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Hintergrund
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft biologisch verfügbare pharmazeutische Depotformulierungen
von Oxymorphon oder einem Salz davon, welche eine verlängerte Dauer
der Wirkung bereitstellen, wenn sie oral verabreicht werden.
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Es
ist die Absicht aller Depotzubereitungen, einen längeren Zeitraum
pharmakologischer Reaktion nach der Verabreichung des Arzneimittels
bereitzustellen, als gewöhnlich
nach der Verabreichung der Dosierungsformen mit schneller Freisetzung
erfahren wird. Derartige längere
Zeiträume
der Reaktion stellen viele inhärente
therapeutische Vorteile bereit, die mit entsprechenden kurz wirkenden
Zubereitungen zu sofortiger Freisetzung nicht erreicht werden. Dies
trifft insbesondere bei der Behandlung von Krebspatienten oder anderen
Patienten zu, die dringend Behandlung für die Erleichterung von mäßigen bis
starken Schmerzen brauchen, wobei Blutkonzentrationen eines analgetischen
Opioid-Medikaments bei einem therapeutisch wirksamen Niveau gehalten
werden müssen,
um Schmerzlinderung bereitzustellen. Wenn nicht herkömmliche
Therapie mit schnell wirkendem Arzneimittel sorgfältig in
häufigen
Abständen
verabreicht wird, um wirksame stationäre Blutkonzentrationen des
Arzneimittels aufrecht zu erhalten, treten wegen der schnellen Absorption, systemischen
Exkretion der Verbindung und durch metabolische Inaktivierung Spitzen
und Täler
in der Blutkonzentration des wirksamen Arzneimittels auf, wodurch
spezielle Probleme bei der Aufrechterhaltung der analgetischen Wirksamkeit
erzeugt werden.
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Die
Lehre des Standes der Technik von der Zubereitung und Verwendung
von Zusammensetzungen, die die anhaltende Freisetzung einer wirksamen
Verbindung von einem Träger
bereitstellen, betrifft im wesentlichen die Freisetzung der wirksamen
Substanz in die physiologische Flüssigkeit des Verdauungstrakts.
Jedoch ist allgemein erkannt, daß die bloße Anwesenheit einer wirksamen
Substanz in den Magen-Darm-Flüssigkeiten
nicht von sich aus biologische Verfügbarkeit sichert.
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Um
absorbiert zu werden, muß die
wirksame Arzneimittelsubstanz in Lösung sein. Die Auflösungszeit, die
für einen
gegebenen Anteil einer wirksamen Substanz aus einer einheitlichen
Dosierungsform erforderlich ist, wird durch ein Testverfahren, durchgeführt unter
standardisierten Bedingungen, als der Anteil der Menge der wirksamen
Arzneimittelsubstanz bestimmt, der aus einer einheitlichen Dosierungsform über eine
festgelegte Zeitbasis freigesetzt wird. Die physiologischen Flüssigkeiten
des Gastrointestinaltrakts sind die Medien zur Bestimmung der Auflösungszeit.
Der gegenwärtige
Stand der Technik erkennt viele zufriedenstellende Testverfahren,
um die Auflösungszeit
für pharmazeutische
Zusammensetzungen zu messen, an, und diese Testverfahren sind weltweit
in offiziellen Kompendien beschrieben.
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Das
primäre
Prinzip, das die Verwendung von Opioid-Analgetika bei der Behandlung
chronischer Schmerzen leitet, ist die Individualisierung von Dosierungen,
um die verschiedenen und wechselnden Opioid-Anforderungen zwischen
und im Inneren jedes einzelnen Patienten zu erfüllen. Autoritäten der
Schmerzbehandlung betonen die Bedeutung der Titration. Titration
zu der angemessenen Dosis für
einen speziellen Patienten wird durch die breiten interindividuellen
Unterschiede bei der Reaktion verschiedener Patienten auf gegebene
Dosen von Opioiden benötigt.
Wenn auch eine Vielzahl von Faktoren für breite interindividuelle
Unterschiede bei der Reaktion auf Opioid-Analgetika verantwortlich
ist, wurzelt ein wichtiger Faktor in der breiten interindividuellen
Schwankung bei Stoffwechsel und Pharmakokinetik.
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Diejenigen
Opioide, die am wirksamsten titriert werden, sind diejenigen mit
relativ kurzen Halbwertszeiten der Eliminierung im Bereich von 3
bis 5 Stunden (z.B. Morphin, Hydromorphon, Oxycodon) im Vergleich zu
Analgetika mit langer (12 bis 72 Stunden) und variablerer Halbwertszeit
(z.B. Methadon, Levorphanol). Die Arzneimittel mit kürzerer Halbwertszeit
nähern
sich an ungefähr
einem Tag statt an mehreren Tagen bis zu einer Woche oder mehr an
stationäre
Konzentrationen an. Nur im stationären Zustand kann man erwarten,
daß die
Ausgewogenheit zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen bei einem
gegebenen Dosierungsplan bestehen bleibt. Vertraut man darauf, daß der Patient
etwa einen Tag nach Beginn der Dosierung in einem ungefähr stationären Zustand
ist, erlaubt das eine viel schnellere Beurteilung, ob die Dosierung
für diesen
Einzelnen geeignet ist.
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Einmal
am Tag oral verabreichbare Dosierungsformen sind auf dem Fachgebiet
bereits entwickelt worden und sind im Handel erhältlich. Gegenwärtig gibt
es jedoch keine im Handel erhältlichen
analgetischen 24-Stunden-Depot-Opioid-Formulierungen; jedoch hat
die Erfahrung mit den 12-Stunden-Depotformulierungen zu einem allgemeinen
Verständnis
in der medizinischen Gemeinschaft geführt, daß, um einen Patienten zu titrieren,
der analgetische Opioid-Therapie erhalten soll, es notwendig ist,
eine analgetische Opioid-Dosierungsform
mit sofortiger Freisetzung, wie beispielsweise eine parenterale
Zubereitung, eine Lösung
oder Tablette zu sofortiger Freisetzung oder dergleichen, zu verwenden.
Nur nachdem durch Verwendung von Opioid-Zubereitungen zu sofortiger
Freisetzung ein geeignetes stationäres Niveau bei dem Patienten
erreicht ist, kann ein Patient auf eine orale Depot-Opioid-Formulierung
umgestellt werden.
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Es
folgt daher, daß es
für Praktiker
sehr wünschenswert
wäre, eine
analgetische Depot-Opioid-Zubereitung
verfügbar
zu haben, welche geeignete pharmakokinetische Parameter (z.B. Absorptionsprofil)
und begleitende pharmakokinetische Reaktion bei dem Patienten (z.B.
Schmerzlinderung) bereitstellt, derart, daß die gleiche Dosierungsform
verwendet werden kann, sowohl um einen Patienten zu titrieren, der
analgetische Opioid-Therapie erhält,
als auch bei chronischer Erhaltungstherapie nach Titration des Patienten
verwendet zu werden. Dieses würde
die Notwendigkeit beseitigen, zuerst einen Patienten mit einer Opioid-Dosierungsform zu
sofortiger Freisetzung zu titrieren, bevor der Patient wie vorstehend
beschrieben für
chronische Therapie auf eine Depotdosierungsform umgestellt wird.
Vorzugsweise stellen die Depotformulierungen eine Dauer der Wirkung
bereit, die länger
als etwa zwölf
Stunden andauert, derart, dass ein Arzneimittel an einen Patienten nur
einmal am Tag verabreicht werden kann. Vorzugsweise stellt die Depotdosierungsform
nicht nur wirksame Schmerzlinderung für eine Dauer von mehr als etwa
12 Stunden bereit, sondern stellt zusätzlich ein pharmakokinetisches
und pharmakodynamisches Profil bereit, welches einem Patienten,
der analgetische Opioid-Therapie erhalten soll, erlaubt, titriert
zu werden und chronisch mit der gleichen Depotdosierungsform behandelt
zu werden.
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Viele
der oralen analgetischen Opioid-Formulierungen, die gegenwärtig auf
dem Markt erhältlich
sind, müssen
täglich
alle vier bis sechs Stunden verabreicht werden; eine ausgewählte Minderheit
wird für
weniger häufige
12-Stunden-Dosierung formuliert.
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Es
besteht auch ein Bedarf, eine Arzneimittelformulierung zu entwickeln,
welche ein Absorptionsprofil bereitstellt, welches sowohl für Titrierung
eines Patienten geeignet ist, der analgetische Opioid-Therapie erhält, und
welches auch anhaltende Freisetzung eines Opioid-Analgetikums bereitstellt, die ausreichend
ist, um Analgesie für
mindestens etwa 24 Stunden Dauer bereitzustellen. Dies würde die
Notwendigkeit beseitigen, zuerst einen Patienten mit Dosierungsformen
zu unmittelbarer Freisetzung (z.B. parenteral, oral, rektal) von
Opioid-Analgetikum
zu titrieren und dann den Patienten auf eine Depotform des Opioid-Analgetikums umzustellen.
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Morphin,
welches als das prototypische Opioid-Analgetikum angesehen wird,
wurde zu zweimal täglichen
Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung formuliert (d.h. Tabletten
MS Contin®,
im Handel erhältlich von
Purdue Frederick Company; und Kapanol®, im
Handel erhältlich
von F. H. Faulding and Company; und Oramorph® SR,
früher
bezeichnet als Roxanol® SR, im Handel erhältlich von
Roxana). Bezug wird auch auf US-A-4970075 genommen.
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Eine
oral verabreichbare Opioid-Formulierung, die eine verlängerte Dauer
der Analgesie ohne höheres
Auftreten abträglicher
Wirkungen bereitstellen würde,
wäre höchst wünschenswert.
Eine derartige orale Depotformulierung eines Opioid-Analgetikums
wäre biologisch
verfügbar
und würde
wirksame stationäre
Blutkonzentrationen (z.B. Plasmaniveaus) des Arzneimittels bereitstellen,
wenn es oral verabreicht wird, derart, daß eine Dauer der analgetischen
Wirksamkeit von etwa 24 Stunden oder mehr erhalten wird.
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AUFGABEN UND
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist dementsprechend eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein
Verfahren zur Behandlung von Patienten in mäßigen bis starken Schmerzen
mit einer oral verabreichten pharmazeutischen Dosierungsform eines
Opioid-Analgetikums, das für
eine einmal-am-Tag-Verabreichung
geeignet ist, bereitzustellen.
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Es
ist noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren
zur Behandlung von Patienten mit einer analgetischen einmal-am-Tag-Opioid-Formulierung
bereitzustellen, welche größere analgetische
Wirksamkeit bereitstellt als die, welche mit den bevorzugten analgetischen
Therapien Q12H (alle 12 Stunden) erhältlich ist.
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Es
ist weiterhin eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine analgetische
Opioid-Dosierungsform bereitzustellen,
die anhaltende Freisetzung des Opioids bereitstellt und auch zur
Verwendung bei der Titrierung eines Patienten, der analgetische
Opioid-Therapie erhält,
imstande ist.
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In Übereinstimmung
mit den vorstehenden Aufgaben und anderen betrifft die vorliegende
Erfindung zum Teil die überraschende
Entdeckung, daß,
um eine 24-Stunden-Dosierungsform eines Opioid-Analgetikums bereitzustellen,
es entscheidend ist, eine Depotformulierung mit einer analgetischen
Zubereitung zu formulieren, welche eine anfänglich schnelle Freisetzung
von Opioid bereitstellt, so daß die
minimal wirksame analgetische Konzentration bei vielen Patienten,
die zu der Zeit der Dosierung meßbare, wenn nicht deutliche Schmerzen
haben, schnell angenähert
werden kann. Aufgrund des einzigartigen Freisetzungsprofils der
Dosierungsform der Erfindung ist es möglich, eine einzige Dosierungsform
gemäß der vorliegenden
Erfindung zu verwenden, um einen Patienten, der analgetische Opioid-Therapie
erhält,
zu titrieren, während
anhaltende Freisetzung eines Opioid-Analgetikums bereitgestellt
wird, bis zu einmal-am-Tag-Depot-Opioid-Formulierungen mit oraler
Dosierung, welche ein Opioid-Analgetikum und eine wirksame Menge
mindestens eines Verzögerungsmaterials
umfassen, um zu bewirken, daß das
Opioid-Analgetikum mit einer wirksamen Geschwindigkeit freigesetzt
wird, um nach oraler Verabreichung an einen menschlichen Patienten
für mindestens
etwa 24 Stunden eine analgetische Wirkung bereitzustellen.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
stellen, wenn sie an Menschen verabreicht werden, eine anfänglich schnelle
Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasmakonzentration des Opioids
bereit, gekennzeichnet dadurch, daß eine Halbwertszeit der Absorption
von 1,5 bis 8 Stunden bereitgestellt wird. In bevorzugten Ausführungsformen
stellen die erfindungsgemäßen einmal
täglichen
oralen Depotformulierungen eine Halbwertszeit der Absorption von
2 bis etwa 4 Stunden bereit.
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Die
vorliegende Erfindung kann zum Titrieren menschlicher Patienten
mit einer oralen Depot-Opioid-Formulierung verwendet werden. Der
erste Schritt dieses Verfahrens umfaßt das Verabreichen einer einheitlichen
Dosis der erfindungsgemäßen oralen
einmal-am-Tag-Depot-Opioid-Formulierungen,
die vorstehend und in den folgenden Abschnitten beschrieben sind,
an einen menschlichen Patienten auf einer einmal-am-Tag-Basis. Danach
schließt
das Verfahren den weiteren Schritt des Überwachens pharmakokinetischer
und pharmakodynamischer Parameter, hervorgerufen durch die Formulierung
bei dem menschlichen Patienten, und das Bestimmen ein, ob die pharmakokinetischen
und/oder pharmakodynamischen Parameter geeignet sind, um den Patienten
auf einer wiederholten Basis zu behandeln. Der Patient wird titriert,
indem die Dosis des an den Patienten verabreichten Opioid-Analgetikums
durch Verabreichen einer einheitlichen Dosis der analgetischen Depot-Opioid-Formulierung,
enthaltend eine unterschiedliche Menge des Opioid-Analgetikums,
angepaßt
wird, wenn bestimmt wird, daß die
pharmakokinetischen und/oder die pharmakodynamischen Parameter nicht
befriedigend sind, oder die Dosis des Opioid-Analgetikums in der
einheitlichen Dosis in einer vorher verabreichten Menge aufrechterhalten
wird, wenn die pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen
Parameter für
geeignet gehalten werden. Die Titration wird durch weiteres Anpassen
der Dosis des Opioid-Analgetikums fortgesetzt, bis geeignete stationäre pharmakokinetische/pharmakodynamische
Parameter bei dem Patienten erreicht sind. Danach wird die Verabreichung
der Dosis des Opioid-Analgetikums in der oralen Depot-Formulierung auf
einer einmal-am-Tag-Basis fortgesetzt, bis die Behandlung beendet
wird.
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Der
Begriff „biologische
Verfügbarkeit" ist für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung definiert als das Ausmaß, bis zu
dem das Arzneimittel (z.B. Opioid-Analgetikum) aus den einheitlichen
Dosierungsformen absorbiert wird.
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Der
Begriff „anhaltende
Freisetzung" ist
für die
Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Freisetzung
des Arzneimittels (z.B. Opioid-Analgetikum) in einer derartigen
Geschwindigkeit, daß Konzentrationen
im Blut (z.B. Plasma) über
einen Zeitraum von etwa 24 Stunden oder länger innerhalb des therapeutischen
Bereichs, aber unterhalb toxischer Niveaus gehalten werden.
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Der
Ausdruck „schnelle
Geschwindigkeit des Anstiegs" in
bezug auf die Opioid-Plasmakonzentration ist
für die
Zwecke der vorliegenden Erfindung definiert als die Kennzeichnung,
daß die
Formulierung eine T1/2(abs), oder eine Halbwertszeit
der Absorption, von etwa 1,5 Stunden bis etwa 8 Stunden bereitstellt.
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Der
Begriff T1/2(abs) ist für die Zwecke der vorliegenden
Erfindung definiert als die Menge an Zeit, die notwendig ist, damit
eine Hälfte
der absorbierbaren Dosis des Opioids in das Plasma übertragen
wird. Dieser Wert wird als „wahrer" Wert (welcher die
Wirkung von Eliminationsvorgängen
berücksichtigen
würde)
statt einer „scheinbaren" Halbwertszeit der
Absorption berechnet.
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Der
Begriff „stationärer Zustand" bedeutet, daß für ein gegebenes
Arzneimittel ein Plasmaniveau erreicht worden ist, und welches mit
nachfolgenden Dosen des Arzneimittels bei einem Niveau gehalten
wird, welches bei oder über
dem minimal wirksamen therapeutischen Niveau ist und unter dem minimalen
toxischen Plasmaniveau für
ein gegebenes Arzneimittel ist. Für Opioid-Analgetika ist das
minimal wirksame therapeutische Niveau teilweise durch die Menge
an Schmerzlinderung bestimmt, die bei einem gegebenen Patienten erreicht
wird. Es ist für
den Fachmann auf medizinischem Gebiet verständlich, daß Schmerzmessung höchst subjektiv
ist und unter den Patienten große
individuelle Schwankungen auftreten können.
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Die
Begriffe „Erhaltungstherapie" und „chronische
Therapie" sind für die Zwecke
der vorliegenden Erfindung definiert als die Arzneimitteltherapie,
die an einen Patienten verabreicht wird, nachdem ein Patient mit einem
Opioid-Analgetikum bis zu einem wie vorstehend definierten stationären Zustand
titriert ist.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER FIGUREN
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Die
folgenden Figuren illustrieren Ausführungsformen der Erfindung
und sollen nicht den Umfang der Erfindung, wie von den Ansprüchen umfasst,
limitieren.
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1 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve
für Beispiel
1 (nüchtern);
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2 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve
für Beispiel
2 (nüchtern);
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3 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve
für Beispiel
1 (nüchtern);
-
4 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve
für Beispiel
2 (nüchtern);
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5 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus
Zeit-Kurve für
Beispiel 1 (nüchtern);
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6 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus
Zeit-Kurve für
Beispiel 2 (nüchtern);
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7 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebögen versus
Zeit-Kurve für Beispiel 1
(nüchtern);
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8 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebögen versus
Zeit-Kurve für Beispiel 2
(nüchtern);
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9 ist
eine grafische Darstellung des mittleren Morphinplasmakonzentration-Zeitprofils,
welches mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern)
im Vergleich mit der Kapsel gemäß Beispiel
1 (nach einer Mahlzeit, „fed", und nüchtern)
und Beispiel 2 (nüchtern)
erhalten wurde;
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10 ist
eine grafische Darstellung des mittleren Morphinplasmakonzentrations-Zeitprofils, welches mit
dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern) im Vergleich mit der
Kapsel gemäß Beispiel
3 (nach einer Mahlzeit und nüchtern)
erhalten wurde;
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11 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve
für Beispiel
3 (nüchtern);
-
12 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve
für Beispiel
3 (nüchtern);
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13 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus
Zeit-Kurve für
Beispiel 3 (nüchtern);
und
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14 ist
eine grafische Darstellung der mittleren probandenmodifizierten
spezifischen Arzneimittelwirkungsfragebögen versus Zeit-Kurve für Beispiel
2 (nüchtern).
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG
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Auch
bei stationären
Dosierungen von Opioid-Analgetika verbleiben die meisten Patienten
in meßbaren
oder deutlichen Schmerzen. Die Herangehensweise des Standes der
Technik an Opioid-Therapie mit kontrollierter Freisetzung besteht
darin, Formulierungen bereitzustellen, welche Pharmakokinetik nullter
Ordnung aufweisen und bei wiederholter Dosierung minimale Peak-zu-Tal-Fluktuation
der Opioid-Niveaus haben. Diese Freisetzung mit nullter Ordnung
stellt sehr langsame Opioid-Absorption und eine im allgemeinen über die
Zeit flache Serumkonzentrationskurve bereit. Eine flache Serumkonzentrationskurve
wird im allgemeinen als vorteilhaft angesehen, weil sie praktisch
ein stationäres
Niveau nachahmen würde,
wobei Wirksamkeit bereitgestellt wird, aber für Opioid-Analgetika übliche Nebenwirkungen
minimiert werden. Jedoch wurde durch Formulierung von Depot-Opioiden
in dieser Weise entdeckt, daß die
Patienten oftmals beträchtliches
Unbehagen zu etwa der Zeit erfahren, in der die nächste orale
Dosis des Opioids verabreicht wird.
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Es
wurde jetzt überraschenderweise
entdeckt, daß schnellere
und größere analgetische
Wirksamkeit durch orale 24-Stunden-Opioid-Formulierungen erreicht
wird, welche nicht eine im wesentlichen flache Serumkonzentrationskurve
aufweisen, sondern welche statt dessen eine schnellere anfängliche
Opioid-Freisetzung bereitstellen, so daß die minimal wirksame analgetische
Konzentration bei vielen Patienten, die meßbare, wenn nicht deutliche
Schmerzen zu der Zeit der Dosierung haben, schneller angenähert werden
kann. Auch bei stationären
Dosierungen oraler Opioid-Analgetika wurde gefunden, daß die meisten
Patienten in meßbaren oder
deutlichen Schmerzen verbleiben und in großem Maße von der hierin offenbarten
Behandlung mit der neuen Herangehensweise zu oraler Opioid-Behandlung
Vorteil haben würden.
Ebenfalls überraschend
und unerwartet ist die Tatsache, daß, während die Verfahren der vorliegenden
Erfindung schnellere und größere analgetische
Wirksamkeit erreichen, es kein deutlich größeres Auftreten von Nebenwirkungen
gibt, welches normalerweise erwartet werden würde, wenn höhere Spitzenplasmakonzentrationen
vorkommen.
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Das
Definieren wirksamer analgetischer Plasmaniveaus von Opioid (z.B.
Morphin) ist sehr komplex. Jedoch gibt es im allgemeinen eine „minimal
wirksame analgetische Konzentration" (MEAC) im Plasma für ein spezielles Opioid, unterhalb
derer keine Analgesie bereitgestellt wird. Während es eine indirekte Beziehung zwischen
z.B. Plasmamorphinniveaus und Analgesie gibt, sind höhere Plasmaniveaus
im allgemeinen mit überlegener
Schmerzlinderung verbunden. Es gibt eine Verzögerungszeit oder Hysterese
zwischen der Zeit von Opioid-Spitzenplasmaniveaus und der Zeit von
Spitzenarzneimittelwirkungen. Dies gilt allgemein für die Behandlung
von Schmerzen mit Opioid-Analgetika.
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Die
erfindungsgemäßen einmal-am-Tag-Depotformulierungen
können
durch die Tatsache gekennzeichnet werden, daß sie gestaltet sind, um eine
anfänglich
schnelle Geschwindigkeit des Anstiegs der Plasmakonzentration des
Opioids, gekennzeichnet durch Bereitstellen einer Halbwertszeit
der Absorption von etwa 1 bis etwa 8 Stunden, bereitzustellen, wenn
die orale Depotformulierung im Fastenzustand (d.h. ohne Nahrung)
verabreicht wird. In bestimmten Ausführungsformen beträgt die Halbwertszeit
der Absorption vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 6 Stunden und stärker bevorzugt
von etwa 1 bis etwa 3 Stunden.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
können
weiter dadurch gekennzeichnet werden, daß sie eine überraschend schnelle Zeit bis
zu der Spitzenarzneimittelplasmakonzentration (d.h. tmax)
haben. Die tmax der Depotformulierungen
der vorliegenden Erfindung können
von etwa 2 bis etwa 10 Stunden betragen. In bestimmten bevorzugten
Ausführungsformen
können
die durch diese Formulierungen bereitgestellten tmax von etwa
4 bis etwa 9 Stunden betragen.
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Die
Verabreichung von oralen 24-Stunden-Opioid-Depotformulierungen gemäß der vorliegenden
Erfindung läßt ein größeres Maß der Intensität bestimmter
pharmakodynamischer Endpunkte während
der früheren
Anteile der Plasmakonzentrationskurve (z.B. 4–8 Stunden nach oraler Verabreichung)
erkennen, wie beispielsweise Beruhigung der Atmungsgeschwindigkeit,
Pupillengröße und/oder
kombinierte Bewertungen aus einem Fragebogen von Opioidwirkungen,
angegeben von den Patienten zu serienmäßigen Zeiten nach jeder Behandlung
(d.h. Verabreichung der oralen Dosierungsform). Andere Maße analgetischer
Wirksamkeit wie beispielsweise die Summe der Differenz der Schmerzintensität (SPID)
und die gesamte Schmerzlinderung (TOTPAR) haben mit den vorliegend
beanspruchten Verfahren übereinstimmend
höhere
numerische Bewertungen, während
in vielen Fällen
auch weniger ungünstige
Vorfälle
erzeugt werden (welche im allgemeinen überwiegend milde oder mäßige Schläfrigkeit, Übelkeit
und/oder Schwindel sind).
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Analgesische
Opioidverbindungen, die allgemein verwendet werden können, umfassen
Alfentanil, Allylprodin, Alphaprodin, Anileridin, Benzylmorphin,
Bezitramid, Buprenorphin, Butorphanol, Clonitazen, Codein, Cyclazocin,
Desomorphin, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Dihydrocodein,
Dihydromorphin, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten,
Dioxaphetyl, Butyrat, Dipipanon, Eptazocin, Ethoheptazin, Ethylmethylthiambuten,
Ethylmorphin, Etonitazenfentanyl, Heroin, Hydrocodon, Hydromorphon,
Hydroxypethidin, Isomethadon, Ketobemidon, Levallorphan, Levorphanol,
Levophenacylmorphan, Lofentanil, Meperidin, Meptazinol, Metazocin,
Methadon, Metopon, Morphin, Myrophin, Nalbuphin, Narcein, Nicomorphin,
Norlevorphanol, Normethadon, Nalorphin, Normorphin, Norpipanon,
Opium, Oxycodon, Oxymorphon, Papaveretum, Pentazocin, Phenadoxon,
Phenomorphan, Phenazocin, Phenoperidin, Piminodin, Piritramid, Propheptazin,
Promedol, Properidin, Propiram, Propoxyphen, Sufentanil, Tramadol,
Tilidin, Salze davon, Mischungen aus jeglichen der vorangehenden,
gemischte μ-Agonisten/Antagonisten, μ-Antagonistkombinationen,
und ähnliche. Das
Opioid-Analgesikum
kann in Form der freien Base, eines Salzes, eines Komplexes vorliegen.
Gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen die oralen Dosierungsformen Oxymorphon oder ein
Salz davon.
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Orale
Opioid-Depotdosierungsformen umfassen Hydromorphon als therapeutisch
aktiven Bestandteil in einer Gewichtsmenge von ungefähr 4 bis
ungefähr
64 mg Hydromorphonhydrochlorid oder von ungefähr 5 mg bis ungefähr 800 mg
Morphin. Alternativ kann die Dosierungsform molar äquivalente
Mengen von anderen Hydromorphon- oder Morphinsalzen oder der Base
enthalten oder von ungefähr
5 mg bis ungefähr
400 mg Oxycodon. In einer bevorzugten Ausführungsform der gegenwärtigen Erfindung
umfasst die Dosierungsform eine geeignete Menge an Oxymorphon oder
eines Salzes davon, um eine im wesentlichen äquivalente therapeutische Wirkung
bereitzustellen.
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Die
Depotdosierungsformen der vorliegenden Erfindung erreichen und halten
im allgemeinen therapeutische Niveaus im wesentlichen ohne deutliche
Zunahmen der Intensität
und/oder des Maßes
gleichzeitiger Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen oder Benommenheit,
welche mit hohen Blutkonzentrationen von Opioid-Analgetika oft verbunden
sind. Es gibt auch Anzeichen für
die Vermutung, daß die
Verwendung der vorliegenden Dosierungsformen zu einem verminderten
Risiko der Arzneimittelsucht führt.
Weiterhin setzen die Depotdosierungsformen der vorliegenden Erfindung
vorzugsweise das Opioid-Analgetikum in einer Geschwindigkeit frei,
die unabhängig
vom pH, z.B. zwischen pH 1,6 und 7,2, ist. Mit anderen Worten vermeiden
die Depotdosierungsformen der vorliegenden Erfindung „Dosisablagerung" bei oraler Verabreichung.
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In
der vorliegenden Erfindung wurden die oralen Opioid-Analgetika formuliert,
um eine verlängerte Dauer
der analgetischen Wirkung bereitzustellen, die einmal tägliche Dosierung
erlaubt. Überraschenderweise sind
diese Formulierungen bei vergleichbaren täglichen Dosierungen des herkömmlichen
Arzneimittels zu sofortiger Freisetzung mit einem geringeren Auftreten
der Schwere ungünstiger
Arzneimittelreaktionen verbunden und können auch mit einer geringeren
täglichen
Dosis als herkömmliche
orale Medikation verabreicht werden, während die Schmerzkontrolle
erhalten wird.
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Das
Verzögerungsmaterial,
das in den Depotformulierungen der Erfindung verwendet wird, kann
eines sein, das in der Fachwelt bekannt ist, einschließlich, aber
nicht eingeschränkt
auf, Acrylpolymere, Alkylcellulosen, Schellack, Cein, hydriertes
Pflanzenöl,
hydriertes Kastoröl,
und Mischungen jeglicher der vorangehenden.
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Opioide
Depotdosierungsformen können
eine Vielzahl von Substraten umfassen, die den Wirkstoff umfassen,
wobei die Substrate mit einer Beschichtung zur anhaltenden Freisetzung,
umfassend ein Verzögerungsmaterial,
beschichtet sind. Die Beschichtungsformulierungen sollten in der
Lage sein, einen starken, durchgehenden Film zu produzieren, der
glatt und elegant ist, in der Lage sein, Pigmente und andere Beschichtungszusätze zu tragen,
nichttoxisch, inert und klebefrei sein.
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Die
Depotzubereitungen können
in Verbindung mit einem beliebigen multidispersen System, wie beispielsweise
Kügelchen,
kugelförmige
Körper,
Mikrokugeln, Samen, Pellets, Ionenaustauscherharzkügelchen und
andere multidisperse Systeme, verwendet werden, um eine anhaltende
Freisetzung des therapeutisch wirksamen Mittels zu erhalten. Kügelchen,
Körnchen,
kugelförmige
Körper
oder Pellets, können
in einer Kapsel oder in einer anderen geeigneten einheitlichen Dosierungsform
dargeboten werden.
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Wenn
die Substrate der vorliegenden Erfindung inerte pharmazeutische
Kügelchen
sind, können
die inerten pharmazeutischen Kügelchen
von etwa 8 mesh bis etwa 50 mesh, z.B. 18/20-Kügelchen, betragen.
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Die
opioiden Depotdosierungsformen umfassen eine Vielzahl von Substraten,
die den Wirkstoff umfassen, wobei die Substrate mit einer Beschichtung
zur anhaltenden Freisetzung beschichtet sind. Die Beschichtungsformulierungen
sollten in der Lage sein, einen starken, durchgehenden Film zu produzieren,
der glatt und elegant ist, in der Lage sein, Pigmente und andere
Beschichtungszusätze
zu tragen, nicht toxisch, inert und klebefrei sein.
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Um
eine anhaltende Freisetzung des Opioids zu erreichen, die ausreicht,
um eine analgetische Wirkung für
die verlängerten
Zeitspannen, die in der vorliegenden Erfindung dargelegt sind, bereitzustellen,
kann das Substrat, das den therapeutisch aktiven Wirkstoff umfasst,
mit einer ausreichenden Menge an hydrophobem Material beschichtet
werden, um einen Gehalt an Gewichtszuwachs von ungefähr 2 bis
ungefähr
30% zu erreichen, obwohl die Überbeschichtung
größer sein
kann, abhängig
u. a. von den physikalischen Eigenschaften der speziellen verwendeten
analgetischen Opioidverbindung, und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit.
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Um
eine anhaltende Freisetzung des Opioids zu erreichen, die ausreicht,
um eine analgetische Wirkung für
die in der vorliegenden Erfindung dargestellten verlängerten
Zeitspanne, bereitzustellen, kann das Substrat, das den therapeutisch
aktiven Wirkstoff umfasst, mit einer ausreichenden Menge von Verzögerungsmaterial
beschichtet werden, um einen Gewichtszuwachs von ungefähr 2 bis
ungefähr
30% zu erreichen, obwohl die Überbeschichtung
größer sein
kann, abhängig
u.a. von den physikalischen Eigenschaften des speziellen verwendeten
analgetischen Opioids, und der gewünschten Freisetzungsgeschwindigkeit.
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Das
Lösemittel,
das für
das Verzögerungsmaterial
verwendet wird, das typischerweise hydrophob ist, kann jegliches
pharmazeutisch akzeptable Lösemittel
sein, einschließlich
Wasser, Methanol, Ethanol, Methylenchlorid und Mischungen daraus.
Es ist jedoch bevorzugt, dass die Beschichtungen auf wässrigen
Dispersionen des hydrophoben Materials basieren.
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Das
hydrophobe Polymer, das die Depotbeschichtung umfasst, ist ein pharmazeutisch
akzeptables Acrylpolymer, umfassend Acrylsäure- und Methacrylsäurecopolymere,
Methylmethacrylat-Copolymere, Ethoxyethylmethacrylate, Cyanoethylmethacrylate,
Aminoalkylmethacrylat-Copolymer, Poly(acrylsäure), Poly(methacrylsäure), Methacrylsäurealkylamidcopolymer,
Poly(methylmethacrylat), Poly(methacrylsäureanhydrid), Methylmethacrylat,
Polymethacrylat, Poly(methylmethacrylat)-Copolymer, Polyacrylamid,
Aminoalkylmethacrylat-Copolymer und Glycidylmethacrylat-Copolymere.
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Das
Acrylpolymer kann aus einem oder mehreren Ammoniomethacrylatcopolymeren
bestehen. Ammoniomethacrylatcopolymere sind in der Fachwelt gut
gekannt und sind in NF XVII als voll polymerisierte Copolymere von
Acryl- und Methacrylsäureestern
mit einem niedrigen Gehalt von quaternären Ammoniumgruppen beschrieben.
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Die
Acrylbeschichtung kann ein Acrylharz-Lack, verwendet in der Form
einer wässrigen
Dispersion, sein, wie z.B. derjenige, der im Handel von Rohm Pharma
unter dem Markennamen Eudragit® erhältlich ist. Die Acrylbeschichtung
kann eine Mischung aus zwei Acrylharzlacken, die im Handel von Rohm
Pharma unter den Markennamen Eudragit® RL
30 D und Eudragit® RS D, erhältlich sind,
umfassen. Eudragit® RL 30 D und Eudragit® RS
30 D sind Copolymere aus Acryl- und Methacrylestern mit einem niedrigen
Gehalt von quaternären
Ammoniumgruppen, wobei das molare Verhältnis von Ammoniumgruppen zu
den verbleibenden neutralen (Meth)acrylsäureestern 1:20 bei Eudragit® RL
30 D und 1:40 in Eudragit® RS 30 D beträgt. Das
mittlere Molekulargewicht beträgt
ungefähr
150.000. Die Codebenennungen RL (hohe Durchlässigkeit) und RS (niedrige Durchlässigkeit)
beziehen sich auf die Durchlässigkeits-Eigenschaften
dieser Wirkstoffe. Eudragit® RL/RS-Mischungen sind
in Wasser und in Verdauungsflüssigkeiten
unlöslich.
Jedoch sind aus diesen gebildete Beschichtungen in wässrigen
Lösungen
und Verdauungsflüssigkeiten
quellbar und durchlässig.
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Die
Eudragit® RL/RS
Dispersionen können
in jeglichem gewünschten
Verhältnis
gemischt werden, um schließlich
eine Depotformulierung zu erhalten, die ein wünschenswertes Lösungsprofil
aufweist. Wünschenswerte
Depotformulierungen können
beispielsweise aus einer Verzögerungsbeschichtung
aus 100% Eudragit® RL, 50% Eudragit® RL
und 50% Eudragit® RS, und 10% Eudragit® RL:
Eudragit® 90%
RS erhalten werden. Natürlich
wird ein Fachmann erkennen, dass auch andere Acrylpolymere verwendet
werden können,
z.B. Eudragit® L.
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Die
hydrophoben Polymere, die verwendet werden können, tun die Substrate der
gegenwärtigen
Erfindung zu beschichten, können
ebenfalls ein hydrophobes Alkylcellulosematerial sein, wie z.B.
Ethylcellulose. Fachleute werden erkennen, dass auch andere Cellulosepolymere,
einschließlich
anderer Alkylcellulose-Polymere, für einen Teil oder die ganze
Ethylcellulose, die in den hydrophoben Polymerbeschichtungen eingeschlossen
sind, ersetzt werden können.
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Eine
im Handel erhältliche
wässrige
Dispersion aus Ethylcellulose ist Aquacoat® (FMC
Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A). Aquacoat® wird
durch Auflösen
der Ethylcellulose in einem Wasser-unmischbaren organischen Lösemittel
und darauffolgendes Emulsifizieren des selben in Wasser in Gegenwart
eines Tensids und eine Stabilisators dargestellt. Nach Homogenisation,
um Submikron-Tröpfchen
zu erzeugen, wird das organische Lösemittel unter Vakuum verdampft,
um eine Pseudo-Latex zu bilden. Der Weichmacher wird während der
Herstellungsphase nicht in die Pseudo-Latex eingeschlossen. Daher
ist es vor der Verwendung der selben als Beschichtung nötig, Aquacoat® gut
mit einem geeigneten Weichmacher zu mischen.
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Eine
weitere wässrige
Dispersion von Ethylcellulose ist im Handel als Surelease® (Colorcon,
Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.) erhältlich. Dieses Produkt wird
durch Einschließen
des Weichmachers in die Dispersion während des Herstellungsprozesses
dargestellt. Eine heiße
Schmelze aus Polymer, Weichmacher (Dibutylsebacat) und Stabilisator
(Ölsäure) wird
als eine homogene Mischung hergestellt, welche dann mit einer alkalischen
Lösung
verdünnt
wird, um eine wässrige
Dispersion zu erhalten, die direkt auf die Substrate aufgetragen
werden kann.
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In
Ausführungsformen,
in denen die Beschichtung eine wässrige
Dispersion eines hydrophoben Polymers umfasst, wird der Einschluss
einer wirksamen Menge eines Weichmachers in der wässrigen
Dispersion eines hydrophoben Polymers die physikalischen Eigenschaften
des Films weiter verbessern. Z.B. ist es, da Ethylcellulose eine
relativ hohe Glasübergangstemperatur
aufweist und unter normalen Beschichtungsbedingungen keine flexiblen
Filme bildet, nötig,
die Ethylcellulose weich zu machen, bevor sie als Beschichtungsmaterial
verwendet wird. Im allgemeinen basiert die Menge eines Weichmachers,
die in einer Beschichtungslösung
eingeschlossen ist, auf der Konzentration des Filmbildners, z.B.
am öftesten
von ungefähr
1 bis ungefähr
50 Gew.-% des Filmbildners. Die Konzentration des Weichmachers kann
jedoch nur richtig nach genauen Experimenten mit der bestimmten
Beschichtungslösung
und dem Verfahren der Aufbringung bestimmt werden.
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Beispiele
von geeigneten Weichmachern für
Ethylcellulose umfassen wasserunlösliche Weichmacher wie beispielsweise
Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Triethylcitrat, Tributylcitrat
und Triacetin, obwohl es möglich
ist, dass andere, wasserunlösliche
Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester und Castoröl) verwendet
werden können.
Triethylcitrat ist besonders bevorzugt.
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Beispiele
von geeigneten Weichmachern für
die Acrylpolymere umfassen Zitronensäureester wie z.B. Triethylcitrat
NF XVI, Tributylcitrat, Dibutylphthalat, und möglicherweise 1,2-Propylenglycol, Polyethylenglycole,
Propylenglycol, Diethylphthalat, Castoröl, und Triacetin, obwohl es
möglich
ist, dass andere, wasserunlösliche
Weichmacher (wie z.B. acetylierte Monoglyceride, Phthalatester und
Castoröl)
verwendet werden können.
Triethylcitrat ist besonders bevorzugt.
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Das
Profil zur anhaltenden Freisetzung kann z.B. durch Variieren der
Dicke der hydrophoben Beschichtung, Verändern des verwendeten bestimmten
hydrophoben Materials, oder Verändern
der relativen Mengen von z.B., verschiedenen Acrylharzlacken, Verändern der
Art, auf welche der Weichmacher zugegeben wird (z.B., wenn die Depotbeschichtung
von einer wässrigen
Dispersion eines hydrophoben Polymers abgeleitet ist), durch Variieren
der Menge des Weichmachers relativ zu dem hydrophoben Polymer, durch
den Einschluss von zusätzlichen
Bestandteilen oder Exzipienten, durch Verändern des Herstellungsverfahrens,
etc. verändert
werden.
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Depotkügelchen
oder kugelförmige
Körper,
beschichtet mit einem Opioid, können
z.B. durch Auflösen des
opioiden Analgetikums in Wasser und dann Sprühen der Lösung auf ein Substrat, z.B.
Nu Pariel 18/20 Kügelchen,
unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes, hergestellt werden. Wahlweise
können
zusätzliche Bestandteile
auch vor der Beschichtung der Kügelchen
zugegeben werden, um die Opioidbindung an die Substrate zu unterstützen, und/oder
die Lösung
zu färben.
Z.B. kann ein Produkt, welches Hydroxypropylmethylcellulose mit
oder ohne Farbstoff umfasst, zu der Lösung zugegeben werden, und
die Lösung
vor der Aufbringung auf die Kügelchen
gemischt werden (z.B. für
ungefähr
1 Stunde). Das resultierende beschichtete Substrat, in diesem Fall
Kügelchen,
kann dann wahlweise mit einem Grenzmittel überbeschichtet werden, um den therapeutischen
Wirkstoff von der hydrophoben Depotbeschichtung zu trennen. Ein
Beispiel eines geeigneten Grenzmittels ist eines, welches Hydroxypropylmethylcellulose
umfasst. Jedoch kann jeglicher Filmbildner, der in der Fachwelt
bekannt ist, verwendet werden. Es wird bevorzugt, dass das Grenzmittel
die Auflösungsgeschwindigkeit
des Endproduktes nicht beeinflusst.
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Die
opioiden, (wahlweise) HPMC-geschützten
Kügelchen
können
dann mit einem hydrophoben Polymer überbeschichtet werden, vorzugsweise
mit einer wirksamen Menge an Weichmacher.
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Die
Beschichtungslösungen
enthalten vorzugsweise zusätzlich
zu dem Filmbildner, Weichmacher und Lösemittelsystem (d.h. Wasser)
einen Farbstoff, um Eleganz und Produktunterscheidung bereitzustellen.
Die Farbe kann anstatt dessen zu der Lösung des therapeutischen Wirkstoffs
hinzugefügt
werden, oder zusätzlich zu
der wässrigen
Dispersion des hydrophoben Polymers.
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Die
weichgemachte wässrige
Dispersion aus hydrophobem Polymer kann auf das Substrat, das den therapeutischen
Wirkstoff umfasst, durch Sprühen
unter Verwendung jeglicher Sprühausrüstung, die
in der Fachwelt bekannt ist, aufgebracht werden. In einem bevorzugten
Verfahren wird ein Wurster-Flüssigbett-System
verwendet, in welchem eine Luftdüse,
die von unten bedient wird, das Kernmaterial verflüssigt und
das Trocknen bewirkt, während
die Acrylpolymerbeschichtung aufgesprüht wird. Eine ausreichende
Menge der wässrigen
Dispersion an hydrophobem Polymer, um eine vorbestimmte anhaltende
Freisetzung von therapeutischem Wirkstoff zu erreichen, wenn das
beschichtete Substrat wässrigen
Lösungen
ausgesetzt ist, z.B. Magenflüssigkeit,
wird vorzugsweise aufgebracht, wobei die physikalischen Merkmale
des therapeutischen Wirkstoffs in Betracht gezogen werden, die Art
der Einbringung des Weichmachers. Nach der Beschichtung mit dem
hydrophoben Polymer wird wahlweise eine weitere Überbeschichtung eines Filmbildners,
wie z.B. Opadry®,
auf die Kügelchen
aufgebracht. Diese Überbeschichtung
wird, falls überhaupt,
bereitgestellt, um die Agglomeration der Kügelchen wesentlich zu reduzieren.
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Als
nächstes
werden die beschichteten Kügelchen
gehärtet,
um eine stabilisierte Freisetzungsgeschwindigkeit des therapeutischen
Wirkstoffs zu erhalten.
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Wenn
die Beschichtung eine wässrige
Dispersion von Ethylcellulose umfasst, wird das beschichtete Substrat
der Härtung
vorzugsweise bei einer Temperatur größer als der Glasübergangstemperatur
der Beschichtungslösung
(d.h. Ethylcellulose) und bei einer relativen Feuchtigkeit von ungefähr 60% bis
ungefähr 100%
ausgesetzt, bis der Härtungsendpunkt
erreicht ist, z.B., ungefähr
60 °C und
eine relative Feuchtigkeit von ungefähr 60% bis ungefähr 100%
für eine
Zeitspanne von ungefähr
48 bis ungefähr
72 Stunden, wie im US Patent Nr. 5,273,760 beschrieben.
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In
Ausführungsformen,
die auf die Acrylbeschichtung gerichtet sind, wird ein stabilisiertes
Produkt erhalten, in dem das beschichtete Substrat bei einer Temperatur
oberhalb der Tg des weichgemachten Acrylpolymers für eine erforderliche
Zeitspanne der Ofenhärtung
ausgesetzt wird, wobei die optimalen Werte für die Temperatur und Zeit für die bestimmte
Formulierung experimentell bestimmt werden. In gewissen Ausführungsformen
wird das stabilisierte Produkt durch eine Ofenhärtung erhalten, die bei einer
Temperatur von ungefähr
45 °C bei
einer Zeitspanne von ungefähr
24 bis ungefähr
48 Stunden oder länger
durchgeführt
wird, wie in US Patent Nr. 5,286,493 beschrieben.
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Die
Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffs aus der Depotformulierung
kann weiter beeinflusst werden, d.h., auf eine gewünschte Geschwindigkeit
durch Zugabe von eines oder mehreren freisetzungsmodifizierenden
Mittel angepasst werden, oder durch Bereitstellen eines oder mehrerer
Durchgänge
durch die Beschichtung. Das Verhältnis
von hydrophobem Polymer zu wasserlöslichem Material wird, u.a.,
durch die benötigte
Freisetzungsgeschwindigkeit und die Löslichkeitscharakteristika der
gewählten
Materialien bestimmt.
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Die
freisetzungsmodifizierenden Mittel, die als Porenbildner funktionieren,
können
organisch oder anorganisch sein, und umfassen Materialien, die gelöst, extrahiert
oder aus der Beschichtung in der Gebrauchsumgebung ausgelaugt werden
können.
Die Porenbildner können
ein oder mehrere hydrophile Polymere, wie z.B. Hydroxypropylmethylcellulose,
umfassen. Die Depotbeschichtungen können ebenfalls auswaschungsfördernde
Mittel wie Stärke
und Gummis umfassen. Die Depotbeschichtungen können ebenfalls Materialien
umfassen, die zum Herstellen von mikroporösen Lamina in der Gebrauchsumgebung
nützlich
sind, wie z.B. Polycarbonate, die aus linearen Polyestern von Kohlensäure bestehen,
in denen Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederauftauchen. Das
freisetzungsmodifizierende Mittel kann auch ein halbdurchlässiges Polymer
umfassen. In gewissen bevorzugten Ausführungsformen ist das freisetzungsmodifizierende
Mittel aus Hydroxypropylmethylcellulose, Laktose, Metallstearaten,
und Mischungen aus jeglichen der vorangehenden ausgewählt. Die
Depotbeschichtungen können
auch ein Ausgangsmittel umfassen, umfassend mindestens einen Durchweg,
eine Öffnung,
oder etwas Ähnliches.
Der Durchweg kann durch Verfahren wie diejenigen, die in US Patenten
Nr. 3,845,770; 3,916,889; 4,063,064; und 4,088,864 beschrieben sind,
geformt sein. Der Durchweg kann jegliche Form aufweisen, wie z.B.
rund, dreieckig, quadratisch elliptisch, unregelmäßig.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung kann eine multidisperse Depotmatrix verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen
umfassen mindestens ein Depotmatrix-Material, das ausgewählt ist
aus der Gruppe:
- (a) Hydrophile Polymere, wie
Gummis, Celluloseether, Acrylharze und von Protein abgeleitete Materialien. Von
diesen Polymeren sind die Celluloseether, insbesondere Hydroxyalkylcellulosen
und Carboxyalkylcellulosen bevorzugt. Die orale Dosierungsform kann
zwischen 1% und 80% (dem Gewicht nach) mindestens eines hydrophilen
oder hydrophoben Polymers enthalten.
- (b) Verdauliche, langkettige (C12-C40), substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffe,
wie z.B. Fettsäuren,
Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, Mineral- und pflanzliche Öle und Wachse.
Kohlenwasserstoffe, die einen Schmelzpunkt zwischen 25 °C und 90 °C aufweisen,
sind bevorzugt. Von dieses langkettigen Kohlenwasserstoffmaterialien
sind (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Die orale Dosierungsform
kann bis zu 60 Gew.-% mindestens eines verdaulichen langkettigen
Kohlenwasserstoffs enthalten.
- (c) Polyalkylenglycole. Die orale Dosierungsform kann bis zu
60% (dem Gewicht nach) mindestens eines Polyalkylenglycols enthalten.
-
Z.B.
kann eine geeignete Matrix eine sein, welche mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose,
mindestens einen C12-C36,
vorzugsweise C14-C22,
aliphatischen Alkohol und wahlweise mindestens einen Polyalkylenglycol
umfasst. Die mindestens eine Hydroxyalkylcellulose ist vorzugsweise
eine Hydroxy-(C1 bis C6)-Alkylcellulose,
wie z.B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und,
insbesondere, Hydroxyethylcellulose. Die Menge der mindestens einen
Hydroxyalkylcellulose in der vorliegenden oralen Dosierungsform
wird u.a. durch die genaue Geschwindigkeit der benötigten Opioidfreisetzungsgeschwindigkeit
bestimmt. Der mindestens eine aliphatische Alkohol kann z.B. Laurylalkohol,
Myristylalkohol oder Stearylalkohol sein. In gewissen bevorzugten
Ausführungsformen
ist der mindestens eine aliphatische Alkohol Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol.
Die Menge des mindestens einen aliphatischen Alkohols in der vorliegenden
oralen Dosierungsform wird, wie oben, durch die genaue Geschwindigkeit
der benötigten
Opioidfreisetzung bestimmt. Es hängt
auch davon ab, ob mindestens ein Polyalkylenglycol in der oralen
Dosierungsform gegenwärtig
ist oder nicht. In Abwesenheit des mindestens einen Polyalkylenglycols
enthält
die orale Dosierungsform bevorzugt zwischen 20 und 50% (Gew.-%)
des mindestens einen aliphatischen Alkohols. Wenn mindestens ein
Polyalkylenglycol in der oralen Dosierungsform gegenwärtig ist,
dann machen das kombinierte Gewicht des mindestens einen aliphatischen
Alkohols und des mindestens einen Polyalkylenglycols vorzugsweise
zwischen 20 und 50 Gew.-% der totalen Dosierung aus.
-
In
einer Ausführungsform
bestimmt das Verhältnis
von z.B. mindestens einer Hydroxyalkylcellulose oder eines Acrylharzes
zu mindestens einem aliphatischen Alkohol Polyalkylenglycol in einem
beträchtlichen Ausmaß die Freisetzungsgeschwindigkeit
des Opioids aus der Formulierung. Ein Verhältnis der mindestens einen
Hydroxyalkylcellulose zu mindestens einem aliphatischen Alkohol/Polyalkylenglycol
zwischen 1:2 und 1:4 wird bevorzugt, wobei ein Verhältnis zwischen
1:3 und 1:4 besonders bevorzugt wird.
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Mindestens
ein Polyalkylenglycol kann zum Beispiel Polypropylenglycol oder
vorzugsweise Polyethylenglycol sein. Ein zahlenmittleres Molekulargewicht
des mindestens einen Polyalkylenglycols von zwischen 1000 und 15000,
insbesondere zwischen 1500 und 12000, wird bevorzugt.
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Eine
weitere geeignete Depotmatrix würde
eine Alkylcellulose (insbesondere Ethylcellulose), einen C12 bis C36 aliphatischen
Alkohol und wahlweise einen Polyalkylenglycol umfassen.
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Zusätzlich zu
den vorstehenden Bestandteilen kann eine Depotmatrix auch geeignete
Mengen anderer Materialien, z.B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel,
Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Färbemittel, Geschmackstoffe
und Gleitmittel, die auf dem pharmazeutischen Fachgebiet herkömmlich sind,
enthalten.
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Diese
Depotmatrices können
z.B. dargestellt werden durch
- (a) Bilden von
Körnchen,
umfassend mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalkylcellulose
und Opioid oder ein Opioidsalz,
- (b) Mischen der Hydroxyalkylcellulose umfassend die Körnchen mit
mindestens einem C12-C36 aliphatischen
Alkohol, und
- (c) wahlweise Komprimieren und Formen der Körnchen. Bevorzugt werden die
Körnchen
durch Feuchtgranulation der/des Hydroxyalkylcellulose/Opioids mit
Wasser gebildet. Die Menge an Wasser, die während des Feuchtgranulationsschritts
zugegeben wird, kann z.B. zwischen 1,5 und 5mal, insbesondere zwischen 1,75
und 3,5mal, das Trockengewicht des Opioids betragen.
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In
anderen Alternativen kann ein kugelig machendes Mittel zusammen
mit dem wirksamen Bestandteil kugelig gemacht werden, um kugelförmige Körper zu
erzeugen. Mikrokristalline Cellulose wird bevorzugt, obwohl für Depotformulierungen
von Morphinsulfat, hergestellt mit Pulverüberschichtungstechniken, vorzugsweise
feinste wasserhaltige Lactose verwendet wird. Eine geeignete mikrokristalline
Cellulose ist zum Beispiel das Material, das als Avicel PH 101 (Trade
Mark, FMC Corporation) verkauft wird. In solchen Ausführungsformen können die
kugelförmigen
Körper
zusätzlich
zu dem wirksamen Bestandteil und dem kugelig machenden Mittel auch
ein Bindemittel enthalten. Geeignete Bindemittel, wie beispielsweise
wasserlösliche
Polymere mit niedriger Viskosität
sind dem Fachmann auf pharmazeutischem Gebiet bekannt. Jedoch wird
wasserlösliche
Hydroxyniederalkylcellulose, wie Hydroxypropylcellulose, bevorzugt.
Zusätzlich
(oder alternativ) können
die kugelförmigen
Körper
ein wasserunlösliches
Polymer, insbesondere ein Acrylpolymer, ein Acrylcopolymer, wie bspw.
Methacrylsäure-Ethylacrylatcopolymer,
oder Ethylcellulose enthalten. In derartigen Ausführungsformen wird
die Depotbeschichtung im allgemeinen ein wasserunlösliches
Material umfassen, wie z.B. (a) ein Wachs, entweder allein oder
in Mischung mit einem Fettalkohol; oder (b) Schellack oder Zein.
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Die
Substrate der vorliegenden Erfindung können auch durch eine Schmelzpelletisierungstechnik
hergestellt werden. Unter solchen Umständen wird das Opioid in fein
zerteilter Form mit einem Bindemittel (ebenfalls in teilchenförmiger Form)
und gegebenenfalls anderen inerten Bestandteilen vereinigt, und
danach wird das Gemisch pelletisiert, z.B. durch mechanisches Bearbeiten
des Gemisches in einem Mischer mit hoher Scherung, um die Pellets
(Körnchen,
Kugeln) zu erzeugen. Danach können
die Pellets (Körnchen,
Kugeln) gesiebt werden, um Pellets der erforderlichen Größe zu erhalten.
Das Bindemittelmaterial ist vorzugsweise in teilchenförmiger Form
und hat einen Schmelzpunkt über
etwa 40 °C.
Zu geeigneten Bindemittelsubstanzen gehören zum Beispiel hydriertes
Castoröl,
hydriertes Pflanzenöl,
andere hydrierte Fette, Fettalkohole, Fettsäureester und Fettsäureglyceride.
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In
bestimmten bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge des Opioids
in einer Form zu sofortiger Freisetzung in die 24-Stunden-Depot-Einheitsdosis-Opioidformulierung
eingeschlossen, um verabreicht zu werden. Die Form des Opioids zu
sofortiger Freisetzung wird in einer Menge eingeschlossen, welche
wirksam die Zeit bis zu maximaler Konzentration des Opioids im Blut
(z.B. Plasma) verkürzt.
In solchen Ausführungsformen
kann eine wirksame Menge des Opioids in einer Form zu sofortiger
Freisetzung auf die Substrate der vorliegenden Erfindung aufgebracht
werden. Wenn z.B. die verzögerte
Freisetzung des Opioids aus der Formulierung auf eine Beschichtung
zur gesteuerten Freisetzung zurückzuführen ist,
würde die
Schicht zur sofortigen Freisetzung oben auf die Beschichtung zur
gesteuerten Freisetzung darüberbeschichtet
werden. Gemäß der Erfindung
kann die Schicht zu sofortiger Freisetzung auf die Oberfläche von
Substraten aufgebracht werden, in denen das Opioid in eine Matrix
zu gesteuerter Freisetzung eingebracht ist. Wenn eine Mehrzahl der
Depotsubstrate, umfassend eine wirksame einheitliche Dosis des Opioids
(z.B. multidisperse Systeme einschließlich Pellets, Kugeln und Kügelchen)
in eine Hartgelatinekapsel eingebracht wird, kann der Anteil der
Opioid-Dosis zu sofortiger Freisetzung durch Einschluß der hinreichenden
Menge des Opioids zu sofortiger Freisetzung als Pulver oder Granulat
innerhalb der Kapsel in die Gelatinekapsel eingebracht werden. In
einer anderen Ausführungsform
kann die Gelatinekapsel selbst mit einer Schicht des Opioids zu
sofortiger Freisetzung beschichtet werden. Ein Fachmann würde noch
andere alternative Weisen des Einbringens des Opioid-Anteils zu sofortiger
Freisetzung in die einheitliche Dosis erkennen. Derartige andere
Ausführungsformen
werden als durch die angehängten
Ansprüche
umfaßt
angesehen. Es wurde entdeckt, daß durch Einschließen einer
derartigen wirksamen Menge des Opioids zu sofortiger Freisetzung
in die einheitliche Dosis die Erfahrung relativ höherer Schmerzpegel
bei Patienten deutlich vermindert wird.
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Die
Dosierungsform kann durch Herstellen einer mit einem der vorstehend
beschriebenen Verfahren vereinbaren Dosierungsform oder durch andere
dem Fachmann auf pharmazeutischen Gebiet bekannte Mittel bereitgestellt
werden.
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Die
Depot-Oxymorphon-Formulierungen gemäß der Erfindung werden als
Tabletten hergestellt. Die Tablette kann, wenn gewünscht, zusätzlich zu
dem Opioid und dem Verzögerungsmaterial
geeignete Mengen anderer Materialien, z.B. Verdünnungsmittel, Schmiermittel,
Bindemittel, Granulierungshilfsmittel, Färbemittel, Geschmackstoffe
und Gleitmittel, enthalten, die auf dem pharmazeutischen Gebiet
in Mengen bis zu etwa 50 Gew.-%
des teilchenförmigen
Materials herkömmlich
sind. Spezielle Beispiele pharmazeutisch verträglicher Träger und Excipienten, die verwendet
werden können,
um orale Dosierungsformen zu formulieren, sind in dem Handbook of
Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986),
beschrieben. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung fester
oraler Dosierungsformen sind in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets
(Lieberman, Lachman and Schwartz, Herausgeber), Zweite Auflage,
herausgegeben von Marcel Dekker, Inc., beschrieben. Techniken und
Zusammensetzungen zur Herstellung von Tabletten (zusammengepreßt und geformt),
Kapseln (Hart- und Weichgelatine) und Pillen sind ebenfalls in Remington's Pharmaceutical
Sciences, (Arthur Osol, Herausgeber), 1553–1593 (1980), beschrieben.
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Um
einen menschlichen Patienten mit den erfindungsgemäßen Depot-Opioid-Formulierungen
zu titrieren, wird über
den Verlauf des Dosierungszeitraums eine Mehrzahl von Blutproben
von dem Patienten entnommen. Die so erhaltenen Proben werden dann
getestet, um das Plasmaniveau des Opioid-Analgetikums und aller
aktiven Metabolite davon zu bestimmen. Die so erhaltenen Werte können dann
verwendet werden, um zusätzliche
pharmakokinetische Parameter zu bestimmen. Eine Bestimmung, ob der
Patient mit der Dosierungsform eine angemessene pharmakodynamische
Reaktion erhalten hat, wird, z.B. durch Bezug auf vorherbestimmte
Blutkonzentrationen, Vergleich der Ergebnisse subjektiver Schmerztests,
ausgeführt
mit dem Patienten, das Profil der ungünstigen Auswirkung des Arzneimittels
bei dem Patienten oder dergleichen gemacht. Eine Festlegung kann
dann getroffen werden, ob eine Anpassung der Dosis aufwärts oder
abwärts
notwendig ist.
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Die
Verabreichung der einheitlichen Depotdosierungsform wird über den
Dosierungszeitraum der einheitlichen Dosis fortgesetzt, um mit der
Depotdosierungsform eine angemessene pharmakodynamische Reaktion
zu erhalten. Vorzugsweise dauert die angemessene pharmakodynamische
Reaktion zwischen ungefähr 12
und ungefähr
24 Stunden, am bevorzugtesten ungefähr 24 Stunden oder mehr.
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Die
Verabreichung der einheitlichen Depotdosierungsform wird über den
Dosierungszeitraum der einheitlichen Dosis fortgesetzt, um eine
angemessene pharmakodynamische Reaktion mit der Depotdosierungsform
aufrecht zu erhalten.
-
Wenn
notwendig werden die vorstehenden Stufen wiederholt, bis mit der
einheitlichen Depotdosierungsform eine Bestimmung der angemessenen
pharmakodynamischen Reaktion erhalten wird.
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Nach
dem vorstehenden Verfahren kann ein Patient mit einer Depotdosierungsform
des Opioid-Analgetikums titriert werden. Nachfolgende Erhaltenstherapie
kann mit der gleichen Depot-Dosierungsform bereitgestellt werden.
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BEZUGSBEISPIELE 1 BIS
2
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In
Beispiel 1 wurden Morphinsulfat-Depotkügelchen mit einer 5%igen w/w
Depotbeschichtung, umfassend Eudragit® RS
dargestellt, umfassend eine 10%ige Morphinsulfatüberbeschichtung zur sofortigen
Freisetzung. In Beispiel 2 wurden Morphinsulfat-Depotkügelchen
mit einer 8%igen w/w Depotbeschichtung umfassend Eudragit® RS
hergestellt, umfassend eine 10%ige Morphinsulfatüberbeschichtung zur sofortigen
Freisetzung.
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Die
Morphinsulfatkügelchen
wurden zunächst
unter Verwendung einer Rotorprozessierungstechnik hergestellt. Die
Formel der Morphinsulfatkügelchen,
auf welche die Depotbeschichtung aufgebracht wurde, ist nachstehend
in Tabelle 1 angegeben: TABELLE
1
-
Dann
wurde eine Depotbeschichtung auf die Morphinsulfatkügelchen
aufgebracht. Die Formel für
die Depotbeschichtung der Beispiele 1 und 2 ist unten in Tabelle
2 angegeben: TABELLE
2
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Die
Depotbeschichtung wurde wie folgt hergestellt. Das Eudragit RS30D
wurde mit Triethylcitrat und Talk für ungefähr 30 Minuten weich gemacht.
Eine Beladung von Morphinsulfatkügelchen
wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, ausgerüstet mit
einer 1,2 mm Sprühdüse, eingefüllt, und
die Kügelchen
wurden bis auf eine Gewichtszunahme von 5% und bzw. 8% für die Beispiele
1 bzw. 2 beschichtet. Die endgültige
schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung
wurde dann in dem Wurster-Einsatz aufgebracht. Nach Beendigung wurden
die Kügelchen
für zwei
Tage in einem Trockenofen bei 45 °C
gehärtet.
Die gehärteten
Kügelchen
wurden dann mit einer Wirkungsstärke
von 30 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.
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Das
Testen der Auflösung
an den Gelatinekapseln wurde mit der U.S.P.-Apparatur II (Paddle-Verfahren) durchgeführt. Die
Kapseln wurden für
die erste Stunde bei 100 Umdrehungen pro Minute und 37 °C in 700 ml
simulierter Magenflüssigkeit
(ohne Enzyme) gegeben, und dann nach der ersten Stunde in 900 ml
simulierter Magenflüssigkeit
(ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse der Prozent an aufgelöstem Morphinsulfat
in Relation zur Zeit für
Beispiele 1 und 2 sind nachstehend in Tabelle 3 angegeben: TABELLE
3
-
Klinische Bewertung der
Beispiele 1 bis 2
-
Zehn
normale gesunde männliche
Versuchspersonen wurden in eine 4fach randomisierte Einfachdosis
pharmakokinetische/pharmakodynamische Überkreuzuntersuchung aufgenommen,
um die Wirkung von Nahrung auf das pharmakokinetische/pharmakodynamische
Profil des Beispiels 1 verglichen mit dem gleichen Produkt und mit
einer Morphin CR 30 mg Tablette (MS Contin®) zu
studieren, jeweils im nüchternen
Zustand, unter Verwendung der Plasmamorphinkonzentration und von
pharmakodynamischen Parametern. Ein Vergleich von Beispiel 2 mit
der gesteuerten Freisetzungs-Morphin 30 mg Tablette (MS Contin®)
wurde ebenfalls durchgeführt.
Die Plasmamorphinkonzentrationen wurden für die Berechnung der pharmakokinetischen
Parameter verwendet, umfassend: (a) Absorptions- und Eliminationsgeschwindigkeiten;
(b) Fläche
unter der Kurve (AUC); (c) maximale Plasmakonzentration (Cmax); (d) Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration
(Tmax); (e) T1/2 (Elimination).
Der pharmakodynamische Effekt verglichen mit den Plasmakonzentrationen
an Morphin sollte aus den Daten, die aus den folgenden pharmakodynamischen
Parametern erhalten wurden, beschrieben werden: Stimmung, Sedierung,
Atemfrequenz, Puppillometrie und einem beigefügten Fragebogen.
-
Klinische
Laborauswertungen
-
Blutproben
wurden für
die Hämatologie
(Hämoglobin,
Hämatocrit,
Zählung
der roten Blutzellen, Zählung
der weißen
Blutzellen mit Differenzial, Blutplättchenzahl) und Blutchemieanalysen
gesammelt (Kalzium, anorganisches Phosphat, Harnsäure, Gesamtprotein,
Albumin, Cholesterin, Alkaliphospatase, Laktatdehydrogenase (LDH),
Gesamt-Bilirubin, Serumglutamsäure-Oxalsäure-Essigsäure-Transaminase
(SGPT), Serumglutaminsäure-Pyruvattransaminase
(SGOT), Blutglucose beim Fasten, Blutharnstoff-Stickstoffgehalt (BUN), Serumkreatinin)
vor und nach (72 Stunden) der Untersuchung (d.h., 72 Stunden nach
Phase 4 der Dosis). Es wurde eine Urinprobe zur Urinanalyse (spezifische
Gravimetrie, Glucose, Albumin, Galle, pH, Aceton, mikroskopische
Untersuchung) vor und nach der Untersuchung (72 Stunden) (d.h.,
72 Stunden nach Phase 4 der Dosis) genommen. Eine Urinanalyse vor
der Untersuchung auf unerlaubte Arzneimittel wurde während des Selektionsverfahrens
und direkt nach der Dosierung bei jeder Anwendung des Untersuchungsarzneimittels (Tag
1 der Phasen 1 bis 4) durchgeführt.
-
Plasmamorphinkonzentrationen
wurden aus den Blutproben, die direkt vor der Dosierung (0 Stunden) und
danach bei 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36,
48 und 72 Stunden, folgend jeder Dosierung genommen werden, bestimmt.
Die Blutproben, jede ungefähr
10 ml, wurden in Röhrchen
enthaltend Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)-Lösung, ein
Antikoagulanz, genommen. Folgend auf die Zentrifugation wurde das
Plasma in zwei beschriftete 5 ml Polypropylenröhrchen pipettiert und bei –20 °C eingefroren.
Ein Satz an Proben wurde zum bestimmten analytischen Labor in ausreichend
Trockeneis verfrachtet, um sie für
zwei Tage gefroren zu halten, und der zweite Satz wurde am Untersuchungsort
als Sicherheit gefroren zurückbehalten.
-
Pharmakodynamische Messungen
-
Messungen
der folgenden pharmakodynamischen Parameter wurden genau vor der
Blutentnahme an der Grundlinie (innerhalb von 30 Minuten vor der
Dosierung) und danach bei 0,5, 1, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10,
12, 18, 24, 26, 48 und 72 Stunden folgend auf jede Dosierung durchgeführt.
-
Stimmung
(gemessen durch eine optische analoge Skala (VAS) auf einem Probandentagebuchblatt) – 10 Minuten
vor der Blutentnahme. Die VAS wurde an einem Ende als schlechteste
Stimmung und an dem anderen Ende als die beste Stimmung definiert.
-
Sedierung
(gemessen durch die VAS auf einem Probandentagebuchblatt) – 10 Minuten
vor der Blutentnahme. Die VAS wurde an einem Ende als schlafend
und an dem anderen Ende als wach definiert.
-
Atmungsfrequenz
(Atemzüge
pro Minute) – innerhalb
5 Minuten von der Blutentnahme (Daten wurden auf einem Probandentagebuchblatt
aufgenommen).
-
Pupillengröße – gemessen
durch Puppillometrie – innerhalb
von 5 Minuten von der Blutentnahme. Nur das linke Auge wurde innerhalb
aller Zeitspannen gemessen. (Die Daten wurden auf einem Probandentagebuchblatt
aufgenommen).
-
1 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve
für Beispiel
1 (nüchtern). 2 ist
eine grafische Darstellung der Kurve der mittleren Sedierung versus
Zeit-Kurve für
Beispiel 2 (nüchtern). 3 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve
für Beispiel
1 (nüchtern). 4 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve
für Beispiel
2 (nüchtern).
-
Plasmamorphinkonzentrationen
wurden durch ein Hochleistungsflüssigchromatographieverfahren
bestimmt. Der arithmetische Mittelwert Cmax, Tmax, AUC, die Halbwertszeiten,
die aus der individuellen Plasmamorphinkonzentration versus Zeit
kalkuliert wurde, und die oralen Bioverfügbarkeitsdaten, waren wie nachstehend
in den Tabellen 4 und 5 angegeben: TABELLE
4
TABELLE
5 (A
= MS Contin; B = Beispiel 2 nüchtern;
C = Beispiel 1 nach Mahlzeit; und D = Beispiel 1 nüchtern)
- * Statistisch signifikant
(p < 0,0500), wenn
es mit MS Contin® verglichen wird (basierend
auf den untransformierten Daten)
- F0 (%) = Orale Bioverfügbarkeit
(Test-Mittelwert der kleinsten Quadrate/Referenzmittelwert der kleinsten
Quadrate)
-
Tabelle
6 stellt die Mittelwert-(± S.D.)
Plasmamorphinkonzentrationen (ng/ml) folgend auf die Dosierung mit
MS Contin
® und
die Beispiele 1 und 2 bereit. TABELLE
6 Mittlere
(± S.D.)
Plasmamorphinkonzentrationen (ng/ml) folgend auf die Dosierung mit
MS Contin
® und
jeder Formulierung von Morphinkügelchen
-
Tabelle
7 stellt die mittleren (± S.D.)
pharmakokinetischen Parameter, folgend auf die Dosierung mit MS
Contin
® und
die Beispiele 1 bis 2, bereit. TABELLE
7 Mittlere
(± S.D.)
pharmakokinetische Parameter folgend auf die Dosierung mit MS Contin
® und
jeder Formulierung von Morphinkügelchen
-
Beim
Vergleichen von Beispiel 1 (nüchtern)
mit MS Contin® (nüchtern)
gab es einen statistisch signifikanten Unterschied in Cmax.
Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den
zwei Behandlungen in Tmax, AUC (0,72), AUC
(0, oo) und T1/2 (elim) oder T1/2 (abs).
Die 90% Konfidenzintervalle für
alle pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.
-
Beim
Vergleichen von Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit) mit MS Contin® (nüchtern)
gab es einen statistisch signifikanten Unterschied in Cmax.
Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den
zwei Behandlungen in Tmax, AUC (0,72), AUC
(0,oo) und T1/2 (elim)
oder T1/2 (abs). Die 90% Konfidenzintervalle
für alle
pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80 bis 120%-Grenzen.
-
Beim
Vergleichen von Beispiel 1 unter nüchternen Bedingungen und nach
einer Mahlzeit gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede
in Cmax, Tmax, AUC
(0,72), AUC (0, oo) und T1/2 (elim) oder
T1/2 (abs.). Die 90% Konfidenzintervalle
für alle
pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.
-
Die
Wirkung von Nahrung auf die Absorption von Beispiel 1 ist durch
einen größeren Cmax und erweiterte Tmax und
T1/2 (abs) – Werte charakterisiert. Das
Ausmaß der
Absorption (basierend auf AUCs) ist jedoch weniger als 3% unterschiedlich
unter nüchternen
Bedingungen oder nach einer Mahlzeit.
-
Beim
Vergleich von Beispiel 2 (nüchtern)
mit MS Contin® (nüchtern)
gab es statistisch signifikante Unterschiede in Cmax,
Tmax, AUC (0,72), AUC (0, oo) und T1/2 (elim). Es gab keinen statistisch signifikanten
Unterschied zwischen den zwei Behandlungen in T½ (abs). Die 90% Konfidenzintervalle
für alle
pharmakokinetischen Parameter waren außerhalb der 80–120% Grenzen.
-
Basierend
auf der 90% Konfidenzintervallanalyse sind weder Beispiel 1 unterer
nüchternen
Bedingungen oder nach einer Mahlzeit noch Kügelchen des Beispiels 2 äquivalent
zu MS Contin® Tabletten.
Jedoch stellen beide einen relativ niedrigeren Cmax und
erweiterten Tmax und anscheinend T1/2 (elim) Werte bereit, obwohl keine der
Morphinformulierungen mit experimentell gesteuerter Freisetzung
zu den MS Contin®-Tabletten bioäquivalent
sind.
-
Lineare
Regression jedes pharmakodynamischen Parameters auf die log-transformierten
Konzentrationen für
jeden Probanden und für
jede Behandlung resultierte in 48 der 240 Regressionen (48/240;
20%) darin, dass sie einen R2-Wert von 20%
oder höher
aufwiesen, von denen 8 (8/240; 3%) einen Wert von 50% oder höher aufwiesen.
Wenn sie nur durch Behandlung analysiert wurden, waren alle R2-Werte niedriger als 10%. Diese Werte zeigen
keinen signifikante lineare Beziehung zwischen den pharmakodynamischen
Messungen und den log-Konzentrationen an.
-
Untersuchung
der mittleren Hysteresekurven offenbarte eine mögliche Beziehung zwischen der
Pupillengröße und der
Morphinkonzentration. Bei MS Contin® und
Beispiel 1 tendierte die Pupillengröße mit einem Anstieg der Morphinkonzentration
dazu, abzunehmen, und dann zuzunehmen, als die Morphinkonzentration abnahm. 5 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus
Zeit-Kurve für
Beispiel 1 (nüchtern). 6 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus
Zeit-Kurve für
Beispiel 2 (nüchtern).
Es wurde keine Beziehung zwischen den Morphinkonzentrationen und
irgendeinem der anderen Parameter beobachtet.
-
Zwei
Testpersonen (20%) berichteten sechs negative Erfahrungen, während sie
MS Contin® erhielten. Drei
Testpersonen (30%) berichteten sechs negative Erfahrungen, während sie
Morphinkügelchen
(Beispiel 1; nüchtern)
zur gesteuerten Freisetzung erhielten. Eine Testperson berichtete
in jeder der folgenden Behandlungsgruppen eine einzige negative
Erfahrung: Beispiel 1 (nach einer Mahlzeit) und Beispiel 2 (nüchtern).
Keine klinisch signifikanten Veränderungen
in der physischen Untersuchung oder in den EKG-Ergebnissen, klinischen
Laborwerten oder Lebenszeichen-Messungen traten während der
Untersuchung auf.
-
Modifizierter
spezieller Arzneimittelwirkungsfragebogen
-
Der
Fragebogen war eine Modifikation des 22-Punkt Fragebogens, der von
Jasinski, D.R. (1977), Auswertung des Missbrauchspotentials von
morphinähnlichen
Arzneimitteln (Verfahren, die in Menschen angewendet wurden) [„Assessment
of the Abuse Potential of Morphine-Like Drugs (Methods Used in Man)"], verwendet wurde.
In Drug Addiction I (Martin, W.R., Herausgeber), Seiten 197–258. Springer-Verlag,
New York; und Preston, K.L., Jasinski, D.R., und Testa, M. (1991),
Abuse Potential and Pharmacological Comparison of Tramadol and Morphin
(Missbrauchspotential und pharmakologischer Vergleich von Tramadol
und Morphin). Drug and Alcohol Dependence 27:7–17. Der Fragebogen bestand
aus 10 Punkten, die von der Versuchsperson und vom Beobachter bewertet
werden mussten. Die Punkte bezogen sich auf Zeichen von Opiat-Agonist-Arzneimitteln
und waren wie folgt:
-
Fragen an die Testperson
-
- 1. Fühlen
Sie irgendwelche Auswirkungen der Arzneimittel?
- 2. Juckt Ihre Haut?
- 3. Fühlen
Sie sich entspannt?
- 4. Sind Sie schläfrig?
- 5. Sind Sie betrunken?
- 6. Sind Sie nervös?
- 7. Sind Sie voll von Energie?
- 8. Müssen
Sie reden?
- 9. Ist Ihnen übel?
- 10. Ist Ihnen schwindlig?
-
Die
Testperson stufte jede dieser Fragen durch Platzieren einer vertikalen
Markierung längs
einer 100 mm VAS, der an einem Ende, als „überhaupt nicht" und am anderen Ende
als „sehr
stark" definiert
wurde, ein.
-
Fragen an den Beobachter
-
- 1. Zeigt die Testperson irgend eine Auswirkung
des Arzneimittels?
- 2. Kratzt sich die Testperson?
- 3. Ist die Testperson entspannt?
- 4. Ist die Testperson betrunken?
- 5. Ist die Testperson nervös?
- 6. Spricht die Testperson?
- 7. Übergibt
sich die Testperson?
- 8. Ist die Testperson verwirrt?
- 9. Ist die Testperson ruhelos?
- 10. Schwitzt die Testperson?
-
Der
Beobachter stufte jede dieser Fragen durch Platzieren einer vertikalen
Markierung längs
einer 100 mm VAS, die an einem Ende als „überhaupt nicht" und am anderen Ende
als „extrem" definiert wurde,
ein. 7 ist eine grafische Darstellung der mittleren
Probandenfragebogen versus Zeit-Kurve für Beispiel 1 (nüchtern). 8 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Probandenfragebogen versus
Zeit-Kurve für
Beispiel 2 (nüchtern).
-
Nachteilige Erfahrungen
-
Nachteilige
Erfahrungen, ob sie spontan berichtet wurden oder erst bei direkter
Befragung hervorgerufen wurden, wurden umgehend durch den Hauptuntersucher
aufgezeichnet und ausgewertet, um die Schwere, Dauer und die Einleitung
von Korrektivmaßnahmen,
falls angebracht, zu bestimmen. Es wurde den Testpersonen gefolgt,
bis sie zum Grundlinienstatus zurückgekehrt waren.
-
Analytik
-
Es
wurden Plasmamorphinanalysen unter Verwendung von Hochleistungsflüssig-Chromatographie (HPLC)
durchgeführt.
Die Grenze der Quantifizierung war 0,5 ng/mL. Der Anhang V enthält den Plasmamorphin-Analytik-Bericht.
-
Statistische
und pharmakometrische Verfahren
-
Parameter
-
Die
fortlaufenden Plasmamorphinwerte, die von jeder Testperson und Behandlung
gesammelt wurden, wurden durch Subtraktion des Null-Stunden-Wertes
von allen folgenden Werten in dieser Serie auf den 0 Stunden-Wert
korrigiert.
-
Jeglicher
fortlaufende Datensatz, in dem der Null-Stunden-Wert die minimale
Probensensitivität überschritten
wurde, wie oben festgehalten, für
die Datenanalyse als unzulässig
erachtet. Die folgenden Parameter wurden für jede Testperson und jedes
Verfahren unter Verwendung der grundlinienkorrigierten Plasmawerte geschätzt:
- Cmax (ng/mL) – größter beobachteter Plasmamorphinwert
- Tmax (Stunden) – Zeit des Erscheinens von
Cmax, relativ zur Zeit der Dosierung
- T1/2 (elim; Stunden) – scheinbare
Halbwertszeit der Plasmamorphineliminierung, berechnet gemäß:
- T1/2 (elim) – 0,693/Ke
-
Wobei
Ke die scheinbare Eliminationsratenkonstante
erster Ordnung ist, die durch PROC NLIN in SAS Release 6,07 (SAS
Institute, Cary, NC) berechnet wurde.
- T1/2 (abs;
Stunden) – scheinbare
Halbwertszeit der Absorption, berechnet gemäß:
- T1/2 (abs) – 0,693/Ke
-
9 ist
eine grafische Darstellung des mittleren Plasmamorphinkonzentrations-Zeitprofils,
das mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin® 30
mg) (nüchtern)
erhalten wurde, verglichen mit den Kapseln von Beispiel 1 (nach
einer Mahlzeit und nüchtern)
und Beispiel 2 (nüchtern).
-
Aus
den oben dargelegten Ergebnissen kann gesehen werden, dass die Formulierung
von Beispiel 1 einen höheren
und früheren
Cmax erreicht, aber ein leicht niedrigeres
Ausmaß der
Morphinabsorption als die Formulierung von Beispiel 2. Die optische
Untersuchung der Zeit – Aktionsdaten
im Hinblick auf die Sedierung, Atemfrequenz, Pupillengröße und die
kombinierten Punktzahlen aus einem Fragebogen der Opioidwirkungen, die
von den Testpersonen bei fortlaufenden Zeiten, folgend jeder Behandlung
berichtet wurden, enthüllt
einen größeren Grad
der Intensität
jedes pharmakodynamischen Endpunktes während des früheren Teils
(z.B. 4 bis 8 Stunden) der Zeit-Aktionskurven.
-
BEZUGSBEISPIEL 3
-
Kügelchen
mit einer höheren
Beladung an Morphinsulfat wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik
im Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen
mit der hohen Beladung ist nachstehend in Tabelle 8 angegeben: TABELLE
8
-
Die
Depotbeschichtung umfasst ein Acrylpolymer (d.h. Eudragit
® RL).
Eine HPMC-Schutzbeschichtung
wurde ebenfalls zwischen der Eudragit-Schicht und der Morphinschicht
zur sofortigen Freisetzung eingeschlossen, um die Stabilität weiter
zu verbessern. Die Formel der Depotbeschichtung von Beispiel 1 ist
nachstehend in Tabelle 9 angegeben: TABELLE
9
-
Die
Beschichtungen zur anhaltenden Freisetzung und zur sofortigen Freisetzung
wurden wie folgt aufgetragen. Das Eudragit RL 30D wurde mit Triethylcitrat
und Talk für
ungefähr
30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung der Morphinsulfatkügelchen
wurde in einen Wurster-Einsatz
eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war, eingefüllt, und
die Kügelchen
werden auf einen Gewichtszuwachs von 5% beschichtet. Der endgültige, schützende Opadry-Dispersionsmantel
wurde dann in dem Wurster-Einsatz aufgebracht. Nach der Vollendung,
wurden die Kügelchen
für zwei
Tage in einem Trockenofen bei 45 °C
gehärtet.
Die gehärteten Kügelchen
wurden dann mit einer Wirkungsstärke
von 30 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.
-
Die
Kapseln wurden dann dem Testen der Auflösung unterworfen. Das Testen
der Auflösung
wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II-(Paddle-Verfahren)
durchgeführt.
-
Die
Kapseln wurden in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) für die erste
Stunde bei 100 UPM und 37 °C
gegeben, und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Magenflüssigkeit
(ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse des Testens der Auflösung sind
nachstehend in Tabelle 10 angegeben: TABELLE
10
| prozentgelöstes |
Zeit | Morphin-Sulfat |
1 Stunde | 11,7% |
2 Stunden | 12,1% |
4 Stunden | 22,0% |
8 Stunden | 45,3% |
12
Stunden | 63,7% |
18
Stunden | 81,8% |
24
Stunden | 92,5% |
-
Klinische Bewertung von
Beispiel 3
-
Dreizehn
normale männliche
Versuchspersonen wurden in eine 5-fach randomisierte Überkreuzuntersuchung
mit offenem Etikett aufgenommen, die die Wirkung von Nahrung auf
die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von einzelnen 30 mg Dosen
(Kapseln) von Beispiel 3 bewertet. Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen
Ergebnisse der Formulierungen mit verzögerter Freisetzung bei diesen
Testpersonen (nach einer Mahlzeit und nüchtern) wurden auch mit denjenigen
der MS Contin® 30
mg Tabletten bei nüchternen
Testpersonen verglichen. Der Plasmamorphingehalt wurde verwendet,
um pharmakokinetische Parameter zu berechnen, einschließlich: (a)
scheinbare Absorptions- und Eliminations-geschwindigkeiten; (b)
Fläche unter
der Kurve (AUC); (c) maximale Plasmakonzentration (Cmax);
(d) Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax);
(e) T1/2 (abs), und (f) T1/2 (elim).
Die pharmakodynamischen Effekte wurden auf Basis der Auswertung
von Stimmung, Sedierung, Atemfrequenz, Pupillometrie und der den
Versuchspersonen beigegebenen Fragebogen ausgewertet.
-
Die
Plasmamorphinkonzentrationen wurden durch ein Hochleistungsflüssigchromatografisches
Verfahren bestimmt. Alle Testpersonen beendeten die Studie und wurden in
die biopharmazeutische Analyse eingeschlossen. Der arithmetische
Mittelwert C
max, T
max,
AUC, die Halbwertszeiten, die aus der individuellen Plasmamorphinkonzentration
versus Zeit ermittelt wurde, und die oralen Bioverfügbarkeitsdaten
sind nachstehend in Tabellen 11 und 12 angegeben: TABELLE
11
TABELLE
12
- F0 (%) = orale
Bioverfügbarkeit
(Testmittel/Referenzmittel)
-
Tabelle
13 stellt die mittleren (± S.D.)
Plasmamorphinkonzentrationen (ng/ml) folgend auf die Dosierung mit
MS Contin
® und
Beispiel 3 bereit. TABELLE
13 Mittlere
Plasmamorphinkonzentrationen ± Standardabweichung
folgend auf die Verabreichung
-
Tabelle
14 stellt die mittleren (± S.D.)
pharmakokinetischen Parameter folgend auf die Dosierung mit MS Contin
® und
Beispiel 3 bereit. TABELLE
14 Mittleren
pharmakokinetischen Parameter ± Standardabweichung
folgend auf die Verabreichung jeder Formulierung
-
Die
Verhältnisse
des Kleinstquadrat-Mittels AUC für
die 30 mg Kapseln von Beispiel 3, die unter nüchternen Bedingungen und nach
einer Mahlzeit gegeben werden, zeigen an, dass die AUC-Werte unter
den Bedingungen nach einer Mahlzeit innerhalb von ± 20% von
denjenigen unter nüchternen
Bedingungen sind. Der Wert von Cmax war
64% größer unter
den Bedingungen nach einer Mahlzeit. Der Wert von Tmax unter
den Bedingungen nach einer Mahlzeit war ungefähr 50% von dem, wenn unter
nüchternen
Bedingungen verabreicht wurde. Die scheinbare Absorptionsraterate
war ungefähr
35% größer unter
den Bedingungen nach einer Mahlzeit und die scheinbare Eliminationsrate
unter den Bedingungen nach einer Mahlzeit war ungefähr 35% von derjenigen
unter nüchternen
Bedingungen, was andeutet, dass die Absorption von Morphin durch
die Anwesenheit von Nahrung verlangsamt wird, und die Eliminationsrate
erhöht
wird.
-
Die
Verhältnisse
des Kleinstquadrat-Mittels AUC für
die 30 mg Kapsel von Beispiel 3 und die MS Contin® 30
mg Tablette zeigen an, das die AUC (0,72) Werte für Beispiel
3 innerhalb von ± 20%
von denjenigen für MS
Contin® sind,
und die AUC (0,00) – Werte
sind 44% größer für Beispiel
3. Der Wert von Cmax für Beispiel 3 war 29,5% von
dem für
MS Contin®.
Der Wert von Tmax unter den Bedingungen
nach einer Mahlzeit war über 5mal
desjenigen für Beispiel
3. Die scheinbare Absorptionsrate war ungefähr 91% größer für Beispiel 3 und die scheinbare
Eliminationsrate für
Beispiel 3 war über
16mal derjenigen für
MS Contin®,
was anzeigt, dass die Absorption und Elimination von Morphin für Beispiel
3 langsamer ist.
-
Lineare
Regression von jedem pharmakodynamischen Parameter auf die log-transformierten
Konzentrationen für
jede Testperson und Behandlung resultierte in 74 von 315 Regressionen
(24%) darin, dass sie einen R2-Wert von
20% oder höher
aufwiesen, und 12 von 315 (4%) einen Wert von 50% oder höher aufwiesen.
Wenn sie nur durch Behandlung analysiert wurden, gab es null R2-Werte, die größer als 10% waren. Von denjenigen
einzelnen R2-Werten, die über 20% waren, tauchten 21
in den 63 Regressionen (33%) der Testpersonen-Punktzahlen der modifizierten speziellen
Arzneimitteleffektfragebögen
auf der log-Konzentration auf,
und 7 der 63 (11%) waren über
50%. Diese Werte zeigen eine mögliche
lineare Abhängigkeit
zwischen den log-Konzentrationen und den Testpersonen – MSDEQ-Punktzahlen an. Die
Untersuchung der mittleren Hysteresekurven zeigt ebenfalls eine
mögliche
Beziehung zwischen der Morphinkonzentration und den MSDEQ-Punktzahlen
der Testperson. Bei jeder Formulierung tendierten die Testperson-Punktzahlen
des modifizierten speziellen Arzneimitteleffektfragebogen dazu,
mit einer Erhöhung
in der Morphinkonzentration zu steigen, und dann zu sinken, wenn
die Morphinkonzentration sich verringerte. Es wurden keine Beziehungen
zwischen den Morphinkonzentrationen und irgendwelchen der anderen
pharmakodynamischen Parameter beobachtet.
-
10 ist
eine grafische Darstellung des mittleren Plasmamorphinkonzentrations-Zeitprofils, das
mit dem Vergleichsbeispiel (MS Contin 30 mg) (nüchtern) erhalten wurde, verglichen
mit den Kapseln von Beispiel 3 (nach Mahlzeit und nüchtern). 11 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Sedierung versus Zeit-Kurve
für Beispiel
3 (nüchtern). 12 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Atemfrequenz versus Zeit-Kurve
für Beispiel
3 (nüchtern). 13 ist
eine grafische Darstellung der mittleren Pupillengröße versus
Zeit-Kurve für
Beispiel 3 (nüchtern). 14 ist
eine grafische Darstellung der mittleren probandenmodifizierten
spezifischen Arzneimittelwirkungsfragebögen Zeit-Kurve für Beispiel
2 (nüchtern).
-
BEZUGSBEISPIEL 4
-
Kügelchen
mit einer höheren
Beladung von Morphinsulfat wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik
in dem Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen
mit der hohen Beladung ist nachstehend in Tabelle 15 angegeben. TABELLE
15
-
Diese
Kügelchen
zur sofortigen Freisetzung wurden unter Verwendung der Pulverschichtungstechnik in
dem Glatt Rotor Processor dargestellt.
-
Die
Depotbeschichtung umfasste ein Ethylcelluloseacrylpolymer (d.h.
Aquacoat ECD 30). Es wurde ebenfalls eine schützende HPMC-Schicht nach der
Aquacoat-Schicht eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu verbessern. Die
Formel der Depotbeschichtung von Beispiel 1 ist nachstehend in Tabelle
16 angegeben. TABELLE
16
-
Die
Depotbeschichtung und die endgültige Überbeschichtung
wurden wie folgt aufgebracht: Die Kombination von Aquacoat ECD 30
und Methocel E5 Premium wurde mit Triethylcitrat ungefähr 30 Minuten
weich gemacht. Eine Beladung aus Morphinsulfatkügelchen wurde in einen Wurster-Einsatz
eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war, eingefüllt, und
die Kügelchen
werden bis auf einen Gewichtszuwachs von 25% beschichtet. Nach der
Beendigung des Verzögerungsmittels
wurden die Kügelchen
3 Tage in einer Temperatur-/Feuchtigkeitskammer bei 60 °C/80% Prozent
Feuchtigkeit gehärtet.
Die gehärteten
Kügelchen
wurden dann für
einen Tag bei 60 °C
in einem Trockenofen getrocknet. Dann wurden die gehärteten getrockneten Kügelchen
in einen Wurstereinsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 mm Sprühdüse ausgerüstet war,
geladen, und die endgültige
schützende
Opadry-Dispersionsüberbeschichtung
wurde dann aufgebracht. Die fertigen Kügelchen zur anhaltenden Freisetzung
wurden, zusammen mit den Morphinsulfatkügelchen mit der geringen Beladung
zur sofortigen Freisetzung, einzeln in die gleichen Gelatinekapseln
mit einer kombinierten Wirkungsstärke von 60 mg gefüllt. Die
Kügelchen
zur anhaltenden Freisetzung umfassten 90% oder 54 mg der Stärke und
die Kügelchen
zur sofortigen Freisetzung umfassten 10% oder 6 mg der Kapselstärke.
-
Die
Kapseln wurden dann dem Testen der Auflösung unterworfen. Das Testen
der Auflösung
wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II (Paddle-Verfahren)
durchgeführt.
Die Kapseln wurden für
die erste Stunde in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit (ohne Enzyme) bei
100 U/Minute und 37 °C,
und dann nach der ersten Stunde in 900 ml simulierter Darmflüssigkeit
(ohne Enzyme) gegeben. Ergebnisse des Testens der Auflösung sind
nachstehend in Tabelle 17 angegeben. TABELLE
17
Zeit | %
gelöstes
Morphinsulfat |
1 Stunde | 10,4% |
2 Stunden | 11,4% |
4 Stunden | 17,5% |
8 Stunden | 31,8% |
12
Stunden | 54,0% |
18
Stunden | 88,6% |
24
Stunden | 102,3% |
-
BEZUGSBEISPIEL 5
-
Kügelchen
mit einer höheren
Beladung an Morphinsulfat wurden durch die Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik
in dem Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Kügelchen
mit der hohen Beladung ist wie in Tabelle 18 in Beispiel 5 angegeben.
-
Die
Depotbeschichtung umfasste ein Acrylpolymer (d.h., Eudragit
® RS/RL).
Es wurde ebenfalls eine HPMC-Schutzschicht nach der Eudragit-Schicht
eingeschlossen, um die Stabilität
weiter zu verbessern. Die Formel der Depotbeschichtung des Beispiels
5 ist nachstehend in Tabelle 18 angegeben. TABELLE
18
-
Die
Beschichtungen zur anhaltenden Freisetzungen und die endgültigen Beschichtungen
wurden wie folgt aufgebracht. Das Eudragit RS/RL 30 D wurde mit
Triethylcitrat und Talk ungefähr
30 Minuten weich gemacht. Eine Beladung der Morphinsulfatkügelchen
wurde in einen Wurster-Einsatz eines Glatt, der mit einer 1,2 Millimeter
Sprühdüse ausgerüstet war,
eingeladen, und die Kügelchen
wurden bis auf einen Gewichtszuwachs von 5% beschichtet. Die endgültige schützende Opadry-Dispersionsüberbeschichtung
wurde dann in dem Wurster-Einsatz
aufgebracht. Nach Beendigung wurden die Kügelchen zwei Tage in einem
Trockenofen bei 45 °C
gehärtet.
Die gehärteten
Kügelchen
wurden dann mit einer Wirkungsstärke
von 60 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.
-
Die
Kapseln wurden dann dem Testen der Auflösung unterworfen. Das Testen
der Auflösung
wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II (Paddle-Verfahren)
durchgeführt.
Die Kapseln wurden für
die erste Stunde bei 100 U/Min und 37 °C in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit
(ohne Enzyme) gegeben und dann nach der ersten Stunde in 900 ml
simulierter Darmflüssigkeit
(ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse des Testens der Auflösung sind
nachstehend in Tabelle 19 angegeben. TABELLE
19
Zeit | %
gelöstes
Morphinsulfat |
1 Stunde | 10,4% |
2 Stunden | 11,4% |
4 Stunden | 17,5% |
8 Stunden | 31,8% |
12
Stunden | 54,0% |
18
Stunden | 88,6% |
24
Stunden | 102,3% |
-
BEZUGSBEISPIEL 6
-
MATRIXKÜGELCHEN
-
Matrixkügelchen
mit einer höheren
Beladung von Morphinsulfat wurden mit der Verwendung der Pulverbeschichtungstechnik
in dem Glatt Rotor Processor hergestellt. Die Formulierung der Matrixkügelchen
mit hoher Beladung ist nachstehend in Tabelle 20 angegeben. TABELLE
20
-
Die
Matrixkomponente besteht aus einem Ethylcellulose-Polymer (d.h.
Aquacoat ECD 30). Eine HPMC-Schutzschicht wurde nach der Aquacoat-Schicht
ebenfalls eingeschlossen, um die Stabilität weiter zu erhöhen.
-
Die
Matrixkügelchen
wurden wie folgt hergestellt. Das Aquacoat ECD 30 wurde ungefähr 30 Minuten mit
Tributylcitrat weichgemacht. Morphinsulfat-Pulver und Lactose wurden
ungefähr
5 Minuten in einem Hobart-Mischer gemischt. Eine Beladung von Zuckerkügelchen
wurde in den Rotoreinsatz eines Glatt, ausgestattet mit einer 1,2-mm-Sprühdüse/Pulverzufuhr-Anordnung,
eingefüllt.
Ein Accurate Powder Feeder (Vorrichtung zur genauen Pulverzuführung) wurde über der
Sprühdüse/Pulverzufuhr-Anordnung
positioniert und mit dem Morphinsulfat/Lactose-Gemisch gefüllt. Das
Morphinsulfat/Lactose-Gemisch
wird dann auf die Zuckerkügelchen
aufgeschichtet, wobei die weichgemachte hydrophobe Polymerdispersion
(d.h. Aquacoat ECD 30 und Tributylcitrat) als Bindemittel verwendet
wird. Nach Abschluß des
Beschichtungsvorgangs wurde dann die endgültige Deckschicht der schützenden
Opadry-Dispersion aufgebracht. Die Kügelchen wurden dann für einen Tag
in einem trockenen Ofen von 60 °C
gehärtet.
Die gehärteten
Kügelchen
wurden dann mit einer Wirkungsstärke
von 60 mg in Gelatinekapseln eingefüllt.
-
Die
Kapseln wurden dann dem Testen der Auflösung unterworfen. Das Testen
der Auflösung
wurde an den fertigen Produkten mit der USP-Apparatur II (Paddle-Verfahren)
durchgeführt.
Die Kapseln wurden für
die erste Stunde bei 100 U/min und 37 °C in 700 ml simulierter Magenflüssigkeit
(ohne Enzyme) gegeben und dann nach der ersten Stunde in 900 ml
simulierter Darmflüssigkeit
(ohne Enzyme) gegeben. Die Ergebnisse des Testens der Auflösung sind
nachstehend in Tabelle 21 angegeben. TABELLE
21
Zeit | %
gelöstes
Morphinsulfat |
1 Stunde | 32,4% |
2 Stunden | 44,8% |
4 Stunden | 59,6% |
8 Stunden | 76,6% |
12
Stunden | 88,0% |
18
Stunden | 97,6% |
24
Stunden | 102,2% |
-
Klinische Bewertung von
Beispielen 4, 5 und 6
-
14
normale gesunde menschliche Versuchspersonen wurden in eine 6fach-randomisierte Überkreuzuntersuchung
mit offenem Etikett aufgenommen, die die Wirkung von Nahrung auf
die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer einzelnen Dosis von
entweder Beispiel 1, 2 oder 3 mit oder ohne Nahrung bewertet. Plasmaproben
wurden auf Morphingehalte analysiert, und die folgenden pharmakokinetischen
Ergebnisse wurden berechnet, und die Ergebnisse sind nachstehend
in Tabelle 22 angegeben. TABELLE
22 Pharmakokinetische
Parameter pro 60 ng Dosis
-
BEZUGSBEISPIEL 7
-
Hydromophon HCl 8 mg Kapseln
zur einmal täglichen
Verabreichung
-
Arzneimittelbeladung
-
Hydromorphon-Kügelchen
wurden durch Auflösen
von Hydromorphon-HCl in Wasser, Hinzufügen von Opadry Y-5-1442 und
Mischen für
ungefähr
1 Stunde, um eine 20%ige w/w Suspension zu erhalten, hergestellt.
Diese Suspension wurde dann auf Nu-Pareil 18/20 Mesh Kügelchen
unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes gesprüht.
-
Erste Überbeschichtung
-
Die
beladenen Hydromorphonkügelchen
wurden dann mit einem Zuwachs von 5% w/w an Opadry Light Pink unter
Verwendung eines Wurster-Einsatzes überbeschichtet. Diese Überbeschichtung
wurde als eine schützende
Schicht aufgetragen.
-
Verzögerungsschicht
-
Nach
der ersten Überbeschichtung
wurden die Hydromorphonkügelchen
dann mit einem 5%igen Gewichtszuwachs mit einer verzögernden
Beschichtungsmischung aus Eudragit RS 30 D und Eudragit RL 30 D in
einem Verhältnis
von 90:10 RS zu RL beschichtet. Die Zugabe von Triethylcitrat (ein
Weichmacher) und Talk (ein Mittel gegen Klebrigkeit) wurde ebenfalls
in der Eudragit-Suspension eingeschlossen. Der Wurster-Einsatz wurde
verwendet, um die Beschichtungssuspension aufzutragen.
-
Zweite Überbeschichtung
-
Sobald
die verzögernde
Beschichtung fertig war, gab man den Hydromorphonkügelchen
unter Verwendung eines Wurster-Einsatzes eine letzte Überbeschichtung
aus Opadry Light Pink bis zu einem 5%igen Gewichtszuwachs. Diese Überbeschichtung
wurde ebenfalls als eine schützende
Beschichtung aufgetragen.
-
Härtung
-
Nach
Vollendung der letzten Überbeschichtung
wurden die Hydromophonkügelchen
in einem 45 °C Ofen
für 2 Tage
gehärtet.
-
Einkapselung
-
Die
Kügelchen
wurden von Hand in klare Gelatinekapseln von Größe Nr. 2 mit einer Wirkungsstärke von
8 mg an Hydromorphon HCl gefüllt.
-
Die
Formulierung für
Beispiel 7 ist nachstehend in Tabelle 23 angegeben. TABELLE
23
-
Lösungstest
-
Die
obigen Kapseln wurden unter Verwendung der USP-Methodik getestet
und es wurden die folgenden Ergebnisse gefunden:
-
Es
wurde eine Einzeldosis, randomisierte Überkreuzuntersuchung der Bioverfügbarkeit
mit den obigen 8 mg Hydromorphon HCl-Kapseln zur gesteuerten Freisetzung
und mit zwei 4 mg Tabletten zur sofortigen Freisetzung (Dilaudid
®)
als Referenz unter nüchternen
Bedingungen und nach einer Mahlzeit durchgeführt. Blutproben wurden auf
Hydromorphongehalte untersucht, und die folgenden pharmakokinetischen
Parameter wurde errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 24 bereitgestellt: TABELLE
24