DE69434640T2 - Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe - Google Patents

Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe Download PDF

Info

Publication number
DE69434640T2
DE69434640T2 DE69434640T DE69434640T DE69434640T2 DE 69434640 T2 DE69434640 T2 DE 69434640T2 DE 69434640 T DE69434640 T DE 69434640T DE 69434640 T DE69434640 T DE 69434640T DE 69434640 T2 DE69434640 T2 DE 69434640T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
sustained release
excipient
sustained
drug
hydrophobic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69434640T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69434640D1 (de
Inventor
Anand R. Wappingers Falls Baichwal
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Penwest Pharmaceuticals Co
Original Assignee
Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Penwest Pharmaceuticals Co filed Critical Penwest Pharmaceuticals Co
Application granted granted Critical
Publication of DE69434640D1 publication Critical patent/DE69434640D1/de
Publication of DE69434640T2 publication Critical patent/DE69434640T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Vorteile von Produkten mit kontrollierter Abgabe sind auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt und schließen die Fähigkeit ein, einen gewünschten Blutspiegel eines Medikaments über eine vergleichsweise längere Zeitdauer aufrechtzuerhalten, während gleichzeitig die Compliance des Patienten durch Verminderung der Zahl von Verabreichungen, die zur Erreichung desselben erforderlich sind, verbessert wird. Beispielsweise sind verschiedene Hydrogele zur Verwendung bei Arzneien mit kontrollierter Abgabe beschrieben worden, von denen einige wenige synthetisch, die meisten jedoch halbsynthetisch oder natürlichen Ursprungs sind. Einige enthalten sowohl synthetisches als auch nicht-synthetisches Material. Einige der Systeme erfordern jedoch eine spezielle Verfahrens- und Produktionsausstattung, und darüber hinaus sind einige dieser Systeme anfällig für eine variable Arzneimittelabgabe.
  • Orale Zuführsysteme mit kontrollierter Abgabe sollten idealerweise so adaptierbar sein, dass die Abgaberaten und -profile mit physiologischen und chronotherapeutischen Erfordernisse in Übereinstimmung gebracht werden können.
  • Obwohl bereits viele Formulierungen mit kontrollierter und anhaltender Abgabe bekannt sind, bereiten bestimmte mäßig bis schlecht lösliche Arzneimittel Formulierungsprobleme, die sie für Formulierungen mit anhaltender Abgabe, die z.B. für vergleichsweise lösliche Arzneimittel geeignet sein mögen, un brauchbar machen. Es ist oftmals nicht möglich, vorherzusagen, ob eine bestimmte Formulierung mit anhaltender Abgabe die gewünschte anhaltende Abgabe für ein relativ unlösliches Arzneimittel bereitstellen wird, und es ist allgemein gefunden worden, dass es erforderlich ist, einen beträchtlichen experimentellen Aufwand zu betreiben, um Formulierungen solcher Arzneimittel mit anhaltender Abgabe zu erhalten, die die gewünschte Bioverfügbarkeit bei ihrer Aufnahme aufweisen.
  • Ein Beispiel für ein schlecht lösliches Arzneimittel ist Nifedipin, das sehr schlecht löslich ist und oftmals eine schlechte Bioverfügbarkeit zeigt, wenn es in Formulierungen mit anhaltender Abgabe aufgenommen ist. Entsprechend ist der Herstellung von Nifedipin-Formulierungen mit anhaltender Abgabe, die eine annehmbare Bioverfügbarkeit bereitstellen, viel Aufmerksamkeit gewidmet worden. Einiger Stand der Technik, wie beispielsweise das U.S.-Patent Nr. 4765989 (Wong et al.), beschreibt ein osmotisches System, wobei Nifedipin zusammen mit Osmopolymeren in einem Kompartiment enthalten ist, das von einer Wand umschlossen ist, die im wesentlichen undurchlässig für den Durchtritt des Arzneimittels ist. Das Osmopolymer zeigt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand gegen die umgebende Flüssigkeit. Ein Durchgang in der Wand kommuniziert mit der ersten Zusammensetzung und der Außenseite der Vorrichtung für die Zufuhr von Nifedipin zu dem Durchgang.
  • Andere Techniken, die im Stand der Technik zur Herstellung von Nifedipin-Formulierungen beschrieben wurden, beinhalten die Umwandlung von kristallinem Nifedipin zu feinem Pulver, die Umwandlung des kristallinen Nifedipins zur amorphen Form, die Bildung von Clathraten oder Einschlussverbindungen mit Betacyclodextrinen und die Bildung von festen Lösungen mit Polyethylenglykolen.
  • Noch andere Techniken sind auf Verfahren zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Nifedipin gerichtet. Das US-Patent Nr. 4880623 (Piergiorgio et al.) beschreibt ein Verfahren, bei dem Nifedipin und Polyethylenglykol aus einer Lösung zu einem Produkt in Form sehr feiner Partikel copräzipitiert werden, die eine extrem hohe spezifische Gesamtoberfläche aufweisen. In einer Ausführungsform werden Substanzen zugegeben, die bei Kontakt mit den Magendarmflüssigkeiten anschwellen und sich sukzessiv langsam (ausgewählt aus Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Carboxyvinylpolymeren, Xanthangummi) in Mengen von 5–50% der Tablette lösen, um eine Verlängerung der Retardwirkung zu erhalten.
  • Früher sind ein heterodisperses Polysaccharid-Excipienssystem und feste orale Dosierformen mit kontrollierter Abgabe in unseren US-Patenten Nr. 4,994,276, 5,128,143 und 5,135,757 beschrieben worden. Diese Systeme sind kommerziell erhältlich unter dem Handelsnamen TIMERxTM von Edward Mendell Co., Inc., N.Y., welcher der Rechtsnachfolger der vorliegenden Erfindung ist.
  • AUFGABEN UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Formulierung mit anhaltender Abgabe für ein unlösliches therapeutisch wirksames Medikament bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung einer bioverfügbaren Formulierung mit anhaltender Abgabe für ein schlecht lösliches therapeutisch wirksames Medikament bereitzustellen.
  • Es ist eine noch andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Retard-Excipiens bereitzustellen, das zur Herstellung einer festen oralen Dosierform mit anhaltender Abgabe für ein schlecht lösliches therapeutisch wirksames Medikament verwendet werden kann.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Retard-Excipiens bereitzustellen, das geeignet ist, bei Kombination mit einem Medikament eine Formulierung mit anhaltender Abgabe bereitzustellen, die therapeutisch wirksame Blutspiegel des Medikaments für z.B. 12 oder 24 Stunden bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittelzuführsystem mit anhaltender Abgabe bereitzustellen, bei dem eine annehmbare Bioverfügbarkeit eines ansonsten schlecht bioverfügbaren therapeutisch wirksamen Mittels erreicht wird.
  • Die oben genannten Aufgaben und andere werden mittels der vorliegenden Erfindung erreicht, die teilweise eine Zusammensetzung mit kontrollierter Abgabe betrifft, umfassend: eine zur Erbringung einer therapeutischen Wirkung wirksame Menge eines Medikaments mit einer Löslichkeit von weniger als etwa 10 g/l; ein Retard-Excipiens, umfassend ein Geliermittel, ein inertes pharmazeutisches Diluens, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu dem Geliermittel 1:8 bis 8:1 beträgt; und ein hydrophobes Material, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylzellulose, einem hydrophoben zellu losehaltigen Material, einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern, Schellack, Wachsen, Zein und beliebigen Mischungen des Vorstehenden, wobei das hydrophobe Material in einer Menge enthalten ist, die wirksam ist, um die Hydratation des Geliermittels bei Exposition der Dosierform gegenüber einer Umgebungsflüssigkeit zu verlangsamen.
  • In bestimmten weiteren bevorzugten Ausführungsformen ist das Medikament schlecht löslich, d.h. weist eine Löslichkeit von weniger als etwa 1000 mg/l auf. In besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Medikament Nifedipin.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Bereitstellung einer Formulierung mit anhaltender Abgabe eines Medikaments, dass eine schlechte Löslichkeit in Wasser aufweist, umfassend das Herstellen eines Retard-Excipiens, umfassend das Herstellen eines Retard-Excipiens umfassend ein Geliermittel, ein inertes pharmazeutisches Diluens, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu dem Geliermittel 1:8 bis 8:1 beträgt, ein hydrophobes Material, wobei das hydrophobe Material ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylzellulose, einem hydrophoben zellulosehaltigen Material, einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern, Schellack, Wachsen, Zein und beliebigen Mischungen des Vorstehenden, wobei das hydrophobe Material in einer Menge enthalten ist, die wirksam ist, um die Hydratation des Geliermittels zu verlangsamen, wenn die Dosierform einer Umgebungsflüssigkeit gegenüber ausgesetzt wird.
  • Die erhaltene Tablette ist stellte therapeutisch wirksame Blutspiegel des Medikaments für mindestens etwa 12 Stunden und bevorzugt etwa 24 Stunden bereit.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen wird die Mischung aus dem Geliermittel und dem inerten Diluens mit einer Dispersionen oder Lösung eines hydrophoben Materials in einer Menge granuliert, die ausreicht, um die Hydratation des Geliermittels ohne dessen Unterbrechung zu verlangsamen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine feste orale Dosierform mit anhaltender Abgabe zur Absorption eines therapeutisch wirksamen Medikaments im Magendarmtrakt, umfassend eine zur Erbringung einer therapeutischen Wirkung wirksame Menge eines Medikaments, das eine Löslichkeit von weniger als etwa 10 g/l aufweist; und ein Retard-Excipiens, umfassend ein Geliermittel, umfassend ein Heteropolysaccharidgummi und ein Homopolysaccharidgummi, das das Heteropolysaccharidgummi in Gegenwart einer Umgebungsflüssigkeit quervernetzen kann, und ein inertes pharmazeutisches Diluens, wobei das Excipiens mit anhaltender Abgabe mit einer Lösung oder einer Dispersion eines hydrophoben Materials in einer Menge granuliert wird, die eine Verlangsamung der Dehydratation des Geliermittels ohne Unterbrechung der hydrophilen Matrix bewirkt.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst das Medikament ein therapeutisch wirksames Dihydropyridin wie Nifedipin.
  • Unter "anhaltender Abgabe" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verstanden, dass das therapeutisch wirksame Medikament mit einer kontrollierten Geschwindigkeit aus der Formulierung abgegeben wird, so dass therapeutisch vorteilhafte Blutspiegel (jedoch unterhalb toxischer Niveaus) des Medikaments über eine verlängerte Zeitdauer aufrechterhalten werden, z.B. eine 12-Stunden- oder eine 24-Stunden-Dosierform bereitstellend.
  • Unter "bioverfügbar" wird für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verstanden, dass das therapeutisch wirksame Medikament aus der Formulierung mit anhaltender Abgabe aufgenommen wird und im Körper an der für die Arzneimittelwirkung vorgesehenen Stelle verfügbar wird.
  • Unter "schlecht löslich" wird verstanden, dass das therapeutisch wirksame Medikament eine Wasserlöslichkeit von weniger als etwa 1000 Milligramm pro Liter (mg/l) aufweist.
  • Unter "mäßig lösbar" wird verstanden, dass das therapeutisch wirksame Medikament eine Wasserlöslichkeit von weniger als etwa 10 Gramm pro Liter (g/l) aufweist.
  • Der Begriff "Umgebungsflüssigkeit" soll für die Zwecke der vorliegenden Erfindung z.B. eine wässrige Lösung oder Magendarmflüssigkeit umfassen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Wie in unseren früheren US-Patenten Nr. 4994276, 5128143, und 5135757 berichtet, umfasst das heterodisperse Excipiens gemäß der vorliegenden Erfindung ein Geliermittel aus sowohl Hetero- als auch Homopolysacchariden, die einen Synergismus zeigen, z.B. produziert die Kombination aus zwei oder mehr Polysaccharidgummis eine höhere Viskosität und schnellere Hydratation als sie bei einem der Gummis alleine erwartet würde, wobei das erhaltene Gel sich schneller bildet und fester ist.
  • Bei der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass ein Excipiens mit anhaltender Abgabe, das nur das Geliermittel (heterodisperse Polysaccharid, z.B. Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl) umfasst, unter Umständen weder ausreicht, um eine entsprechende anhaltende Abgabe eines unlöslichen Arzneimittels für eine 24-Stunden-Formulierung bereitzustellen, noch die Abgabe von einem anfänglichen Arzneimittel-"Stoß" aus der Formulierung zu verhindern, wenn die Formulierung einer Flüssigkeit in einer Einsatzumgebung, z.B. einer wässrigen Lösung oder einer Magendarmflüssigkeit, ausgesetzt wird. Dies ist besonders bei bestimmten Medikamenten der Fall, die nur mäßig löslich sind, und gilt besonders für Arzneimittel wie Nifedipin, die nur schlecht löslich sind.
  • In bestimmten Ausführungsformen betrifft die vorliegende Erfindung die überraschende Entdeckung, das das Medikament durch Granulieren des Retard-Excipiens mit einer Lösung oder Dispersion eines hydrophoben Polymers vor dem Beimischen des Retard-Excipiens zu dem Medikament und dem Tablettieren therapeutisch wirksame Blutspiegel über verlängerte Zeiträume, z.B. von etwa 12 bis 24 Stunden, bereitstellen kann.
  • In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das Retard-Excipiens durch Mischen des Geliermittels und des inerten Diluens hergestellt. Danach wird die Mischung mit einer Lösung oder Dispersion eines hydrophoben Polymers in einer Menge, die bewirkt, dass die Hydratation des Geliermittels ohne Unterbrechung der hydrophilen Matrix verzögert ist, granuliert. Als nächstes wird das unlösliche Medikament zugegeben und die erhaltene Mischung wird tablettiert.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden die wie oben dargestellt hergestellten Tabletten dann mit einem hydrophoben Polymer zu einem Gewichtszuwachs von etwa 1 bis etwa 20 Gewichtsprozent beschichtet.
  • Der bei der vorliegenden Erfindung verwendete Begriff "Heteropolysaccharid" ist definiert als ein wasserlösliches Polysaccharid, das zwei oder mehr Arten von Zuckereinheiten enthält, wobei das Heteropolysaccharid eine verzweigte oder helikale Konfiguration aufweist und ausgezeichnete wasserziehende Eigenschaften und immense Verdickungseigenschaften aufweist.
  • Ein besonders bevorzugtes Heteropolysaccharid ist Xanthangummi, welches ein Heteropolysaccharid von hohem Molekulargewicht (> 106) ist. Andere bevorzugte Heteropolysaccharide schließen Derivate von Xanthangummi, wie beispielsweise deacyliertes Xanthangummi, den Carboxymethylether und den Propylenglykolester ein.
  • Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Homopolysaccharidgummis, die zur Quervernetzung mit dem Heteropolysaccharid in der Lage sind, schließen die Galaktomannane ein, d.h. Polysaccharide, die ausschließlich aus Mannose und Galaktose aufgebaut sind. Es wurde gefunden, dass Galaktomannane, die höhere Anteile von unsubstituierten Mannoseregionen aufweisen, mehr Wechselwirkung mit dem Heteropolysaccharid erzielen. Daher ist Johannisbrotkernmehl, welches ein höheres Verhältnis von Mannose zur Galaktose aufweist, im Vergleich zu anderen Galaktomannanen wie beispielsweise Guar und Hydroxypropylguar besonders bevorzugt.
  • Die Retard-Eigenschaften der Formulierungen mit kontrollierter Abgabe gemäß der vorliegenden Erfindung können optimiert werden, wenn das Verhältnis von Heteropolysaccharidgummi zu Homopolysaccharidmaterial etwa 1:1 beträgt, obwohl Heteropolysaccharidgummi in einer Menge von etwa 20 bis etwa 80 Prozent oder mehr, bezogen auf das Gewicht des heterodispersen Polysaccharidmaterials, ein annehmbares Produkt mit langsamer Abgabe ergibt. Eine Kombination beliebiger Homopolysaccharidgummis, von denen bekannt ist, dass sie einen synergistischen Effekt hervorrufen, wenn sie wässrigen Lösungen gegenüber ausgesetzt werden, kann gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Es ist auch möglich, dass die Art von Synergismus, die hinsichtlich der Gummikombination gemäß der vorliegenden Erfindung vorliegt, auch zwischen zwei homogenen oder zwei Heteropolysacchariden auftreten könnte. Andere annehmbare Geliermittel, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, beinhalten jene in der Fachwelt gut bekannten Geliermittel. Beispiele beinhalten Pflanzengummis wie beispielsweise Alginate, Carrageenan, Pektin, Guargummi, Xanthangummi, modifizierte Stärke, Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose und andere zellulosehaltige Materialien wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose und Hydroxypropylzellulose. Diese Liste ist nicht als abschließend zu verstehen.
  • Die Kombination aus Xanthangummi mit Johannisbrotkernmehl mit oder ohne die anderen Homopolysaccharidgummis ist ein besonders bevorzugtes Geliermittel. Die Chemie von bestimmten Bestandteilen umfassend die Excipientien der vorliegenden Erfindung wie beispielsweise Xanthangummi ist derart, dass die Excipientien als selbstpuffernde Mittel angesehen werden, die im Wesentlichen unempfindlich gegenüber der Löslichkeit des Medikaments und gleichermaßen unempfindlich gegenüber pH-Änderungen über die Länge des Magendarmtraktes sind.
  • Das inerte Füllmaterial des Retard-Excipiens umfasst vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Saccharid, einschließlich eines Monosaccharids, eines Disaccharids oder eines Polyhydroxyalkohols und/oder beliebige Mischungen des Vorstehenden. Beispiele für geeignete inerte pharmazeutische Füllmittel beinhalten Saccharose, Dextrose, Laktose, mikrokristalline Zellulose, Fructose, Xylit, Sorbit, Mischungen davon und dergleichen. Es ist jedoch bevorzugt, dass ein lösliches pharmazeutisches Füllmittel wie beispielsweise Laktose, Dextrose, Saccharose oder Mischungen davon verwendet wird.
  • Das Excipiens mit anhaltender Abgabe gemäß der vorliegenden Erfindung kann weiter modifiziert sein durch Aufnahme eines hydrophoben Materials, das die Hydratation der Gummis ohne Unterbrechung der hydrophilen Matrix verlangsamt. Dies wird in bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erreicht durch Granulieren des Retard-Excipiens mit der Lösung oder Dispersion eines hydrophoben Materials vor der Aufnahme des Medikaments. Das hydrophobe Polymer kann ausgewählt sein aus einer Alkylzellulose wie beispielsweise Ethylzellulose, anderen hydrophoben zellulosehaltigen Materialien, Polymeren oder Copolymeren, die abgeleitet sind von Acryl- oder Methacrylsäureestern, Copolymeren von Acryl- oder Methacrylsäureestern, Zein, Wachsen, Schellack, gehärteten Pflanzenölen und jedem anderen pharmazeutisch annehmbaren hydrophoben Material, das dem Fachmann bekannt ist. Die Menge von hydrophobem Material, die in das Retard-Excipiens aufgenommen wird, ist jene, die wirksam ist, um die Hydratation der Gummis ohne Unterbrechung der hydrophilen Matrix, die bei Expo sition gegenüber einer Umgebungsflüssigkeit gebildet wird, zu verlangsamen. Bei bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das hydrophobe Material in dem Retard-Excipiens in einer Menge von etwa 1 Gewichtsprozent bis etwa 20 Gewichtsprozent enthalten. Das Lösungsmittel für das hydrophobe Material kann ein wässriges oder organisches Lösungsmittel oder Mischungen daraus sein.
  • Beispiele für kommerziell erhältliche Alkylzellulosen sind Aquacoat® (wässrige Dispersion aus Ethylzellulose erhältlich von FMC) und Surelease® (wässrige Dispersion aus Ethylzellulose erhältlich von Colorcon). Beispiele für kommerziell erhältliche Acrylpolymere, die zur Verwendung als hydrophobes Material geeignet sind, beinhalten Eudragit® RS und RL (Copolymere aus Acryl- und Methacrylsäureestern, die einen niedrigen Gehalt (z.B. 1:20 oder 1:40) an quartären Ammoniumverbindungen aufweisen).
  • Sobald das Excipiens mit anhaltender Abgabe gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, ist es möglich, dieses mit dem Medikament, z.B. in einem Hochschermischer, zu vermischen. Die Medikamente, die bei der vorliegenden Erfindung nützlich sind, weisen vorzugsweise eine mäßige (≥ 10 g/l) bis schlechte (≥ 1000 mg/l) Löslichkeit auf. Bei bestimmten besonders bevorzugten Ausführungsformen ist das Medikament ein therapeutisch wirksames Dihydropyridin. Dihydropyridine wie beispielsweise Nifedipin weisen eine Wasserlöslichkeit von weniger als etwa 1000 mg/l auf. Dihydropyridine sind für die Behandlung von Kreislaufstörungen und hohem Blutdruck geeignet. Geeignete Formulierungen von Dihydropyridinen enthalten im Allgemeinen Dosen von etwa 10 mg bis etwa 240 mg. Die Herstellung von Dihydropyridinen ist in der Fachwelt gut bekannt und ist beispielsweise im britischen Patent 1173862 beschrieben. Ein besonders bevorzugtes Dihydropyridin ist Nifedipin. Andere geeignete Dihydropyridine beinhalten Nimodipin, Nivaldipin, Nitrendipin, Nisolidipin, Niludipin, Nicardipin und Felodipin. Diese Liste ist nicht als abschließend zu verstehen und viele andere Dihydropyridine und in der Tat andere Medikamente mit ähnlichen Löslichkeits- und/oder Bioverfügbarkeitsproblemen können ebenfalls erfolgreich in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Dosierform eine Dosierung von Nifedipin in einer Menge von 20 mg, 30 mg, 60 mg oder 90 mg.
  • Es ist gefunden worden, dass es wichtig ist, in die Formulierung eine wirksame Menge eines Benetzungsmittels aufzunehmen, um die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln mit schlechter Löslichkeit wie Nifedipin zu erhöhen. Das Benetzungsmittel kann z.B. durch Besprühen während des Mischens des Granulates zugefügt werden.
  • Geeignete Benetzungsmittel zur Verwendung in Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung beinhalten Polyethylenglykole als Ester oder Ether. Beispiele beinhalten polyethoxyliertes Kastoröl, gehärtetes polyethoxyliertes Kastoröl oder polyethoxylierte Fettsäuren aus Kastoröl oder polyethoxylierte Fettsäuren aus gehärtetem Kastoröl. Kommerziell erhältliche Benetzungsmittel, die verwendet werden können, sind unter den Handelsbezeichnungen Cremophor, Myrj, Polyoxyl-40-stearat, Emerest 2675, Lipal 395 und PEG 3350 bekannt. Ein besonderes bevorzugtes Benetzungsmittel ist Polyethylenglykol, das ein Molekulargewicht von 3350 aufweist (d.h. PEG 3350).
  • Das Benetzungsmittel wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser gelöst und wird anschließend zu der verschnittenen Mischung aus dem Retard-Excipiens und dem Medikament zugegeben. Dies ermöglicht es dem Benetzungsmittel, die Partikel des Excipiens zu benetzen, so dass die bei Verdampfung des Lösungsmittels präzipitierenden Partikel des Medikaments klein sind und nicht aggregieren. Ein Granulat aus dem Medikament und dem Benetzungsmittel wird erhalten, das vorzugsweise fein und homogen in dem Excipiens verteilt ist.
  • Das Benetzungsmittel ist bevorzugt in einer Menge enthalten, die dahingehend wirksam ist, ein endgültiges Retard-Produkt mit annehmbarer Bioverfügbarkeit zu liefern. Zum Beispiel ist das Benetzungsmittel in bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, bei denen das Medikament Nifedipin ist, in einer Menge von etwa 5 Gewichts-% bis etwa 10 Gewichts-% des Endprodukts enthalten.
  • In bestimmten Ausführungsformen der Ausführungsform wird ein hydrophobes Polymer zu der Mischung aus Benetzungsmittel und Medikament zugegeben. Das hydrophobe Polymer kann z.B. sein: eine Alkylzellulose wie Ethylzellulose, andere hydrophobe zellulosehaltige Materialien, Polymere oder Copolymere, die von Acryl- oder Methacrylsäureestern abgeleitet sind, Zein, Wachse, andere hydrophobe zellulosehaltige Materialien, gehärtete Pflanzenöle und ein beliebiges anderes pharmazeutisch annehmbares hydrophobes Material, das dem Fachmann bekannt ist.
  • Das hydrophobe Material kann in einem organischen Lösungsmittel gelöst oder in einer wässrigen Lösung dispergiert sein. Danach kann das hydrophobe Material verwendet werden, um das Granulat aus Medikament/Benetzungsmittel/Retard-Excipiens zu beschichten. Das Granulat kann mit der hydrophoben Beschichtung zu einem Gewichtszuwachs von z.B. etwa 1 bis etwa 20 Prozent und vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 10 Prozent beschichtet sein. Die Granulierung wird dann vorzugsweise getrocknet. Danach kann das Granulat weiter in eine entsprechende orale Dosierform formuliert werden, zum Beispiel durch Verpressen des erhaltenen Granulats zu Tabletten entsprechender Größe, durch Füllen von Gelatinekapseln mit einer entsprechenden Menge des Granulats (mit oder ohne Verpressung des Granulats) sowie Verwendung zur Herstellung von anderen oralen Dosierformen, die dem Fachmann bekannt sind. Diese Ausführungsform kann besonders vorteilhaft sein, um die Menge Arzneimittel zu reduzieren, die während der Anfangsphasen der Auflösung, wenn die Formulierung in einer Einsatzumgebung Flüssigkeit gegenüber ausgesetzt wird, z.B. In-vitro-Auflösung oder im Magendarmtrakt, abgegeben wird.
  • Eine wirksame Menge eines beliebigen allgemein akzeptierten pharmazeutischen Schmiermittels, einschließlich der Kalzium- oder Magnesiumseifen, kann zu den oben genannten Bestandteilen des Excipiens zu dem Zeitpunkt, zu dem das Medikament zugegeben wird, oder zu jedem Zeitpunkt vor der Verpressung in eine besagte Dosierform zugegeben werden. Ein Beispiel für ein geeignetes Schmiermittel ist Magnesiumstearat in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 3 Gewichts-% der festen Dosierform. Ein bevorzugtes Schmiermittel ist Natriumstearylfumarat, NF, das kommerziell unter dem Handelsnamen Pruv® von der Edward Mendell Co. Inc. erhältlich ist.
  • Die Retard-Excipientien gemäß der vorliegenden Erfindung weisen einheitliche Packeigenschaften über einen Bereich ver schiedener Partikelgrößenverteilungen auf, und sind in der Lage, unter Verwendung von entweder Direktverpressung, im Anschluss an die Zugabe von Arzneimittel und Schmiermittelpulver, oder durch konventionelle Feuchtgranulierung zu einer endgültigen Dosierform (z.B. Tabletten) verarbeitet zu werden.
  • Die Eigenschaften und Merkmale eines bestimmten nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Excipienssystems hängen teilweise von den individuellen Merkmalen der Homo- und Heteropolysaccharidbestandteile hinsichtlich Polymerlöslichkeit, Glasübergangstemperatur etc. ab, sowie von dem Synergismus sowohl zwischen verschiedenen Homo- und Heteropolysacchariden als auch zwischen den Homo- und Heteropolysacchariden und dem(den) inerten Saccharidbestanteil(en) bei der Modifikation von Auflösungsflüssigkeit-Excipiens-Wechselwirkungen.
  • Die Kombination aus dem Geliermittel (d.h. einer Mischung aus Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl) mit dem inerten Diluens und hydrophoben Polymer stellt ein direkt einsetzbares Produkt bereit, bei dem ein Formulierer lediglich das gewünschte wirksame Medikament und ein optionales Schmiermittel mit dem Excipiens zu mischen und anschließend die Mischung zu verpressen braucht, um Tabletten mit langsamer Abgabe zu bilden. Das Excipiens kann eine physikalische Mischung aus den Gummis zusammen mit einem löslichen Excipiens wie beispielsweise verpressbarer Saccharose, Laktose oder Dextrose umfassen, obwohl es bevorzugt ist, die Gummis mit einfacher (d.h. kristalliner) Saccharose, Laktose, Dextrose etc. zu granulieren oder zu agglomerieren, um ein Excipiens zu bilden. Die Granulatform weist bestimmte Vorteile auf, einschließlich der Tatsache, dass sie hinsichtlich Fluss und Kompressibilität optimiert werden kann; sie kann tablettiert, in eine Kapsel formuliert, extrudiert und mit einem wirksamen Medikament sphäronisiert werden, um Pellets etc. zu bilden.
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten pharmazeutischen Excipientien können gemäß einer beliebigen Agglomerationstechnik hergestellt werden, um ein annehmbares Excipiens-Produkt zu erlangen. Bei Feuchtgranulierungstechniken werden die gewünschten Mengen des Heteropolysaccharidgummis, des Homopolysaccharidgummis und des inerten Diluens zusammengemischt, und danach wird ein Befeuchtungsmittel wie beispielsweise Wasser, Propylenglykol, Glycerin, Alkohol oder dergleichen zugegeben, um eine befeuchtete Masse zu erzeugen. Als nächstes wird die befeuchtete Masse getrocknet. Die getrocknete Masse wird dann mit konventioneller Ausrüstung zu Granula gemahlen. Daher ist das Excipiens-Produkt einsatzfertig.
  • Das Excipiens ist frei fließend und direkt verpressbar. Entsprechend kann das Excipiens im gewünschten Anteil mit einem therapeutisch wirksamen Medikament und optionalem Schmiermittel (Trockengranulierung) gemischt werden. Alternativ kann das vollständige Excipiens oder ein Teil davon einer Feuchtgranulierung mit dem wirksamen Bestandteil unterzogen und anschließend tablettiert werden. Wenn das herzustellende Endprodukt Tabletten sind, wird die vollständige Mischung anschließend in einer Menge, die ausreicht, um einen einheitlichen Satz von Tabletten herzustellen, bei normalem Kompressionsdruck, d. h. etwa 1,379 × 107 – 1,103 × 107 Pa (2000 – 1600 Pfund/Quadratzoll), einer Tablettierung in einer konventionellen Tablettiermaschine für den Produktionsmaßstab unterzogen. Die Mischung sollte jedoch nicht in einem solchen Maß verpresst werden, dass anschließend bei Exposition gegenüber Magensaft Schwierigkeiten mit der Hydratation auftreten.
  • Eine der Beschränkungen der Direktverpressung als einem Verfahren zur Tablettenherstellung ist die Größe der Tablette. Wenn die Menge des wirksamen groß ist, kann ein pharmazeutischer Formulierer die Feuchtgranulierung des wirksamen mit anderen Excipientien wählen, um eine akzeptable Tablettengröße mit der korrekten Formfestigkeit ("compact strength") zu erlangen. Üblicherweise ist die Menge von Füllmittel/Bindemittel oder Excipiens, die bei der Feuchtgranulierung benötigt wird, geringer als die bei der Direktverpressung, da das Verfahren der Feuchtgranulierung in gewissem Maße zu den gewünschten physikalischen Eigenschaften der Tablette beiträgt.
  • Die durchschnittliche Tablettengröße für runde Tabletten beträt vorzugsweise etwa 300 mg bis 750 mg und für kapselförmige Tabletten etwa 750 mg bis 1000 mg.
  • Die durchschnittliche Partikelgröße des granulierten Excipiens gemäß der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 50 Mikrometer bis 400 Mikrometer und vorzugsweise von 185 Mikrometer bis 265 Mikrometer. Die Partikelgröße der Granulierung ist nicht besonders kritisch, da der wichtige Parameter darin besteht, dass die durchschnittliche Partikelgröße der Granula die Bildung eines direkt verpressbaren Excipiens erlauben muss, das pharmazeutisch annehmbare Tabletten bildet. Die gewünschten Klopf- und Schüttdichten der Granulierung gemäß der vorliegenden Erfindung betragen normalerweise zwischen etwa 0,3 bis etwa 0,8 g/ml, mit einer durchschnittlichen Dichte von etwa 0,5 bis etwa 0,7 g/ml. Für beste Ergebnisse weisen die aus den Granulierungen gemäß der vorlie genden Erfindung gebildeten Tabletten eine Härte zwischen etwa 6 und etwa 8 kg auf. Der durchschnittliche Fluss der in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellten Granulierungen beträgt zwischen etwa 25 bis etwa 40 g/sek. Tabletten, die unter Verwendung einer instrumentierten Rundlauftablettenmaschine kompaktiert wurden, weisen Festigkeitsprofile auf, die großenteils unabhängig von dem inerten Saccharidbestandteil sind. Rasterelektronen-Mikrofotografien von ausgedehnten Tablettenoberflächen haben einen qualitativen Nachweis von einer extensiven plastischen Verformung bei der Kompaktierung erbracht, sowohl an der Tablettenoberfläche als auch über die Bruchfläche, und ergeben auch Nachweise von Oberflächenporen, durch die der anfängliche Lösungsmitteleintritt und Lösungsmittelaustritt erfolgen kann.
  • Bei bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist die Tablette mit einer ausreichenden Menge eines hydrophoben Polymers beschichtet, um die Formulierung in die Lage zu versetzen, eine Abgabe des Medikaments bereitzustellen, so dass eine 12- oder 24-Stunden-Formulierung erhalten wird. Das hydrophobe Polymer, das in der Tablettenbeschichtung enthalten ist, kann im Vergleich zu dem hydrophoben polymeren Material, das optional mit dem Retard-Excipiens granuliert wird, dasselbe oder ein anderes Material sein.
  • Bei anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann die Tablettenbeschichtung zusätzlich oder statt der Beschichtung aus hydrophobem Polymer ein magensaftresistentes Beschichtungsmaterial umfassen. Beispiele für geeignete magensaftresistente Polymere beinhalten Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat, Methacrylsäurecopolymer, Schellack, Hydroxypropylmethyl zellulosesuccinat, Zelluloseacetat-trimellitat und beliebige Mischungen des Vorstehenden. Ein Beispiel für ein geeignetes kommerziell erhältliches magensaftresistentes Material ist unter dem Handelsnamen EudragitTM L 100–555 erhältlich.
  • In weiteren Ausführungsformen kann die Dosierform zusätzlich oder statt der oben genannten Beschichtungen mit einer hydrophilen Beschichtung beschichtet sein. Ein Beispiel für ein geeignetes Material, das für eine solche hydrophile Beschichtung verwendet werden kann, ist Hydroxypropylmethylzellulose (z.B. Opadry®, kommerziell erhältlich von Colorcon, West Point, Pennsylvania).
  • Die Beschichtungen können in jeder dem Fachmann bekannten pharmazeutisch annehmbaren Weise aufgebracht werden. Zum Beispiel wird die Beschichtung in einer Ausführungsform mittels einer Wirbelschicht oder in einem Dragierkessel aufgebracht. Zum Beispiel können die beschichteten Tabletten z.B. bei etwa 60–70°C für etwa 3–4 Stunden in einem Dragierkessel beschichtet werden. Das Lösungsmittel für das hydrophobe Polymer oder die magensaftresistente Beschichtung kann organisch, wässrig oder eine Mischung aus einem organischen und einem wässrigen Lösungsmittel sein. Die organischen Lösungsmittel können z.B. Isopropylalkohol, Ethanol und dergleichen mit oder ohne Wasser sein.
  • In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird eine Trägerplattform auf die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Tabletten aufgebracht. Geeignete Trägerplattformen sind dem Fachmann gut bekannt. Ein Beispiel für geeignete Trägerplattformen ist z.B. im US-Patent Nr. 4839177 dargelegt, das hier durch Inbezugnahme aufgenommen ist. In die sem Patent beschichtet die Trägerplattform die Tablette teilweise und besteht aus einem polymeren Material, das in wässrigen Flüssigkeiten unlöslich ist. Die Trägerplattform kann z.B. dazu ausgestaltet sein, ihre Unlöslichkeitseigenschaften während des Transfers des therapeutisch wirksamen Medikaments zu bewahren. Die Trägerplattform kann z.B. mittels Kompressionsbeschichtung auf einen Teil der Tablettenoberfläche, durch Sprühbeschichtung des die Trägerplattform umfassenden polymeren Materials auf die gesamte oder einen Teil der Tablettenoberfläche oder durch Eintauchen der Tabletten in eine Lösung des polymeren Materials auf die Tabletten aufgebracht werden.
  • Die Trägerplattform kann eine Dicke von z.B. etwa 2 mm aufweisen, wenn sie durch Kompression aufgebracht wird, und etwa 10 μ, wenn sie durch Sprühbeschichtung oder Tauchbeschichtung aufgebracht wird. Im allgemeinen werden bei erfindungsgemäßen Ausführungsformen, bei denen ein hydrophobes Polymer oder eine magensaftresistente Beschichtung auf die Tabletten aufgebracht wird, die Tabletten zu einem Gewichtszuwachs von etwa 1 bis etwa 20% und in bestimmten Ausführungsformen bevorzugt von etwa 5% bis etwa 10% beschichtet.
  • Materialien, die bei den hydrophoben Beschichtungen und Trägerplattformen gemäß der vorliegenden Erfindung nützlich sind, beinhalten Derivate von Acrylsäure (wie Ester von Acrylsäure, Methacrylsäure und Copolymere davon), Zellulosen und Derivate davon (wie Ethylzellulose), Polyvinylalkohole und dergleichen.
  • In bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beinhaltet der Tablettenkern eine zusätzliche Dosis des Medikaments, die entweder in der hydrophoben oder magensaftresis tenten Beschichtung enthalten ist, oder in einem zusätzlichen Überzug, der auf die äußere Oberfläche des Tablettenkerns (ohne die hydrophobe oder magensaftresistente Beschichtung) geschichtet ist, oder als zweite Überzugsschicht, die auf die Oberfläche der das hydrophobe oder magensaftresistente Beschichtungsmaterial umfassenden Basisbeschichtung geschichtet ist. Dies kann zum Beispiel erwünscht sein, wenn eine Aufsättigungsdosis ("loading dose") eines therapeutisch wirksamen Mittels erforderlich ist, um therapeutisch wirksame Blutspiegel des wirksamen Mittels bereitzustellen, wenn die Formulierung zuerst Magensaft ausgesetzt wird. Die Aufsättigungsdosis des in der Überzugsschicht enthaltenen Medikaments kann z.B. etwa 10% bis etwa 40% der gesamten in der Formulierung enthalten Medikamentenmenge ausmachen.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichenden verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung. Es sollte beachtet werden, dass die Zusammensetzungen der Beispiele keinen Teil der beanspruchten Erfindung bilden, jedoch aus Gründen der vollständigkeit enthalten sind.
  • BEISPIELE 1–3
  • In Beispiel 1–3 werden zunächst Retard-Excipientien gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt, das Medikament (in diesem Falle Nifedipin) wird anschließend zugegeben und die endgültige Mischung dann tablettiert.
  • Das Retard-Excipiens wird durch trockenes Mischen der erforderlichen Mengen von Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl, Kal ziumsulfat und Dextrose in einem Hochgeschwindigkeitsmischer/Granulierer für 3 Minuten hergestellt. Während des Laufs von Zerhackern/Impellern wird Wasser (125–150 ml) zu der trocken gemischten Mischung zugegeben und für weitere 3 Minuten granuliert. Die Granulierung wird dann in einem Wirbelschichttrockner zu einem Trocknungsverlust ("loss on drying", LOD) von weniger als etwa 10 Gewichts-% (z.B. 4–7% LOD) getrocknet. Die Granulierung wird dann unter Verwendung von 20-Mesh-Sieben gemahlen. Die Bestandteile der Granulierung aus den Beispielen 1–3 sind unten in Tabelle 1 wiedergegeben:
  • Tabelle 1 Herstellung von Retard-Excipiens
    Figure 00230001
  • Als nächstes wird das wie oben ausgeführt hergestellte Retard-Excipiens mit einer gewünschten Menge von Nifedipin zusammen mit einer geeigneten Menge Benetzungsmittel (PEG 3350) in einem V-Mischer für 15 Minuten trocken vermischt. Ein geeignetes Tablettier-Schmiermittel (Pruv®, Natriumstearylfumarat, NF, kommerziell erhältlich von Edward Mendell Co., Inc.) wird zugegeben und die Mischung wird für weitere 5 Minuten gemischt. Diese endgültige Mischung wird zu ungefähr 362 mg tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten aus den Beispielen 1–3 sind unten in Tabelle 2 wiedergegeben: Tabelle 2 Tablettenformulierung – Beispiele 1–3
    Bestandteil %
    1. Retard-Excipiens 83,1
    2. Nifedipin 8,31%
    3. PEG 3350 8,31
    3. Pruv® 0,25
  • Anschließend wurden Auflösungstests an den Tabletten aus den Beispielen 1–3 durchgeführt. Die Auflösungstests wurden in 30% Polyethylenglykol (PEG) 400 und destilliertem Wasser in einem automatisierten USP-Auflösungsgerät (Blattrührer Typ II, 150 UPM) durchgeführt, und die Menge von abgegebenem Arzneimittel wurde mittels UV-Analyse analysiert. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 3 dargestellt:
  • Tabelle 3
    Figure 00240001
  • Aus den in Tabelle 3 dargestellten Ergebnissen ist evident, dass die Tabletten der Beispiele 1–3 geeignete feste orale 24-Stunden-Dosierformen für Nifedipin bereitstellten.
  • BEISPIELE 4–6
  • In den Beispielen 4–6 wird ein Retard-Excipiens durch trockenes Mischen der erforderlichen Mengen von Xanthangummi, Johannisbrotkernmehl, Kalziumsulfat und Dextrose in einem Hochgeschwindigkeitsmischer/Granulierer für 3 Minuten hergestellt. Eine Aufschlämmung des hydrophoben Polymers (Ethylzellulose) wird durch Auflösung von Ethylzellulose in Ethylalkohol hergestellt. Während des Laufs von Zerhackern/Impellern wird die Aufschlämmung zu der trocken gemischten Mischung zugegeben und für weitere 3 Minuten granuliert. Die Granulierung wird dann in einem Wirbelschichttrockner zu einem LOD (Trocknungsverlust) von weniger als etwa 10 Gewichts-% (z.B. 4–7% LOD) getrocknet. Die Granulierung wird dann unter Verwendung von 20-Mesh-Sieben gemahlen. Die Bestandteile des Retard-Excipiens der Beispiele 4–6 sind unten in Tabelle 4 wiedergegeben: Tabelle 4
    Bestandteil %
    1. Xanthangummi 25
    2. Johannisbrotkernmehl 25
    3. Kalziumsulfat 10
    4. Dextrose 35
    5. Ethylzellulose 5
    6. Ethylalkohol 10
  • Anschließend werden Nifedipin-Tabletten wie folgt hergestellt. Eine geeignete Menge PEG 3350 wird mit Wasser bis zur Auflösung gemischt. Die gewünschte Menge von Nifedipin wird mit dem Retard-Excipiens wie oben ausgeführt in einem Hochschermischer für 3 Minuten gemischt, und dann wird die PEG-3350-in-Wasser-Lösung durch Sprühen zugegeben, während für weitere 2 Minuten gemischt wird. Als nächstes wird eine gewünschte Menge von Surelease® (wässrige Dispersion von Ethylzellulose, kommerziell erhältlich von Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA) durch Sprühen zu der Mischung zugegeben, während für weitere 3 Minuten gemischt wird. Die Granulierung wird in einem Wirbelschichttrockner zu einem LOD von weniger als 10% getrocknet. Die getrocknete Granulierung wird unter Verwendung von 20-Mesh-Sieben gemahlen. Die erhaltene getrocknete Granulierung wird unter Verwendung unterschiedlicher Kompressionskräfte zu ungefähr 380 mg tablettiert. In Beispiel 4 beträgt die Kompressionskraft 25,517 N (2,5 Kp). In Beispiel 5 beträgt die Kompressionskraft 122,583 N (12,5 Kp). In Beispiel 6 beträgt die Kompressionskraft 196,123 N (20,0 Kp). Die Bestandteile (Prozentanteile) der Tabletten aus den Beispielen 4–6 sind unten in Tabelle 5 wiedergegeben: Tabelle 5
    Bestandteil %
    1. Retard-Excipiens 78,9
    2. Nifedipin 7,9
    3. PEG 3350 7,9
    4. Surelease® 5,3
    5. Wasser 16,8
  • Die gemäß den Beispielen 4–6 hergestellten Tabletten werden dann hinsichtlich Auflösung getestet (U.S.P.-Gerät III in 30% PEG 400 bei 30 Zyklen/Minute) und das abgegebene Arzneimittel mittels eines UV-Analyseverfahrens wie in den Beispielen 1–3 dargestellt analysiert. Die Auflösungsergebnisse für die Tabletten der Beispiele 4–6 sind unten in Tabelle 6 wiedergegeben.
  • Tabelle 6
    Figure 00270001
  • Wie aus den in Tabelle 6 bereitgestellten Ergebnissen leicht ersichtlich ist, ergab sich bei Herstellung unter verschiedenen Kompressionskräften keine wesentliche Differenz in der Medikamentenabgabe aus den Tabletten.
  • BEISPIEL 7–9
  • Wirkung des Arzneimittel:Gummi-Verhältnisses
  • In den Beispielen 7–9 wird ein Retard-Excipiens gemäß den für die Beispiele 4–6 dargestellten Verfahren hergestellt. Die Bestandteile des Retard-Excipiens der Beispiele 7–9 sind unten in Tabelle 7 wiedergegeben: Tabelle 7
    Bestandteil %
    1. Xanthangummi 25
    2. Johannisbrotkernmehl 25
    3. Kalziumsulfat 10
    4. Dextrose 35
    5. Ethylzellulose 5
    6. Ethylalkohol 10
  • Anschließend werden Nifedipin-Tabletten wie folgt hergestellt. Ein Retard-Excipiens und eine geeignete Menge Nifedipin werden in einem Hochschermischer für 3 Minuten gemischt. PEG 3350 wird mit Pruv® bis zur Auflösung gemischt und die erhaltene Lösung wird anschließend durch Sprühen zu der Mischung aus Retard-Excipiens und Nifedipin zugegeben, während für weitere 2 Minuten gemischt wird. Danach wird eine Dispersion aus Ethylzellulose in Ethanol durch Sprühen, während für weitere 3 Minuten gemischt wird. Dann wird die Granulierung in einem Wirbelschichttrockner zu einem LOD von weniger als 10% getrocknet. Die getrocknete Granulierung wird unter Verwendung von 20-Mesh-Sieben gemahlen und zu einem geeigneten Gewicht (etwa 383 mg, 443 mg bzw. 503 mg für die Beispiele 7–9) tablettiert. Die Bestandteile der Tabletten aus den Beispielen 7–9 sind unten in Tabelle 8 wiedergegeben:
  • Tabelle 8
    Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • In Beispiel 7 beträgt das Arzneimittel:Gummi-Verhältnis etwa 1:5. In Beispiel 8 beträgt das Arzneimittel:Gummi-Verhältnis etwa 1:6. In Beispiel 9 beträgt das Arzneimittel:Gummi-Verhältnis etwa 1:8. Unter "Gummi" wird das kombinierte Gewicht aus Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl verstanden.
  • Die gemäß den Beispielen 7–9 hergestellten Tabletten werden dann hinsichtlich Auflösung nach dem Verfahren getestet, das in Bezug auf die Beispiele 4–6 dargestellt wurde. Die Auflösungsergebnisse für die Tabletten der Beispiele 7–9 sind unten in Tabelle 9 wiedergegeben.
  • Tabelle 9
    Figure 00290002
  • Wie aus den in Tabelle 9 bereitgestellten Ergebnissen ersichtlich ist, war die Geschwindigkeit der Abgabe von Nifedipin langsamer, wenn die Menge des Gummis im Verhältnis zur Menge des Arzneimittels anstieg.
  • BEISPIELE 10–14
  • Wirkung des Gummigehaltes
  • In den Beispielen 10–14 wird ein Retard-Excipiens gemäß den für die Beispiele 4–6 dargestellten Verfahren hergestellt. Die Bestandteile des Retard-Excipiens der Beispiele 10–14 sind unten in Tabelle 10 wiedergegeben: Tabelle 10
    Figure 00300001
    • * während der Verarbeitung entfernt
  • Anschließend werden Nifedipin-Tabletten gemäß den für die Beispiele 7–9 dargestellten Verfahren hergestellt. Die getrocknete Granulierung wird zu einem geeigneten Gewicht, ungefähr 383 mg, tablettiert. Das Endprodukt weist die folgenden unten in Tabelle 11 wiedergegeben Bestandteile auf: Tabelle 11
    Bestandteil %
    1. Retard-Excipiens 78,4
    2. Nifedipin 7,8
    3. PEG 3350 7,8
    4. Ethylzellulose 5,2
    5. Pruv® 0,8
  • Gemäß den Beispielen 10–14 hergestellte Tabletten werden dann hinsichtlich Auflösung nach dem Verfahren getestet, das in Bezug auf die Beispiele 4–6 dargestellt wurde. Die Auflösungsergebnisse für die Beispiele 10–14 sind unten in den Tabellen 12 und 13 bereitgestellt.
  • Tabelle 12 Auflösung
    Figure 00310001
  • Tabelle 13 Auflösungsrate
    Figure 00320001
  • Wie aus den in den Tabellen 12 und 13 bereitgestellten Ergebnissen ersichtlich ist, wurde aus den Tabletten von Beispiel 10 (kein Gummi) und Beispiel 11 (10% Gummi) im Wesentlichen alles Nifedipin in etwa 4 Stunden beziehungsweise 12 Stunden abgegeben. Die Tabletten von Beispiel 11 könnten daher eine geeignete 12-Stunden-Zubereitung darstellen. Im Gegensatz dazu boten die Tabletten der Beispiele 12–14 ein Auflösungsprofil, das das Nifedipin im Vergleich zu den Tabletten aus Beispiel 11 über eine wesentlich längere Zeitdauer abgab. Die Tabletten von Beispiel 14 (75% Gummi) schienen Nifedipin nicht zu 100% nach Ablauf von 24 Stunden abzugeben.
  • BEISPIEL 15
  • Wirkung der Beschichtung mit hydrophobem Polymer
  • In Beispiel 15 wird ein Retard-Excipiens gemäß den für die Beispiele 4–6 dargestellten Verfahren hergestellt. Die Bestandteile des Retard-Excipiens von Beispiel 15 sind unten in Tabelle 14 wiedergegeben: Tabelle 14
    Bestandteil %
    1. Xanthangummi 25
    2. Johannisbrotkernmehl 25
    3. Compactrol 10
    4. Emdex 35
    5. Ethylzellulose® 5
    6. Ethylalkohol 5
  • Anschließend werden Nifedipin-Tabletten gemäß den für die Beispiele 4–6 dargestellten Verfahren hergestellt. Die getrocknete Granulierung wird zu ungefähr 380 mg (Zielgewicht ist 382,5 mg) tablettiert. Die Bestandteile für die Tabletten von Beispiel 15 sind unten in Tabelle 15 wiedergegeben. Tabelle 15
    Bestandteil %
    1. Retard-Excipiens 78,44
    2. Nifedipin 7,84
    3. PEG 3350 7,84
    4. Pruv® 0,24
    5. Surelease® 5,64
    6. Ethylalkohol (75 ml)
  • Danach wird ein Teil der Tabletten mit einem hydrophoben Polymer beschichtet. Um dies zu bewerkstelligen, wird Ethylzellulose (Surelease®, 400 g) mit Wasser (100 g) gemischt, um eine wässrige Suspension zu bilden. Danach werden die Tabletten in einem Dragierkessel von Keith Machinery (Durchmesser 350 mm; Kesselgeschwindigkeit 20 UPM; Sprühpistolendüse 0,8 mm; Tablettenbetttemperatur 40°–50°C; Beladung pro Satz 1 kg; Trockenluft – Conair Prostyle 1250, 60°–70°C) beschichtet. Die Tabletten werden zu einem Gewichtszuwachs von etwa 5% beschichtet.
  • Gemäß Beispiel 15 hergestellte Tabletten werden dann hinsichtlich Auflösung nach dem Verfahren, das die USP-Methode III (USP XXII) einsetzt, bei 30 UPM in 100 ml destilliertem Wasser getestet, und die Menge von abgegebenem Arzneimittel wird unter Einsatz eines HPLC-Verfahrens wie unten dargestellt ermittelt.
  • Das Testverfahren für die Nifedipin-Tabletten ist wie folgt:
    Mobile Phase – Stelle eine geeignete Mischung aus Wasser, Acetonitril und Methanol (40:30:30) her und entgase. Gleiche, falls erforderlich, aus. (Rf. USP XXII, 5. 946)
    Standardzubereitung – Löse eine genau ausgewogene Menge USP-Nifedipin RS in dem Methanol ab (etwa 1 mg/l) und verdünne mit mobiler Phase, um eine Lösung mit bekannter Konzentration von etwa 0,1 mg pro ml zu erhalten.
    Testzubereitung – Wiege nicht weniger als 20 Tabletten und pulverisiere diese fein. Übertrage einen genau abgewogenen Teil des Pulvers, der etwa 25 mg Nifedipin entspricht, in einen 250-ml-Messkolben. Füge etwa das halbe Volumen der mobilen Phase hinzu, schüttele für 15 Minuten und nehme für 15 Minuten eine Ultraschallbehandlung vor. Filtriere durch ein Filterpapier mittlerer Porosität, wasche den Rückstand mit mobiler Phase bis zum Eichstrich. Mische die Lösung vor der Verwendung.
    Chromatographiesystem – Der Flüssigchromatograph ist mit einem 265-nm-Detektor und einer 25-cm-×-4,6-mm-Säule, die eine 5 μm-Packung L1 enthält, ausgestattet. Die Flussrate beträgt etwa 1,0 ml pro Minute. (Vgl. Chromatographiere die Standardzubereitung und zeichne die Peakantworten wie unter Verfahren angegeben auf. Die Säuleneffizienz ist nicht geringer als 16000 theoretische Böden pro Meter, der "Tailing"-Faktor ist niedriger als 1,5 und die relative Standardabweichung der Antwort des Hauptpeaks beträgt nicht mehr als 1,0%.
    Verfahren – Injiziere gleiche Volumina (etwa 25 μl) der Standardzubereitung und der Testzubereitung getrennt in den Chromatographen, zeichne die Chromatogramme auf und messe die Antwort für den Hauptpeak. Berechne die Menge, in mg, von C H N O in dem Teil von Nifedipin, gegeben durch die Formel: 250C(Ru/Rs)2 wobei C die Konzentration von USP-Nifedipin RS, in mg pro ml, in der Standardzubereitung ist und Ru und Rs die aus der Testzubereitung bzw. Standardzubereitung erhaltenen Peakantworten sind.
  • Die Auflösungsergebnisse für Beispiel 15A (unbeschichtete Tabletten) und Beispiel 15 (beschichtet) sind unten in Tabelle 16 wiedergegeben.
  • Tabelle 16 Prozent aufgelöst
    Figure 00360001
  • Wie aus den in Tabelle 16 bereitgestellten Ergebnissen ersichtlich ist, ist die Abgabe von Nifedipin aus den beschichteten Tabletten von Beispiel 15 im Vergleich zu den unbeschichteten Tabletten aus Beispiel 15A wesentlich verlangsamt und scheint daher eine akzeptable 24-Stunden-Formulierung zu sein. Die erhaltenen Ergebnisse Zeigern jedoch, dass akzeptable 24-Stunden-Formulierungen mit oder ohne die hydrophobe Beschichtung erhalten werden können.

Claims (20)

  1. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe, umfassend: eine wirksame Menge eines eine Löslichkeit von weniger als 10 g/l aufweisenden Medikaments, um eine therapeutische Wirkung zu erbringen ein Retard-Excipiens, umfassend ein Geliermittel, ein inertes pharmazeutisches Diluens, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu dem Geliermittel 1:8 bis 8:1 beträgt; und ein hydrophobes Material, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylzellulose, einem hydrophoben zellulosehaltigen Material, einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern, Schellack, Wachsen, Zein und beliebigen Mischungen aus vorstehend genanntem, wobei das hydrophobe Material in einer Menge enthalten ist, die wirksam ist, um die Hydratation des Geliermittels bei Exposition der Dosierform gegenüber einer Umgebungsflüssigkeit zu verlangsamen.
  2. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach Anspruch 1, wobei das Retard-Excipiens mit dem hydrophoben Material granuliert ist.
  3. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach Anspruch 1, wobei das Excipiens nach einer Agglomerationstechnik hergestellt ist, um ein pharmazeutisch annehmbares Excipiens-Produkt zu erhalten.
  4. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach Anspruch 3, wobei das Medikament zusammen mit dem Retard-Excipiens beigemischt ist.
  5. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe gemäß Anspruch 4, wobei die Mischung aus dem Medikament und dem Retard-Excipiens mit einem zweiten hydrophoben Material granuliert ist, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylzellulose, einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern, Wachsen, Schellack, Zein, hydrierten Pflanzenölen und einer beliebigen Mischung aus vorstehend genanntem.
  6. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach einem der Ansprüche 1–5, wobei das Geliermittel Xanthangummi und Johannisbrotkernmehl umfasst.
  7. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das Medikament Dihydropyridin umfasst.
  8. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach Anspruch 7, wobei das Dihydropyridin Nifedipin ist.
  9. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach Anspruch 8, wobei die Menge von Nifedipin 20 mg, 30 mg, 60 mg oder 90 mg beträgt.
  10. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach einem der Ansprüche 1–9, wobei das hydrophobe Polymer in einer Menge von 1% bis 20% des Gewichts des Excipiens enthalten ist.
  11. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach einem der Ansprüche 1–10, wobei das Geliermittel und das inerte Di luens vor Beimischung des Medikaments mit dem hydrophoben Material granuliert sind.
  12. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach Anspruch 6, wobei das Xanthangummi und das Johannisbrotkernmehl in einem Verhältnis von 1:3 bis 3:1 vorliegen.
  13. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach einem der Ansprüche 1–12, wobei das inerte Diluens ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Monosaccharid, einem Disaccharid, einem Polyhydroxyalkohol und Mischungen davon.
  14. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach einem der Ansprüche 1–13, wobei die Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe zu einer Tablette verpresst ist.
  15. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach Anspruch 14, wobei mindestens ein Teil einer Oberfläche der Tablette zu einer Gewichtszunahme von 1 bis 20 Gewichtsprozent mit einem hydrophoben Polymer beschichtet ist.
  16. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach Anspruch 14, wobei die Tablette zu einer Gewichtszunahme von 1 bis 20 Prozent des Gesamtgewichts der Tablette mit einer hydrophoben Beschichtung beschichtet ist.
  17. Zusammensetzung mit anhaltender Abgabe nach den Ansprüchen 15 oder 16, wobei die Beschichtung ein hydrophobes Material umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylzellulose, einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern, Wachsen, Schellack, Zein, hydrierten Pflanzenölen und einer beliebigen Mischung aus vorstehend genanntem.
  18. Verfahren zur Herstellung einer festen oralen Dosierform mit anhaltender Abgabe für ein eine Löslichkeit von weniger als etwa 10 g/l aufweisendes Arzneimittel, umfassend das: a) Herstellen eines Retard-Excipiens, umfassend ein Geliermittel, ein inertes pharmazeutisches Diluens, wobei das Verhältnis des inerten Diluens zu dem Geliermittel 1:8 bis 8:1 beträgt; b) Granulieren des Retard-Excipiens mit einem hydrophoben Material, wobei das hydrophobe Material ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Alkylzellulose, einem hydrophoben zellulosehaltigen Material, einem Copolymer aus Acryl- und Methacrylsäureestern, Schellack, Wachsen, Zein und beliebigen Mischungen aus vorstehend genanntem, wobei das hydrophobe Material in einer Menge enthalten ist, die wirksam ist, um die Hydratation des Geliermittels zu verlangsamen, wenn die Dosierform einer Umgebungsflüssigkeit gegenüber ausgesetzt wird; c) Zugeben einer wirksamen Menge Medikament mit einer Löslichkeit von weniger als etwa 10 g/l zu der Granulation aus Schritt b), um eine Mischung zu erhalten; und d) Zugeben eines pharmazeutisch annehmbaren Benetzungsmittels zu der Mischung aus Schritt c).
  19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei das Medikament Nifedipin ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Formulierung für 12 bis 24 Stunden therapeutisch wirksame Blutspiegel des Medikaments bereitstellt.
DE69434640T 1993-09-09 1994-08-30 Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe Expired - Fee Related DE69434640T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US118924 1993-09-09
US08/118,924 US5455046A (en) 1993-09-09 1993-09-09 Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69434640D1 DE69434640D1 (de) 2006-04-27
DE69434640T2 true DE69434640T2 (de) 2006-08-10

Family

ID=22381584

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69428853T Expired - Lifetime DE69428853T2 (de) 1993-09-09 1994-08-30 Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
DE69434640T Expired - Fee Related DE69434640T2 (de) 1993-09-09 1994-08-30 Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
DE0642785T Pending DE642785T1 (de) 1993-09-09 1994-08-30 Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69428853T Expired - Lifetime DE69428853T2 (de) 1993-09-09 1994-08-30 Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE0642785T Pending DE642785T1 (de) 1993-09-09 1994-08-30 Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe.

Country Status (11)

Country Link
US (6) US5455046A (de)
EP (2) EP1101489B1 (de)
JP (1) JP4077886B2 (de)
AT (2) ATE318586T1 (de)
CA (1) CA2131647C (de)
DE (3) DE69428853T2 (de)
DK (1) DK0642785T3 (de)
ES (2) ES2070810T3 (de)
GR (1) GR950300035T1 (de)
IL (1) IL110744A (de)
PT (2) PT642785E (de)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
CN100998869A (zh) 1993-07-19 2007-07-18 血管技术药物公司 抗血管生长组合物及使用方法
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US6726930B1 (en) * 1993-09-09 2004-04-27 Penwest Pharmaceuticals Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US6183778B1 (en) 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
US5399358A (en) * 1993-11-12 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol
US5399359A (en) * 1994-03-04 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release oxybutynin formulations
US5399362A (en) * 1994-04-25 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day metoprolol oral dosage form
JP3279318B2 (ja) * 1994-04-25 2002-04-30 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー 持続放出性賦形剤
NZ270439A (en) * 1995-02-02 1996-04-26 Bernard Charles Sherman Solid slow release pharmaceutical composition: carrier is polyethylene glycol and hydrophilic gel-forming polymer
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
US5912268A (en) * 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
US6540993B1 (en) 1995-06-27 2003-04-01 Wyeth Method of treating inflammatory bowel disease using a topical formulation of IL-11
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
AU2068797A (en) * 1996-01-29 1997-08-20 Edward Mendell Co. Inc. Sustained release excipient
AU770001B2 (en) * 1996-04-18 2004-02-12 Penwest Pharmaceutical Co. Sustained release heterodisperse hydrogel systems - amorphous drugs
EP1616563A3 (de) * 1996-05-24 2006-01-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Perivaskuläre Verabreichung anti-angiogener Faktoren zur Behandlung oder Prävention von Gefässerkrankungen
WO1998001117A1 (en) * 1996-07-08 1998-01-15 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs
IN186245B (de) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US6391336B1 (en) 1997-09-22 2002-05-21 Royer Biomedical, Inc. Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals
DE19747261A1 (de) * 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
US6056977A (en) 1997-10-15 2000-05-02 Edward Mendell Co., Inc. Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation
US6337091B1 (en) * 1997-10-27 2002-01-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents
US20010038855A1 (en) * 1998-06-05 2001-11-08 Desjardin Michael A. Dosage form for administering prescribed dose
US6416786B1 (en) 1998-12-11 2002-07-09 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether
US6159491A (en) * 1999-02-12 2000-12-12 Biovector Technologies, Inc. Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
AU762291B2 (en) * 1999-09-30 2003-06-19 Penwest Pharmaceutical Co. Sustained release matrix systems for highly soluble drugs
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
USD432121S (en) * 1999-12-13 2000-10-17 E-Lead Electronics Co., Ltd. Holder for a mobile telephone for an automobile
WO2003024427A1 (en) 1999-12-20 2003-03-27 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Tableted oral extended release dosage form
US6936275B2 (en) 1999-12-20 2005-08-30 Scolr, Inc. Amino acid modulated extended release dosage form
BR0016707A (pt) 1999-12-23 2002-09-03 Pfizer Prod Inc Forma de dosagem de droga em camadas acionada por hidrogel
US7056531B1 (en) 2000-05-04 2006-06-06 Nature's Way Products, Inc. Sustained release compositions for orally administered substances and methods
US6419954B1 (en) * 2000-05-19 2002-07-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
ES2269441T3 (es) * 2000-06-27 2007-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Metodo para la preparacion de una composicion.
US6720005B1 (en) 2000-07-07 2004-04-13 The State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Coated, platform-generating tablet
MXPA03001406A (es) 2000-08-15 2004-05-04 Surmodics Inc Matriz de incorporacion de medicamento.
JP2004513091A (ja) * 2000-10-03 2004-04-30 ペンウェスト　ファーマシューティカルズ　カンパニー 異なる速度の複数の医薬活性成分の送達系
US6497901B1 (en) 2000-11-02 2002-12-24 Royer Biomedical, Inc. Resorbable matrices for delivery of bioactive compounds
CA2440588C (en) * 2001-03-13 2010-02-09 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
EP1752189A3 (de) * 2001-04-20 2007-02-21 Alza Corporation Mikroprojektionsanordnung mit einem Überzug, der ein vorteilhaftes Mittel enthält
WO2002085447A2 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Alza Corporation Microprojection array having a beneficial agent containing coating
EP1404331B1 (de) * 2001-07-06 2007-10-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
EP2311460A1 (de) 2001-07-06 2011-04-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Kontrolliert freisetzende Formulierungen von Oxymorphon
US6703045B2 (en) 2001-08-21 2004-03-09 Council Of Scientific & Industrial Research Composition and method for maintaining blood glucose level
CA2459976A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
US6635675B2 (en) 2001-11-05 2003-10-21 Cypress Bioscience, Inc. Method of treating chronic fatigue syndrome
US6602911B2 (en) 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
MXPA04009701A (es) * 2002-04-05 2005-05-27 Penwest Pharmaceuticals Co Formulaciones de metoprolol de liberacion sostenida.
WO2004012715A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Penwest Pharmaceuticals Company Sustained release formulations of metformin
KR100548925B1 (ko) * 2002-10-23 2006-02-02 한미약품 주식회사 약물의 경구투여용 서방성 조성물
US20040121010A1 (en) * 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
SI1685829T1 (sl) * 2002-11-22 2008-08-31 Gruenenthal Gmbh Uporaba (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1- (3-metoksi-fenil)-cikloheksan-1, 3-diola za zdravljenje vnetne bolečine
US20050118267A1 (en) * 2003-09-19 2005-06-02 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
WO2005027878A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Delayed released dosage forms
BRPI0417621A (pt) * 2003-12-17 2007-04-10 Pfizer Prod Inc terapia de combinação contìnua com agonistas seletivos do receptor ep4 de prostaglandina e um estrogênio para o tratamento de estados que se apresentem com baixa massa óssea
US20060004076A1 (en) * 2004-06-30 2006-01-05 Inflabloc Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of dehydroepiandrosterone (DHEA) congener with pharmaceutically active agents for treating inflammation
EP1830886B1 (de) 2004-12-27 2016-04-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Verfahren zur stabilisierung eines arzneimittels gegen demenz
US20060159753A1 (en) * 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
MX2008000084A (es) * 2005-06-29 2008-03-18 Panacea Biotec Ltd Composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida y procedimientos de las mismas.
EP1743638A1 (de) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmazeutische Formulierungen von substituierten Pyrazolinderivaten
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
US8440695B2 (en) * 2005-11-09 2013-05-14 St Jude Children's Research Hospital Use of chloroquine to treat metabolic syndrome
US20080069889A1 (en) * 2006-03-07 2008-03-20 Cherukuri S R Compressible resilient granules and formulations prepared therefrom
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
JP4720620B2 (ja) * 2006-05-30 2011-07-13 コニカミノルタビジネステクノロジーズ株式会社 カール補正装置及びこれを備えた画像形成装置
US8124598B2 (en) * 2006-09-14 2012-02-28 Sharon Sageman 7-keto DHEA for psychiatric use
US20110165236A1 (en) * 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation
US20080075785A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 San-Laung Chow Controlled release hydrogel formulation
US20080085305A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations of oxymorphone
US20080085304A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations
US20080085303A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 Penwest Pharmaceuticals Co. Robust sustained release formulations of oxymorphone and methods of use thereof
CN101588794A (zh) * 2007-01-25 2009-11-25 万能药生物有限公司 调节释放药物组合物及其制备方法
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20100160274A1 (en) * 2007-09-07 2010-06-24 Sharon Sageman 7-KETO DHEA for Psychiatric Use
CA2732131A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Compositions and methods for treating psychiatric disorders
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
ES2719900T3 (es) 2008-09-05 2019-07-16 Gruenenthal Gmbh Combinación farmacéutica de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol y pregabalina o gabapentina
GB0817120D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Diurnal Ltd Treatment of adrenal insufficiency
US20100159001A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Cardinal John R Extended-Release Pharmaceutical Formulations
US20100160363A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Aaipharma Services Corp. Extended-release pharmaceutical formulations
JP5433295B2 (ja) * 2009-05-01 2014-03-05 高田製薬株式会社 キサンタンガム被覆水溶性糖類及び圧縮成形製剤
US20110053914A1 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination Comprising 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol or 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-hydroxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol and an Antiepileptic
AR081931A1 (es) 2010-06-15 2012-10-31 Gruenenthal Gmbh Combinacion farmaceutica
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
EP2827839B1 (de) 2012-03-20 2019-02-27 Particle Dynamics International, LLC Dosierungsform auf basis eines gelierungsmittels
US9320725B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
US20130310435A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9' -dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1' -pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Paracetamol or Propacetamol
US9308196B2 (en) 2012-05-18 2016-04-12 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1 r,4r) -6'-fluoro-N ,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-d ihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and an oxicam
US8912226B2 (en) 2012-05-18 2014-12-16 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r) -6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a NSAR
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9855286B2 (en) 2012-05-18 2018-01-02 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-di methyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a salicylic acid component
US9320729B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-flouro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano-[3,4,b]indol]-4-amine and a propionic acid derivative
US9345689B2 (en) 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
WO2015073736A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for treating adhd
EP3316862A4 (de) 2015-07-02 2019-02-06 University of Louisville Research Foundation, Inc. Aus essbarer pflanze erlangte mikrovesikelzusammensetzungen zur abgabe von mirna und verfahren zur behandlung von krebs

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670827C3 (de) * 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
SU432703A3 (de) * 1971-08-24 1974-06-15 Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер
DE2714065A1 (de) * 1977-03-30 1978-10-12 Boehringer Mannheim Gmbh Instillationszubereitung
GB1579818A (en) * 1977-06-07 1980-11-26 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nifedipine-containing solid preparation composition
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4309405A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5630485A (en) * 1979-08-21 1981-03-27 Sansho Kk Heat insulation composition for heating and cooling
DE3033919A1 (de) * 1980-09-09 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
US4346709A (en) * 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
JPS5846019A (ja) * 1981-09-14 1983-03-17 Kanebo Ltd 持続性ニフエジピン製剤
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
DE3318649A1 (de) * 1983-05-21 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Zweiphasenformulierung
DE3320582A1 (de) * 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung
US4851229A (en) * 1983-12-01 1989-07-25 Alza Corporation Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent
JPS60139688A (ja) * 1983-12-28 1985-07-24 Tokyo Tanabe Co Ltd 無定形ジヒドロピリジン粉末製剤
DE3400106A1 (de) * 1984-01-04 1985-07-11 Klaus-Dieter Dr. 3550 Marburg Bremecker Pharmazeutische zubereitungen mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung
KR850700212A (ko) * 1984-03-21 1985-12-26 죠지 드모트 서방성 약제학적 캼셀제
HU198844B (en) * 1984-06-14 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
DE3586713T2 (de) * 1984-11-15 1993-05-13 Hercon Lab Vorrichtung zur kontrollierten abgabe von arzneimittelwirkstoffen.
GB8514665D0 (en) * 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
GB8601204D0 (en) * 1986-01-18 1986-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US4803076A (en) * 1986-09-04 1989-02-07 Pfizer Inc. Controlled release device for an active substance
DE3636123A1 (de) * 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
DE3682208D1 (de) * 1986-12-18 1991-11-28 Kurt Heinz Bauer Gegenueber lichteinfluss stabilisiertes nifedipin-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung.
IE59540B1 (en) * 1987-01-09 1994-03-09 Elan Corp Sustained release capsule or tablet formulation
US5015479A (en) * 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
GB8705083D0 (en) * 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US5288500A (en) * 1987-03-13 1994-02-22 Benzon Pharma A/S Oral composition containing particles comprising an active substance
KR880012221A (ko) * 1987-04-13 1988-11-26 사노 가즈오 에스테르 또는 아미드를 활성성분으로 함유하는 약제 조성물
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
US4792448A (en) * 1987-06-11 1988-12-20 Pfizer Inc. Generic zero order controlled drug delivery system
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US4792452A (en) * 1987-07-28 1988-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
GB8722306D0 (en) * 1987-09-22 1987-10-28 Aps Research Ltd Sustained-release formulation
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
GB8723896D0 (en) * 1987-10-12 1987-11-18 Aps Research Ltd Controlled-release formulation
US5160734A (en) * 1987-11-25 1992-11-03 American Cyanamid Company Sustained release delivery system for substituted dihydropyridine calcium channel blockers
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
JP2668730B2 (ja) * 1988-03-09 1997-10-27 雪印乳業株式会社 天然ポリマーを用いた徐放性製剤
US5211957A (en) * 1988-03-25 1993-05-18 Ciba-Geigy Corporation Solid rapidly disintegrating dosage form
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
JP2528706B2 (ja) * 1988-05-30 1996-08-28 ゼリア新薬工業株式会社 ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物
US5096714A (en) * 1988-06-28 1992-03-17 Hauser-Kuhrts, Inc. Prolonged release drug tablet formulations
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
US5128143A (en) * 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5169639A (en) * 1988-09-19 1992-12-08 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release verapamil tablets
GB8903328D0 (en) * 1989-02-14 1989-04-05 Ethical Pharma Ltd Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
US5007790A (en) * 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5091190A (en) * 1989-09-05 1992-02-25 Alza Corporation Delivery system for administration blood-glucose lowering drug
US5024843A (en) * 1989-09-05 1991-06-18 Alza Corporation Oral hypoglycemic glipizide granulation
IT1246188B (it) * 1990-07-27 1994-11-16 Resa Farma Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute.
GB9022788D0 (en) * 1990-10-19 1990-12-05 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
IT1251153B (it) * 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
US5215758A (en) * 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5169638A (en) * 1991-10-23 1992-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Buoyant controlled release powder formulation
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
GB9200607D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Ethical Pharma Ltd Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof
IL104192A (en) * 1992-02-17 1998-01-04 Siegfried Ag Pharma Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient
US5292534A (en) * 1992-03-25 1994-03-08 Valentine Enterprises, Inc. Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient
US5518730A (en) * 1992-06-03 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system
US5264459A (en) * 1992-07-13 1993-11-23 Arch Development Corporation Use of β-adrenergic agonists to treat patients with demyelinating or autoimmune diseases
US5472711A (en) * 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
IT1255792B (it) * 1992-08-05 1995-11-16 Bayer Italia Spa Composizioni farmaceutiche per la somministrazione orale di diidropiridine in forma di bevanda
US5324351A (en) * 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
BE1006990A5 (nl) * 1993-04-22 1995-02-07 Univ Gent Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen.
US5455046A (en) * 1993-09-09 1995-10-03 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
US5773025A (en) * 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5662933A (en) * 1993-09-09 1997-09-02 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release formulation (albuterol)
US5399359A (en) * 1994-03-04 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release oxybutynin formulations
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ES2070810T3 (es) 2001-12-16
DE69428853D1 (de) 2001-12-06
IL110744A (en) 1998-12-27
US6136343A (en) 2000-10-24
US5512297A (en) 1996-04-30
EP0642785B1 (de) 2001-10-31
DK0642785T3 (da) 2001-12-31
US5455046A (en) 1995-10-03
PT1101489E (pt) 2006-05-31
DE69428853T2 (de) 2002-04-11
EP1101489A3 (de) 2001-09-19
EP1101489B1 (de) 2006-03-01
JPH07165615A (ja) 1995-06-27
CA2131647C (en) 1999-08-10
EP0642785A3 (de) 1996-11-06
ATE207742T1 (de) 2001-11-15
US5667801A (en) 1997-09-16
ES2070810T1 (es) 1995-06-16
ATE318586T1 (de) 2006-03-15
JP4077886B2 (ja) 2008-04-23
GR950300035T1 (en) 1995-07-31
ES2254274T3 (es) 2006-06-16
DE642785T1 (de) 1995-09-28
CA2131647A1 (en) 1995-03-10
EP0642785A2 (de) 1995-03-15
PT642785E (pt) 2002-02-28
US5554387A (en) 1996-09-10
US5846563A (en) 1998-12-08
DE69434640D1 (de) 2006-04-27
IL110744A0 (en) 1994-08-22
EP1101489A2 (de) 2001-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69434640T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
DE69629797T2 (de) Matrix zur gesteuerten freisetzung von arzneistoffen
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69533492T2 (de) Orale Metoprolol-Dosisform des Typs "einmal täglich"
AT398165B (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung mit verzögerter wirkstofffreisetzung bzw. kombinierter verzögerter/rascher wirkstofffreisetzung
DE69923200T2 (de) Neue oral anzuwendende arzneizubereitungen für rivastigmine mit kontrollierter wirkstoffabgabe
DE69832108T2 (de) Fenofibrathaltige Arzneizusammensetzung mit erhöhter Bioverfügbarkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE69738089T2 (de) Feste orale Dosierungsformen enthaltend Valsartan
DE69629755T3 (de) Irbesartanhaltiges Arzneimittel
DE69802543T3 (de) Verbesserte multipartikel-tablette mit schnellauflösbarkeit
DE69816951T2 (de) Zubereitung enthaltend Cefaclor oder Cephalexin mit modifizierter Freisetzungsmatrix
AT398166B (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen kapsel zur oralen verabreichung von nitrofurantoin (-salzen, -hydraten, -komplexen)
EP2334284B1 (de) Kompaktiertes cinacalcet
EP2415460A1 (de) Orale Darreichungsform von Pregabalin
WO2012010669A2 (de) Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer
EP2309995A1 (de) Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung
DE60103247T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Formulierungen zur Direkttablettierung
DE60212464T2 (de) Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit
EP2490674A2 (de) Schmelzgranuliertes cinacalcet
EP1250132A1 (de) Ibuprofen-wirkstoffzubereitung
EP2585050B1 (de) Silodosin-cyclodextrin einschlussverbindungen
DE60320039T2 (de) Tramadol-formulierungen mit verzögerter freisetzung und 24-stunden-wirksamkeit
US20060105035A1 (en) Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs
WO1994022434A1 (de) RETARDMIKROTABLETTE VON β-PHENYLPROPIOPHENONDERIVATEN
DE69728290T2 (de) Eine wasserlösliche verbindung und cellulose enhaltende granulate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee