DE69532938T2 - Optischer Glukose-Sensor - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindug betrifft allgemein Glucose-Sensoren zur Kontrolle der Glucose-Konzentration in einer Patientenflüssigkeit wie Blut. Insbesondere betrifft die Erfindtung einen verbesserten Glucose-Sensor mit einer oder mehreren LWL-Optroden zur Kontrolle der Glucose-Konzentration, wobei die Optroden in einer zur In-vivo-Implantation geeigneten kompakten Sensorsonde enthalten sind.
  • In der Medizin ist eine Vielzahl von Testsystemen und -verfahren zur Messung der Glucose-Konzentration in einer Flüssigkeit im Patientenkörper – bspw. Blut, Urin usw. – bekannt. Der zu überwachende Glucose-Pegel ist ein wertvoller Indikator für den Zustand des Patienten und besonders wichtig für Diabetes-Patienten zur Anzeige der Reaktion des Patienten auf eine verschriebene Behand-lung und/oder der Befolgung einer solchen.
  • Nach einem bekannten und häufig eingesetzten Glucose-Ermittlungsverfahren erfolgt ein enzymatischer Test, bei dem man mit einem Enzym wie Glucoseoxidase die Glucose in einer Patientenflüssigkeit in Gegenwart von Sauerstoff (O2) katalysiert. Bei dieser Enzymreaktion entstehen Gluconsäure und Wasserstoffperoxid (H2O2). Durch Kontrolle der Patientenflüssigkeit vor und nach der En zymreaktion kann man einen Sauerstoffmangel erfassen, der sich im wesentlichen linear mit der Glucosekonzentration korrelieren lässt. Man hat bisher einen Sauerstoffmangel anhand der Änderungen der Leitfähigkeit der Flüssigkeit erfasst. Auch hat man die Sauerstoffkonzentation in Körperflüssigkeiten durch optische Überwachtung eines fluoreszierenden Farbstoffs ermittelt, dessen Lichtemission ansprechend auf die Sauerstoffkonzentration erfolgt. Den oben beschriebenen Enzymtest hat man typischerweise an Patientenflüssigkeit durchgeführt, die man dem Patienten entnahm und einem medizinischen Labor zuführte.
  • In den letzten Jahren hat sich ein lebhaftes Interesse an der Entwicklung eines zur In-vivo-Implantation geeigneten Glucose-Sensors entwickelt, der kontinuierliche oder häufige Glucose-Messwerte liefert – insbesondere für die sofortige und genaue Glucose-Überwachtung von Diabetes-Patienten und dergl. über längere Zeiträume. Dabei hat man erheblichen Forschungs- und Konstruktionsaufwand auf das In-vivo-Verhalten eines Enzymtests verwandt. Leider erfordert die Glucoseoxidase-Reaktion jedoch Sauerstoff (O2) im stöchiometrischen Überschuss, um die Glucose-Konzentration genau anzuzeigen; im menschlichem Blut liegt jedoch ein erheblicher Sauerstoffmangel vor. Obgleich man Sensoren mit Differentialdiffusionskomponenten entwickelt hat, die das Vorliegen von Sauerstoff im Überschuss am Reaktionsort gewährleisten sollten, wiesen diese elektrochemische Drahtelektroden auf, um Änderungen der Leitfähigkeit der Flüssigkeit zu messen.
  • Die US-A-4 703 756 offenbart einen solchen implantierbaren Glucose-Sensor mit einem halbdurchlässigen Gehäuse aus einem für Glucose und Sauerstoff durchlässigen Werkstoff. Weiterhin arbeitet das dort offenbarte System mit Elektroden, von denen eine einen Enzymbelag aufweist, der eine Enzymreaktion zur Katalyse der Glucose in Gegenwart von Sauerstoff auslösen soll, und die andere eine Sauerstoffelektrode ist, die bei der Enzymreaktion ein denn Sauerstoffmangel entsprechendes Signal abgibt. Diese Drahtelektroden erfordern jedoch leitfähige Leitungswege für elektrischer Signale in den und aus dem Körper des Patienten; diese elektrischen Signale müssen geeignet abgeschirmt und/oder gefiltert werden, um Fehler in Folge elektrischer Störungen gering zu halten. Folglich war es schwierig, Glucose-Sensoren mit Elektroden in Form einer gedrängt aufgebauten und kostengünstigen Einheit zu erstellen, die sich nach dem Einsatz wirtschaftlich entsorgen ließ.
  • Es besteht daher Bedarf an weiteren Verbesserungen an Glucose-Sensorer für die In-vivo-Implantation, wobei eine Sensorsonde alternative Einrichtungen zur Überwachung einer In-vivo-Enzymreaktion unter Sauerstoffüberschuss aufweist. Die vorliegende Erfindung, die mit einer optischen Sensor-Vorrichtung arbeitet, erfüllt diesen Bedarf und bietet weitere diesbezügliche Vorteile.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Erfindungsgemäß wird ein verbesserter Glucose-Sensor vorgeschlagen, der in den Körper eines Patienten zur In-vivo-Überwachung der Glucose-Konzentration implantierbar ist. Der verbesserte Glucose-Sensor weist eine oder mehr LWL-Optroden in einem halbdurchlässigen Sondengehäuse zur differentiellen Diffusion von Glucose und Sauerstoff (O2) auf. Die optische Überwachung; der Optroden bietet eine Anzeige der Glucose-Konzentration.
  • In einer bevorzugten Form weist der Glucose-Sensor ein Paar optischer Fasern bzw. Lichtwellenleiter (LWL) auf, die Teil eines transkutan sich erstreckenden Anschlusskabels sind. Die Fasern laufen zu distalen Enden aus, die ein entsprechendes Paar Optroden bilden, die sich in dem halbpermeablen Sondengehäuse befinden. Das Sondengehäuse weist eine allgemein zylindrische Hulse aus einem für Sauerstoff durchlässigen, aber für Glucose undurchlässigen Werk stoff wie Silikon auf. Ein distales Ende der Hülse trägt eine scheibenförmige Membran eines Hydrogel-Materials oder dergl., die für sowohl Glucose als auch Sauerstoff durchlässig ist und deren Flächeninhalt erheblich kleiner ist als der der zylindrischen Hulse. Infolge des Unterschieds der Flächeninhalte kann vom Blut des Patienten mitgeführte Glucose durch die Membran in das Sensorinnere diffundieren – zusammen mit einem erheblichen Überschuss mitgeführten Sauerstoffs, der durch die Membran und die Hülse diffundieren kann.
  • Die Optroden haben distale Enden, die im Sensor beabstandet gehaltert sind. Zweckmäßigerweise füllt ein Gel-Material wie Albumin das Innere des Sondengehäuses aus, um die Optroden in einer gewünschten räumlichen Anordnung zu halten. Eine der Optroden ist eine Enzym-Optrode, die teilweise mit einem gewählten Enzym wie Glucoseoxidase beschichtet ist. Ein sauerstoffempfundlicher Belag wie ein fluoreszierender Farbstoff liegt auf der Enzym-Elektrode ebenfalls – in großer Nähe zum Enzym-Belag – vor. Die zweite Elektrode ist eine Referenzelektrode mit einem sauerstoffempfindlichen Belag in einer von der Enzym-Optrode beabstandeten Anordnung.
  • Im Einsatz treibt der Enzym-Belag eine Enzym-Reaktion an, die Glucose in Gegenwart von überschüssigem Sauerstoff katalytisch zur Erzeugung von Gluconsäure und Wasserstoffperoxid veranlasst. Die sauerstoffempfindliche Beschichtung auf der Enzym-Elektrode fluoresziert mit einer Aktivität, die zu dem in Folge der Enzym-Reaktion auftretenden Sauerstoffmangel invers proportional ist. Der sauerstoffempfindliche Belag auf der Referenzelektrode fluoresziert mit einem anderen, von der Enzym-Reaktion unabhängigen Energieniveau. Ein geeigneter Anschluss der Optroden an eine extern angeordnete optische Überwachungseinheit über das Kabel erlaubt einen Vergleich der Fluoreszenzaktivität der beiden Optroden, wobei dieser Vergleich das Result des der Enzym-Reak tion zuschreibbaren Sauerstoffmangels ist. Dieser Sauerstoffmangel korreliert direkt mit der Glucose-Konzentration im Blutstrom.
  • In einer alternativen bevorzugten Form der Erfindung lässt sich eine einzelne LWL-Optrode – wie beschrieben – mit einem ersten, sauerstoffempfindlichen Belag versehen, der in großer Nähe zu einem Enzym-Belag angeordnet ist. Ein sauerstoffempfindlicher zweiter Belag, der mit einer anderen charakteristischen Wellenlänge fluoreszieren kann, ist auf der Optrode vom Ort der Enzym-Reaktion beabstandet angeordnet. Die optische Überwachung der Fluoreszenzaktivität der beiden sauerstoffempfindlichen Beläge lässt sich mit der Glucose-Konzentration korrelieren.
  • Andere Besonderheiten und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben. sich aus der folgenden ausführlichen Beschreibung anhand der beigefügten Zeichnungen, die anhand von Beispielen die Prinzipien der vorliegenden Erfindung darstellen.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die beigefügten Zeichnungen stellen die Erfindung dar. Es zeigen: die 1 eine schaubildliche Teildarstellung der In-vivo-Implantation und des Einsatzes einen verbesserten optischen Glucose-Sensors mit den neuartigen Merkmalen der vorliegenden Erfindung; die 2 einen vergrößerten Teilschnitt durch den Glucose-Sensor der 1; und die 3 einen vergrößerten Teilschnitt ähnlich der 2, der jedoch eine alternative bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Wie die Beispiele darstellenden Zeichnungen zeigen, bezeichnet das Bezugszeichen 10 ein verbessertes Glucose-Sensor-System zur Überwachung der Glucose-Konzentration in einem Patienten. Dabei weist das Glucose-Sensor-System 10 allgemein eine kompakte und implantierbare Detektorsonde 12 auf, die direkt in ein Blutgefäß 14 des Patienten einsetzbar ist, wo sie in unmittelbarer Berührung mit dessen Blut 16 steht. Die Detektorsonde 12 führt einen Enzym-Test durch, der sich mittels eines LWL-Kabels 18 optisch überwachen lässt, das an einen externen optischen Monitor 20 angeschlossen ist.
  • Der erfindungsgemäße Glucose-Sensor ermöglicht eine günstige stetige oder häufige Überwachung der Glucose-Konzentration im Blut des Patienten und ergibt mit hoher Genauigkeit und Zuverlässigkeit im wesentliche sofortige Konzentrationswerte. Das System arbeitet mit einem oder mehreren optischen Fa-sern im LWL-Kabel 18 zur Überwachung der Enzym-Reaktion, ohne dass elektrisch leitfähige Elemente in den Patientenkörper einzuführen sind. Folglich kann die Detektorsonde 12 sehr gedrängt aufgebaut sein und bietet bei minimaler Unannehmlichkeit für den Patienten regelmäßige Glucose-Messwerte.
  • Wie in der 2 ausführlicher gezeigt, weist die Detektorsonde 12 in einer bevorzugten Form ein Paar LWL-Optroden 22, 24 in einem kompakten halbdurchlässigen Gehäuse 26 auf. Die Optroden 22, 24 weisen im wesentlichen ein Paar optischer Fasern (LWLs) 28, 30 auf, die durch eine hohle schützende Ummantelung 32 verlaufen und mittels eines Katheters (nicht gezeigt) oder dergl. transkutan implantierbar sind. Das Kabel 32 verläuft zwischen dem Sondengehäuse 26 und dem extern angeordneten Monitor 20.
  • Das Sondengehäuse 26 ist für die differentielle Diffusion von Glucose und Sauerstoffgas (O2 ) konstruiert, die im Blut des Patienten vorliegen. Allgemein gesagt ist das Gehäuse 26 für einen begrenzten Zutritt von Glucose in Kombination mit einem proportional weitaus stärkeren Zutritt von Sauerstoff ins Sondeninnere konstruiert. Bei einem derartigen Aufbau kann, wie unten ausführlicher beschrieben, eine in der Sonde auftretende Enzym-Reaktion in einem Milieu ablaufen, das Sauerstoff in stöchiometrischem Überschuss enthält.
  • Insbesondere weist das Sondengehäuse 26 eine allgemein zylindrische Hülse 34 mit einem proximalen Ende auf, das auf geeignete Weise an den Kabelmantel 32 angesetzt ist. Die Hülse 34 ist aus einem ausgewählten halbdurchlässigen Werkstoff aufgebaut, der Sauerstoff im wesentlichen in Abwesenheit von Glucose durchdiffundieren lässt. Ein bevorzugter Hülsenwerkstoff ist ein geschmeidiger Werkstoff auf Silicon-Basis, wie er bspw. von der Fa. Dow Corning Corporation, Midland, Michigan [US] unter der Bezeichnung Silastic erhältlich ist.
  • Das andere bzw. distale Ende der Hülse 34 ist mit einer scheibenförmigen Membran 36 aus einem Werkstoff verschlossen, durch den Glucose hindurch diffundieren kann. Ein bevorzugter Membran-Werkstoff ist ein ausgewähltes Hydrogel, durch das sowohl Glucose als auch Sauerstoff aus dem Blutstrom hindurch diffundieren kann. Wie ersichtlich, ist der Gesamt-Flächeninhalt der scheibenförmigen Membran 36 erheblich kleiner als der der für Sauerstoff durchlässigen Hulse 34, so dass weitaus mehr Sauerstoff als Glucose eindiffundiert. Der flächenmäßige Unterschied zwischen der Hulse 34 und der Membran 36 ist so gewählt, dass sich im Sondengehäuse 26 ein stöchiometrischer Überschuss des Sauerstoffs ergibt.
  • Die Optroden 22, 24 sind beabstandet in einer Sensorkammer angeordnet, die vom Inneren des Sondengehäuses 26 gebildet wird. Sie werden von einem geeigneten tragenden Medium gestützt und beabstandet gehalten, durch das sowohl Glucose als auch Sauerstoff hindurch diffundieren können. Ein bevorzugtes tragendes Medium 38 ist ein Gel-Material wie bspw. Albumin.
  • Die Optrode 22 ist eine Enzym-Optrode mit einem Enzym-Belag 40 wie bspw. Glucloseoxidase auf einem distalen Ende bzw. der Spitze. Desgl. befindet sich auf der Enzym-Elektrode an einer an den Enzym-Belag 40 angrenzenden Stelle ein sauerstoffempfindlicher Belag 42. Die zweite Optrode 24 ist eine Bezugsoptrode mit einem zweiten sauerstoffempfindlichen Belag 44 an einem distalen Ende bzw. der Spitze. Wichtig ist, dass die sauerstoffempfindlichen Beläge 42, 44 auf den beiden Optroden voneinander beabstandet sind.
  • Im Einsatz treibt der Enzym-Belag 40 auf der Optrode 22 eine enzymatische Reaktion zur Katalyse von Glucose in Gegenwart von Sauerstoff (O2), bei der Gluconsäure und Wasserstoffperoxid entstehen. Mit dem oben beschriebenen Sondefbau läuft diese enzymatische Reaktion in Gegenwart eines stöchiometrischen Sauerstoffüberschusses ab. Der sauerstoffempfindliche Belag 42 auf der Enzym-Optrode 22 fluoresziert mit einem Aktivitätsniveau bzw. einer Intensität proportional zu dem der enzymatischen Reaktion zuschreibbaren Sauerstoffmangel. Demgegenüber fluoresziert der sauerstoffempfindliche Belag 44 auf der Bezugselektrode 24 mit einem Aktivitätsniveau, das von der enzymatischen Reaktion unabhängig ist. Eine Vielzahl unterschiedlicher fluoreszierender Farbstoffe mit auf Sauerstoff ansprechender Aktivität ist aus dem Stand der Technik bekannt – bspw. Natriumfluoreszinisothiocyanat, Perylendibutyrat und dergl., deren charakterische Lichtintensität proportional zur Sauerstoffkonzentration ist.
  • Durch Überwachen der Fluoreszenz der sauerstoffempfindlichen Beläge 42, 44 mittels des optischen Monitors 20 erhält man eine direkte Messung des der Enzym-Reaktion zuschreibbaren Sauerstofmangels. Wie bekannt, besteht ein im wesentlichen linearer Zusammenhang zwischen diesem Sauerstoffmangel und der Glucose-Konzentration, so dass die Sauerstoffmangel-Messung sich direkt mit der Glucose-Konzentration korrelieren lässt. Die Referenzoptrode 24 liefert aus zweckmäßige Weise einen Bezugs- bzw. Basiswert, gegenüber dem sich der Sauerstoffmangel kontinuierlich überwachen lässt.
  • Die 3 zeigt eine alternative bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, bei der ein einzelner LWL 46 in das halbdurchlässige Sondengehäuse 26 hinein verläuft, um eine einzige Optrode 46 zur Bestimmung der Glucose-Konzentration darzustellen. Wie gezeigt, hat die Optrode 48 einen Enzym-Belag 50 wie bspw. Glucoseoxidase auf einer Spitze in großer Nähe zu einem sauerstoffempfindlichen Belag 52. Der Enzym-Belag 50 löst die enzymatische Reaktion aus, wie anhand der vorigen Ausführungsform beschrieben, und der angrenzende sauerstoffempfindliche Belag 52 fluoresziert mit einem Aktivitätsniveau entsprechend dem der Enzym-Reaktion zuschreibbaren Sauerstoffmangel. Ein zweiter sauerstoffempfindlicher Belag 54 ist an einer von der enzymatischen Reaktion beabstandeten Stelle auf der Optrode angeordnet; dieser zweite Belag 54 besteht aus einer anderen Substanz, die mit einer von der des Belags 52. unterschiedlichen Wellenlänge fluoreszieren kann. Die Wellenlängen des von den Belägen 52, 54 abgegebenen Lichts lassen sich erfassen, wie oben festgestellt, um den reaktiven Sauerstoffmangel zu Überwachen und eine entsprechende Anzeige der Glucose-Konzentration zu erzeugen.
  • Der erfindungsgemäße verbesserte Glucose-Sensor schafft also ein zweckmäßiges und kompaktes optisches System zum Bereitstellen einer In-vivo-Sonde zur In-vivo-Überwachung einer vorhandene Glucose ausweisenden Enzym-Reaktion.
  • Für den Fachmann liegt eine Vielzahl weiterer Modifikationen und Verbesserungen an der hier beschriebenen Erfindtng auf der Hand. Die obige Beschreibung und die beigefügten Zeichnungen sollen also die Erfindung in keiner Weise beschränken; diese ist nur in den beigefügten Ansprüchen definiert.
  • FIGURENLEGENDE
  • 1
    • Optical monitor = Optische Überwachungseinheit (Monitor)

Claims (10)

  1. Glucose-Sensor (12) zur In-vivo-Implantation in den Körper eines Patienten, mit: einem halbdurchlässigen Sondengehäuse (26), das eine innere Sensorkammer definiert und aus einem Werkstoff gebildet ist, der für in einer Patientenflüssigkeit mitgeführter Glucose bzw. Sauerstoff (O2) durchlässig ist und mit ihr in Berührüng steht; einer Optrodenanordnung (22, 24) in der Sensorkammer, wobei die Optrodenanordnung aufweist eine Enzym-Optrode mit einem ersten Lichtwellenleiter (26) mit einem gewählten Enzym-Belag (40) darauf, der eine Enzym-Reaktion zur Katalyse von Glucose in Gegenwart von Sauerstoff (O2) auslöst, sowie einen sauerstoffempfindlichen Belag (42) auf dem ersten Lichtwellenleiter (26) an einer solchen Stelle, dass ein für den Sauerstoffmangel in Folge der Enzym-Reaktion repräsentatives Lichtsignal erzeugbar ist; wobei die Optrodenanordnung (22, 24) weiterhin eine Bezugsoptrode (24, 30, 44) aufweist, die auf einem zweiten Lichtwellenleiter (30) einen zusätzlichen sauerstoffempfindlichen Belag (44) an einer von der Enzym-Reaktion beabstandeten Stelle aufweist; und einer Einrichtung (36), zum Stützen und Haltern der Optrodenanordnung (22, 24) im Gehäuse, wobei die Stütz- und Halterungseinrichtung (36) ein für Glucose und Sauerstoff (O2) durchlässiges Gel aufweist.
  2. Glucose-Sensor (12) zur In-vivo-Implantation in den Körper eines Patienten, mit: einem halbdurchlässigen Sondengehäuse (26), das eine innere Sensorkammer definiert und aus einem Werkstoff gebildet ist, der für in einer Patientenflüssigkeit mitgeführter Glucose bzw. Sauerstoff (O2) durchlässig ist und mit ihr in Berührung steht; einer Optrodenanordnung (4S) in der Sensorkammer, wobei die Optrodenanordnung aufweist einen Lichtwellenleiter (46) mit einem gewählten Enzym-Belag (50) darauf zum Generieren einer enzymatischen Reaktion um Glucose in Gegenwart von Sauerstoff (O2) zu katalysieren, einen ersten sauerstoffempfindlichen Belag (52) in großer Nähe zu dem Enzym-Belag, wodurch der erste sauerstoffempfindliche Belag (52) ein Lichtsignal erzeugt, das Sauerstoffmangel als Reaktion auf die Enzym-Reaktion repräsentiert, sowie einen zweiten sauerstoffempfindlichen Belag (54) auf dem Lichtwellenleiter an einer von der Enzym-Reaktion beabstandeten Stelle, wobei der erste und der zweite sauerstoffempfindliche Belag (52, 54) dazu geeignet sind, auf die Präsenz von Sauerstoff Lichtsignale unterschiedlicher Wellenlängen zu erzeugen; und einer Einrichtung (38) zum Stützen und Haltern der Optrodenanordnung (48) im Gehäuse, wobei die Stütz- und Halterungseinrichtung ein für Glucose und Sauerstoff (O2) durchlässiges Gel aufweist.
  3. Glucose-Sensor nach Anspruch 1 oder 2, dessen Sondengehäuse (26) einen ersten Teil (34) aus einem Werkstoff, der für Sauerstoff (O2) durchlässig und für Glucose im wesentlichen undurchlässig ist, und einen zweiten Teil (36) aus einem Werkstoff aufweist, der für Glucose durchlässig ist, wobei der erste Teil (34) eine der Patientenflüssigkeit ausgesetzte Oberfläche hat, die erheblich größer ist als die Oberfläche des der Patientenflüssigkeit ausgesetzten zweiten Teils (36), so dass die Enzym-Reaktion mit einem stöchiometrischen Überschuss von Sauerstoff (O2) erfolgt.
  4. Glucose-Sensor nach Anspruch 3, dessen erster Teil (34) aus einem Silicon-Werkstoff ausgebildet ist.
  5. Glucose-Sensor nach Anspruch 4, dessen zweiter Teil (36) aus einem für Glucose und Sauerstoff (O2) durchlässigen Werkstoff ausgebildet ist.
  6. Glucose-Sensor nach Anspruch 5, dessen zweiter Teil (36) aus einem Hydrogel ausgebildet ist.
  7. Glucose-Sensor nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der Enzym-Belag (40; 50) Gluxcoseoxidase ist.
  8. Glucose-Sensor nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der sauerstoffempfindliche Belag (42, 44; 52, 54) ein fluoreszierender Farbstoff ist.
  9. Glucose-Sensor nach Anspruch 1 weiterhin mit einer optischen Uberwachungseinheit (20), die außrhalb des Körpers des Patienten mit den Lichtwellenleitern (26, 30) verbunden ist.
  10. Glucose-Sensor nach Anspruch 2 weiterhin mit einer optischen Uberwachungseinheit (20), die außerhalb des Körpers des Patienten mit dem Lichtwellenleiter (46) verbunden ist.
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