DE69531450T2 - In körpergewebe injizierbare zusammensetzungen - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft eine einspritzbare, biokompatible Zusammensetzung für eine Gewebevergrößerung gemäß dem vorkennzeichnenden Teil des Anspruches 1.
• Die Erfindung betrifft eine einspritzbare Zusammensetzung von physiologisch kompatiblen und geeignet dimensionierten Teilchen, welche in einem gleitfähigen bzw. öligen, biologisch kompatiblen Fluid oder Gel getragen werden. Die Zusammensetzung wird so formuliert, dass sie in den Körper an dem Ort eines Gewebes abgegeben werden kann, dies mit Hilfe eines mit einem dünnen Loch versehenen Instrumentes, um den Standort des Gewebes und den umgebenden Bereich zu festigen, auszuweiten und anderweitig größer zu gestalten.
• Die durch die Haut geführte perkutane Einspritzung von Substanzen in die Gewebe, um eine anatomische Struktur zu vergrößern, zu unterstützen oder zu rekonfigurieren, ist Gegenstand einer bedeutenden Forschungs- und Produktentwicklung und der entsprechende Stand der Technik ist gut bekannt. Siehe zum Beispiel US-A-4,803,075 und 5,204,382 von Wallace et al und 5,258,028 von Ersek et al. Es sind Prozeduren in der medizinischen Literatur beschrieben worden für die Korrektur von dermatologischen, otolaryngologischen Problemen und für die Behandlung von urologischen Störungen, z. B. Walker et al. „Injectable Bioglass as a Potential Substitute for Injectable Polytetrafluoroethylen", J. Urol. 148: 645–7, 1992 und die darin zitierten Referenzen.
• Eine Harninkontinenz und ein vesiko-urethraler Reflux sind urologische Störungen, welche auf Behandlungen mit verstärkenden Materialien angesprochen haben. US-A-5,007,940; 5,158,573; und 5,116,387 von Berg offenbaren biokompatible Zusammensetzungen, die diskrete Polymer- und Silikongummiteilchen enthalten, welche in ein urethrales Gewebe eingespritzt werden können zum Zwecke der Behandlung einer Harninkontinenz durch eine Vergrößerung der Gewebe. Die am stärksten nachteilige Wirkung, die sich aus Therapien dieses Typs ergeben kann, bezieht sich auf das Wandern des festen Materials ausgehend von der ursprünglichen Stelle der Anordnung hin zu den Repositionsstellen in verschiedenen Organen des Körpers. Ein bedeutender Faktor bei der Sicherstellung einer Nichtwanderung besteht in der Verabreichung von in der Größe geeignet zugeschnittenen Teilchen. Wenn das Teilchen zu klein ist, dann ist es wahrscheinlich, dass es in das mikrovaskuläre System eintritt und soweit wandert, bis es eine Stelle mit einer größeren Einengung erreicht. Zielorgane für die Reposition erstrecken sich auf die Lungen, die Leber, die Milz, das Gehirn, die Nieren und die Lymphknoten.
• Die primäre Aufmerksamkeit der vorliegenden Erfindung ist auf die Entwicklung von biokompatiblen, nicht wandernden Teilchen ausgerichtet worden, welche tatsächlich an den Standort des gewünschten Gewebes in einem gleitfähigen, biokompatiblen Fluid oder Gel als Substrat geliefert werden. Das bevorzugte Substrat soll keine schädlichen Wirkungen an oder in der Nähe der Stelle der Teilchenablieferung verursachen und es wird von dem Standort durch normale biologische oder biochemische Prozesse, wie etwa durch die Exkretion oder durch die metabolische Zersetzung entfernt. Die einspritzbare, biokompatible Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird in dem Anspruch 1 definiert. Bevorzugte Ausführungen werden in den Unteransprüchen gezeigt.
• Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine einspritzbare, biokompatible Zusammensetzung geliefert, welche eine große Anzahl von diskreten, physiologisch kompatiblen, mit Kohlenstoff beschichteten Teilchen von einem vorherbestimmten Dimensionsbereich umfasst sowie ein gleitfähiges bzw. öliges Fluid oder Gel, in welchem die Teilchen getragen werden. Das Substrat ist eine biologisch kompatible Lösung, eine Suspension oder ein Gel. Die Teilchen weisen eine Querschnittsgröße auf, welche in einem Größenbereich von 100 μm (microns = Mikrometer) bis 1.000 μm liegt.
• Die Zusammensetzung wird so ausgelegt, dass sie durch eine Nadel mit einem dünnen Loch, durch eine Kanüle oder mit einem Katheter in den Körper und zu der Stelle des Gewebes hingeführt werden kann zum Zwecke der Vergrößerung der Gewebestelle und des umgebenden Bereiches, wodurch ein Defekt berichtigt werden kann, eine Lücke ausgefüllt oder die Trägerstruktur des Gewebes gefestigt werden kann.
• Die Zusammensetzung enthält zwei Komponenten.
• Die erste ist eine große Anzahl von mit Kohlenstoff beschichteten Teilchen, deren Größe in dem Bereich von Mikroperlen oder in demjenigen von Mikroteilchen liegt mit einem Minimum von 100 μm bis zu einem Maximum von 1.000 μm. Die Teilchen werden einem Beschichtungsverfahren unterworfen, bei welchem Kohlenstoff als eine dünne Beschichtung oder als ein dünner Film auf ein geeignetes, teilchenförmiges Substrat aufgetragen wird, wodurch ein Teilchen geschaffen wird, welches eine hoch biokompatible Oberfläche besitzt. Eine harte, metallische Substanz, welche in der Lage ist, den Bedingungen der unter hoher Temperaturen ablaufenden Beschichtung für einen bei niedriger Temperatur isotropen (LTI = Low Temperatur Isotropic), pyrolytischen Kohlenstoff zu widerstehen, stellt das bevorzugte Teilchenmaterial in der Form von Partikeln dar. Man hat herausgefunden, dass Zirkoniumoxid besonders für solch ein Substrat geeignet ist. Andere metallische Substrate, einschließlich aber nicht nur rostfreier Stahl (504), Titan und Titanlegierungen von medizinischer Qualität sind jedoch auch ganz akzeptierbar als Substratmaterial. Gold und Silber, welche niedrigere Schmelztemperaturen haben, können als teilchenförmiges Substrat bei dem Verfahren des Vakuumaufdampfens eingesetzt werden für einen bei einer äußerst niedrigen Temperatur isotropen Kohlenstoff.
• Die zweite Komponente wirkt als der gleitfähige Träger für die mit einer Beschichtung aus Kohlenstoff versehenen Teilchen und sie besteht in der bevorzugten Ausführungsform aus einer Suspension, einer Lösung oder aus einem anderen biologisch kompatiblen Fluid oder Gel. Beispiele von biologisch kompatiblen Substraten schließen mit ein, sind aber nicht darauf beschränkt, beta-Glucan, Hyaluronsäure und Derivate derselben, Polyvinylpyrrolidon oder ein Hydrogelderivat derselben, Dextran oder ein Hydrogelderivat desselben, Glycerol, Polyethylenglycol, succinyliertes Kollagen, flüssiges Kollagen und andere Polysaccharide oder biokompatible Polymere, entweder einzeln oder in Kombination mit einer oder mit mehreren der oben erwähnten Lösungen. Das bevorzugte Substrat muss in der Lage sein, hinein in ein visköses Fluid oder in ein sich selbst tragendes Gel formuliert zu werden. Zum Zwecke dieser Erfindung soll das Substrat eine ausreichende Viskosität besitzen, um die Teilchen in Suspension zu halten.
• Die Zusammensetzung besteht aus einer einspritzbaren Zusammensetzung, welche eine Kombination aus einer großen Anzahl von kleinen Teilchen mit einer glatten Oberfläche darstellt, wobei die Teilchen in einem schmierenden bzw. gleitfähigen Fluid oder Gel getragen werden, welches vorzugsweise aus einer biologisch kompatiblen, schmierenden Lösung, Suspension, oder Fluid oder Gel besteht.
• Die Teilchen umfassen Mikroperlen oder Mikroteilchen eines harten Materials, das als Substrat dient und das eine dünne Beschichtung oder eine Filmschicht aus einem biokompatiblen, isotropen Kohlenstoff trägt, welch letzterer auf deren Oberflächen aufgetragen wird. Das Substratmaterial ist vorzugsweise strahlenundurchlässig. Verschiedene Typen von Verfahren zur Beschichtung mit Kohlenstoff können angewandt werden, wobei das teilchenförmige Substrat, eine metallische Substanz ist, die für ihre Kompatibilität mit dem Verfahren der Beschichtung ausgewählt wird.
• Ein bei niedriger Temperatur isotroper (LTI), pyrolytischer Kohlenstoff stellt eine bevorzugte Kohlenstoffbeschichtung dar. Pyrolytischer Kohlenstoff ist ein Derivat aus der thermischen Pyrolyse, welche eine thermische Zersetzung von Kohlenwasserstoffen ist, um ein Kohlenstoffmaterial zu erzeugen. Pyrolytischer Kohlenstoff wird in einem Verfahren erzeugt, in welchem Kohlenwasserstoffe und legierende Gase in einem Wirbelschicht- oder Fließbett zersetzt werden. Ein Strom eines inerten Gases wird verwendet, um das Bett und die Substratpartikel zum Fließen zu bringen. Die Pyrolyse von Kohlenwasserstoffen führt zu Kugeln mit einem hohen Kohlenstoff- und einem niedrigen Wasserstoffgehalt, welche sich als Feststoffe über dem Substrat in dem Wirbelschichtbett ablagern. Da sie sich bei Temperaturen von 1200–1500°C ablagern, können die Kugeln zusammenwachsen, sich verformen oder wachsen, auf Grund der Atombewegung, was zu einer Beschichtung mit einer hohen Dichte führt. Eine harte, metallische Substanz, welche in der Lage ist, den Bedingungen der hoher Temperatur für das Beschichtungsverfahren zu widerstehen, stellt das bevorzugte teilchenförmige Material dar. Man hat herausgefunden, dass Zirkoniumoxid besonders geeignet ist als solch ein Substrat. Jedoch sind auch andere metallische Substrate, einschließlich aber nicht nur rostfreier Stahl, Titan und Titanlegierungen von medizinischer Qualität, sowie alle Oxydderivate eines jeden derselben, auch ganz annehmbar als Substratmaterial.
• Ein bei einer äußerst niedrigen Temperatur isotroper Kohlenstoff kann in einem unter Vakuum ablaufenden Aufdampfungsverfahren als eine Beschichtung aufgetragen werden. Kohlenstoff kann wirksam abgelagert werden unter Verwendung von Ionenstrahlen, welche erzeugt werden durch die Dissoziation von CO₂, die reaktive Dissoziation eines Kohhlenwasserstoffes unter Vakuum als ein Ergebnis einer Glimmentladung, einer Sublimation einer festen Graphitquelle oder einer Kathodenzerstäubung einer Graphitquelle, was Beispiele von solchen Verfahren sind. Man hat herausgefunden, dass Gold als ein Substratmaterial ideal für eine Dampfbeschichtung mit Kohlenstoff unter Vakuum geeignet ist, jedoch sind auch andere Substrate, einschließlich aber nicht nur Nickel, Silber, rostfreier Stahl oder Titan, ganz akzeptierbar als Substratmaterial.
• Glasartige Kohlenstoffe können auch als Beschichtungsmaterial dienen. Diese sind ebenfalls isotrope, monolithische Kohlenstoffe, welche ausgehend von kohlenstoffhaltigen Vorgängern durch Pyrolyse gebildet werden, wobei während dieser gasförmigen Pyrolyse Produkte durch die Form hindurch diffundieren und frei gesetzt werden.
• Die atomare Struktur entweder von dem pyrolytischen LTI Kohlenstoff oder von dem glasartigen Kohlenstoff ist ähnlich wie diejenige von Graphit, welcher die gewöhnliche Form von Kohlenstoff darstellt, aber die Ausrichtung zwischen den hexagonalen Ebenen der Atome ist nicht so gut geordnet. Pyrolytischer Kohlenstoff ist durch eine mehr chaotische, atomare Struktur gekennzeichnet mit gekrümmten hexagonalen Ebenen, fehlenden Atomen und einer im Allgemeinen mehr turbostatischen Erscheinung. Dies führt zu einer besseren Bindung zwischen den Schichtenebenen.
• Das Beschichtungsverfahren wird auf kleine Substratteilchen angewandt, um fertige, runde Teilchen zu erzeugen, welche eine glatte, mit Kohlenstoff beschichtete Oberfläche in der Form eines dünnen, schwarzen Filmes besitzen. Die resultierende glatte Oberfläche auf den Teilchen vergrößert deren Durchtritt durch eine Injektionsnadel, eine Kanüle oder einen Katheter und in den Körper hinein. Die hohe Festigkeit, der hohe Widerstand gegenüber einem Zusammenbrechen oder gegenüber einer Korrosion und die Dauerhaftigkeit der Beschichtung mit Kohlenstoff gewährleistet das wirkungsvolle, langfristige Funktionieren der Teilchen bei der Gewebevergrößerung an der Injektionsstelle. Die erbrachte Biokompatibilität des pyrolytischen Kohlenstoffs erweist sich als besonders geeignet für die geplanten Anwendungen auf die Körpergewebe. Nachdem die Beschichtung aus Kohlenstoff aufgetragen worden ist, werden die Teilchen einem Reinigungs- und Siebverfahren unterworfen, um die Schadstoffe zu beseitigen und um die Teilchen abzutrennen, die von einer Größe sind, die kleiner oder größer als der gewünschte Größenbereich ist. Die Teilchen können eine durchschnittliche Querschnittsgröße in dem Bereich zwischen 100 μm und 1.000 μm aufweisen, und ein bevorzugter Größenbereich liegt zwischen 200 und 500 μm (Mikrometer). Diese Größe vermeidet eine Teilchenwanderung weg von der Injektionsstelle und erleichtert eine Injektion durch ein Instrument, welches eine dünne Öffnung aufweist. Die Teilchen des Substrats werden am Anfang zerkleinert, extrudiert oder anderweitig auf die gewünschte Teilchengröße gebracht, und zwar in eine im Wesentlichen runde Form, bevor sie dem Beschichtungsverfahren unterworfen werden. Die Teilchen sind zufällig geformt und gerundet, und ihre Form reicht von länglich bis allgemein kugelförmig. Das Siebverfahren ist derart, dass das kleinste Teilchen durch ein Siebnetz (Screen Mesh) U.S. No. 18 [1000 μm Größe der Gitteröffnung] hindurch treten wird, dass es aber nicht durch ein Siebnetz U.S. No. 140 (106 μm Gitteröffnungsgröße) hindurch treten wird. Diese minimale Größe wird die Querschnittsgröße entlang den länglichen oder lang gestreckten Teilchen sein, wobei diese Größe mit dem Teilchendurchmesser der im Allgemeinen kugelförmigen Teilchen zusammenfällt.
• Das Substrat ist vorzugsweise eine wässrige Suspension oder Lösung, ein anderes Fluid oder Gel mit polymeren Ketten einer B-D-Glukose, gewöhnlich als B-Glucan bezeichnet. Die Glukoseeinheiten sind miteinander verbunden an den 1-3, 1-4, oder 1-6 Positionen und sie bilden Polymerketten, welche in ihrem Gewicht bis zu mehreren tausend Daltons erreichen.
• B-Glucan ist ein natürlich vorkommender Bestandteil der Zellwände bei im Wesentlichen allen lebenden Systemen, einschließlich von Pflanzen, Hefen, Bakterien und von Säugetiersystemen. Seine Wirkungen und seine verändernden Einwirkungen auf lebende Systeme sind ausführlich studiert worden (siehe Abel G. und Czop, J. K., „Stimulation of Human Monocryte B-Glucan Receptors by Glucan Particles Induces Production of TNF-∂ und 1L-B", Int. Immunopharmacol., 14(8): 1363–1373, 1992 und darin eingeschlossene Referenzen). Wenn B-Glucan in experimentellen Studien verabreicht wird, dann setzt es den Abwehrmechanismus des Wirtes in Gang und vergrößert diesen, einschließlich der Schritte, die erfordert sind, um eine Heilung zu fördern, was der erste Zweck ist, wodurch der Reparaturprozess in dem Wirtssystem angeregt wird. B-Glucan wird schnell von den Gewebestandorten entfernt durch eine makrophage Phagozytose oder durch eine enzymatische Zerstörung durch serumhaltige Enzyme. Sowohl die schnelle Zerstörung oder Entfernung von B-Glucan als auch seine verfügbare Viskosität und seine schmierende Natur machen es zu einem optimalen Substratträger für die Teilchen.
• Wässrige Lösungen, Suspensionen, Fluide oder Gele von B-Glucan können hergestellt werden, welche günstige physikalische Eigenschaften als Substratträger für mit Kohlenstoff beschichtete Teilchen aufweisen. Die Viskosität kann sich verändern von einer dünnen Flüssigkeit bis zu einem festen, sich selbst tragenden Gel. Ungeachtet der Viskosität hat das B-Glucan eine ausgezeichnete Schmierfähigkeit, wodurch es eine Zusammensetzung eines Teilchenträgers erzeugt, die leicht verabreicht werden kann durch Übergabe an eine vorherbestimmte Körperstelle durch eine mit einer dünnen Öffnung versehene Nadel, durch eine Kanüle oder durch einen Katheter. Der Substratträger wird von einer ausreichenden Viskosität sein, um zu gewährleisten, dass mit Kohlenstoff beschichtete Teilchen darin suspendiert bleiben. Andere Beispiele geeigneter Träger erstrecken sich auf Hyaluronsäure, Polyvinylpyrrolidon oder ein Hydrogelderivat derselben, Dextran oder ein Hydrogelderivat desselben, Glycerol, Polyethylenglycol, ein succinyliertes Kollagen, ein flüssiges Kollagen, auf Öl basierende Emulsionen, wie Maisöl oder Safloröl oder andere Polysaccharide oder biokompatible, organische Polymere, entweder einzeln oder in Kombination mit einer oder mit mehreren der oben erwähnten Lösungen.
• Beim Gebrauch wird die oben beschriebene Zusammensetzung in dem Zustand eines Fluids, z. B. als eine schlammige Fluidsuspension oder Fluidemulsion oder als ein Gel durch eine Nadel einer Spritze oder durch eine Kanüle an den Standort eines Körpergewebes injiziert. Wenn es auf einen weichen Gewebestandort aufgebracht wird, dann wird der bevorzugte Träger aus B-Glucan sich dispergieren oder zerstört werden, wie dies oben erläutert wurde. Die Teilchen sind von einer optimalen Größe, welche verhindern wird, dass sie durch den kapillaren Blutstrom fortgetragen werden. Sie werden daher an der gewünschten Stelle zurückbleiben und sie werden dazu dienen Hohlräume auszufüllen, eine zusätzliche Trägerunterstützung zu liefern oder andere weiche Gewebefehler zu berichtigen. Für urologische Anwendungen kann die Zusammensetzung in das Gewebe oder in das Harnorgan injiziert werden, in welchem die ausgewählte Stelle liegen mag, zum Beispiel in den Harnblasenhals oder in den Urethtralsphinkter. Die resultierende Aufblähung oder Vergrößerung des Harnröhrengewebes wird die Größe der Urethra oder den Durchtrittsweg des Harns beschränken und wird daher dabei behilflich sein die Inkontinenz zu überwinden.
• In einer experimentellen Studie wurde eine Spritze verwendet und war dazu bestimmt eine Fluidzusammensetzung zu enthalten und zu injizieren, wobei diese bestand aus:
• Teilchen aus Zirkoniumoxid, welche mit einem pyrolytischen, isotropen LTI-Kohlenstoff beschichtet waren, und zwar in einem Größenbereich zwischen 200 und 500 μm (Mikrometer), wobei die gesamte Masse von 400 mg suspendiert war in;
  B-Glucan, formuliert als eine 1%-ige (Gewicht auf Gewicht) wässrige Suspension, die als Träger dient.
• Die Testzusammensetzung wurde verabreicht durch eine periurethrale Injektion in Hunde.
• Die Injektionen wurden so durchgeführt, dass die Masse des Harnblasenhalses/periurethralen Gewebes erhöht wurde, aber so, dass der urethrale Lumendurchmesser nicht zusammengedrückt wurde. Ein oder mehrere Injektionen des Testmaterials wurden verabreicht in einem Gesamtvolumen in dem Bereich zwischen 1,9 bis 2,5 Milliliter.
• Die Studie wurde durchgeführt gemäß den Regeln einer guten Laborpraxis und sie bestätigte, dass die Eigenschaften des Umgangs mit dem Testmaterial günstig waren, wobei das Material leicht mit nur einem minimalen bis mäßigen Widerstand zu injizieren war. Es wurde kein Nachweis einer Wanderung des Implantatmaterials festgestellt.

Claims (10)

1. Einspritzbare, biokompatible für eine Gewebevergrößerung dienende Zusammensetzung, welche eine große Anzahl von diskreten Teilchen auf einem Träger aufweist und in welcher die Teilchen Substratteilchen sind, dadurch gekennzeichnet, dass die Substratteilchen mit einer Beschichtung aus Kohlenstoff versehen sind und eine durchschnittliche Querschnittsgröße in dem Bereich zwischen 100 und 1.000 μm (microns = Mikrometer) aufweisen und dass der Träger eine Lösung, eine Suspension oder ein Gel von biokompatiblen Natur aus einem Polysaccharid oder aus einem biokompatiblen organischen Polymer ist und eine ausreichende Fließfähigkeit besitzt, um die Teilchen zu tragen und zu liefern, und dass sie schmierende Eigenschaften besitzt.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei welcher die Beschichtung aus Kohlenstoff aus einem isotropen Kohlenstoff besteht.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, bei welcher der Kohlenstoff in der besagten Beschichtung ausgewählt wird unter einem bei niedriger Temperatur isotropen Kohlenstoff (LTI), einem pyrolitischen Kohlenstoff, einem glasartigen Kohlenstoff.
4. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, bei welcher die isotrope Kohlenstoffbeschichtung aus einem bei einer äußerst niedrigen Temperatur isotropen Kohlenstoff besteht, welcher aufgedampft ist.
5. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, bei welcher die Substratteilchen ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus einem metallischen Substrat aus Gold oder Silber, aus Zirkoniumoxiden, aus rostfreiem Stahl, aus Titan und Titanlegierungen und aus Oxiden derselben.
6. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, bei welcher das Polysaccharid ein beta-Glucan ist.
7. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, bei welcher der Träger aus einer Lösung oder aus einer Suspension besteht, welche ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Hyaluronsäure, aus Polyvinylpyrrolidon oder aus einem Hydrogelabkömmling derselben, aus Dextran oder aus einem Hydrogelabkömmling desselben, aus Glycerol, aus Polyethylenglycol, aus einem succinylierten Kollagen, aus einem flüssigen Kollagen, entweder einzeln oder in Kombination.
8. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, bei welcher die Beschichtung aus Kohlenstoff aus einem weichen Oberflächenfilm besteht.
9. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, bei welcher die Substratteilchen eine runde Form aufweisen und ihre Größe in dem Bereich zwischen 200 und 500 μm (Mikrometer) liegt.
10. Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, bei welcher die Substratteilchen für Strahlen undurchlässig sind.