DE69434287T2 - Aryl-und heteroarylchinazolinverbindungen die das tyrosinkinase des csf-1r rezeptors hemmen - Google Patents

Aryl-und heteroarylchinazolinverbindungen die das tyrosinkinase des csf-1r rezeptors hemmen Download PDF

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Diese Anmeldung ist eine Continuation-in-Part-Anmeldung von US-Seriennummer 08/299 886, eingereicht am 19. April 1994, die eine Continuation-in-Part von Seriennummer 08/166 199, eingereicht am 10. Dezember 1993, darstellt, die eine Continuation-in-Part von Seriennummer 07/988 515, eingereicht am 10. Dezember 1992, darstellt, die eine Continuation-in-Part-Anmeldung von US-Seriennummer 07/698 420, eingereicht am 10. Mai 1991, und Continuation-in-Part-Anmeldung von der Internationalen PCT-Anmeldung Seriennummer PCT/US92/03736, eingereicht am 6. Mai 1992, darstellt, welche in die Nationale US-Phase als Seriennummer 08/146 072, eingereicht am 8. November 1993, eingetreten ist.
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft die Modulierung und/oder Hemmung von Zellsignalgabe, Zellproliferation, Steuerung von anormalem Zellwachstum und Zellentzündungsreaktion. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von mono- und/oder bicyclischen Aryl- oder Heteroarylchinazolinverbindungen, die selektive Hemmung von Differenzierung, Proliferation und/oder Mediatorfreisetzung durch wirksame Hemmung von CSF-1R-Tyrosin-Kinase-Aktivität zeigen.
  • Es wird angenommen, dass normales Zellwachstum durch das Aussetzen des Zellsubstrats einem oder mehreren Wachstumsfaktoren ausgelöst wird, wobei Beispiele dafür Insulin, epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) und Thrombozyten-abgeleiteter Wachstumsfaktor (PDGF) sind. Rezeptoren für solchen Wachstumsfaktor sind in die Zellmembran eingebettet und durchdringen diese. Von dem Beginn der Zellreproduktion wird angenommen, dass er stattfindet, wenn ein Wachstumsfaktor an den entsprechenden Rezeptor an der äußeren Oberfläche der Zellmembran bindet. Dieses Wachstumsfaktorrezeptorbinden verändert die chemischen Eigenschaften des Teils des Rezeptors, der in der Zelle vorliegt und der als ein Enzym zum Katalysieren von Phosphorylierung von entweder einem intrazellulären Substrat oder dem Rezeptor selbst wirkt, wobei Letzteres als Autophosphorylierung bezeichnet wird. Beispiele für solche phosphorylierenden Enzyme schließen Tyrosinkinase ein, die Phosphorylierung von Tyrosinaminosäureresten an Substratproteinen katalysieren.
  • Viele Erkrankungszustände sind durch das ungesteuerte Wachstum von Zellen charakterisiert. Diese Erkrankungszustände beinhalten eine Vielzahl von Zellarten und schließen Störungen, wie Krebs, Leukämie, Psoriasis, entzündliche Erkrankungen, Knochenerkrankungen, Atherosklerose, und Restenose, die anschließend an angioplastische Verfahren auftritt, ein. Von der Hemmung der Tyrosinkinasen wird angenommen, dass sie Verwendbarkeit bei der Steuerung von deregulierter zellulärer Proliferation; das heißt, zellulären proliferativen Störungen, aufweist.
  • Der Beginn von Autophosphorylierung; das heißt, Phosphorylierung des Wachstumsfaktorrezeptors selbst, und der Phosphorylierung eines Wirts von intrazellulären Substraten, sind einige der biochemischen Ereignisse, die in die Mediatorfreisetzung und Zellproliferation einbezogen sind.
  • Mitgeteilte Entwicklungen
  • Inhibitoren von p56Ick Tyrosinkinase wurden in der Literatur von Bolen, J. B. et al. FASEB J. 1992, 3403, Mustelin, T. et al. TIBS 1993, 215; Eichmann, K. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1993 54; und Klausner, R. D. Samelson, L. E. Cell 1991, 875, mitgeteilt. Diese schließen Verbindungen ein, die starke, jedoch nichtselektive Inhibitoren darstellen, wie Staurosporin, welches mit ATP oder Verbindungen, die sehr schwache Tyrosinkinaseinhibitoren darstellen, jedoch etwas selektiv sind, wie das Flavonoidquercetin, konkurrieren.
  • Eine Reihe von Dihydroxyisochinolinen wurde von Burke, T. R. et al. (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1992, 1771; J. Med. Chem. 1993, 3010, und J. Med. Chem. 1993, 3015) mitgeteilt, die starke p56Ick hemmende Aktivität aufweisen. Potenzielle therapeutische Verwendungen für selektive Inhibitoren von p56Ick schließen die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie rheumatische Arthritis oder Transplantatabstoßung, ein.
  • p56Ick, das eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase darstellt, erwies sich als wichtig bei der intrazellulären Signalgabe in T-Zellen. Es wird angenommen, dass Inhibitoren von p56Ick-Kinaseaktivität die Wirkung von T-Zellen stören, und deshalb könnte ein selektiver Inhibitor sich als bei der Behandlung von T-Zellen-vermittelten Zuständen, wie Organwiederabstoßung, rheumatischer Arthritis oder anderen Autoimmunerkrankungen, verwendbar erweisen.
  • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen, die Inhibitoren der Kolonie-stimulierenden Faktor-1-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-CSF-1R-Aktivität darstellen und Aktivität in einem p56Ick-zellfreien Assay aufweisen. Diese Verbindungen scheinen keine wesentliche Serin/Threonin-Kinase-Inhibitoraktivität aufzuweisen, und zusätzlich zeigen Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung keine signifikante PDGF-R-Aktivität in einem zellfreien Assay. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch schwache Inhibitoren von PDGF-induzierter Mitogenese, was vermuten lässt, dass diese Verbindungen andere src/artige Tyrosin-Kinasen, die in den signalgebenden Weg einbezogen sind, hemmen.
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung sind Inhibitoren der Kolonie-stimulierender Faktor-1-Rezeptor-Tyrosinkinase-CSF-1R-Aktivität. Ein selektiver Inhibitor von Tyrosin-Kinase-Aktivität dieses Rezeptors, der nahe verwandt dem Thrombozyten-abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptor (PDGF-R) ist, wurde niemals mitgeteilt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind selektive Inhibitoren von CSF-1R-Tyrosin-Kinase-Aktivität und sind zum Aufklären der Bedeutung von CSF-1- und CSF-1-Rezeptorsignalgeben beim Knochenremodulieren und Hämatopoeisis verwendbar. Außerdem werden hierin Verbindungen, die Wachstumsfaktor-induziertes CSF- und/oder Ick-Signalgabe hemmen, beschrieben.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen zum Hemmen von anormaler Zellproliferation und/oder Differenzierung, oder Mediatorfreisetzung bei einem Patienten, der unter einer Störung leidet, die durch solche Proliferationswirksamkeit charakterisiert ist, bereitgestellt, umfassend die Verabreichung an einen Patienten einer Tyrosin-Kinase-Zusammensetzung, die wirksam CSF-1R-Tyrosin-Kinase-Aktivität hemmt, in einer CSF-1R-hemmenden, wirksamen Menge einer Monoaryl- oder Heteroarylchinazolinverbindung die Hemmung von Differenzierung, Proliferation oder Mediatorfreisetzungsaktivität zeigt, worin jede Arylgruppe ein Ringsystem darstellt, das 0–4 Heteroatome enthält, wobei die Verbindung gegebenenfalls substituiert oder polysubstituiert ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von anormaler Zellproliferation und/oder Differenzierung oder Mediatorfreisetzung umfassend, in Anmischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung des vorstehend erwähnten Typs. Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen, die bei der Ausführung des vorstehenden Verfahrens verwendbar sind.
  • Bezüglich der Aspekte dieser Erfindung machen die durch nachstehende Formel I beschriebenen Verbindungen eine Klasse der vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Aryl- oder Heteroarylchinazolinverbindungen zur Verwendung bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung aus.
    Figure 00050001
    Formel I wobei Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzol, Pyrrol, Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, 2(1H)-Pyridon, 4(1H)-Pyridon, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Isothiazol, Isoxazol, Oxazol, Tetrazol, Naphthalin, Tetralin, Naphthyridin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, 2,3-Dihydroindol, 1H-Indazol, Indolin, Benzopyrazol, 1,3-Benzodioxol, Benzoxazol, Purin, Cumarin, Chromon, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]pyrazin, Pyrido[3,4-b]pyrazin, Pyrido[3,2-c]pyridazin, Pyrido[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Isochinolon, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-oxid, Isochinolin-N-oxid, Chinoxalin-N-oxid, Chinazolin-N-oxid, Benzoxazin, Phthalazin oder Cinnolin ist;
    X O, S, SO, SO2, OCH2, C=C, C≡C, C=S oder SCH2 ist;
    R sich unabhängig an irgendeiner geeigneten Position von Ar befindet, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Aralkyl, Aralkenyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Aralkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino, Acylamino, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbalkoxy, Carbaralkoxy, Carbalkoxyalkyl, Carbalkoxyalkenyl, Aminoalkoxy, Amido, Monoalkylamido, Dialkylamido und N,N-Cycloalkylamido, Sulfonyl, Monoalkylsulfonyl, Dialkylsulfonyl, Sulfamoyl, Monoalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Halogenphenyl, Benzoyl, Alkylthio oder Alkylsulfinyl ist;
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkoxy oder Halogen sind;
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Bevorzugte Ar-monocyclische Aryl- oder Heteroarylringe schließen substituiertes oder unsubstituiertes Benzol, Pyrrol, Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4- Triazol, Pyridin, 2(1H)-Pyridon, 4(1H)-Pyridon, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Isothiazol, Isoxazol, Oxazol und Tetrazol ein.
  • Bevorzugte Ar-bicyclische Aryl- und Heteroarylringe schließen substituiertes oder unsubstituiertes Naphthalin, Tetralin, Naphthyridin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, 2,3-Dihydroindol, 1H-Indazol, Indolin, Benzopyrazol, 1,3-Benzodioxol, Benzoxazol, Purin, Cumarin, Chromon, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]pyrazin, Pyrido[3,4-b]pyrazin, Pyrido[3,2-c]pyridazin, Pyrido[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Isochinolon, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-oxid, Isochinolin-N-oxid, Chinoxalin-N-oxid, Chinazolin-N-oxid, Benzoxazin, Phthalazin oder Cinnolin ein.
  • Bevorzugtere Ar-Ringe schließen substituiertes oder unsubstituiertes Benzol, Pyridin, Thiophen, Naphthalin, Chinolin, Indol, 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin ein, und
    bevorzugte Substituenten R schließen Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Mono- und Dialkylamino, Acylamino, Carboxy, Carbalkoxy, Amido, Mono- und Dialkylamido, N,N-Cycloalkylamido, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Sulfamoyl, Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Aralkyl, Aralkenyl ein,
    und R kann auch eine Ketogruppe bilden.
  • Wie vorstehend und innerhalb dieser Offenbarung angewendet, sollten die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:
    „Monocyclisches Aryl oder Heteroaryl" bedeutet einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring. Bevorzugte Ringe schließen Phenyl, Thienyl, Pyridyl, 2(1H)-Pyridonyl, 4(1H)-Pyridonyl, Furyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Tetrazolyl ein.
    „Bicyclisches Aryl oder Heteroaryl" bedeutet ein bicyclisches Ringsystem, zusammengesetzt aus zwei kondensierten carbocyclischen und/oder heterocyclischen aromatischen Ringen. Bevorzugte Ringe schließen Naphthyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Chromonyl, 1(2H)-Isochinolo-nyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Pyrido[2,3-b]pyrazinyl, Pyrido[3,4-b]pyrazinyl, Pyrido[3,2-c]pyridazi-nyl, Pyrido[3,4-b]pyridinyl, Pteridinyl und Chinazolinyl ein.
    „Alkyl" bedeutet einen gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff, entweder verzweigt- oder geradkettig. Bevorzugtes Alkyl ist „Niederalkyl" mit etwa 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Amyl und Hexyl ein.
    „Cycloalkyl" bedeutet eine cyclische aliphatische Gruppe, die etwa drei bis etwa sieben Kohlenstoffatome umfasst. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl ein.
    „Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkyl-O-Gruppe. Bevorzugte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy ein.
    „Aryloxy" bezieht sich auf eine Aryl-O-Gruppe. Die bevorzugte Aryloxygruppe ist Phenoxy.
    „Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe, substituiert mit einem Arylrest. Die bevorzugten Aralkylgruppen sind Benzyl oder Phenethyl.
  • Die bevorzugten Aralkoxygruppen sind Benzyloxy und Phenethoxy.
  • Die bevorzugten Acyloxygruppen sind Acetoxy und Benzyloxy.
  • „Halogen" bedeutet Halogen. Bevorzugte Halogene schließen Chlor, Brom und Fluor ein.
  • Die bevorzugten Halogenalkylgruppen sind Mono-, Di- und Trifluormethyl.
  • Die bevorzugteren erfindungsgemäßen Verbindungen schließen jene Verbindungen der Formel I ein, worin
    Ar Phenyl oder Naphthyl ist;
    R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl ist;
    X NH oder NR4 ist; und
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkoxy sind.
  • Die besonders bevorzugten Verbindungen sind jene beschriebenen, worin
    Ar Phenyl ist;
    X NH oder NMe ist und
    R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methoxy sind.
  • Es ist vorgesehen, dass N-Oxide der vorstehend beschriebenen Aminochinazoline vom Umfang dieser Erfindung umfasst sind.
  • Spezielle Ausführungsformen dieser Erfindung, die den Wachstumsfaktor oder Tyrosin-Kinase hemmen, schließen die nachstehenden ein:
    • A. Verbindungen der Formel I, worin: X NR4, S oder O ist, wobei die inhibierende Zellproliferation und/oder Differenzierung oder Mediatorfreisetzung insbesondere durch CSF-1-Aktivität gekennzeichnet ist.
    • B. Verbindungen der Formel I, worin: X NH, S oder O ist, wobei die inhibierende Zellproliferation und/oder Differenzierung oder Mediatorfreisetzung insbesondere durch Ick/EGF-Aktivität gekennzeichnet ist.
    • C. Verbindungen der Formel I, worin: X NH ist, R6 und R7 Alkoxy sind und Ar Phenyl mit mindestens einem Substituenten an den 3-, 4- und/oder 5-Positionen von Hydroxy oder Alkoxy ist, wobei die inhibierende Zellproliferation und/oder Differenzierung oder Mediatorfreisetzung insbesondere durch Ick-Aktivität gekennzeichnet ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base, in Form von Salzen und als ein Hydrat verwendbar sein. Alle Formen sind innerhalb des Umfangs der Erfindung. Säureadditionssalze können gebildet werden und sind einfach eine zweckmäßigere Form der Anwendung; und in der Praxis bildet die Verwendung des Salzes inhärente Mengen zur Verwendung der Basenform. Die Säuren, die zum Herstellen der Säureadditionssalze verwendet werden können, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Base kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen; das heißt Salze, deren Anionen im Organismus eines Lebewesens in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht-toxisch sind, sodass die vorteilhaften, der freien Base innewohnenden Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Obwohl pharmazeutisch akzeptable Salze der Basenverbindung bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen für die freie Basenform anwendbar, auch wenn das jeweilige Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt erwünscht ist, wie beispielsweise, wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung schließen jene, abgeleitet von den nachstehenden Säuren, ein: Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure; und organische Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chininsäure und dergleichen.
  • Die entsprechenden Säureadditionssalze umfassen die nachstehenden: Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat.
  • Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder durch Auflösen der freien Base in wässriger oder wässrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, die die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Eindampfung der Lösung, oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie im Fall, dass das Salz sich direkt abtrennt, oder durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Anwenden von in der Literatur bekannten Verfahren, ausgehend von bekannten Verbindungen oder leicht hergestellten Zwischenprodukten, hergestellt werden. Beispielhafte allgemeine Verfahren folgen.
  • Im Allgemeinen können die für das Verfahren zum Inhibieren von Zellproliferation und/oder Differenzierung oder Mediatorfreisetzung verwendbaren Verbindungen durch die Kupplungsreaktion eines Palladium-katalysierten Aryl- oder Heteroarylstannans mit einem Aryl- oder Heteroarylhalogenid oder Triflat hergestellt werden;
    Figure 00100001
    worin A Halogen oder Triflat und B Trialkylstannan ist und R wie vorstehend beschrieben ist.
  • Die 4-Halogenchinazolinausgangsmaterialien werden in klassischer Art und Weise, unter Verwendung von Anthranilsäurederivaten und Formamid, unter Rückfluss hergestellt, um die Zwischenprodukt-Chinazolinone bereitzustellen. Anschließende Behandlung mit POCl3 bei etwa 110°C für etwa zwei Stunden liefert die Chlorchinazoline. Die Endprodukte werden über eine Kondensation mit dem geeigneten Anilinderivat in einem polaren Lösungsmittel, wie Ethanol, hergestellt. Im Fall der Phenoxy- oder Thiophenoxyderivate wird das Metallsalz (vorzugsweise Na) hergestellt und für einige Stunden mit dem geeigneten Halogenchinazolin in einem Lösungsmittel, wie THF, unter Rückfluss erhitzt.
  • Figure 00110001
  • Die Aryl- und Heteroarylstannane können aus dem entsprechenden Halogenid (vorzugsweise Bromid oder Jodid) durch Umwandlung zu dem Aryllithium durch Reaktion mit t-Butyllithium bei gesenkten Temperaturen, vorzugsweise etwa –78°C, gefolgt von Reaktion mit einem Halogentrialkylstannan, hergestellt werden.
  • Figure 00110002
  • Natürlich können diese Produkte auch in umgekehrter Weise, unter Verwendung der Aryl- oder Heteroarylhalogenide, mit dem entsprechenden Stannan hergestellt werden.
  • Figure 00110003
  • Die Chinazolinstannan-Zwischenprodukte können durch die Wirkung von Trimethylzinnnatrium auf Arylhalogenide, wie in Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 1731–1737, beschrieben, hergestellt werden.
  • Die Herstellung der in dieser Erfindung verwendbaren Verbindungen wird in den ebenfalls anhängigen Anmeldungen der Anmelder US-Seriennummer 08/166 199, eingereicht am 10. Dezember 1993, und US-Seriennummer 08/229 886, eingereicht am 19. April 1994, von denen diese Anmeldung die Priorität beansprucht, beschrieben. US-Seriennummer 08/166 199 und US-Seriennummer 08/229 886 sind hierin durch diesen Hinweis einbezogen.
  • Weiterhin sind die nachstehenden Beispiele für die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Verfahren repräsentativ.
  • Den nachstehenden Beispielen und jenen, beschrieben in US-Seriennummer 08/166 199, kann zum Herstellen von beliebigen erfindungsgemäßen, erwünschten Verbindungen gefolgt werden. Eine repräsentative Liste der Verbindungen, die hergestellt werden können, wird nachstehend gezeigt.
  • BEISPIEL 1
  • 4-(3-Chlorphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin
  • THF (5 ml) und NaH (60%ige Dispersion in Öl, ungefähr 28 mg) werden zu einem trockenen Kolben, der unter Inertatmosphäre bei Raumtemperatur gehalten wird, gegeben. 3-Chlorphenol (0,09 g) wird als eine Lösung in THF (1 ml) zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis die Lösung klar wurde. 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin wird auf einmal (als der Feststoff) zugegeben und das Rühren wird über Nacht bei RT gehalten. Die Lösung wird zwischen CH2Cl2 und 5%iger NaOH verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und auf konzentriert. Flashchromatographie (40% EtOAc/Hex.) liefert die reine Verbindung. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus EtOAc/Hex. erhalten, unter Bereitstellung von 4-(3-Chlorphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin (0,05 g), weiße Nadeln, Fp. 152–153°C.
  • BEISPIEL 2
  • 4-(1-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
  • Schritt A N-Methylsulfonyl-3-trimethylstannylindol
  • Eine Lösung von 5 g (15,57 mMol) N-Methylsulfonyl-3-jodindol, (5,1 g; 15,57 mMol) Hexamethyldizinn und 0,89 g (0,78 mMol) Pd(PPh3)4 in 75 ml trockenem Toluol wird sorgfältig mit Stickstoff gespült und 4 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wird dann eingedampft und an Kieselgel (durch Elution mit Hexan und dann mit 10% Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, unter Gewinnung von N-Methylsulfonyl-3-trimethylstannylindol, das direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Schritt B 4-(1-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin
  • Eine Lösung von 1,33 g (4,01 mMol) N-Methylsulfonyl-3-trimethylstannylindol, 750 mg (3,34 mMol) 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 0,19 g (5 Mol% 0,16 mMol) Pd(PPh3)4 in 10 ml trockenem Dimethylformamid wird sorgfältig mit Stickstoff gespült und 12 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt, mit 10%igem Ammoniumhydroxid gewaschen und heftig gerührt und dann mit Wasser gewaschen, und die vereinigten organischen Stoffe werden mit Salzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne eingedampft. Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergibt 4-(1-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimeth-oxychinazolin (Fp. > 220°C).
  • Den vorstehenden Beispielen kann gefolgt werden, um die gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen. Eine repräsentative Liste der Verbindungen, die hergestellt werden können, wird nachstehend gezeigt.
    6,7-Dimethoxy-4-naphthalin-2-ylethinylchinazolin, Fp. 158–161°C
    4-(4-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. > 270°C (Zersetzung)
    4-(Naphthalin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 144–147°C
    4-(Naphthalin-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 115–118°C
    4-Phenylacetylenyl-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 146–148°C
    4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 207–210°C
    4-(3-Phenylphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 160–163°C
    4-(2-Phenylethylenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 168–169°C
    4-(2-Methoxypyridin-5-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 175–176°C
    4-(1-Benzylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 148–150°C
    4-(Indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. > 240°C (Zersetzung)
    4-(1-Methylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. > 230°C (Zersetzung)
    4-(1-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. > 220°C (Zersetzung)
    4-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 150–151°C
    4-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 155–156°C
    4-(N-Methyl-3,4,5-trimethoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 149–151°C
    (±)-4-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 198–201°C (Zersetzung)
    4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 195–197°C (Zersetzung)
    4-(N-Methyl-4-methoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 202–205°C
    4-(N-Methyl-4-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 220–222°C
    4-(2,3-Dihydroindol-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 226–229°C (Zersetzung)
    N-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-N-methyl-N-(3-trifluormethylphenyl)aminhydrochlorid, Fp. 240–243°C
    N-(3-Chlorphenyl)-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-methylaminhydrochlorid, Fp. 235–237°C
    N-(3-Chlorphenyl)-N-(chinazolin-4-yl)-N-methylaminhydrochlorid, Fp. 233–235°C
    6,7-Dimethoxy-4-naphthalin-1-yl-ethinylchinazolin, Fp. 175–177°C
    4-(Thien-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 148,5–151,5°C
    4-Benzyl-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 122,5–125°C
    (6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-5-indazolylaminhydrochlorid, Fp. 261–263°C (Zersetzung)
    N-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-N-phenyl-N-ethylaminhydrochlorid, Fp. 227–230°C (Zersetzung)
    N-Benzyl-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-phenylaminhydrochlorid, Fp. 269–271°C
    N-(6-Chlorchinazolin-4-yl)-N-methyl-N-phenylamin, Fp. 106–108°C
    N-(3-Chlor-phenyl)-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)-N-ethylaminhydrochlorid, Fp. 261–263°C
    N-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-N-methyl-N-p-tolylaminhydrochlorid, Fp. 230–234°C (Zersetzung)
    N-Benzyl-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin, Fp. 220–225°C
    N-(4-Methoxybenzyl)-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)amin, Fp. 194–198°C
    N-(3,5-Dimethoxybenzyl)-N-(6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)aminhydrochlorid, Fp. 265–269°C
    4-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 228–232°C
    N-(Chinazolin-4-yl)-N-phenyl-N-methylaminhydrochlorid, Fp. 242–246°C (Zersetzung)
    N-(6,7-Dimethoxychinazolin-4-yl)-N-(4-morpholin-4-ylphenyl)aminhydrochlorid, Fp. 231–235°C (Zersetzung)
    4-(3-Methoxythiophenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 139,5–141,5°C
    4-[N-(5-Indanyl)amino]-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 244–246°C (Zersetzung)
    4-(3-Chlorthiophenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 152–153,5°C
    4-(3-Aminopyrazolyl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 262–264°C (Zersetzung)
    4-(1,4-Benzodioxan-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 267–269°C (Zersetzung)
    6,7-Dimethoxy-4-(α-naphthylamino)chinazolinhydrochlorid, Fp. > 250°C
    6,7-Dimethoxy-4-(β-naphthylamino)chinazolinhydrochlorid, Fp. > 250°C
    4-(Cyclohexylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 239–244°C
    4-(3,4,5-Trimethoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, Fp. 260–265°C
    6,7-Dimethoxy-4-(N-methylanilino)chinazolinhydrochlorid, Fp. > 230°C
    4-(3-Chlorphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, Fp. 152–153°C
    6,7-Dimethoxy-4-(1-naphthylthio)-chinazolin, Fp. 174,5–176,5°C
    6,7-Dimethoxy-4-(2-naphthylthio)-chinazolin, Fp. 178–179°C
    6,7-Dimethoxy-4-(1-naphthyloxy)-chinazolin, Fp. 214–215,5°C
    6,7-Dimethoxy-4-(2-naphthyloxy)-chinazolin, Fp. 169–170°C
    N-(6,7-Dimethoxy-chinolazolin-4-yl)-N-(naphth-2-yl)-N-ethylaminhydrochlorid, Fp. 236–239°C (Zersetzung)
    6,7-Dimethoxy-4-(naphthalin-2-sulfinyl)chinazolin, Fp. 182,5–185°C
    6,7-Dimethoxy-4-(naphthalin-2-sulfonyl)chinazolin
    4-(3-Chloranilino)-6,7-dimethylchinazolinhydrochlorid, Fp. 271–274°C
    4-(3,5-Dimethylanilino)-6,7-dimethylchinazolinhydrochlorid, Fp. > 275°C
    4-(N-Methyl-4-methylanilino)-6,7-dimethylchinazolinhydrochlorid, Fp. 235–238°C
    6,7-Dimethyl-4-(1-naphthylamino)chinazolinhydrochlorid, Fp. 244–247°C
    6,7-Dimethyl-4-(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-yl)chinazolinhydrochlorid, Fp. 240°C
    4-(N-Methyl-3-methylanilino)-6,7-dimethylchinazolinhydrochlorid, Fp. 205–207°C
    4-(3-Chlorphenylthio)-6,7-dimethylchinazolinhydrochlorid, Fp. 197–202°C
    4-(1-Naphthylthio)-6,7-dimethylchinazolinhydrochlorid, Fp. 204–209°C
    4-(3,4-Dimethoxyphenylthio)chinazolin, Fp. 115–117°C
  • Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen und phar makologischer Testabschnitt
  • Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung zeigen signifikante Wirksamkeit als Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren und besitzen therapeutischen Wert als zelluläre antiproliferative Mittel für die Behandlung von bestimmten Zuständen, einschließlich Psoriasis, Atherosklerose und Restenoseschädigungen. Weiterhin sind spezielle Inhibitoren von CSF-1R-Tyrosin-Kinase-Aktivität zum Aufklären der Bedeutung von CSF-1 und CSF-1-Rezeptorsignalgabe beim Knochenremodulieren und Hämatopoeisis verwendbar. Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung zeigen die Modulierung und/oder Inhibierung von Zellsignalgabe, Zellproliferation, Zellentzündungsreaktion und Bekämpfung von anormalem Zellwachstum und können beim Verhindern oder Verzögern des Auftretens oder Wiederauftretens solcher Zustände oder andersartigem Behandeln des Zustands verwendet werden.
  • Zum Bestimmen der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die nachstehend beschriebenen pharmakologischen Tests, die auf dem Fachgebiet akzeptiert sind, und von denen erkannt wurde, dass sie mit der pharmakologischen Wirksamkeit bei Säugern korrelieren, angewendet. Verbindungen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung wurden diesen verschiedenen Tests unterzogen, und es wird angenommen, dass die erhaltenen Ergebnisse mit nutzbarer zellulärer Differentiation-Mediatoraktivität korrelieren. Die nachstehend beschriebenen Tests sind beim Bestimmen der Inhibierung der Kolonie-stimulierender Faktor-1-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-(CSF-1R)- Aktivität verwendbar. Die Fähigkeit, die p56Ick Tyrosin-Kinase-Aktivität der hierin offenbarten Verbindungen zu hemmen, wird beschrieben. Es wird angenommen, dass die Ergebnisse dieser Tests für den Fachmann auf dem pharmakologischen und medizinisch-chemischen Fachgebiet ausreichend Informationen zum Bestimmen der Parameter, unter Verwendung der untersuchten Verbindungen, bei einer oder mehreren der hierin beschriebenen Therapien bereitstellen.
  • EGF-Rezeptor-Reinigung
  • EGF-Rezeptor-Reinigung basiert auf dem Verfahren von Yarden und Schlessinger. A431-Zellen werden in 80 cm2-Flaschen zum Zusammenfluss (2 × 107 Zellen pro Flasche) wachsen lassen. Die Zellen werden zweimal mit PBS gewaschen und mit PBS, enthaltend 11,0 mMol EDTA (1 Stunde bei 37°C und zentrifugiert bei 600 G für 10 Minuten), geerntet. Die Zellen werden in 1 ml pro 2 × 107 Zellen für kalten Solubilisierungspuffer (50 mMol Hepes-Puffer, pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mMol NaCl, 5 mMol EGTA, 1 mMol PMSF, 50 μg/ml Aprotinin, 25 mMol Benzamidin, 5 μg/ml Leupeptin und 10 μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor) für 20 Minuten bei 4°C solubilisiert. Nach Zentrifugierung bei 100 000 G für 30 Minuten wird der Überstand auf eine WGA-Agarosesäule (100 μl von gepacktem Harz pro 2 × 107 Zellen) beladen und für 2 Stunden bei 4°C geschüttelt. Das nichtabsorbierte Material wird entfernt und das Harz zweimal mit HTN-Puffer (50 mMol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mMol NaCl), zweimal mit HTN-Puffer, enthaltend 1 M NaCl, und zweimal mit HTNG-Puffer (50 mMol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mMol NaCl und 10% Glycerin) gewaschen. Der EGF-Rezeptor wird chargenweise mit HTNG-Puffer, enthaltend 0,5 M N-Acetyl-D-glucosamin (200 μl pro 2 × 107 Zellen), eluiert. Das eluierte Material wird in aliquoten Mengen bei –70°C gelagert und vor der Verwendung mit TMTNG-Puffer (50 mMol Tris-Mes-Puffer, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mMol NaCl, 10% Glycerin) verdünnt.
  • ATP- und EGF-Abhängigkeit von Autophosphorylierung
  • WGA-gereinigter EGF-Rezeptor von A431-Zellen (0,5 μg/Assay) wird mit EGF (0,85 μM) für 20 Minuten bei 4°C aktiviert. Das Assay wird bei 15°C ausgeführt und durch Zugabe von Mg(Ac)2 (60 mMol), Tris-Mes-Puffer, pH 7,6 (50 mMol), [32P]ATP (freier Träger, 5 μCi/Assay) und ansteigende Konzentrationen an nichtradioaktivem ATP gestartet. Das Assay wird nach 10 s durch Zugabe von SDS-Probenpuffer beendet. Die Proben werden an einem 6%igen SDS-Polyacrylamidgel laufen lassen. Das Gel wird getrocknet und wie vorstehend beschrieben autoradiographiert. Die relevanten radioaktiven Banden werden herausgeschnitten und im Cerenkov-Modus gezählt. Der Km für ATP, der auf diese Weise bestimmt wird, wird mit 7,2 μM gefunden. Mit der Verwendung des 10 s Assayprotokolls wird die EGF-Konzentrations-abhängige EGF-RK-Autophosphorylierung bestimmt.
  • Inhibierung von EGF-R-Autophosphorylierung
  • A431-Zellen werden zum Zusammenfluss von Human-Fibronectin-beschichteten Gewebskulturplatten wachsen lassen. Nach 2-maligem Waschen mit eiskaltem PBS werden die Zellen durch die Zugabe von 500 μl/Schale Lysepuffer (50 mMol Hepes, pH 7,5, 150 mMol NaCl, 1,5 mMol MgCl2, 1 mMol EGTA, 10% Glycerin, 1% Triton X-100, 1 mMol PMSF, 1 mg/ml Aprotinin, 1 mg/ml Leupeptin) und 5 Minuten Inkubieren bei 4°C lysiert. Nach EGF-Stimulierung (500 μg/ml 10 Minuten bei 37°C) wird Immunopräzipitation mit anti-EGF-R (Ab 108) ausgeführt und die Autophosphorylierungsreaktion (50 μl aliquote Mengen, 3 μCi [γ-32P]ATP)-Probe wird in Gegenwart von 2 oder 10 μM der erfindungsgemäßen Verbindung für 2 Minuten bei 4°C ausgeführt. Die Reaktion wird durch Zugabe von heißem Elektrophorese-Probenpuffer gestoppt. SDA-PAGE-Analyse (7,5% els) folgt Autoradiographie und die Reaktion wird durch densitometrisches Abscannen der Röntgenfilme quantifiziert.
  • Zellkultur
  • Zellen-beendetes HER 14 und K721A (= DK) werden durch Transfektieren von NIH3T3-Zellen (Klon 2.2) (von C. Fryling, NCI, NIH)) hergestellt, denen endogene EGF-Rezeptoren fehlen, mit cDNA-Konstrukten und Wildtyp-EGF-Rezeptor oder mutanter EGF-Rezeptor-mangelnder Tyrosin-Kinase-Aktivität (worin Lys 721 an der ATP-Bindungsstelle durch den entsprechenden Ala-Rest ersetzt ist). Alle Zellen werden in DMEM mit 10% Kalbsserum (Hyclone, Logan, Utah) wachsen lassen.
  • Weitere Tests, die die Wirksamkeit und Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Inhibieren von Zellproliferation und/oder Differenzierung oder Mediatorfreisetzung zeigen, sind wie nachstehend.
  • CSF-1R-zellfreies Autophosphorylierungs-Assay
    • Für ein reguläres 28-Röhrchen-Assay (14 Proben pro 15 Vertiefungsgel):
    • In 2 ml-Eppendorf-Röhrchen: 140 mg Protein-A-Sepharose (5 mg/Probe)
    • Quellen in 20 mM Hepes pH 7,5 und 2 × Waschen in Hepes
    • Zugeben von 280λ α-CSF-1R
    • 20 Minuten Schütteln bei RT
      3 × Waschen in HNTG pH 7,5: 20 mM Hepes 150 mM NaCl 0,1% Triton X-100 10% Glycerin
    • In 15 ml-Röhrchen: 2,8 ml Lysat
      Lysepuffer: 20 mM Hepes 1,5 mM MgCl2 150 mM NaCl 1 mM EGTA 10% Glycerin 1% Triton X-100
    • Proteaseinhibitoren frisch zugegeben:
    • PMSF: 8 mg/ml = 2500-fach in 100% EtOH, gefroren gelagert, Zugeben von 100λ/10 ml Lysepuffer
    • Aprotinin: 10 mg/ml = 250-fach in H2O, gefroren gelagert, Zugeben von 40λ/10 ml Lysepuffer
    • Leupeptin: 1 mg/ml = 250-fach in H2O, gefroren gelagert, Zugeben von 40λ/10 ml Lysepuffer
    • Zugeben von gewaschenen Kugeln zum Stimulieren von Lysat und Inkubieren für 90 min bei 4°C am Rotator oder Schütteln
  • Herstellen von 28 Verbindungsröhrchen:
    • Auffüllen von 40 mM Lösungen von Verbindungen in 100% DMSO
    • Herstellen von seriellen Verdünnungen in 50 mM Tris pH 7,5 + 10 mM MnCl2
    • aliquote 10λ Verbindungslösung in jeweils 1 ml-Eppendorf-Reaktionsröhrchen, Halten auf Eis, Kontrollblindproben bekommen 10λ Puffer
    • Waschen der Kugeln 1 × HNTG, 2 × 10 mM Tris pH 7,5
    • Zugeben von 10λ ATP
      Lösung: 312λ 50 mM Tris pH 7,5 + 10 mM MnCl2 27λ kaltes ATP (Stammlösung von 10 mM in 50 mM Tris = 20 μM fertig) 35I 32P-ATP (10 μCi/Probe)
    • Vortexbehandlung, inkubiere 10 min auf Eis
    • Zugeben von 45λ 2 × SDS-Probenpuffer, erhitze auf 95°C 6 min 7,5% SDS-PAGE, fixieren, trocknen, exponieren (gewöhnlich 4 h)
  • Ick Kinase: Immunoprezipiziert aus Jurkat-Lysat
    • A. Jurkat-Zellen (Human-T-Zellen-Leukämie, ATCC Klon Nr. 6E-1) werden in Suspension in RPMI 1640 Medium mit 10% fötalem Kalbsserum, 100 U/ml Penicillin/Streptomycin und 2 mM L-Glutamin in einem 37°C Inkubator bei 5% CO2 wachsen lassen.
    • B. Zellen werden in 1–1,5 × 106 Zellen/ml Medien durch Zentrifugation pelletiert und in Lyse-Puffer lysiert bei 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris (pH 8), 150 mM NaCl, 5 mM EDTA, 10% Glycerin und 1% NP-40, zu diesem werden frische Protease und Phosphataseinhibitoren, wie vorstehend für A431-Lysat beschrieben, gegeben). Lysate werden bei –70°C gelagert.
    • C. Immunopräzipitation: 3–4 mg Protein-A-Sepharose/Probe, gewaschen 2 × mit 20 mM Hepes (pH 7,5). 1 μl α-Ick-Antikörper (hergestellt als Polyklonale in Kaninchen, unter Verwendung eines Peptid-Antigens, entsprechend dem N-terminalen Bereich von Human-Ick) pro Probe zu dem Protein-A gegeben und 20 min bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Waschen 3 × mit HNTG wird Lysat von 2 × 106 Zellen zu jeder Probe gegeben, 2 h bei 4°C rotiert, dann 3 × mit HNTG (2. Waschung enthält 0,5 N NaCl) gewaschen. Wenn alle Proben identische Enzymkonzentrationen enthalten, dann kann Immuno-Präzipitation in Masse ausgeführt werden und aliquote Mengen zu geeigneten Röhrchenzahlen vor dem Auffüllen von Assay.
    • D. Verbindungs-Screening in dem zellfreien Ick-Kinase-Assay: Verbindungen (40 mM Stammlösungen in DMSO) werden anfänglich bei Konzentrationen von 10 und 100 μM in Proben, enthaltend Ick, immunopräzipitiert bei 2 × 106 Zellen, 5 μM cdc2 (ein p34cdc2 abgeleitetes, synthetisches Peptid (N6-20), hergestellt von R. Howk, RPR)7, 5 mM MnCl2, 5 μM ATP und 30 μCig 32P-ATP (6000 Ci/mMol, NEN) in 20 mM Hepes (pH 7,5) für 5 Minuten bei 30°C, abgesucht. Die Proben werden bei 5–15% SDS-PAGE und durch Autoradiographie, wie für EGFR-Kinase-Assays beschrieben, analysiert.
    • E. Intakte Zellaktivierungs-/Inhibierungs-Untersuchungen: ≈ 5 × 107 Zellen pro Probe in 1 ml-Medien werden mit jeweils 10 μg a-CD3 (Klon Cris 7, Biodesign) für 1 Minute bei 37°C oder 20 ng PMA und 10 μg PHA für 20 min bei 37°C in Gegenwart und Abwesenheit von Verbindung aktiviert (früher zugegeben, sodass die Gesamtzeit der Verbindungsinkubation 30 min ist). Inkubationen werden durch Zentrifugierung und Lyse (wie beschrieben) beendet. Die Proben werden durch Immunopräzipitation (aPY (100 μl/108 Zellen), a-PLC (100 μl/108 Zel len) oder a-zeta (20 μl/108 Zellen)), gefolgt von SDS-PAGE und Western-blotting auf Nitrocellulose und Immunoblotting unter Verwendung von RC20 rekombinanter aPY-HRP Transduction Labs) und ECL (Amersham) analysiert.
  • cAMP-abhängiges Protein-Kinase-(PKA)-Assay
  • Das Selektivitätsassay für Verbindungen wird wie nachstehend durchgeführt. Jede Probe enthält 0,4 pmolar Einheiten PKA (aus Kaninchenmuskel, Sigma). 1 μM cAMP, 50 μM Tris-HCl (pH 7), 10 mM MgAc, 50 μg BSA, 16 μM Kemptid-Substrat (spezifischer cAMP-Kinase-Phosphat-Akzeptor, dessen Sequenz der Schweineleber-Pyruvat-Kinase-Phosphorylierungsstelle entspricht), 16 μM ATP, 16 μCi 32P-ATP (6000 Ci/mMol, NEN), ± Verbindung und dH2O, zu einem Endvolumen von 200 μl. Reaktionen verliefen für 5 min bei 30°C und werden durch die Zugabe von 100 μl 375 mM H3PO4 beendet. 50 μl jeder Probe werden auf Whatman P81 Phosphocellulosefilter punktweise aufgetragen, die 3 × (15 min) in 75 mM H3PO4 gewaschen werden, gefolgt von einer Acetonspülung und Trocknen, (Cerenkov)-Zählen.
  • Im Hinblick auf die Ergebnisse des vorstehenden Tests können die erfindungsgemäßen Verbindungen als selektiv angesehen werden.
  • Die nachstehenden Tabellen zeigen Beispiele für repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen und deren Testergebnisse, wie durch die vorstehende Inhibierung von CSF-1R- und Ick-Verfahren bestimmt.
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Die durch die vorstehenden experimentellen Verfahren erhaltenen Ergebnisse machen die anwendbaren CSF-1R-Rezeptor-Protein-Tyrosin-Kinase-Inhibierungseigenschaften der Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung deutlich und besitzen therapeutischen Wert als antiproliferative Mittel für Zellen. Die vorstehend genannten pharmakologischen Testergebnisse können zum Bestimmen der Dosierung und Verabreichungsart für die jeweilige vorgesehene Therapie verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an einen Säugerwirt in einer Vielzahl von Formen, die dem ausgewählten Verabreichungsweg, das heißt oral oder parenteral, angepasst sind, verabreicht werden. Parenterale Verabreichung in dieser Hinsicht schließt Verabreichung durch die nachstehenden Wege ein: intravenös, intramuskulär, subkutan, intraokular, intrasynovial, transepithelial, einschließlich transdermal, oph-thalmisch, sublingual und buccal; örtliche, einschließ lich ophthalmisch, dermale, okulare, rektale und nasale Inhalation über Insufflation und Aerosol und rektal-systemisch.
  • Der Wirkstoff kann oral, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem aufnehmbaren, essbaren Träger, verabreicht werden, oder er kann in Hart- oder Weichschalengelatinekapseln eingeschlossen sein, oder er kann zu Tabletten verpresst werden, oder er kann direkt mit der Nahrung eingenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann der Wirkstoff mit Exzipienten verarbeitet werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, buccalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1% Wirkstoff enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und kann geeigneterweise zwischen etwa 2 bis etwa 6 Gewichtsprozent der Einheit liegen. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen und Zubereitungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, dass eine orale Dosierungseinheitsform zwischen etwa 1 und 1000 mg Wirkstoff enthält.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch das nachstehende enthalten: Ein Bindemittel, wie Tragacanthgummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine; Exzipienten, wie Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, oder ein Geschmacksmittel, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirschgeschmack, können zugesetzt werden. Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel darstellt, kann sie zusätzlich zu Materialien des vorstehenden Typs einen flüssigen Träger enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen vorliegen oder andersartig die physikalische Form der Dosierungseinheit verändern. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, die Saccharose als ein Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmacksstoff, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten. Natürlich sollte beliebiges Material, das beim Herstellen jeder Dosierungseinheitsform verwendet wird, pharmazeutisch rein und im Wesentlichen in den angewendeten Mengen nicht-toxisch sein. Außerdem kann der Wirkstoff in Zubereitungen und Formulierungen zur hinhaltenden Freisetzung eingearbeitet werden.
  • Der Wirkstoff kann auch parenteral oder intraperitoneal verabreicht werden. Lösungen des Wirkstoffs als eine freie Base oder pharmakologisch akzeptables Salz können in Wasser, geeigneterweise vermischt mit einem Tensid, wie Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Eine Dispersion kann auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen davon und in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Lagerungs- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die für injizierbare Verwendung geeignet sind, schließen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die extemporäre Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen ein. In allen Fällen müssen sie in einem Ausmaß steril und flüssig sein, dass leichte Spritzbarkeit vorliegt. Sie können unter Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und müssen gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilze, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol und dergleichen), geeignete Gemische davon und Pflanzenöle enthält, sein. Die geeignete Flüssigkeit kann beispielsweise durch die Anwendung einer Beschichtung, wie Lezithin, durch das Halten der erforderlichen Teilchengröße im Fall der Dispersion und durch die Anwendung von Tensiden, gehalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen, hervorgebracht werden. In vielen Fällen wird es bevorzugt sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker oder Natriumchlorid, einzuschließen. Verlängerte Absorption von injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Anwendung von Mitteln zur verzögerten Absorption, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, hervorgerufen werden.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarbeiten des Wirkstoffs in der erforderlichen Menge in dem geeigneten Lösungsmittel mit verschiedenen der anderen, vorstehend aufgezählten Bestandteile, falls erforderlich, gefolgt von Filtersterilisation, hergestellt. Im Allgemeinen werden Dispersionen durch Einarbeiten des jeweiligen sterilisierten Wirkstoffs in einen sterilen Träger, der das basische Dispersionsmedium und die erforderlichen anderen Bestandteile von jenen, die vorstehend aufgezählt wurden, enthält, hergestellt. Im Fall von sterilen Pulvern für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknen und Gefriertrocknungstechnik, die ein Pulver des Wirkbestandteils plus beliebigen zusätzlich erwünschten Bestandteil von der vorstehend sterilgefilterten Lösung davon ergeben.
  • Die erfindungsgemäßen therapeutischen Verbindungen können an einen Säuger, einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern, wie vorstehend angeführt, verabreicht werden, wobei der Anteil davon durch die Löslichkeit und chemische Beschaffenheit der Verbindung, den ausgewählten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis bestimmt wird.
  • Die Dosierung der vorliegenden therapeutischen Mittel, welche für Prophylaxe oder Behandlung am geeignetsten sein wird, wird mit der Verabreichungsform, der jeweiligen ausgewählten Verbindung und den physikalischen Eigenschaften des jeweiligen zu behandelnden Patienten variieren. Im Allgemeinen werden anfangs kleine Dosierungen verwendet und, falls erforderlich, wird sie um kleine Inkremente erhöht, bis unter den Umständen der optimale Effekt erreicht ist. Die therapeutische Humandosierung, die auf physiologischen Untersuchungen bei Ratten basiert, wird im Allgemeinen etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder etwa 0,4 mg bis etwa 10 g oder höher liegen, obwohl sie in verschiedenen unterschiedlichen Dosierungseinheiten von ein- bis einige Male am Tag verabreicht werden kann. Orale Verabreichung erfordert höhere Dosierungen.

Claims (18)

  1. Inhibitor für die Tyrosin-Kinase-Aktivität eines Rezeptors, um Tyrosin-Kinase des CSF-1 R wirksam zu hemmen, mit der Formel:
    Figure 00300001
    wobei Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzol Pyrrol, Thiophen, Furan, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, 1,2,4-Triazol, Pyridin, 2(1H)-Pyridon, 4(1H)-Pyridon, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Isothiazol, Isoxazol, Oxazol, Tetrazol, Naphthalin, Tetralin, Naphthyridin, Benzofuran, Benzothiophen, Indol, 2,3-Dihydroindol, 1H-Indazol, Indolin, Benzopyrazol, 1,3-Benzodioxol, Benzoxazol, Purin, Cumarin, Chromon, Chinolin, Tetrahydrochinolin, Isochinolin, Benzimidazol, Chinazolin, Pyrido[2,3-b]pyrazin, Pyrido[3,4-b]pyrazin, Pyrido[3,2-c]pyridazin, Pyrido[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin, Pteridin, 2(1H)-Chinolon, 1(2H)-Isochinolon, 1,4-Benzisoxazin, Benzothiazol, Chinoxalin, Chinolin-N-oxid, Isochinolin-N-oxid, Chinoxalin-N-oxid, Chinazolin-N-oxid, Benzoxazin, Phthalazin oder Cinnolin ist; X O, S, SO, SO2, OCH2, C=C, C≡C, C=S oder SCH2 ist; R sich unabhängig an irgendeiner geeigneten Position von Ar befindet, Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Phenyl, Aralkyl, Aralkenyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Aralkoxy, Aryloxy, Acyloxy, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylamino, Acylamino, Carboxy, Carboxyalkyl, Carbalkoxy, Carbaralkoxy, Carbalkoxyalkyl, Carbalkoxyalkenyl, Aminoalkoxy, Amido, Monoalkylamido, Dialkylamido und N,N-Cycloalkylamido, Sulfonyl, Monalkylsulfonyl, Dialkylsulfonyl, Sulfamoyl, Monoalkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Halogenphenyl, Benzoyl, Alkylthio oder Alkylsulfinyl ist; R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkoxy oder Halogen sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Satz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar substituiertes oder unsubstituiertes Benzol, Pyridin, Thiophen, Naphthalin, Indol, Chinolin oder 1H-Pyrazol[3,4-d]pyrimidin ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei: X S oder O ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carboxy, Carbalkoxy, Amido, Monoalkylamido, Dialkylamido, N,N-Cycloalkylamido, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfamoyl, Benzol, Aralkyl und Aralkenyl ausgewählt ist.
  5. Inhibitor für die Tyrosin-Kinase-Aktivität eines Rezeptors, ausgewählt aus der Gruppe von: 4-(Naphthalin-2-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-Phenylacetylenyl-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(2-Phenylethylenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Naphthalin-1-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  6. Inhibitor für die Tyrosin-Kinase-Aktivität eines Rezeptors, ausgewählt aus der Gruppe von: 4-(Indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Benzylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlolid, 4-(N-Methylanilino)-6-chlorchinazolin, 4-(N-Ethyl-3-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Benzylamino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4(4-Methoxybenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3,5-Dimethoxybenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Morpholin-4-ylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochloid, 4-(3-Methoxythiophenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-N-(5-Indanyl)amino]-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3-Chlorthiophenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Aminopyrazolyl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3,6-Dioxananilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(a-Naphthylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(b-Naphthylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(Cyclohexylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(N-Methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und 4-(3-Chlorphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  7. Inhibitor für die Tyrosin-Kinase-Aktivität eines Rezeptors, ausgewählt aus der Gruppe von: 4-(Naphthalin-2-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(Naphthalin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Naphthalin-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-Phenylacetylenyl-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Phenylphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(2-Phenylethylenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(2-Methoxypyridin-5-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(1-Benzylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(1-methylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(1-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(N-Methyl-3,4,5-trimethoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, (±)-4-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-methoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(2,3-Dihydroindol-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-trifluormethylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)hydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-chloranilino)chinazolinhydrochlorid und 4-(Naphthalin-1-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin(naphthalin-1-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger aufweist.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung aufweist, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 4-(3,4,5-Trimethoxyphenylamino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Naphthalin-2-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(Naphthalin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Naphthalin-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-Phenylacetylenyl-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Phenylphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(2-Phenylethylenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(2-Methoxypyridin-5-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(1-Benzylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(1-Methylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(1-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(N-Methyl-3,4,5-trimethoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, (±)-4-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-methoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(2,3-Dihydroindol-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-trifluormethylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)hydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-chloranilino)chinazolinhydrochlorid und 4-(Naphthalin-1-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung aufweist, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 4-(Indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Benzylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methylanilino)-6-chlorchinazolin, 4-(N-Ethyl-3-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Benzylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Methoxybenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3,5-Dimethoxybenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Morpholin-4-ylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3-Methoxythiophenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-N-(5-Indanyl)amino]-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3-Chlorthiophenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Aminopyrazolyl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(1,4-Benzodioxan-6-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(a-Naphthylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(b-Naphthylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(Cyclohexylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(N-Methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und 4-(3-Chlorphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes für Hemmung der Zellproliferation, -differenzierung oder Mediatorfreisetzung bei einem Patienten, der an einer Störung leidet, die durch eine solche Prolieferation und/oder Differenzierung und/oder Mediatorfreisetzung gekennzeichnet ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung von Anspruch 1 Ar Benzol oder Naphthyl ist; R Alkyl, Hydroxyl, Halogen oder Mono-, Di- oder Trifluormethyl ist; X NH oder NR4 ist; und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkoxy oder Halogen sind.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß Ar Benzol ist; X NH oder NMe ist; und R5 unabhängig Wasserstoff oder Methoxy ist; und R6 und R7 Methoxy sind.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß X NR4, S oder O ist, und die Hemmung der Zellproliferation, -differenzierung oder Mediatorfreisetzung durch eine CSF-1-Aktivität gekennzeichnet ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß X NH ist; und die Hemmung der Zellproliferation, -differenzierung oder Mediatorfreisetzung durch eine Ick-Aktivität gekennzeichnet ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß X NH ist, R6 und R7 Alkoxy sind, und Ar Benzol mit mindestens einem Hydroxyl-Substituenten in der 3-, 4- und/oder 5-Position, Hydroxyl oder Alkoxy ist, und die Hemmung der Zellproliferation, -differenzierung oder Mediatorfreisetzung durch eine Ick-Aktivität gekennzeichnet ist.
  17. Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikamentes für die Hemmung der Zellproliferation, -differenzierung oder Mediatorfreisetzung bei einem Patienten, der an einer Störung leidet, die durch eine solche Proliferation und/oder -differenzierung und/oder Mediatorfreisetzung gekennzeichnet ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 4-(3,4,5-Trimethoxyphenylamino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Naphthalin-2-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Hydroxyphenyl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(Naphthalin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Naphthalin-2-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-Phenylacetylenyl-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Phenylphenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(2-Phenylethylenyl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(2-Methoxypyridin-5-yl)-6,7-(Dimethoxychinazolin, 4-(1-Benzylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(Indol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(1-Methylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(1-Methylsulfonylindol-3-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-phenylpiperidin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-[4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(N-Methyl-3,4,5-trimethoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, (±)-4-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-methoxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(2,3-Dihydroindol-1-yl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-trifluormethylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin-4-yl)hydrochlorid, 4-(N-Methyl-3-chloranilino)chinazolinhydrochlorid und 4-(Naphthalin-1-ylethinyl)-6,7-dimethoxychinazolin; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
  18. Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Medikamentes für die Hemmung der Zellproliferation, -differenzierung oder Mediatorfreisetzung bei einem Patienten, der an einer Störung leidet, die durch eine solche Proliferation und/oder -differenzierung und/oder Mediatorfreisetzung gekennzeichnet ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe von: 4-(Indazol-5-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Benzylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methylanilino)-6-chlorchinazolin, 4-(N-Ethyl-3-chloranilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Methyl-4-methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(N-Benzylamino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Methoxybenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3,5-Dimethoxybenzylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(4-Morpholin-4-ylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3-Methoxythiophenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-N-(5-Indanyl)amino]-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(3-Chlorthiophenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(3-Aminopyrazolyl)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlolide, 4-(1,4-Benzodioxan-6-ylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(a-Naphthylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(b-Naphthylamino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid, 4-(Cyclohexylanilino)-6,7-dimethoxychinazolin, 4-(N-Methylanilino)-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und 4-(3-Chlorphenoxy)-6,7-dimethoxychinazolin; oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon.
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