DE69433226T2

DE69433226T2 - Intravaskuläre medizinische vorrichtung

Info

Publication number: DE69433226T2
Application number: DE69433226T
Authority: DE
Inventors: E. Neal FEARNOT; O. Anthony RAGHEB; D. William VOORHEES
Original assignee: MED Institute Inc
Current assignee: Cook Research Inc
Priority date: 1993-08-30
Filing date: 1994-08-29
Publication date: 2004-08-19
Anticipated expiration: 2014-08-30
Also published as: ATE251471T1; US5380299A; EP0716616A1; ES2206486T3; AU8123694A; EP0716616B1; DK0716616T3; CA2169638A1; DE69433226D1; JP3987571B2; JPH09509335A; WO1995006487A3; KR960703629A; CA2169638C; BR9407570A; WO1995006487A2; AU704573B2; SG46543A1; KR100427514B1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein medizinische Vorrichtungen und insbesondere eine intravaskuläre medizinische Vorrichtung, die mit einem Thrombolytikum und/oder einem antithrombogenen Mittel behandelt ist.
Hintergrund der Erfindung
Wenn medizinische Vorrichtungen wie z. B. Katheter, Führungsdrähte, Kanülen, Stents und dergleichen in das Gefäßsystem eines Patienten eingeführt und durch die Gefäße bewegt werden, wird die Wand der Blutgefäße häufig gereizt oder verletzt. An der verletzten Stelle entsteht häufig ein Thrombus und es kann zur Behinderung oder zum Verschluss des Blutgefäßes kommen. Wenn die medizinische Vorrichtung über längere Zeit hinweg im Gefäß bleibt, bildet sich oft auch an der Vorrichtung ein Thrombus. Die Thrombozyten und die Blutgerinnungsfaktoren spielen Schlüsselrollen bei der Thrombusbildung. Die Thrombozyten haften an Fremdkörpern im Blut oder an den verletzten Gefäßwänden an und häufen sich dann an, bis ein Thrombozytenpfropf entsteht. Die Gerinnungsfaktoren interagieren in einer Kaskade von Reaktionen, die zur Umwandlung von löslichem Fibrinogen in unlösliche Fibrinfäden führen. Die Thrombozytenaggregrate fungieren als Anker oder Befestigungsstellen für Fibrin, und die Fibrinfäden formen ein Netz, das Blutzellen und weitere Thrombozyten einfängt. Die Thrombozyten sezernieren darüber hinaus gerinnungsfördernde Faktoren, die die Fibrinbildung noch weiter fördern. Diese positive Feedback-Kaskade geht weiter und führt schließlich zur Entstehung eines Netzes aus Thrombozyten, Fibrin und gefangenen Blutzellen, die den Thrombus bilden. Als Resultat der Thrombusbildung besteht für den Patienten die Gefahr von Komplikationen wie z. B. Myokardinfarkt, Lungenembolie und Apoplexie.
Bei Versuchen zur Kontrolle der Thrombusbildung und Verringerung des thrombotischen Gefäßverschlusses wurden traditionell systemisch verabreichte antithrombogene Mittel eingesetzt. Dazu zählen die Antikoagulanzien, die die Umwandlung von löslichem Fibrinogen in unlösliches Fibrin hemmen, als auch die Thrombozytenaggregationshemmer, die die Thrombozytenaktivität, einschließlich Adhäsion, Aggregation und die Sekretion von gerinnungsfördernden Faktoren hemmen.
Topische Behandlungen mit antithrombogenen Mitteln wie z. B. Heparin, Thrombolytika wie z. B. Urokinase oder Kombinationen davon sind nicht neu. Oberflächlich immobilisiertes Heparin wurde zum ersten Mal Anfang 1960 berichtet und oberflächlich immobilisierte Urokinase oder Urokinase-Heparin-Zubereitungen wurden Anfang 1970 berichtet. Die für die Immobilisierung von Urokinase berichteten Methoden umfassten aber entweder die kovalente oder die ionische Bindung von Urokinase und nicht die einfache Dispergierung von Urokinase durch eine Träger-Polymermatrix. Die kovalente Bindung von Urokinase oder einem beliebigen Arzneimittel verändert das Arzneimittel chemisch und verringert oder vernichtet häufig seine vorteilhafte pharmakologische Aktivität. Die ionische Bindung erfordert die Verwendung von Bindemitteln wie z. B. quaternäre Ammonium-Tenside oder die Verwendung von Polymeren mit geladenen funktionellen Gruppen. Diese Bindemittel oder geladenen Polymere sind häufig toxisch oder verursachen lokale entzündliche Reaktionen.
Eine medizinische Vorrichtung wie ein intravaskulärer Stent stellt ein nützliches Hilfsmittel für die perkutane transluminale Katheterangioplastie (PTCA) dar, insbesondere bei akutem oder anstehendem Gefäßverschluss nach einem angioplastischen Eingriff. Ein Problem bei der Verwendung von intravaskulären Stents ist, dass die Stentimplantation eine aggressive und präzise thrombozytenaggregationshemmende und gerinnungshemmende Therapie erfordert, die in der Regel durch systemische intravaskuläre Infusion verabreicht wird. Aber dennoch ist die Inzidenz von thrombotischen Komplikationen signifikant. Ferner hat die systemische thrombozytenaggregationshemmende und gerinnungshemmende Therapie den Nachteil eines erhöhten Blutverlustes an der perkutanen Eintrittsstelle, an der der Stent in das Gefäßsystem eingeführt wird. Dadurch bleibt die Inzidenz von Blutungskomplikationen signifikant.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorstehenden Probleme werden gelöst und ein technischer Fortschritt wird erzielt mit einer illustrativen intravaskulären medizinischen Vorrichtung mit einer strukturierten Gestalt und Größe, die für die Einführung in ein Gefäßsystem eines Patienten geeignet ist. Um Entzündungen vorteilhaft zu minimieren oder sogar ganz zu eliminieren, weist die Struktur biologisch inerte Eigenschaften auf und enthält ein Thrombolytikum und ein antithrombogenes Mittel. In einer Ausführungsform enthält die Struktur ein biologisch inertes Material. In einer weiteren Ausführungsform enthält die Struktur ein Grundmaterial und einen Überzug aus einem biologisch inerten Material. Alternativ kann das Grundmaterial das biologisch inerte Material enthalten. In einem anderen Aspekt der Erfindung der Antragstellerin enthält das Grundmaterial, wenn es nicht vollständig biologisch inert ist, vorteilhaft ein entzündungshemmendes Mittel, oder das entzündungshemmende Mittel kann in einem Überzugsmaterial enthalten sein, das über dem Grundmaterial aufgebracht wird, um Entzündungen von Gefäßgewebe zu verringern oder gar zu beseitigen.
Die Struktur der intravaskulären medizinischen Vorrichtung enthält ferner ein Thrombolytikum und ein antithrombogenes Mittel. Das antithrombogene Mittel minimiert vorteilhaft die Thrombusbildung. Der Einschluss eines Thrombolytikums führt vorteilhaft zum Abbau existierender makroskopischer Thromben und verhindert die Bildung makroskopischer Thromben, indem es den Zerfall makroskopischer Thromben bei deren Bildung verhindert. Bevorzugte thrombolytische Mittel umfassen Streptokinase, Urokinase und Gewebeplasminogenaktivatoren (t-PA). Jedes Thrombolytikum kann jedoch zur Verringerung von Stentthrombose in die Struktur der Vorrichtung eingearbeitet werden.
Das Thrombolytikum ist vorteilhaft ohne ionische oder kovalente Bindung an andere Strukturmaterialen in die Struktur der Vorrichtung eingearbeitet. Dadurch werden toxische Reaktionen durch ionische Bindemittel beseitigt und die Verringerung der thrombolytischen Aktivität durch kovalente Bindung vermieden. Das Thrombolytikum kann in das Grundmaterial der Struktur aufgenommen oder homogen mit einem Überzugsmaterial aufgenommen werden.
Um entzündliche Reaktionen durch Strukturmaterialien, die nicht vollständig biologisch inert sind, zu minimieren, wird in die Struktur der Vorrichtung ein entzündungshemmendes Mittel aufgenommen. Das entzündungshemmende Mittel kann vom nicht-steroidalen Typ sein, wie z. B. Salicylate, Propionsäurederivate und dergleichen. Das entzündungshemmende Mittel kann auch vom steroidalen Typ sein wie z. B. Cortison, Dexamethason, Betamethason, Prednison und dergleichen. Wenn ein entzündungshemmendes Mittel vom steroidalen Typ verwendet wird, können weitere Vorteile durch antiproliferative Wirkungen erzielt werden, die zur Verringerung von Restenosen beitragen. Das bevorzugte steroidale entzündungshemmende Mittel ist Dexamethason.
Der Einschluss des antithrombogenen Mittels in die Struktur der Vorrichtung verringert vorteilhaft Thrombosen und eliminiert die Nebenwirkungen, die mit der systemischen Verabreichung in Zusammenhang stehen. Das antithrombogene Mittel enthält ein Antikoagulanz und/oder einen Thrombozytenaggregationshemmer. Das Antikoagulanz enthält beispielsweise ein Heparin, Hirudin, Hirulog, Agatroban, Zecken-Antikoagulanzpeptid, Antistasin und eine Vielzahl anderer natürlicher und synthetischer Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren. Der Thrombozytenaggregationshemmer enthält beispielsweise Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Prostaglandine, von-Willebrand-Faktor-Antagonisten, Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten und dergleichen. Das Grundmaterial enthält eines oder mehrere der folgenden Stoffe: Metall, Edelstahl, Tantal, Nitinol, Gold, Platin, Inconel, Titan, Iridium, Kohlenstoff, Plastik, Polymere oder ein biologisch inertes Material. Die Struktur kann ein biologisch inertes Material enthalten oder ein biologisch inertes Material kann vorteilhaft in das Grundmaterial der Struktur aufgenommen sein. Das biologisch inerte Material enthält eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Cellulose, Celluloseverbindungen, Polymere auf Cellulosebasis, Celluloseester, Celluloseether, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Polyurethane, Silikone, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polymethylenmethacrylate, Polyhydroxyethylmethacrylate, Polyethylenterephthalate, Polytetrafluorethylene, Polyetherurethane, Polyethylenoxide, Nylon, Polyester, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyolefine, Polystyrol, Polypropylene, Polycaprolactone, Epoxyharze, Parylene, Hydrogele, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylamide, Polyglycolsäuren, Polymilchsäuren, Proteine, Kollagen, Albumin, Lipide, Phospholipide und Phosphatidylcholin, Polyurethan, Silikon, Polyethylenterephthalat, Polyetherurethan, Polytetrafluorethylen, Polycaprolacton, Polyglycolsäure und Polymilchsäure.
Die Struktur der medizinischen Vorrichtung kann vorteilhaft eines oder mehrere der oben erwähnten Grundmaterialien und einen Überzug aus einem oder mehreren der biologisch inerten Materialien mit dem homogen im Überzug und/oder Material eingearbeiteten Thrombolytikum und/oder dem antithrombogenen Mittel enthalten.
Wenn die antithrombogenen und thrombolytischen Mittel auf die Oberfläche eines Grundmaterials aufgebracht werden, wird ein Grundüberzug aus biologisch inertem Material auf die Oberfläche der Struktur der medizinischen Vorrichtung aufgebracht, damit mindestens das Thrombolytikum oder das antithrombogene Mittel darauf haften kann.
In einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die intravaskuläre medizinische Vorrichtung eine Struktur enthalten, bei der das Grundmaterial und das Thrombolytikum kombiniert sind. Das antithrombogene Material wird aufgebracht oder zugefügt, damit die Vorrichtung die Thrombusbildung darauf besser minimieren und/oder auflösen kann.
Bei dem Verfahren zur Behandlung einer medizinischen Vorrichtung mit einem thrombolytischen Mittel wird ein Grundmaterial für die medizinische Vorrichtung zusammen mit einem Thrombolytikum bereitgestellt. Das Grundmaterial wird mit dem Thrombolytikum behandelt, um den Thrombus auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung vorteilhaft aufzulösen. Das Grundmaterial wird vorteilhaft in eine Lösung aus dem Thrombolytikum getaucht und dann entfernt, damit das Thrombolytikum darauf antrocknen kann. Die Schritte des Eintauchens und Trocknens des Grundmaterials und des Thrombolytikums werden wiederholt, um eine erwünschte Konzentration des Thrombolytikums auf dem Grundmaterial zu erhalten. Das Verfahren umfasst ferner die Bereitstellung eines Polymers oder eines biologischen Materials und das Vermischen des Thrombolytikums mit dem Polymer oder dem biologischen Material und Auftragen der Mischung auf das Grundmaterial.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 zeigt eine teilweise Querschnittsansicht einer erfindungsgemäßen intravaskulären medizinischen Vorrichtung mit einem thrombolytischen Überzug auf der Struktur der Vorrichtung;
2 zeigt die medizinische Vorrichtung aus 1 mit einem Überzug aus einem antithrombogenen Mittel auf dem Grundmaterial der Vorrichtung;
3 zeigt die medizinische Vorrichtung aus 1 mit einem ersten Überzug aus antithrombogenen Material auf dem Grundmaterial und einem zweiten Überzug aus einem Thrombolytikum darauf;
4 zeigt die medizinische Vorrichtung aus 3 mit einem Grundierüberzug, der zuerst auf das Grundmaterial aufgebracht wird, damit die antithrombogenen und thrombolytischen Überzüge auf dem Grundmaterial haften;
5 zeigt die medizinische Vorrichtung aus 3 mit einem Grundierüberzug und drei separaten Schichten jeweils aus den darauf aufgebrachten Überzügen des antithrombogenen und thrombolytischen Mittels;
6 zeigt das Grundmaterial einer medizinischen Vorrichtung, die in menschliches Blut gelegt ist;
7 zeigt das Grundmaterial einer medizinischen Vorrichtung, die mit einem Thrombolytikum behandelt und anschließend in menschliches Blut gelegt wurde; und
8 zeigt die medizinische Vorrichtung aus 1 mit einem homogenen Überzug aus einem Thrombolytikum, einem antithrombogenen Mittel und einem biologisch inerten Material.
Detaillierte Beschreibung
1 zeigt eine teilweise geschnittene Querschnittsansicht einer intravaskulären medizinischen Vorrichtung 10, wie z. B. einen Stent, einen Katheter, einen Führungsdraht, eine Kanüle oder dergleichen, mit einer Struktur 11 mit einer Gestalt und Größe, die für die Einführung in ein Gefäßsystem eines Patienten geeignet ist. Die Struktur eines Stents umfasst in der Regel einen geformten Draht, wie z. B. den handelsüblichen Gianturco-Roubin FLEX Stent von Cook Incorporated, Bloomington, Indiana, für die perkutane Einführung in eine nicht erfolgreich behandelte Angioplastie-Stelle. Die Struktur eines Katheters, Führungsdrahts, einer Kanüle oder dergleichen ist ebenfalls weithin bekannt und ist auch von Cook Incorporated bzw. von anderen Herstellern von Medizinprodukten erhältlich. Diese intravaskulären medizinischen Vorrichtungen werden üblicherweise mit bekannten perkutanen chirurgischen Eingriffen in das Gefäßsystem eines Patienten eingeführt. Um die Bildung oder Entfernung eines Thrombus auf bzw. aus der medizinischen Vorrichtung vorteilhaft zu minimieren enthält die Struktur ein Thrombolytikum 13 und ein Grundmaterial 12, das mit dem Thrombolytikum behandelt ist. In 1 ist das Thrombolytikum 13 als Überzug auf dem Grundmaterial 12 gezeigt.
Das Grundmaterial 12 der intravaskulären medizinischen Vorrichtung enthält eines mehrerer unterschiedlicher handelsüblicher biokompatibler Materialien wie z. B. ein Metall, einen Kunststoff, ein Polymer, ein biologisch inertes Material oder ein Material aus einer biologischen Quelle, das für die Bildung der Struktur geeignet ist. Die Struktur der intravaskulären medizinischen Vorrichtung umfasst vorzugsweise ein biologisch inertes Material, um eine entzündliche Reaktion des Gefäßgewebes, an dem die Vorrichtung positioniert wird, zu minimieren oder sogar ganz zu verhindern. Das Metall umfasst unter anderem mindestens ein Metall aus der Titan, Edelstahl, Tantal, Nitinol, Gold, Platin, Inconel und Iridium umfassenden Gruppe, die alle handelsübliche Metalle oder Legierungen sind, die bei der Herstellung medizinischer Vorrichtungen zur Anwendung kommen. Es ist weithin bekannt, dass diese Metalle alle biologisch kompatible Materialien sind. Das biologisch inerte Material umfasst ein oder mehrere der folgenden Substanzen: Cellulose, Celluloseverbindungen, Polymere auf Cellulosebasis, Celluloseester, Celluloseether, Celluloseacetat, Cellulosenitrat; Polyurethane, Silikone, Ethylenvinylacetat-Copolymere, Polymethylenmethacrylate, Polyhydroxyethylmethacrylate, Polyethylenterephthalate, Polytetrafluorethylene, Polyetherurethane, Polyethylenoxide, Nylon, Polyester, Polyamide, Polyimide, Polyvinylacetate, Polyolefine, Polystyrol, Polypropylene, Polycaprolactone, Epoxy, Parylene, Hydrogele, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylamide, Polyglykolsäuren, Polymilchsäuren, Proteine, Kollagen, Albumin, Lipide, Phospholipide und Phosphatidylcholin, Polyurethan, Silikon, Polyethylenterephthalat, Polyetherurethan, Polytetrafluorethylen, Polycaprolacton, Polyglycolsäure und Polymilchsäure.
Das biologisch inerte Material kann auch im Grundmaterial enthalten sein oder das gesamte Grundmaterial ausmachen oder einen Teil davon bilden. Das Polymer umfasst mindestens eine Substanz aus einer die bekannten Substanzen Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Silikon, Polyethylenterephthalat, Polyurethan, Polyamid, Polyester, Polyorthoester und Polyanhydrid umfassenden Gruppe. Das Polymer kann auch eines der oben erwähnten biologisch inerten Materialien enthalten. Materialien aus biologischen Quellen umfassen beispielsweise Proteine, Kollagen und Lipide. Das Thrombolytikum umfasst einen Plasminogenaktivator, der das Blutfibrinolysesystem, das Thromben durch Zersetzung von unlöslichem Fibrin in lösliche Fibrinabbauprodukte zersetzt, stimuliert oder verstärkt. Das Thrombolytikum kann zum Abbau oder zur Lyse existierender makroskopischer Thromben führen, indem es Lyse mikroskopischer Thromben bei deren Entstehung verursacht.
Das Thrombolytikum 13 umfasst mindestens eine weithin bekannte und handelsübliche Substanz aus der Urokinase, Streptokinase und Gewebeplasminogenaktivatoren (t-PA) umfassenden Gruppe. Diese Thrombolytika sind weithin bekannt und werden typischerweise systemisch verabreicht, um Thromben aufzulösen, zu zersetzen oder zu dispergieren.
2 zeigt die medizinische Vorrichtung aus 1 mit einem zweiten Überzug 13 aus einem antithrombogenen Mittel auf dem Grundmaterial 12. Dieses antithrombogene Mittel enthält einen Gerinnungshemmer und/oder einen Thrombozytenaggregationshemmer zur Hemmung der Bildung von Thromben auf der medizinischen Vorrichtung. Das gerinnungshemmende Mittel enthält in der Regel Heparin, Hirudin, Hirulog, Agatroban, Zecken-Antikoagulanz-Peptid und Antistatin. Der Thrombozytenaggregationshemmer enthält in der Regel Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Prostaglandine, von-Willebrand-Faktor-Antagonisten und Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten.
3 zeigt die medizinische Vorrichtung 10 aus 1, wobei zuerst der Überzug 14 aus antithrombogenem Mittel auf dem Grundmaterial 12 gebildet wird und dann der Überzug 13 aus Thrombolytikum auf dem Überzug 14.
4 zeigt die medizinische Vorrichtung 10 aus 3, bei der zur Anheftung der Überzüge aus antithrombogenem Mittel 14 und Thrombolytikum 13 auf dem Grundmaterial zunächst ein Grundierüberzug 15 auf das Grundmaterial 12 aufgebracht ist. Dieses Grundiermaterial enthält beispielsweise bekannte und handelsübliche Celluloseester, Cellulosenitrat, Polyurethan oder eine Kombination dieser Stoffe. Das Grundiermittel kann auch eines der oben erwähnten biologisch inerten Materialien enthalten.
8 zeigt die medizinische Vorrichtung 10 aus 1, bei der ein homogener Überzug 22 aus Thrombolytikum 13, antithrombogenem Mittel 14 und einem biologisch inerten Material 15 auf das Grundmaterial 12 aufgebracht ist. Das biologisch inerte Material des homogenen Überzugs ist nicht ionisch oder kovalent an das Thrombolytikum gebunden. Dieser homogene Überzug hat keinerlei Einfluss auf die Wirkstärke oder die Wirksamkeit des Thrombolytikums. Ferner minimiert oder eliminiert das biologisch inerte Material Entzündungen des umliegenden Gefäßgewebes. Die homogene Mischung enthält zur Minimierung der Wirkungen eines im Grundmaterial 12 enthaltenen Materials ferner einen Entzündungshemmer 23. Der Entzündungshemmer 23 kann auch in die Struktur des Grundmaterials 12 eingearbeitet sein. Der Entzündungshemmer kann ein steroidales oder nicht-steroidales Mittel enthalten. Das steroidale Mittel enthält ein oder mehrere der folgenden Substanzen: Cortison, Dexamethason, Betamethason oder Prednison, wobei Dexamethason als Entzündungshemmer bevorzugt wird. Der nicht-steroidale Entzündungshemmer enthält eine oder mehrere Salicylate und Propionsäurederivate.
5 zeigt die medizinische Vorrichtung 10 aus 3, auf der der Grundierüberzug 15 mit drei getrennten Schichten aus antithrombogenem Mittel 14 und drei separaten Schichten aus Thrombolytikum 13 aufgebracht ist.
Obwohl die gezeigte medizinische Vorrichtung 10 getrennte Überzüge aus Thrombolytikum 13 und antithrombogenem Mittel 14 aufweist, versteht sich und ist beabsichtigt, dass die medizinische Vorrichtung 10 auch durch Mischen des antithrombogenen Mittels, des Thrombolytikums und des Grundmaterials zur Bildung der Grundstruktur der Vorrichtung geformt werden kann. Zur Erleichterung der Verbindung der beiden Mittel mit dem Grundiermaterial kann auch eine Grundierung auf dieses Gemisch aufgebracht werden. Alternativ kann die erfindungsgemäße intravaskuläre medizinische Vorrichtung auch eine Struktur sein, die eines oder mehrere der oben erwähnten Thrombolytika und ein mit dem Thrombolytikum behandeltes Grundmaterial umfasst. Es ist auch vorgesehen, dass das Grundmaterial einen Kohlenstoff enthalten kann, wie beispielsweise im Zusammenhang mit Schrittmacherableitungen verwendet wird. Das Grundmaterial und das Thrombolytikum können zusammen geformt und dann zur Bildung der intravaskulären medizinischen Vorrichtung auf. Wunsch extrudiert oder geformt werden. Das antithrombogene Mittel kann in Form eines Überzugs aufgebracht werden oder alternativ wie oben besprochen im Gemisch enthalten sein.
Das Verfahren zur Behandlung einer Vorrichtung mit einem Thrombolytikum umfasst die folgenden Schritte: Bereitstellung eines Grundmaterials für die medizinische Vorrichtung und Bereitstellung eines Thrombolytikums und Behandlung des Grundmaterials mit dem Thrombolytikum wie hiernach ausführlicher beschrieben. Der Schritt der Behandlung des Grundmaterials umfasst das Eintauchen des Grundmaterials, beispielsweise Edelstahl, in eine aus dem Thrombolytikum bestehende Lösung, beispielsweise Urokinase. Das Grundmaterial wird aus der Lösung entfernt und der thrombolytische Überzug kann antrocknen. Die Schritte des Eintauchens und Trocknens des Thrombolytikums auf dem Grundmaterial werden dann so oft wie gewünscht wiederholt. Das Verfahren der Behandlung einer medizinischen Vorrichtung mit einem Thrombolytikum umfasst auch die Bereitstellung mindestens einer Substanz aus einer ein Polymer, ein biologisch inertes Material oder ein Material aus einer biologischen Quelle umfassenden Gruppe, wie zuvor beschrieben. Das Thrombolytikum und das Polymer, biologisch inerte Material oder das Material aus einer biologischen Quelle werden gemischt und dann auf das Grundmaterial aufgebracht.
6 zeigt das Grundmaterial 17, beispielsweise Edelstahl, einer medizinischen Vorrichtung, die in menschliches Blut gelegt ist. Wenn das unbehandelte Grundmaterial beispielsweise in menschliches Blut gelegt wird, bilden sich rote Blutkörperchen 18, geschrumpfte rote Blutkörperchen 19, Thrombozytenaggregate 20, einzelne Thrombozyten 21 und eine große Anzahl Fibrinfäden 22 darauf. 7 zeigt das wie hierin beschriebene mit einem Thrombolytikum behandelte Grundmaterial 17. Nur eine kleine Anzahl roter Blutkörperchen 18 und Fibrinfäden 22 scheinen sich auf dem behandelten Grundmaterial geformt zu haben. Diese Figuren zeigen beide Edelstahlproben, die mit Urokinase behandelt sind und in 1500-facher Vergrößerung gezeigt sind.
Eine Beschreibung der Materialen und Verfahren bei der Abscheidung von Thromben in vitro auf drei Gianturco-Roubin FLEX Stents von Cook Incorporated wird nun beschrieben. Die Abscheidung von Thromben in vitro auf drei Gianturco-Roubin FLEX Stents wurde untersucht. Die Stents waren 20–25 mm lang und für eine Ausdehnung auf einen Durchmesser von 2,5–3,5 mm ausgelegt. Ein Stent bestand aus Edelstahldraht mit einem Durchmesser von 0,006'', der zweite Stent bestand aus Tantaldraht mit einem Durchmesser von 0,006'' und der dritte Stent bestand aus beschichtetem Edelstahldraht mit einem Durchmesser von 0,006''. Der dritte Stent war mit einer Grundierschicht (35066C, STS Biopolymers, Inc., Rush, New York) beschichtet, auf die 3 Schichten aus Heparin in einem Cellulosepolymer (Medicoat Heparin Typ 35066A, ebenfalls von STS Biopolymers Inc. erhältlich) aufgebracht waren. Nach der Implantation wurde der dritte Stent zusätzlich mit Urokinase (Abbokinase^TM, Urokinase zur Injektion, 50.000 IE/ml, erhältlich von Abbott Laboratories) wie folgt beschichtet. Der Stent wurde ca. 5 Minuten in die Urokinase-Lösung eingetaucht, ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur getrocknet, ca. 1 Minute in Urokinase-Lösung eingetaucht, ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur getrocknet, 5–10 Sekunden in Urokinase-Lösung eingetaucht und vor der Handhabung ca. 30 Minuten bei Raumtemperatur getrocknet. Die unbeschichteten Stents wurden vor der Verwendung im Thromben-Abscheidungsversuch, der nun beschrieben wird, ebenfalls abgelegt.
Jeder Stent wurde zur Inkubation in Blut an der Kappe eines 6 ml-Reagenzglases aufgehängt. 18 ml menschliches venöses Blut wurden in einer Reihe von 6 ml-Vacutainer-Röhrchen gesammelt, die jeweils 0,06 ml heparinisierte physiologische Kochsalzlösung enthielten (100 E Heparin/ml). Das 1 E Heparin pro ml enthaltende Blut wurde dann vorsichtig in die Inkubationsröhrchen gegossen und die Kappen mit den daran hängenden Stents wurden auf diese Röhrchen gesetzt. Die Röhrchen wurden auf einem geneigten Drehtisch, der sich mit einer Geschwindigkeit von ca. 20 U/Min drehte, in einem 37 Grad Celsius warmen Ofen angeordnet. Die Röhrchen wurden so positioniert, dass der Stent während des gesamten Inkubationszeitraums über eine Stunde im Blut eingetaucht blieb. Die Röhrchen wurden so positioniert, dass sie sich in bekannter Weise drehten. Nach der einstündigen Inkubation in Blut wurde jeder Stent vorsichtig in 37 Grad Celsius warmer phosphatgepufferter Kochsalzlösung abgespült (2 Tauchgänge von je ca. 1–3 Sekunden) und dann vor der Aufarbeitung mindestens 30 Minuten in 3% Glutaraldehyd in Milloniz phosphatgepufferter Kochsalzlösung fixiert. Nach der Standardpräparation (Postfixierung in Osmium, Dehydratation, Trocken beim kritischen Punkt und Gold-Sputtering) wurden die Stents unter dem Elektronenmikroskop untersucht.
Die Oberflächen der unbeschichteten Edelstahl- und Tantalstents waren vollständig von einem dichten Fibrinmaschengeflecht bedeckt, das Thrombozyten und rote Blutkörperchen enthielt. Bei jedem dieser Stents schwankte diese Abdeckung etwas von Region zu Region. Zwischen dem Edelstahlstent und dem Tantalstent fanden sich aber keine auffälligen Unterschiede und die Abdeckung wurde visuell auf fast 100 geschätzt.
Die Oberfläche des mit H-UK beschichteten Stents (der dritte Stent) schien auffällig anders. Der größte Teil (visuell auf 90–95% geschätzt) der Oberfläche wies nur einige anhängende rote Blutkörperchen und einen seltenen anhängenden Thrombozyten auf. Auch in dieser Deckschicht fand sich ein gewisses Maß an Variabilität und ein visuell auf 5–10% geschätzter Teil der Oberfläche zeigte eine etwas dichtere Schicht aus anhaftenden roten Blutkörperchen mit wenigen Thrombozyten und gelegentlich einem Fibrinfaden.
Der auffälligste Unterschied zwischen den beschichteten und den unbeschichteten Stents bestand in der Fibrinablagerung. Fast 100% der Oberfläche der unbeschichteten Stents schien mit Fibrin bedeckt zu sein, gegenüber einer visuell geschätzten Fibrinabdeckung auf nur 1–2% der Fläche des beschichteten Stents.
Heparin ist ein Mukopolysaccharid-Gerinnungshemmer, der in der Regel aus der Darmschleimhaut von Schweinen oder der Lunge von Rindern gewonnen wird. Heparin wirkt als Thrombinhemmer, indem es die Wirkungen des endogenen Antithrombins III im Blut verstärkt. Thrombin ist ein wirkungsvolles Enzym in der Gerinnungskaskade und spielt bei der Katalysierung der Fibrinbildung eine Schlüsselrolle. Deshalb hemmt Heparin durch Hemmung von Thrombin die Bildung von Fibrinthromben. Die durch Heparin bewirkte Hemmung der Thrombin- und Fibrinbildung ist aber nicht hundertprozentig, was anhand der Fibrinablagerung auf den unbeschichteten Stents in heparinisiertem Blut zu erkennen ist. Außerdem hat Heparin keine fibrinolytische Aktivität.
Urokinase ist ein Plasminogen aktivierendes Enzym, das typischerweise aus menschlichen Nierenzellkulturen gewonnen wird. Urokinase katalysiert die Umwandlung von Plasminogen in fibrinolytisches Plasmin, das Fibrinthromben zersetzt.
Es ist sehr wahrscheinlich, dass sowohl Heparin als auch Urokinase auf dem beschichteten Stent zur dramatischen Verringerung der Fibrinablagerung auf diesem Stent beigetragen haben. Es wurde noch nicht festgestellt, welches dieser Mittel die größere Wirkung besitzt. Darüber hinaus wurde auch noch nicht festgestellt, ob die Wirkungen nahe der Oberfläche des Stents lokalisiert waren oder ob die Abgabe von Heparin oder Urokinase gerinnungshemmende und/oder fibrinolytische Wirkungen auf die gesamten 6 ml Blut, in denen der Stent inkubiert wurde, hatte.
In einer anderen Testreihe, die von den Erfindern durchgeführt wurde, wurden beschichtete Stents sechs Monate lang in die A. iliaca externa von Kaninchen implantiert. Obwohl als Reaktion auf die verwendeten Cellulosepolymere keine entzündlichen Reaktionen beobachtet wurden, führte das quaternäre Ammoniumbindungsmittel Benzalkoniumchlorid zu einer intensiven Entzündungsreaktion, wenn es im Stentüberzug enthalten war. Wenn der Überzug aber ferner das wirkungsvolle entzündungshemmende Steroid Dexamethason enthielt, wurde die Entzündungsreaktion unterdrückt. Ähnliche Ergebnisse wurden berichtet (Lincoff et al., „Local Delivery of Dexamethason by an Eluting Stent Attenuates the Adverse Response to Biodegradable Polymer in the Porcine Coronary Artery", Circulation, Band 88, Nr. 4, Teil 2, S. 1–655, Oktober 1993), wenn mit Poly-1-Lactsäure (PLLA) oder PLLA mit Dexamethasonzusatz (DEX-PLLA) beschichtete Stents in die Koronargefäße von Schweinen implantiert wurden. Als Reaktion auf die mit PLLA beschichteten Stents wurde eine schwere Entzündung beobachtet. Die Entzündung war in den Arterien, in denen die mit DEX-PLLA beschichteten Stents implantiert wurden, aber erheblich geringer. Aus einer Studie mit Mikrokügelchen aus Polymilchsäure (PLA), die in die Karotiswand von Kaninchen abgegeben wurden (Dev, et al., „Microspheres for Drug Delivery to the Arterial Wall: A Study of Kinetics, Toxicity and Effects of Corticosteroid Loaded Microspheres", JACC, S. 19A, Februar 1994) wurde ferner berichtet, dass Arterien, in die die unbeladenen Mikrokügelchen infundiert wurden, Entzündung zeigten, während dies bei den Arterien, denen mit Dexamethason beladene Mikrokügelchen infundiert worden waren, nicht der Fall war.

Claims

Intravaskuläre medizinische Vorrichtung mit einer Struktur mit einer Gestalt und Größe, die für die Einführung in ein Gefäßsystem eines Patienten geeignet ist, wobei die Struktur ein biologisch inertes Grundmaterial enthält, dadurch gekennzeichnet, dass ein Überzug aus einem Gemisch aus einem inerten Material, einem Thrombolytikum und einem antithrombogenen Material auf der Struktur gebildet ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das biologisch inerte Material mindestens eine der folgenden Substanzen enthält: Cellulose, Celluloseverbindung, Polymer auf Cellulosebasis, Celluloseester, Celluloseether, Celluloseacetat, Cellulosenitrat; Parylen, Ethylenvinylacetat-Copolymer, Polymethylenmethacrylat, Polyhydroxyethylmethacrylat, Polyethylenoxid, Polyimid, Polypropylen, Hydrogel, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyacrylamid, Protein, Kollagen, Albumin, Lipid, Phospholipid, Phosphatidylcholin, Nylon, Polyester, Polyamid, Polyvinylacetat, Polyolefin, Polystyrol, Epoxy, Polyurethan, Silikon, Polyethylenterephthalat, Polytetrafluorethylen, Polyetherurethan, Polycaprolacton, Polyglycolsäure und Polymilchsäure.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Grundmaterial eines oder mehrere der folgenden Stoffe enthält: Metall, Edelstahl, Tantal, Nitinol, Gold, Platin, Inconel, Titan, Iridium, Kohlenstoff, Plastik, Polymer und die biologischen inerten Materialien.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Thrombolytikum einen Plasminogenaktivator enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Plasminogenaktivator mindestens eine der folgenden Substanzen enthält: Streptokinase, Urokinase und einen Gewebeplasminogenaktivator (t-PA).
Vorrichtung nach Anspruch 1–3, dadurch gekennzeichnet, dass das antithrombogene Mittel ein Antikoagulanz und/oder einen Thrombozytenaggregationshemmer enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Antikoagulanz aus mindestens einer der folgenden Substanzen ausgewählt wird: Heparin, Hirudin, Hirulog, Agatroban, Zecken-Antikoagulanz-Peptid und Antistatin.
Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Thrombozytenaggregationshemmer aus mindestens einer der folgenden Substanzen ausgewählt wurde: Acetylsalicylsäure, Dipyridamol, Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Prostaglandine, von-Willebrand-Faktor-Antagonisten und Glykoprotein-IIb/IIIa-Antagonist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Struktur ferner ein entzündungshemmendes Mittel enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das entzündungshemmende Mittel ein nicht-steroidales Mittel enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-steroidale Mittel ein oder mehrere Salicylate und/oder Propionsäurederivate enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das entzündungshemmende Mittel ein steroidales Mittel enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das steroidale Mittel aus mindestens einer der folgenden Substanzen ausgewählt ist: Cortison, Dexamethason, Betamethason und Prednison.
Verfahren zur Bildung einer intravaskulären medizinischen Vorrichtung mit einer Struktur mit einer Gestalt und Größe, die für die Einführung in ein Gefäßsystem eines Patienten geeignet ist, wobei die Struktur ein biologisch inertes Grundmaterial enthält, dadurch gekennzeichnet, dass ein Überzug aus einem Gemisch aus einem inerten Material, einem Thrombolytikum und einem antithrombogenen Material auf der Struktur gebildet ist.