DE69434258T2

DE69434258T2 - Mikroverkapselte 1,2-benzazole

Info

Publication number: DE69434258T2
Application number: DE69434258T
Authority: DE
Inventors: Jean Louis Mesens; Michael E. Rickey; Thomas J. Atkins
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Alkermes Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Alkermes Inc
Priority date: 1993-11-19
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2014-11-12
Also published as: SK282231B6; US20020098233A1; US6803055B2; US20030165571A1; JP3645906B2; SK64096A3; FI117122B; KR100354270B1; US6368632B1; SI0729357T1; FI962111A0; DE69434258D1; US7547452B2; NO962040L; HUT73501A; HU219487B; NZ276088A; BG63246B1; US5770231A; CN1074923C

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf mikroverkapselte 3-Piperidinyl-substituierte 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole, auf ihre Herstellung und auf ihre Verwendung in der Behandlung von mentalen Störungen.
Die EP-A-0 368 388 und EP-A-0 196 132 beschreiben 3-Piperidinyl-1,2-benzisoxazole mit antipsychotischen Eigenschaften.
Das US-Patent 4,804,663 offenbart 3-Piperidinyl-1,2-benzisothiazole und 3-Piperidinyl-1,2-benzisoxazole, die antipsychotische Eigenschaften aufweisen. Im Speziellen wird die Verbindung 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ("Risperidon") geoffenbart.
Das US-Patent 5,158,952 beschreibt 3-Piperidinyl-1,2-benzisoxazole, die langwirkende antipsychotische Eigenschaften besitzen. Im Speziellen wird die Verbindung 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ("9-Hydroxy-Risperidon") geoffenbart.
Es ist eine Reihe von Verfahren bekannt, nach denen Verbindungen in Form von Mikroteilchen eingekapselt werden können. In vielen derartigen Verfahren wird das einzukapselnde Material in einem Lösungsmittel dispergiert, das ein wandbildendes Material enthält. In einem einzigen Stadium des Verfahrens wird das Lösungsmittel von den Mikroteilchen entfernt, wonach das Mikroteilchen-Produkt erhalten wird.
In der EP-A-0 486 959 werden pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Form von Mikroteilchen beschrieben, die eine kontrollierte Freisetzung der Wirksubstanz ermöglichen.
Das US-Patent 3,737,337 beschreibt die Ausbildung eines wand- oder schalebildenden Polymermaterials in einem Lösungsmittel, das mit Wasser nur partiell mischbar ist. In der polymerhältigen Lösung wird eine festes oder Kernmaterial aufgelöst oder dispergiert und anschließend wird die das Kernmaterial enthaltende Lösung in einer wässerigen Flüssigkeit dispergiert, die mit dem organischen Lösungsmittel unmischbar ist, um das Lösungsmittel aus den Mikroteilchen zu entfernen.
Ein weiteres Beispiel für ein Verfahren, worin Lösungsmittel aus eine Substanz enthaltenden Mikroteilchen entfernt wird, wird im US-Patent 3,523,906 geoffenbart. In diesem Verfahren wird ein zu verkapselndes Material in einer Lösung eines polymeren Materials in einem Lösungsmittel, das mit Wasser unmischbar ist, emulgiert, wonach die Emulsion in einer wässerigen Lösung, die ein hydrophiles Kolloid enthält, emulgiert wird. Die Lösungsmittelabtrennung aus den Mikroteilchen erfolgt dann durch Verdampfen, und das Produkt wird gewonnen.
Im US-Patent 3,691,090 wird organisches Lösungsmittel aus einer Dispersion von Mikroteilchen in einem wässerigen Medium verdampft, vorzugsweise unter verringertem Druck.
In ähnlicher Weise beschreibt das US-Patent 3,891,570 ein Verfahren, worin Lösungsmittel aus einer Dispersion von Mikroteilchen in einem Medium aus mehrwertigem Alkohol aus den Mikroteilchen durch die Anwendung von Wärme oder durch Einwirkung von verringertem Druck auf die Mikroteilchen verdampft wird. Ein weiteres Beispiel für ein Lösungsmittelabtrennverfahren wird im US-Patent 3,960,757 gezeigt.
Die US-Patente 4,389,300 und 4,530,840 beschreiben die Herstellung von Mikroteilchen, die ein wirksames Mittel enthalten, nach einem Verfahren, das umfasst: (a) Auflösen oder Dispergieren eines wirksamen Mittels in einem Lösungsmittel und Auflösen eines wandbildenden Materials in diesem Lösungsmittel; (b) Dispergieren des den wirksamen Bestandteil und das wandbildende Material enthaltenden Lösungsmittels in einem Verarbeitungsmedium in kontinuierlicher Phase; (c) Verdampfen eines Teils des Lösungsmittels aus der Dispersion von Schritt (b), wodurch Mikroteilchen gebildet werden, die den aktiven Bestandteil in der Suspension enthalten; und (d) Extrahieren des restlichen Lösungsmittels aus den Mikroteilchen.
Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen geeigneten pharmazeutischen Träger und weiterhin biologisch abbaubare und biokompatible Mikroteilchen umfasst, die ein 1,2-Benzazol der Formel (I):
(worin
R für Wasserstoff oder C_1-6Alkyl steht;
R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-6Alkyloxy und C_1-6Alkyl stehen;
X für O oder S steht;
Alk für C₁-₄Alkandiyl steht; und
R³ für Wasserstoff oder C_1-6Alkyl steht;
Z für -S-, -CH₂- oder -CR⁴=CR⁵- steht; worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6Alkyl bedeuten;
A für einen zweiwertigen Rest -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH_Z- oder -CR⁶=CR⁷- steht, worin R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino oder C_1-6Alkyl bedeuten; und
R⁸ für Wasserstoff oder Hydroxyl steht)
oder ein pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz davon enthalten,
wobei die Mikroteilchen aus einem polymeren Matrixmaterial mit einem Molekulargewicht im Bereich von 100.00 bis 300.000 Dalton hergestellt sind und dazu befähigt sind, das 1,2-Benzazol oder das Salz davon über einen längeren Zeitraum freizusetzen.
In den vorstehenden Definitionen steht der Ausdruck "Halogen" generisch für Fluor, Chlor, Brom und Jod; "C_1-6Alkyl" soll geradkettige und verzweigtkettige, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomere; "C_1-6Alkandiyl" soll zweiwertige gerade oder verzweigtkettige Alkandiylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließen, wie zum Beispiel Methylen, Ehtylen, Propylen, Butylen und deren Isomere.
Bevorzugte Verbindungen im Rahmen der Erfindung sind jene, worin R³ für C_1-6Alkyl und insbesondere für Methyl steht und A einen zweiwertigen Rest -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CR⁶=CR⁷- bedeutet, worin R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6Alkyl darstellen. Besonders bevorzugte Verbindungen sind jene bevorzugten Verbindungen, worin X für Sauerstoff steht, R Wasserstoff bedeutet, R¹ Halogen oder insbesondere Wasserstoff ist und R² für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder C_1-6Alkyloxy steht.
Stärker speziell bevorzugte Verbindungen sind jene besonders bevorzugten Verbindungen, worin -Z-A- für -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, -S-CH₂-CH₂-, -S-(CH₂)₃-, -S-CR⁶=CR⁷- oder -CH=CH-CR⁶=CR⁷- steht, worin R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten und R⁸ Wasserstoff oder 9-Hydroxy darstellt.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind 3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl)ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ("Risperidon") und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel (I) können generell nach den in den Patentschriften US-4,804,663 oder US-5,158,952 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen basische Eigenschaften auf und können daher durch Behandlung mit entsprechenden Säuren in ihre therapeutisch wirksamen, nicht-toxischen Säureadditionssalzformen umgewandelt werden, wie zum Beispiel mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen; Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder mit organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und dergleichen Säuren.
Die Verbindungen der Formel (I) sind potente Antagonisten für eine Reihe von Neurotransmittern und weisen somit nützliche pharmakologische Eigenschaften auf. Im Speziellen sind die Verbindungen der Formel (I) kombinierte Serotonin- und Dopaminantagonisten. Dementsprechend sind sie als Antipsychotika und in der Behandlung einer Reihe von Beschwerden von Nutzen, bei denen eine Serotoninfreisetzung von vorherrschender Bedeutung ist, wie zum Beispiel beim Blockieren von Serotonin-induzierten Kontraktionen von Bronchialgeweben und von Blutgefäßen, sowohl Arterien als auch Venen. Die therapeutischen Indikationen zur Anwendung der vorliegenden Verbindungen liegen hauptsächlich im ZNS-Bereich, d.h. als antipsychotische Mittel, und sie können daher zur Bekämpfung von Psychosen verwendet werden, insbesondere von Schizophrenie, aggressivem Verhalten, Angst, Depressionen und Migräne. Zusätzlich sind die Verbindungen der Formel (I) auch als sedierende, anxiolytische, antiaggressive, Antistreß- und Muskelschutzmittel von Nutzen.
Die vorliegende Erfindung sieht weiterhin die Verwendung einer mikroverkapselten Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von psychotischen Störungen vor. Gemäß einer noch weiteren Alternative wird die Verwendung einer mikroverkapselten Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger zur Behandlung von psychotischen Störungen vorgesehen. Generell wird in Betracht gezogen, dass eine wirksame Menge des aktiven Bestandteils als solcher von 0,01 mg/kg bis 4 mg/kg Körpergewicht betragen würde, stärker bevorzugt von 0,04 mg/kg bis 2 mg/kg Körpergewicht.
Unter dem Ausdruck "verabreicht", wie er hier verwendet wird, soll jede Methode der Abgabe der 1,2-Benzazol-hältigen Mikroteilchen der Erfindung an ein warmblütiges Tier verstanden werden, wie zum Beispiel die parenterale (intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) Verabreichung. Unter "Mikroteilchen" werden feste Teilchen verstanden, die einen wirksamen Bestandteil, hier das 1,2-Benzazol, entweder in Lösung oder in kristalliner Form, enthalten. Der aktive Bestandteil ist innerhalb des Polymers, das als die Matrix des Teilchens dient, dispergiert oder gelöst.
In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer biologisch abbaubaren und biokompatiblen Mikroteilchen-Zusammensetzung, die ein 1,2-Benzazol der Formel (I) in einer polymeren Matrix umfasst, zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren von serotonerger oder dopaminerger Überstimulierung in warmblütigen Tieren. Oder die Anwendung einer biologisch abbaubaren und bioverträglichen Mikroteilchen-Zusammensetzung, die ein 1,2-Benzazol der Formel (I) in einer polymeren Matrix umfasst, zum Inhibieren von serotonerger oder dopaminerger Überstimulierung in warmblütigen Tieren.
In noch einem weiteren Aspekt bezieht sich die Erfindung auf Mikroteilchen aus einer biokompatiblen und biologisch abbaubaren Matrix, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Mikroteilchen, die für die kontrollierte Freisetzung einer wirksamen Menge des 1,2-Benzazols der Formel (I) über einen längeren Zeitraum aus einer biokompatiblen, biologisch abbaubaren Matrix vorgesehen sind. Sie weisen Vorteile gegenüber in der Technik bekannten Zusammensetzungen auf, wobei diese Vorteile unter anderem die Tatsache umfassen, dass es sich um ein biologisch abbaubares System handelt, um ein injizierbares System, das einen Dosisverlust während der Behandlung vermeidet, dass Mikroteilchen mit einem Gehalt an unterschiedlichen Wirkstoffen gemischt werden können und dass die Freisetzung programmiert werden kann (mehrphasige Freisetzungsmuster), um raschere oder langsamere Arzneimittelfreisetzungsraten, je nach Bedarf, zu ergeben.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Verabreichung der 1,2-Benzazole an Patienten durch eine einzige Verabreichung der mit dem Arzneiwirkstoff beladenen Mikroteilchen, wobei der Arzneiwirkstoff in einer konstanten oder gepulsten Weise in den Patienten freigesetzt wird und die Notwendigkeit für wiederholte Injektionen beseitigt wird.
Das Produkt der vorliegenden Erfindung weist den Vorteil auf, eine Wirkungsdauer zu besitzen, die von 7 bis über 200 Tage reicht, abhängig von der Art des ausgewählten Mikroteilchens. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Mikroteilchen so ausgelegt, dass eine Behandlung von Patienten während einer Zeitdauer von 14 bis 100 Tagen, insbesondere 14 bis 50 oder 60 Tagen oder während 30 bis 60 Tagen gewährleistet wird. Die Wirkungsdauer kann durch Veränderung der Polymerzusammensetzung, des Polymer/Arzneiwirkstoff-Verhältnisses und der Mikroteilchengröße gesteuert werden.
Ein weiterer wichtiger Vorteil der vorliegenden Erfindung zeigt sich darin, dass praktisch der gesamte aktive Bestandteil an den Patienten abgegeben wird, weil das verwendete Polymer biologisch abbaubar ist, wodurch der gesamte eingeschlossene Wirkstoff an den Patienten freigesetzt werden kann.
Das polymere Matrixmaterial der Mikroteilchen der vorliegenden Erfindung ist ein biokompatibles und biologisch abbaubares polymeres Material. Der Ausdruck "biokompatibel" wird als ein polymeres Material definiert, das gegenüber dem menschlichen Körper nicht toxisch ist, nicht karzinogen ist und keine signifikante Entzündung in Körpergeweben induziert. Das Matrixmaterial sollte in dem Sinne biologisch abbaubar sein, dass das polymere Material durch körpereigene Vorgänge zu Produkten abgebaut werden sollte, die vom Körper leicht ausgeschieden werden und die sich nicht im Körper ansammeln. Die Produkte des biologischen Abbaus sollten auch mit dem Körper in dem Sinne biokompatibel sein, dass die polymere Matrix mit dem Körper biologisch verträglich ist.
Zu geeigneten Beispielen für polymere Matrixmaterialien zählen Poly(glycolsäure), Poly-D,L-milchsäure, Poly-L-milchsäure, Copolymere der vorstehenden Substanzen, Poly(aliphatische Carbonsäure), Copolyoxalate, Polycaprolacton, Polydioxonon, Poly(orthocarbonate), Poly(acetale), Poly(Milchsäure-Caprolacton), Polyorthoester, Poly(Glycolsäure-Caprolacton), Polyanhydride und natürliche Polymere, einschließlich Albumin, Kasein, sowie Wachse, wie Glycerinmono- und -distearat, und dergleichen. Das zur Anwendung in der Praxis der vorliegenden Erfindung bevorzugte Polymer ist dl-(Polylactid-Co-glycolid), d.h. ein Copolymer aus Poly(glycolsäure) und Poly-D,L-milchsäure. Es wird bevorzugt, dass das Molverhältnis von Lactid zu Glycolid in einem derartigen Copolymer im Bereich von 85:15 bis 35:65 liegt, im Spezielleren von 75:25 bis 50:50, beispielsweise 85:15, 75:25, 65:35 oder 50:50.
Die Menge an in die Mikroteilchen eingearbeitetem wirksamem Bestandteil liegt üblicherweise in einem Bereich von 1 Gew.-% bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 50 Gew.-%, stärker bevorzugt 35 bis 40 Gew.-%. Unter Gewichtsprozent werden Teile wirksamer Bestandteil pro Gesamtgewicht Mikroteilchen verstanden. Beispielsweise würden 10 Gew.-% wirksamer Bestandteil 10 Gewichtsteile wirksamen Bestandteil und 90 Gewichtsteile Polymer bedeuten.
Das Molekulargewicht des polymeren Matrixmaterials ist von einiger Bedeutung. Das Molekulargewicht sollte hoch genug sein, um die Ausbildung von zufriedenstellenden Polymerüberzügen zu ermöglichen, das heißt, das Polymer sollte ein guter Filmbildner sein. Üblicherweise liegt ein befriedigendes Molekulargewicht im Bereich von 5.000 bis 500.000 Dalton, vorzugsweise von 50.000 bis 400.000, stärker bevorzugt von 100.000 bis 300.000, insbesondere von 100.000 bis 200.000 und insbesondere um etwa 150.000 Dalton. Da jedoch die Eigenschaften des Filmes zum Teil auch von dem speziellen verwendeten polymeren Material abhän gen, ist es sehr schwierig, einen geeigneten Molekulargewichtsbereich für alle Polymere zu spezifizieren. Das Molekulargewicht eines Polymers ist auch vom Gesichtspunkt seines Einflusses auf die biologische Abbaurate des Polymers von Bedeutung. Für einen Diffusionsmechanismus der Arzneistofffreisetzung sollte das Polymer intakt bleibt, bis das gesamte Arzneimittel aus den Mikroteilchen freigesetzt ist, und sollte dann abgebaut werden. Der Arzneiwirkstoff kann auch dadurch aus den Mikroteilchen freigesetzt werden, dass das polymere Exzipiens biologisch erodiert wird. Durch eine entsprechende Auswahl der polymeren Materialien kann eine Mikroteilchenformulierung erstellt werden, worin die resultierenden Mikroteilchen sowohl Diffusionsfreisetzungs- als auch Biodegradationsfreisetzungseigenschaften aufweisen. Dies ist nützlich für die Bereitstellung von mehrphasigen Freisetzungsmustern.
Das Mikroteilchenprodukt der vorliegenden Erfindung kann nach jeder beliebigen Methode hergestellt werden, die zur Ausbildung von Mikroteilchen in einem Größenbereich befähigt ist, der zur Anwendung in einer injizierbaren Zusammensetzung annehmbar ist, wie die in den US-Patenten 4,389,330 und 4,530,840 beschriebenen Verfahren. Eine bevorzugte Herstellungsmethode ist die im erstgenannten Patent beschriebene Methode und umfasst ein Auflösen oder Dispergieren des aktiven Bestandteiles in einem geeigneten Lösungsmittel. Zu dem den wirksamen Bestandteil enthaltenden Medium wird das polymere Matrixmaterial in jener Menge, bezogen auf den wirksamen Bestandteil, zugesetzt, die ein Produkt ergibt, das die gewünschte Beladung mit dem aktiven Bestandteil aufweist. Gewünschtenfalls können sämtliche Bestandteile des Mikroteilchenproduktes in dem Lösungsmittelmedium zusammengemischt werden.
Zu Lösungsmitteln für den wirksamen Bestandteil und das polymere Matrixmaterial, die in der Ausführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, zählen organische Lösungsmit tel, wie Aceton; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffverbindungen; halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffverbindungen; cyclische Ether; Alkohole, wie Benzylalkohol; Ethylacetat und dergleichen. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist ein Gemisch aus Benzylalkohol und Ethylacetat.
Das Gemisch aus Bestandteilen in dem Lösungsmittel wird in einem Verarbeitungsmedium in kontinuierlicher Phase emulgiert; das Medium in kontinuierlicher Phase ist dabei ein solches, daß eine Dispersion aus Mikrotröpfchen, die die angegebenen Bestandteile enthalten, in dem die kontinuierliche Phase bildenden Medium ausgebildet wird. Natürlich müssen das die kontinuierliche Phase darstellende Verarbeitungsmedium und die organische Phase weitgehend unmischbar sein. Das am häufigsten verwendete, die kontinuierliche Phase darstellende Verarbeitungsmedium ist Wasser, wenngleich auch nichtwässerige Medien, wie Xylol, Toluol und synthetische und natürliche Öle verwendet werden können.
Üblicherweise wird zu dem die kontinuierliche Phase darstellenden Verarbeitungsmedium ein grenzflächenaktives Mittel zugesetzt, um ein Agglomerieren der Mikroteilchen zu verhindern und die Größe der Lösungsmittelmikroteilchen in der Emulsion zu steuern. Eine bevorzugte Kombination aus grenzflächenaktivem Mittel/Dispergiermedium ist eine 0,1 bis 10 gew.-%ige, stärker bevorzugt 0,5 bis 2 gew.-%ige Lösung von Poly(vinylalkohol) in Wasser. Eine Emulsion kann auch durch Zusetzen kleiner Tropfen der Lösung aus aktivem Bestandteil/wandbildendem Material zu dem die kontinuierliche Phase darstellenden Verarbeitungsmedium gebildet werden.
Die Temperatur während der Emulsionsbildung ist nicht besonders kritisch, sie kann aber die Größe und Qualität der Mikroteilchen und die Löslichkeit des wirksamen Bestandteils in der kon tinuierlichen Phase beeinflussen. Selbstverständlich ist es wünschenswert, dass möglichst wenig des wirksamen Bestandteils in die kontinuierliche Phase übergeht. Darüber hinaus darf, in Abhängigkeit vom verwendeten Lösungsmittel und vom eingesetzten, die kontinuierliche Phase darstellenden Verarbeitungsmedium, die Temperatur nicht zu niedrig sein, weil sonst das Lösungsmittel und das Verarbeitungsmedium erstarren oder für praktische Zwecke zu viskos werden würden. Anderseits darf sie nicht so hoch sein, dass das Verarbeitungsmedium verdampfen wird oder dass das flüssige Verarbeitungsmedium nicht beibehalten wird. Darüber hinaus kann die Temperatur des Mediums nicht so hoch sein, dass die Stabilität des speziellen, in die Mikroteilchen aufgenommenen wirksamen Bestandteiles nachteilig beeinflusst wird. Dementsprechend kann der Dispergierprozeß bei einer beliebigen Temperatur vorgenommen werden, die stabile Betriebsbedingungen aufrecht erhält, vorzugsweise bei 20°C bis 60°C, abhängig von dem ausgewählten wirksamen Bestandteil und dem gewählten Exzipiens.
Die gebildete Dispersion ist stabil, und aus dieser Dispersion kann die fluide organische Phase in der ersten Stufe des Lösungsmittelabtrennverfahrens partiell abgetrennt werden. Das Lösungsmittel kann leicht nach üblichen Methoden abgetrennt werden, wie Erhitzen, die Anwendung eines verminderten Drucks oder durch eine Kombination von beiden Methoden. Die zum Verdampfen des Lösungsmittels aus den Mikrotröpfchen angewandte Temperatur ist nicht kritisch, sollte aber nicht so hoch sein, dass der in der Herstellung eines gegebenen Mikroteilchens verwendete wirksame Bestandteil zersetzt wird oder dass das Lösungsmittel mit einer so hohen Geschwindigkeit verdampft wird, dass Defekte in dem wandbildenden Material verursacht werden. Im Allgemeinen werden in der ersten Lösungsmittelabtrennstufe 10 bis 90%, vorzugsweise 40 bis 60% des Lösungsmittels abgetrennt. Nach der ersten Stufe werden die in dem lösungsmittelunmischbaren Fluidmedium dispergierten Mikroteilchen aus dem Fluidmedium nach einer beliebigen Trennmethode isoliert. Beispielsweise kann das Fluid von den Mikroteilchen dekantiert werden, oder die Mikroteilchensuspension kann filtriert werden. Gewünschtenfalls können verschiedene andere Kombinationen von Trennmethoden angewendet werden.
Nach der Isolierung der Mikroteilchen aus dem die kontinuierliche Phase darstellenden Verarbeitungsmedium wird das restliche Lösungsmittel in den Mikroteilchen durch Extraktion abgetrennt. In diesem Schritt können die Mikroteilchen in dem gleichen, die kontinuierliche Phase darstellenden Verarbeitungsmedium suspendiert werden, das im ersten Schritt verwendet wurde, mit oder ohne grenzflächenaktives Mittel, oder in einer anderen Flüssigkeit. Das Extraktionsmedium trennt das Lösungsmittel von den Mikroteilchen ab, löst diese aber nicht auf. Während der Extraktion muß das gelöstes Lösungsmittel enthaltende Extraktionsmedium abgetrennt und durch frisches Extraktionsmedium ersetzt werden. Dies wird am besten auf einer fortwährenden oder kontinuierlichen Basis vorgenommen, wobei die Geschwindigkeit der Extraktionsmedium-Ergänzung kritisch ist. Wenn die Geschwindigkeit zu gering ist, können Kristalle aus dem wirksamen Bestandteil aus den Mikroteilchen herausragen oder im Extraktionsmedium wachsen. Offensichtlich ist die Geschwindigkeit der Extraktionsmedium-Ergänzung für ein gegebenes Verfahren variabel, die leicht im Zeitpunkt der Verfahrensausführung bestimmt werden kann, so dass keine genauen Grenzen für die Geschwindigkeit vorbestimmt werden können. Nach dem Abtrennen des restlichen Lösungsmittels werden die Mikroteilchen an der Luft oder nach anderen konventionellen Trocknungsmethoden getrocknet, wie Vakuumtrocknen, Trocknen über einem Trocknungsmittel oder dergleichen. Dieses Verfahren ist zum Einkapseln des wirksamen Bestandteiles sehr effizient, weil Kernbeladungen von bis zu 80 Gew.-%, vorzugsweise bis zu 50 Gew.-% erreicht werden können.
Eine stärker bevorzugte Methode zum Einkapseln des wirksamen Bestandteiles zur Ausbildung der Mikroteilchen der vorliegenden Erfindung mit kontrollierter Freisetzung sieht die Anwendung von statischen Mischern vor. Statische oder bewegungslose Mischer bestehen aus einer Leitung oder einem Rohr, worin eine Anzahl von statischen Mischelementen angeordnet ist. Statische Mischer ergeben ein homogenes Mischen in einer verhältnismäßig kurzen Rohrlänge und in einer verhältnismäßig kurzen Zeitdauer. Bei statischen Mischern bewegt sich das Fluid durch den Mischer, anstatt dass sich ein Teil des Mischers, wie eine Klinge, durch das Fluid bewegt. Ein statischer Mischer wird in größerer Einzelheit im US-Patent 4,511,258 beschrieben.
Bei Verwendung eines statischen Mischers zur Ausbildung einer Emulsion bestimmt eine Reihe von Faktoren die Emulsionsteilchengröße. Zu diesen Faktoren zählen die Dichte und Viskosität der verschiedenen, zu mischenden Lösungen oder Phasen, das Volumenverhältnis der Phasen, die Grenzflächenspannung zwischen den Phasen, die Parameter des statischen Mischers (Leitungsdurchmesser; Länge des Mischelements; Anzahl der Mischelemente) und die Lineargeschwindigkeit durch den statischen Mischer. Die Temperatur ist eine Variable, weil sie die Dichte, Viskosität und Grenzflächenspannung beeinflusst. Die Kontrollvariablen sind Lineargeschwindigkeit, Schergefälle und Druckabfall pro Längeneinheit des statischen Mischers. Im Speziellen nimmt die Tröpfchengröße bei zunehmender Lineargeschwindigkeit ab, und die Tröpfchengröße nimmt mit abnehmendem Druckabfall zu. Die Tröpfchen werden nach einer festgelegten Anzahl von Elementen für eine gegebene Strömungsgeschwindigkeit eine Gleichgewichtsgröße erreichen. Je höher die Strömungsgeschwindigkeit, umso weniger Elemente werden benötigt. Wegen dieser Beziehungen ist das Vergrößern von Laboransatzgrößen zu technischen Ansatzgrössen verlässlich und genau, und es kann die gleiche Anlage für Laboransatzgrößen und technische Ansatzgrößen verwendet werden.
Zur Ausbildung von Mikroteilchen, die einen wirksamen Bestandteil enthalten, werden eine organische Phase und eine wässerige Phase kombiniert. Die organische Phase und die wässerige Phase sind weitgehend oder im Wesentlichen unmischbar, wobei die wässerige Phase die kontinuierliche Phase der Emulsion ausmacht. Die organische Phase enthält einen wirksamen Bestandteil sowie ein wandbildendes Polymer oder ein polymeres Matrixmaterial. Die organische Phase kann durch Auflösen eines aktiven Bestandteiles in einem organischen oder anderen geeigneten Lösungsmittel oder durch Ausbilden einer den aktiven Bestandteil enthaltenden Dispersion oder Emulsion bereitet werden. Vorzugsweise werden die organische Phase und die wässerige Phase gepumpt, so dass die beiden Phasen gleichzeitig durch einen statischen Mischer strömen, wodurch eine Emulsion ausgebildet wird, die Mikroteilchen umfasst, die den wirksamen Bestandteil, eingekapselt in dem polymeren Matrixmaterial, enthalten. Die organische Phase und die wässerige Phase werden durch den statischen Mischer in ein großes Volumen von Abfangflüssigkeit gepumpt. Die Abfangflüssigkeit kann einfach Wasser, eine Wasserlösung oder eine andere geeignete Flüssigkeit sein. Organisches Lösungsmittel kann aus den Mikroteilchen abgetrennt werden, während sie in der Abfangflüssigkeit gewaschen oder gerührt werden. Nach dem Waschen der Mikroteilchen in der Abfangflüssigkeit zum Extrahieren oder Abtrennen des organischen Lösungsmittels werden die Mikroteilchen isoliert, wie durch ein Sieb, und getrocknet.
In 1 wird eine Laboranordnung zur Ausführung eines Verfahrens mit einem statischen Mischer dargestellt. Durch Auflösen und gewünschtenfalls Erhitzen eines wirksamen Bestandteils und eines polymeren Matrixmaterials oder Polymers wird in einem Rührtopf 32 auf einer Heizplatte eine organische oder Ölphase 30 bereitet. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die Bereitung der organischen Phase 30 durch Auflösen eines wirksamen Bestandteiles beschränkt. In alternativer Weise kann die organische Phase 30 durch Dispergieren eines wirksamen Bestandteils in einer ein polymeres Matrixmaterial enthaltenden Lösung hergestellt werden. In einer solchen Dispersion ist der wirksame Bestandteil in der organischen Phase 30 nur schwer löslich. In alternativer Weise kann die organische Phase 30 dadurch hergestellt werden, dass eine Emulsion, die einen wirksamen Bestandteil und ein polymeres Matrixmaterial enthält, ausgebildet wird (Doppelemulsionsverfahren). In dem Doppelemulsionsverfahren wird eine Primäremulsion bereitet, die einen wirksamen Bestandteil und ein polymeres Matrixmaterial enthält (organische Phase 30). Die Primäremulsion kann eine Wasser-in-Öl-Emulsion, eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder eine beliebige geeignete Emulsion sein. Die Primäremulsion (organische Phase 30) und eine wässerige Phase werden dann durch einen statischen Mischer gepumpt, um eine zweite Emulsion auszubilden, die Mikroteilchen umfasst, die den wirksamen Bestandteil, eingekapselt in das polymere Matrixmaterial, enthalten.
Die organische Phase 30 wird aus dem Rührtopf 32 durch eine magnetisch angetriebene Zahnradpumpe 34 herausgepumpt. Der Ausgang der Pumpe 34 speist einen "Y"-Anschluß 36. Ein Ast 361 des "Y"-Anschlusses 36 führt zum Topf 32 für einen Rücklaufstrom zurück. Der andere Ast 362 führt zu einem statischen Inline-Mischer 10. In gleicher Weise wird eine wässerige oder Wasserphase 40 bereitet, mit einem Rührtopf 42, einer magnetisch angetriebenen Zahnradpumpe 44 und einem "Y"-Anschluß 46. Ein Ast 461 des "Y"-Anschlusses 46 führt zum Topf 42 für einen Rücklaufstrom zurück. Der andere Ast 462 fördert in den statischen Inline-Mischer 10. Die organische Phase 30 und die wässerige Phase 40 sind im Wesentlichen unmischbar.
Die Äste 362 und 462 von jeder Lösung, die den statischen Inline-Mischer 10 speisen, werden durch einen weiteren "Y"-Anschluß 50 vereinigt und speisen durch die Mischereinlassleitung 51 den statischen Mischer 10. Der statische Mischer 10 wird über eine Mischerauslassleitung 52 in einen Waschtank 60 entleert. In dem in 1 dargestellten System werden Silikonschläuche und Polypropylenfittings verwendet. Für alle Leitungen außer der Mischerauslassleitung 52 werden Silikonschläuche mit einem Innendurchmesser von 9,53 mm verwendet. Für die Mischerauslassleitung 52 wird ein Schlauch mit kleinerem Durchmesser (4,76 mm Innendurchmesser) verwendet, um ein Zusammenbrechen der Emulsion sowohl in der Mischerauslassleitung 52 als auch beim Eintritt in den Waschtank 60 zu vermeiden.
In einer Ausführungsform des Verfahrens werden die Pumpen 34 und 44 im Umlaufmodus gestartet und die gewünschten Strömungsgeschwindigkeiten für die organische Phase 30 und die Wasserphase 40 werden eingestellt. Die Strömungsgeschwindigkeit der Wasserphase 40 ist vorzugsweise größer als die Strömungsgeschwindigkeit der organischen Phase 30. Die beiden Strömungsgeschwindigkeiten können jedoch im Wesentlichen gleich sein. Das Verhältnis der Strömungsgeschwindigkeit der Wasserphase 40 zur Strömungsgeschwindigkeit der organischen Phase 30 liegt vorzugsweise im Bereich von 1:1 bis 10:1. Der "Y"-Anschluß 46 wird dann so geschaltet, dass die Wasserphase 40 durch den Ast 462 zum statischen Mischer 10 fließt. Sobald die Wasserphase 40 die Mischereinlassleitung 51, den statischen Mischer 10 und die Mischerauslassleitung 52 füllt, wird der "Y"-Anschluß 36 so geschaltet, daß die organische Phase 30 durch den Ast 362 zum statischen Mischer 10 fließt. Die organische Phase 30 und die wässerige Phase 40 strömen nun gleichzeitig durch den statischen Mischer 10. Sobald das gewünschte Volumen an organischer Phase zum statischen Mischer 10 gepumpt worden ist, wird der "Y"-Anschluß 36 auf Umlauf durch den Ast 361 umgeschaltet. Die Wasserphase 40 strömt weiterhin während einer kurzen Zeitdauer, um etwaige, in der Mischereinlassleitung 51, im statischen Mischer 10 und in der Mischerauslassleitung 52 verbliebene organische Phase auszuspülen. Der "Y"-Anschluß 46 wird dann auf Rücklauf durch den Ast 461 umgeschaltet.
Die organische Phase 30 und die wässerige Phase 40 werden im statischen Mischer 10 zur Ausbildung einer Emulsion vermischt. Die gebildete Emulsion umfasst Mikroteilchen, die den wirksamen Bestandteil, eingekapselt in das polymere Matrixmaterial, enthalten.
Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikroteilchen sind üblicherweise von kugeliger Gestalt, wenngleich sie auch unregelmäßig geformt sein können. Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikroteilchen können in ihrer Größe variieren, in einem Bereich von Submikron bis zu Millimeter-Durchmessern. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die statischen Mischelemente 14 des statischen Mischers 10 derart ausgewählt, dass die resultierenden Mikroteilchen in einem Größenbereich von 1 bis 500 Mikrometern (μm), vorzugsweise 25 bis 180 Mikrometer, insbesondere 60 bis 120 Mikron, beispielsweise 90 Mikrometer liegen, wodurch die Verabreichung der Mikroteilchen mit einer Standardnadel ausgeführt werden kann. Die Mikroteilchen können im Waschtank 60 gerührt werden, der eine Abfangflüssigkeit enthält. Die Mikroteilchen können aus der Abfangflüssigkeit isoliert werden, wie durch Anwendung einer Siebkolonne. Die Mikroteilchen können unter Anwendung konventioneller Trocknungsmethoden getrocknet werden, und es kann zusätzlich eine Größenisolierung vorgenommen werden.
Die den aktiven Bestandteil aufweisenden Mikroteilchen werden als ein trockenes Material erhalten und gelagert. Vor der Verabreichung an einen Patienten können die trockenen Mikroteilchen in einem annehmbaren pharmazeutischen flüssigen Träger suspendiert werden, vorzugsweise in einer 2,5 gew.-%igen Lösung von Carboxymethylcellulose, wonach die Suspension in den gewünschten Körperteil injiziert wird. Die Mikroteilchen können nach Größe oder nach Type gemischt werden, um eine Abgabe des wirksamen Bestandteiles an den Patienten in einer mehrphasigen Weise und/oder in einer Weise zu ermöglichen, die verschiedene wirksame Bestandteile dem Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten zuführt, oder als ein Gemisch von wirksamen Bestandteilen zum gleichen Zeitpunkt.
In vitro-Auflösungsstudien, die die Freisetzung von Risperidon aus Mikroteilchen gemäß der Erfindung maßen, zeigten eine nahezu konstante Freisetzung von Risperidon während einer verlängerten Zeitdauer. In ähnlicher Weise zeigten in vivo-Studien an Hunden, denen intramuskulär Mikroteilchenformulierungen gemäß der Erfindung verabreicht wurden, insbesondere die nachfolgend in dem Beispiel beschriebenen Formulierungen, eine nahezu konstante und lange anhaltende Plasmakonzentration an wirksamem Bestandteil.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben weiter die Materialien und Verfahren, die bei der Ausführung der Erfindung zum Einsatz gelangten.
Beispiel 1:
Herstellung von Mikroteilchen, die theoretisch zu 35% mit Risperidon beladen sind (Ansatz Prodex 2)
Zunächst wird die wässerige Phase (Lösung A) durch Einwiegen und Vermischen von 906,1 g 1%igem Poly(vinylalkohol), (Vinyl 205^TM, Air Products and Chemical Inc.), 29,7 g Benzylakohol und 65,3 g Ethylacetat bereitet. Dann wird die organische Phase (Lösung B) durch Auflösen von 29,3 g hochviskosem 75:25 dl-(Polylactid-Co-glycolid) in 108,7 g Ethylacetat und 108,4 g Benzylakohol bereitet. Sobald das Polymer vollständig aufgelöst ist, werden 15,7 g Risperidon-Base zugesetzt und in der Polymerlösung aufgelöst. Die Zeit, während der das gelöste Risperidon der Einwirkung des Polymers ausgesetzt ist, wird auf einem Minimum gehalten (< 10 Minuten). Die Lösungen A und B werden dann über eine Zahnradpumpe und einen Mischkopf (Cole Parmer L07149-04, L07002-16) mit Strömungsraten von 198 bzw. 24 ml/Minute durch einen statischen Mischer von 6,35 mm Durchmesser (Cole Parmer L04667-14) in eine Abfanglösung gepumpt, die aus 55 1 Wasser zu Injektionszwecken mit einem Gehalt an 1276,0 g Ethylacetat, 92,3 g (0,02 molar) wasserfreiem Natriumbicarbonat und 116,2 g (0,02 molar) wasserfreiem Natriumcarbonat bei 11°C besteht. Die Mikroteilchen werden im ersten Waschvorgang 1,75 Stunden lang gerührt und dann durch Sieben über ein 25 Mikrometer-Sieb isoliert. Das am Sieb zurückgehaltene Produkt wird in eine 20 l-Waschlösung bei 13°C transferiert. Nach 2,25 Stunden Rühren in der gesiebten Waschlösung werden die Mikroteilchen isoliert und durch Sieben durch eine Siebkolonne aus rostfreiem Stahl, bestehend aus 25 Mikrometer- und 180 Mikrometer-Maschensieben, nach Größe fraktioniert. Die Mikroteilchen werden über Nacht getrocknet, dann gesammelt und gewogen.
Beispiel 2:
Herstellung von Mikroteilchen mit einer theoretischen 40%-Risperidon-Beladung (Ansatz Prodex 3)
Zunächst wird die wässerige Phase (Lösung A) durch Einwiegen und Vermischen von 904,4 g 1%igem Poly(vinylalkohol), (Vinyl 205^TM, Air Products and Chemical Inc.), 30,1 g Benzylakohol und 65,8 g Ethylacetat bereitet. Dann wird die organische Phase (Lösung B) durch Auflösen von 27,1 g hochviskosem 75:25 dl-(Polylactid-Co-glycolid) in 99,3 g Ethylacetat und 99,1 g Benzylakohol bereitet. Sobald das Polymer vollständig aufgelöst ist, werden 18,1 g Risperidon-Base zugesetzt und in der Polymerlösung aufgelöst. Die Zeit, während der das gelöste Risperidon dem Polymer ausgesetzt ist, wird auf einem Minimum gehalten (< 10 Minuten). Die Lösungen A und B werden dann über eine Zahnradpumpe samt Kopf (Cole Parmer L07149-04, L07002-16) mit Strömungsraten von 198 bzw. 24 ml/Minute durch einen statischen Mischer mit 6,35 mm Durchmesser (Cole Parmer L04667-14) in eine Abfanglösung gepumpt, die aus 55 l Wasser zu Injektionszwecken mit einem Gehalt an 1375,6 g Ethylacetat, 92,4 g (0,02 molar) wasserfreiem Natriumbicarbonat und 116,6 g (0,02 molar) wasserfreiem Natriumcarbonat bei 12°C besteht. Die Mikroteilchen werden im ersten Waschvorgang 2 Stunden lang gerührt und dann durch Sieben über ein 25 Mikrometer-Sieb isoliert. Das am Sieb zurückgehaltene Produkt wird einem Waschvorgang mit 20 l bei 12°C zugeführt. Nach einem Rühren des gesiebten Produktes im Waschvorgang während 3 Stunden werden die Mikroteilchen isoliert und durch Sieben durch eine Siebkolonne aus rostfreiem Stahl, bestehend aus 25 Mikrometer- und 180 Mikrometer-Maschensieben, nach Größe fraktioniert. Die Mikroteilchen werden über Nacht getrocknet, dann gesammelt und gewogen.
Beispiel 3:
Lyophilisierung und gamma-Bestrahlung von Mikroteilchen aus den Ansätzen Prodex 2 und Prodex 3 (Proben Prodex 4A, Prodex 4B und Prodex 4C)
Die Mikroteilchen aus den Ansätzen Prodex 2 und Prodex 3 wurden gefriergetrocknet. Die Mikroteilchen wurden in 5 cm³-Serumphiolen eingewogen. Dann wurde den Phiolen ein wässeriger Träger, bestehend aus 0,75% CMC, 5% Mannitol und 0,1% Tween 80^TM, zugesetzt. Die Mikroteilchen wurden in dem Träger durch Rühren suspendiert und dann in einem Trockeneis/Aceton-Bad rasch gefroren. Die Phiolen wurden dann in einem Labor-Gefriertrockner unter Anwendung eines gestuften 30°C-Höchsttemperaturzyklus während 50 Stunden gefriergetrocknet. Die Proben Prodex 4A und Prodex 4C waren die gefriergetrockneten Proben von Prodex 2 bzw. Prodex 3. Die Probe Prodex 4B wurde aus Prodex 2 lyophilisiert, das anschließend durch eine 2,2 MRad gamma-Bestrahlung aus einer 60 Co-Quelle sterilisert worden war.
Beispiel 4:
in vivo-Untersuchung
Es wurde die Wirkungsdauer der Risperidon-Formulierungen auf Mikroteilchenbasis im Apomorphin-induzierten Erbrechentest an Hunden untersucht. Es ist bekannt, dass Neuroleptika eine Apomorphin-induzierte Emesis durch Blockieren von Dopamin D2-Rezeptoren im Postremabereich des vierten Ventrikels antagonisieren. Der Test wird generell dazu verwendet, den Beginn und die Dauer der antipsychotischen Wirkung von Neuroleptika beim Menschen vorherzusagen (Janssen et al., Arzneim.-Forsch./Drug Res. 15: 1196–1206(1965); Niemegeers et al., Life Sci. 24: 2201–2216 (1979)).
Das 9-OH-Risperidon weist ein pharmakologisches Profil auf, das praktisch identisch mit demjenigen von Risperidon ist. Beide machen den "wirksamen Rest" aus, der die biologische Aktivität von Risperidon bestimmt.
Apomorphin wurde subkutan in einer Dosis von 0,31 mg/kg zweimal wöchentlich während der gesamten Versuchsdauer an Hunde verabreicht. Die Hunde wurden auf ein Erbrechen während einer einstündigen Periode nach der Verabreichung von Apomorphin beobachtet. Ein vollständiges Freisein von Emesis während einer Stunde nach der Apomorphin-Verabreichung wurde als eine signifikante antiemetische Aktivität angesehen. Die Dauer der antiemetischen Wirkung wurde als das Zeitintervall definiert, während der zwei von drei Hunden vor einer Emesis geschützt waren.
Die Formulierungen wurden in einem Volumen von 0,5 ml in den Bizeps femoralis einer der hinteren Gliedmaßen in der Oberschenkelhöhe injiziert. Zu mehreren Zeitabständen nach der intramuskulären Injektion wurden Blutproben genommen und unmittelbar danach wurde den Hunden eine Apomorphin-Dosis verabreicht. Ein vollständiges Freisein von Emesis innerhalb einer Stunde nach der Apomorphin-Verabreichung (was niemals bei Kontrolltieren beobachtet wird; n > 1000) wurde als eine signifikante antiemetische Aktivität anzeigend betrachtet.
Die Tabelle 1 gibt an, ob die Hunde vor einer Apomorphin-induzierten Emesis zu den verschiedenen Zeitpunkten nach der intramuskulären Injektion der Depotformulierungen geschützt waren (+) oder nicht geschützt waren (–). Sämtliche Formulierungen zeigten einen sofortigen Beginn der antiemetischen Wirkung.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen geeigneten pharmazeutischen Träger und biologisch abbaubare und biokompatible Mikroteilchen, die ein 1,2-Benzazol der Formel I
(worin R für Wasserstoff oder C_1-6Alkyl steht; R¹ und R² unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-6Alkyloxy und C_1-6Alkyl stehen; X für O oder S steht; Alk für C_1-4Alkandiyl steht und R³ für Wasserstoff oder C_1-6Alkyl steht; Z für -S-, -CH₂- oder -CR⁴=CR⁵-, worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_1-6Alkyl bedeuten, steht; A für einen zweiwertigen Rest -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- oder -CR⁶=CR⁷-, worin R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Amino oder C_1-6Alkyl bedeuten, steht; und R⁸ für Wasserstoff oder Hydroxyl steht) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz davon enthalten, aus einem polymeren Matrixmaterial mit einem Molekulargewicht im Bereich von 100.000 bis 300.000 Dalton hergestellt sind und dazu befähigt sind, das 1,2-Benzazol oder das Salz davon über einen längeren Zeitraum freizusetzen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das polymere Matrixmaterial der Mikroteilchen unter Poly(glykolsäure), Po ly-D,L-milchsäure, Poly-L-milchsäure, Copolymeren davon, Polymeren aliphatischer Carbonsäuren, Copolyoxalaten, Polycaprolacton, Polydioxonon, Poly(orthocarbonaten), Poly(acetalen), Poly(milchsäure-caprolacton), Polyorthoestern, Poly(glykolsäure-carprolacton), Polyanhydriden, Albumin, Casein und Wachsen ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, bei der es sich bei dem polymeren Matrixmaterial der Mikroteilchen um ein Copolymer von Poly(glykolsäure) und Poly-D,L-milchsäure handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, bei der das Lactid/Glykolid-Molverhältnis im Bereich von 85:15 bis 50:50 liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, bei der die Mikroteilchen 1 bis 90 Gew.-% des 1,2-Benzazols oder Salzes davon enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Mikroteilchen 35 bis 40 Gew.-% des 1,2-Benzazols oder Salzes davon enthalten.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Mikroteilchen eine Größe von 1 bis 500 Mikrometer haben.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Mikroteilchen eine Größe von 25 bis 180 Mikrometer haben. 9, Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Mikroteilchen in einem flüssigen Injektionsvehikel formuliert sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der es sich bei dem flüssigen Injektionsvehikel um physiologische Kochsalzlö sung oder eine wässerige Lösung von Carboxymethylcellulose mit einem Tensid handelt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der die Mikroteilchen eine Wirkdauer von 7 Tagen oder mehr aufweisen.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, bei der die Mikroteilchen eine Wirkdauer von 14 bis 100 Tagen aufweisen.
Biologisch abbaubare und biokompatible Mikroteilchen mit einem 1,2-Benzazol oder einem Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
Verwendung von biologisch abbaubaren und biokompatiblen Mikroteilchen mit einem 1,2-Benzazol der Formel I oder einem Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von psychotischen Störungen.
Verfahren zur Herstellung von Mikroteilchen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Wirkstoff, bei dem es sich um ein 1,2-Benzazol oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1 handelt, in einem geeigneten Lösungsmittel löst oder dispergiert und das polymere Matrixmaterial in einer Menge, bezogen auf den Wirkstoff, zugibt, die die gewünschte Wirkstoffbeladung ergibt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Mikroteilchen mit dem pharmazeutischen Träger vermischt.