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Die Suspension wurde unter Argonatmosphäre über Nacht bei 80°C gerührt. Methylenchlorid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit 5 %iger Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid:Hexan = 1:1) gereinigt, wobei 19,5 mg (85 %) Ethyl-3,3'-(1,4-naphthalindiyl)diacrylat in einem gelben Kristallzustand erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 84,0–87,0°C
Elementaranalyse als C₂₀H₂₀O₄:
berechnet: C,74,06;H,6,21
gefunden: C,73,89;H,6,21
Massenspektrum (m/z): 324 (M⁺)

Referenzbeispiel 7
Auf ähnliche Art und Weise wurden 169 mg (71 %) Ethyl-3,3'-(1,4-anthracendiyl)diacrylat aus 300 mg (0,63 mmol) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)anthracen erhalten.

Schmelzpunkt: 98,5–99,5°C
Elementaranalyse als C₂₄H₂₂O₄:
berechnet: C,76,99;H,5,92
gefunden: C,76,76; H,6,04
Massenspektrum (m/z): 374 (M⁺)

Referenzbeispiel 8
Auf ähnliche Art und Weise wurden 49,0 mg (61 %) Ethyl-3,3'-(9,10-dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracendiyl)diacrylat aus 100 mg (0,20 mmol) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-9,10-dihydro-9,10-dioxoanthracen erhalten.

Schmelzpunkt: 222,5–224,5°C
Elementaranalyse als C₂₄H₂₀O₆:
berechnet: C,71,28;H,4,98
gefunden: C,71,09;H,4,93
Massenspektrum (m/z): 404 (M⁺)

Referenzbeispiel 9
Auf ähnliche Art und Weise wurden 219 mg (92 %) Ethyl-3,3'-(5,8-dimethoxy-1,4-naphthalindiyl)diacrylat aus 300 mg (0,62 mmol) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-5,8-dimethoxynaphthalin erhalten.

Schmelzpunkt: 119,0–122,0°C
Elementaranalyse als C₂₂H₂₄O₆:
berechnet: C,68,74;H,6,29
gefunden: C,68,50;H,6,27
Massenspektrum (m/z): 384 (M⁺)

Referenzbeispiel 10
Auf ähnliche Art und Weise wurden 54,3 mg (84 %) Ethyl-3,3'-(2,2'-bipyridyl-5,5'-diyl)diacrylat aus 83,2 mg (0,18 mmol) 5,5'-1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-2,2'-bipyridyl erhalten.

Schmelzpunkt: 173,5–175,0°C
Elementaranalyse als C₂₀H₂₀N₂O₄:
berechnet: C,68,17;H,5,72;N,7,95
gefunden: C,67,89;H,5,64;N,7,93
Massenspektrum (m/z): 352 (M⁺)

Referenzbeispiel 11
200 mg (0,46 mmol) 1,4-Bis(((trifluormethyl)sulfonyl)oxy)-2,3-dimethoxybenzol und 58,5 mg (1,38 mmol) Lithiumchlorid wurden in 2,3 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert. Gasförmiges Argon wurde zur Entfernung von Luft eingeleitet. Ferner wurden 16,1 mg (23 µmol) Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 100°C gerührt. Eine Lösung von 537 mg (1,38 mmol) Ethyl-3-(tributylstannyl)acrylat in 0,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 100°C gerührt. Methylenchlorid wurde zugegeben, und das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser und 5 %igem Kaliumfluorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan = 1:6) gereinigt, wobei 18,6 mg (14 %) Ethyl-3,3'-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylen)diacrylat in einem Kristallzustand aus farblosen Prismen erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 88,5–89,5°C
Elementaranalyse als C₁₈H₂₂O₆:
berechnet: C,64,66; H,6,63
gefunden: C,64,45;H,6,66
Massenspektrum (m/z): 334 (M⁺)

Referenzbeispiel 12
115 mg (0,35 mmol) Ethyl-3,3'-(1,4-naphthalindiyl)diacrylat und 196 mg (3,49 mmol) Kaliumhydroxid wurden in 2 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. 1 N Salzsäure wurde zur Einstellung der Lösung auf einen pH-Wert von 1 zugegeben. Der abgeschiedene Kristall wurde nacheinander mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei 90,2 mg (95 %) 3,3'-(1,4-Naphthalindiyl)diacrylsäure in einem gelben Kristallzustand erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 350,0–355,0°C
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₆H₁₂O₄:
berechnet: 268,0736
gefunden: 268,0743

Referenzbeispiel 13
Auf ähnliche Art und Weise wurden 152 mg (89 %) 3,3'-(1,4-Anthracendiyl)diacrylsäure aus 200 mg (0,53 mmol) Ethyl-3,3'-(1,4-anthracendiyl)diacrylat erhalten.

Schmelzpunkt: 328,5–338,0°C (zersetzt)
Hochauflösendes Massenspektrum als C₂₀H₁₄O₄:
berechnet: 318,0892
gefunden: 318,0894

Referenzbeispiel 14
Auf ähnliche Art und Weise wurden 215 mg (100 %) 3,3'-(9,10-Dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracendiyl)diacrylsäure aus 250 mg (0,62 mmol) Ethyl-3,3'-(9,10-dihydro-9,10-dioxo-1,4-anthracendiyl)diacrylat erhalten.

Schmelzpunkt: 323,0–338,0°C (zersetzt)
Elementaranalyse als C₂₀H₁₂O₆:
berechnet: C,68,97;H,3,47
gefunden: C,68,71;H,3,31

Referenzbeispiel 15
Auf ähnliche Art und Weise wurden 79,5 mg (93 %) 3,3'-(5,8-Dimethoxy-1,4-naphthalindiyl)diacrylsäure aus 100 mg (0,26 mmol) Ethyl-3,3'-(5,8-dimethoxy-1,4-naphthalindiyl)diacrylat erhalten.

Schmelzpunkt: 290,0–299,5°C (zersetzt)
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₈H₁₅O₆:
berechnet: 327,0869
gefunden: 327,0934

Referenzbeispiel 16
Auf ähnliche Art und Weise wurden 73,8 mg (88 %) 3,3'-(2,2'-Bipyridyl-5,5'-diyl)diacrylsäure aus 100 mg (0,28 mmol) Ethyl-3,3'-(2,2'-bipyridyl-5,5'-diyl)diacrylat erhalten.

Schmelzpunkt: 447,0–454,0°C (zersetzt)
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₆H₁₂N₂O₄:
berechnet: 297,0875
gefunden: 297,0875

Referenzbeispiel 17
Auf ähnliche Art und Weise wurden 36,3 mg (98 %) 3,3'-(2,3-Dimethoxy-1,4-phenylen)diacrylsäure aus 44,5 mg (0,13 mmol) Ethyl-3,3'-(2,3-dimethoxy-1,4-phenylen)diacrylat erhalten.

Schmelzpunkt: 304,0–315,5°C (zersetzt)
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₄H₁₂O₆:
berechnet: 278,0790
gefunden: 278,0802

Referenzbeispiel 18
Auf ähnliche Art und Weise wurden 161 mg (96 %) 3,3'-(9,10-Anthracendiyl)diacrylsäure aus 200 mg (0,53 mmol) Ethyl-3,3'-(9,10-anthracendiyl)diacrylat erhalten.

Schmelzpunkt: 310,5–319,0°C (zersetzt)
Hochauflösendes Massenspektrum als C₂₀H₁₄O₄:
berechnet: 318,0892
gefunden: 318,0915

Referenzbeispiel 19
Eine Lösung von 5,20 g (51,9 mmol) N-Methylpiperazin in 23 ml wasserfreiem Toluol wurde zur Herstellung eines Reagenzes zu 13,6 g (47,1 mmol) Natriumbis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (70 %ige Toluollösung) gegeben. 3,00 g (11,8 mmol) Methyl-2,3-dimethoxy-1,4-benzoldicarboxylat wurden getrennt in 120 ml wasserfreiem Toluol gelöst. Das vorstehende Reagenz wurde bei einer Temperatur von –20 bis –17°C zu dieser Lösung gegeben, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Wasser wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das unlösliche Material wurde daraus entfernt. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und das Produkt wurde durch Silicagelchromatographie (Methylenchlorid) gereinigt, wobei 1,84 g (80 %) 2,3-Methoxy-1,4-benzoldicarbaldehyd in einem farblosen Kristallzustand erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 99,5–100,5°C
Elementaranalyse als C₁₀H₁₀O₄:
berechnet: C,61,85;H,5,19
gefunden: C,61,74;H,5,18
Massenspektrum (m/z): 194 (M⁺)

Referenzbeispiel 20
Auf ähnliche Art und Weise wurden 371 mg (16 %) 2,3-(Ethylendioxy)-1,4-benzoldicarbaldehyd aus 3,00 g (11,9 mmol) Methyl-2,3-(ethylendioxy)-1,4-benzoldicarboxylat erhalten.

Schmelzpunkt: 139,0–140,5°C
Elementaranalyse als C₁₀H₈O₄:
berechnet: C,62,50;H,4,20
gefunden: C,62,47; H,4,26
Massenspektrum (m/z): 192 (M⁺)

Referenzbeispiel 21
Auf ähnliche Art und Weise wurden 1,52 g (68 %) 2,3-(Methylendioxy)-1,4-benzoldicarbaldehyd aus 3,00 g (12,6 mmol) Methyl-2,3-(methylendioxy)-1,4-benzoldicarboxylat erhalten.

Schmelzpunkt: 151,5–152,0°C
Elementaranalyse als C₉H₆O₄:
berechnet: C,60,68;H,3,39
gefunden: C,60,59;H,3,40
Massenspektrum (m/z): 178 (M⁺)

Referenzbeispiel 22
Eine flüssige Suspension, die aus 1,00 g (5,15 mmol) 2,3-Dimethoxy-1,4-benzoldicarbaldehyd, 2,37 g (22,8 mmol) Malonsäure, 0,1 ml Piperidin und 7,0 ml Pyridin bestand, wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eis gekühlt, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf 2 eingestellt. Das abgeschiedene kristalline Material wurde durch Filtration aufgenommen und nacheinander mit Wasser, Ethanol und Methylenchlorid gewaschen, wobei 1,34 g (94 %) 3,3'-(2,3-Dimethoxy-1,4-phenylen)diacrylsäure erhalten wurden.
Referenzbeispiel 23
Auf ähnliche An und Weise wurden 1,39 g (96 %) 3,3'-(2,3-(Ethylendioxy)-1,4-phenylen)diacrylsäure aus 1,01 g (5,26 mmol) 2,3-(Ethylendioxy)-1,4-benzoldicarbaldehyd erhalten.

Schmelzpunkt: 344,5–348,5°C
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₄H₁₂O₆:
berechnet: 276,0634
gefunden: 276,0634

Referenzbeispiel 24
Auf ähnliche Art und Weise wurden 1,39 g (94 %) 3,3'-(2,3-(Methylendioxy)-1,4- phenylen)diacrylsäure aus 1,00 g (5,61 mmol) 2,3-(Methylendioxy)-1,4-benzoldicarbaldehyd erhalten.

Schmelzpunkt: 334,0–338,0°C
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₃H₁₀O₆:
berechnet: 262,0477
gefunden: 262,0462

Referenzbeispiel 25
Auf ähnliche Art und Weise wurden 62,6 mg (74 %) 3,3'-(2,3-Diethyl-1,4-phenylen)diacrylsäure aus 59,8 mg (0,31 mmol) 2,3-Diethyl-1,4-benzoldicarbaldehyd erhalten.

Schmelzpunkt: 264,0–268,0°C (zersetzt)
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₆H₁₈O₄:
berechnet: 274,1205
gefunden: 274,1160

Referenzbeispiel 26
Auf ähnliche Art und Weise wurden 96,4 mg (93 %) 3,3'-(4,4"-(1,1':4',4"-Terphenyl))diacrylsäure aus 80 mg (0,28 mmol) (1,1':4',4"-Terphenyl)-4,4"-dicarbaldehyd erhalten.

Schmelzpunkt: 340,0–345,0°C
Elementaranalyse als C₂₄H₁₈O₄:
berechnet: C, 77,82; H, 4,39
gefunden: C, 77,72; H, 5,10

Referenzbeispiel 27
Auf ähnliche Art und Weise wurden 1,06 g (95 %) 3,3'-(3,3"-(1,1':4',4"-Terphenyl))diacrylsäure aus 859 mg (3,00 mmol) (1,1':4,4"-Terphenyl)-3,3"-dicarboxyaldehyd erhalten.

Schmelzpunkt: 337,0–343,0°C
Hochauflösendes Massenspektrum als C₂₄H₁₇O₄:
berechnet: 369,1127
gefunden: 369,1214

Referenzbeispiel 28
5,00 g (22,1 mmol) Methyl-2,3-dihydroxy-1,4-benzoldicarboxylat wurden in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. 17,3 g (53,1 mmol) Cäsiumcarbonat wurden zugegeben. Die Lösung wurde unter Argonatmosphäre 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Ferner wurden 3,31 ml (53,2 mmol) Methyliodid zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Methylenchlorid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation daraus entfernt, wobei 5,55 g (99 %) Methyl-2,3-dimethoxy-1,4-benzoldicarboxylat erhalten wurden.

Massenspektrum (m/z): 254 (M⁺)

Referenzbeispiel 29
Auf ähnliche Art und Weise wurden 5,54 g (99 %) Methyl-2,3-(ethylendioxy)-1,4-benzoldicarboxylat aus 5,00 g (22,1 mmol) Methyl-2,3-dihydroxy-1,4-benzoldicarboxylat erhalten.

Schmelzpunkt: 107,5–110,0°C
Massenspektrum (m/z): 252 (M⁺)

Referenzbeispiel 30
Auf ähnliche Art und Weise wurden 5,14 g (98 %) Methyl-2,3-(methylendioxy)-1,4-benzoldicarboxylat aus 5,00 g (22,1 mmol) Methyl-2,3-dihydroxy-1,4-benzoldicarboxylat erhalten.

Schmelzpunkt: 208,0–210,0°C
Massenspektrum (m/z): 238 (M⁺)

Referenzbeispiel 31
6,06 g (68,0 mmol) 2-Amino-2-methyl-1-propanol wurden in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Eine Lösung von 4,47 g (17,0 mmol) 2,3-Dimethoxy-1,4-benzoldicarbonsäurechlorid in 8 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde zugegeben, wobei die Innentemperatur bei 5–10°C gehalten wurde, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser wurden vereinigt und unter reduziertem Druck konzentriert. Methylenchlorid wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und das Gemisch wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei 6,27 g (100 %) N,N'-Bis-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-2,3-dimethoxy-1,4-phenylendicarboxamid in einem Kristallzustand aus farblosen Prismen erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 151,0–153,0°C
Elementaranalyse als C₁₈H₂₈N₂O₆:
berechnet: C,58,68;H,7,66;N,7,60
gefunden: C,58,65;H,7,79;N,7,44
Massenspektrum (m/z): 368 (M⁺)

Referenzbeispiel 32
7,0 ml (96,0 mmol) Thionylchlorid wurden zu 6,00 g (16,3 mmol) N,N'-Bis-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-2,3-dimethoxy-1,4-phenylendicarboxamid gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ferner wurden 7,0 ml (96,0 mmol) Thionylchlorid zugegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in 50 ml Ether gegossen. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Dekantation entfernt. Wässrige, 10 %ige Natriumhydroxidlösung wurde zu dem Rückstand gegeben, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Es wurde mit Ether extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, und der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Methylenchlorid:Ethanol = 20:1) gereinigt, wobei 2,52 g (47 %) 2,2'-(2,3-Dimethoxy-1,4-phenylen)bis-(4,4-dimethyl-2-oxazolin) in einem farblosen Kristallzustand erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 84,5–85,5°C
Elementaranalyse als C₁₈H₂₄N₂O₄:
berechnet: C,65,04;H,7,28;N,8,43
gefunden: C,64,96;H,7,16;N,8,41
Massenspektrum (m/z): 332 (M⁺)

Referenzbeispiel 33
2,00 g (6,02 mmol) 2,2'-(2,3-Dimethoxy-1,4-phenylen)bis-(4,4-dimethyl-2-oxazolin) wurden in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. 16,4 ml 0,92 M Ethylmagnesiumbromidlösung (15,1 mmol) in Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung in 30 Minuten tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml wässrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung und 30 ml Wasser wurden nacheinander zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben. Das Produkt wurde mit Ether aus dem Gemisch extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Ethylacetat:Hexan = 2:1) gereinigt, wobei 1,98 g (100 %) 2,2'-(2,3-Diethyl-1,4-phenylen)bis-(4,4-dimethyl-2-oxazolin) in einem Kristallzustand aus farblosen Prismen erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 49,0–50,0°C
Elementaranalyse als C₂₀H₂₈N₂O₂:
berechnet: C,73,14;H,8,59;N,8,53
gefunden: C,72,97;H,8,56;N,8,46
Massenspektrum (m/z): 328 (M⁺)

Referenzbeispiel 34
5,0 ml Nitromethan und 7,0 ml (122 mmol) Methyliodid wurden zu 1,86 g (5,66 mmol) 2,2'-(2,3-Diethyl-1,4-phenylen)bis-(4,4-dimethyl-2-oxazolin) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde in 30 ml Ether gegossen. Das abgeschiedene kristalline Material wurde durch Filtration aufgenommen und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 2,62 g (76 %) 2,2'-(2,3-Diethyl-1,4-phenylen)bis-(3,4,4-trimethyl-2-oxazoliumiodid) erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 281,0–285,0°C
Elementaranalyse als C₂₂H₃₄I₂N₂O₂:
berechnet: C,43,15;H,5,60;N,4,57
gefunden: C,43,05;H,5,41;N,4,72
Massenspektrum (m/z): 329 (M⁺ + 1–2 Mel)

Referenzbeispiel 35
2,45 g (4,00 mmol) 2,2'-(2,3-Diethyl-1,4-phenylen)bis-(3,4,4-trimethyl-2-oxazoliumiodid) wurden in 50 ml Ethanol suspendiert. 770 mg (20,4 mmol) Natriumborhydrid wurden unter Eiskühlung in einer Stunde tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 5°C gerührt. Salzsäure (2 N) wurde zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben. Das Produkt wurde mit Ether aus der Reaktionsflüssigkeit extrahiert, mit wässriger, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Aktivkohle wurde zu der Lösung gegeben. Die Lösung wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, wobei 102 mg (13 %) 2,3-Diethyl-1,4-benzolcarbaldehyd in einem Kristallzustand aus farblosen Prismen erhalten wurden.

Schmelzpunkt: 32,0–34,5°C
Hochauflösendes Massenspektrum als C₁₂H₁₄O₂:
berechnet: 190,0994
gefunden: 190,0990

Experimentelles Beispiel 1
Hemmwirkung auf das Wachstum von HeLa-Zellen
HeLa-S₃-Zellen wurden als Monoschichtkultur in Minimalmedium nach Eagle (Nissui Seiyaku K.K., Tokio), das 2 mM Glutamin, 100 µg/ml Kanamycinsulfat und 10 % inaktiviertes fötales Kälberserum enthielt, bei 37°C in einem Kohlendioxidinkubator gehalten. 1,8 × 10³ Zellen wurden auf eine Platte mit 96 Vertiefungen inokuliert und vom nächsten Tag an 72 Stunden den Testverbindungen ausgesetzt. Dann wurde durch die Beurteilung der Fähigkeit, 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) gemäß dem Verfahren von Mosmann (Mosmann, T., J. Imunol. Meth., 65, 55–63, 1983) zu reduzieren, die Zahl der lebensfähigen Zellen gemessen. Tabelle 1 zeigt die Hemmwirkungen auf das Zellwachstum als Konzentration einer 50 %igen Hemmung, die aus der Abhängigkeit des Verhältnisses des Wachstums der mit der Verbindung behandelten Zellen zu dem Wachstum von nicht behandelten Zellen von der Konzentration der Verbindung berechnet wird.
Experimentelles Beispiel 2
Antitumorwirkung in Colon-26 tragenden Mäusen
1 × 10⁶ Colon-26-Zellen wurden in eine Region der Achselhöhle von 8 Wochen alten weiblichen CDF₁-Mäusen (Japan SLC Inc., Hamamatsu) subkutan transplantiert. Sechs Tage nach der Transplantation, wenn der Tumor fühlbar gewachsen war, wurde die Verbindung durch die Schwanzvene verabreicht. Eine Woche nach der Verabreichung wurde der Tumor entfernt und gewogen. Die Antitumorwirksamkeit wurde durch die Hemmrate des Tumorwachstums (TGI % = (1 – T/C) × 100) wiedergegeben, die vom Verhältnis (T/C) des mittleren Tumorgewichts (T) der Gruppe, der die Verbindung verabreicht wurde, zu dem mittleren Tumorgewicht (C) der Kontrollgruppe abgeleitet wurde. Tabelle 1 zeigt die Hemmrate des Tumorwachstums.
Tabelle 1 zeigt auch den Chemotherapie-Index (MTD/TGI₅₀), der durch das Verhältnis der von den Mäusen tolerierten Maximaldosis (MTD, mg/kg) zu der Dosis (TGI₅₀, mg/kg), bei der die Hemmrate des Tumorwachstums (TGI) in Colon-26 tragenden Mäusen 50 % beträgt, definiert wurde.
Tabelle 1
Wie vorstehend gezeigt, wiesen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete Antitumorwirksamkeit auf.
Industrielle Anwendbarkeit
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirksamkeit und Antitumorwirksamkeit auf und zeigen dennoch eine hohe Selektivität bezüglich Krebszellen und sind weniger toxisch. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen über einen weiten sicheren Bereich eine hohe Zelltötungswirksamkeit und Antitumorwirksamkeit auf. Daher sind die Verbindungen gegen Tumore mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Antitumormedikamenten wirksam und versprechen eine Linderung der Belastung durch eine Chemotherapie bei Krebspatienten.

Claims

Acrylamidoderivate der allgemeinen Formel (1)
wobei X¹ und X² unabhängig Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Diisopropylamino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoisopropyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminopropyl, eine Hydroxygruppe, OR³(wobei R³ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Aminophenyl oder Hydroxyphenyl ist), OCOR³ (wobei R³ die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat), Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sind, und X¹ und X² miteinander verbunden sein können; Ring A ein Pyrrolring, ein Furanring, ein Thiophenring, ein Benzolring, ein Pyridinring, ein Pyridazinring, ein Pyrimidinring, ein Pyrazinring, ein Biphenylring, ein Bipyridinring, ein Bipyrimidinring, ein Naphthalinring, ein Anthracenring oder Anthrachinonring ist; und die Reste R¹ und R² unabhängig voneinander;
wobei R⁴ ein Wasserstoffatom, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Valeryl, Caproyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Naphthoyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, p-Chlorphenoxycarbonyl, p-Methoxyphenoxycarbonyl, p-Aminophenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Aminobenzyloxycarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, 3-(Dimethylamino)pyrrolidinylcarbonyl, 4-(Dimethylamino)piperidinylcarbonyl, (4-Piperidinopiperidinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, [4-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperazinyl]carbonyl, [4-[2-(Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl, [4-[2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]ethyl]-1-piperazinyl]carbonyl, 1-Morpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl und Acylreste von α-Aminosäuren ist; Y ein Halogenatom, Benzylsulfonyloxy, Toluensulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonyloxy oder eine Azidgruppe ist; ( wobei
ein kondensierter Ring oder
) ist; oder
(wobei
ein kondensierter Ring oder
) ist; oder ein optisches Isomer davon, oder ein pharmazeutisch wirksames Salz davon.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (3):
wobei X¹ und X² unabhängig Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Isopropylamino, Diisopropylamino, Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoisopropyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminopropyl, eine Hydroxygruppe, OR³ (wobei R³ Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Aminophenyl oder Hydroxyphenyl ist), OCOR³ (wobei R³ die gleiche Bedeutung wie vorstehend hat), Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sind, und X¹ und X² miteinander verbunden sein können; Ring A ein Pyrrolring, ein Furanring, ein Thiophenring, ein Benzylring, ein Pyridinring, ein Pyridazinring, ein Pyrimidinring, ein Pyrazinring, ein Biphenylring, ein Bipyridinring, ein Bipyrimidinring, ein Naphthalinring, ein Anthracenring oder ein Anthrachinonring ist; R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander;
wobei R⁴ ein Wasserstoffatom, Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Valeryl, Caproyl, Benzoyl, Phenylacetyl, Naphthoyl; Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, p-Chlorphenoxycarbonyl, p-Methoxyphenoxycarbonyl, p-Aminophenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Dimethylamino)piperidinylcarbonyl, (4-Piperidinopiperidinyl)carbonyl, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl, [4-[2-(Dimethylamino)ethyl]-1-piperazinyl]carbonyl, [4-[2-(Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]carbonyl, [4-[2-[2-(Dimethylamino)ethoxy]ethyl]-1-piperazinyl]carbonyl, 1-Morpholinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl und Acylreste von α-Aminosäuren ist; Y ein Halogenatom, Benzylsulfonyloxy, Toluensulfonyloxy, Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Trichlormethansulfonloxy oder eine Azidgrupe ist; wobei (
ein kondensierter Ring oder
) ist; oder
wobei (
ein kondensierter Ring, oder
) darstellen, wobei das Verfahren die Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel oder eines Salzes davon:
wobei R⁴, Y und
wie vorstehend definiert sind, oder
wobei
wie vorstehend definiert ist, mit Dicarboxylsäurederivaten der allgemeinen Formel (2) umfasst:
wobei X¹, X² und Ring A wie vorstehend definiert sind und R⁵ die Bedeutung OH oder eines reaktionsfähigen Restes hat.
Acrylamidderivate, ein optisch aktives Isomer oder ein pharmazeutisch wirksames Salz davon, wie in Anspruch 1 dargelegt, wobei
und
durch eine der unten stehenden Formeln wiedergegeben sind: