DE69334008T2

DE69334008T2 - Terfenadin-Carboxylat und die Behandlung von allergischen Erkrankungen

Info

Publication number: DE69334008T2
Application number: DE69334008T
Authority: DE
Inventors: James W. Palo Alto Young; Nancy M. Marlborough Gray; Raymond L. Washington Woosley; Yiwang Silver Spring Chen
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-03
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2013-08-04
Also published as: DE69316660T3; EP1214937B1; DE701443T1; JP3041954B2; GR3035417T3; US5375693A; RU95107881A; ATE363283T1; EP0701443B1; JP3288660B2; DK0701443T4; JP2000086516A; JP2000086513A; HK1045806B; CZ27495A3; EP1214937A3; EP0701443B2; JP3288661B2; DK0815860T3; FI950467A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl)-α,α-dimethylbenzenacetate und 1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)-phenyl]-4-[4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin-1-yl]butanol und deren optisch reine Derivate enthalten. Diese Zusammensetzungen besitzen eine wirkungsvolle Antihistamin-Aktivität und sind bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, Asthma und anderen allergischen Erkrankungen nützlich, während sie nachteilige Wirkungen vermeiden, die mit der Verabreichung von anderen α-Aryl-4-substituierten Piperidinoalkanolderivaten einhergehen, beispielsweise mit Terfenadin, wobei die Nebenwirkungen Herzarrhythmie, Schläfrigkeit, Übelkeit, Ermattung, Schwäche und Kopfschmerzen umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Außerdem sind diese Zusammensetzungen, in Kombination mit nicht-steroidalen antiinflammatorischen Mitteln oder anderen nicht-narkotischen Analgetika, nützlich zur Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungs-ähnlichen und/oder Grippesymptomen und den Unannehmlichkeiten, den Kopfschmerzen, den Schmerzen, des Fiebers und allgemeiner Missgünstigkeiten, die damit einhergehen. Die zuvor genannten Kombinationen können wahlweise ein oder mehrere aktive Komponenten umfassen, einschließlich eines abschwellenden Mittels, eines Hustenblockers/Antitussivums oder eines Expektorans.
Zusätzlich sind diese pharmazeutischen Zusammensetzungen, die 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetate und 1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)-phenyl]-4-[4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)-1-piperidin-1-yl]butanol und ihre optisch reinen Derivate enthalten, nützlich bei der Behandlung von Reisekrankheit, Schwindel, diabetischer Retinopathie, Kleingefäßerkrankungen aufgrund von Diabetes und anderen solchen Erkrankungen, die mit der Aktivität dieser Derivate als Antagonisten des H-1-Histaminrezeptors in Verbindung stehen, während die nachteiligen Wirkungen vermieden werden, die mit der Verabreichung von anderen α-Aryl-4-substituierten Piperidinoalkanolderivaten wie Terfenadin verbunden sind.
Ebenfalls offenbart sind Verfahren zur Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen bei einem Menschen, während die nachteiligen Wirkungen vermieden werden, die mit der Verabreichung anderer α-Aryl-4-substituierter Piperidinoalkanolderivate wie Terfenadin verbunden sind, und zwar, indem die zuvor genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, die 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetate und 1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)-phenyl]-4-[4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin-1-yl]butanol oder ihre optisch reinen Isomere enthalten, dem Menschen verabreicht werden.
Die aktiven Verbindungen dieser Zusammensetzungen und Verfahren sind metabolische Derivate von Terfenadin. Chemisch sind diese Derivate Methyl-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat, 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure und 1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)-phenyl]-4-[4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin-1-yl]butanol und die optischen Isomere der Verbindungen. Diese Verbindungen sind in Garteiz et al., Arzneimittelforschun Drug Research, 32:1185-1190 (1982) beschrieben. Chemisch sind die optischen Isomere der Verbindungen Methyl-R-(+)-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat, Methyl-S-(–)-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat, R-(+)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure, S-(–)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure, R-(+)-1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)-phenyl]-4-[4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin-1-yl]butanol und S-(–)-1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)-phenyl]-4-[4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin-1-yl]butanol.
Viele organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d. h. sie haben die Fähigkeit, die Ebene von polarisiertem Licht zu drehen. Bei der Beschreibung von optisch aktiven Verbindungen werden die Präfixe D und L oder R und S verwendet, um die absolute Konfiguration des Moleküls um das chirale Zentrum/die chiralen Zentren herum zu bezeichnen. Die Präfixe d und l oder (+) und (–) werden verwendet, um das Vorzeichen der Rotation von polarisiertem Licht durch die Verbindung zu bezeichnen, wobei (–) oder l bedeutet, dass die Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung, die das Präfix (+) oder d trägt, ist rechtsdrehend. Bei einer vorgegebenen chemischen Struktur werden diese Verbindungen Stereoisomere genannt, und sie sind identisch mit der Ausnahme, dass sie jeweils Spiegelbilder voneinander sind. Ein spezifisches Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und eine Mischung aus solchen Isomeren wird oft enantiomeres oder razemisches Gemisch genannt.
Stereochemische Reinheit kann im Gebiet der Pharmazeutika bedeutend sein, in dem 12 der 20 am meisten verschriebenen Arzneimittel eine Chiralität aufweisen. Ein pointierter Fall wird durch die L-Form des β-adrenergenen Blockierungsmittels Propranolol bereitgestellt, welches dafür bekannt ist, dass es 100-mal wirksamer ist als das D-Enantiomer.
Außerdem kann optische Reinheit von Wichtigkeit sein, da bestimmte Isomere tatsächlich eher schädlicher sind als einfach nur inert. So wurde beispielsweise vermutet, dass das D-Entantiomer von Thalidomid ein sicheres und wirksames Sedativum war, als es in Bezug auf die Kontrolle von Morgenübelkeit während der Schwangerschaft verschrieben wurde, während das entsprechende L-Enantiomer für ein sehr potentes Teratogen gehalten wurde.
Die Entantiomere von 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure sind in Zamani et al., Chirality 3:467-470 (1991) beschrieben. Diese Literaturstelle stellt fest, dass das (R)-Enantiomer eines oral verabreichten razemischen Terfenadins in Ratten vorzugsweise unter Bildung eines Karbonsäuremetaboliten, unter Anreicherung des (R)-Enantiomers, oxidiert wird. Die Entantiomere von 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure sind auch in Chan et al., J. Chromatog. 571:291-297 (1991) beschrieben. Diese Literaturstelle stellt fest, dass Terfenadin keine stereoselektive isomere Interkonversion im Menschen durchläuft.
Terfenadin ist ein Antagonist des H-1-Histamin-Rezeptorproteins. Histamin-Rezeptorproteine treten in zwei wohldefinierten Formen in Geweben als H-1- und H-2-Rezeptoren auf. Die H-1-Rezeptoren sind jene, die die Antwort vermitteln, die von herkömmlichen Antihistaminen antagonisiert wird. H-1-Rezeptoren kommen im Meerschweinchen-Ileum, in der Haut von Rhesusaffen und der glatten Bronchialmuskulatur von Meerschweinchen vor. Terfenadin wirkt als Antagonist für die Wirkung von Histamin im isolierten Ileum von Meerschweinchen, unterdrückt die histamininduzierte Heilung in der Haut von Rhesusaffen und schützt vor histamininduzierter Lethalität beim Meerschweinchen.
Durch H-2-Rezeptor-vemittelte Reaktionen stimuliert Histamin Magensäuresezernierung beim Meerschweinchen und die chronotrope Wirkung bei isolierten Vorhöfen von Meerschweinchen. Terfenadin hat keine Wirkung auf histamininduzierte Magensäuresezernierung, und es ändert auch nicht die chronotrope Wirkung von Histamin auf den Vorhof. Somit besitzt Terfenadin keine offensichtliche Wirkung auf den H-2-Histamin-Rezeptor. Siehe Cheng et al., Drug Development Research, 2:181-196 (1982).
Terfenadin wird gut absorbiert, wird aber sehr stark metabolisiert. Siehe Okerholm et al., Biopharmaceutics and Drug Distribution, 2:185-190 (1981). Es wurden zwei Hauptmetaboliten identifiziert, und es wurde vorgeschlagen, dass einer der Metaboliten, 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidi nyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure, Antihistamin-Aktivität zeigen könnte, in vitro, aber es wurden keine tatsächlichen Daten publiziert. Siehe Garteiz et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32:1185-1190 (1982).
Auf der Grundlage seiner Antihistamin-Aktivität haben Forscher die Wirkung von Terfenadin bei der Behandlung von allergischer Rhinitis untersucht. Klinische Untersuchungen in Bezug auf die Wirksamkeit haben darauf hingedeutet, dass Terfenadin ein wenig geringer effektiver als Chlorpheniramin, ein anderer H-1-Antagonist, ist. Siehe Connell, Pharmacotherapy, 5:201-208 (1985).
Es wurde außerdem vorgeschlagen, dass Terfenadin nützlich bei der Behandlung von Asthma sei. Bei Meerschweinchen wurde der Anstieg des Luftwegewiderstandes, der durch LTD₄ (Leukotrien D₄) hervorgerufen wurde, durch Terfenadin unterdrückt. Siehe Akagi et al., Oyo Yakuri, 35:361-371 (1988).
Terfenadin kann auch nützlich bei der Behandlung von Reisekrankheit und Schwindel sein. Man hat herausgefunden, dass einige Antihistamin-Mittel wirksam bei der Prophylaxe und Behandlung von Reisekrankheit waren. Siehe Wood, Drums, 17:471-479 (1979). Einige Antihistamine haben sich auch als nützlich bei der Behandlung von vestibulären Störungen wie der Meniere-Krankheit und bei anderen Arten von Schwindel herausgestellt. Siehe Cohen et al., Archives of Neurology, 27:129-135 (1972).
Zusätzlich kann Terfenadin nützlich bei der Behandlung von diabetischer Retinopathie und anderen Kleingefäß-Erkrankungen sein, die mit Diabetes mellitus in Verbindung stehen. Bei Tests an Ratten mit streptozozininduzierter Diabetes verhinderte die Behandlung durch Antihistamine die Aktivierung von retinalen Histaminrezeptoren, welche mit der Entwicklung von diabetischer Retinopathie in Verbindung gebracht wurden. Die Verwendung von Antihistaminen zur Behandlung von Retinopathie und Kleingefäß-Erkrankungen, die mit Diabetes mellitus in Verbindung stehen, ist in dem US-Patent 5,019,591 offenbart.
Es wurde auch vorgeschlagen, dass Terfenadin in Kombination mit nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Mitteln oder anderen nicht-narkotischen Analgetika nützlich für die Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsähnlichen und/oder grippeähnlichen Symptomen und der Behandlung des Unwohlseins, der Schmerzen, des Kopfschmerzes, des Fiebers und allgemeinem Unwohlseins, das damit einhergeht, nützlich sei. Die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Terfenadin und nicht-narkotische Analgetika oder nicht-steroidale anti-inflammatorische Mittel wie z. B. Aspirin, Azetaminophen und Ibuprofen enthalten, sind in den US-Patenten 4,783,465 und 4,829,064 beschrieben. Diese Zusammensetzungen zur Behandlung der oben beschriebenen Symptome können wahlweise eine oder mehrere andere aktive Komponenten umfassen, einschließlich ein abschwellendes Mittel (wie beispielsweise Pseudoephedrin), einen Hustenblocker/ein Antitussivum (wie Dextrometorphan) oder ein Expektorans (wie Guaifenesin).
Viele Antihistamine verursachen gewisse ähnliche nachteilige Wirkungen. Diese nachteiligen Wirkungen umfassen Sedierung, gastrointestinale Störungen, einen trockenen Mund und Verstopfung oder Durchfall, sind aber nicht darauf beschränkt. Von Terfenadin wurde herausgefunden, dass es relativ geringe Sedierung, gastrointestinale Störungen, trockenen Mund und Verstopfung oder Durchfall verursacht, verglichen mit anderen Antihistaminen.
Von der Verabreichung von Terfenadin an einen Menschen stellte sich jedoch heraus, dass diese andere nachteilige Wirkungen verursacht. Diese nachteiligen Wirkungen umfassen Herzrhythmus-Störungen, einschließlich ventrikulärer Tachyarrhythmie, Torsades des Pointes und Kammerflimmern; sie sind aber nicht darauf beschränkt. Kürzlich haben klinische Fachleute einen Anstieg des Auftretens dieser Herzrhythmus-Störungen nach gleichzeitiger Verabreichung von Terfenadin mit anderen Arzneimitteln wie Ketoconazol und Erythromyzin oder nach einer Überdosis Terfenadin festgestellt. Siehe Brian P. Monahan et al. in JAMA, 5. Dezember 1990, Ausgabe 264, Nr. 21, Seiten 2788-90 und Sandra Knowles in The Canadian Journal of Hospital Pharmacy – Ausgabe 45, Nr. 1, 1. Februar 1992, Seite 33.
Somit wäre es besonders wünschenswert, eine Verbindung mit den Vorteilen von Terfenadin aufzufinden, welche nicht die zuvor genannten Nachteile aufweisen würde.
Es wurde nun entdeckt, dass Methyl-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat, 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure und 1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)-phenyl]-4-[4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin-1-yl]butanol und deren optisch reine Isomere (im Folgenden als „die metabolischen Derivate von Terfenadin" und „optisch reine Isomere der meatbolischen Derivate von Terfandin" bezeichnet) wirkungsvolle Antihistamine sind. Es wurde auch aufgedeckt, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, die metabolische Derivate von Terfenadin oder deren optisch reine Isomere enthalten, bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen und solchen anderen Bedingungen, die mit der Aktivität der Zusammensetzung als Antihistamin in Bezug stehen könnten, einschließlich allergischer Rhinitis, Sonnenurticaria und symptomatischer Dermografie, aber nicht darauf beschränkt, nützlich sind.
Außerdem wurde nun entdeckt, dass die metabolischen Derivate von Terfenadin oder deren optisch reine Isomere nützlich bei der Behandlung von Asthma sind. Ebenso sind diese Verbindungen nützlich bei der Behandlung von Reisekrankheit und Schwindel und bei der Behandlung solcher Krankheiten wie Retinopathie und Kleingefäß-Erkrankungen, die mit Diabetes mellitus in Zusammenhang stehen. Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verfahren zur Behandlung der oben beschriebenen Erkrankungen bei einem Menschen, während die ungünstigen Wirkungen, die mit Terfenadin einhergehen, vermieden werden, einschließlich Herzrhythmus-Störungen, Sedierung, gastrointestinale Störungen, trockener Mund und Verstopfung oder Durchfall, aber nicht darauf beschränkt, und zwar indem die metabolischen Derivate von Terfenadin oder deren optisch reine Isomere an die besagten Menschen verabreicht werden.
Es wurde auch entdeckt, dass die metabolischen Derivate von Terfenadin und deren optisch reine Isomere in Kombination mit nicht-steroidalen antiinflammatorischen Mitteln oder anderen nicht-narkotischen Analgetika bei der Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungs-ähnlichen und/oder Grippesymptomen sowie von Unwohlsein, Schmerz, Kopfschmerz und allgemeinem Unwohlsein, das damit einhergeht, nützlich sind. Die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung, die (1) metabolische Derivate von Terfenadin oder deren optisch reine Isomere, und (2) nicht-narkotische Analgetika oder nicht-steroidale anti-inflammatorische Mittel wie Aspirin, Azetaminophen oder Ibuprofen enthalten, können wahlweise eine oder mehrere andere aktive Komponenten umfassen, einschließlich ein abschwellendes Mittel (wie Pseudoephedrin), einen Hustenblocker/ein Antitussivum (wie Dextromethorphan) oder ein Expektorans (wie Guaifenesin).
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der unter einer allergischen Erkrankung leidet oder dafür empfänglich ist, während die damit einhergehende Anfälligkeit für nachteilige Wirkungen, die mit der Verabreichung von Terfenadin in Verbindung stehen, vermieden werden, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Menge von einer oder mehreren Verbindungen an den Menschen, der an einer allergischen Erkrankung leidet oder dafür empfänglich ist, umfasst, und wobei die Verbindung / die Verbindungen ausgewählt ist/sind aus der Gruppe metabolischer Derivate von Terfenadin, optisch reiner Isomere von metabolischen Derivaten von Terfenadin und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, und wobei die besagte Menge ausreicht, um die allergische Erkrankung zu behandeln, aber nicht ausreicht, um die nachteiligen Wirkungen zu verursachen, die mit Terfenadin einhergehen.
Dementsprechend wird gemäß eines ersten Aspektes der Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I umfasst:
Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei einer Antihistamin-Behandlung, bei der die Induktion einer Herzrhythmus-Störung vermieden wird, wobei die Behandlung das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen menschlichen Patienten umfasst, dessen Leberfunktion nicht beeinträchtigt ist.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung in Bezug auf ihre verschiedenen Aspekte sind unten beschrieben oder in den Unteransprüchen definiert.
Bevor die vorliegende Erfindung gemacht wurde, hätte der Fachmann erwartet, dass Verbindungen der Formel I eine Form von Herzrhythmus-Störungen verursacht hätten, die als Torsades des Pointes bekannt ist (wie berichtet in Brian P. Monahan et al., in JAMA, 5. Dezember 1990, Ausgabe 264, Nr. 21, Seiten 2788-90 und Sandra Knowles im Canadian Journal of Hospital Pharmacy – Ausgabe 45, Nr. 1, 1. Februar 1992, Seite 33), da diese potenziell lethale Arrhythmie für einen „Klasseneffekt" unter nicht-sedierenden Antihistaminen gehalten wurde, in dem Sinne, dass die Arrhythmogenität bzw. das Potenzial zum Hervorrufen von Rhythmus-Störungen als mit der Antihistamin-Wirksamkeit solcher Verbindungen gekoppelt angesehen wurde. Dementsprechend ist die Tatsache, dass die hergestellten Medikamente entsprechend der vorliegenden Erfindung keine solchen Herzrhythmus-Störungen induzieren, eine neue, sehr nützliche und überraschende technische Wirkung, welche es ermöglicht, dass die Zusammensetzungen an Individuen verabreicht werden können, die gegenüber Herzrhythmus-Störungen empfänglich sind, und zwar in potenziell größeren Dosen als jene nicht-sedierende Antihistamine wie Terfenadin, die gegenwärtig für gewöhnlich verwendet werden.
Die Antihistamin-Behandlung kann verwendet werden, um einen Menschen zu behandeln, der unter den folgenden Krankheiten oder Zuständen leidet oder dafür empfänglich ist: Eine allergische Erkrankung, Reisekrankheit, Schwindel, Retinopathie, oder eine andere Kleingefäß-Erkrankung, die mit Diabetes mellitus in Verbindung steht, Husten, Erkältung, erkältungs-ähnliche oder Grippesymptome; oder Unwohlsein, Schmerz, Fieber oder allgemeines Unwohlsein, das damit in Verbindung steht. In gewissen Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Medikamente bei irgendeiner, bei jedweder Kombination oder bei allen der zuvor genannten Behandlungen verwendet werden.
Bevorzugt bezieht sich die Erfindung auf die Behandlung einer allergischen Erkrankung, welche bevorzugt Asthma oder allergische Rhinitis ist.
In bevorzugten Ausführungsformen werden die anti-histaminischen Medikamente in einer Menge von 1-500 mg/Tag und, bevorzugt, in einer Menge von 20-200 mg/Tag verabreicht. Wenn das Medikament zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Asthma, Retinopathie oder einer anderen Kleingefäßerkrankung, die mit Diabetes mellitus in Verbindung steht, vorgesehen ist, sollte ausreichend Medikament verabreicht werden, so dass die Verbindung der Formel I dem Patienten in einer Menge von 0,01-500 mg/Tag und, bevorzugt, in einer Menge von 0,1-200 mg/Tag bereitgestellt wird.
In bevorzugten Ausführungsformen umfassen die Medikamente außerdem einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff oder einen sonstigen Bestandteil bzw. Hilfsstoff.
Insbesondere wenn die Medikamente verwendet werden, um Husten, Erkältung, erkältungs-ähnliche oder Grippesymptome oder das Unwohlsein, den Schmerz, das Fieber oder das allgemeine Unwohlsein, die damit einhergehen, bei einem Menschen zu behandeln, können diese außerdem eine therapeutisch wirksame Menge eines nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Mittels oder eines nicht-narkotischen Analgetikums wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Azetaminophen, Ibuprofen, Ketoprofen oder Naproxen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen. Alternativ dazu oder zusätzlich kann ein erfindungsgemäßes Medikament außerdem eine therapeutisch wirksame Menge eines abschwellenden Mittels wie Pseudoephedrin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Medikament 20 mg bis 200 mg einer Verbindung der Formel I und 25 mg bis 600 mg eines antiinflammatorischen Mittels oder eines Analgetikums. Wenn das Medikament eine therapeutisch wirksame Menge eines abschwellenden Mittels umfasst, umfasst es bevorzugt 20 mg bis 200 mg einer Verbindung der Formel I und 5 mg bis 150 mg des abschwellenden Mittels.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung liegt die Verbindung der Formel I in Form eines einzelnen optischen Isomers vor, und die erfinderische Zusammensetzung ist im Wesentlichen frei von dem anderen solchen Isomer. In solch einer Ausführungsform ist die Verbindung der Formel I bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Methyl-R-(+)-4-[1-hydroxy- 4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat, R-(+)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure und R-(+)-1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)phenyl]-4-[4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin-1-yl]butanol, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, und die Zusammensetzung ist im Wesentlichen frei von dem S-Stereoisomer der ausgewählten Verbindung; oder sie ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl-S-(–)-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimehtylbenzeneacetat, S-(–)4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure, und S-(–)-1-[p-(2-Hydroxymethylprop-2-yl)phenyl]-4-(α-hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin-1-yl]butanol, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, und die Zusammensetzung ist im Wesentlichen frei von dem R-Stereoisomer der ausgewählten Verbindung.
Bevorzugt umfasst die Verbindung der Formel I 90% oder mehr des ausgewählten R- oder S-Stereoisomers.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Z in Formel I COOH und der Verbindung der Formel I Terfenadincarboxylat.
Die erfindungsgemäßen Medikamente können verwendet werden, um eine antihistaminische Behandlung bereitzustellen, welche keine signifikanten Herzrhythmusstörungen bei einem menschlichen Patienten induziert, welche das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Medikamentes entsprechend des ersten Aspektes der Erfindung, bevorzugt in einer seiner bevorzugten Ausführungsformen, an den besagten Patienten umfasst. Bevorzugt können die Medikamente in einem Verfahren zur Behandlung eines Menschen verwendet werden, der unter einer der folgenden Erkrankungen oder Zustände leidet oder dafür empfänglich ist: eine allergische Erkrankung; Reisekrankheit; Schwindel; Retinopathie oder eine andere Kleingefäßerkrankung, die mit Diabetes mellitus in Verbindung steht, Husten, Erkältung, erkältungs-ähnliche oder Grippe- Symptome; oder Unwohlsein, Schmerz, Fieber oder allgemeines Unwohlsein, das damit einhergeht. Bevorzugt können die Medikamente zur Behandlung eines Menschen verwendet werden, der unter einer allergischen Erkrankung leidet oder dafür empfänglich ist, und noch bevorzugter ist die allergische Erkrankung Asthma oder allergische Rhinitis.
Die Erfindung bezieht sich auf eine Verwendung einer Zusammensetzung entsprechend des ersten Aspektes der Erfindung, oder einer seiner bevorzugten Ausführungsformen, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung bei einer anti-histaminischen Behandlung, welche keine signifikanten Herzrhythmusstörungen induziert, und welche die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen menschlichen Patienten umfasst. Bevorzugt bezieht sich die Verwendung auf die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der unter einer der folgenden Erkrankungen oder Zustände leidet oder dafür empfänglich ist: eine allergische Erkrankung; Reisekrankheit; Schwindel, Retinopathie oder eine andere Kleingefäßerkrankung, die mit Diabetes mellitus in Verbindung steht; Husten, Erkältung, erkältungsähnliche oder Grippe-Symptome; oder Unwohlsein, Schmerz, Fieber oder allgemeines Unwohlsein, das damit einhergeht. Noch bevorzugter ist das besagte Verfahren ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der unter einer allergischen Erkrankung leidet oder der für eine solche empfänglich ist, welche, bevorzugt, Asthma oder allergische Rhinitis ist.
Terfenadin besitzt eine anti-histaminische Aktivität und ermöglicht eine Therapie und eine Reduktion der Symptome bei einer Vielzahl von Zuständen und Erkrankungen, die mit allergischen Erkrankungen, mit Diabetes mellitus oder anderen Zuständen in Verbindung stehen; dieses Arzneimittel verursacht jedoch, während es die Erwartung auf Wirksamkeit weckt, nachteilige Wirkungen. Die Verwendung der metabolischen Derivate von Terfenadin oder von deren im Wesentlichen reinen optischen Isomeren führt zu klareren, dosis-bezogenen Definitionen der Wirksamkeit, verminderten nachteiligen Wirkungen und dementsprechend zu verbesserten therapeutischen Eigenschaften. Es ist daher wünschenswerter, ein metabolisches Derivat von Terfenadin oder ein optisch reines Isomer davon zu verwenden, als Terfenadin selbst zu verwenden.
Der Begriff „nachteilige Wirkungen" umfasst Herzrhythmusstörungen, Sedierung, gastro-indestinale Störungen, trockenen Mund, Verstopfung und Durchfall, ist aber nicht darauf beschränkt. Der Begriff „Herzrhythmusstörungen" umfasst ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsades de Pointes und Kammerflimmern, ist aber nicht darauf beschränkt.
Der Ausdruck „im Wesentlichen frei von dem S-Stereoisomer" bedeutet, wie er hier verwendet wird, dass das metabolische Derivat von Terfenadin in einer Zusammensetzung mindestens 90 Gewichtsprozent des R-Isomers des metabolischen Derivats von Terfenadin enthält, und 10 Gewichtsprozent oder weniger von dem S-Derivat. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Begriff „im Wesentlichen frei von dem S-Stereoisomer", dass das metabolische Derivat von Terfenadin in einer Zusammensetzung mindestens 99 Gewichtsprozent des R-Isomers des metabolischen Derivats von Terfenadin enthält und 1 Gewichtsprozent oder weniger von dem S-Isomer. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Begriff „im Wesentlichen frei von dem S-Stereoisomer", wie er hier verwendet wird, dass das metabolische Derivat von Terfenadin in einer Zusammensetzung mehr als 99 Gewichtsprozent des R-Isomers des metabolischen Derivats von Terfenadin und weniger als 1 Gewichtsprozent des S-Derivats enthält. Die Begriffe „im Wesentlichen optisch reine R-Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" und „optisch reine R-Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" sind ebenfalls von den oben beschriebenen Definitionen umfasst.
Der Begriff „im Wesentlichen frei von dem R-Stereoisomer" bedeutet, wie er hier verwendet wird, dass die Zusammensetzung mindestens 90 Gewichtsprozent des S-Isomers der metabolischen Derivate von Terfenadin und 10 Gewichtsprozent oder weniger von den R-Derivaten enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck „im Wesentlichen frei von dem R-Stereoisomer", dass die Zusammensetzung mindestens 99 Gewichtsprozent des S-Isomers der metabolischen Derivate von Terfenadin und 1 Prozent oder weniger von dem R-Isomer enthält. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck „im Wesentlichen frei von dem R-Stereoisomer", wie er hier verwendet wird, dass die Zusammensetzung mehr als 99 Gewichtsprozent des S-Isomers der metabolischen Derivate von Terfenadin und weniger als 1 Gewichtsprozent der R-Derivate enthält. Diese Prozentangaben basieren auf der Gesamtmenge der metabolischen Derivate von Terfenadin in der Zusammensetzung. Die Begriffe „im Wesentlichen optisch reine S-Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" und „optisch reine S-Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" sind ebenfalls von den oben beschriebenen Definitionen umfasst.
Der Ausdruck „therapeutische wirksame Menge" bedeutet, dass die Menge von einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen einen therapeutischen Nutzen bei einer anti-histaminischen Behandlung bringt, einschließlich der Behandlung oder der Handhabung allergischer Erkrankungen, Asthma, Retinopathie oder anderer Kleingefäßerkrankungen, die mit Diabetes mellitus in Verbindung stehen, Reisekrankheit, Schwindel oder Husten, Erkältung, erkältungs-ähnliche und/oder Grippe-Symptome und das Unwohlsein, der Schmerz, das Fieber und allgemeines Unwohlsein, das damit in Verbindung steht. Beispiele für allergische Erkrankungen umfassen allergische Rhinitis, Sonnenurticaria und symptomatische Dermographie, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Symptome, die mit diesen allergischen Erkrankungen einhergehen, und der Husten, die Erkältung, die erkältungs-ähnlichen und/oder Grippe-Symptome umfassen Niesen, Rhinorrhö, Tränenfluss und dermale Irritationen. Der Begriff „Asthma" wird als Erkrankung definiert, die durch erhöhte Reaktion der Tracheen und Bronchien auf verschiedene Stimuli gekennzeichnet ist, welche zu Symptomen führen, die Stenoseatmung, Husten und Kurzatmigkeit umfassen. Der Begriff „Schwindel", wie er hier verwendet wird, meint das Schwindelgefühl, das mit Bewegung, Höhe und Veränderungen der Körperposition in Verbindung steht, aber nicht darauf beschränkt ist. Der Ausdruck „diabetische Retinopathie" oder „Retinopathie, die mit Diabetes mellitus in Verbindung steht" ist die Erkrankung, die durch erhöhte Permeabilität der Augenkapillaren verursacht wird, welche zu Blutungen und Ödemen im Auge führt und zur Erblindung führen kann. Der Ausdruck „Kleingefäßerkrankungen, die mit Diabetes mellitus in Verbindung stehen" umfasst diabetische Retinopathie und periphäre vaskuläre Erkrankungen, ist aber nicht darauf beschränkt.
Die Abtrennung der optisch reinen Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin kann durch Trennen des racemischen Gemisches aus Enantiomeren der metabolischen Derivate von Terfenadin unter Verwendung von herkömmlichen Mitteln wie beispielsweise einer optisch aktiven trennenden Säure bewirkt werden. Weiterhin können die optisch reinen Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin aus dem racemischen Gemisch durch enzymatische biokatalytische Auftrennung präpariert werden. Siehe, zum Beispiel, US Patente 5,057,427 und 5,077,217, auf deren Offenbarungen hiermit expressis verbis Bezug genommen wird.
Die Größenordnung einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von metabolischen Derivaten von Terfenadin oder eines optisch reinen Isomers davon bei der Behandlung von akuter oder chronischer Krankheit unterscheidet sich in Abhängigkeit von der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und von dem Verabreichungsweg. Die Dosis, und vielleicht die Dosierungshäufigkeit, wird auch entsprechend des Alters, des Körpergewichts und der Reaktion des Individualpatienten variieren. Im Allgemeinen liegt die Gesamttagesdosis für die hierin beschriebenen Zustände und Erkrankungen in einem Bereich von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 500 mg, welche in einzelnen oder auch getrennten Dosen oral, topisch, transdermal oder lokal mittels eines Aerosols verabreicht werden. Eine bevorzugte orale Tagesdosis sollte zum Beispiel in einem Bereich von ungefähr 1 mg bis ungefähr 500 mg liegen, während eine besonders bevorzugte orale Tagesdosis in einem Bereich zwischen ungefähr 20 mg und ungefähr 200 mg liegt. Es wird außerdem empfohlen, dass Kinder, Patienten über 65 Jahre und solche mit gestörten Nieren- oder Leberfunktionen anfänglich geringere Dosen erhalten, und dass diese dann basierend auf den Individualantworten oder dem Blutspiegel eingestellt werden. Es kann notwendig sein, Dosierungen zu verwenden, die außerhalb dieser Bereiche liegen, wie dem Fachmann in einigen Fällen offensichtlich sein wird. Außerdem wird erwähnt, dass der Klinikarzt oder der behandelnde Arzt wissen wird, wie und wann die Therapie zu unterbrechen, einzustellen oder zu beenden ist, und zwar im Zusammenhang mit der Reaktion des Individualpatienten.
Die unterschiedlichen Begriffe „eine Menge, die ausreicht, um die besagte allergische Erkrankung zu verbessern, aber welche nicht ausreicht, um die besagten nachteiligen Wirkungen zu verursachen", „eine Menge, die ausreicht, um das besagte Asthma zu verbessern, aber welche nicht ausreicht, um die besagten nachteiligen Wirkungen zu verursachen", „eine Menge, die ausreicht, um die Reisekrankheit zu verbessern, aber welche nicht ausreicht, um die besagten nachteiligen Wirkungen zu verursachen" und „eine Menge, die ausreicht, um die Retinopathie zu verbessern oder andere Kleingefäßerkrankungen, die mit Diabetes mellitus in Verbindung stehen, aber welche nicht ausreicht, um die besagten nachteiligen Wirkungen zu verursachen", sind von den oben beschriebenen Dosierungsmengen und Dosierungsplänen umfasst. Ebenso sind die Ausdrücke „eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungs-ähnlichen und/oder Grippe-Symptomen und Unwohlsein, Schmerz, Fieber und allgemeinem Unwohlsein, die damit einhergehen, bei einem Menschen, wobei die Zusammensetzung (i) eine therapeutisch wirksame Menge des mindestens einen metabolischen Derivats von Terfenadin oder eines optisch reinen Isomers davon, mit (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge von mindestens einem nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Mittel oder nicht-narkotischen Analgetikum umfasst" und „eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungs-ähnlichen und/oder Grippe-Symptomen und des Unwohlseins, des Schmerzes, des Fiebers und allgemeinen Unwohlseins, das damit einhergeht, bei einem Menschen, wobei die Zusammensetzung (i) eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem metabolischen Derivat von Terfenadin oder ein optisch reines Isomer, mit (ii) einer therapeutisch wirksamen Menge eines abschwellenden Mittels umfasst", sowie der Ausdruck „therapeutisch wirksame Menge von mindestens einem α-Aryl-4-substituierten Piperidinalkanolderivat" von den oben beschriebenen Dosierungsmengen und Dosierungsplänen umfasst.
Jeder geeignete Verabreichungsweg kann benutzt werden, um dem Patienten eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bereitzustellen. Zum Beispiel können orale, rektale, parenterale, transdermale, subcutane, intramuskuläre und ähnliche Verabreichungsformen verwendet werden. Dosierungsformen umfassen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster und ähnliche.
Die erfindungsgemäßen Medikamente umfassen ein metabolisches Derivat von Terfenadin oder ein optisch reines Isomer davon als aktiven Inhaltsstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, und sie können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten und wahlweise andere therapeutische Inhaltsstoffe.
Der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbare Salze" bzw. „pharmazeutisch akzeptable Salze" umfasst in seinem Bereich Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nicht-toxischen Säuren oder Basen einschließlich anorganischer Säuren oder Basen oder organischer Säuren oder Basen hergestellt wurden. Beispiele solcher anorganischer Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können zum Beispiel ausgewählt werden aus aliphatischen, aromatischen, Kohlenwasserstoff- und Sulfon-Klassen organischer Säuren, Beispiele sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Furoesäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilinsäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embon-(Pamoa)-Säure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Pantothenat, Benzensulfonsäure, Stearinsäure, Sulfanilsäure, Algensäure und Galakturonsäure. Beispiele solcher anorganischen Basen umfassen metallische Salze aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink. Geeignete organische Basen können zum Beispiel ausgewählt werden aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumain (N-Methylglucamin), Lysin und Procain.
Die erfindungsgemäßen Medikamente umfassen Zusammensetzungen wie Suspensionen, Lösungen und Elixiere; Aerosole; oder Trägerstoffe wie Stärken, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Befeuchter, Bindemittel, zerfallende Mittel und ähnliche im Falle von festen oralen Präparaten (wie beispielsweise Pudern, Kapseln und Tabletten), wobei die oralen Feststoffpräparate gegenüber den oralen Flüssigpräparaten bevorzugt sind. Die am meisten bevorzugten oralen festen Präparate sind Tabletten.
Aufgrund der Einfachheit der Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Dosierungseinheitsformen dar, bei welchen feste pharmazeutische Trägerstoffe verwendet werden. Wenn es erwünscht ist, können Tabletten beschichtet werden, und zwar mittels wässrigen oder nicht-wässrigen Standardtechniken.
Zusätzlich zu den gewöhnlichen Dosierungsformen, die oben aufgeführt sind, können die erfindungsgemäßen Medikamente auch durch Mittel mit kontrollierter Ausschüttung oder durch Verabreichungsgeräte verabreicht werden, wie beispielsweise jenen, die in den US-Patenten 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598, 123 und 4,008,719 beschrieben sind.
Medikamente der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Pastillen oder Tabletten vorgelegt werden, oder Aerosol-Sprays, von denen jede eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthält, als Puder oder Granulat, oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nicht-wässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion. Solche Zusammensetzungen können mittels jedes pharmazeutischen Verfahrens hergestellt werden, aber alle Verfahren umfassen den Schritt, den aktiven Inhaltsstoff mit dem Trägerstoff zusammenzubringen, welcher aus ein oder mehr notwendigen Inhaltsstoffen besteht. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt, indem der aktive Inhaltsstoff mit flüssigen Trägerstoffen oder fein getrennten Feststoffen als Trägerstoffe einheitlich und sorgfältig gemischt wird, und dann das Produkt in die gewünschte Form ausgeformt wird, wenn dies notwendig ist.
Eine Tablette kann zum Beispiel durch Pressen oder Formpressen hergestellt werden, wahlweise mit einem oder mehreren akzessorischen Inhaltsstoffen. Gepresste Tabletten können hergestellt werden, indem in einer geeigneten Maschine der aktive Inhaltsstoff in freifließender Form beispielsweise als Puder oder als Granulat, wahlweise vermischt mit einem Bindemittel, Benetzungsmittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven oder dispergierenden Mittel, gepresst wird. Formgepresste Tabletten können in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, indem ein Gemisch der verpulverten Verbindung mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet formgepresst wird. Wünschenswerterweise enthält jede Tablette ungefähr 10 mg bis 150 mg des aktiven Inhaltsstoffes, und jede Pastille oder Kapsel enthält ungefähr von 10 mg bis ungefähr 150 mg des aktiven Inhaltsstoffes, d.h. eines metabolischen Derivates von Terfenadin. Es ist am meisten bevorzugt, dass die Tablette, die Pastille oder die Kapsel eine von drei Dosierungen enthält, nämlich 30 mg, 60 mg oder 90 mg des aktiven Inhaltsstoffes.
Die Erfindung wird außerdem unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele definiert, die die Herstellung der erfindungsgemäßen Medikamente im Detail beschreiben, sowie deren Anwendbarkeit.
Beispiel 1
A. Herstellung von Methyl R-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat
4-(α-Hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin (4,3 mg) wurde mit Methyl-p-[4-chlor-1-oxobutyl)-α,α-dimethylbenzenacetat (4,5 mg), Kaliumdicarbonat (2,9 mg), Kaliumiodid (ca. 50 mg) und Methylisobutylketon (50 ml) zusammengebracht und unter Reflux über 48 Stunden erhitzt. Zusätzliches 4-(α-Hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin (1,1 mg) wurde hinzugefügt und das Erhitzen wurde für zusätzliche 48 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Wasser zu dem Gemisch hinzugefügt und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid auf ca. 12 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumdicarbonat und Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde mit 25 % Ethylacetat in Hexan versetzt. Das daraus hervorgehende Präzipitat wurde abgefiltert und luftgetrocknet, unter Erhalt von Methyl-4-[1-oxo-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat. Dieses Zwischenproduktpräzipitat (2,4 mg) wurde mit Tetrahydrofuran (10 ml) und (+)-(3-Chlordiisopinocamphenylboran (4,5 mg) zusammengebracht und über 48 Stunden gerührt. Methanol (10 ml) und Natriumdicarbonat (1,5 mg) wurden zur Reaktionslösung hinzugefügt und das Gemisch wurde für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäss rigen Natriumdicarbonat gewaschen, unter Erhalt von Methyl-R-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat.
B. R-(+)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure [R-(+)-Terfenadincarboxylat]
Methyl-R-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat (1,2 mg) wurde mit Kaliumhydroxid (0,4 mg) und Ethanol (5 ml) zusammengebracht, und das Gemisch wurde unter Reflux für 7 Stunden erhitzt. Ethanol wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde in Wasser (2 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit eiskalter Essigsäure unter Erhalt eines Feststoffes angesäuert, welcher aus 1:1 Methanol/Ethylacetat rekristallisiert wurde, unter Erhalt von R-4-[1-Hydroxy-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure (R-Terfenadincarboxylat) (Smp = 213-215°C).
C. Herstellung von Methyl-S-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat
4-(α-Hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin (4,3 mg) wurde mit Methyl-p-(4-chlor-1-oxobutyl)-α,α-dimethylbenzenacetat (4,5 mg), Kaliumbicarbonat (2,9 mg), Kaliumiodid (ca. 50 mg) und Methylisobutylketon (50 ml) zusammengebracht und unter Reflux über 48 Stunden erhitzt. Zusätzliches 4-(α-Hydroxy-α-phenylbenzyl)piperidin (1,1 mg) wurde hinzugefügt, und das Erhitzen wurde für zusätzliche 48 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Raumtemperatur wurde Wasser hinzugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid auf ca. 12 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Ethylacetat wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde mit 25 % Ethylacetat in Hexan versetzt. Das daraus hervorgehende Präzipitat wurde abgefiltert und luftgetrocket, unter Erhalt von Methyl-4-[1-oxo-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat. Dieses Zwischenproduktpräzipitat (2,4 mg) wurde mit Tetradydrofuran (10 ml) und (–)-β-Chlordiisopinocamphenylboran (4,5 mg) zusammengebracht und für 48 Stunden gerührt. Es wurden Methanol (10 ml) und Natriumbicarbonat (1,5 mg) zur Reaktionslösung hinzugegeben und das Gemisch wurde für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, unter Erhalt von Methyl-S-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat. Wenn das zuvor genannte Zwischenproduktpräzipitat mit racemischem β-Chlordiisopinocamphenylboran zur Reaktion gebracht werden sollte, dann würde ein racemisches Gemisch aus Methyl-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat hergestellt.
D. S-(–)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure [S-(–)-Terfenadincarboxylat]
Methyl-S-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat (1,2 mg) wurde mit Kaliumhydroxid (0,4 mg) und Ethanol (5 ml) zusammengebracht, und das Gemisch wurde unter Reflux über 7 Stunden erhitzt. Das Ethanol wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde in Wasser (2 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit eiskalter Essigsäure angesäuert, unter Erhalt eines Feststoffes, welcher aus 1:1 Methanol/Ethylacetat unter Erhalt von S-(–)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure (S-Terfenadincarboxylat) (Smp = 215-218°C) rekristallisiert wurde.
Das Ethylacetat wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde mit 25 % Ethylacetat in Hexan versetzt. Das daraus hervorgehende Präzipitat wurde abgefiltert und luftgetrocket unter Erhalt von Methyl-4-[1-oxo-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat. Dieses Zwischenproduktpräzipitat (2,4 mg) wurde mit Tetradydrofuran (10 ml) und (–)-β-Chlordiisopinocamphenylboran (4,5 mg) zusammengebracht und für 48 Stunden gerührt. Es wurden Methanol (10 ml) und Natriumbicarbonat (1,5 mg) zur Reaktionslösung hinzugegeben und das Gemisch wurde für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen unter Erhalt von Methyl-S-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat. Wenn das zuvor genannte Zwischenproduktpräzipitat mit racemischem β-Chlordiisopinocamphenylboran zur Reaktion gebracht werden sollte, dann würde ein racemisches Gemisch aus Methyl-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat hergestellt.
D. S-(–)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure [S-(–)-Terfenadincarboxylat]
Methyl-S-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat (1,2 mg) wurde mit Kaliumhydroxid (0,4 mg) und Ethanol (5 ml) zusammengebracht, und das Gemisch wurde unter Reflux über 7 Stunden erhitzt. Das Ethanol wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rest wurde in Wasser (2 ml) gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit eiskalter Essigsäure angesäuert, unter Erhalt eines Feststoffes, welcher aus 1:1 Methanol/Ethylacetat unter Erhalt von S-(–)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure (S-Terfenadincarboxylat) (Smp = 215-218°C) rekristallisiert wurde.
Beispiel 2
Die Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung am Histamin H₁-Rezeptor wurden unter Verwendung des [³H]-Pyrilamin-Bindungsassays untersucht, wie er bei Chang et. al., J. Neurochem. 32:1653-1663 (1979) beschrieben ist. Kurz, Membranen von Rinderkleinhirn wurden mit [³H]-Pyrilamin und unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Die Reaktionen wurden in 50 mM Natriumphosphatpuffer (pH 7,5) bei 25°C für 30 Minuten durchgeführt. Die Reaktion wurde mittels schneller Vakuumfiltration auf Glasfaserfiltern beendet. Die Radioaktivität, die auf den Filtern eingefangen wurde, wurde bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um die Wechselwirkung der Testverbindung mit dem H₁-Rezeptor festzustellen. Die Ergebnisse waren die folgenden:
Beispiel 3
Einzelne ventrikuläre Myocyten erhielt man aus isolierten Katzenherzen mittels herkömmlicher Technik. Die stabförmigen einzelnen Zellen wurden in einem HEPES-Puffer gehalten und sie wurden mittels der „Patch-Clamp"-Technik unter Verwendung von Saugpipetten angeschlossen. Ein Patch-Clamp L/M-PEC 7-Verstärker wurde verwendet, um Stromverläufe aufzunehmen, und die Aufnahmeelektroden wurden mit einer Lösung aus Kaliumaspartat gefüllt. Pulsgebungen mit der Spannungsklemme und die Datenerfassung wurden mittels eines Sperry PC-IT Computers, auf dem P-Clamp-Software lief, kontrolliert. Mindestens vier Zellen wurden bei jeder Testkonzentration der folgenden Arzneimittel untersucht: racemisches Terfenadin, racemisches Terfenadincarboxylat und Quinidin (als Referenzverbindung). Die Ergebnisse waren die folgenden:
Diese Ergebnisse zeigen, dass Terfenadincarboxylat überraschenderweise nicht dazu neigt, Herzrhythmusstörungen zu verursachen, und zwar bei Dosisspiegeln, bei denen es eindeutiges Risiko für eine solche Nebenwirkung, verursacht durch Terfenadin selbst, gibt.
Beispiel 4
Orale Formulierung – Kapseln
Der aktive Inhaltsstoff, der stattdessen (R)-Terfenadincarboxylat oder racemisches Terfenadincarboxylat sein kann, wird gesiebt und mit den Exzipientien vermischt. Das Gemisch wird in geeignet dimensionierte zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt, unter Verwendung einer geeigneten Maschine. Andere Dosierungen können hergestellt werden, indem das Füllgewicht und, wenn nötig, die Kapselgröße entsprechend verändert wird.
Beispiel 5
Orale Formulierungen – Tabletten
Der aktive Inhaltsstoff, welcher stattdessen (S)-Terfenadincarboxylat oder racemisches Terfenadincarboxylat sein kann, wird durch ein geeignetes Sieb durchgesiebt und mit der Lactose vermischt, bis eine einheitliche Mischung gebildet wird. Geeignete Volumeneinheiten Wasser werden hinzugegeben und die Pulver werden granuliert. Nach dem Trocknen werden die Granulate durchgemustert und mit Magnesiumstearat vermischt. Die daraus hervorgehenden Granulate werden dann zu Tabletten einer gewünschten Form gepresst. Tabletten mit anderer Stärke können hergestellt werden, indem das Verhältnis aktiver Inhaltsstoff zu Exzipient(ien) oder das Kompressionsgewicht verändert wird.

Claims

Verwendung einer Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel I:
Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer antihistaminischen Behandlung, bei der die Induktion einer Herzrhythmusstörung vermieden wird, wobei die Behandlung das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I einem menschlichen Patienten umfasst, dessen Leberfunktion nicht beeinträchtigt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die antihistaminische Behandlung eine Methode zum Behandeln eines Menschen ist, der an Folgendem leidet oder dafür anfällig ist: eine allergische Krankheit; Bewegungskrankheit; Schwindel; Netzhauterkrankung oder eine andere, mit der Zuckerkrankheit verbundene Kleingefäßerkrankung; Husten; Erkältung; erkältungsähnliche oder Grippesymptome; oder den damit verbundenen Beschwerden, Schmerzen, Fieber oder allgemeinem Unwohlsein.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die allergische Krankheit Asthma oder allergische Nasenschleimhautentzündung ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die antihistaminische Behandlung die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Menge von 1–500 mg/Tag umfasst.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei die antihistaminische Behandlung die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in einer Menge von 20–200 mg/Tag umfasst.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Behandlung eine Methode zum Behandeln von Asthma oder Nasenschleimhautentzündung oder eine andere, mit der Zuckerkrankheit verbundener Kleingefäßerkrankung ist und die Verbindung der Formel I bei der Behandlung in einer Menge von 0,01–500 mg/Tag verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Verbindung der Formel I bei der Behandlung in einer Menge von 0,01–200 mg/Tag verabreicht wird.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung des Weiteren einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung des Weiteren eine therapeutisch wirksame Menge eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittels oder eines nichtnarkotischen Schmerzmittels umfasst.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung 20 mg bis 200 mg einer Verbindung der Formel I und 25 mg bis 600 mg des entzündungshemmenden Mittels oder Schmerzmittels umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung des Weiteren eine therapeutisch wirksame Menge eines Dekongestionsmittels umfasst.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Zusammensetzung 20 mg bis 200 mg einer Verbindung der Formel I und 5 mg bis 150 mg eines Dekongestionsmittels umfasst.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel I in Form eines einzigen optischen Isomers vorliegt und die Zusammensetzung im Wesentlichen von dem anderen derartigen Isomer frei ist.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Verbindung der Formel I 90% oder mehr, auf das Gewicht bezogen, R-(+)-Stereoisomer umfasst.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung der Formel I 90% oder mehr, auf das Gewicht bezogen, S-(–)-Stereoisomer umfasst.