DE69433981T2

DE69433981T2 - Biocompatibele okulare implantate

Info

Publication number: DE69433981T2
Application number: DE69433981T
Authority: DE
Inventors: G. Vernon WONG; Frank Kochinke
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1993-11-15
Filing date: 1994-11-09
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2014-11-10
Also published as: US5766242A; CN1139375A; ATE274872T1; US5824072A; US5443505A; ES2231781T3; AU1092495A; TW368411B; WO1995013765A1; JPH09505300A; EP0729324A4; DE69433981D1; EP0729324A1; EP0729324B1; KR960705512A

Description

Gebiet der Technik
Biokompatible Implantate zur Behandlung von Augenerkrankungen werden bereitgestellt.
Hintergrund der Erfindung
Das Auge ist eines der wichtigsten Organe im Leben. Da Alter, Krankheiten und andere Faktoren die Sehkraft beeinträchtigen können, ist die Fähigkeit zur Aufrechterhaltung der Gesundheit des Auges von besonderer Bedeutung. Eine Hauptursache für Erblindung liegt darin, dass es nicht möglich ist, Arzneimittel oder therapeutische Wirkstoffe in das Auge einzuführen und diese Arzneimittel oder Wirkstoffe in einer therapeutisch wirksamen Konzentration im Auge zu halten. Die orale Einnahme eines Arzneimittels oder die Injektion eines Arzneimittels an einer anderen Stelle als im Auge führt zu einer systemischen Verabreichung des Arzneimittels. Eine derartige systemische Verabreichung versorgt das Auge jedoch nicht gezielt mit wirksamen Mengen des Wirkstoffs und macht so häufig die Verabreichung von inakzeptabel großen Mengen des Wirkstoffs notwendig, um wirksame intraokulare Konzentrationen zu erzielen. Andererseits wird ein Arzneimittel, das direkt ins Auge injiziert wird, schnell vom Auge herausgewaschen oder abgereichert und tritt den in den allgemeinen Kreislauf ein. Vom therapeutischen Standpunkt aus gesehen ist dies gegebenenfalls gleich wirksam wie die Verabreichung von gar keinem Arzneimittel. Aufgrund dieser inhärenten Schwierigkeiten der Verabreichung von Arzneimitteln in das Auge sind die derzeitigen medizinischen Behandlungsmöglichkeiten von Augenerkran kungen unzulänglich.
Der Lösungsbedarf dieser Probleme in der Augentherapie ist noch dringender, da eine Vielzahl neuer Augenerkrankungen identifiziert wurden, von denen viele behandelbar wären, sofern ein gutes Verfahren zur therapeutischen Verabreichung bekannt wäre. Es ist deshalb von großer Bedeutung, Behandlungswege zu entwickeln, die die Einschränkungen der derzeitigen Therapiemöglichkeiten aus dem Weg räumen.
Einschlägige Literaturverweise
Das am 1. August 1989 ausgegebene U.S.-Patent Nr. 4.853.224 offenbart biokompatible Implantate zur Einführung in ein vorderes oder ein hinteres Segment eines Auges zur Behandlung eines Augenleidens. Das am 17. November 1992 ausgegebene U.S.-Patent Nr. 5.164.188 offenbart ein Verfahren zur Behandlung eines Augenleidens durch die Einführung eines biologisch abbaubaren Implantats, das das entsprechende Arzneimittel umfasst, in den suprachorioidalen Raum oder die Pars plana des Auges.
Beispiele für biokompatible, nicht biologisch abbaubare, Additionspolymerzusammensetzungen sind in den U.S.-Patenten Nr. 4.303.637; 4.304.765; 4.190.642; 4.186.184; 4.057.619; 4.052.505; 4.281.654; 4.959.217; 4.014.335; 4.668.506; und 4.144.317 beschrieben.
Heller (1), "Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery", in: "CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems", Band 1, S. 39–90, CRC Press, Boca Raton, FL, 1987, beschreibt die Einkapselung unter Einsatz von biologisch abbaubaren Polymeren zur gesteuerten Arzneimittelverabreichung. Für biologisch abbaubare Hydrogele, die in biologisch abbaubaren Polymerzusammensetzungen einsetzbar sind, vergleiche Heller (2), in: "Hydrogels in Medicine and Pharmacy", Band III, S. 137–149, N. A. Peppes (Hrsg.), CRC Press, Boca Raton, FL, 1987. In Heller, J. of Controlled Release 2, 167–177 (1985); Leong et al., BioMaterials 7, 364–371 (1986), sind Polyanhydrid-Mikrokügelchen beschrieben. Jackanicz et al., Contraception 8, 227 (1973); Yolles et al., in: "Controlled Release of Biologically Active Agents", Kapitel 3, Tanquary et al. (Hrsg.), Plenum Press, New York, NY, 1974; Liu et al., Opthamology 94, 1155–1159 (1987), und darin angeführte Verweise berichten von einer Studie zur intravitrealen Verwendung von Liposomen zur the rapeutischen Behandlung von Augenerkrankungen. Vgl. auch Cutright et al., Oral Surgery, Oral Medicine, and Oral Pathology 37, 142 (1974), und Shindler et al., Contemporary Topics in Polymer Science 2, 251–289 (1977). Anderson et al., Contraception 13, 375 (1976), und Miller et al., J. Biomed. Materials Res. 11, 711 (1977), beschrieben verschiedene Eigenschaften von Poly(dL-Milchsäure).
Einschlägige Patente umfassen Nr. 3.416.530; 3.626.940; 3.828.777; 3.870.791; 3.916.899; 3.944.064; 3.962.414; 4.001.388; 4.052.505; 4.057.619; 4.164.559; 4.179.497; 4.186.184; 4.190.642; 4.281.654; 4.303.637; 4.304.765; 4.304.767; 4.439.198; 4.452.776; 4.474.751; 4.613.330 und 4.617.186.
Die U.S.-A-4.300.557 beschreibt ein Verfahren zur Verabreichen eines lipidlöslichen Arzneimittels durch Diffusion durch eine Siliconkapsel (welche mit einem am distalen Ende derselben abgedichteten Röhrchen und mit einem in die Röhrchenwand im Inneren der Kapsel eingeschnittenen Längsschlitz versehen ist, um die Kapsel nach der Implantation zu befüllen), die an einer periokularen Stelle oder einer intraokularen Stelle in einen Tierkörper eingepflanzt wurde.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Augenimplantat zur Behandlung eines Augenleidens, wobei das Implantat zur Einführung in eine avaskuläre Implantationsstelle außerhalb des Glaskörpers einführbar ist und nicht zur Migration weg von dieser Stelle fähig ist, wobei das Implantat Folgendes umfasst: einen Wirkstoff, der aus zumindest einem aus Arzneimitteln, pharmazeutischen Wirkstoffen und bakteriellen Wirkstoffen ausgewählt ist; und ein permeabilitätssteigerndes Mittel, das aus zumindest einem von DMSO, Detergenzien, Isopropylmyristat, Ölsäure und Azom ausgewählt ist; wobei der Wirkstoff und das permeabilitätssteigernde Mittel in ein pharmakologisch annehmbares biokompatibles Polymer eingekapselt sind und worin das Implantat zur Bereitstellung einer wirksamen Dosis des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum fähig ist.
Die biokompatiblen Implantate fungieren als Arzneimittelverabreichungssysteme und werden in eine Stelle außerhalb des Glaskörpers eingeführt, die einen suprachorioidalen Raum, einen avaskulären Bereich des Auges, wie beispielsweise die Pars plana, oder einen operativ erzeugten avaskulären Bereich umfasst, um eine therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs zur Behandlung eines Augenleidens bereitzustellen. Die Implantate können auch über einem avaskulären Bereich positioniert werden, um eine transsklerale Diffusion des Arzneimittels an die gewünschte Behandlungsstelle zu ermöglichen. Die Implantate sind als Pflaster, Plaques, Folien, Stäbchen, Fasern und/oder Mikrokügelchen oder Mikrokapseln bereitgestellt, um Bereichen im Inneren des Auges einen bestimmten Wirkstoff präzise zuzuführen.
Beschreibung der spezifischen Ausführungsformen
Augenleiden, Erkrankungen, Tumoren und Störungen werden durch die direkte Einführung von biokompatiblen Implantaten, die einen enthaltenen Wirkstoff langsam verabreichen, an einer im Wesentlichen außerhalb des Glaskörpers eines Auges, insbesondere eines Auges eines Säugetiers, liegenden Stelle behandelt. Außerhalb des Glaskörpers befindliche Stellen umfassen den suprachorioidalen Raum, die Pars plana und dergleichen. Der suprachorioidale Raum ist ein potentieller Raum zwischen der inneren Wand der Sklera und der angrenzenden Chorioidea. In die Suprachorioidea eingeführte Implantate können Arzneimittel an die Chorioidea oder an die anatomisch benachbarte Retina abgeben, abhängig von der Diffusion des Arzneimittels vom Implantat, der Konzentration des im Implantat enthaltenen Arzneimittels und dergleichen. Von besonderer Bedeutung ist die Einführung von Implantaten in oberhalb oder in einen avaskulären Bereich. Der avaskuläre Bereich kann ein natürlich vorhandener, wie beispielsweise die Pars plana, oder ein durch chirurgische Verfahren avaskulär gemachter Bereich sein. Operativ erzeugte avaskuläre Bereiche können durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Verfahren erzeugt werden, wie beispielsweise Laserablation, Lichtkoagulation, Kryotherapie, Hitzekoagulation, Kauterisation und dergleichen. Es ist gegebenenfalls besonders wünschenswert, einen derartigen avaskulären Bereich oberhalb oder in der Nähe der gewünschten Behandlungsstelle zu erzeugen, insbesondere wenn sich die gewünschte Behandlungsstelle fern von der Pars plana befindet oder wenn das Platzieren des Implantats an der Pars plana nicht möglich ist. Die Einführung von Implantaten oberhalb einer avaskulären Region ermöglicht die Diffusion des Arzneimittels vom Implantat und in das Augeninnere hinein und verhindert eine Diffusion des Arzneimittels in den Blutkreislauf.
Der suprachorioidale oder avaskuläre Bereich kann operativ zugänglich gemacht oder freigelegt werden, und die Implantate werden strategisch im freigelegten Bereich platziert. Alternativ dazu werden die Implantate gegebenenfalls im Wesentlichen an der äußeren Oberfläche des Auges, jedoch direkt oberhalb des avaskulären Bereichs platziert, sodass eine transsklerale Diffusion des Arzneimittels in den intraokularen Raum ermöglicht wird. Vorzugsweise weisen die Implantate Maße auf, die an die Größe und die Form des als Implantationsstelle ausgewählten Bereichs angepasst sind, und bewegen sich nach der Implantation nicht von der Einführungsstelle weg. Die Implantate sind vorzugsweise zumindest ein wenig biegsam, um sowohl die Einführung des Implantats in das Auge als auch die Aufnahme des Implantats vom Auge zu erleichtern. Die Implantate können Pflaster, Teilchen, Plättchen, Plaques, Mikrokapseln und dergleichen sein und können eine beliebige, mit der ausgewählten Einführungsstelle kompatible Größe und Form aufweisen. Sind die Implantate nicht biologisch abbaubar, so können die Implantate auch ein nachfüllbares Reservoir umfassen. Die Implantate sind so formuliert, dass sie ein oder mehrere Wirkstoffe umfassen, die über einen längeren Zeitraum hinweg in einer therapeutisch wirksamen Dosis in das Innere eines Auges abgegeben werden können. Auf diese Weise können die von den Implantaten abgegebenen Wirkstoffe die Chorioidea, die Netzhaut und den Glaskörper erreichen.
Die Diffusion kann weiter gesteuert werden, sodass die Freisetzung verschiedener Wirkstoffe präzise erfolgt. Wird das Implantat beispielsweise in den suprachorioidalen Raum eingeführt, so kann die Verabreichung eines bestimmten Wirkstoffs ausschließlich an die darunter liegende Chorioidea durch die Konzentration des Wirkstoffs im Implantat und die Freisetzungsrate gesteuert werden. Durch Anheben der Konzentration und der Diffusionsrate diffundiert der Wirkstoff in den Glaskörper hinein oder alternativ dazu in die benachbarte Retina. So kann der Wirkstoff für die spezifische(n) Stell(n), an denen er benötigt wird, verfügbar gemacht und dort in einer wirksamen Dosis gehalten werden, anstatt rasch ausgewaschen zu werden. Zudem ist beim Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung keine Verabreichung stark erhöhter Dosen des Arzneimittels an den Rezipienten notwendig, um eine wirksame Menge im Auge bereitzustellen, wie dies bei der systemischen Verabreichung der Fall ist.
Implantate, die den oder die bestimmten Wirkstoffe) zur Verabreichung an ein Auge umfassen, werden im Allgemeinen eingekapselt oder in einem Polymermittel gelöst oder dispergiert. Materialien, die in einen bestimmten Bereich ohne Migration platziert werden können, wie beispielsweise Oxycel, Gelatine, Silicon usw., können ebenfalls verwendet werden. Die Zusammensetzungen sind biokompatibel und können biologisch abbaubar oder nicht abbaubar oder eine Kombination aus biologisch abbaubaren und nicht biologisch abbaubaren Polymeren sein. Die Auswahl der zu verwendenden Polymerzusammensetzung variiert je nach Verabreichungsstelle, gewünschtem Behandlungszeitraum, Patiententoleranz, der Art der zu behandelnden Erkrankung und Ähnlichem.
Verschiedene biokompatible, biologisch nicht abbaubare Polymerzusammensetzungen können in den Implantaten verwendet werden. Die biologisch nicht abbaubaren Zusammensetzungen, die eingesetzt werden, müssen eine Freisetzung des Arzneimittels zulassen, beispielsweise durch Lösung/Diffusion oder Auslaugungsmechanismen. Die eingesetzten, biologisch nicht abbaubaren Polymerzusammensetzungen werden gegebenenfalls der Kompatibilität des Polymers mit dem verwendeten Arzneimittel oder anderen Wirkstoffen, der Einfachheit der Herstellung, der gewünschten Arzneimittelfreisetzungsrate, der gewünschten Dichte und Porosität und dergleichen entsprechend variiert. Verschiedene biologisch nicht abbaubare Polymere, die verwendet werden können, sind in den U.S.-Patenten Nr. 4.303.637; 4.304.765; 4.190.642; 4.186.184; 4.057.619; 4.052.505; 4.281.654; 4.959.217; 4.014.335; 4.668.506; und 4.144.317 beschrieben. Die biologisch nicht abbaubaren Polymere können Homopolymere, Copolymere, unverzweigte, verzweigte oder vernetzte Derivate sein.
Beispiele für besonders bedeutende biokompatible, biologisch nicht abbaubare Polymere umfassen Polycarbamate oder Polyharnstoffe, insbesondere Polyurethane, Polymere die vernetzt sein können, um biologisch nicht abbaubare Polymere auszubilden, wie beispielsweise vernetztes Poly(vinylacetat) und dergleichen. Ebenfalls von besonderer Bedeutung sind Ethylen-Vinylester-Copolymere mit einem Esterghalt von 4 bis 80%, wie beispielsweise ein Ethylen-Vinylacetat- (EVA-) Copolymer, ein Ethylen-Vinylhexanoat-Copolymer, ein Ethylen-Vinylpropionat-Copolymer, ein Ethylen-Vinylbutyrat-Copolymer, ein Ethylen-Vinylpentantoat-Copolymer, ein Ethylen-Vinyltrimethylacetat-Copolymer, ein Ethylen-Vinyldimethylacetat-Copolymer, ein Ethylen-Vinyl-3-methylbutanoat-Copolymer, ein Ethylen-Vinyl-3,3-dimethylbutanoat-Copolymer und ein Ethylen-Vinylbenzoat-Copolymer. Ethylen-Vinylester-Copolymere, einschließlich Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, zur Herstellung von Diffusionsverabreichungssystemen für Augenarzneimittel, in denen das Arzneimittel im Polymer gelöst wird und durch dieses mittels Diffusion hindurchtritt, sind in den U.S.-Patenten Nr. 4.052.505 und Nr. 4.144.317 beschrieben.
Beispiele für weitere natürlich auftretende oder synthetisch hergestellte, biologisch nicht abbaubare Polymermaterialien umfassen Poly(methylmethacrylat), Poly(butylmethacrylat), weich gemachtes Poly(vinylchlorid), weich gemachte Poly(amide), weich gemachtes Nylon, weich gemachtes Soft-Nylon, weich gemachtes Poly(ethylenterephthalat), natürlicher Kautschuk, Silicon, Poly(isopropen), Poly(isobutylen), Poly(butadien), Poly(ethylen), Poly(tetrafluorethylen), Poly(vinylidenchlorid), Poly(acrylnitril), vernetzets Poly(vinylpyrrolidon), Poly(trifluorchlorethylen), chloriertes Poly(ethylen), Poly(4,4'-isopropylidendiphenylencarbonat), ein Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Copolymer, ein Vinylchlorid-Diethylfumarat-Copolymer, Silicon, Siliconkautschuk (insbesondere solcher von medizinischer Güte), Poly(dimethylsiloxane), Ethylen-Propylen-Kautschuk, Silicon-Carbonat-Copolymere, Vinylidenchlorid-Vinylchlorid-Copolymer, ein Vinylchlorid-Acrylnitril-Copolymer, Vinylidenchlorid-Acrylnitril-Copolymer, Poly(olefine), Poly(vinylolefine), Poly(styrol), Poly(halogenolefine), Poly(vinyle), Poly(acrylat), Poly(methacrylat), Poly(oxide), Poly(ester), Polyamide) und Poly(carbonate).
Biologisch abbaubare und nicht biologisch abbaubare Hydrogele können ebenfalls in den Implantaten der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Hydrogele sind typischerweise Copolymermaterialien, die durch die Fähigkeit zur Aufnahme einer Flüssigkeit gekennzeichnet sind. Beispiele für biologisch nicht abbaubare Hydrogele, die in der Erfindung eingesetzt werden können, und Verfahren zur Herstellung dieser Hydrogele sind in den U.S.-Patenten Nr. 4.959.217 und Nr. 4.668.506 beschrieben. Beispiele für biologisch abbaubare Hydrogele, die eingesetzt werden können, sind in Heller (2), oben, beschrieben.
Wird ein biologisch nicht abbaubares Polymer eingesetzt, so ist die Freisetzungsrate des Arzneimittels in erster Linie lösungs-/diffusionsgesteuert. Die Diffusionsrate des Arzneimittels durch das biologisch nicht abbaubare Polymer ist gegebenenfalls von der Löslichkeit des Arzneimittels, der Hydrophilie des Polymers, dem Ausmaß der Polymervernetzung, der Expansion des Polymers nach der Wasserabsorption zur Steigerung der Arzneimitteldurchlässigkeit des Polymers und dergleichen beeinflusst. Die Diffusion des Arzneimittels vom Implantat kann auch durch die die Struktur des Implantats gesteuert werden. Beispielsweise kann die Diffusion des Arzneimittels vom Implantat mittels einer Membran gesteuert werden, die an der das Arzneimittel umfassenden Polymerschicht angebracht ist. Die Membranschicht ist zwischen der das Arzneimittel umfassenden Polymerschicht und der gewünschten Behandlungsstelle angeordnet. Die Membran kann aus jedwedem der oben genannten biokompatiblen Materialien hergestellt sein und kann abhängig von verwendetem Arzneimittel, der Gegenwart von Mitteln zusätzlich zum Arzneimittel im Polymer, der Zusammensetzung des das Arzneimittel umfassenden Polymers, der gewünschten Diffusionsrate und dergleichen variieren. Beispielsweise umfasst die Polymerschicht üblicherweise eine relativ große Menge Arzneimittel und ist typischerweise gesättigt. Derartige arzneimittelgesättigte Polymere setzen gegebenenfalls das Arzneimittel mit einer sehr hohen Rate frei. In dieser Situation kann die Abgabe des Arzneimittels durch Wählen einer Membran mit niedrigerer Arzneimitteldurchlässigkeit als das Polymer verlangsamt werden. Aufgrund der niedrigeren Arzneimitteldurchlässigkeit der Membran bleibt das Arzneimittel im Polymer konzentriert erhalten, und die Gesamtdiffusionsrate wird von der Durchlässigkeit der Membran bestimmt. So wird die Freisetzungsrate des Arzneimittels vom Implantat verringert, wodurch eine gezieltere und ausgedehntere Abgabe des Arzneimittels an die Therapiestelle erreicht wird.
Umfasst das Implantat eine das Arzneimittel enthaltende Schicht und/oder eine Membranschicht, so ist es gegebenenfalls wünschenswert, dass das Implantat zudem eine Trägerschicht umfasst. Die Trägerschicht steht mit jenen Oberflächen des Implantats in Kontakt, die die gewünschte Therapiestelle nicht kontaktieren oder nicht an dieser anliegen. Beispielsweise kann die Trägerschicht, wenn das Implantat ein Plättchen ist, an der Seite des Plättchens vorhanden sein, das am weitesten von der gewünschten Teraphiestelle entfernt ist. In diesem Falle ist die Trägerschicht an den Kanten des Plättchens gegebenenfalls nicht vonnöten, da die Oberfläche dieses Abschnitts des Implantats relativ unbedeutend ist und somit der zu erwartende Arzneimittelverlust vom Polymer an dieser Stelle minimal ist. Die Zusammensetzung der Trägerschicht kann je nach im Implantat verwendetem Arzneimittel, Implantationsstelle, Kompatibilität mit den gegebenenfalls zusätzlich zum Arzneimittel im Implantat eingesetzten Mitteln und dergleichen variieren. Besonders wichtig ist, dass die Trägerschicht aus einem biokompatiblen, vorzugsweise biologisch nicht abbaubaren Material hergestellt ist, das für das in der Polymerschicht enthaltene Arzneimittel nicht durchlässig ist. Somit wird eine Diffusion des Arzneimittels von der Polymerschicht nur durch die Polymerschicht und/oder die Membranschicht und jedwede auf dem Weg liegende Okularmembran hindurch zur gewünschten Behandlungsstelle hin ermöglicht. Beispiele für Zusammensetzungen der Trägerschicht umfassen Polyester (z. B. Mylar), Polyethylen, Polypropylen, Teflon, Aclar und andere Folienmaterialien, die allgemein bekannt und/oder im Handel erhältlich sind.
Das Implantat kann weiters eine Klebeschicht zum Anbringen des Implantats an die gewünschte Einführungsstelle umfassen, insbesondere dann, wenn das Implantat im Wesentlichen an der äußeren Oberfläche des Auges oberhalb einer avaskulären Re gion platziert werden soll. Vorzugsweise ist die Klebeschicht an jenem Abschnitt des Implantats angeordnet, der in unmittelbaren Kontakt zur Okularmembran steht und oberhalb der gewünschten Behandlungsstelle liegt. Falls gewünscht kann die Polymerschicht auf einer Trennschicht oder einem Abziehstreifen angebracht sein. Die Trennschicht, die aus einem beliebigen, arzneimittelundurchlässigen Material hergestellt ist, dient zur Verhinderung der Diffusion des Arzneimittels aus dem Polymer während der Lagerung. Umfasst das Implantat eine Klebeschicht, so verhindert die Trennschicht ein Verkleben der Klebeschicht mit dem Verpackungsmaterial, mit anderen Implantaten und dergleichen. Typischerweise ist die Trennschicht mit einem Trennmittel beschichtet, wie beispielsweise einem Silicon- oder einem Fluorkohlenstoffmittel, um die Entfernung der Ablöseschicht vom Polymer vor der Einführung des Implantats in das Auge zu erleichtern.
Zumeist weisen die biologisch nicht abbaubaren Implantate eine unbegrenzte Lebensdauer im Auge auf und können entfernt werden, wenn die Freisetzung des Arzneimittel vom Polymer vollständig abgeschlossen oder wenn die Therapie nicht mehr notwendig oder wirksam ist. Die Dauer der Arzneimittelverabreichung kann abgängig von der im Polymerimplantat enthaltenen Arzneimittelmenge, der Größe oder der Form des Implantats und dergleichen variieren. Ein Implantat, das biologisch nicht abbaubare Polymere umfasst, stellt eine Diffusion des Arzneimittels für zumindest 2 Wochen, noch üblicher für zumindest 4 Wochen, im Allgemeinen für zumindest etwa 12 Wochen und gegebenenfalls für 24 Wochen oder länger bereit. Die Implantate können entfernt werden, sobald die Therapie abgeschlossen oder nicht mehr wirksam ist.
Sind das Molekulargewicht des Arzneimittels, die gewünschte Dosierung, die Dauer der Verabreichung (wie bei der Therapie chronischer Leiden) und dergleichen so, dass die zur Aufnahme der gewünschten Menge des Arzneimittels oder der Arzneimittellösung benötigte Größe nicht mehr mit der Größe der Einführungsstelle kompatibel ist oder das Sehvermögen des Patienten beeinträchtigen würde, so ist gegebenenfalls die Verwendung eines biologisch nicht abbaubaren Implantats mit nachfüllbarem Reservoir wünschenswert. Biologisch nicht abbaubare, nachfüllbare Reser voire umfassen eine biologisch nicht abbaubare äußere Oberfläche und einen hohlen oder im Wesentlichen hohlen Kern, der als Depot oder Reservoir für den Wirkstoff fungiert. Der Wirkstoff kann in unterschiedlichen Formen vorliegen, einschließlich in einer anfänglich trockenen; in einer Suspension, die einen physiologischen Puffer, wie beispielsweise eine Salzlösung, ein permeabilitätsteigerndes Mittel, wie beispielsweise Ethanol, oder ein Konservierungsmittel, wie beispielsweise EDTA, umfasst; in einer Suspension, die eine biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung umfasst; in einer Suspension, die ein biologisch abbaubares Gel umfasst, oder dergleichen. Das Implantat kann mit einer beliebigen oder allen Komponenten, die in der ursprünglichen Suspension mit dem Wirkstoff, die im Implantat enthalten ist, nachgefüllt werden. Das Implantat kann in der gewünschten Einführungsstelle so platziert werden, dass es sich nicht wesentlich von der Einführungsstelle wegbewegt.
Das Implantat kann nachgefüllt werden, beispielsweise durch direkte Injektion des Wirkstoffs in das Reservoir des Implantats. Von besonderer Bedeutung für das Funktionieren von Implantaten mit nachfüllbarem Reservoir ist hierbei, dass das Nachfüllen des Implantats die Fähigkeit des Implantats zur Freisetzung des Wirkstoffs in der gewünschten Rate nicht beeinträchtigt. Deshalb wird bevorzugt, dass die äußere Oberfläche des Implantats eine selbstdichtende Schicht umfasst. Die selbstdichtende Schicht besteht gegebenenfalls aus einem biologisch nicht abbaubaren Material und kann aus einem gummiartigen Material oder einem zur Wiederabdichtung fähigen Material hergestellt sein. Die Injektion des Wirkstoffs oder der Wirkstoffsuspension durch die selbstdichtende Schicht führt somit nicht zur Ausbildung eines Lochs an der Injektionsstelle. Alternativ dazu kann das Implantat gegebenenfalls eine Einfüllöffnung umfassen. Die Einfüllöffnung umfasst gegebenenfalls eine hohle Faser, die so angeordnet ist, dass sie in Kommunikation mit der äußeren Oberfläche des Implantats und mit dem Reservoir im Inneren des Implantatkörpers steht. Der Abschnitt der Einfüllöffnung, der mit der äußeren Oberfläche des Implantats kommuniziert, besteht aus einer selbstdichtenden Zusammensetzung oder kann wieder abgedichtet oder anderweitig behandelt werden, um einen Verlust des Arzneimittels vom Reservoir heraus durch die Einfüllöffnung zu verhindern. Implantate mit derartigen Einfüllöffnungen können durch Injektion des Wirkstoffs über die hohle Faser nachgefüllt werden. Weiters kann, wenn das Implantat innerhalb der Gewebeschichten des Auges (z. B. zwischen den Skleraschichten) platziert ist, die Einfüllöffnung des Implantats so angeordnet werden, dass sie von der äußeren Oberfläche des Auges aus zum Nachfüllen des Reservoirs zugänglich ist.
Nach der Einführung stellt das nachfüllbare, biologisch nicht abbaubare Implantat die Diffusion des darin enthaltenen Arzneimittels für zumindest 2 Wochen, noch üblicher für zumindest 4 Wochen, im Allgemeinen für zumindest etwa 8 Wochen und gegebenenfalls für 6 Monate oder länger bereit. Nachdem die Diffusion des Arzneimittels vollständig abgeschlossen ist, kann das Reservoir mittels Injektion des Arzneimittels oder der Arzneimittelsuspension in das Implantat nachgefüllt werden. Alternativ dazu umfasst das Implantat gegebenenfalls eine Einfüllöffnung, die mit der äußeren Oberfläche des Implantats und mit dem Reservoir im Inneren kommuniziert. Das Arzneimittel oder die Arzneimittelsuspension kann daraufhin durch die Einfüllöffnung injiziert werden. Ein Beispiel für ein Implantat, das ein nachfüllbares Reservoir umfasst, ist im U.S.-Patent Nr. 4.300.557 beschrieben. Die nachfüllbaren Implantate können im Auge des Patienten für die gesamte Therapiedauer verwendet werden und können für zumindest 2 Wochen, noch üblicher für zumindest 4 Wochen, im Allgemeinen für zumindest etwa 8 Wochen und gegebenenfalls für 6 Monate oder länger verwendet werden. Die Implantate können entfernt werden, sobald die Therapie abgeschlossen oder nicht mehr wirksam ist.
Biologisch abbaubare Polymerzusammensetzungen, die eingesetzt werden können, können organische Ester oder Ether sein, die nach Abbau in physiologisch annehmbaren Abbauprodukten resultieren, einschließlich der Monomere. Anhydride, Amide, Orthoester oder dergleichen können einzeln oder in Kombination mit anderen Monomeren eingesetzt werden. Die Polymere können Additions- oder Kondensationspolymere, insbesondere Kondensationspolymere, sein. Die Polymere können vernetzt oder nicht vernetzt sein, üblicherweise nicht mehr als leicht vernetzt, im Allgemeinen unter 5%, üblicherweise unter 1%. Neben Kohlenstoff und Wasserstoff enthalten die Polymere größtenteils Sauerstoff und Stickstoff, insbesondere Sauerstoff. Der Sauerstoff kann als Oxy, z. B. Hydroxy oder Ether, als Carbonyl, z. B. Non-Oxo-Carbonyl, wie beispielsweise Carbonsäureester und dergleichen, vorliegen. Der Stickstoff kann als Amid, Cyano und Amino gegenwärtig sein. Die in Heller (1), oben, aufgeführten Polymere können eingesetzt werden, und diese Offenbarung ist hierin ausdrücklich als Verweis aufgenommen.
Von besonderer Bedeutung sind die Polymere von hydroxyaliphatischen Carbonsäuren, sowohl Homo- als auch Copolymere, und Polysaccharide. Die bedeutsamen Polymere umfassen unter anderem Polymere von D-Milchsäure, L-Milchsäure, racemischer Milchsäure, Glykolsäure; Polycaprolacton und Kombinationen davon. Unter Verwendung von L-Lactat wird ein langsam abbauendes Polymer erhalten, während der Abbau mit dem Lactatracemat wesentlich gesteigert wird.
Zu den Polysacchariden gehören Calciumalginat und funktionalisierte Cellulosen, insbesondere Carboxymethylcelluloseester, die durch Wasserunlöslichkeit, einem Molekulargewicht von 5 kD bis 500 kD usw. gekennzeichnet sind. Andere Polymere, die hier von Bedeutung sind, umfassen Polyvinylalkohol, Ester und Ether, die biokompatibel und gegebenenfalls biologisch abbaubar oder löslich sind. Zumeist umfassen die Merkmale der Polymere Biokompatibilität, Kompatibilität mit dem jeweiligen Wirkstoff, Einfachheit des Einkapselns, eine Halbwertszeit in einer physiologischen Umgebung von zumindest 6 h, vorzugsweise länger als 1 Tag, keine signifikante Erhöhung der Viskosität des Glaskörpers, Wasserunlöslichkeit und dergleichen.
Die biologisch abbaubaren Polymere, die das Implantat bilden, sind wünschenswerterweise enzymatischer oder hydrolytischer Instabilität unterworfen. Wasserlösliche Polymere können mit hydrolytischen oder biologisch abbaubaren, instabilen Vernetzungen vernetzt werden, um zweckdienliche wasserunlösliche Polymere bereitzustellen. Der Stabilitätsgrad kann stark variiert werden, je nach ausgewähltem Monomer, ob ein Homopolymer oder ein Copolymer eingesetzt wird, je nachdem, ob Polymergemische eingesetzt werden, in denen die Polymere als unterschiedliche Schichten oder als Gemisch eingesetzt werden können.
Unter Verwendung eines biologisch abbaubaren Polymers, insbesondere eines, dessen biologischer Abbau sich relativ langsam vollzieht, ist die Freisetzungsrate des Arzneimittels in erster Linie diffusionsgesteuert, je nach Art der umgebenden Membran oder der monolithischen Polymerstruktur, und nicht durch den Polymerabbau, der zur Zersetzung des Implantats führt. Zumeist weisen die ausgewählten Teilchen eine zumindest dem gewünschten Verabreichungszeitraum entsprechende Lebensdauer auf, vorzugsweise zumindest eine doppelt so lange wie der Verabreichungszeitraum, und die Lebensdauer vieler ist 5- bis 10-mal so lang wie der gewünschte Verabreichungszeitraum. Der Verabreichungszeitraum beträgt zumindest 3 Tage, noch üblicher zumindest 7 Tage, im Allgemeinen zumindest etwa 15 Tage und gegebenenfalls 20 Tage oder mehr.
Die zu implantierenden Teilchen sind gegebenenfalls in ihrer Zusammensetzung und ihren physikalischen Eigenschaften im Wesentlichen homogen oder heterogen. Es können demzufolge Teilchen hergestellt werden, deren Kern aus einem Material besteht und deren Oberfläche eine oder mehrere Schichten aus ein und derselben oder aus verschiedenen Zusammensetzungen aufweist, wobei die Schichten gegebenenfalls vernetzt sind, ein unterschiedliches Molekulargewicht, verschiedene Dichten oder Porositäten oder dergleichen aufweisen. Beispielsweise könnte der Kern ein mit einem Polylactat-Polyglykolat-Copolymer beschichtetes Polylactat sein, um dadurch den anfänglichen Abbau zu verstärken. Zumeist liegt das Verhältnis von eingesetztem Lactat zu Glykolat in einem Bereich von etwa 1 : 0,1. Alternativ dazu könnte der Kern aus Polyvinylalkohol bestehen, der mit Polylactat beschichtet ist, wodurch sich beim Abbau des Polylactats der Kern auflöst und schnell aus dem Auge herausgewaschen wird. Implantate können zudem aus biologisch abbaubaren und biologisch nicht abbaubaren Polymeren bestehen. Beispielsweise kann das Implantat eine aus einem nicht biologisch abbaubaren Polymermaterial hergestellte äußere Oberfläche umfassen, die einen inneren Kern aus biologisch abbaubarem Material umgibt. In diesem Fall wird die Freisetzungsrate des Wirkstoffs sowohl von der Freisetzung des Wirkstoffs vom biologisch abbaubaren Kern als auch der folgenden Dif fusion des Arzneimittels durch die äußere, biologisch nicht abbaubare Schicht beeinflusst.
Jeder pharmakologische Wirkstoff, bei dem eine nachhaltige Freisetzung wünschenswert ist, kann eingesetzt werden, einschließlich Medikamenten, pharmazeutischer Wirkstoffe, bakterieller Wirkstoffe usw. Die Wirkstoffe sind zur Diffusion in den Glaskörper hinein fähig, sodass sie dort in einer wirksamen Dosierung gegenwärtig sind. Auf diese Weise sind die Arzneimittel oder pharmazeutischen Wirkstoffe ausreichend löslich, um in pharmakologisch wirksamen Dosen bereitgestellt zu werden. Pharmakologische Wirkstoffe, die eingesetzt werden können, sind in den U.S.-Patenten Nr. 4.474.451, Spalten 4–6, und Nr. 4.327.725, Spalten 7–8, aufgeführt, deren Offenbarungen hierin als Verweis aufgenommen sind.
Bakterielle Wirkstoffe umfassen säurebeständige Bacilli (BCG), Corynebacterium parvum, LPS, Endotoxin usw. Diese Wirkstoffe lösen einen immunantwortverstärkenden Immunangriff gegen Tumorzellen aus. Diese Wirkstoffe werden häufig als Immunhilfsstoffe eingesetzt, um die Immunantwort auf ein verabreichtes Antigen zu verstärken. Vgl. Morton et al., Surgery 68, 158–164 (1970); Nathanson, L., Cancer Chemother. Rep. 56, 659–666 (1973); Pinsky et al., Proc. AACR 13, 21 (1972); und Zhar et al., J. Nat'l Cancer Inst. 46, 831–839 (1971).
Besonders relevante Arzneimittel sind unter anderem Hydrocortison, Gentamicin, 5-Fluoruracil, Sorbinil, IL-2, TNF, Phakan-a (eine Glutathion-Komponente), Thiolathiopronin, Bendazac, Acetylsalicylsäure, Trifluorthymidin, Interferon (α, β und g), Immunmodulatoren, z. B. Lymphokine, Monokine, und Wachstumsfaktoren, Zytokine, Anti-(Wachstumsfaktoren) usw.
Andere relevante Arzneimittel umfassen Medikamente zur Behandlung von Makuladegeneration, wie beispielsweise Interferon, insbesondere α-Interferon; transformierende Wachstumsfaktoren (TGF), insbesondere TGF-β: insulinähnliche Wachstumsfaktoren; glaukombekämpfende Medikamente, wie beispielsweise die Betablocker: Timololmaleat, Betaxolol und Metipranolol; Miotika: Pilocarpin, Acetylcholinchlorid, Isofluorphat, Demecariumbromid, Ecothiopatum-Iodid, Phospholinjodid, Carbachol und Physostigmin; Epinephrin und Salze, wie beispielsweise Dipivefrinhydrochlorid; und Dichlorphenamid, Acetazolamid und Methazolamid; Arzneimittel gegen Katarakt und Retinopathia diabetica, wie beispielsweise Aldosereductase-Inhibitoren: Tolrestat, Lisinopril, Enalapril und Statil; Thiol-Vernetzer-Arzneimittel, die nicht bereits zuvor genannt wurden; krebsbekämpfende Mittel, wie beispielsweise Retinsäure, Methotrexat, Adriamycin, Bleomycin, Triamcinolon, Mitomycin, Cis-Platin, Vincristin, Vinblastin, Actinomycin D, Ara-C, Bisantren, CCNU, aktiviertes Cytoxan, DTIC, HMM, Melphalan, Mithramycin, Procarbazin, VM-26, VP-16 und Tamoxifen; Immunmodulatoren, die nicht bereits genannt wurden; Gerinnungshemmer, wie beispielsweise Plasminogenaktivatoren, Urokinase und Streptokinase; Gewebeschäden bekämpfende Mittel, wie beispielsweise Superoxiddismutase; Proteine und Nucleinsäuren, wie beispielsweise mono- und polyklonale Antikörper, Enzyme, Proteinhormone und Gene, Genfragmente und Plasmide; Steroide, insbesondere antiinflammatorische oder anti-fibröse Arzneimittel, wie beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Dexamethason, Progesteron-ähnliche Verbindungen, Medryson (HMS) und Fluormetholon; nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel, wie beispielsweise Ketrolactromethamin, Diclofenac-Natrium und Suprofen; Antibiotka, wie beispielsweise Loridin (Cephaloridin), Chloramphenicol, Clindamycin, Amikacin, Tobramycin, Methicillin, Lincomycin, Oxycillin, Penicillin, Amphotericin B, Polymyxin B, die Cephalosporin-Familie, Ampicillin, Bacitracin, Carbenicillin, Cephalothin, Colistin, Erythromycin, Streptomycin, Neomycin, Sulfacetamid, Vancomycin, Silbernitrat, Sulfisoxazoldiolamin, Chinolone und Tetrazyklin; andere Mittel zur Bekämpfung von Pathogenen, einschließlich Antimykotika oder Virostatika, wie beispielsweise Idoxuridin, Trifluoruridin, Vidarabin (Adeninarabinosid), Acyclovir (Acycloguanosin), Gancyclovir, Pyrimethamin, Trisulfapyrimidin-2, Clindamycin, Nystatin, Flucytosin, Natamycin, Miconazol, Ketoconazol, aromatische Diamidine (z. B. Dihydroxystilbamidin) und Piperazinderivate, z. B. Diethylcarbamazin; Zykloplegika und Mydriatika, wie beispielsweise Atropin, Cyclogel, Scopolamin, Homatropin und Mydriacyl.
Weitere Wirkstoffe umfassen Anticholinergika, Antikoagulantien, Antifbrinolytika, Antihistamine, Antimalariamittel, Antitoxine, Chelatbildner, Hormone, Immunsuppressiva, Thrombolytika, Vitamine, Salze, Desensibilisatoren, Prostaglandine, Aminosäuren, Metaboliten und Antiallergika.
Die Menge des im Implantat verwendeten Wirkstoffs variiert, abhängig von der benötigten wirksamen Dosis und der Freisetzungsrate, sehr stark. Üblicherweise ist der Wirkstoff von 1 bis 80 Gew.-%, häufiger 20 bis 40 Gew.-%, des Implantats vorhanden.
Andere Wirkstoffe können in der Formulierung für eine Vielzahl an Zwecken verwendet werden. Beispielsweise können Mittel, die die Arzneimittellöslichkeit verstärken, Puffer und Konservierungsmittel verwendet werden. Ist das Implantat so positioniert, dass kein Abschnitt des Implantats in unmittelbarem Kontakt zum Glaskörper steht, so kann die Diffusion des Arzneimittels in das Auge hinein (beispielsweise über die Bindehaut, die Sklera und die Chorioidea, um den Glaskörper zu erreichen) durch Verstärker (d. h. DMSO, Detergenzien, Isopropylmyristat (IPM), Ölsäure, Azom und dergleichen) erleichtert werden. Verstärkungsmittel können entweder die Permeabilität der Okularmembranen steigern, durch die der Wirkstoff diffundieren muss, um die gewünschte Stelle im Auge zu erreichen, oder sie können die Löslichkeit des Arzneimittels im Inneren des Glaskörpers erhöhen. Welcher Verstärker verwendet wird, hängt vom im Implantat verwendeten Arzneimittel und Polymer ab. Wasserlösliche Konservierungsmittel, die eingesetzt werden können, sind unter anderem Natriumbisulfit, Natriumthiosulfat, Ascorbat, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylquecksilberborat, Parabene, Benzylalkohol und Phenylethanol. Diese Mittel können in jeweiligen Mengen von etwa 0,001 bis etwa 5 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 2% gegenwärtig sein. Geeignete wasserlösliche Puffer, die eingesetzt werden können, sind Alkali- oder Erdalkalicarbonate, -phosphate, -bicarbonate, -citrate, -borate, -acetate, -succinate und dergleichen, wie beispielsweise Natriumphosphat, -citrat, -borat, -acetat, -bicarbonat und -carbonat. Diese Mittel müssen in ausreichend großen Mengen gegenwärtig sein, um den pH-Wert des Sys tems zwischen 2 und 9, vorzugsweise zwischen 4 und 8, zu halten. Als solcher kann der Puffer sogar 5 Gew.-% der Zusammensetzung ausmachen.
Die Implantate können von beliebiger Form sein, einschließlich Fasern, Plättchen, Folien, Mikrokügelchen, kreisförmiger Scheiben, Plaques und dergleichen. Der obere Grenzwert für die Implantatgröße wird von Faktoren, wie beispielsweise der Implantattoleranz des Auges, Größeneinschränkungen beim Einführen in die avaskuläre Region, Einfachheit der Handhabung usw., bestimmt. Werden Plättchen oder Folien verwendet, so weisen diese Plättchen oder Folien für eine einfache Handhabung Maße im Bereich von zumindest etwa 0,5 mm × 0,5 mm, üblicherweise etwa 3–10 mm × 5–10 mm, auf, bei einer Dicke von etwa 0,25–1,0 mm. Werden Fasern eingesetzt, so liegt der Durchmesser der Faser in einem Bereich von 0,1 bis 1 mm. Die Länge der Faser liegt im Allgemeinen in einem Bereich von 0,5–5 mm. Größe und Form des Implantats können eingesetzt werden, um die Freisetzungsrate während des Behandlungszeitraums und die Arzneimittelkonzentration im Auge zu regeln. In einigen Fällen können Implantatgemische eingesetzt werden, die dasselbe oder unterschiedliche Arzneimittel abgeben. Auf diese Weise kann mit einer einzigen Verabreichung eine längere medikamentöse Behandlung durchgeführt werden, wobei die Freisetzungsmuster stark variieren können.
Verschiedene Verfahren können zur Herstellung des Implantats eingesetzt werden. Nützliche Verfahren sind unter anderem Lösungsmittelabdampfungsverfahren, Phasentrennungsverfahren, Grenzflächenverfahren, Extrusionsverfahren, Formverfahren, Spritzgießverfahren, Heißpressverfahren und dergleichen.
Bei der Herstellung der arzneimittelhältigen Polymerimplantate werden zumeist Lösungsmittelabdampfungsverfahren eingesetzt. Sollen die Implantate die Form von Mikrokapseln oder Mikroteilchen aufweisen, so wird das die Rate steuernde, vorgeformte Polymer in einem flüchtigen, im Wesentlichen mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol, gelöst. Manchmal wird das mit Wasser unmischbare Lösungsmittel mit einer geringen Menge eines mit Wasser mischbaren organischen Cosolvens, insbesondere mit einem sauerstoffbeladenem Lösungsmittel, wie beispielsweise Aceton, Methanol, Ethanol usw., modifiziert. Üblicherweise macht das mit Wasser mischbare organische Cosolvens unter etwa 40 Vol.-%, noch üblicher unter etwa 25 Vol.-%, aus. Der Wirkstoff kann dann der Lösung von Polymer im Lösungsmittel zugesetzt werden. Je nach Art des Wirkstoffs kann der Wirkstoff im viskosen Polymer-Lösungsmittel-Gemisch dispergiert werden oder als feste Dispersion von Arzneimittelteilchen vorliegen, wobei das Arzneimittel zuvor zu einem Pulver gemahlen wurde, üblicherweise zu einem mikrofeinen Pulver, im Besonderen mit einer Größe kleiner als etwa 1 mm, üblicherweise kleiner als etwa 0,5 mm, und gegebenenfalls etwa 0,5 μm oder kleiner. Werden Polymerhydrogele, insbesondere biologisch nicht abbaubare Polymerhydrogele, eingesetzt, so ist der Zusatz eines Katalysators gegebenenfalls wünschenswert, um die Polymerisation der Arzneimittel-Lösungsmittel-Lösung zu erzielen. Verfahren zur Herstellung von biologisch nicht abbaubaren Hydrogelen sind auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt und in den U.S.-Patenten Nr. 4.668.506 und 4.959.217 beschrieben.
Die Menge des im Medium verwendeten Polymers variiert in Abhängigkeit von der gewünschten Größe des Implantats, ob zusätzliche Beschichtungen zugesetzt werden, der Viskosität der Lösung, der Löslichkeit des Polymers und dergleichen. Üblicherweise liegt die Konzentration des Polymers in einem Bereich von 10 bis 80 Gew.-%. Das Verhältnis des Wirkstoffs zum Polymer variiert je nach gewünschter Freisetzungsrate, wobei die Menge des Wirkstoffs im Allgemeinen in einem Bereich von 1 bis 80 Gew.-% des Polymers zusätzlich zu anderen gegenwärtigen Mitteln variiert.
Das Verhältnis des Arzneimittels zum Polymer kann so angepasst werden, dass optimierte Zusammensetzungen erhalten werden, da das fertige Produkt normalerweise das ursprüngliche Verhältnis aufweist. Durch Verändern der ursprünglichen Volumenviskosität des Arzneimittel-Polymer-Lösungsmittel-Gemischs und des wässrigen Dispersionsmediums kann das gelöste Polymer-Wirkstoff-Gemisch einer schnell gerührten wässrigen Lösung zugesetzt werden. In diesem Fall verbindet sich in Abwesenheit eines Dispergiermittels das Polymergemisch sehr rasch und ergibt eine gro ße Platte oder Masse zur Einkapselung oder Makroeinkapselung. Zur Makroeinkapselung kommt es auch dann, wenn das Rühren der wässrigen Lösung während der Koazervierung verlangsamt oder gestoppt wird. Die Makrokapseln werden daraufhin zu Plaques zum Einführen in das Auge geformt.
Bei einem alternativen Herstellungsverfahren der Implantate kann eine Membranbeschichtung um die geschichtete Lösung herum gebildet werden, um ein eingekapseltes Implantat zur gesteuerten Langzeitfreisetzung des Wirkstoffs bereitzustellen. Um die Beschichtung zu bilden, wird eine passende wässrige Lösung, im Allgemeinen Wasser, langsam auf die Oberfläche gegossen. Auf diese Weise resultiert die Polymerisation in eine das Arzneimittel oder den Wirkstoff umgebende Membran. Die so erhaltenen membranumgrenzten Plaques können zu jeder beliebigen Größe und Form zur Einführung in ein Auge zugeschnitten werden. Um Plättchen einer bestimmten Größe zu erhalten, kann die Lösung in vorgefertigte Formen geschichtet und die Oberfläche polymerisiert werden. Auf diese Weise sind die Implantate gebrauchsfertig und müssen nicht auf die gewünschte Größe zugeschnitten werden. Alternativ dazu kann das Arzneimittel-Polymer-Gemisch extrudiert werden, um beispielsweise einen langen Stab oder Faser zu erhalten. Die Faser kann dann in Stücke mit der gewünschten Länge zur Einführung geschnitten werden.
Die Dispersion oder Lösung kann alternativ dazu zu einer schnell gerührten wässrigen Lösung, die Wasser und ein Dispersionsmittel, das gegebenenfalls ein Schutzkolloid ist, umfasst, zugesetzt werden. Um Makromoleküle auszubilden, werden Dispergiermittel, wie beispielsweise Poly(vinylalkohol) (1 bis 5%) oder nichtionische Detergenzien, wie beispielsweise Span-Detergenzien, eingesetzt.
Implantate können genauso durch Mischen des Wirkstoffs mit einem geschmolzenen Polymer bei einer angemessen Temperatur, für ein geschmolzenes Polymilchsäurepolymer beispielsweise zwischen 60 und 90°C, gebildet werden. Das erhaltene Gemisch kann zu jeder beliebigen Form oder Größe zur Einführung in ein Auge zugeschnitten, geformt, spritzgegossen oder extrudiert werden.
Die Implantate können weiters auch durch Gießen oder Schichten der Wirkstoffdispersion oder -lösung auf eine Oberfläche, wie beispielsweise eine Petrischale, gebildet werden. Durch Ändern der Oberfläche im Verhältnis zum Volumen der Polymerlösung kann die Schicht jedweden gewünschten Maßen, einschließlich der Fläche und Breite der Oberfläche, entsprechend angepasst werden. Zur einfachen Handhabung des Implantats kann die Polymerlösung gegebenenfalls direkt auf eine Trennschicht aufgebracht werden. Falls gewünscht kann die Trennschicht eine Klebeschicht auf der die Polymerlösung kontaktierenden Seite der Trennschicht umfassen. Nach der Abdampfung des Lösungsmittels kann eine zweite Trennschicht als Schutz für den freiliegenden Abschnitt des Implantats eingesetzt werden. Wird eine Trägerschicht verwendet, so kann die Polymerlösung direkt auf die Trägerschicht aufgebracht werden und das Lösungsmittel abgedampft oder eine Trennschicht auf der darunterliegenden Struktur angebracht werden. Wird eine Membranschicht gewünscht, so kann eine Lösung des Membranpolymers auf die Polymerschicht aufgebracht werden. Falls gewünscht kann daraufhin eine Trennschicht auf der Polymerschicht und/oder der Membranschicht angebracht werden. Soll das Implantat eine Klebeschicht umfassen, so kann die Klebeschicht an der Trennschicht vor dem Anbringen der Trennschicht auf der Polymerschicht und/oder Membranschicht angehaftet werden. Wird die Trennschicht vor dem Einführen des Implantats entfernt, so verbleibt die Klebeschicht im Wesentlichen auf der Polymerschicht und/oder der Membranschicht.
Falls dies gewünscht wird, kann das Implantat mittels eines der zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden, jedoch in Abwesenheit des Wirkstoffs. Das arzneimittelfreie Implantat wird dann mit dem Arzneimittel bestückt, beispielsweise durch Eintauchen des Implantats in eine Lösung, die den Wirkstoff umfasst, für einen zur Absorption des Arzneimittels ausreichend langen Zeitraum. Alternativ dazu kann, wenn beispielsweise das Implantat eine hohle Faser umfasst, der Wirkstoff direkt in die Faser eingebracht werden und das Implantat daraufhin versiegelt werden. Wenn dies der Wirksamkeit des Arzneimittels nicht abträglich ist, kann das arzneimittelbestückte Implantat danach zur Lagerung bis zur Verwendung getrocknet oder teilgetrocknet werden. Dieses Verfahren kann insbesondere dann angewendet werden, wenn die Wirksamkeit des gewählten Arzneimittels gegenüber Kontakt mit Lösungsmittel, Wärmeeinwirkung und anderen Merkmalen der herkömmlichen Lösungsmittelabdampfung, Formungsverfahren, Extrusion oder anderen oben beschriebenen Verfahren empfindlich ist.
Ist ein nachfüllbares Reservoir umfassendes Implantat gewünscht, so kann das Implantat zu zwei getrennten Abschnitten geformt werden. Zumindest einer dieser getrennten Abschnitte ist gegebenenfalls im Wesentlichen konkav. Die zwei Abschnitte, die den Körper des Implantats umfassen, können daraufhin mithilfe eines biokompatiblen Klebers, wie beispielsweise eines Siliconklebers, miteinander verbunden werden, um so ein Implantat mit einem im Wesentlichen hohlen Kern, der als Reservoir oder Depot für das Arzneimittel dienen kann, zu erhalten. Alternativ dazu können ein Reservoir umfassende Implantate durch herkömmliche Form-, Füll-, und Versiegelungsverfahren hergestellt werden. Ist eine Einfüllöffnung gewünscht, so kann die Einfüllöffnung gegebenenfalls vor dem Versiegeln im Implantat angeordnet werden. Das nachfüllbare Implantat kann genauso auch durch den Einsatz von Spritzgießverfahren hergestellt werden. Unter Einsatz eines Spritzgießverfahrens können Form und Größe des Implantats, das im Reservoir enthaltene gewünschte Volumen des Arzneimittels, die Gegenwart einer Einfüllöffnung zum Nachfüllen des Implantats und dergleichen durch Ändern der Gußform, die das Polymergemisch aufnimmt, variiert werden. Das nachfüllbare Implantat kann mit dem Wirkstoff oder der Wirkstoffsuspension befüllt werden, nachdem die biologisch nicht abbaubare äußere Schicht geformt wurde. Alternativ dazu können die Implantate gleichzeitig geformt werden, sodass die äußere, biologisch nicht abbaubare Oberfläche und der Kern aus dem biologisch abbaubaren Wirkstoff im Wesentlichen zeitgleich geformt werden, beispielsweise durch gleichzeitiges Einspritzen in eine Form während des Spritzgießvorgangs.
Um die potentiellen In-vivo-Freisetzungseigenschaften von Arzneimitteln zu definieren, kann eine zuvor gewogene Probe der Implantate einem zuvor gemessenen Volumen einer Lösung, welche 4 Gewichtsteile Ethanol und 6 Gewichtsteile entionisiertes Wasser umfasst, zugegeben werden. Das Gemisch wird bei 37°C gehalten und langsam gerührt, um die Implantate in Suspension zu halten. Das Aussehen des gelösten Arzneimittels als Funktion der Zeit kann spektrometrisch beobachtet werden, bis die Absorption konstant wird oder bis mehr als 90% des Arzneimittels freigesetzt worden sind. Die Arzneimittelkonzentration im Medium nach einer Stunde ist der Indikator für die Menge an freiem, nichteingekapseltem Arzneimittel in der Dosis, während die zum Freisetzen von 90% des Arzneimittels benötigte Zeit in Bezug zur erwarteten Dauer der Wirkung der Dosis in vivo gesetzt wird. Als Faustregel gilt hier, dass ein Tag der Arzneimittelfreisetzung in etwa 35 Tagen der Freisetzung in vivo entspricht. Obwohl die Freisetzung nicht gleichmäßig verlaufen muss, weist die Freisetzung normalerweise keine größeren, von einem ungefähren Mittelwert abweichenden Schwankungen auf, wodurch eine relativ gleichmäßige Freisetzung, üblicherweise nach einer kurzen Anfangsphase der schnellen Arzneimittelfreisetzung, möglich ist.
Die Implantate können dem Auge auf verschiedene Weisen verabreicht werden, einschließlich chirurgischer Mittel, Injektion, Trokar usw.
Die Implantate können im Wesentlichen innerhalb der Tränenflüssigkeit auf der äußeren Oberfläche des Auges oberhalb einer avaskulären Region platziert werden und können gegebenenfalls in der Bindehaut oder in der Sklera verankert werden; sie können episkleral oder intraskleral oberhalb einer avaskulären Region; im Wesentlichen im Inneren des suprachorioidalen Raums oberhalb einer avaskulären Region, wie beispielsweise der Pars plana oder einer operativ herbeigeführten avaskulären Region; oder in direkter Kommunikation mit der Camera vitrea bulbi oder dem Glaskörper platziert werden, um eine Diffusion des Arzneimittels in den Blutkreislauf zu vermeiden. Die Diffusion des Arzneimittels hin zur gewünschten Stelle kann durch Ausbilden von Löchern oder Kanälen durch die Schichten der Sklera oder eines anderen Gewebes hindurch erleichtert werden, die in Kommunikation oder im Wesentlichen in Kommunikation mit der gewünschten Therapiestelle, die unterhalb des Implantats liegt, stehen. Infolgedessen liegen die Kanäle unterhalb des Implantats und dienen dazu, den Fluß des Arzneimittels vom Implantat hin zur gewünschten Therapiestelle im Wesentlichen zu steuern. Diese Löcher können durch operative Eingriffe, die auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, oder durch den Einsatz eines zuvor beschriebenen permeabilitätssteigernden Mittels, wie beispielsweise Ölsäure, Isopropylmyristat und dergleichen, ausgebildet werden.
Der Einsatz von chirurgischen Verfahren, wie beispielsweise die auf diesem Gebiet bekannten, ist gegebenenfalls zur Positionierung großer Makrokapseln oder Plaques notwendig. Beispielsweise können die Implantate durch eine Sklerotomie in die Suprachorioidea eingeführt werden. In diesem Fall wird die Sklera aufgeschnitten, um die Suprachorioidea freizulegen. An einer Seite des Einschnitts wird dann das Implantat eingeführt. Alternativ dazu kann eine Klappe in einem Teil der Dicke der Sklera oberhalb der Suprachorioidea oder eines avaskulären Bereichs ausgebildet werden. Ein Implantat wird dann eingeführt, und die Skleraklappe wird wieder angenäht, um das Implantat an Ort und Stelle zu halten.
Alternativ dazu kann das Implantat so eingeführt werden, dass es direkt mit der Camera vitrea bulbi kommuniziert. Um dies zu erreichen, wird eine Klappe in einem Teil der Dicke der Sklera oberhalb eines avaskulären Bereichs, wie beispielsweise der Pars plana, eingeschnitten, um die Augenummantelung zu entfernen. Ein Loch (oder Löcher) wird durch den Boden des Sklerabetts hindurch gebildet, sodass es mit der Basis des Glaskörpers durch die Pars plana hindurch kommuniziert. Das Implantat wird oberhalb des Lochs innerhalb des Sklerabetts positioniert, und die Klappe wird wieder angenäht. Eine solche Platzierung des Implantats ermöglicht die rasche Diffusion des Arzneimittels in den Glaskörper und in die intraokulare Struktur.
Die folgenden Beispiele sind zum Zweck der Veranschaulichung und nicht der Einschränkung angeführt.
VERSUCHE
Chorioidalimplantation
Ein Brown-Pierce (BP-) Karzinom wurde in das Chorioidalbett in jeweils einem Auge von 6 Kaninchen eingepflanzt. Der Tumor wuchs innerhalb von 3 bis 6 Wochen auf eine angemessene Größe heran, die jene eines menschlichen Tumors simulierte. 1,0 × 10⁸ Tuberkelbazillen (BCG – Bacille Calmette-Guérin) wurden in 2 ml geschmolzenem, biologisch abbaubarem Milchsäurepolymer bei einer Temperatur zwischen 60 und 90°C gut gemischt. Das geschmolzene Gemisch wurde daraufhin zu einer Dicke von 0,5 bis 0,75 mm ausgebreitet und bei Raumtemperatur abgekühlt. Eine 4- bis 5-mm-Scheibe (oder -Plaque) wurde aus dem hart gewordenen Polymilchsäure-BCG-Gemisch herausgefräst. Die Scheibe oder Plaque wurde dann operativ in die Basis des Tumors eingepflanzt. Nach 7 bis 10 Tagen war der Tumor nicht größer geworden, und der Tumor veränderte seine Farbe. Im Verlauf der folgenden 6 bis 8 Wochen verkleinerte sich der Tumor weiter und war nach 3 Monaten vollständig aufgelöst.
Ein erneute Tumoreinpflanzung in die Vorderkammer, in das Chorioidalbett des Kontrollauges eines jeden Kaninchens und eine intravenöse Infusion mit 1 × 10⁷ Tumorzellen führte zu keinem Tumorwachstum und zu keiner Erkrankung der Tiere. Bei der Nekropsie wurde in keinem der Hauptorgane, einschließlich des ehemals tumorbefallenen Auges, eine Tumorinfiltration festgestellt.
Bei allen 6 Kontrolltieren lösten die imprägnierten Polymilchsäureplaques eine entsprechende örtliche Chorioretinitis ohne weitere Beeinträchtigungen des Auges aus. Bei der Einpflanzung des Brown-Pierce-Tumors in die Vorderkammer (AC) und das Chorioidalbett konnte ein Tumorwachstum beobachtet werden. Jedes der Tiere verstarb an den wuchernden Metastasen aufgrund der folgenden Infusion mit 1 × 10⁷ bösartigen Zellen.
In die Polymilchsäure inkorporierte säurebeständige Bacilli (tbc) zerstörten den intraokularen BP-Tumor und sorgten für lokale und systemische, spezifische Immunität gegen den eingepflanzten intraokularen Tumor.
In Polymilchsäure inkorporiertes Corynebacterium parvum (C. parvum) lieferte dieselben Ergebnisse, die mit in Polymilchsäure inkorporierten säurebeständigen Bacilli beobachtet werden konnten. 100 mg C. parvum wurden mit in 2 ml Chloroform und 0,25 ml Ethanol gelösten 1.000 mg Polymilchsäure gemischt. Das Gemisch wurde mit einer Dicke von etwa 0,5 mm auf einer dünnen Lage Wasser ausgebreitet, bevor eine Scheibe oder Plaque mit 5 mm aus der Mitte des ausgebreiteten Gemischs herausgefräst wurde. Die Koazervation wurde durch 8-stündiges Abdecken des ausgebreiteten Gemischs mit zusätzlichem Wasser im Niedervakuum vervollständigt. Das Wasser wurde verworfen, das Präparat vakuumgetrocknet und weitere 24 Stunden lang austrocknen gelassen. Die herausgefräste Scheibe aus koazerviertem C. parvum wurde operativ in die Basis des Tumors implantiert. In allen Fällen zeigten tbc und C. parvum mit Polymilchsäure eine spezifische tumorbekämpfende Wirkung, Hilfs- und Immunisierungseigenschaften.
Vincristin und VX2-Adenokarzinom
In beide Augen von 6 Kaninchen wurden VX2-Adenokarzinome in das Chorioidalbett implantiert. Das intraokulare Wachstum simulierte jenes eines menschlichen Auges. Ohne Behandlung wächst der Tumor unkontrolliert mit entfernter Metastasenbildung und führt zum Platzen des Auges.
Vincristin, ein als gegen VX2-Adenokarzinome wirksames, bekanntes Vincaalkaloid mit einem IC₅₀ im Bereich von 0,002–0,003 μg/ml, wurde mit Polymilchsäure gemischt. Als das VX2 eingepflanzt worden und auf eine angemessene intraokulare Größe von 6,5 mm × 6,5 mm (Bereich von 5,5 bis 7,5 mm) herangewachsen war, wurde in Polymilchsäure inkorporiertes Vincristin an der Basis des Chorioidaltumors eingebettet. 10 mg Vincristin wurden mit etwa 500 mg geschmolzenem Milchsäurepolymer gemischt, zu einer dünnen Schicht mit einer Dicke von 0,4 bis 0,5 mm ge gossen und bei Raumtemperatur über Nacht abgekühlt. Eine 5-mm-Scheibe wurde aus dem ausgehärteten Gemisch herausgefräst und in die Basis des Chorioidaltumors platziert. Dem Kontrollauge wurde nur das Milchsäurepolymer zugeführt. Ein Tumorschwund konnte nach 6 bis 9 Tagen und eine vollständige Auflösung nach 7 bis 9 Wochen klinisch nachgewiesen werden. Der Tumor im nichtbehandelten Auge wuchs weiter an, was zu einer Tumorausweitung mit folgendem Aufplatzen des Augapfels führte.
Pars-plana-Arzneimittelverabreichung
Die Freilegung bis zur Basis des Glaskörpers an der Pars plana kann durch Schneiden einer Klappe durch die gesamte Dicke der Sklera oder durch Durchbohren des Sklerabetts innerhalb einer lamellaren Klappe vollzogen werden. Eingekapselte Mikrokügelchen können durch das (die) gebohrte(n) Loch (Löcher) eingeführt und somit in der Glaskörperbasis platziert werden. Alternativ dazu wird arzneimittelhältige Polymilchsäure zu Plaques mit den Maßen 3 bis 5 × 7 bis 9 mm und mit einer Dicke von 0,25 bis 1,0 mm geformt, welche in die Klappe hinein platziert werden und durch Verschließen der Skleraklappe dort festgehalten werden.
Arzneimitteldiffusion über die Pars plana
Methotrexat- (MTX-) Milchsäure-Mikrokügelchen wurden in jeweils ein Auge von 6 Kaninchen an der Pars plana und Hydrocortisonacetat-Milchsäure-Mikrokügelchen wurden in jeweils ein Auge von 6 weiteren Kaninchen implantiert.
Ein 40%iges (Gew.-%) Gemisch aus MTX und Hydrocortison mit Milchsäurepolymer wurde in Chloroform und Ethanol gelöst (Tabelle 1). Die Koazervation zu Mikrokügelchen vollzog sich unter mäßig bis sehr schnellem Rühren in 500 ml einer 5%igen wässrigen Polyvinylalkohollösung. Die Abdampfung erfolgte im niedrigen Vakuum unter konstantem Rühren für 8 weitere Stunden. Die erhaltenen Mikrokügelchen mit einer Größe von 0,1 bis 0,5 mm wurden ausgewählt und weitere 24 bis 48 h lang vakuumgetrocknet. Etwa 25 Mikrokapseln wurden an der Pars plana eingepflanzt.
40% (Gew.-%) MTX und Hydrocortison und Milchsäurepolymer wurden in geschmolzenem Zustand gemischt (Tabelle 2). Das erhaltene Gemisch wurde zu einer dünnen Schicht mit einer Dicke von etwa 0,4 bis 0,5 mm ausgebreitet und über Nacht bei Raumtemperatur abgekühlt. Eine Plaque mit einer Größe von etwa 3 × 4 mm wurde aus der Schicht hergestellt und operativ in die Pars plana positioniert.
Die Ergebnisse der Versuche waren die folgenden: TABELLE 1

#: Tier = Kaninchen
*: Mikrokapsel in Pars plana
+: Plaque in Pars plana
RE: rechtes Auge
LE: linkes Auge
AC: Vorderkammer
PC: Hinterkammer

Plaques aus MTX und Hydrocortison wurden je einem Auge von 3 Kaninchen an der Pars plana und oberhalb der Glaskörperbasis nach einer Skleraresektion eingesetzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. TABELLE 2

Dexamethosan-umfassendes Methylcelluloseimplantat
2 g Methylcellulose wurden in 5 g phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) bei Raumtemperatur gelöst. Nach der Lösung des Polymers wurden 2 g Dexamethosan zugesetzt, und die Lösung wurde gründlich gemischt. Das Polymer-Arzneimittel-Gemisch wurde daraufhin auf eine 3M1002-Trennschicht aufgebracht, und ein 1-mm-Be schichtungsstab wurde verwendet, um eine Folie zu ziehen. Die Folie wurde über Nacht im Vakuum getrocknet. Aus den Lagen aus dem auf der Trennschicht aufgebrachten, arzneimittelgefüllten Polymer wurden Implantate mit der gewünschten Form und Größe ausgeschnitten. Nach der Entfernung der Trennschicht wurde ein 2,2-mg-Implantat in die Suprachorioidea eines Kaninchenauges eingepflanzt. Die Konzentration des Arzneimittels, das in den Glaskörper abgegeben wurde, wurde eine Woche lang mittels HPLC-Analyse von Glaskörperproben nach 24, 96, 120 und 168 Stunden überwacht. Nach 24 Stunden war Dexamethason im Glaskörper mit etwa 1,50 ppm gegenwärtig. Nach 168 Stunden wurde die Konzentration des Arzneimittels im Glaskörper bei Werten um die 1,0 ppm gehalten.
Herstellung von biologisch nicht abbaubaren Implantaten
Beispiel 1
2 g Polyurethan (Pellethane 2363-80AE) wurden in 8 g 1,2,3,4-Tetrahydro-9-fluorenon (THF) bei Raumtemperatur unter Mischen gelöst. Nach der Auflösung des Polyurethans wurden 2 g Dexamethosan zugesetzt und gründlich gemischt. Das Arzneimittel-Polymergemisch wurde daraufhin auf eine 3M1002-Trennschicht aufgebracht. Die erhaltenen Polymerfolien wiesen eine Dicke von 250 mm bis 1.000 mm auf. Nach dem Trocknen der Gemische wurden Implantate aus den erhaltenen Lagen aus dem auf der Trennfolie aufgebrachten arzneimittelhältigen Polymer ausgeschnitten. Das Freisetzungsverhalten der arzneimittelhältigen Polymerlagen wurde daraufhin getestet. Die Trennschicht wurde von einer Implantatlage entfernt, und eine gewogene Probe der Lage wurde einer Lösung, die 4 Gewichtsteile Ethanol und 6 Gewichtsteile entionisiertes Wasser enthielt, bei 37°C unter langsamen Rühren zugesetzt. Das Aussehen des gelösten Arzneimittels wurde als eine Funktion der Zeit mittels Spektrophotometrie beobachtet. Wie bei einem Polymer mit einer großen Arzneimittelbestückung zu erwarten war, wurden mehr als 50% des in den Lagen enthaltenen Arzneimittels innerhalb von 4 Stunden freigesetzt. Wenn also diese Art von Implantat ins Auge eingesetzt wird, so wird der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Arzneimittelfreisetzung durch die Löslichkeit des Arzneimittels in der Membran, mit der das Implantat in Kontakt ist, bestimmt.
Beispiel 2
Wie zuvor beschrieben wurden 0,5 g Polyurethan (Pellethane 2363-80AE) in 2 g THF gelöst. Daraufhin wurden 0,5 g Gancyclovir zugesetzt und die Lösung gründlich gemischt. Das Arzneimittel-Polymergemisch wurde daraufhin auf eine 3M1002-Trennschicht aufgebracht. Nach dem Trocknen wurden Implantate aus den erhaltenen Lagen aus dem auf der Trennfolie aufgebrachten arzneimittelhältigen Polymer ausgeschnitten. Die Trennfolie wurde entfernt und das Arzneimittelfreisetzungsverhalten des Arzneimittels daraufhin wie oben beschrieben in vitro getestet. Nach den ersten 2 Stunden waren mehr als 60% des in den Lagen enthaltenen Arzneimittels in das Medium abgegeben worden. Deshalb wird der geschwindigkeitsbestimmende Schritt der Freisetzung des Arzneimittels vom Implantat nicht von der Polymerzusammensetzung, sondern von der Löslichkeit des Arzneimittels in der Okularmembran, an der das Implantat während der Therapie angebracht ist, bestimmt.
Pars-plana-Arzneimittelfreisetzung unter Verwendung eines biologisch nicht abbaubaren Implantats
Die freie Basenform von Gancyclovir wurde aus sterilem Gancyclovirnatriumpulver (Cryovene^TM, Syntex) freigesetzt und in einen Polyurethanfilm auf die oben beschriebene Weise inkorporiert. Der letztendliche Bestückungswert für das Arzneimittel betrug 50%. Ein 3-mg-stück des Gancylovir-Polyurethan-Implantats wurde in die Pars plana eines Kaninchenauges eingeführt. Die Arzneimittelfreisetzung wurde zu bestimmten Zeitpunkten durch die Untersuchung von 50-ml-Proben aus dem Glaskörper überwacht. Der Arzneimittelgehalt der Proben wurde mittels HPLC bestimmt und die Konzentration des Arzneimittels im Glaskörper berechnet. Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 3.
TABELLE 3
Aus den obigen Resultaten geht deutlich hervor, dass biokompatible Implantate wirksam in der Behandlung einer Vielzahl von Augenleiden eingesetzt werden können: Die Implantate stellen eine kontinuierliche Verabreichung eines Arzneimittels über lange Zeiträume hinweg bereit und verhindern, dass einem Patienten Arzneimittel auf weniger wirksame Weisen verabreicht werden müssen, wie beispielsweise topisch. Zudem werden Behandlungen ermöglicht, bei denen angemessene therapeutische Niveaus des Arzneimittels im Auge beibehalten werden, wobei das Arzneimittel an der entsprechenden Stelle verbleibt und hohe Konzentrationen im System des Trägers, die nachteilige Auswirkungen haben können, minimiert werden. Ein Gleichgewichtsniveau ist schnell erreicht und wird für lange Zeit aufrechterhalten. Weiters sind nur eine oder wenige Arzneimittelverabreichungen für Langzeitbehandlungen notwendig, was dem Patienten die Belastungen einer Selbstverabreichung erleichtert, eine kontinuierliche, kontrollierte medikamentöse Behandlung gewährleistet und eine Einschränkung der Aktivitäten des Patienten minimiert.
Das Einkapseln und/oder die Inkorporierung von Arzneimitteln in ein Polymer zur Herstellung von Implantaten schützt die Dosen pharmakologischer Wirkstoffe vor Verdünnung oder Abbau im allgemeinen Kreislauf. Die Wirkstoffe können in verschiedenen Konzentration ohne Modifikationen eingeschlossen werden. Die Einkapselung stellt konzentrierte Dosen eines Medikaments bereit, die wirksamer und weniger giftig als freie Arzneimittel sind, wobei gleichzeitig die Arzneimittel vor Enzyman griffen oder einer Erkennung durch das Immunsystem geschützt sind. Die Einführung der Implantate oberhalb eines oder in einen avaskulären Bereich des Auges verhindert eine Diffusion des Arzneimittels in den Blutkreislauf und sorgt für eine direktere, örtlich genauere Verabreichung des Arzneimittels an der gewünschten Stelle, in diesem Fall an eine Stelle in der Hinterkammer. Die direkte Verabreichung an Segmente der Hinterkammer verhindert also die hohen Arzneimittelkonzentrationen, die bei der systemischen Verabreichung notwendig sind, und verhindert die Nebenwirkungen, die gegebenenfalls mit einer derartigen systemischen Verabreichung in Verbindung stehen.
Das vorliegende Verfahren stellt eine wirksame Behandlungsmöglichkeit für Augenerkrankungen bereit. Das Verfahren ist insofern nicht invasiv, als Injektionen in das Augeninnere vermieden werden, und stellt trotzdem therapeutisch wirksame Mengen des Stoffes an der krankheitsbefallenen Stelle bereit.
Obwohl die Erfindung zur Veranschaulichung und in Form von Beispielen detailliert beschrieben worden ist, um das Verständnis zu erleichtern, versteht es sich von selbst, dass bestimmte Veränderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzumfangs der beigefügten Ansprüche vorgenommen werden können.

Claims

Augenimplantat zur Behandlung eines Augenleidens, wobei das Implantat zur Einführung in eine avaskuläre Implantationsstelle außerhalb des Glaskörpers geeignet und nicht zur Migration von dieser Stelle weg fähig ist, worin das Implantat Folgendes umfasst: einen Wirkstoff, der aus zumindest einem von Arzneimitteln, pharmazeutischen Wirkstoffen und bakteriellen Wirkstoffen ausgewählt ist; und ein permeabilitätssteigerndes Mittel, das aus zumindest einem von DMSO, Detergenzien, Isopropylmyristat, Ölsäure und Azom ausgewählt ist; wobei der Wirkstoff und das permeabilitätssteigernde Mittel in ein pharmakologisch annehmbares biokompatibles Polymer eingekapselt sind, und worin das Implantat zur Bereitstellung einer wirksamen Dosis des Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum fähig ist.
Augenimplantat nach Anspruch 1, worin das permeabilitätssteigernde Mittel aus zumindest einem von Isopropylmyristat und Ölsäure ausgewählt ist.
Augenimplantat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin das biokompatible Polymer nicht biologisch abbaubar ist.
Augenimplantat nach Anspruch 3, worin das Polymer Polyurethan ist.
Augenimplantat nach Anspruch 3, worin das Polymer ein Ethylen-Vinylester-Copolymer ist.
Augenimplantat nach Anspruch 5, worin das Ethylen-Vinylester-Copolymer Ethylen-Vinylacetat ist.
Augenimplantat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die avaskuläre Implantationsstelle durch chirurgische Mittel erzeugt wird.
Augenimplantat nach Anspruch 7, worin das chirurgische Mittel Laser-Ablation ist.
Augenimplantat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die avaskuläre Implantationsstelle die Suprachoroidea ist.
Augenimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin sich die avaskuläre Implantationsstelle entweder in oder über dem Orbiculus ciliaris befindet.
Augenimplantat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, das zur Einführung in einen avaskulären suprachoroidalen Raum eines Auges angepasst ist, um choroidale Tumoren am Auge zu behandeln.
Augenimplantat nach Anspruch 11 in Form einer etwa 0,5 bis 10 mm × 0,5 bis 10 mm großen Plaque mit einer Dicke von etwa 0,25 bis 10 mm.
Augenimplantat nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, worin der Antitumorwirkstoff Methotrexat oder Vincristin ist.
Augenimplantat nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, worin der Antitumorwirkstoff ein bakterieller Wirkstoff ist.
Augenimplantat nach Anspruch 14, worin der bakterielle Wirkstoff ein säurebeständiger Bazillus oder Corynebacterium parvum ist.
Augenimplantat nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Implantat außerdem eine Membranschicht umfasst, die zwischen dem Polymer und der vom Augenleiden betroffenen Stelle angeordnet ist, um die Diffusion des therapeutischen Wirkstoffs aus dem Polymer zu regeln.