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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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1. Gebiet der Erfindunq.
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Die Erfindung betrifft das Gebiet
der Mikrofiltrationsmembranen; sie betrifft insbesondere Mikrofiltrationsmembranen,
die aus synthetischen Polymeren bestehen.
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2. Hintergrund des Standes
der Technik:
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Hoch-asymmetrische polymere Membranen,
die aus phasengetrennten (Inversions)-Gießgemischen hergestellt wurden,
wurden in Patenten von Wrasidlo, US-Patente Nr. 4,629,563 und 4,774,039,
sowie von Zepf, US-Patente Nr. 5,188,734 und 5,171,445 beschrieben,
deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Wrasidlo
beschreibt hoch-asymmetrische, mit integraler Haut ausgestattete
Membranen, die hohe Strömungsgeschwindigkeiten
und ausgezeichnete Retentionseigenschaften haben und aus einer metastabilen,
zweiphasigen flüssigen
Polymerdispersion in Lösungsmittel/Nichtlösungsmittelsystemen
hergestellt sind. Zepf beschreibt verbesserte Polymermembranen des
Wrasidlo-Typs mit
einer wesentlich größeren Anzahl
von Hautporen von konsistenter Größe und stark erhöhten Strömungsgeschwindigkeiten
bei verringerter Strömungskovarianz
bei einem gegebenen Porendurchmesser. Die verbesserten Zepf-Membranen
werden erhalten durch Modifikationen des Wrasidlo-Prozesses, die
aus verringerten Gieß-
und Quenchtemperaturen und reduzierter Umgebungsexposition zwischen
dem Gießen
und Quenchen bestehen. Zepf Lehrt ferner, dass reduzierte Gieß- und Quenchtemperaturen
die Empfindlichkeit des Membranbildungsverfahrens gegenüber kleinen Änderungen
der Formulierungs- und Prozessparameter minimieren.
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Eine polymere Phaseninversionsmembran
wird herkömmlicherweise
hergestellt durch Gießen
einer Lösung oder
eines Gemisches, die ein geeignet hochmolekulares Polymer, Lösungsmittel
und Nichtlösungsmittel
enthält,
zu einem dünnen
Film, Schlauch oder einer Hohlfaser und Ausfällen des Polymers durch einen oder
mehrere der folgenden Mechanismen: (a) Verdampfung des Lösungsmittels
und Nichtlösungsmittels;
(b) Aussetzen einem Nichtlösungsmitteldampf,
wie etwa Wasserdampf, der auf der exponierten Oberfläche absorbiert
wird; (c) Quenchen in einer Nichtlösungsmittelflüssigkeit,
im Allgemeinen Wasser, oder (d) thermisches Quenchen eines heißen Films,
so dass die Löslichkeit
des Polymers plötzlich
stark verringert wird.
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Das Nichtlösungsmittel in dem Gießgemisch
ist gegenüber
dem Polymer nicht notwendigerweise, und tatsächlich üblicherweise nicht vollständig inert
und wird oft als Quellmittel bezeichnet. Wie später diskutiert wird, ist bei
Wrasidlo-Formulierungen die Auswahl der Art und der Konzentration
des Nichtlösungsmittels
insofern entscheidend, als sie der Hauptfaktor bei der Bestimmung
ist, ob das Gemisch in einem phasengetrennten Zustand existiert
oder nicht.
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Im Allgemeinen ist das Nichtlösungsmittel
das primäre
porenbildende Mittel, und seine Konzentration in dem Gemisch beeinflusst
in hohem Masse die Porengröße und die
Porengrößenverteilung
in der fertigen Membran. Die Polymerkonzentration beeinflusst ebenfalls
die Porengröße, jedoch
nicht so signifikant wie das Nichtlösungsmittel. Sie beeinflusst
jedoch die Festigkeit und Porosität (Hohlraumvolumen). Neben
den Hauptkomponenten in der Gießlösung (Gemisch)
können
Nebenbestandteile vorliegen, z. B. oberflächenaktive Mittel oder Antikleber.
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Polysulfon ist für die Bildung hoch-asymmetrischer
Membranen besonders zugänglich,
insbesondere in den zweiphasigen Wrasidlo-Formulierungen. Diese
sind nicht homogene Lösungen,
sondern bestehen zwei separaten Phasen,
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einer lösungsmittelreichen
klaren Lösung
von
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niedermolekularem Polymer in niedrigen
Konzentrationen (z. B. 7%) und einer polymerreichen trüben (kollidalen)
Lösung
von höhermolekularem
Polymer in hohen Konzentrationen (z. B. 17%). Die zwei Phasen enthalten
die gleichen drei Bestandteile, d. h. Polymer, Lösungsmittel und Nichtlösungsmittel,
jedoch in radikal unterschiedlichen Konzentrationen und Molekulargewichtsverteilungen.
Am wichtigsten ist es, dass die zwei Phasen ineinander unlöslich sind
und sich trennen, wenn man sie stehen lässt. Das Gemisch muss sich
bei konstanter Aufwirbelung als Dispersion halten bis es als Film
gegossen ist.
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Es ist das Nichtlösungsmittel und seine Konzentration
in dem Gießgemisch,
die eine Phasentrennung verursachen, und nicht jedes Nichtlösungsmittel
tut dies. Jene, die es tun, spielen wahrscheinlich eine tensidähnliche
Rolle, wobei sie vielleicht eine kritische Mizellenkonzentration
durch Ausrichtung einiger größerer Polymermoleküle zu Aggregaten
oder Kolloiden schaffen, die dann in der übrigen nicht-kollidalen Lösung dispergiert
werden. Die zwei Phasen trennen sich voneinander, wenn man sie stehen
lässt,
jedoch ist jede einzelne Phase für
sich gänzlich
beständig.
Wenn die Temperatur des Gemisches sich ändert, tritt Phasentransfer ein.
Die Erhitzung erzeugt mehr klare Phase; die Abkühlung tut das Umgekehrte. Konzentrationsänderungen haben
den gleichen Effekt, jedoch gibt es einen kritischen Konzentrationsbereich
oder ein Fenster, in dem das phasengetrennte System existieren kann,
wie von Wrasidlo diskutiert wurde. Wrasidlo definiert diesen Instabilitätsbereich
in einem Phasendiagramm des so dispergierten Polymer/Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel
bei konstanter Temperatur, wobei dieser Bereich zwischen der spinodalen-
und binodalem Kurve liegt, wo das Polymer mit Lösungsmitteln nicht vollständig mischbar
ist.
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Wegen der großen Hydrophobizität des Polymers
und des thermodynamisch instabilen Zustands des Gießgemisches,
in dem zwei Phasen, eine lösungsmittelreiche
und die andere polymerreiche (ein Zustand, den andere Systeme bei
einer Phaseninversion durchlaufen müssen), vorexistieren, fallen
die unbeständigen Wrasidlo-Mischungen
bei Quenchung sehr schnell aus, bilden an der Grenzfläche eine
dichte Haut und entwickeln sich infolgedessen zu hoch-asymmetrischen
Membranen, „Asymmetrisch"
bedeutet hier eine progressive Veränderung der Porengröße über den
Querschnitt zwischen der Haut (die feinporige Seite der Membran, die
die Luft/Lösung-Grenzfläche oder
die Quench/Lösung-Grenzfläche beim
Gießen
darstellt) und der Unterstruktur. Dies steht im Gegensatz zu Umkehrosmose-
und den meisten Ultrafiltrationsmembranen, die zwischen der Haut
und der Unterstruktur plötzliche
Diskontinuitäten
haben und in der Technik ebenfalls als asymmetrisch bezeichnet werden.
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Polymere Membranen können auch
aus homogenen Polymerlösungen
gegossen werden, Die Zusammensetzung dieser Formulierungen liegen
außerhalb
des Spinodal/Binodalbereichs des Phasendiagramms von Wrasidlo. Aus
homogenen Lösungen
gegossene Membranen können
ebenfalls asymmetrisch sein, obgleich gewöhnlich nicht mit dem gleichen
hohen Grad der Asymmetrie wie jene, die aus phasengetrennten Formulierunen
gegossen wurde.
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Die Vergrößerung der Oberflächenporen
von Membranen wurde beschrieben, Siehe UK-Patent Nr. 2,199,786 von
Fuji (hier als „Fuji"
bezeichnet). Der Stand der Technik lehrt, die gegossene Polymerlösung feuchter
Luft auszusetzen, um an einem Punkt unterhalb der Membranoberfläche eine
Phasenumkehr zu verursachen, siehe Fuji. Die nach dem Fujiverfahren
hergestellten Membranen haben eine charakteristische Struktur relativ
weiter Poren an der Oberfläche
(d. h. 0,05–1,2 μm), anschließender zunehmender
Verengung der Porengrößen bis
zum Phasenumkehrpunkt unterhalb der Oberfläche mit nachfolgender Öffnung der
Poren, bis eine isotrope Struktur erreicht ist, die sich zu der
Gießoberfläche (d.
h. 1–10 μm) fortsetzt.
Demgemäß können die
Fujimembranen so angesehen werden, als ob sie von der Hautoberfläche zu dem
Inversionspunkt eine umgekehrte Asymmetrie haben und die Asymmetrie
in eine isotrope Struktur fortschreitet. Das Patent lehrt ausdrücklich,
dass zur Verlängerung
der Membranlebensdauer eine minimale Asymmetrie Anwendung finden
sollte, siehe Seite 4, Zeilen 7–29.
Ferner scheint es, dass die Fujimembranen im Allgemeinen aus Formulierungen
relativ hoher Viskosität
hergestellt werden. Beispielsweise sind die Polymerkonzentrationen
gewöhnlich
ziemlich hoch, und in vielen Fällen
werden Membranen unter Benutzung von Polymeren als Nichtlösungsmittel
hergestellt, siehe Beispiel 2, Zeile 12, Beispiel 3, Zeile 15.
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Synthetische Polymermembranen sind
einsetzbar als hoch-durchlässige
Filter mit hoher Rückhaltung in
vielen Prüfanwendungen
in der Nahrungsmittel- und Getränkeindustrie
sowie in medizinischen Laboratorien. Viele dieser Arbeitsgänge wären kostengünstiger
und technisch attraktiver, wenn der Filtrationsbereich der Membranen
(aber den der existierenden Membranen des Wrasidlo- und Zepftyps
ausgedehnt werden könnte.
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ABRISS DER ERFINDUNG
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Nach der vorliegenden Erfindung wird
ein Verfahren geschaffen zum Trennen einer Zellsuspension in Zellmaterial
und ein Filtrat, bei dem man
eine Polymersuspension vorsieht,
die eine erste poröse
Oberfläche,
eine zweite poröse
Oberfläche
und eine dazwischen eine Dicke aufweisende tragende Struktur umfasst,
wobei die tragende Struktur zwischen der ersten Oberfläche und
der zweiten Oberfläche
ein netzförmiges
Netzwerk poröser
Strömungskanäle begrenzt,
die von der ersten Oberfläche
bis zu einem Punkt von 15 bis 50% der Dicke der tragenden Struktur
von der ersten Oberfläche
entfernt einen im wesentlichen konstanten mittleren Durchmesser
und von dem Punkt zu der zweiten Oberfläche einen allmählich zunehmenden
mittleren Durchmesser haben,
die Zellsuspension mit der zweiten
porösen
Oberfläche
der Membran in Berührung
bringt, und
das Filtrat durch die Membran filtriert, während das
Zellmaterial in der tragenden Struktur der Membran zurückgehalten
wird.
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Die bei dem Verfahren der vorliegenden
Erfindung benutzte Polymermembran kann dadurch hergestellt werden,
daß man
eine metastabile Gießdispersion
mit einer polymerreichen Phase und eineer polymerarmen Phase bei
einer ausgewählten
Gießtemperatur
herstellt, die Dispersion bei der Gießtemperatur in eine dünne Schicht
gießt,
die gegossene Schicht für
einen Zeitraum, der zur Bildung von Oberflächenporen von mehr als 1,2 μm ausreicht,
mit einer porenbildenden Atmosphäre
in Berührung
bringt, die gegossene Schicht mit einer Nichtlösungsmittel-Quenchflüssigkeit
quencht, in der das Lösungsmittel
mischbar und das Polymer im Wesentlichen unlöslich ist, um das Polymer als
eine integrale Membran auszufällen,
und die Membran aus der Quenchflüssigkeit
gewinnt.
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Alternativ kann die in dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung benutzte Polymermembran dadurch hergestellt
werden, daß man
eine homogene Gießlösung mit
einem Polymer, einem Lösungsmittel
für das
Polymer und einem Nichtlösungsmittel
für das
Polymer bei der Gießtemperatur
herstellt, die Dispersion bei der Gießtemperatur in eine dünne Schicht
gießt,
die gegossene Schicht für
einen Zeitraum, der zur Bildung von Oberflächenporen von mehr als 1,2 μm ausreicht,
mit einer porenbildenden Atmosphäre
kontaktiert, die gegossene Schicht mit einer Nichtlösungsmittel-Quenchflüssigkeit
quencht, in der das Lösungsmittel
mischbar und das Polymer im Wesentlichen unlöslich ist, um das Polymer als
eine integrale Membran auszufällen,
und die Membran aus der Quenchflüssigkeit
gewinnt.
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Das Polymer ist vorzugsweise ein
Polysulfon. Vorzugsweise ist der Blasenbildungspunkt der Membran nicht
größer als
etwa 25 psid (etwa 171769 Pa) und beträgt vorzugsweise 0,5 psid bis
25 psid (3435 bis 171769 Pa), insbesondere beträgt der Blasenbildungspunkt
0,5 psid bis 15 psid (3435 bis 103061 Pa). Auch hat die Membran
vorzugsweise eine mittlere wässrige
Strömungsgeschwindigkeit
von 4,5 bis 25 cm/min psid (0,66 bis 3,67 cm/ min/kPa).
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
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1 zeigt
eine Reihe von Abtast-Elektronenmikroskopabbildungen einer offenporigen
Membran, die aus einer Polysulfon-Polymerdispersion (Wrasidlo-Typ)
mit einem Blasenbildungspunkt von 8 psid (54966 Pa) hergestellt
wurde. 1a ist eine Hautoberflächenansicht
der Membran. 1b ist
eine Gußoberflächenansicht
der Membran. 1c ist
eine Querschnittsansicht der Membran.
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2 ist
eine Reihe von Abtast-Elektronenmikroskopabbildungen
einer offenporigen Membran, die aus einer Polysulfon-Polymerdispersion
(Wrasidlo-Typ) mit einem Blasenbildungspunkt von 11 psid (75578 Pa)
hergestellt wurde. 2a ist
eine Hautoberflächenansicht
der Membran. 2b ist
eine Gießoberflächenansicht
der Membran. 2c ist
eine Querschnittsansicht der Membran.
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3 ist
eine Reihe von Abtast-Elektronenmikroskopabbildungen
einer offenporigen Membran, die aus einer Polysulfon-Polymerdispersion
(Wrasidlo-Typ) mit einem Blasenbildungspunkt von 16 psid (109932 Pa)
hergestellt wurde. 3a ist
eine Hautoberflächenansicht
der Membran. 3b ist
eine Gießoberflächenansicht
der Membran. 3c ist
eine Querschnittsansicht der Membran.
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4 ist
eine Reihe von Abtastelektronenmikroskopabbildungen einer erfindungsgemäß aus einer
homogenen Polysulfon-Formulierung hergestellten Membran. 4a ist eine Hautoberflächenansicht
der Membran. 4b ist
eine Gießoberflächenansicht
der Membran. 4c ist
eine Querschnittsansicht der Membran.
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5 zeigt
eine Reihe von Abtast-Elektronenmikroskopabbildungen
einer feinporigen Polysulfonmembran, die nach der Methode von Zepf
hergestellt wurde und einen Blasenbildungspunkt von 65 hat. 5a ist eine Hautoberflächenansicht
der Membran, 5b ist eine Gießoberflächenansicht
der Membran. 5c ist
eine Querschnittsansicht der Membran.
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Fig. 6 ist
eine graphische Darstellung der Geschwindigkeit, mit der sich eine
Flüssigkeit
fortbewegt, während
sie quer in einer Reihe von Membranen mit verschiedenen BTS-Werten
(Blasenbildungspunkt) wandert.
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7 ist
eine graphische Darstellung des Volumens des von roten Blutkörperchen
freien Plasmafiltrats, das von Polysulfonmembranen unterschiedlicher
Blasenbildungspunkte in 10 Sekunden geliefert wird.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die Erfindung schafft verbesserte
asymmetrisch großporige
Polysulfonmembranen, die unter Beibehaltung eines guten Trennvermögens verbesserte
Strömungsgeschwindigkeiten
und Aufsaugleistung hat. Die Porengröße und indirekt die Strömungsgeschwindigkeit
werden zweckmässigerweise
gemessen durch den Blasenbildungspunkt, der der Mindestdruck ist,
der erforderlich ist, um eine Luftblase durch eine benetzte Membran
zu drücken.
Polymermembranen des Zepf-Typs haben typischerweise Blasenpunkte
von mehr als 25 psid (171769 Pa). Zum Vergleich haben die Membranen
der Erfindung Blasenbildungspunkte von weniger als etwa 25 psid
(etwa 171769 Pa), in dem Bereich von 0,5 bis 25 psid (3435 bis 171769
Pa), vorzugsweise von 2 bis 20 psid (13741 bis 137415 Pa) und insbesondere
5 bis 15 psid (34354 bis 103061 Pa).
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Außerdem haben die Membranen
der Erfindung im Vergleich zu Wrasidlo- und Zepf-Membranen relativ
große
Hautporen. Die mittleren Hautporengrößen der Membranen der Erfindung
sind z. B. im Allgemeinen größer als
1,2 μm und
insbesondere 2 bis 3 μm
oder größer. Demgegenüber haben
die Wrasidlo- und Zepf-Membranen mittlere Hautporengrößen von
weniger als 1,2 μm
und üblicherweise
weniger als 0,35 μm.
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Im Gegensatz zu der klassischen asymmetrischen
Struktur von Wrasidlo und Zepf haben die beim Verfahren der Erfindung
benutzten Membranen im Allgemeinen ferner eine Asymmetrie in nicht
mehr als 80% der Membran. Bei bevorzugten Ausführungsformen zeigt die Membran
in den restlichen wenigstens 20% der Membran einen im Allgemeinen
isotropischen Bereich.
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Die beim Verfahren der Erfindung
benutzten Membranen können
aus homogenen Gießlösungen sowie
aus den phasengetrennten Gemischen hergestellt werden, wie in den
Patenten '563 und '039 von Wrasidlo und '734 und '445 von Zepf beschrieben
ist.
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Im allgemeinen wird bei der Herstellung
der bei dem Verfahren der Erfindung benutzten Membranen der Gießfilm der
Luft ausgesetzt, um auf der extrudierten Seite große Oberflächenporen
zu schaffen, und dann folgt eine Standard-Quenchung mit Nichtlösungsmittel (nämlich Wasser).
Der Durchmesser der Oberflächenporen
kann durch die Länge
der Aussetzungszeit sowie durch die Feuchtigkeit der Luft variiert
werden, Wenn man die Membran der Luft aussetzt, wirkt Wasserdampf
in der Luft so, daß das
Polymer an und in einem Bereich unterhalb der extrudierten Flüssigkeitsfilmoberflä che ausgefällt wird.
Unerwarteterweise beobachtet man, daß sich auf und unter der Oberfläche ein
Bereich bildet, in dem eine im allgemeinen isotrope Struktur mit
relativ großen
Porengrößen gebildet
ist. Unter dieser Fläche
wird klassische Asymmetrie beobachtet. Im allgemeinen sind die Oberflächenporen
um so größer, je
höher die
Feuchtigkeit ist, und umgekehrt ist die Oberfläche um so dichter, je geringer
die Feuchtigkeit ist.
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ARCHITEKTUR DER IN DEM VERFAHREN
DER ERFINDUNG BENUTZTEN OFFENPORIGEN MEMBRANEN
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Die beim Verfahren der Erfindung
benutzten Polymermembranen behalten einen wesentlichen Asymmetriegrad
und haben relativ große
Hautporen. Eine zweckmässige
Methode zur Bestimmung der Asymmetrie und der Porengröße ist die
Abtast-Elektronenmikroskopie (SEM). Die 1 bis 3 zeigen Querschnitte, die Hautoberfläche und
die untere Oberfläche
der Membranen, die bei dem Verfahren der Erfindung eingesetzt werden
können,
und die Merkmale dieser Bilder können
mit jenen der in 5 gezeigten herkömmlichen,
feinporigen Wrasidlo-Membran verglichen werden.
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Neben der Asymmetrie der Membranen
und den offenporigen Strukturen sind die in dem Verfahren der Erfindung
benutzten Membranen außergewöhnlich durch
die Anwesenheit eines isotropen Bereichs, der sich von der Hautoberfläche zu einem
Punkt innerhalb der Unterstruktur der Membran erstreckt. Typischerweise
erstreckt sich dieser isotrope Bereich über wenigstens 20% der Membranendicke.
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Bei fehlenden SEM-Daten kann die
Asymmetrie grob abgeschätzt
werden, wie von Kesting, Synthetische Polymermembranen: Eine strukturelle
Perspektive, S. 275 (John Wiley & Sons,
2. Auflage (1985)) beschrieben wurde, indem man einen kleinen Punkt
aus Tinte oder Farbstoff auf die dichte Membranenseite aufbringt
und den Farbstoff die Membran durchdringen und sich auf ihrer Oberfläche ausbreiten
lässt.
Das Verhältnis
der mit Farbstoff beschichteten Flächen gibt einen rohen Hinweis
auf Asymmetrie oder deren Ausmaß. Die
Porengröße kann
ebenfalls bewertet werden durch Porometrieanalyse und getrennte
Messung des Blasenbildungspunktes, wobei ein höherer Blasenbildungspunkt dichtere
Poren anzeigt. Bei einer klassischen asymmetrischen Membran sind
die Oberflächenporen
die dichtesten. Bei den im Verfahren der Erfindung benutzten Membranen
liegen die dichtesten Poren irgendwo zwischen der Haut und dem asymmetrischen
Bereich. Die Porometrie besteht darin, Drucke auf eine nasse Membran
allmählich
zu erhöhen
und die Gasströmungsgeschwindigkeiten
mit denen der trockenen Membran zu vergleichen, wodurch Daten über die
Porengrößen und
den Blasenbildungspunkt geliefert werden. Für diese Analysen wurde ein
Coulter-Porometer Modell 0204 benutzt.
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Wie erwähnt enthalten die im Verfahren
der Erfindung benutzten Membranen einen Bereich, der im Allgemeinen
isotrop ist, und einen Bereich, der im Wesentlichen asymmetrisch
ist. Im Allgemeinen isotrop (oder der isotrope Bereich) wie hier
benutzt, bedeutet einen Bereich von im Allgemeinen konstanter Porengröße, betrachtet
durch SEM von der Haut abwärts
durch einen Teil der Trägerstruktur.
Der isotrope Bereich kann alternativ als ein Bereich angesehen werden,
der Strömungskanäle von einem
im Wesentlichen konstanten mittleren Durchmesser hat. Im Allgemeinen
ist die mittlere Hautporengröße oder
der mittlere Durchmesser der Hautporen der erfindungsgemäßen Membranen
größer als
1,2 μm.
In dem isotropen Bereich definiert diese Hautporengröße im Allgemeinen
die mittlere Porengröße. Bei
bevorzugten Membranen gibt beispielsweise die SEM an, dass eine
Membran mit einer mittleren Hautporengröße von 2 μm in dem isotropen Bereich eine
mittlere Porengröße von 2 μm oder mehr
hat. Ähnliche
Strukturen sind zu sehen in Membranen mit Hautporengrößen von
3 μm, 4 μm, 5 μm usw.. Es
ist jedoch zu bemerken, dass der isotrope Bereich eine Porengrößenverteilung
aufweist, die visuell als isotrop erscheint. Es ist zu erwarten,
dass die tatsächlichen
Porengrößen in dem isotropen
Bereich variieren (wie dies bei jeder Membran der Fall ist).
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Typischerweise erstreckt sich der
isotrope Bereich von der Haut der Membranen in die tragende Unterstruktur über mehr
als etwa 15% der Membrandicke. Mehr bevorzugt erstreckt sich der
isotrope Bereich über
mehr als 20%, 25% oder sogar 30% oder mehr der Membrandicke. Bei
hochbevorzugten Ausführungsformen
erstreckt sich der isotrope Bereich über mehr als etwa 25% der Membrandicke.
Bei einer Membran von 125 μm
erstreckt sich beispielsweise der isotrope Bereich über mehr
als etwa 25 μm
von der Haut in die tragende Unterstruktur.
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Im Wesentlichen asymmetrisch oder
anisotrop (hier der asymmetrische Bereich), wie hier benutzt, bedeutet
einen Asymmetriegrad ähnlich
dem der nach Wrasidlo und Zepf hergestellten Membranen. So haben die
in dem Verfahren der Erfindung benutzten Membranen mittlere Hautporengrößen von
mehr als etwa 1,2 μm,
während
SEM zeigt, dass die mittleren Porengrößen auf der Rückseite,
der dem Trägerpapier
oder -band beim Gießen
anliegenden Seite, wenigstens größer als
die zweifache mittlere Hautporengröße ist. Somit ist das Verhältnis der
Hautporengröße zu der
Porengröße der gegossenen
Oberfläche
größer als
etwa 2 : 1, bei hochbevorzugten Ausführungen 3 : 1, 4 : 1, 5 : 1
oder sogar 6 : 1 oder größer. Außerdem ist
die Asymmetrie ein kontinuierlicher Gradient nur in dem asymmetrischen
Bereich.
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Es ist zu bemerken, dass das oben
erwähnte
Asymmetrieverhältnis
sich nur auf die an den Oberflächen gemessene
Asymmetrie bezieht. Tatsächlich
ist die Asymmetrie der in dem Verfahren der Erfindung benutzten
Membranen viel größer, wenn
die mittlere Porengröße in dem
asymmetrischen Bereich oberhalb der gegossenen Oberfläche im Querschnitt
durch Abtast-Elektronenmikroskopie betrachtet wird, siehe z. B.
die 1c, 2c und 3c.
Wenn dies geschieht, scheint die Asymmetrie der in dem Verfahren
der Erfindung benutzten Membranen größer als etwa 10 : 1 oder 20
: 1 oder vielleicht so hoch wie 100 : 1 oder sogar 200 : 1 zu sein.
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Beim Blicken durch die Hautporen
ist auch zu bemerken, dass die Porengrößen in dem isotropen Bereich
etwas größer als
die Poren in der Haut sind. Diese Tatsache in Verbindung mit der
beobachteten Asymmetrie auf Basis von Oberfläche/Oberfläche-Analyse gegenüber Querschnittsanalyse
zeigt, dass eine „Hautbildung"
auf beiden Oberflächen
erfolgt. Ohne Festlegung auf irgendeine besondere Theorie oder Betriebsart gibt
es drei plausible Erklärungen
für die
bei den im Verfahren der Erfindung benutzten Membranen sichtbare oder
Betriebsart ergeben sich drei plausible Erklärungen für die bei den Membranen der
Erfindung ersichtliche Hautbildung. Erstens beginnt der Wasserdampf
den Film zu gelieren und in dem oberen Bereich die Grenzmembran
zu bilden, wenn der gegossene Film der Luft ausgesetzt wird. Jedoch
kann in dieser kurzen Zeit nicht alles Polymer gelieren. Wenn daher
der Film auf die Quenchflüssigkeit
trifft, bildet das übrige
ungefällte
Polymer eine Haut. Zweitens oder alternativ besteht eine vielleicht
bessere Erklärung
darin, dass eine Oberflächenkontraktion
infolge der Eigendifferenz der Oberflächenenergien (etwa analog einem
Wassertröpfchen
oder einer Seifenblase, die ihr Verhältnis Oberfläche zu Volumen
minimieren) zu einer Schrumpfung der Poren führt. Ferner kann drittens infolge
des steilen Gradienten des chemischen Potentials eine schwache Wanderung
des Polymeren zur Oberfläche
erfolgen.
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Durch die Tatsache, daß der Blasenbildungspunktder
in dem Verfahren der Erfindung benutzten Membranen i. allg. höher ist
als für
die Porengrößen in dem
isotropen Bereich oder in der Haut zu erwarten wäre, ist es ferner offensichtlich,
dass eine gewisse Verengung der Porengröße zwischen dem isotropen Bereich
und dem asymmetrischen Bereich vorliegen muss. Überraschenderweise würde eine
herkömmliche Überlegung nahelegen,
dass die Poren unter der Haut kleiner als die Hautporen sein sollten.
Tatsächlich
sollten sie mit der Tiefe zunehmend kleiner werden, das bedeutet „Umkehr-Asymmetrie". Diffusion
ist ein langsamer Vorgang, daher sollten die unter der Haut geschaffenen
oder gebildeten Poren mit weniger Wasserdampf zusammenkommen und
daher kleiner sein.
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Die Fuji-Membranen scheinen diese
herkömmliche Überlegung
zu bestätigen
und haben „Umkehr-Asymmetrie"
von der Haut bis zu einem Inversionspunkt in einer geringen Membrantiefe.
Demgegenüber scheinen
bei den in dem Verfahren der Erfindung benutzten Membranen die Poren
unter der Haut die gleiche Größe zu haben
oder größer zu sein
als die Poren in der Haut und in dem Bereich diese isotrope oder
homogene Porenverteilung zu behalten.
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Es scheint daher, daß der isotrope
Bereich der in dem Verfahren der Erfindung benutzten Membranen durch
eine "Trockenprozess"-Wechselwirkung
zwischen dem Wasserdampf in der Luft und dem Polymerfilm geschaffen
oder wenigstens durch sie ausgelöst
wird, was eine homogene oder isotrope Bildung verursacht. Dies ist
analog zu Zellulosemischester- oder Zellulosenitratmembranen. Es
scheint jedoch, als ob die Verdampfung von Lösungsmittel oder Nichtlösungsmittel
vernachlässigbar
ist, so dass bei Quenchung die Quenchflüssigkeit schnell einläuft und
den isotropen Bereich fixiert und den asymmetrischen Bereich bildet
und fixiert.
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Bezüglich der oben diskutierten
möglichen
Verengung der Porengrößenverteilung
zwischen dem isotropen Bereich und dem asymmetrischen Bereich, der
für die
Erklärung
der bei der porometrischen Analyse beobachteten dichteren Poren
hilfreich wäre
(nämlich
1,0 μm maximale
und 0,8 μm
mittlere Porengröße), könnte es
ein Prozess der inneren „Hautbildung" ähnlich der
Hautbildung bei Wrasidlo- und Zepf-Membranen geben. Unterstützung für diese
Möglichkeit
wird von Michaels in US-Patent Nr. 3,615,024, Spalte 5, Zeilen 43–54 gegeben,
wo beschrieben ist, dass ein Porenstrukturgradient auftritt, wenn
die Wassereindringung in den gegossenen Film durch eine verdichtete
Haut behindert wird, die sich durch das Wasser in dem ersten Fall bildet.
Alternativ ist es wie oben diskutiert auch möglich, dass die Membranen in
dem isotropen Bereich – obgleich
sie bei visueller Prüfung
isotrop erscheinen – tatsächlich eine
Porenverteilung haben, die die Porometriedaten und den höheren Blasenbildungspunkt
als nach den großen
Porengrößen zu erwarten
erklärt.
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Demgemäß unterscheidet sich die Struktur
der in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung benutzten Membranen
von der klassischen Asymmetrie dadurch, daß die in dem Verfahren der
Erfindung eingesetzten Membranen von der Haut bis zu einem Punkt
unterhalb der Oberfläche
im Wesentlichen nicht asymmetrisch (d. h. isotrop) ist, wobei dieser
Bereich hier als der oben diskutierte isotrope Bereich definiert
ist. Demgemäß liegt
der asymmetrische Membranbereich in weniger als etwa 75% der Membrandicke
vor. Dagegen liegt der asymmetrische Bereich bei der herkömmlichen
oder klassischen Asymmetrie, z. B. bei Wrasidlo- und Zepf-Membranen über die
gesamte oder im Wesentlichen die gesamte Membrandicke vor. Bei den
Fuji-Membranen hat
dagegen die Hautregion umgekehrte oder entgegengesetzte Asymmetrie
und darunter schwache konventionelle Asymmetrie. Es ist zu erwarten,
dass die wahrscheinlich höheren
Viskositäten
der Gießformulierungen
von Fuji zu dieser Struktur beitragen. Umgangssprachlich können die
in den Verfahren der Erfindung benutzten Membranen daher so betrachtet
werden, als ob sie über
die Dicke der Membranen bezüglich
der Strömungskanalausbildung
eine Trichterstruktur haben. Beispielsweise sind die Poren sehr
groß,
auf welche Flüssigkeiten
treffen, die von der beim Gießen
nicht exponierten Oberfläche
in die Membran fließt.
Dies ist der asymmetrische Bereich, der dem konischen Teil des Trichters
entsprechen würde.
Wenn die Flüssigkeit
durch die Membran fließt,
verengen sich die Poren oder Strömungskanäle allmählich, bis
die Flüssigkeit
schließlich in
den im Allgemeinen isotropischen Bereich eintritt, der Porengrößen oder
Strömungskanäle von im
Wesentlichen konstantem Durchmesser enthält, und dann durch die Haut
ausströmt,
wobei der isotrope Bereich der Trichtermündung entspricht.
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Die Struktur einer typischen offenporigen
Membran, die in dem Verfahren der Erfindung benutzt werden kann
und aus einer Wrasidlo-Dispersion hergestellt wurde, ist in den 1 bis 3 gezeigt.
Die Membran hat Hautoberflächenporen
von im Mittel 3 μm
(1a), Porengrößen der
gegossenen Oberfläche
von im Mittel 20 μm
(1b) und zeigt im Querschnitt
einen isotropen Bereich mit Porengrößen von etwa 3 μm, die sich
von der Haut durch etwa 25% der Membrandicke erstrecken, und einen
nachfolgenden asymmetrischen Bereich, der sich von dem Ende Bereichs
zu der gegossenen des isotropischen Oberfläche mit Porengrößen von
etwa 3 μm
bis etwa 20 μm
erweitert (Fig. 1c) Es ist zu bemerken,
dass der Asymmetriegrad auf Basis dieser Beobachtungen etwa 6 :
1 beträgt.
Die Membran der Figur hat einen Blasenbildungspunkt von 8 psid (54966
Pa). Die in den 2 und 3 gezeigten
Membranen haben sehr ähnliche
Strukturen, besitzen aber Blasenbildungspunkte von 11 psid (75578
Pa) bzw. 16 psid (109932 Pa).
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Membranen zur Benutzung im Verfahren
der Erfindung können
aus homogenen Lösungen
hergestellt werden. Diese Membranen können mit Blasenbildungspunkten
in dem gleichen allgemeinen Bereich wie die aus Wrasidlo-Mischungen
hergestellten Membranen gebildet werden; sie haben jedoch die Tendenz,
längere Expositionszeiten
an der Luft zu erfordern, und sie besitzen nicht ganz den Asymmetriegrad
wie jene, die aus Wrasidlo-Formulierungen gebildet wurden. 4 zeigt die Struktur, erhalten durch Abtast-Elektronenmikroskopie,
einer Membran, die aus einer homogenen Polysulfon-Lösung hergestellt
wurde, einschließlich
Hautoberfläche
(4a), Gießoberfläche (4b) und einem Querschnitt
der Membran (4c). Diese
spezielle Membran hat einen Blasenbildungspunkt von 12 psid (82449
Pa).
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Bei dem Betrieb des Herstellungsverfahrens
mit Wrasidlo-Formulierungen wirkt der Wasserdampf auf die exponierte
Oberfläche
des gegossenen Films in der Weise, dass ziemlich große Poren
auf der Oberfläche und
in einem unter der Oberfläche
liegenden Bereich geschaffen werden, während die nachfolgende Wasserquenchung
den Rest des Films in eine hoch-asymmetrische Unterstruktur transformiert.
Weil bei diesen Synthesen der Film für Sekundenzeiträume der
feuchten Luft ausgesetzt sein kann, ist es klug, wenngleich nicht notwendig,
eine Wrasidlo-Mischung zu wählen,
die bezüglich
der Phasentrennung ziemlich beständig
ist, wie z. B. Formulierungen, die bei dem herkömmlichen Gießvorgang
asymmetrische Membranen von 0,45 μm
oder 0,2 μm
Porengröße oder
weniger bilden.
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Exemplarische Membranen werden unter
Benutzung eines Polysulfonpolymeren in ausgewählten Lösungsmittel/Nichtlösungsmittel-Systemen
gebildet, jedoch sind die Polymere, aus denen Membranen für die Benutzung
in dem Verfahren der Erfindung gegossen werden können, zahllos und daher werden
die vorgeschlagenen Formulierungen nur beispielhaft angegeben.
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FORMULIERUNGEN
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Die Gießformulierungen für diese
Membranen sind aus einem Polymer, einem Lösungsmittel und einem Nichtlösungsmittel
zusammengestellt. Die brauchbaren Polymere umfassen alle Polymere,
die zur Bildung einer Membran befähigt sind. Polymere, die sich
bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
als besonders brauchbar erwiesen haben, umfassen Polysulfone, Polyamide,
Polyvinylidenhalogenide, einschließlich Polyvinylidenflourid,
Polycarbonate, Polyacrylnitrile, einschließlich Polyalkylacrylnitrile
und Polystyrol. Mischungen der Polymere können eingesetzt werden. Bevorzugte
Polymere umfassen Polycarbonat Lexan, Polyarylsulfon, AMOCO P-3500,
Polyhexamethylenterephtalamid, Nylon 6/T und Polyvinylidenfluorid.
Ein besonders bevorzugtes Polymer ist das Polyarylsulfon AMOCO P-3500.
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Bevorzugte Lösungsmittel, die in den Formulierungen
benutzt werden können,
sind dipolare aprotische Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, N-Methylpyrrolidon,
Dimethylsulfoxid, Chloroform, Tetramethylharnstoff oder Tetrachlorethan.
Andere Polymer/Lösungsmittel-Paare
sind beispielsweise beschrieben in dem US-Patent Nr. 3,615,024 von
Michaels.
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Geeignete Nichtlösungsmittel sind Alkohole,
z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Amylalkohole, Hexanole, Heptanole
und Octanole; Alkane, wie Hexan, Propan, Nitropropan, Heptan und
Octan; und Ketone, Ether und Ester, wie Aceton, Butylether, Ethylacetat
und Amylacetat.
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Formulierungen für Membranen des Wrasidlo-Typs
werden nach den in Zepf angegebenen Methoden hergestellt. Im allgemeinen
wird das Polymer bei Gießtemperatur
in dem Lösungsmittel
gelöst,
und die Menge des Nichtlösungsmittels
wird kontrolliert eingesetzt, um die gewünschte Trübung der Formulierung bis zu
der gewünschten
optischen Dichte zu erreichen, wie von Zepf angegeben wurde.
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Homogene Gießformulierungen können eine
Zusammensetzung haben, die außerhalb
des Spinodal/Binodalbereichs des Phasendiagramms liegt. Brauchbare
homogene Formulierungen sind ein Gemisch mit einer wenigstens ausreichenden
Polymerkonzentration, um der Membran eine genügende Integrität und mechanische
Festigkeit zu geben, und die nicht oberhalb der Konzentration liegt,
bei der das Gemisch zum Gießen
zu viskos wird. Übliche
homogene Gießformulierungen
enthalten etwa 7 bis 28% Polymer oder Gemische von Polymeren und
0 bis 30% (Gew./Vol.) Nichtlösungsmittel,
wobei der Rest Lösungsmittel
ist. Das Lösungsmittel
und das Nichtlösungsmittel
können
auch Gemische sein.
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In den flüssigen Quenchsystemen sollte
die Flüssigkeit
gegenüber
dem Polymer chemisch inert und mit dem Lösungsmittel in der Gießlösung vorzugsweise
mischbar sein. Eine bevorzugte Quenchflüssigkeit ist Wasser.
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Die gegossene Membran ist hydrophob.
Es ist jedoch zu bemerken, dass ein Tensid oder ein Netzmittel der Formulierung,
der Quenchflüssigkeit
oder der Spülflüssigkeit
zugesetzt werden kann, um die Hydrophilizität der Membran zu steigern.
Bevorzugte Mittel sind Polyhydroxycellulose, Natriumdodecylsulfat,
ethoxylierte Alkohole, Glycerinether und nicht-ionische Fluorkohlenstoff-Tenside,
z. B. jene des Zonyl®-Typs
(DuPont). Die Konzentration des Tensids in der Lösung ist nicht kritisch und
kann von einem Bruchteil eines Prozent (Gew./Vol.) bis über 10%
reichen.
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MEMBRANGIEßVERFAHREN
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Die Membranen können nach irgendeinem herkömmlichen
Verfahren gegossen werden, bei dem die Gießdispersion oder -lösung in
einer Schicht auf einem nicht-porösen Träger ausgebreitet wird, von
dem die Membran später
nach der Quenchung getrennt werden kann. Die Membranen können manuell
gegossen werden (d. h. von Hand auf eine Gießoberfläche gegossen oder ausgebreitet
und die Quenchflüssigkeit
auf die Oberfläche
aufgebracht werden) oder automatisch (d. h. auf ein laufendes Bett
aufgegossen oder in anderer Weise gegossen werden). Ein bevorzugter
Träger
ist mit Polyethylen beschichtetes Papier. Beim Gießen, besonders
beim automatischen Gießen
können
mechanische Verteiler benutzt werden. Mechanische Verteiler sind
Auftragsmesser, eine „Rakel",
oder ein Sprühsystem
unter Druck. Eine bevorzugte Verteilvorrichtung ist eine Spritzform
oder eine Schlitzstreichmaschine, die eine Kammer umfasst, in welche
die Gießformulierung eingeführt werden
kann und aus der sie unter Druck durch einen engen Schlitz ausgepresst
werden kann. In den Beispielen 1 bis 3 wurden Membranen mittels
einer Rakel mit einem Messerspalt von typischerweise 250 bis 450
Mikron, oft etwa 300 Mikron gegossen. Nach der Quenchstufe ist das
mikroporöse
Membranprodukt typischerweise 105 bis 145 Mikron dick.
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Im Anschluss an das Gießen wird
die Dispersion gequencht. Bei der bevorzugten Ausführungsform erfolgt
die Quenchung dadurch, dass die gegossene Membran auf einem laufenden
Band in die Quenchflüssigkeit,
nämlich
als Bad, bewegt wird. Die Quenchflüssigkeit ist gewöhnlich Wasser,
dessen Temperatur häufig bei
oder in der Nähe
der Gießtemperatur
liegt. Der Quenchvorgang fällt
in dem Bad das Polymer aus und kann eine „Haut" mit den nötigen Porengrößen und
einen Trägerbereich
mit der charakteristischen Struktur bilden. Die resultierende Membran
wird normalerweise von mitgeschlepptem Lösungsmittel freigewaschen und
kann zur Vertreibung weiterer geringer Mengen Lösungsmittel, Verdünnungsmittel
und Quenchflüssigkeit
getrocknet werden, um so die Membran zu gewinnen.
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Im Allgemeinen sollte der gegossene
Film zur Herstellung der Membranen zur Benutzung in dem Verfahren
der Erfindung eine genügend
lange Zeit der Luft ausgesetzt werden, um – wie oben diskutiert – die Bildung
großer
Oberflächenporen
einzuleiten. Je kürzer
die Aussetzungszeit ist, um so höher
muss die Feuchtigkeit sein, und umgekehrt. Die Gesamtfeuchtigkeit
ist der wichtige Faktor. Bei höheren
Temperaturen der Umgebungsluft kann die relative Feuchtigkeit geringer
sein, um die gleiche Wirkung zu erzielen. Die Temperaturen der Gießmischung
und des Quenchbades sind auch wichtige Parameter. Im Allgemeinen
ist die Membran um so dichter, je wärmer die Mischung ist, wohingegen
die Membran um so offener ist, je wärmer die Quenchung erfolgt.
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GROBE OFFENPORIGE
MEMBRAN AUS EINER FORMULIERUNG DES WRASIDLO-TYPS
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Zur Bildung einer Membran mit mehr
offenen Poren als die in dem Zepf-Patent beschriebene 0,45 μm Polysulfonmembran
(BTS-25) wurde ein Anfangsversuch gemacht, bei dem die Phasenumkehrformulierung nach
der in den Wrasidlo- und Zepf-Patenten angegeben Membranbildungstheorie
modifiziert wurde, in dem durch Verringerung der Polymerkonzentration,
Erhöhung
der Konzentration des Nichtlösungsmittel
die optische Dichte der Gießformulierung
vergrößert und
auch die Quenchtemperaturen erhöht
werden. Der gegossene Film wurde auch kurz vor dem Quenchen feuchter
Luft ausgesetzt.
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Es wurde erwartet, dass eine Gießformulierung
mit einer optischen Dichte in dem Bereich 1.800 im Vergleich zu
0.600 wahrscheinlich eine Membran bilden würde, die offener als die verfügbaren asymmetrischen
Membranen sind. Tatsächlich
war die gebildete Membran gänzlich
offen. Die Permeabilitätsprüfung zeigte,
dass die Membran einen Blasenbildungspunkt von 4 psid (27483 Pa),
eine Wasserströmungsgeschwindigkeit
von 17,7 cm/Min./psid (2,57 cm/Min./kPa) und eine mittlere Fließporengröße von 2,0 μm hatte.
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Eine noch mehr bevorzugte Membran
wurde gebildet unter Benutzung einer Dispersum-Wrasidlo-Phasenumkehrformulierung
des Standard-0,2-Mikron-Polysulfonmembran-(BTS 45)-Typs und durch
Gießen
bei einer Temperatur, wie sie von Zepf, Beispiel 2, gelehrt wurde.
Der niedrige Gießindex
von 0,176 weist auf eine relativ stabile Gießdispersion hin. Der gegossene
Film wurde vor dem Quenchen kurz feuchter Luft ausgesetzt. Die gegossene
Membran war qualitativ vergleichbar mit dem Standardprodukt und
hatte eine hochasymmetrische Unterstruktur, aber auch einen Blasenbildungspunkt
von 8 psid (54966 Pa) und eine Wasserströmungsgeschwindigkeit von 19,9
cm/Min./psid (2,92 cm/Min./kFa). Die porometrische Analyse zeigte eine
mittlere Fließporengröße von 0,9 μm anstatt
des Porendurchmessers von 0,2 μm
und des Blasenbildungspunkts von 45 psid (309184 Pa) an, die man
aus der Standard-BTS-45-Formulierung
erhalten hätte,
wenn das Gießen
in üblicher
Weise erfolgt wäre.
Mit dem Abtast-Elektronenmikroskop asymmetrische Struktur, die frei von
großen
Makrohohlräumen
war.
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GROß- UND OFFENPORIGE
MEMBRAN AUS EINER HOMOGENEN FORMULIERUNG
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Beispiel 8 demonstriert die Herstellung
von Membranen mit offenen Oberflächenporen
und einer hohen Strömungsgeschwindigkeit,
indem ein aus einer homogenen Lösung
gegossener Film vor seiner Quenchung in Wasser feuchter Luft ausgesetzt
wird. Wenn das Gießen
bei geringstmöglicher
Feuchtluft-Exponierung erfolgt, bildet die homogene Lösung mit
einem Gehalt von 9% Polysulfon in 72% Lösungsmittel und 19% Nichtlösungsmittel
hochasymmetrische Membranen, 0,2 μm
oder dichter, mit Blasenbildungspunkten von mehr als 45 psid (309184
Pa). Bei der in dem Beispiel beschriebenen Feuchtluft-Aussetzung
wurden Membranen mit einem mittleren Blasenbildungspunkt von etwa
12 psid (etwa 82449 Pa), einer Wasserströmungsgeschwindigkeit von 8,4
cm/Min./psid (1,23 cm/Min./kPa) erzeugt.
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Beispiel 8 beschreibt die Herstellung
von Membranen aus verschiedenen homogenen Formulierungen und die
Variation der Zeitdauer der Feuchtluft-Aussetzung.
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Eine erhöhte Zeitdauer der Aussetzung
der Umgebung ergab unabhängig
von der Formulierung Membranen mit größeren Oberflächenporen
bis zu 8 μm
auf der dichten Seite, Wasserströmungsgeschwindigkeiten bis
zu mehr als 19 cm/Min./psid (2,79 cm/Min./kPa) bei entsprechenden
Blasenbildungspunkten von 3 bis 4 psid (20612 bis 27483 Pa). Diese
Membranen waren ziemlich asymmetrisch mit Poren auf der offenen
Seite von über
100 Mikron, siehe Anhang I.
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Die Anfangsversuche benutzten 2-Methoxyethanol
als Nichtlösungsmittel;
Polyethylenglykol (PEG 400) und Polyvinylpyrrolidon (PVP 10.000)
wurden jedoch als Substituent in Konzentrationen bis zu 25% der Gesamtmenge
des Nichtlösungsmittels
mit Erfolg eingesetzt. Es ist interessant zu bemerken, dass PVP-10.000
in diesem Fall auch als ein gutes Begleitlösungsmittel wirkte.
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Bei den Versuchen wurden die Lufttemperatur
und -feuchtigkeit etwa 12 Zoll (30,48 cm) über der Gießplatte gemessen. Wenn die
Luftströmungsgeschwindigkeiten
aufgenommen wurden, wurden sie vor dem Gießen mit einem Pitot-Rohr etwa
1 Zoll (2,54 cm) oberhalb der Gießplatte gemessen.
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Ein gutes Beispiel für die Wirkung
der Feuchtigkeit ist aus einem Vergleich der Versuche 1 und 2 im Anhang
I ersichtlich. In dem ersten Versuch lag stehende Luft vor, und
in dem zweiten Versuch bewegte sich die Luft unter sonst vergleichbaren
Bedingungen. Der Blasenbildungspunkt in der Membran wurde halbiert, und
die Wasserströmungsgeschwindigkeit
stieg um den Faktor 1,7. Es ist festzustellen, dass das Aussetzen einer
niedrigen Feuchtigkeit zu Membranen mit niedrigen Durchlässigkeiten
und hohen Blasenbildungspunkten führt, während bei höherer Feuchtigkeit (d. h. 60%)
und blasender Luft die Membranen deutlich verringerte Blasenbildungspunkte,
nämlich
4 psid [27483 Pa], und entsprechend hohe Wasserströmungsgeschwindigkeiten
von bis zu 20,6 cm/Min./psid [3,02 cm/Min./kPa] hatten.
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Die Bewegung der feuchten Luft über die
Oberfläche
des gegossenen Films vergrößert die
Porengröße; eine übermäßige Luftströmung kann
jedoch dem Flüssigkeitsfilm
in seinen Bildungsstufen stören
und Verformungen des Produkts erzeugen. Daher glauben wir, dass
die Luftströmung
stark genug sein sollte, um die feuchte Luft ständig zu erneuern, jedoch nicht
so schnell, das die Oberfläche
gestört
wird, vorzugsweise sollte die Geschwindigkeit eben etwas schneller
als die Gießgeschwindigkeit
sein.
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Die homogenen Formulierungen sind
aus dem Grunde vorteilhaft, weil sie eine größere Beständigkeit als die Phasentrennungsformulierungen
des Wrasidlo-Typs haben, jedoch liefern die letzteren Formulierungen Membranen,
die eine größere Asymmetrie
zeigen.
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OFFENPORIGE
MEMBRANEN
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Die besondere Eignung hochasymmetrischer
offener Membrannen für
die Benutzung in dem Verfahren der Erfindung beruht auf
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- (a) der abgestuften (asymmetrischen) Porenstruktur bei enormen
Porengrößen auf
der offen Seite;
- (b) kleiner werdenden (jedoch noch sehr großen) inneren Poren;
- (c) dem isotropen Bereich unter der Haut; und
- (d) großen
offenen Poren auf der „Haut"-Seite,
groß wenigstens
im Vergleich mit anderen Membranen.
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Diese Merkmale schaffen ausgezeichnete
Aufsaugneigung quer und vertikal, wobei eine Flüssigkeitsfront durch diese
Membranen mit einer Geschwindigkeit wandert, die das Drei- bis Vierfache der
Wanderungsgeschwindigkeit in den vergleichbaren dichtporigen Membranen
beträgt.
Gleichzeitig schaffen sie Filtrationsvermögen. Bei Analysen von Blutproben
wandert das Plasma aus einem Bluttropfens schnell durch zu der Haut,
während
die roten Blutkörperchen
durch das Netzwerk der Filterzellen der Membran zurückgehalten werden.
Plasma kann auf der Hautseite gewonnen und in einer getrennten Schicht
unterhalb der Membran analysiert werden. Mit in die Membran eingebetteten
geeigneten chemischen Reagenzien und Enzymen kann das Plasma auf
seine verschiedenen Bestandteile beispielsweise durch Colorimetrie
oder Coulometrie schnell analysiert werden. Durch Fixierung spezifischer
Antikörper an
der Membran können
auch verschiedene Analyte gebunden und gemessen werden. Wie den
Fachleuten bekannt ist, wird die unspezifische Bindung an die Membran
durch vorherige Behandlung der Membran mit einer Lösung von
biologisch inertem Material beseitigt, wie menschlichem oder Rinderserum
Albumin. Die genaue Analyse erfordert, dass keine unspezifische Bindung
löslicher
Komponenten der Fluidprobe an die Membran vorliegt. Eine mit Tensiden
beschichtete hydrophile Membran hat ein geringes unspezifisches
Bindungsvermögen;
eine hydrophobe Membran kann jedoch in Testgeräten benutzt und in der herkömmlichen
Weise blockiert werden, so dass sich eine geringe unspezifische
Bindung ergibt. Das Handhabungsvermögen und das seitliche/vertikale
Aufsaugvermögen
sind bei hydrophoben Membranen die gleichen. Eine wirksame Leistung
des Analyseverfahrens hängt
von der schnellen Filtration oder dem schnellen Transport der getrennten
Fluidproben ab.
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Membranen aus Cellulosenitrat, Celluloseacetat,
ihren Mischungen und gelegentlich ihren Polymergemischen werden
typischerweise für
die porösen
Membranschichten dieser analytischen Geräte benutzt. Diese Membranmaterialien
können
in der mechanischen Festigkeit unzureichend sein, so dass sie oft
bei der Handhabung, Lagerung und insbesondere bei automatischen
Herstellungsverfahren reißen.
Nylonmaterialien zeigen wegen der zahlreichen aktiven Stellen auf
der Polyamidoberfläche
des Materials eine signifikante unspezifische Bindung.
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Der Austausch von Cellulosenitrat-,
Nylon- oder weniger offenen Polymermembranen gegen die offenporigen
polymeren, in dem Verfahren der Erfindung eingesetzten Membranen
kann in den herkömmlichen
Geräten
die Leistungsfähigkeit
und Genauigkeit des spezifischen analytischen Verfahrens verbessern,
für das das
Gerät benutzt
wird. Herkömmliche
Geräte
lassen sich leicht für
die Benutzung mit den Membranen der Erfindung anpassen. Einige breite
Anwendungen umfassen:
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Vertikales Filtergerät
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Eine Klasse analytischer Geräte enthält eine
poröse
Membran, die ein Filtrat an die Membranunterseite oder zu einer
darunter liegenden Reaktionsstelle liefert. Chromogene Reagenzien
zur Bestimmung von Analyten können
in die Membran eingebaut werden, und das gefärbte Produkt in dem Filtrat
wird von unten sichtbar. Siehe z. B. US-Patent Nr. 4.774,192 von
Terminello, wo chemische Prüfsysteme
für Glukose,
Harnstoff, α-Amylase,
Bilirubin, Triglyceride, Gesamt-Cholesterin und Kreatinin sowie
auch Immunoassay-Teststreifen mit
Enzym-markierten Immunokonjugaten beschrieben sind.
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Andere Beispiele von Geräten dieser
Art geben US-Patent
Nr. 4.987,085 von Allen et al. für
ein Blutfilter- und
-messgerät
und US-Patent Nr. 4, 935, 346 von Phillips et al. für ein Gerät an, das
eine mit analyt-spezifischen Reagenzien getränkte poröse Membran enthält, um gleichzeitig
ein lösliches
Filtrat von einer auf die Membranoberseite aufgebrachten Vollblutprobe
zu trennen und ein gefärbtes
Reaktionsprodukt zu erzeugen, das die Konzentration des Analyten
anzeigt.
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Die Membranen der Erfindung besitzen
die nötigen
Eigenschaften, die zur Ausführung
der Funktionen des Chemiesystems erforderlich sind, wie physikalische
Eigenschaften, chemische Trägheit
und optische Eigenschaften.
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Queraufsaugendes Gerät
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Queraufsaugende Geräte arbeiten
auf Basis der Kapillarität
oder der Aufsaugeigenschaften eines Substrats, wie etwa einer Membran,
siehe z. B. US-Patent Nr. 4,168,146 von Grubb et al., das ein diagnostisches
Gerät zur
immunologischen Mengenbestimmung mit einem porösen Trägermaterial beschreibt, an
das Antikörper
kovalent gebunden sind.
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Die Wirksamkeit dieser Geräte hängt von
der Kapillarsauggeschwindigkeit der Lösung durch die mit Antikörper oder
Reagenz beschichtete Membran ab, und die geeignete Aufsauggeschwindigkeit,
ausgezeichnete Handhabung und die verringerte unspezifische Bindung
der erfindungsgemäßen Membranen
können demgemäß eine genauere
Ablesung liefern als die Geräte,
die gegenwärtig
in der Technik verfügbar
sind.
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Membran-Absorptionsmittelgerät
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Absorptionsmittelgeräte sind
allgemein in US-Patent Nr. 4,125,372 von Kawai et al. beschrieben. Membranen
der Erfindung haben aufgrund ihrer hoch-asymmetrischen Struktur
ausgezeichnete Porösität oder Hohlraumvolumina
für viele
der in der Technik beschriebenen, üblicherweise bevorzugten, absorptionsfähigen Materialien.
Daher eignen sich die Membranen der Erfindung gut für den Einsatz
in diesen Geräten.
Unter Benutzung des Membran-modifizierten Geräts der Erfindung und dem Fachmann
bekannter geeigneter Reagenzien ist die Anwesenheit verschiedener
Substanzen bei größerer Empfindlichkeit
möglich
als gegenwärtig
in der Technik.
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Andere Geräte
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In ähnlicher Weise können Testgeräte für verborgenes
Blut in geeigneter Weise modifiziert werden, um die in dem Verfahren
der Erfindung benutzten Membranen aufzunehmen, wie für die Fachleute
ersichtlich. Es ist zu erwarten, dass diese modifizierten Geräte eine
ebenso gute, wenn nicht bessere Leistung erbringen als die Geräte nach
dem gegenwärtigen
Stand der Technik.
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Filtrationssysteme
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Die in dem Verfahren der Erfindung
benutzten polymeren Membranen können
mit Vorteil auch mikroporöse
Filter ersetzen, die in kontinuierlichen Laminarströmungssystemen
zur Trennung von Plasma von Vollblut eingesetzt werden. Ein System
dieser Art ist in US-Patent Nr. 4,212,742 von Solomon et al. beschrieben. Die
in dem Verfahren der Erfindung benutzten Membranen können in
ihren größeren Poren
rote Blutkörperchen
zurückhalten
und scheinen daher die Trennwirksamkeit dieser laminaren Strömungssysteme
zu erhöhen.
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BEISPIELE
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Der Zweck, die Ziele und Vorteile
der erfindungsgemäßen Membranen
werden durch die Bezugnahme auf die folgenden Beispiele, Tabellen
und Figuren einleuchtender. Obgleich die folgenden Beispiele bestimmte bevorzugte
Merkmale der Erfindung im Detail angeben, sollen sie beispielhaft
sein und die Erfindung nicht in irgendeiner Weise einschränken.
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Herstellungsbeispiel 1 Herstellung
von großporiger
asymmetrischer Polysulfonmembran unter Benutzung einer Standard-Wrasidlo-Formulierung
BTS-45 (0,2 μm) Eine
Membran mit Poren von großem
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Durchmesser auf der Hautoberfläche wurde
wie nachfolgend beschrieben hergestellt. Im Allgemeinen wurde die
Membran aus einer Standard-Polysulfonformulierung nach Wrasidlo
hergestellt, die zur Herstellung hoch-asymmetrischer Membranen mit
einem Blasenbildungspunkt von 45 psid (309184 Pa) benutzt wird.
Die Gießtechnik
zur Herstellung der Membran war gleich. Der Luftspalt wurde jedoch
vergrößert und
die relative Feuchtigkeit des Gießlings wurde überwacht.
Die Formulierung war wie folgt:
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Formulierung:
Dimethylformamid
(DMF, Lösungsmittel) | 73,72% |
tert.-Amylalkohol | 15,56% |
Polysulfon
(AMOCO P3500) | 10,75% |
Gießindex | 0,173 |
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Die Formulierung wurde in einer automatischen
Gießmaschine
(herkömmliche
diagnostische Güteklasse)
gegossen. Die Formulierung wurde mit einem Verteilmesser auf mit
Polyethylen beschichtetem Papier unter den folgenden Bedingungen
verteilt:
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Bedingungen:
Temperatur
der Gießmasse | 105°F (41°C) |
Temperaturquenchwasser | 118°F (47,7°C) |
Luftspalt | 6
Zoll (15,24 cm) |
Gießgeschwindigkeit | 20ft/Min.(609,6cm/Min.) |
Raumtemperatur | 77°F (25°C) |
Relative
Feuchtigkeit | 59 |
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Nach dem Trocknen der erhaltenen
Membran wurde die Membran gewonnen. Die gewonnene Membran hat die
folgenden Eigenschaften:
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Eigenschaften:
Blasenbildungspunkt | 8
psid (54966 Pa) |
Wasserströmungsgeschwindigkeit | 19,9
cm/Min./psid |
| (292
cm/Min./kPa) |
mittlere
Fließporengröße | 0,9 μm |
Dicke | 121 μm |
Reißfestigkeit | 454
g/cm |
Dehnung | 27% |
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Die Gießlösung war beständig, wie
durch den Index angegeben ist. Die entstandene Membran hatte eine
gleichmäßige fehlerfreie
Oberfläche.
Die Dicke, Reißfestigkeit
und Dehnung waren so wie beim Standardprodukt BTS-45. Jedoch hatte
die Membran im Gegensatz zu dem typischen Produkt BTS-45 einen deutlich kleineren
Blasenbildungspunkt bei stark verbesserten Strömungsgeschwindigkeiten. Diese
Membran wird hier als Probe A bezeichnet.
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Herstellungsbeispiel 2 Herstellung
von Membranen mit verschiedenen Blasenbildungspunkten
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Zwei zusätzliche Membranen wurden nach
Herstellungsbeisp. 1 hergestellt. Der Luftspalt wurde etwa auf 5,5
Zoll (13,97 cm) bzw. 5 Zoll (12,70 cm) verringert, und man erhielt
zwei Membranen mit verschiedenen Blasenbildungspunkten. Die mit
einem Luftspalt von 5,5 Zoll (13,97 cm) hergestellte Membran hatte
einen Blasenbildungspunkt von 11 psid (75578 Pa) (pro Probe B),
während
die mit einem Luftspalt von 5 Zoll (12,70 cm) hergestellte Membran
einen Blasenbildungspunkt von 16 psid [109932 Pa] (Probe C) hatte.
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Abgesehen von der Differenz in dem
Blasenbildungspunkt hatten die Membranen der Probe B und der Probe
C ähnliche
Eigenschaften wie die in Beispiel 1 hergestellte Membran der Probe
A.
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Herstellungsbeispiel 3 Abtast-Elektronenmikroskopie
der in den Beispielen 1 und 2 hergestellten Membranen
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Abtast-Elektronenmikrographien wurden
von den in den Herst.-Beisp. 1 und 2 synthetisierten Membranen hergestellt.
Im Allgemeinen wurden Mikrographien der Hautoberfläche, der
Gießoberfläche und
des Querschnitts der Membranen genommen. Die Proben wurden in überlicher
Weise geschnitten und mit Gold bestäubt. Die Mikrographien wurden
auf einem Abtast-Elektronenmikroskop
JEOL Modell Nr. 5200 hergestellt, das mit einer Polaroid-Kamera
ausgestattet war. Die Ergebnisse der Mikrographien sind in den 1 bis 3 gezeigt.
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1a zeigt
eine Mikrographie 5000fach der Hautoberfläche der Membran der Probe A,
die einen Blasenpunkt von 8 psid (54966 Pa) hatte. 1b ist eine 1500fache Mikrographie der
gegossenen Oberfläche, und Fig. 1c
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ist eine 500fache Mikrographie des
Querschnitts derselben Membran.
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2a zeigt
eine Mikrographie 5000fach der Hautoberfläche der Membran der Probe B,
die einen Blasenpunkt von 8 psid (54966 Pa) hatte. 2b ist eine 1500fache Mikrographie der
gegossenen Oberfläche, und 2c ist eine 500fache Mikrographie
des Querschnitts derselben Membran.
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3a zeigt
eine Mikrographie 5000fach der Hautoberfläche der Membran der Probe C,
die einen Blasenpunkt von 8 psid (54966 Pa) hatte. 3b ist eine 1500fache Mikrographie der
gegossenen Oberfläche, und 3c ist eine 500fache Mikrographie
des Querschnitts derselben Membran.
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Wie in allen Querschnittsansichten
ersichtlich zeigen die Membranen in dem Gebiet unter und einschließlich der
Hautoberfläche
einen im Allgemeinen isotropen Bereich. Dieser isotrope Bereich
scheint sich über
mehr als ein Viertel der Membrandicke und vielleicht über ein
Drittel der Membrandicke zu erstrecken. Unter dem isotropen Bereich
haben die Membranen einen asymmetrischen Bereich.
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Der Asymmetriegrad der Membranen
ist am deutlichsten sichtbar, wenn man auf die Mikrographien der
Oberfläche
blickt, wo die Porengrößen an den
Oberflächen
beobachtet werden können.
In Probe A, 1a und 1b sind die Porengrößen im Mittel
etwa 3 μm
auf der Hautoberfläche
und 20 μm
auf der gegossenen Oberfläche.
In Probe B, 2a und 2b sind die Porengrößen im Mittel
etwa 2, 5 μm
auf der Hautoberfläche
und 15 μm
auf der gegossenen Oberfläche.
Und in Probe C, 3a und 3b sind die Porengrößen im Mittel
etwa 2 μm auf
der Hautoberfläche
und 12 μm
auf der gegossenen Oberfläche.
In jedem Fall beträgt
der Grad der Asymmetrie etwa 1 : 6. Es ist jedoch daran zu erinnern, dass
dieser Asymmetriegrad in den letzten zwei Dritteln bis drei Vierteln
der Membrandicke vorliegt, so dass das Porenverhältnis nicht so groß ist als
wenn er sich durch die gesamte Membrandicke progressiv verbreitert
hätte.
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Herstellungsbeispiel 4 Herstellung
von Membranen den Zepf-Typs mit verschiedenen Blasenbildungspunkten
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Neben den oben genannten Formulierungen
wurden zwei herkömmliche
Membranen des Zepf-Typs hergestellt. Die Membranen wurden nach dem
Zepf-Patent, Beispiel 2, mit einem Luftspalt von weniger als 1 Zoll
(2,54 cm) hergestellt. Die entstandenen Membranen hatten Blasenbildungspunkte
von 25 bzw. 65 psid (171769 bzw. 446599 Pa) und werden hier als
Probe D und Probe E bezeichnet.
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SEM-Aufnahmen der Membranen zeigten
die klassische Struktur der Zepf-Membran. Die 5a bis 5c sind
SEM-Aufnahmen, die
die Hautoberfläche,
die gegossene Oberfläche
und den Querschnitt der Membran der Probe E zeigen, die einen Blasenbildungspunkt
von 65 psid (446599 Pa) hat. In 5a,
die die Mikrographie der Hautoberfläche der Membran der Probe E
ist, sind die Poren deutlich kleiner als 1 μm und haben einen mittleren
Durchmesser von 0,3 μm.
Bei der Querschnittsansicht der 5c ist
die vollständige
Asymmetrie der Membran erkennbar. Die Porengrößen nehmen von der Hautoberfläche zu der
gegossenen Oberfläche allmählich zu.
Die Porosität
der gegossenen Oberfläche
ist in 5b gezeigt. Die
Porengrößen auf
der gegossenen Oberfläche
haben im Mittel einen mittleren Durchmesser von 20 μm.
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Herstellungsbeispiel 5 Porengrößen auf
Basis von SEM-Analysen
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Die Porengrößen der verschiedenen oben
hergestellte Membranen wurden analysiert, um ihre Größen quantitativ
zu bestimmen. Die Ergebnisse der Analyse sind in der folgenden Tabelle
dargestellt: Tabelle
I
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Herstellungsbeispiel 6 Coulter-Daten
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Die Strukturen mehrerer Membranen
in den Herst.-Beisp. wurden unter Benutzung eines Coulter-Porometers
Modell Nr. 0204 charakterisiert. Die Ergebnisse sind in der folgenden
Tabelle angegeben.
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Beispiel 7 Vergleich
der Coulter-Daten mit empirischen Daten
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Ein auffallendes strukturelles Merkmal
oder Phenomen der erfindungsgemäßen Membranen
besteht darin, dass die Coulter-Daten sich von der aktuellen physikalischen
Struktur der Membranen, wie sie empirisch aus SEM-Aufnamen der Membranen
bestimmt würden,
deutlich unterscheiden. Beispielsweise stehen in der folgenden Tabelle
die durch Coulter bestimmten minimalen, maximalen und mittleren
Porengrößen im Gegensatz
zu Messungen an den SEM-Aufnahmen der Membranen
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Wie durch die Coulteranalyse beobachtet
werden kann, scheinen die Membranen ähnliche Porengrößen zu haben.
Jedoch haben die Membranen empirisch Oberflächenstrukturen, die sich sehr
voneinander unterscheiden. Die aus der Coulter-Analyse ersichtliche
maximale und minimale Porengröße sind
in den SEM-Querschnittsansichten der Membranen nicht einmal angenähert. Ferner
würde man
erwarten, dass im Hinblick auf die offene Porenstruktur der Blasenbildungspunkt
niedriger als der beobachtete oder aktuelle Blasenbildungspunkt
liegt.
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Beispiel 8 Herstellung
von Polysulfonmembranen aus homogenen Lösungen
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Das labormäßige Gießen einer homogenen Lösung aus
9% Polysulfon (Amoco P-3500), 19% 2-Methoxyethanol und 72% Dimethylformamid
lieferte eine Membran mit einem Blasenbildungspunkt von 72 psid (494694
Pa), wenn sie vor dem Quenchen in Wasser (45°C) gegossen wurde, wobei sie
0,25 s lang feuchter Luft (Temperatur 22°C, relative Feuchtigkeit 44%)
ausgesetzt wurde. Die gleiche Formulierung ergab eine Membran mit
einem Blasenbildungspunkt von 12 psid (82449 Pa), wenn sie 4 Sekunden
einer Luft mit 22°C und
60% relativer Feuchtigkeit ausgesetzt wurde. Der Gießvorgang
wurde unter Benutzung einer herkömmlichen
Gießeinrichtung
diagnostischer Güteklasse
mit einem Kunststoffzelt um die Anlage zwecks Erhöhung der Feuchtigkeit
durchgeführt.
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Herstellunqsbeispiel 9 Abtastelektronenmikroskopie
der in Beispiel 7 hergestellten Membran
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Von der in Herstellungsbeispiel 7
hergestellten Membran wurden Abtast-Elektronenmikrographien hergestellt.
Wie erwähnt
hatte diese Membran einen Blasenbildungspunkt von 12 psid (82449
Pa). Die SEM-Aufnahmen
wurden gemäß Beispiel
3 gemacht. Die Ergebnisse der SEM-Aufnahmen sind in Fig.
4 gezeigt. Es ist zu bemerken, dass die Membran eine offenporige
Struktur an der Hautoberfläche
hat (4a). Ferner ist
die Porenstruktur an der gegossenen Oberfläche sehr offen, was eine wesentliche
Asymmetrie zeigt (4b).
Im Querschnitt ist die Membran durch das Vorliegen des isotropischen
Bereichs und des asymmetrischen Bereichs ähnlich den Membranen aus disperser
Formulierung (4c).
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Herstellunqsbeispiel 10 Herstellung
anderer Membranen aus homogenen Formulierungen
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Es wurden mehrere verschiedene homogene
Polymerlösungen
hergestellt und nach der in Herst.-Beisp. 2 angegebenen Arbeitsweise
zu Folienmembranen gegossen. Das Aussetzen der feuchten Luft wurde
wie in Anhang I beschrieben varriert.
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Beispiel 1 Verwendung
der Membranen der Erfindung I. Queransaugung bei offenporiger
Membran, die aus einer Phasenumkehrformulierung hergestellt ist:
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Eine Menge von 60 μl Vollblut
vom Schaf wurde auf die matte offene Seite von 1 × 4 cm-Streifen
einer asymmetrischen Membran des BTS-Bereichs von BTS-25 bis BTS- 65 sowie auf die
nach Beispiel 9 hergestellte offenporige BTS-4-Membran aufgebracht,
und es wurde für
jede Membran die Zeit abgelesen, welche die Plasmafront braucht,
um einen angegebenen Abstand von dem Aufgabepunkt zu erreichen.
Es wurden Proben quer zur Bahn (A) und bahnabwärts (D) untersucht. Die Ergebnisse
sind in 6 gezeigt.
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A. Queraufsaugung:
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Eine Menge von 60 μl Vollblut
vom Schaf wurde auf einen 1 × 4
cm-Streifen einer BTS 8-Membran aufgebracht, die nach dem Verfahren
des Beispiels 1 hergestellt wurde. Die Plasmafront war in 40 Sekunden eine
Strecke von 25 mm gewandert. Zum Vergleich war die Geschwindigkeit
der Querwanderung bei Membranen mit dichten Poren 25 mm in 180 Sekunden.
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B. Vertikale Trennung:
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Eine Menge von 25 μl Vollblut
vom Schaf wurde auf die matte Seite der in (a) beschriebenen Membran mit
einer Oberfläche
von 1 cm2 aufgegeben. Das Gewicht des Plasmas,
das von der dichten Seite abgezogen und in Filterpapier absorbiert
wurde, betrug etwa 10 mg.
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