DE69331900T3 - Cyclodextrinderivate mit erhöhter wasserlösichkeit und deren verwendung - Google Patents
Cyclodextrinderivate mit erhöhter wasserlösichkeit und deren verwendung Download PDFInfo
- Publication number
- DE69331900T3 DE69331900T3 DE69331900T DE69331900T DE69331900T3 DE 69331900 T3 DE69331900 T3 DE 69331900T3 DE 69331900 T DE69331900 T DE 69331900T DE 69331900 T DE69331900 T DE 69331900T DE 69331900 T3 DE69331900 T3 DE 69331900T3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- composition
- alkylene
- use according
- less
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Cyclodextrinderivaten in oralen Arzneimitteln und orale Arzneimittel, die die Cyclodextrinderivate umfassen.
- Diskussion des Hintergrundes
- Cyclodextrine (CD) sind eine Gruppe homologer cyclischer Oligosaccharide, die aus dem Stärkeabbau durch die Wirkung des Enzyms Cyclodextrintransglycosylase, durchgeführt vom Bakterium Bacillus macerans, erhalten werden. Es gibt veröffentlichte Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrintransglycosylase sowie zur Herstellung und Isolierung der Cyclodextrine.
- Cyclodextrine sind cyclische Moleküle, die sechs oder mehr α-D-Glucopyranoseeinheiten enthalten, die an den 1,4-Positionen durch α-Bindungen wie in Amylose verbunden sind. Als Konsequenz dieser cyclischen Anordnung zeichnet sich das Molekül dadurch aus, dass es weder eine reduzierende Endgruppe noch eine nichtreduzierende Endgruppe besitzt.
- Das Molekül ist nachstehend durch schematische Formel (1) veranschaulicht, wobei die Hydroxylgruppen in den 2-, 3-, und 6-Positionen der Glucopyranoseeinheiten gezeigt sind.
- Die Variable n kann eine Zahl von 4 bis 6 oder höher sein.
- Mit n = 4 ist das Molekül allgemein als α-Cyclodextrin oder Cyclohexaamylose bekannt, mit n = 5 ist das Molekül allgemein als β-Cyclodextrin oder Cycloheptaamylose bekannt und mit n = 6 ist das Molekül allgemein als γ-Cyclodextrin oder Cyclooctaamylose bekannt. Wird hier auf "Cyclodextrin" Bezug genommen, sollen die vorstehenden Formen von Cyclodextrin sowie Moleküle mit n > 6 eingeschlossen sein.
- Man nimmt an, dass es wegen der cyclischen Anordnung und der Konformation der α-D-Glucopyranoseeinheiten eine eingeschränkte freie Rotation um die glycosidischen Bindungen gibt und die Cyclodextrine als konisch geformte Moleküle mit den primären Hydroxylgruppen am engeren Ende und den sekundären Hydroxylgruppen an der großen Öffnung des Konus existieren. Der Hohlraum wird durch Wasserstoffatome von C3 und C5 zusammen mit den glycosidischen Sauerstoffatomen ausgekleidet, wodurch ein relativ lipophiler Hohlraum, aber eine hydrophile äußere Oberfläche entsteht.
- Als Ergebnis der zwei getrennten polaren Regionen und der Änderungen in der Losungsmittelstruktur, die bei der Komplexierung auftreten, können Cyclodextrine mit verschiedenen organischen und anorganischen Molekülen Komplexe bilden. Die Bildung von Cyclodextrineinschlusskomplexen mit Molekülen wird als "Wirt-Gast"-Phänomen bezeichnet.
- Diese einzigartigen Eigenschaften der Cyclodextrine haben zu ihrer kommerziellen Anwendung in der Landwirtschaft, Wasserbehandlung, als grenzflächenaktive Mittel und in Wirkstofffreisetzungssystemen geführt. Die Anwendung von Cyclodextrinen auf pharmazeutischem Gebiet führte zur Mikroeinkapselung mit Depotwirkung, verbesserten Stabilität und erhöhten Wasserlöslichkeit verschiedener Arzneistoffe.
- Cyclodextrine verbessern bekanntlich im allgemeinen die Lösungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen. Die gebildeten Komplexe sind jedoch ebenfalls in wässriger Lösung stabil, so dass die Verbesserung der Auflösung mit einer Zunahme der Sättigungslöslichkeit des Arzneistoffs einher geht. Leider besitzt gerade das β-Cyclodextrin, das die stabilsten Komplexe mit den meisten Arzneistoffen bildet, die geringste Wasserlöslichkeit, so dass Arzneistoffe, die mit ihm komplexiert sind, nicht in therapeutischen Konzentrationen in Lösung gebracht werden können. Der Grund dafür scheint in der kristallinen Struktur von β-Cyclodextrin selbst zu liegen.
- Eine chemische Modifizierung der Cyclodextrine verändert bekanntlich ihre Eigenschaften. Elektroneutrale Cyclodextrine wurden von Parmerter et al. (
U.S.-Patent Nr. 3,453,259 ) und Gramera et al. (U.S.-Patent Nr. 3,459,731 ) beschrieben. Sie werden durch Kondensationsreaktion von Cyclodextrinen mit verschiedenen Epoxiden und organischen Halogeniden erhalten. - Andere Derivate umfassen Cyclodextrine mit kationischen Eigenschaften (Parmerter (I),
US-Patent Nr. 3,453,257 ), unlösliche vernetzte Cyclodextrine (Solms,US-Patent Nr. 3,420,788 ) und Cyclodextrine mit anionischen Eigenschaften (Parmerter (II),US-Patent Nr. 3,426,011 ). Bei den Cyclodextrinderivaten mit anionischen Eigenschaften wurden Carbonsäuren, phosphorige Säuren, Phosphinsäuren, Phosphorsäuren, Phosphorsäuren, Thiophosphonsäuren, Thiophosphinsäuren und Sulfonsäuren (siehe Parmerter (II), vorstehend) an das Ausgangscyclodextrin angehängt. -
WO-A-9111172 US-Patent 4,555,504 ). - Dieses Löslichmachen bewirkt eine verbesserte biologische Verfügbarkeit für einige Arzneistoffe. Als Clathratkomplex zeigten einige Arzneistoffe eine verbesserte chemische Stabilität in wässriger Lösung (Harada et al.,
US-Patent Nr. 4,497,803 und Hayashi et al.,US-Patent Nr. 3,816,394 ). Zusätzlich haben sich Cyclodextrine als wirksam bei der Steuerung der Freisetzung von hoch wasserlöslichen Pharmazeutika erwiesen (Friedman,US-Patent 4,774,329 ). - Trotz dieser pharmazeutischen Verwendbarkeit haben Cyclodextrine auch ihre Beschränkungen. Die Verwendung von Cyclodextrinen in der klinischen Einrichtung ist auf orale und topische Dosierungsformen beschränkt, da die Cyclodextrine beim Eintritt in den Körper in nicht metabolisierter Form nephrotoxisch sind. Da Säugetierenzyme für den Abbau linearer Stärkemoleküle spezifisch sind, bleiben die Cyclodextrine größtenteils unmetabolisiert und reichern sich aufgrund ihrer Rezirkulation und Readsorption in den proximalen Tubuluszellen an.
- Cyclodextrine und ihre Derivate sind meistens kristalline Feststoffe, und der Konzentration im renalen Gewebe folgt Kristallbildung, die die nekrotische Beschädigung der Zellen verursacht. Trotz der Bildung wasserlöslicher Clathratkomplexe sind die kristallinen Cyclodextrin-Arzneistoffkomplexe in ihrer Anwendbarkeit auf sublinguale Verabreichung beschränkt.
- Man bemühte sich, die Kristallbildung in Cyclodextrin-Arzneistoffkomplexen durch Derivatisierung der Ausgangscyclodextrine in nicht-spezifischer Weise zur Gewinnung amorpher Gemische mit vielen Cyclodextrinderivatkomponenten zu verhindern (vgl. Pitha,
US-Patente Nr. 4,596,795 und4,727,064 ). Diese Gemische verhindern die bei einzelnen Verbindungen auftretenden Kristallisationsprozesse und senken die Toxizität. - ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung findet eine Cyclodextrinderivatzusammensetzung wie in Anspruch 1 definiert Verwendung als ein Bestandteil für eine orale pharmazeutische Zusammensetzung. Gemäß den weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung sind orale pharmazeutische Zusammensetzungen in den Ansprüchen 25 und 48 definiert. Die Cyclodextrin-Derivate können sowohl als Einzel-Derivate und als Derivatgemische vorhanden sein. Diese werden erhalten durch Erhitzen eines Cyclodextrin-Ausgangsmaterial mit einem oder mehreren Reagenzien, welche einen spezifischen Substituent vom anionischen Typ, d. h. einen (C2-6-Alkylen)-SO3–-Anionensubstituent, an das Cyclodextrinmolekül anhängen. Man hat entdeckt, dass diese eine erheblich stärkere Löslichkeit im wässrigen Milieu und einen vorteilhafterweise niedrigen Toxizitätsgrad aufweisen. Die höher substituierten Cyclodextrinderivate verursachen zudem vorteilhafterweise im Wesentlichen keine Membranzerstörung. Diese derivatisierten Cyclodextrine eignen sich als Clathratbildner in den vorstehend genannten oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen und für andere damit zusammenhängende Verwendungen.
- KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
- Diese Erfindung und viele der mit ihr einhergehenden Vorteile lassen sich leicht vollständig beurteilen, da sie sich anhand der nachstehenden eingehenden Beschreibung zusammen mit den beiliegenden Figuren besser verstehen lässt.
-
1 zeigt die kumulative Cyclodextrinausscheidung im Urin bei Mäusen für underivatisiertes Cyclodextrin, hydroxypropyl-derivatisiertes Cyclodextrin und zwei erfindungsgemäße Sulfoalkylcyclodextrin-Derivate; -
2 und3 stellen Daten bereit, die zeigen, dass die erfindungsgemäßen stark substituierten Alkylsulfonsäuren weniger Membranzerstörung verursachen als monosubstituierte Alkylsulfonsäurederivate, wie durch Hämolyseuntersuchungen bei roten Blutkörperchen bestimmt wurde, wobei das underivatisierte Cyclodextrin die meisten Membranzerstörungen verursacht, und dass die erfindungsgemäßen monosubstituierten Alkylsulfonsäurederivate ungefähr das gleiche Ausmaß an Membranzerstörungen verursachen wie das Hydroxypropylcyclodextrincyclodextrinderivat, wie ebenfalls durch Hämolyseuntersuchung bei roten Blutkörperchen bestimmt wurde; -
4 ,5 und6 zeigen, dass die Assoziationskonstanten für das Gleichgewicht zwischen den erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivaten und Digoxin oder Progesteron beträchtlich größer sind als die Assoziationskonstante für das Gleichgewicht zwischen einem Hydroxypropylcyclopropylcyclodextrinderivat und Digoxin bzw. Progesteron; -
7 ,8 ,9 und10 zeigen entsprechend, dass die erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivate im Vergleich zum Hydroxypropylcyclodextrinderivat deutlich größere Assoziationskonstanten aufweisen.; und -
11 ,12 und13 zeigen die Ergebnisse der Löslichkeitsuntersuchungen von Testosteron, Progesteron und Naproxen mit den erfindungsgemäßen Sulfoalkylethercyclodextrinderivaten. - EINGEHENDE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
- Somit stellt diese Erfindung Cyclodextrinderivate zur pharmazeutischen Verwendung zur Verfügung. Diese Derivate eignen sich zur Verwendung als Clathratbildner mit Arzneistoffen, so dass Clathratkomplexe erhalten werden, die in oralen pharmazeutischen Zusammensetzungen nützlich sind. Verfahren zur Herstellung und Isolierung der Cyclodextrinderivate werden ebenfalls bereitgestellt.
- Die Cyclodextrinderivate sind mit (C2-6-Alkylen)-SO3–-Resten funktionalisiert und sind somit geladene Spezies. Die Tatsache, dass diese Verbindungen Entdeckungen zufolge ein sehr niedriges Toxizitätsniveau besitzen, ist angesichts der Meinung des Standes der Technik, dass Cyclodextrinderivate elektroneutral bleiben müssen, damit ein Mangel an Toxizität aufrecht gehalten wird, überraschend (vgl. Pitha, "Amorphous Water-Soluble" "Third Int'1 Symposium an Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, 23.–27. Feb. 1987).
- Die hohe Wasserlöslichkeit der Cyclodextrinderivate und ihre damit einhergehende gesenkte Nephrotoxizität ist angesichts der Offenbarung von
US-Patent Nr. 4,727,064 , dass zur Aufrechterhaltung eines hohen Löslichkeitsniveaus für Cyclodextrinderivate ein Derivategemisch verwendet werden sollte, weiter überraschend. - Die Wasserlöslichkeit der vorliegenden Sulfoalkylcyclodextrinderivate scheint durch Solvatisierung der Sulfonsäureeinheiten erhalten zu werden. Somit ist ein heterogenes Gemisch der vorliegenden Cyclodextrinderivate keine Notwendigkeit, damit die beobachtete erhöhte Solvatisierung auftritt. Es kann zwar ein Gemisch der Sulfoalkyletherderivate erfindungsgemäß verwendet werden, jedoch ist ein solches Gemisch für eine erhöhte Löslichkeit nicht erforderlich.
- Bei einer bevorzugten Ausführungsform (1) haben die Cyclodextrinderivate Strukturen der Formel (2): wobei
n gleich 4, 5 oder 6 ist;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig O– oder ein O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Rest sind, wobei mindestens einer der Reste R1 und R2 unabhängig ein O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Rest ist, vorzugsweise ein O-(CH2)m-SO3 –-Rest, wobei m die Bedeutung 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 hat (z. B. OCH2CH2CH2SO3- oder OCH2CH2CH2CH2SO3-); und
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 und S9 jeweils unabhängig ein pharmazeutisch verträgliches Kation sind, das z. B. H+, Alkalimetalle (z. B. Li+, Na+, K+), Erdalkalimetalle (z. B. Ca2+, Mg2+), Ammoniumionen und Aminkationen, wie die Kationen von C1-6-Alkylaminen, Piperidin, Pyrazin, C1-6-Alkanolamin und C4-8-Cycloalkanolamin einschließt; und
wobei die Zusammensetzung mehr als 5%, aber weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält. - Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform (2):
ist R1 ein O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Rest, vorzugsweise eine O-(CH2)m-SO3 –-Rest, (z. B. OCH2CH2CH2SO3 – oder OCH2CH2CH2CH2SO3 –);
haben R2 bis R9 die Bedeutung O–;
haben S1 bis S9 die in Ausführungsform (1) oben definierte Bedeutung; und
wobei die Zusammensetzung mehr als 5%, aber weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält. - Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform (3):
sind R1, R2 und R3 jeweils unabhängig ein O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Rest, vorzugsweise ein O-(CH2)mSO3 –-Rest, (z. B. OCH2CH2CH2SO3 – oder OCH2CH2CH2CH2SO3 –);
haben R4 bis R9 die Bedeutung O–; und
haben S1 bis S9 die in Ausführungsform (1) oben definierte Bedeutung; und
wobei die Zusammensetzung mehr als 5%, aber weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält. - Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform (4):
haben R1 bis R3 die in den Ausführungsformen (2) oder (3) oben definierte Bedeutung;
ist mindestens einer der Reste R4, R6 und R8 ein O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Rest, vorzugsweise ein O-(CH2)m-SO3 –-Rest (z. B. OCH2CH2CH2SO3- oder OCH2CH2CH2CH2SO3 –);
haben R5, R7 und R9 die Bedeutung O–; und
haben S1 bis S9 die in Ausführungsform (1) oben definierte Bedeutung; und
wobei die Zusammensetzung mehr als 5%, aber weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält. - Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform (6):
sind R1, R2, R3, R4, R6 und R8 jeweils unabhängig ein O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Rest, vorzugsweise ein O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Rest, vorzugsweise ein O-(CH2)m-SO3 –-Rest (z. B. OCH2CH2CH2SO3 – oder OCH2CH2CH2CH2SO3 –);
haben R5, R7 und R9 die Bedeutung O–; und
haben S1 bis S9 die in Ausführungsform (1) oben definierte Bedeutung; und
wobei die Zusammensetzung mehr als 5%, aber weniger als 50% underivatisiertes Cyclodextrin enthält. - Die Begriffe "Alkylen" und "Alkyl" in diesem Text (z. B. im O-(C2-6-Alkylen)SO3 –-Rest oder in den Alkylaminen) umfassen sowohl lineare als auch verzweigte, gesättigte und ungesättigte (d. h. mit einer Doppelbindung) zweiwertige Alkylenreste bzw. einwertige Alkylreste. Der Begriff "Alkanol" in diesem Text umfasst entsprechend lineare als auch verzweigte, gesättigte und ungesättigte Alkylkomponenten der Alkanolgruppen, in denen sich die Hydroxylgruppen an jeder Stelle der Alkyleinheit befinden können. Der Begriff "Cycloalkanol" umfasst unsubstituierte oder (z. B. durch Methyl- oder Ethylgruppen) substituierte cyclische Alkohole.
- Die vorliegende Erfindung stellt orale Arzneimittel und Verwendungen in oralen Arzneimitteln bereit, die ein Gemisch von Cyclodextrinderivaten mit der in Formel (2) dargestellten Struktur enthalten, wobei die Zusammensetzung insgesamt durchschnittlich mindestens 1 bis zu 3n + 6 Alkylsulfonsäureeinheiten pro Cyclodextrinmolekül besitzt. Die erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate sind entweder an mindestens einer der primären Hydroxylgruppen substituiert (d. h. an mindestens einem der Reste R1 bis R3 befindet sich ein Substituent), oder sie sind sowohl an der primären Hydroxylgruppe als auch an der Hydroxylgruppe der 3-Stellung substituiert (d. h. an mindestens einem der Reste R1 bis R3 und an mindestens einem der Reste R4, R6 und R8 befindet sich ein Substituent). Die Substitution an der Hydroxylgruppe der 2-Stellung scheint zwar auf der Grundlage der Untersuchungen der Erfinder theoretisch möglich, jedoch bei den Produkten der Erfindung nicht von Bedeutung zu sein.
- Es ist entdeckt worden, dass die höher substituierten Alkylsulfonsäurecyclodextrinderivate zusätzlich zu den merklich verbesserten Löslichkeitseigenschaften und der geringen Toxizität die vorteilhafte Eigenschaft besitzen, weniger Membranzerstörungen zu verursachen. Bei Hämolyseuntersuchungen an roten Blutkörperchen zeigten die höher substituierten Cyclodextrinderivate eine vernachlässigbare Membranzerstörung. Die monosubstituierten Cyclodextrinderivate verursachten ungefähr das gleiche Ausmaß an Membranzerstörung wie das Hydroxypropylderivat.
- Die Erfinder haben entdeckt, dass sich Zusammensetzungen mit etwas höheren Mengen an nicht-umgesetztem β-Cyclodextrin sich als orale Arzneimittel eignen.
- Die orale Absorption von β-Cyclodextrin ist beschränkt (wenn diese überhaupt eintritt) und die Eliminierung von β-Cyclodextrin im Stuhl würde jegliche Nephrotoxizität ausschließen. Die in einem oralen Arzneimittel tolerable Menge an β-Cyclodextrin hängt jedoch noch von anderen Eigenschaften des Materials insbesondere von seiner intrinsischen Wasserlöslichkeit ab.
- Demzufolge lassen sich die erfindungsgemäßen Sulfoalkyletherderivate für orale Arzneimittel verwenden, selbst wenn nicht umgesetztes β-Cyclodextrin in einer Menge von mehr als 5%, aber weniger als 50% enthalten ist, obwohl die Menge vorzugsweise auf weniger als 40%, und am stärker bevorzugt weniger als etwa 25%, beschränkt ist.
- Herstellung der Cyclodextrin(CD)Derivate.
- Die beschriebenen Cyclodextrinderivate lassen sich im Allgemeinen durch Lösen des Cyclodextrins in wässriger Base bei einer geeigneten Temperatur, z. B.. 70 bis 80°C, bei der höchstmöglichen Konzentration herstellen. Zur Herstellung der Cyclodextrinderivate von Ausführungsform (4) wird z. B. eine Menge eines geeigneten Alkylsultons entsprechend der Anzahl Mole der primären CD-Hydroxylgruppe unter heftigem Rühren, um maximalen Kontakt der heterogenen Phase zu gewährleisten, zugegeben.
- Zur Herstellung der Cyclodextrinderivate der Ausführungsform (2) wird eine molare Menge des Alkylsultons entsprechend der Anzahl der verwendeten Mole CD verwendet. Wie der Fachmann auf diesem Gebiet leicht ermitteln kann, wird zur Herstellung der Cyclodextrinderivate von Ausführungsform (1), die die Cyclodextrinderivate aus den Ausführungsformen (4) und (2) umfasst, eine Menge Alkylsulton zwischen den vorstehend genannten verwendet. Andere erfindungsgemäß bereitgestellte Cyclodextrinderivate werden mutatis mutandis hergestellt.
- Man lässt die Gemische umsetzen, bis eine Phase entsteht, was den Verbrauch des Alkylsultons anzeigt. Das Umsetzungsgemisch wird mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit Säure, wie Salzsäure, neutralisiert. Die Lösung wird dann dialysiert, um Verunreinigungen zu entfernen, und anschließend wird die Lösung durch Ultrafiltration konzentriert.
- Die konzentrierte Lösung wird dann zur Entfernung von nicht umgesetztem Cyclodextrin einer Ionenaustausch-Chromatographie unterzogen und dann gefriergetrocknet, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
- Die erfindungsgemäß verwendete CD kann jedes mit einem bekannten Verfahren, z. B. durch die Einwirkung von Cyclodextringlucanotransferase (CGTase, E. C. 2.4.1.19) auf Stärke erhaltene CD sein. Somit bedeutet CD hier α-CD, in dem sechs Glucoseeinheiten, β-CD, in dem sieben Glucoseeinheiten oder γ-CD, in dem acht Glucoseeinheiten über eine α-1,4-Bindung miteinander verbunden sind, oder ein Gemisch davon. Von diesen ist die Verwendung von β-CD zur Herstellung partiell derivatisierter Produkte mit breiter Anwendbarkeit am stärksten bevorzugt.
- Wie vorstehend erwähnt und je nach dem angestrebten Cyclodextrinderivat, sollte die als Derivatisierungsmittel verwendete Menge Alkylsulton nicht mehr als etwa ein Moläquivalent, bezogen auf die Anzahl der im CD vorhandenen primären Hydroxylgruppen, betragen, allerdings kann die optimale Menge etwas von der Reaktantenkonzentration abhängen. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliuimhydroxid können als Beschleuniger verwendet werden. Von diesen wird Natriumhydroxid wegen seiner geringen Kosten bevorzugt. Seine Menge muss mehr als etwa 30 Moläquivalente betragen, und sollte vorzugsweise im Bereich von 80 bis 200 Moläquivalenten liegen, wobei die Reaktantenkonzentration auf ein Niveau höher als 10% (Gew./Gew.) vorzugsweise im Bereich von 40 bis 60% (Gew./Gew.) festgelegt wird.
- Jedes Lösungsmittel, das gegenüber partieller Alkylierung im Wesentlichen inert ist, lässt sich als Umsetzungsmedium verwenden. Übliche Beispiele sind Wasser, DMF, DMSO und deren Gemische, aber die Verwendung von Wasser allein ist wegen der Einfachheit der Aufarbeitung am stärksten bevorzugt.
- Die Art und die Konzentration von Alkylsulton und Base sind für die Umsetzung nicht entscheidend. Die Reaktion erfolgt jedoch gewöhnlich unter Rühren 1 Std. bei 10 bis 80°C vorzugsweise 5 bis 20 Std. bei 20 bis 50°C.
- Zur Isolation und Reinigung der Zielverbindungen aus dem Umsetzungsgemisch lassen sich Verfahren verwenden, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden. Diese umfassen die Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, Dialyse, Adsorptionschromatographie mit Aktivkohle, Silicagel, Aluminiumoxid und anderen Adsorptionsmitteln, Chromatographie unter Verwendung von vernetztem Dextrin, Styrol/Divinylbenzol-Copolymeren und anderen vernetzten Polymeren und deren Kombinationen als Träger.
- Herstellung der Clathratkomplexe:
- Die erfindungsgemäßen Clathratkomplexe lassen sich mit jedem auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrinkomplexen herstellen.
- Zur Herstellung der Clathratkomplexe kann zum Beispiel ein in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöstes Cyclodextrinderivat zu einer physiologisch wirksamen Verbindung (Arzneistoff), die in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel gelöst ist, gegeben werden. Nach dem Erwärmen des Gemischs wird das gewünschte Produkt durch Aufkonzentrieren des Gemisches unter vermindertem Druck oder Stehenlassen zum Abkühlen erhalten. In diesem Fall kann das Mischungsverhältnis von organischem Lösungsmittel mit Wasser entsprechend den Löslichkeiten der Ausgangsmaterialien und Produkte geeignet variiert werden.
- Beispiele für Arzneistoffe, die mit den Cyclodextrinderivaten komplexiert werden können, umfassen Diphenylhydantoin, Adiphenin, Allobarbital, Aminobenzoesäure, Amobarbital, Ampicillin, Anethol, Aspirin, Azopropazon, Azulenbarbitursäure, Beclomethason, Beclomethasondipropionat, Benzcyolan, Benzaldehyd, Benzocain, Benzodiazepine, Benzothiazid, Betamethason, Betamethason-17-valerat, Brombenzoesäure, Bromisovalerylharnstoff, Butyl-p-aminobenzoat, Chloralhydrat, Chlorambucil, Chloramphenicol, Chlorbenzoesäure, Chlorpromazin, Zimtsäure, Clofibrat, Coenzym A, Cortison, Cortisonacetat, Cyclobarbital, Cyclohexylanthranilat, Desoxycholsäure, Dexamethason, Dexamethasonacetat, Diazepam, Digitoxon, Digoxin, Estradiol, Flufenaminsäure, Fluocinolonacetonid, 5-Fluoruracil, Flurbiprofen, Griseofulvin, Guaiazulen, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Ibuprofen, Indican, Indomethacin, Iod, Ketoprofen, Antibiotika der Lankacidin-Gruppe, Mefenaminsäure, Menadion, Mephorbarbital, Methbarbital, Methicillin, Metronidazol, Mitomycin, Nitrazepam, Nitroglycerin, Nitrosoharnstoffe, Paramethason, Penicillin, Pentobarbital, Phenobarbital, Phenobarbiton, Phenylbuttersäure, Phenylvaleriansäure, Phenytoin, Prednisolon, Prednisolonacetat, Progesteron, Propylparaben, Proscillaridin, Prostaglandin A-Serie, Prostaglandin B-Serie, Prostaglandin E-Serie, Prostaglandin F-Serie, Chinolonantibiotika, Reserpin, Spironolacton, Sulfacetamid-Natriumsalz, Sulfonamid, Testosteron, Thalidomid, Thiamindilaurylsulfat, Thiamphenicolpalmitat, Thiopental, Triamcinolon, Vitamin A, Vitamin D3, Vitamin E, Vitamin K3 und Warfarin.
- Der Arzneistoff kann in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel (entweder mit Wasser mischbar oder nicht mischbar) gelöst werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und niedere aliphatische Alkohole. Der Arzneistoff wird vorzugsweise entweder in Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, gelöst. Der Arzneistoff kann auch in Wasser suspendiert werden.
- Nach dem Erreichen des Gleichgewichts kann der Komplex mit jeder geeigneten Technik, zum Beispiel Lyophilisierung, Verdampfen des Lösungsmittels, Ausfällen, Tieftemperaturkristallisation oder Sprühtrocknung, isoliert werden. Cyclodextrineinschlusskomplexe können auch durch physikalisches Mahlen oder Kneten des Cyclodextrins und des Gastmoleküls mit einer kleinen Menge Lösungsmittel oder ohne ein solches hergestellt werden.
- Das Verhältnis von Cyclodextrinderivat zu Arzneistoff, der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Clathratkomplexe verwendet wird, kann jedes geeignete Verhältnis sein, aber das Cyclodextrinderivat wird geeigneterweise in einem molaren Überschuss verwendet.
- Die Vorteile, die sich aus der Erfindung ergeben, können durch das Vorhandensein des Molverhältnisses von Cyclodextrinderivat zu Arzneistoff im Bereich von 10:1 bis 1:10, vorzugsweise 2:1 bis 5:1, zum Beispiel 3:1, und durch Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren und Verhältnisse erhalten werden. Es werden geeigneterweise Komplexe mit bis zu 20 (Gew./Gew.) des Arzneistoffs erhalten. Es kann jedoch angesichts der geringen Dosen des Arzneistoffs, die normalerweise verabreicht werden, und der Schwierigkeit, homogene Gemische aus Wirkstoff und Exzipienten herzustellen, wünschenswert sein, den Komplex mit einem Überschuss des vorliegenden Cyclodextrinderivats herzustellen, zum Beispiel Komplexe, die den Arzneistoff in der Größenordnung von 0,1 bis 10 Gew.%, insbesondere im Bereich 0,5 bis 0,2 Gew.%, enthalten.
- Die erfindungsgemäßen Clathratkomplexe bieten einen bequemeren Weg, die Arzneistoffe zu verabreichen, wobei das Cyclodextrin lediglich als löslich machendes Mittel wirkt, ohne dass das therapeutische Verhalten des Arzneistoffs in irgendeiner Weise verändert wird.
- Zusammensetzung. die die erfindungsgemäßen Clathratkomplexe enthält:
- Die Erfindung stellt deshalb in einem Aspekt ein orales Arzneimittel, das einen Einschlusskomplex eines Arzneistoffs mit einem Cyclodextrinderivat zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Inhaltsstoffen umfasst. Die Träger müssen in dem Sinne "verträglich" sein, dass sie mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung verträglich sind und für den Empfänger nicht schädlich sind. Geeigneterweise liegt das Arzneimittel in Einheitsdarreichungsform vor. Jede Einheitsdosis enthält geeigneterweise die Menge an Arzneistoff, die normalerweise in eine Einheitsdosis eines solchen Arzneistoffs in Abwesenheit eines Cyclodextrins eingearbeitet wird.
- Die Arzneimittel können, wenn angebracht, geeigneterweise in einzelnen Dosierungseinheiten dargereicht werden und können mit jedem auf dem Fachgebiet der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren umfassen den Schritt, den Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägem oder beidem in Verbindung zu bringen und dann, falls nötig, das Produkt in die gewünschten Zusammensetzungen zu formen.
- Geeignete orale Arzneimittel, wobei der Träger ein Feststoff ist, werden am meisten bevorzugt als Einheitsdosis, wie Boli, Kapseln, Cachets oder Tabletten, dargereicht, die jeweils eine vorbestimmte Menge Wirkstoff enthalten. Eine Tablette kann durch Zusammenpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Zusammenpressen des Wirkstoffs in einer rieselfähigen Form, wie einem Pulver oder Granula, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, einem schmierenden, grenzflächenaktiven oder dispergierenden Mittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel hergestellt werden. Tabletten können gegebenenfalls beschichtet werden, und sie können, falls unbeschichtet, gegebenenfalls eingekerbt werden. Kapseln können durch Füllen des Wirkstoffs, entweder allein oder in einem Gemisch mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen, in die Kapselhüllen und anschließendes Verschließen auf die übliche Weise hergestellt werden. Cachets sind zu Kapseln analog, wobei der Wirkstoff zusammen mit beliebigen zusätzlichen Inhaltsstoff(en) in einer Reispapierhülle eingeschlossen ist.
- Tabletten enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Exzipienten können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulations- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Gummi Arabicum; und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können mit bekannten Verfahren beschichtet sein, damit der Zerfall und die Absorption im Gastrointestinaltrakt verzögert und so eine verlängerte Wirkung über einen längeren Zeitraum erreicht wird. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, alleine oder mit einem Wachs verwendet werden.
- Die vorliegende Erfindung liefert außerdem die erfindungsgemäßen Komplexe in oralen Arzneimitteln mit verlängerter Freisetzung des Arzneistoffs. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung eines Arzneistoffs sind allgemein bekannt. Solche Formulierungen umfassen Vorrichtungen aus inerten Polymeren oder biologisch abbaubaren Polysäuren, in denen der Wirkstoff (der vorliegende Komplex) entweder dispergiert, kovalent über labile Bindungen gebunden oder als Reservoir zwischen Polymermembranen gelagert ist. Die verlängerte Freisetzung wird durch Diffusion des Wirkstoffs durch die Polymermatrix oder Hydrolyse der vorliegenden kovalenten Verbindungen erreicht.
- Eine verlängerte Freisetzung kann auch durch Freisetzung des Wirkstoffs durch osmotische Pumpen erreicht werden. Osmotische Pumpen bestehen aus einem Reservoir einer Lösung oder Suspension des Wirkstoffs (d. h. des vorliegenden Komplexes), das von einer semipermeablen Membran mit einer Arzneistoffpforte umgeben ist. Dringt Wasser durch die semipermeable Membran in das Komplexreservoir ein, wird die Komplexlösung durch die Pforte gedrückt und freigesetzt.
- Die erfindungsgemäßen Cyclodextrinderivate wirken in diesen Systemen als Arzneistofflösungsmittel. Die vorliegenden Cyclodextrinderivate können auch als osmotische Treibmittel, die das Potential für das Einströmen von Wasser in diese Systeme liefern, wirken.
- Geeignete orale Arzneimittel, bei denen der Träger flüssig ist, können geeigneterweise als Lösung in einer wässrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wässrigen Flüssigkeit oder als flüssige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion dargereicht werden. Arzneimittel, die sich für die parenterale Verabreichung eignen, werden geeigneterweise in Einmaldosis- oder Mehrfachdosis-Behältern dargereicht, die nach dem Einfüllen der zur Verwendung nötigen Formulierungseinheit verschlossen werden.
- Orale Zusammensetzungen können auch als Hartgelatinekapsel, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt ist, oder als Weichgelatinekapsel, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Arachisöl, Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist, dargereicht werden.
- Die vorstehend beschriebenen Arzneimittel können bei Bedarf selbstverständlich zusätzlich zu den vorstehend genannten Trägerinhaltsstoffen einen oder mehrere zusätzliche Trägerinhaltsstoffe, wie Verdünnungsmittel, Puffer, Duftstoffe, Bindemittel, grenzflächenaktive Mittel, Verdicker, Gleitmittel, Konservierungsstoffe (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen, sowie Substanzen, die zur Isotonisierung der Zusammensetzung mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers eingeschlossen sind, enthalten.
- Wässrige Suspensionen enthalten die Wirkstoffe im Gemisch mit zur Herstellung wässriger Suspensionen geeigneten Exzipienten. Diese Exzipienten sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi und Gummiarabikum; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Estern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit partiellen Ester, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe und einen oder mehrere Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin, enthalten.
- Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokusnussöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formuliert werden. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie die vorstehend genannten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, damit man ein gut schmeckendes orales Präparat erhält. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
- Dispergierbare Pulver und Granula, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, liefern den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispersions- oder Netzmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel sind die bereits vorstehend genannten. Zusätzliche Exzipienten, zum Beispiel Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe, können ebenfalls zugegen sein.
- Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin, oder Gemische aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Gummis, zum Beispiel Gummi Arabicum oder Traganthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnenlecithin, und Ester oder partielle Ester aus Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der partiellen Ester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
- Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Sorbit oder Saccharose formuliert werden. Diese Zusammensetzungen können auch ein Milderungsmittel, einen Konservierungsstoff und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
- Zu den verwendbaren verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln gehören Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden üblicherweise sterile nichtflüchtige Öle als Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde nichtflüchtige Öl, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride, verwendet werden.
- Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien zur Herstellung einer Einfachdosierungsform kombiniert werden kann, variiert je nach dem behandelten Wirt und der speziellen Art der Verabreichung. Zum Beispiel kann eine zur oralen Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung 1,0 bis 750 mg Wirkstoff zusammen mit einer zweckmäßigen und geeigneten Menge Trägermaterial, das von etwa 5 bis etwa 95 Gew.% der gesamten Zusammensetzung variieren kann, enthalten. Einheitsdosierungsformen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 1 bis etwa 500 mg Wirkstoff.
- Verabreichung der Clathratkomplexe an einen Patienten:
- Die spezifische Dosismenge für einen bestimmten Patienten hängt selbstverständlich von verschiedenen Faktoren, einschließlich der Wirksamkeit der speziellen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährungsweise, der Zeit der Verabreichung, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der jeweiligen therapierten Krankheit ab.
- Arzneimittel, die Einschlusskomplexe enthalten, können in Dosierungsmengen und Dosierungsabständen verabreicht werden, die nötig sind, damit die gewünschte pharmakologische Wirkung, die normalerweise mit dem Arzneistoff und dem Krankheitsstadium in Abwesenheit des Cyclodextrins einhergeht, erreicht wird.
- Die anderen Eigenschaften der Erfindung werden anhand der folgenden Beschreibungen beispielhafter Ausführungsformen, die zur Erläuterung der Erfindung gegeben werden und die sie nicht beschränken sollen, offensichtlich.
- Beispiele
- Das in den nachstehend aufgeführten Experimenten verwendete Hyroxypropylcyclodextrinderivat wurde von Pharmatec, Inc. Alachua, Fl. bezogen.
- Herstellung des Cyclodextrinderivats:
- Beispiel 1: Monosulfobutylether von β-Cyclodextrin
- In einem 100 ml-Rundkolben wurden 10 g β-Cyclodextrin (8,81 × 10–3 Mol) unter Rühren zu einer wässrigen Lösung aus 30 ml Wasser und 5,0 g Natriumhydroxid, die bei 70°C gehalten wurde, gegeben. Zu dieser Lösung wurde langsam unter heftigem Rühren, um den maximalen Kontakt der heterogenen Phasen zu gewährleisten, 1,8 ml (2,40 g, 1,76 × 10–2 Mol) Butansulton gegeben.
- Nachdem eine einzige Phase beobachtet wurden, was den Verbrauch des Alkylsultons anzeigte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und gegen 3 × 700 ml Wasser dialysiert, um die als Nebenprodukte entstandenen Salze und Hydroxyalkylsulfonsäuren zu entfernen.
- Das Dialysat wurde durch Ultrafiltration eingeengt und auf eine Ionenaustauschersäule gegeben, die aus 50 g A-25 DEAE-Sephadex, gepackt in einer Glassäule mit 1,25 Zoll Innendurchmesser, bestand. Nicht-umgesetztes β-Cyclodextrin wurde durch Elution mit destilliertem Wasser entfernt. Der monosubstituierte Sulfobutylether von β-Cyclodextrin wurde durch Elution mit 0,1 N Natriumhydroxid isoliert. Die ausströmende Fraktion, die das monosubstituierte Derivat enthielt, wurde ultrafiltriert, um alle Salzrückstände zu entfernen. Der pH-Wert des Konzentrats wurde auf Neutralität eingestellt, und lyophilisiert, so dass 2,17 g des monosubstituierten Sulfobutylethers von β-Cyclodextrin als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde. Eine Elementaranalyse des Produktes ergab ein Kohlenstoff-zu-Schwefel-Verhältnis von 13,7, was etwa 1,2 Substitutionen pro Molekül entspricht.
- Beispiel 2: Monosulfopropylether von β-Cyclodextrin
- Die Verfahren aus Beispiel 1 wurden wiederholt, wobei das Butansulton durch 1,54 ml (2,15 g, 1,76 × 10–2 mol) Propansulton ersetzt wurde, so dass 1,97 g Monosulfopropylether von β-Cyclodextrin als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde. Eine Elementaranalyse des Produktes zeigte ein Kohlenstoff-zu-Schwefelverhältnis von 12,1, was etwa 1,4 Substitutionen pro Molekül entspricht.
- Referenzbeispiel 3: Sulfobutylether von β-Cyclodextrin
- In einem 50 ml-Rundkolben wurden 5 g β-Cyclodextrin (4,41 × 10–3) unter Rühren zu einer wässrigen Lösung aus 10 ml Wasser und 2,0 g Natriumhydroxid, die bei 70°C gehalten wurde, gegeben. Zu dieser Lösung wurden langsam unter heftigem Rühren, um maximalen Kontakt der heterogenen Phasen zu gewährleisten, 4,5 ml (6,0 g, 4,41 × 10–2 mol) Butansulton gegeben. Nachdem eine einzige Phase beobachtet wurde, die den Verbrauch des Alkylsultons anzeigte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und gegen 3 × 700 ml Wasser dialysiert, um die als Nebenprodukte entstandenen Salze und Hydroxyalkylsulfonsäuren zu entfernen. Das Dialysat wurde durch Ultrafiltration eingeengt, und der pH-Wert des Konzentrats wurde auf Neutralität eingestellt und lyophilisiert, so dass der Sulfobutylether von β-Cyclodextrin als weißer amorpher Feststoff erhalten wurde. Eine Elementaranalyse des Produktes ergab ein Kohlenstoff-zu-Schwefelverhältnis von 3,73, was etwa 7 Substitutionen pro Molekül entspricht. Dünnchschichtchromatographie des Produktes (2-Butanon:Methanol:Wasser, 4:4:2) zeigt das Fehlen von nicht umgesetztem β-Cyclodextrin.
- Beispiel 4: Zusätzliche Sulfoalkylether von Cyclodextrin
- Die Verfahren von Beispiel 3 wurden hinsichtlich der Recktanten und der Molverhältnisse verändert, so dass Cytokinderivate mit unterschiedlichen Substitutionsgraden erhalten wurden. Es folgen beispielhafte Ergebnisse.
Cyclodextrin Mole Sulton Mole Kohlenstoff/Schwefel-Verhältnis Substitutionen β- 4,41 × 10–3 Propan 4,4 × 10–2 3,28 7,2 β- 4,41 × 10–3 Propan 2,2 × 10–2 5,53 3,6 β- 4,41 × 10–3 Butan 2,2 × 10–2 4,83 4,7 γ- 1,54 × 10–3 Propan 7,71 × 10–3 * 3,5 γ- 1,54 × 10–3 Butan 7,71 × 10–3 * 3,2 * Substitution, bestimmt aus den Peakflächen in 1H-NMR-Spektren. - Kumulative Cyclodextrinausscheidung im Urin:
- Die Daten der in
1 dargestellten Gruppe zeigen, dass die erfindungsgemäßen Derivate am schnellsten ausgeschieden werden, obwohl die erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivate sowie das Hydroxypropylderivat bei Mäusen schneller und im größeren Ausmaß ausgeschieden werden als die Stammverbindung. Die1 liefert Daten für die nicht derivatisierte Cyclodextrinverbindung, das Hydroxypropylderivat, das Sulfobutylderivat und das Sulfopropylderivat der Erfindung. - Akute parenterale Toxizität
- Die erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivate zeigten bei männlichen Mäusen über einen 30-Tage-Zeitraum nach intraperitonealer Injektion von 5,49 × 10–3 mol/kg keine beobachtbaren toxischen Wirkungen.
- Diese Dosis entspricht 7,1 g/kg für die Monosulfoalkylderivate, 12,3 g/kg für das Sulfobutylderivat w/7 Substitutionsgrade und 11,8 g/kg für das Sulfopropylderivat w/7 Substitutionsgrade.
- Plasmahamstoffstickstoff:
- Plasmaharnstoffstickstoffspiegel sind ein Anzeiger für die Nierenfunktion, wobei höhere Mengen renale Schäden anzeigen. Die Daten in Tabelle 1 zeigen, dass die erfindungsgemäßen Sulfoalkylcyclodextrinderivate bei Mäusen im Vergleich zur nicht derivatisierten Ausgangsverbindung (Kontrolle) keine erhöhten Plasmaharnstoffstickstoffspiegel verursachen. Es besteht jedoch keine statistische Differenz zwischen den erfindungsgemäßen Derivaten und dem Hydroxypropylderivat.
Tabelle 1 Plasmaharnstoffstickstoff(1) Probenzeit (h) PUN + S. D. (mg/dl)(2) Kontrolle (normale Kochsalzlösung) 24 15,88 ± 1,21 β-Cyclodextrin 24 160,10 ± 26,16 MolecusolTM (Hydroxypropylderivat) 24 15,43 ± 1,50 Sulfopropylether von β-Cyclodextrin (3,6 Substitutionen pro CD-Molekül) 24 15,27 ± 0,71 Sulfobutylether von β-Cyclodextrin (4,7 Substitutionen pro CD-Molekül) 24 14,42 ± 0,46 (1) SIGMA Harnstoffstickstoffverfahren Nr. 640-A (2) n = 4 - Hämolyse von roten Blutkörperchen:
- Wie aus den Daten in den
2 und3 ersichtlich ist, verursachten die erfindungsgemäßen höher substituierten Alkylsulfonsäurederivate eine geringere Membranzerstörung, wie durch die prozentuale Hämolyse angezeigt ist, als die monosubstituierten Derivate. Die monosubstituierten Derivate verursachten etwa das gleiche Ausmaß an Membranzerstörung wie das Hydroxypropylderivat. - Phasenlöslichkeitsverhalten:
- Wie aus der nachstehenden Tabelle 2 und den Daten in den
4a und4b ersichtlich ist, sind die Assoziationskonstanten für das Gleichgewicht zwischen den erfindungsgemäßen Sulfobutylderivaten und Digoxin 5 mal höher als die für das Hydroxypropylderivat.Tabelle 2 Digoxin-Assoziationskonstanten K1:1 (M–1) β-Cyclodextrin 2,82 × 104 Molecusol (Hydroxypropyl-β-CD) 4,90 × 103 Sulfobutylether von β-Cyclodextrin (1 Subst.)( 1 ) 2,76 × 104 (4,7 Subst.) 1,71 × 104 (7 Subst.) 6,88 × 103 Sulfopropylether von β-Cyclodextrin (1 Subst.) 2,74 × 104 (3,6 Subst.) 1,41 × 104 (7 Subst.) 5,29 × 103 (1)Zahl der Substituenten pro CD-Molekül Tabelle 3 Progesteron-Assoziationskonstanten K1:1 (M–1) β-Cyclodextrin - Molecusol (Hydroxypropyl-β-CD) 1,12 × 104 Sulfobutylether von β-Cyclodextrin (1 Subst.)( 1 ) 1,72 × 104 (4,7 Subst.) 1,57 × 104 (7 Subst.) 1,83 × 104 Sulfopropylether von β-Cyclodextrin (1 Subst.) 1,66 × 104 (3,6 Subst.) 1,19 × 104 (7 Subst.) 7,68 × 103 (1)Zahl der Substituenten pro CD-Molekül - Man beachte, dass die x-Achsen der Graphen in den
4a und4b ein Maximum von etwa 1,8 Gew.% Cyclodextrin haben. Vergleicht man die relative Lösungsfähigkeit der vorliegenden Derivate mit der für das Hydroxypropylderivat (bei 50%igen Lösungen, wie es inU.S. 4,727,064 , Tabelle 1, erfolgt), beträgt die scheinbare Löslichkeit von Digoxin etwa 216 mg/ml für die vorliegenden Sulfobutylderivate, verglichen mit etwa 80 mg/ml für das Hydroxypropylderivat. Der inU.S. 4 727 064 berichtete Wert von 45 mg/ml gilt für ein Hydroxypropylderivat mit einem anderen Substitutionsgrad als das hier zum Vergleich verwendete Hydroxypropylderivat. - Ähnliche Ergebnisse ergeben sich für Progesteron (siehe Tabelle 3 und
5 und6 ), Phenytoin (siehe Tabelle 4 und7 und8 ) und Testosteron (siehe Tabelle 5 und9 und10 ).Tabelle 4 Phenytoin-Assoziationskonstanten K1:1 (M–1) β-Cyclodextrin 1,51 × 103 MolecusolTM (Hydroxypropyl-β-CD) 1,07 × 103 (1 Subst.)( 1) 1,22 × 103 Sulfobutylether von β-Cyclodextrin (4,7 Subst.)( 1) 1,26 × 103 (7 Subst.) 7,56 × 102 Sultopropylether von β-Cyclodextrin (1 Subst.) 1,03 × 103 (3,6 Subst.) 1,31 × 103 (7 Subst.) 8,24 × 102 ( 1 )Zahl der Substituenten pro CD-Molekül Tabelle 5 Testosteron-Assoziationskonstanten K1:1 (M–1) β-Cyclodextrin 1,78 × 104 Molecusol (Hydroxypropyl-β-CD) 1,16 × 104 (1 Subst.)(1) 1,64 × 104 Sulfobutylether von β-Cyclodextrin (4,7 Subst.)( 1) 1,82 × 104 (7 Subst.) 2,25 × 104 Sulfopropylether von β-Cyclodextrin (1 Subst.) 1,87 × 104 (3,6 Subst.) 1,43 × 104 (7 Subst.) 9,63 × 104 (1)Zahl der Substituenten pro CD-Molekül - Untersuchungen an oralen Präparaten
- Orale Formulierungen können wie vorstehend beschrieben höhere Mengen β-Cyclodextrin tolerieren, ohne dass die Toxizitätsbelange beeinträchtigt werden. Geeignete tolerierte β-Cyclodextrin-Mengen hängen jedoch noch von der korrekten Abstimmung der anderen Eigenschaften ab, einschließlich insbesondere der intrinsischen Wasserlöslichkeit.
- Die maximale Wasserlöslichkeit eines beliebigen modifizierten Cyclodextrins bestimmt die Grenzen seiner Tauglichkeit beim Löslichmachen von Arzneistoffsubstanzen. Je größer die Wasserlöslichkeit, desto größer das Potential zur Verwendung von Cyclodextrin bei genügend hohen Konzentrationen, damit sämtliche Arnzeistoffsubstanz durch Bildung eines Einschlusskomplexes löslich gemacht wird. Die Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse eines Vergleichs der Wasserlöslichkeit verschiedener erfindungsgemäß hergestellter Sulfoalkyletherderivate, die so imprägniert wurden, dass sie < 0,7 bis 25 Gew.% restliches β-Cyclodextrin enthielten, gegenüber der Wasserlöslichkeit der Derivate, die durch das in
US-Patent 3 426 011 von Parmerter beschriebene Verfahren hergestellt wurden, das 69–82 Gew.% restliches β-Cyclodextrin enthielt. - Die Ergebnisse in Tabelle 6 zeigen, dass die Wasserlöslichkeit mit steigender Konzentration des restlichen β-Cyclodextringehaltes von < 1 Gew.% bis zu 25 Gew.% sinkt. Jedoch selbst bei einem Gehalt von 25% (Gew./Gew.) restlichem Cyclodextrin weist das Gemisch der Sulfoalkylether-Derivate Wasserlöslichkeiten von 84 und 94 mg/ml für das Sulfopropyl- bzw. das Sulfobutyletherderivat auf. Demzufolge zeigt das erfindungsgemäße Präparat mit sogar 25 Gew.% β-Cyclodextrin eine Wasserlöslichkeit, die 1,5 bis 2 mal so groß ist wie die der entsprechenden Parmerterpräparate. Tabelle 6 Wirkung des β-CD-Gehaltes auf die Wasserlöslichkeit Vergleich verschiedener Cyclodextrin-Präparate
Cyclodextrin %β-CD-Gehalt/Gew./Gew.) (CZE)* Wasserlöslichkeit (mg/ml) beta-Cyclodextrin (β-CD) Amaizo, β-CD 100 19 Sulfopropylether-Derivate Parmerter DAD-6-34 69 45 Erfindungsgemäß DAD-6-40 + β-CD** 25 84 DAD-6-39-F*** 7 > 700 DAD-6-40-F*** 8 > 700 DAD-6-39-12**** < 0,7 > 700 Sulfobutylether-Derivate Parmerter DAD-1-137 82 39 Erfindungsgemäß DAD-6-17 + β-CD** 25 94 DAD-1-127 < 2 > 800 DAD-6-12 < 2 > 800 DAD-6-17 < 2 > 800 - * Kapillarzonenelektrophorese
- ** Rajewski/Stella-Präparat, imprägniert mit beta-Cyclodextrin
- *** Rajewski/Stella-Präparat vor dem Chromatographieschritt
- **** Rajewski/Stella-Präparat nach dem Chromatographieschritt
- Die
11 bis13 zeigen graphisch die Löslichkeitseigenschaften verschiedener Arzneistoffe mit den erfindungsgemäßen Derivaten, die verschiedene Mengen β-Cyclodextrin enthalten. Die11 und12 zeigen die Ergebnisse der Löslichkeitsuntersuchungen mit zwei verschiedenen Arzneistoffen, Testosteron bzw. Progesteron. Bei beiden Figuren sind die Löslichkeitseigenschaften für die erfindungsgemäßen Sulfobutylether- und Sulfopropyletherderivate mit verschiedenen Mengen β-Cyclodextrin aufgetragen, und ebenfalls sind die Sulfopropylether- und Sulfobutyletherderivate von Parmerter aufgetragen. Die Ergebnisse in beiden Untersuchungen zeigen, dass die erfindungsgemäßen Derivate eine viel höhere Löslichkeit aufweisen als die Parmerterderivate. Sogar die Zusammensetzung mit dem erfindungsgemäßen Sulfobutyletherderivat mit 50% β-Cyclodextrin zeigten eine viel höhere Löslichkeit als die Parmerter-Zusammensetzungen. Die Ergebnisse zeigen jedoch auch einen drastischen Abfall der Löslichkeit, wenn die β-Cyclodextrinmenge 50% übersteigt. - Die
13 beschriebt die Ergebnisse der Löslichkeitseigenschaften für Naproxen für die erfindungsgemäßen Sulfobutyletherderivate mit verschiedenen β-Cyclodextrinmengen. Diese Untersuchung zeigte überraschend, dass die Löslichkeit von Naproxen nicht so hoch wie von Testosteron und Progesteron bei niedrigen Mengen β-Cyclodextrin war, aber es schien nicht so, dass die Löslichkeit des Arzneistoffes mit steigenden Mengen β-Cyclodextrin signifikant sinkt. Trotzdem zeigen die Ergebnisse in den11 und12 , dass die Löslichkeit einiger Arzneistoffe mit steigenden Mengen β-Cyclodextrin sinkt. Für diese Arzneistoffe bieten die Zusammensetzungen der erfindungsgemäßen Sulfoalkylether-Cyclodextrinderivate eine ausgezeichnete Medikamenten-Löslichkeit, sogar mit bis zu 40 bis 50% β-Cyclodextrin.
Claims (48)
- Verwendung als ein Bestandteil eines oralen Arzneimittels einer Cyclodextrinderivatzusammensetzung, umfassend ein Cyclodextrinderivat der Formel wobei: n 4, 5 oder 6 ist; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig O– oder eine O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe sind, und mindestens eines von R1 und R2 unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe ist; und S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 und S9 jeweils unabhängig ein pharmazeutisch verträgliches Kation sind und wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung nicht derivatisiertes Cyclodextrin in einer Menge von mehr als 5%, aber weniger als 50% der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Cyclodextrinderivatzusammensetzung enthält.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei mindestens eines von R1, R2 und R3 unabhängig eine O-(CH2)m-SO3 –-Gruppe ist, wobei m 2, 3, 4, 5 oder 6 ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig eine O-(CH2)m –SO3 –-Gruppe sind, wobei m 3 oder 4 ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei: mindestens eines von R4, R6 und R8 unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe ist; und R5, R7 und R9 alle O– sind.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei: mindestens eines von R4, R6 und R8 unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe ist; und R5, R7 und R9 alle O– sind.
- Verwendung nach Anspruch 2, wobei: R4, R6 und R8 jeweils eine O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe sind; und R5, R7 und R9 alle O– sind.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei n 5 ist.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei das C2-6-Alkylen ein C3-Alkylen ist.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei das C2-6-Alkylen ein C4-Alkylen ist.
- Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa eine O-(C2-C6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe pro Cyclodextrinmolekül enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 3,6 O-(C2-C6-Alkylen)-SO3 –-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 7 O-(C2-C6-Alkylen)-SO3 –-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa eine O-(C2-C6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe pro Cyclodextrinmolekül enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 4,7 O-(C2-C6-Alkylen)-SO3 –-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 7 O-(C2-C6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe pro Cyclodextrinmolekül enthalten.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung weniger als 40% nicht derivatisiertes Cyclodextrin enthält.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung weniger als 40% nicht derivatisiertes Cyclodextrin enthält.
- Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin enthält.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.
- Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung weniger als 25% nicht derivatisiertes Cyclodextrin enthält.
- Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung weniger als 25% nicht derivatisiertes Cyclodextrin enthält.
- Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Cyclodextrinderivatzusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin enthält.
- Orales Arzneimittel, umfassend einen Arzneistoff, welcher mit einem Cyclodextrinderivat der Formel (2) komplexiert ist; wobei n 4, 5 oder 6 ist; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig O– oder eine O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe sind, und mindestens eines von R1 und R2 unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe ist; und S1 bis S9 jeweils unabhängig ein pharmazeutisch verträgliches Kation sind; wobei die Zusammensetzung nicht derivatisiertes Cyclodextrin in einer Menge von mehr als 5%, aber weniger als 50% der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei R1, R2 und R3 jeweils unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3-Gruppe sind.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei: mindestens eines von R4, R6 und R8 unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe ist; und R5, R7 und R9 alle O– sind.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei: mindestens eines von R4, R6 und R8 unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe ist; und R5, R7 und R9 alle O– sind.
- Zusammensetzung nach Anspruch 28, wobei R4, R6 und R8 jeweils unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe sind.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei der Arzneistoff ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amobarbital, Ampicillin, Aspirin, Beclomethason, Benzocain, Benzodiazepinen, Betamethason, Chlorambucil, Chloramphenicol, Chlorpromazin, Clofibrat, Coenzym A, Cortison, Cortisonacetat, Cyclobarbital, Dexamethason, Dexamethasonacetat, Diazepam, Digitoxon, Digoxin, Estradiol, 5-Fluoruracil, Flurbiprofen, Griseofulvin, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Ibuprofen, Indomethanin, Ketoprofen, Methicillin, Metronidazol, Mitomycin, Nitrazepam, Nitroglycerin, Penicillin, Pentobarbital, Phenobarbital, Phenobarbiton, Phenyltoin, Prednisolon, Prednisolonacetat, Progesteron, Prostaglandin A Serien, Prostaglandin B Serien, Prostaglandin E Serien, Prostaglandin F Serien, Reserpin, Sulfacetamidnatrium, Testosteron, Vitamin A, Vitamin D3, Vitamin E, Vitamin K3 und Warfarin ist, aber ohne Einschränkung darauf.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei n 5 ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 31, wobei das C2-6-Alkylen ein C3-Alkylen ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 31, wobei das C2-6-Alkylen ein C4-Alkylen ist.
- Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 1, 3,6 oder 7 O-(C2-C6-Alkylen)-SO3 –-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.
- Zusammensetzung nach Anspruch 33, wobei die Cyclodextrinderivate in der Zusammensetzung durchschnittlich etwa 1, 4,7 oder 7 O-(C2-C6-Alkylen)-SO3 –-Gruppen pro Cyclodextrinmolekül enthalten.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 31, wobei die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 33, wobei die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 34, wobei die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei die Zusammensetzung weniger als 40% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 31, wobei die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 32, wobei die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 33, wobei die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 34, wobei die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Zusammensetzung nach Anspruch 35, wobei die Zusammensetzung weniger als 25% β-Cyclodextrin der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
- Orales Arzneimittel, das einen pharmazeutisch geeigneten, oral anwendbaren Träger und einen Clathratkomplex umfasst, umfassend einen Arzneistoff, der mit einem Cyclodextrinderivat der Formel (2) komplexiert ist; wobei n 4, 5 oder 6 ist; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig O– oder eine O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe sind, und mindestens eines von R1 und R2 unabhängig die O-(C2-6-Alkylen)-SO3 –-Gruppe ist; und S1 bis S9 jeweils unabhängig ein pharmazeutisch verträgliches Kation sind; wobei die Zusammensetzung nicht derivatisiertes Cyclodextrin in einer Menge von mehr als 5%, aber weniger als 50% der Gesamtmenge an Cyclodextrin in der Zusammensetzung enthält.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/918,702 US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1992-07-27 | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
US918702 | 1992-07-27 | ||
PCT/US1993/006880 WO1994002518A1 (en) | 1992-07-27 | 1993-07-26 | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69331900D1 DE69331900D1 (de) | 2002-06-13 |
DE69331900T2 DE69331900T2 (de) | 2003-01-16 |
DE69331900T3 true DE69331900T3 (de) | 2009-03-26 |
Family
ID=25440795
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69331900T Expired - Lifetime DE69331900T3 (de) | 1992-07-27 | 1993-07-26 | Cyclodextrinderivate mit erhöhter wasserlösichkeit und deren verwendung |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5376645A (de) |
EP (1) | EP0620828B2 (de) |
JP (1) | JP3393253B2 (de) |
KR (1) | KR100279111B1 (de) |
AT (1) | ATE217325T1 (de) |
AU (1) | AU672814B2 (de) |
CA (1) | CA2119154C (de) |
DE (1) | DE69331900T3 (de) |
DK (1) | DK0620828T4 (de) |
ES (1) | ES2176206T5 (de) |
GE (1) | GEP19991649B (de) |
MD (1) | MD1813C2 (de) |
PT (1) | PT620828E (de) |
RU (1) | RU2113442C1 (de) |
TJ (1) | TJ275B (de) |
WO (1) | WO1994002518A1 (de) |
Families Citing this family (570)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0709099A3 (de) * | 1994-09-28 | 1996-07-24 | Senju Pharma Co | Wässrige Suspension zur nasalen Verabreichung enthaltend Cyclodextrin |
ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
US5468502A (en) * | 1994-12-20 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | Ibuprofen enhancing solvent system |
AU5774796A (en) * | 1995-06-13 | 1997-01-09 | Dyer, Alison Margaret | Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclod extrin |
ES2243994T5 (es) | 1996-04-19 | 2009-10-29 | Grifols Inc. | Procedimiento para la inactivacion virica de proteinas de la sangre liofilizadas. |
UA57734C2 (uk) | 1996-05-07 | 2003-07-15 | Пфайзер Інк. | Комплекси включення арилгетероциклічних солей |
US5906981A (en) * | 1996-06-04 | 1999-05-25 | Troy Corporation | Halopropargyl inclusion complexes |
AU709580B2 (en) * | 1996-08-09 | 1999-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
DE19716120A1 (de) * | 1997-04-17 | 1998-10-22 | Europ Lab Molekularbiolog | Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln |
US5874418A (en) * | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
JP4439596B2 (ja) * | 1997-06-13 | 2010-03-24 | サイデクス ファーマシューティカルズ、 インク. | 長期の貯蔵寿命を有する、極性薬物又は極性プロドラッグを含有する医薬組成物、及びその製造方法 |
GB9713149D0 (en) * | 1997-06-21 | 1997-08-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
DE69834154T2 (de) * | 1997-07-01 | 2007-01-25 | Pfizer Products Inc., Groton | Verfahren zur Herstellung von einem Cyclodextrin |
US6596706B1 (en) * | 1997-11-07 | 2003-07-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine-cyclodextrin complexes |
US6699849B1 (en) * | 1998-02-23 | 2004-03-02 | Cyclops, Ehf. | Cyclodextrin complexes of benzodiazepines |
CA2320772A1 (en) * | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Cyclops, Ehf. | High-energy cyclodextrin complexes |
JP2002523475A (ja) * | 1998-09-02 | 2002-07-30 | アラーガン・セイルズ・インコーポレイテッド | 防腐したシクロデキストリン含有組成物 |
FR2784584B1 (fr) * | 1998-10-14 | 2002-09-20 | Adir | Procede de preparation d'une solution pour pulverisation nasale contenant une ou plusieurs hormones sexuelles et une cyclodextrine |
US7375096B1 (en) | 1998-12-04 | 2008-05-20 | California Institute Of Technology | Method of preparing a supramolecular complex containing a therapeutic agent and a multi-dimensional polymer network |
DE69935526T2 (de) * | 1998-12-04 | 2007-11-22 | California Institute Of Technology, Pasadena | Supramolekulare komplexe enthaltende arzneimittel |
WO2000042849A1 (en) | 1999-01-21 | 2000-07-27 | Bristol-Myers Squibb Co. | COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-β-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN AND METHOD |
GB9913932D0 (en) | 1999-06-15 | 1999-08-18 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
GB9915231D0 (en) * | 1999-06-29 | 1999-09-01 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical complex |
CA2315614C (en) | 1999-07-29 | 2004-11-02 | Pfizer Inc. | Pyrazoles |
GB9924363D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Central Res | Purine derivatives |
GB9924361D0 (en) | 1999-10-14 | 1999-12-15 | Pfizer Ltd | Purine derivatives |
AU7937500A (en) * | 1999-10-27 | 2001-05-08 | Farmarc Nederland Bv | Pharmaceutical composition containing midazolam |
EP1267941B1 (de) * | 2000-03-28 | 2005-11-23 | Farmarc Nederland B.V. | Alprazolam inklusion-komplexe und ihre pharmazeutischen zusammensetzungen |
ATE416791T1 (de) * | 2000-05-02 | 2008-12-15 | Theravance Inc | Zusammensetzung die eine zyklodextrin und ein glykopeptid-antibiotikum enthält |
US6667314B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-12-23 | Pfizer, Inc. | Tropane derivatives useful in therapy |
SI1284974T1 (en) | 2000-05-26 | 2004-08-31 | Pfizer Inc. | Triazolyl tropane derivatives as ccr5 modulators |
US6753322B2 (en) | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
US6921753B2 (en) | 2000-06-27 | 2005-07-26 | Pfizer Inc | Purine derivatives |
US6468989B1 (en) | 2000-07-13 | 2002-10-22 | Dow Pharmaceutical Sciences | Gel compositions containing metronidazole |
US6420557B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-07-16 | Pfizer Inc. | Crystalline therapeutic agent |
EP1307232B1 (de) * | 2000-08-03 | 2007-03-07 | Antares Pharma IPL AG | Neue zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen wirkstoffanwendung mit geeignetem therapeutischen spiegel |
US8980290B2 (en) | 2000-08-03 | 2015-03-17 | Antares Pharma Ipl Ag | Transdermal compositions for anticholinergic agents |
US7198801B2 (en) | 2000-08-03 | 2007-04-03 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulations for transdermal or transmucosal application |
PE20020300A1 (es) * | 2000-08-22 | 2002-05-10 | Pharmacia Corp | Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco |
GB0022695D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-11-01 | Pfizer Ltd | Purine Derivatives |
AR031135A1 (es) | 2000-10-10 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
US6566556B2 (en) * | 2000-12-19 | 2003-05-20 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Method for production of alkanolamine and apparatus therefor |
WO2002055562A2 (en) * | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Eastman Chem Co | Cyclodextrin sulfonates, guest inclusion complexes, methods of making the same and related materials |
US20020146409A1 (en) * | 2001-01-30 | 2002-10-10 | Herring Steven W. | Methods for stabilizing lyophilized blood proteins |
IL141647A0 (en) * | 2001-02-26 | 2002-03-10 | Yeda Res & Dev | Synthetic human peptides and pharmaceutical compositions comprising them for the treatment of systemic lupus erythematosus |
US6579898B2 (en) | 2001-03-01 | 2003-06-17 | Pfizer Inc. | Compositions having improved bioavailability |
US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
PT1762567E (pt) * | 2001-04-10 | 2012-07-16 | Pfizer | Derivados de pirazole para tratamento do vih |
AP2003002900A0 (en) * | 2001-05-01 | 2003-12-31 | Pfizer Prod Inc | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition |
US7595378B2 (en) | 2001-06-13 | 2009-09-29 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR) |
EP1269994A3 (de) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmazeutische Zusammensetzungen die ein Arzneimittel und die Konzentration verbesserende Polymere enthalten |
US7008934B2 (en) * | 2001-06-28 | 2006-03-07 | Baxter International Inc. | Composition and method for reducing adverse interactions between phenothiazine derivatives and plasma using cyclodextrins |
CA2452364A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Maxygen Aps | Stabilized formulations of interferons with sulfoalkyl ether cyclodextrins |
GB0116453D0 (en) | 2001-07-05 | 2001-08-29 | Imp College Innovations Ltd | Method |
HUP0401424A3 (en) * | 2001-07-20 | 2008-03-28 | Dynamit Nobel Ag | Nitrate ester-cyclodextrin complexes |
US6653339B2 (en) | 2001-08-15 | 2003-11-25 | Pfizer Inc. | Method of treating irritable bowel syndrome |
US7141540B2 (en) * | 2001-11-30 | 2006-11-28 | Genta Salus Llc | Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof |
GB0129273D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Pfizer Ltd | Crystalline drug form |
US6881726B2 (en) | 2001-12-24 | 2005-04-19 | Dow Pharmaceutical Sciences | Aqueous compositions containing metronidazole |
BR0307332A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem farmacêuticas de liberação controlada de um inibidor da proteìna de transferência do éster de colesterol |
US6756392B2 (en) | 2002-02-11 | 2004-06-29 | Pfizer Inc | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
WO2003068235A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Pfizer Limited | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
MXPA04008173A (es) * | 2002-02-22 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Formulaciones de farmaco antibiotico oftalmico que contienen un compuesto de ciclodextrina y cloruro de cetil piridinio. |
MXPA04008171A (es) * | 2002-02-22 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Formulacion oftalmica con sistema de goma. |
GB0207104D0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Pfizer Ltd | Stable hydrate of a muscarinic receptor antagonist |
US6855724B2 (en) | 2002-04-08 | 2005-02-15 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Tropane derivatives useful in therapy |
GB0209022D0 (en) | 2002-04-19 | 2002-05-29 | Imp College Innovations Ltd | Compounds |
US6869939B2 (en) | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
US6818662B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-11-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
GB0212749D0 (en) * | 2002-06-01 | 2002-07-10 | Boots Co Plc | Personal care compositions |
SI1542668T1 (sl) * | 2002-08-20 | 2009-08-31 | Bristol Myers Squibb Co | Aripiprazol sestavljena formulacija in postopek |
GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
CN104383554B (zh) | 2002-09-06 | 2018-06-08 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物 |
GB0221169D0 (en) | 2002-09-12 | 2002-10-23 | Univ Bath | Crystal |
RU2359698C2 (ru) * | 2002-09-13 | 2009-06-27 | Сайдекс, Инк. | Капсулы, содержащие водные наполняющие композиции, стабилизированные производным циклодекстрина |
US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
US20040058895A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Bone Care International, Inc. | Multi-use vessels for vitamin D formulations |
US7230025B2 (en) | 2002-09-26 | 2007-06-12 | Pfizer, Inc. | Pyrazole derivatives |
US6933312B2 (en) | 2002-10-07 | 2005-08-23 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives |
IL152573A (en) * | 2002-10-31 | 2009-11-18 | Transpharma Medical Ltd | A system for the transmission through the skin of a medical preparation against vomiting and nausea |
IL152575A (en) * | 2002-10-31 | 2008-12-29 | Transpharma Medical Ltd | A skin-to-skin transmission system of water-insoluble drugs |
US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
PT1572173E (pt) | 2002-12-13 | 2010-05-10 | Warner Lambert Co | Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior |
CA2513331A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Parenteral formulations of a peptide for the treatment of systemic lupus erythematosus |
EP1594434B1 (de) * | 2003-01-14 | 2016-09-07 | Yeda Research and Development Co. | Parenterale peptidformulierungen zur behandlung von systemischem lupus erythematodes |
EP1460064A1 (de) | 2003-03-14 | 2004-09-22 | Pfizer Limited | Indole-2-carboxamide als beta-2 Agonisten |
EP2301549A1 (de) * | 2003-04-18 | 2011-03-30 | Advanced Medicine Research Institute | Mittel zur Behandlung von Krankheiten zur Aufbringung auf das Auge |
CL2004000826A1 (es) | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
US7157446B2 (en) * | 2003-05-02 | 2007-01-02 | Bristol Myers Squibb Company | Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol |
US7268147B2 (en) | 2003-05-15 | 2007-09-11 | Pfizer Inc | Compounds useful for the treatment of diseases |
BRPI0414105B8 (pt) | 2003-09-03 | 2021-05-25 | Askat Inc | compostos de benzimidazolona com atividade agonista do receptor 5-ht4 |
ES2335284T3 (es) | 2003-09-03 | 2010-03-24 | Glaxo Group Limited | Nuevo procedimiento para preparar derivados de pleuromutilina. |
US7220772B2 (en) | 2003-09-05 | 2007-05-22 | Pfizer, Inc. | Pyrazole derivatives |
US6960300B2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-11-01 | Sami Labs Limited | Process for preparing water soluble diterpenes and their applications |
ATE449633T1 (de) | 2003-09-12 | 2009-12-15 | Pfizer | Kombinationen aus alpha-2-delta liganden und serotonin / noradrenalin-wiederaufnahmehemmern |
OA13266A (en) | 2003-10-03 | 2007-01-31 | Pfizer | Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation. |
MXPA06003316A (es) | 2003-10-10 | 2006-06-08 | Antares Pharma Ipl Ag | Formulacion farmaceutica transdermica para minimizar los residuos en la piel. |
TW200517114A (en) | 2003-10-15 | 2005-06-01 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders |
US7129042B2 (en) * | 2003-11-03 | 2006-10-31 | Diagnostic Hybrids, Inc. | Compositions and methods for detecting severe acute respiratory syndrome coronavirus |
BRPI0416812A (pt) | 2003-11-21 | 2007-03-06 | Combinatorx Inc | métodos e reagentes para o tratamento de desordens inflamatórias |
US20070020299A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
KR20070007076A (ko) | 2003-12-31 | 2007-01-12 | 사이덱스 인크 | 술포알킬 에테르 γ-시클로덱스트린 및코르티코스테로이드를 함유한 흡입용 제형 |
US20070020196A1 (en) * | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
OA13361A (en) | 2004-01-22 | 2007-04-13 | Pfizer | Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases. |
NZ548318A (en) | 2004-01-22 | 2009-03-31 | Pfizer | Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases |
US7629358B2 (en) | 2004-03-17 | 2009-12-08 | Pfizer Inc | Compounds useful for the treatment of diseases |
AU2005223483B2 (en) | 2004-03-18 | 2009-04-23 | Zoetis Llc | N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides |
US7538141B2 (en) | 2004-03-23 | 2009-05-26 | Alan Daniel Brown | Compounds for the treatment of diseases |
EP1730103B1 (de) | 2004-03-23 | 2010-05-26 | Pfizer Limited | Als adrenozeptor geeignete formamidderivate |
CA2562411A1 (en) | 2004-04-15 | 2005-11-10 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
US8198270B2 (en) * | 2004-04-15 | 2012-06-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
US20050234018A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Allergan, Inc. | Drug delivery to the back of the eye |
KR101781166B1 (ko) | 2004-04-23 | 2017-09-22 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 분말의 제조 방법 및 그 분말 |
WO2005105763A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
CN1980574A (zh) * | 2004-05-06 | 2007-06-13 | 锡德克斯公司 | 包含舍曲林和磺基烷基醚环糊精的掩味的制剂 |
US7456164B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-11-25 | Pfizer, Inc | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands |
EP2564834A3 (de) * | 2004-05-10 | 2013-08-21 | Onyx Therapeutics, Inc. | Verbindungen zur Proteasomenzyminhibition |
EP1595881A1 (de) | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridin-Derivate, verwendbar als Histamin H3 Rezeptor-Liganden |
US7737163B2 (en) | 2004-06-15 | 2010-06-15 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
WO2005123718A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Pfizer Japan Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
SI1778686T1 (sl) | 2004-08-12 | 2009-02-28 | Pfizer | Derivati triazolopiridinilsulfanila kot inhibitorji P38 MAP kinaze |
KR100859891B1 (ko) | 2004-08-26 | 2008-09-23 | 화이자 인코포레이티드 | 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물 |
ITMI20041763A1 (it) * | 2004-09-16 | 2004-12-16 | Altergon Sa | Nuove formulazioni iniettabili contenenti progesterone |
JP2008518905A (ja) | 2004-11-02 | 2008-06-05 | ファイザー株式会社 | スルホニルベンゾイミダゾール誘導体 |
US9120774B2 (en) | 2004-11-03 | 2015-09-01 | University Of Kansas | Novobiocin analogues having modified sugar moieties |
GT200500317A (es) * | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
WO2006052921A2 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations |
WO2006052922A2 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds |
EP2260835B1 (de) * | 2004-12-07 | 2013-03-06 | Onyx Therapeutics, Inc. | Zusammensetzung zur Proteasomhemmung |
EP1674098A1 (de) | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stabile, unbedenkliche parenterale Formulierungen von hochreaktiven organischen Arzneimitteln mit niedriger oder keiner wässrigen Löslichkeit |
CA2614223A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Dr Pharma Nova, Llc | A registry method and control system for dea schedule ii-v medicines |
JP4521463B2 (ja) | 2005-03-17 | 2010-08-11 | ファイザー株式会社 | 疼痛の治療に有用なn−(n−スルホニルアミノメチル)シクロプロパンカルボキサミド誘導体 |
DE602006003416D1 (de) | 2005-03-21 | 2008-12-11 | Pfizer Ltd | Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten |
AU2006236633B2 (en) * | 2005-04-15 | 2012-03-29 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Vitamin K for prevention and treatment of skin rash secondary to anti-EGFR therapy |
EP1874331B1 (de) | 2005-04-19 | 2014-09-03 | Kings College London | Verwendung von bip gegen knochenverlust und osteoporose |
TW200716106A (en) * | 2005-04-24 | 2007-05-01 | Wyeth Corp | Methods for modulating bladder function |
MX2007013780A (es) | 2005-05-04 | 2008-02-05 | Pfizer Ltd | Derivados 2 amido-6-amino-8-oxo purina como moduladores del receptor como tipo peaje (toll) para el tratamiento del cancer y las infecciones virales tal como la hepatitis c. |
BRPI0610308A8 (pt) | 2005-05-26 | 2017-04-25 | Neuron Systems Inc | Composições e métodos para o tratamento de doença retinal |
WO2006125642A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods and apparatus for transdermal or transmucosal application of testosterone |
JPWO2006134877A1 (ja) * | 2005-06-13 | 2009-01-08 | 武田薬品工業株式会社 | 注射剤 |
US7645786B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted arylpyrazoles |
US20080176865A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-07-24 | Pfizer Limited | Substituted arylpyrazoles |
EA200702497A1 (ru) | 2005-06-15 | 2008-06-30 | Пфайзер Лимитед | Замещенные арилпиразолы для применения против паразитов |
US20080146643A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-06-19 | Pfizer Limited | Combination |
AR054849A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
US20070191306A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
DE102005041860A1 (de) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen |
US20100204178A1 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-12 | James Cloyd | Novel parenteral carbamazepine formulation |
PT1928464E (pt) | 2005-09-30 | 2014-07-10 | Lundbeck Inc | Nova formulação parentérica de carbamazepina |
PL2581078T3 (pl) * | 2005-10-26 | 2015-07-31 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Kompozycje eteru sulfoalkilowego cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania |
US7629331B2 (en) * | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
PL2623113T3 (pl) | 2005-11-09 | 2018-05-30 | Onyx Therapeutics, Inc. | Związek do hamowania enzymu |
US7858609B2 (en) | 2005-11-28 | 2010-12-28 | Marinus Pharmaceuticals | Solid ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
US20070135586A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Shreyas Chakravarti | Polyamide blend compositions formed article and process thereof |
NL2000323C2 (nl) | 2005-12-20 | 2007-11-20 | Pfizer Ltd | Pyrimidine-derivaten. |
EP1971348A2 (de) * | 2005-12-20 | 2008-09-24 | Tika Läkemedel AB | Systeme und verfahren zur abgabe von corticosteroiden mit vermehrter lungenabscheidung |
US20070160542A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070185066A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-09 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070249572A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-10-25 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
US20070178049A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-02 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Systems and methods for the delivery of corticosteroids having an enhanced pharmacokinetic profile |
US20070197486A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-08-23 | Verus Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for the delivery of corticosteroids |
US20070141684A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-06-21 | Pfizer Inc | Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein |
GB0600406D0 (en) | 2006-01-10 | 2006-02-15 | Univ Bath | Crystal |
TW200734334A (en) * | 2006-01-13 | 2007-09-16 | Wyeth Corp | Treatment of substance abuse |
GB0600928D0 (en) | 2006-01-17 | 2006-02-22 | Novacta Biosystems Ltd | Improvements relating to lantibiotics |
CA2642577A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Tika Lakemedel Ab | Methods of manufacturing corticosteroid solutions |
BRPI0709133A2 (pt) * | 2006-03-24 | 2011-06-28 | Wyeth Corp | métodos para tratar distúrbios cognitivos e outros |
AU2007230891A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | Methods for modulating bladder function |
AU2007229491A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | Methods for treating cognitive and other disorders |
WO2007112014A2 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
EP1998781A2 (de) * | 2006-03-24 | 2008-12-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Schmerzbehandlung |
US20070238789A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Chin-Ming Chang | Prednisolone acetate compositions |
MX2008013407A (es) * | 2006-04-18 | 2009-03-09 | Ekr Therapeutics Inc | Composiciones de bolo iv premezcladas, listas para uso y metodos de uso. |
NZ571460A (en) | 2006-04-21 | 2010-10-29 | Antares Pharma Ipl Ag | Methods of treating hot flashes with formulations for transdermal or transmucosal application |
CN100374468C (zh) * | 2006-05-25 | 2008-03-12 | 重庆通量精细化工有限公司 | 水溶性磺烷基醚-β-环糊精的合成工艺 |
BRPI0713309A2 (pt) | 2006-06-19 | 2012-04-17 | Proteolix Inc | compostos para inibição de enzimas |
CA2656613A1 (en) * | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Genmab A/S | Prevention of rash in patients undergoing anti-egfr therapy |
AR061889A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-10-01 | Medichem Sa | Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol |
US8323664B2 (en) | 2006-07-25 | 2012-12-04 | The Secretary Of State For Defence | Live vaccine strains of Francisella |
US20100022481A1 (en) * | 2006-08-02 | 2010-01-28 | Dong Wang | Drug Carriers, Their Synthesis, and Methods of Use Thereof |
WO2008024914A2 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Intellect Neurosciences Inc. | 3-(3-indolyl) propionic acid calcium salt and method of making 3-(3-indolyl) propionic acid free acid therefrom |
ES2532084T3 (es) * | 2006-09-15 | 2015-03-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Composiciones de topiramato y métodos para su uso |
US20090239942A1 (en) * | 2006-09-15 | 2009-09-24 | Cloyd James C | Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same |
US20100093861A1 (en) | 2006-09-15 | 2010-04-15 | Stevia Aps | Treatment of insulin resistance or diseases associated with insulin resistance |
EP2081939B1 (de) | 2006-09-21 | 2011-06-15 | RaQualia Pharma Inc | Benzimidazolderivate als selektive säurepumpenhemmer |
US7744890B2 (en) | 2006-10-12 | 2010-06-29 | Wyeth Llc | Methods and compositions with reduced opalescence |
PL2076508T3 (pl) | 2006-10-18 | 2011-05-31 | Pfizer Prod Inc | Związki biaryloeteru mocznika |
MX2009004214A (es) | 2006-10-20 | 2009-05-11 | Icos Corp | Composiciones de inhibidores de chk1. |
JP2010512305A (ja) | 2006-10-23 | 2010-04-22 | ファイザー株式会社 | 置換フェニルメチルビシクロカルボキシアミド化合物 |
US8158609B1 (en) * | 2006-11-02 | 2012-04-17 | Novartis Ag | Use of cyclodextrins as an active ingredient for treating dry AMD and solubilizing drusen |
JP5401319B2 (ja) | 2006-11-03 | 2014-01-29 | ワイス・エルエルシー | 細胞培養における解糖阻害物質 |
KR100822133B1 (ko) * | 2006-11-06 | 2008-04-15 | 한미약품 주식회사 | 비타민 d 또는 이의 유도체의 고체분산체 및비스포스포네이트를 포함하는, 골다공증 예방 또는 치료용복합제제 |
JP2010510311A (ja) * | 2006-11-21 | 2010-04-02 | ノバルティス アーゲー | ベンゾジアゼピン構造のrsv阻害剤を含む安定な非経腸製剤 |
US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
CA2679919C (en) * | 2007-03-02 | 2015-12-15 | University Of Wollongong | Compositions and methods for delivery of anti-cancer agents |
DK2115126T3 (en) | 2007-03-02 | 2015-05-04 | Wyeth Llc | Use of copper and glutamate in cell culture for the preparation of polypeptides |
AU2015255164B2 (en) * | 2007-04-27 | 2017-06-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
NZ581362A (en) * | 2007-04-27 | 2011-07-29 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use |
US7960353B2 (en) * | 2007-05-10 | 2011-06-14 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders |
EP2160381A2 (de) * | 2007-05-24 | 2010-03-10 | Pfizer Limited | Spirocyclische quinazolin derivate und ihre verwendung als pde7 hemmer |
CA2689016C (en) | 2007-05-25 | 2014-08-12 | Ipsen Pharma S.A.S. | Melanocortin receptor ligands modified with hydantoin |
ES2493641T3 (es) * | 2007-06-28 | 2014-09-12 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Administración nasal de soluciones acuosas de corticosteroides |
TWI428132B (zh) * | 2007-07-02 | 2014-03-01 | Lilly Co Eli | 癌症化療效果之強化 |
GB0714030D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | The use of type-B lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
GB0714029D0 (en) | 2007-07-18 | 2007-08-29 | Novacta Biosystems Ltd | Lantibiotic-based compounds having antimicrobial activity |
WO2009031011A2 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pfizer Limited | Xinafoate salt of n4-(2, 2-difluoro-4h-benz0 [1,4] 0xazin-3-one) -6-yl] -5-fluoro-n2- [3- (methylaminocar bonylmethyleneoxy) phenyl] 2, 4-pyrimidinediamine |
KR100929920B1 (ko) | 2007-09-05 | 2009-12-04 | 주식회사 마크로케어 | 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도 |
CL2008002777A1 (es) * | 2007-09-21 | 2010-01-22 | Wyeth Corp | Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario. |
MY166950A (en) | 2007-10-04 | 2018-07-25 | Onyx Therapeutics Inc | Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides |
EP2057982A1 (de) | 2007-11-09 | 2009-05-13 | Archimedes Development Limited | Intranasale Zusammensetzungen |
US8040246B2 (en) * | 2007-12-04 | 2011-10-18 | Avaya Inc. | Systems and methods for facilitating a first response mission at an incident scene |
US8192721B2 (en) * | 2007-12-13 | 2012-06-05 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for reducing toxicity associated with gadolinium-based contrast agents |
US8815953B2 (en) * | 2008-03-13 | 2014-08-26 | Spectrum Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of vitamin K analogs for topical use |
GB2458473A (en) | 2008-03-17 | 2009-09-23 | Imuthes Ltd | 3'-O-allyl- and 3'-O-carboxymethyl- 2'-aminosaccharide derivatives, & amides thereof with peptides, as adjuvants |
US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
WO2009137611A2 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Treatment of pulmonary fungal infection with voriconazole via inhalation |
US20110144202A1 (en) * | 2008-06-16 | 2011-06-16 | Uwe Marx | Concentrated oxaliplatin solution and its method of preparation |
US20100022635A1 (en) * | 2008-07-28 | 2010-01-28 | University Of Kansas | Heat shock protein 90 inhibitor dosing methods |
ATE542813T1 (de) | 2008-08-06 | 2012-02-15 | Pfizer | 6-substituierte 2- heterocyclylaminopyrazinverbindungen als chk-1- inhibitoren |
EP2163253B1 (de) | 2008-09-15 | 2013-07-17 | ULLRICH, Oliver | Extrakte von der Pflanze Hornstedtia scyphifera und deren immunsuppressive Wirkungen |
US20100093872A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-15 | Erimos Pharmaceuticals Llc | Stable aqueous formulations of water insoluble or poorly soluble drugs |
EA024364B1 (ru) | 2008-10-21 | 2016-09-30 | Оникс Терапьютикс, Инк. | Способ лечения множественной миеломы |
WO2010053487A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
AU2009314072C1 (en) | 2008-11-15 | 2016-11-10 | Melinta Subsidiary Corp. | Antimicrobial compositions |
KR101637337B1 (ko) | 2008-11-21 | 2016-07-07 | 라퀄리아 파마 인코포레이티드 | 5-ht2b 수용체 길항활성을 가지는 신규 피라졸-3-카복사미드 유도체 |
SG172219A1 (en) | 2008-12-17 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Hepatitis c virus combination therapy |
KR101345497B1 (ko) | 2009-01-12 | 2013-12-31 | 이카겐, 인코포레이티드 | 설폰아미드 유도체 |
GB0900599D0 (en) | 2009-01-14 | 2009-02-18 | Novacta Biosystems Ltd | Treatment |
PT2387580E (pt) | 2009-01-14 | 2014-10-30 | Novacta Biosystems Ltd | Derivativos da desoxiactagardina |
BRPI1007884A2 (pt) | 2009-02-04 | 2016-09-06 | Novacta Biosystems Ltd | derivados de actagardina |
JP5749659B2 (ja) | 2009-03-12 | 2015-07-15 | ハーゼ インベストメンツ ウーゲー | Bmpアンタゴニスト感受性が低下した骨形成タンパク質2(bmp2)変異体 |
AR075899A1 (es) | 2009-03-20 | 2011-05-04 | Onyx Therapeutics Inc | Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa |
EP2233502A1 (de) | 2009-03-27 | 2010-09-29 | Deutsches Rheuma-Forschungszentrum Berlin | Sialylierte antigenspezifische Antikörper zur Behandlung oder Vorbeugung von ungewollten entzündlichen Immunreaktionen und Verfahren zu deren Herstellung |
WO2010116270A1 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Pfizer Inc. | Ep2/4 agonists |
GB0906234D0 (en) | 2009-04-14 | 2009-05-20 | Secr Defence | Vaccine |
HUE047755T2 (hu) | 2009-05-13 | 2020-05-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra |
CA2760284A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Pfizer Limited | Novel glucocorticoid receptor agonists |
US11020363B2 (en) | 2009-05-29 | 2021-06-01 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Injectable nitrogen mustard compositions comprising a cyclodextrin derivative and methods of making and using the same |
US20100311838A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-09 | Pipkin James D | Injectable Melphalan Compositions Comprising a Cyclodextrin Derivative and Methods of Making and Using the Same |
US8492538B1 (en) | 2009-06-04 | 2013-07-23 | Jose R. Matos | Cyclodextrin derivative salts |
EP2266563A1 (de) | 2009-06-11 | 2010-12-29 | Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) | Verwendung von Opiodrezeptorantagonisten zur akuten Behandlung von paraphilischen Erregungszuständen |
SI2442791T1 (sl) | 2009-06-16 | 2020-03-31 | Pfizer Inc. | Dozirna oblika apiksabana |
WO2011004276A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Pfizer Limited | Hepatitis c virus inhibitors |
DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
WO2011041593A1 (en) * | 2009-09-30 | 2011-04-07 | University Of Kansas | Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease |
US8853147B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-10-07 | Onyx Therapeutics, Inc. | Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression |
WO2011077313A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Pfizer Inc. | Piperidinecarboxamides as mpges - 1 inhibitors |
EP2516434B1 (de) | 2009-12-23 | 2015-05-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Geschmolzene heteroaromatische pyrrolidinone als syk-hemmer |
WO2011083387A1 (en) | 2010-01-07 | 2011-07-14 | Pfizer Limited | Hydrochloride salt of biphenyl-2-yl-carbamic acid 1-{9-[(3-fluoro-4-hydroxy-benzoyl)-methyl-amino]-nonyl}-piperidin-4-yl ester |
BR112012017800B1 (pt) | 2010-01-21 | 2020-12-08 | Drawbridge Pharmaceuticals Pty Ltd | composição anestésica ou sedativa |
JP5852966B2 (ja) | 2010-02-02 | 2016-02-03 | ノヴァクタ バイオシステムズ リミティッド | ランチビオティックの塩 |
GB201001688D0 (en) | 2010-02-02 | 2010-03-17 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
CA2789606A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Pfizer Limited | Peptide analogues as opioid receptor agonists |
EP2542238B1 (de) | 2010-03-01 | 2015-08-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Verbindungen zur immunproteasomhemmung |
EP3513660A1 (de) * | 2010-03-13 | 2019-07-24 | Eastpond Laboratories Limited | Fettbindende zusammensetzungen |
BR112012025264A2 (pt) | 2010-04-07 | 2019-09-24 | Onyx Therapeutics Inc | inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina. |
US8916593B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-12-23 | Pfizer Inc. | Alkoxy-substituted 2-aminopyridines as ALK inhibitors |
AU2011258964B2 (en) | 2010-05-26 | 2015-04-16 | Neurophyxia B.V. | 2-iminobiotin formulations and uses thereof |
WO2011154871A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Pfizer Limited | Hepatitis c virus inhibitors |
AU2011264919A1 (en) * | 2010-06-11 | 2013-01-10 | Baxter Healthcare S.A. | Formulations including amiodarone and salts thereof and methods of their manufacture and use |
EP2590972B1 (de) | 2010-07-09 | 2015-01-21 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamide als inhibitoren von spannungsabhängigen natriumkanälen |
JP5860045B2 (ja) | 2010-07-09 | 2016-02-16 | ファイザー・リミテッドPfizer Limited | 化合物 |
EP2590951B1 (de) | 2010-07-09 | 2015-01-07 | Pfizer Limited | Benzolsulfonamide als kaliumkanalhemmer |
CA2804351A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
CA2800971A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
EP2593432B1 (de) | 2010-07-12 | 2014-10-22 | Pfizer Limited | N-sulfonylbenzamidderivate als spannungsgesteuerte natriumkanalhemmer |
US9096500B2 (en) | 2010-07-12 | 2015-08-04 | Pfizer Limited | Acyl sulfonamide compounds |
EP2593427B1 (de) | 2010-07-12 | 2014-12-24 | Pfizer Limited | Sulfonamidderivate als nav1.7-inhibitoren zur schmerzbehandlung |
GB201013513D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Formulations |
GB201013509D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
GB201013507D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
GB201013508D0 (en) | 2010-08-11 | 2010-09-22 | Novacta Biosystems Ltd | Compounds |
BR112013004275A2 (pt) | 2010-08-24 | 2016-08-02 | Imp Innovations Ltd | glicodendrímeros de polipropileterimina |
WO2012042421A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Pfizer Inc. | Method of treating abnormal cell growth |
EP2635121B1 (de) | 2010-11-01 | 2020-01-08 | MEI Pharma, Inc. | Isoflavonoidverbindungen und verfahren zur behandlung von krebs |
EP2640729B1 (de) | 2010-11-15 | 2016-12-21 | VIIV Healthcare UK Limited | Hiv-replikationshemmer |
WO2012095781A1 (en) | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Pfizer Limited | Indazole derivatives as sodium channel inhibitors |
UA114705C2 (uk) | 2011-01-26 | 2017-07-25 | Аллерган, Інк. | Андрогенна композиція для лікування офтальмологічного захворювання |
US8791107B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-07-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones |
WO2012120398A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Pfizer Limited | Aryl substituted carboxamide derivatives as trpm8 modulators |
BR112013025792A2 (pt) | 2011-04-05 | 2018-04-24 | Pfizer Ltd | Inibidores de quinase relacionada à pirrolo[2,3-d] pirimidina tropomisina |
ES2618494T3 (es) | 2011-05-18 | 2017-06-21 | Raqualia Pharma Inc | Forma polimórfica del ácido 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1,2-benzisoxazol-3-il]oxi}metil)piperidin-1-il]metil}-tetrahidro -2H-piran-4-carboxílico |
TWI544922B (zh) | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠(olopatadine)眼用組成物 |
RU2566262C2 (ru) | 2011-06-15 | 2015-10-20 | Синтон Бв | Стабилизированная композиция вориконазола |
EP2723739B1 (de) | 2011-06-22 | 2016-08-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituierte 6-aza-isoindolin-1-on-derivate |
ES2564366T3 (es) | 2011-07-13 | 2016-03-22 | Pfizer Limited | Análogos de encefalina |
US8575336B2 (en) | 2011-07-27 | 2013-11-05 | Pfizer Limited | Indazoles |
AU2012291744A1 (en) | 2011-08-02 | 2014-02-20 | Pfizer Inc. | Crizotinib for use in the treatment of cancer |
WO2013017136A1 (en) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Pensieve Biosciences Cyprus Limited | Treatment of cognitive impairment |
SI2753632T1 (sl) | 2011-09-08 | 2023-08-31 | Sage Therapeutics, Inc. | Nevroaktivni steroidi, njihovi sestavki in uporaba |
EP2758052B9 (de) | 2011-09-18 | 2019-03-27 | Euro-Celtique S.A. | HDAC-Hemmer-Cyclopolysaccharidzusammensetzung |
WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
CA3152410A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Sage Therapeutics, Inc. | 3,3-disubstituted 19-nor pregnane compounds, compositions, and uses thereof for the treatment of cns related disorders |
JP5363636B2 (ja) | 2011-10-21 | 2013-12-11 | ファイザー・リミテッド | 新規な塩および医学的使用 |
WO2013061205A2 (en) | 2011-10-26 | 2013-05-02 | Pfizer Limited | Chemical compounds |
EP3243815B1 (de) | 2011-10-28 | 2019-07-10 | Inhibitaxin Limited | Pyridazinderivate für therapeutische zwecke |
ES2593533T3 (es) | 2011-12-15 | 2016-12-09 | Pfizer Limited | Derivados de sulfonamida |
WO2013093688A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Pfizer Limited | Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors |
TW201332572A (zh) | 2011-12-28 | 2013-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | 具有經取代的β-環糊精之藥物製劑 |
US20150291514A1 (en) | 2012-01-04 | 2015-10-15 | Pfizer Limted | N-Aminosulfonyl Benzamides |
GB201201332D0 (en) | 2012-01-26 | 2012-03-14 | Imp Innovations Ltd | Method |
TWI573792B (zh) | 2012-02-01 | 2017-03-11 | 歐陸斯迪公司 | 新穎治療劑 |
WO2013114250A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Pfizer Inc. | Benziimidazole and imidazopyridine derivatives as sodium channel modulators |
TW201336527A (zh) | 2012-02-10 | 2013-09-16 | Alcon Res Ltd | 具增強的穩定性之水性藥學組成物 |
JP6508944B2 (ja) | 2012-02-15 | 2019-05-08 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | シクロデキストリン誘導体のための製造方法 |
CA2865950C (en) | 2012-02-28 | 2016-12-20 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
MX350844B (es) | 2012-03-06 | 2017-09-22 | Pfizer | Derivados macrocíclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. |
US9365566B2 (en) | 2012-03-27 | 2016-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cinnoline derivatives |
JP6081572B2 (ja) | 2012-03-30 | 2017-02-15 | ザピオテック・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングSAPIOTEC GmbH | アントシアニジン複合体 |
JP2015524394A (ja) | 2012-07-09 | 2015-08-24 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ |
TW201414734A (zh) | 2012-07-10 | 2014-04-16 | Takeda Pharmaceutical | 氮雜吲哚衍生物 |
CN104684585A (zh) | 2012-08-03 | 2015-06-03 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 用于治疗溶酶体贮积症的环糊精 |
US9475816B2 (en) | 2012-09-07 | 2016-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Substituted-1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles |
WO2014045029A1 (en) | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Ziarco Pharma Ltd | 2-(2-aminocyclohexyl)amino-pyrimidine-5-carboxamides as spleen tyrosine kinasei(syk) inhibitors |
JP6254169B2 (ja) | 2012-09-28 | 2017-12-27 | ファイザー・インク | ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物 |
US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
WO2014053967A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | Pfizer Limited | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine tropomyosin-related kinase inhibitors |
JP2015531393A (ja) | 2012-10-04 | 2015-11-02 | ファイザー・リミテッドPfizer Limited | トロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 |
EP2912036A1 (de) | 2012-10-04 | 2015-09-02 | Pfizer Limited | Pyrrolo[3,2-d-]pyrimidin-tropomyosin-vermittelte kinasehemmer |
WO2014060548A1 (de) * | 2012-10-17 | 2014-04-24 | Sapiotec Gmbh | Anthocyanidin-komplex zur behandlung von multiplem myelom |
EP2909239A4 (de) | 2012-10-22 | 2016-06-08 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Alkylierte zusammensetzungen auf basis von cyclodextrin und verfahren zur herstellung und gebrauch derselben |
KR20150065191A (ko) | 2012-11-08 | 2015-06-12 | 화이자 인코포레이티드 | 헤테로방향족 화합물 및 도파민 d1 리간드로서 이의 용도 |
KR101660664B1 (ko) | 2012-11-08 | 2016-09-27 | 화이자 인코포레이티드 | 도파민 d1 리간드로서의 헤테로방향족 화합물 |
EP2919791B1 (de) * | 2012-11-15 | 2017-03-22 | SapioTec GmbH | Delphinidinkomplex als antiphlogistischer oder immunsuppressiver wirkstoff |
CA2890861C (en) | 2012-11-21 | 2021-03-30 | Raqualia Pharma Inc. | Polymorphic forms of 4-{[4-({[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxy}methyl)piperidin-1-yl]methyl}-tetrahydro-2h-pyran-4-carboxylic acid |
AP2015008444A0 (en) | 2012-12-03 | 2015-05-31 | Pfizer | Novel selective androgen receptor modulators |
US9511047B2 (en) * | 2012-12-11 | 2016-12-06 | Sapiotec Gmbh | Delphinidin for combating melanoma cells |
UA112028C2 (uk) | 2012-12-14 | 2016-07-11 | Пфайзер Лімітед | Похідні імідазопіридазину як модулятори гамка-рецептора |
UA111305C2 (uk) | 2012-12-21 | 2016-04-11 | Пфайзер Інк. | Конденсовані лактами арилу та гетероарилу |
EP2948149A4 (de) | 2013-01-23 | 2016-12-14 | Aldeyra Therapeutics Inc | Durch toxisches aldehyd bedingte erkrankungen und behandlung |
WO2014128588A1 (en) | 2013-02-21 | 2014-08-28 | Pfizer Inc. | Solid forms of a selective cdk4/6 inhibitor |
JO3377B1 (ar) | 2013-03-11 | 2019-03-13 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج |
US20160031930A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and methods of use thereof |
MX2015012437A (es) | 2013-03-13 | 2016-04-15 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos, composiciones, y usos de los mismos. |
EP2784083A1 (de) | 2013-03-28 | 2014-10-01 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Knochenmorphogenetische Protein (BMP)-Varianten mit hoch reduzierter Antagonisten-Sensibilität und erweiterter spezifischer biologischer Aktivität |
PL3498725T3 (pl) | 2013-04-17 | 2021-11-08 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-Nor C3,3-dipodstawiony C21-N-pirazolilo-steroid do zastosowania w terapii |
CN112110976B (zh) | 2013-04-17 | 2023-08-29 | 萨奇治疗股份有限公司 | 刺激神经活性的19-去甲类固醇及其使用方法 |
EP2792360A1 (de) | 2013-04-18 | 2014-10-22 | IP Gesellschaft für Management mbH | (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide zur Verwendung bei der Behandlung von HCV |
TW201443025A (zh) | 2013-04-19 | 2014-11-16 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
TW201512171A (zh) | 2013-04-19 | 2015-04-01 | Pfizer Ltd | 化學化合物 |
WO2014181213A1 (en) | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Pfizer Inc. | Crystalline form of (sa)-(-)-3-(3-bromo-4-((2,4-difluorobenzyl)oxy)-6-methyl-2-oxopyridin-1 (2h)-yl)-n,4-dimethylbenzamide |
PL3421462T3 (pl) | 2013-06-27 | 2023-09-11 | Pfizer Inc. | Związki heteroaromatyczne i ich zastosowanie jako ligandów dopaminy d1 |
AU2014287496A1 (en) | 2013-07-08 | 2016-01-07 | Abbvie, Inc. | Stabilized pharmaceutical dosage forms comprising atrasentan |
GB201312737D0 (en) | 2013-07-17 | 2013-08-28 | Univ Greenwich | Cyclodextrin |
PT3021852T (pt) | 2013-07-19 | 2021-04-21 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroativos, composições e utilizações das mesmas |
WO2015027227A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-26 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
US8962675B1 (en) | 2013-09-12 | 2015-02-24 | Abbvie Inc. | Atrasentan mandelate salts |
CN104513253A (zh) | 2013-10-01 | 2015-04-15 | 南京波尔泰药业科技有限公司 | 用于治疗增殖性疾病的大环化合物 |
RU2572334C2 (ru) * | 2013-12-06 | 2016-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Луфатен" | Клатратный комплекс арабиногалактана или гуммиарабика с 20-гидроксиэкдизоном, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство |
CA2934010A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Pfizer Limited | N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors |
WO2015106012A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Azaindole derivatives |
WO2015106014A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Azaindole derivatives |
CN104971355B (zh) * | 2014-04-02 | 2018-04-24 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 含有利伐沙班的组合物及其制备方法 |
US20170197939A1 (en) | 2014-04-15 | 2017-07-13 | Pfizer Inc. | Tropomyosin-Related Kinase Inhibitors Containing Both A 1H-Pyrazole And A Pyrimidine Moiety |
US9868744B2 (en) | 2014-04-25 | 2018-01-16 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands |
PE20170009A1 (es) | 2014-04-25 | 2017-03-17 | Pfizer | Compuestos heteroaromaticos y su uso como ligandos de dopamina d1 |
CR20160493A (es) | 2014-04-25 | 2016-12-16 | Pfizer | Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina d1 |
US9856263B2 (en) | 2014-04-28 | 2018-01-02 | Pfizer Inc. | Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands |
JP6564394B2 (ja) | 2014-04-28 | 2019-08-21 | ファイザー・インク | 複素環式化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 |
WO2015170218A1 (en) | 2014-05-07 | 2015-11-12 | Pfizer Inc. | Tropomyosin-related kinase inhibitors |
KR20170002623A (ko) | 2014-05-14 | 2017-01-06 | 화이자 인코포레이티드 | 피라졸로피리딘 및 피라졸로피리미딘 |
MX371014B (es) | 2014-05-15 | 2020-01-10 | Pfizer | Forma cristalina de 6-[(4r)-4-metil-1,2-dióxido-1,2,6-tiadiazinan- 2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo. |
KR102471082B1 (ko) | 2014-05-20 | 2022-11-25 | 라퀄리아 파마 인코포레이티드 | 벤즈이소옥사졸 유도체염 |
GB201409485D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409471D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
GB201409488D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
AR100691A1 (es) | 2014-05-29 | 2016-10-26 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos, composiciones, y usos de los mismos |
WO2015181797A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Pfizer Inc. | Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors |
ES2864079T3 (es) | 2014-05-30 | 2021-10-13 | Pfizer | Derivados de carbonitrilo como moduladores selectivos del receptor de andrógenos |
EP3154979B1 (de) | 2014-06-12 | 2018-03-07 | Pfizer Limited | Imidazopyridazinderivate als modulatoren der gabaa-rezeptoraktivität |
WO2015193768A1 (en) | 2014-06-17 | 2015-12-23 | Pfizer Inc. | Aryl fused lactams as ezh2 modulators |
GEP20186933B (en) | 2014-06-17 | 2018-12-10 | Pfizer | Substituted dihydroisoquinoline compounds |
NZ725354A (en) | 2014-06-18 | 2018-05-25 | Elanco Us Inc | Transdermal formulations of pergolide and uses thereof |
WO2015195967A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
WO2016009296A1 (en) | 2014-07-16 | 2016-01-21 | Pfizer Inc. | N-acylpiperidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors |
WO2016009303A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical combinations comprising gabapentin or pregabalin with nav1.7 inhibitors |
WO2016009297A1 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Pfizer Inc. | Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators |
WO2016020784A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Pfizer Inc. | N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors |
DK3183295T3 (da) | 2014-08-22 | 2023-08-21 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Fraktioneret alkyleret cyclodextrinsammensætning og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse af samme |
WO2016034971A1 (en) | 2014-09-04 | 2016-03-10 | Pfizer Limited | Sulfonamides derivatives as urat1 inhibitors |
JOP20200195A1 (ar) | 2014-09-08 | 2017-06-16 | Sage Therapeutics Inc | سترويدات وتركيبات نشطة عصبياً، واستخداماتها |
WO2016044433A2 (en) | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Biopharma Works | Metformin derivatives |
GB201417165D0 (en) | 2014-09-29 | 2014-11-12 | Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Treatments for Autoimmune Disease |
GB201417163D0 (en) | 2014-09-29 | 2014-11-12 | Provost Fellows & Scholars College Of The Holy Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Substituted pyrimidine derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases |
EP3204011A4 (de) | 2014-10-07 | 2018-06-20 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroaktive verbindungen und verfahren zur verwendung davon |
JP6742308B2 (ja) | 2014-10-16 | 2020-08-19 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Cns障害を処置するための組成物および方法 |
SG10202009861SA (en) | 2014-10-16 | 2020-11-27 | Sage Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating cns disorders |
WO2016067143A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-05-06 | Pfizer Inc. | N-(2-alkyleneimino-3-phenylpropyl)acetamide compounds and their use against pain and pruritus via inhibition of trpa1 channels |
ES2793237T3 (es) | 2014-11-27 | 2020-11-13 | Sage Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos del SNC |
ES2746839T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-03-09 | Pfizer | Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL |
TW201636342A (zh) | 2014-12-19 | 2016-10-16 | 武田藥品工業有限公司 | 煙黴醇衍生物 |
NZ734714A (en) | 2015-01-22 | 2023-07-28 | Phytoplant Res S L | Methods of purifying cannabinoids, compositions and kits thereof |
EP3050574B1 (de) | 2015-01-28 | 2019-10-09 | Universite De Bordeaux | Verwendung von Plerixafor zur Behandlung und/oder Vorbeugung von akuten Exazerbationen einer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
HUE054998T2 (hu) | 2015-02-02 | 2021-10-28 | Mei Pharma Inc | Kombinációs terápiák emlõrák kezelésében való alkalmazásra |
CN115381772A (zh) | 2015-02-06 | 2022-11-25 | 马瑞纳斯制药公司 | 静脉内加奈索酮制剂及其用途 |
EP3258939B1 (de) | 2015-02-20 | 2022-09-07 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroaktive steroide, zusammensetzungen und verwendungen davon |
TN2017000357A1 (en) | 2015-02-24 | 2019-01-16 | Pfizer | Substituted nucleoside derivatives useful as anticancer agents |
CA2979527A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Endocyte, Inc. | Conjugates of pyrrolobenzodiazepine (pbd) prodrugs for treating disease |
MX2017011966A (es) | 2015-03-19 | 2018-06-06 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composiciones que contienen silimarina y sulfoalquil eter ciclodextrina y metodos de uso de las mismas. |
US20180311258A1 (en) | 2015-04-10 | 2018-11-01 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
AU2016276774A1 (en) | 2015-06-10 | 2018-01-18 | Vtesse, Inc. | Hydroxypropyl beta-cyclodextrin compositions and methods |
CA2991313C (en) | 2015-07-06 | 2023-12-19 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
PL3319611T3 (pl) | 2015-07-06 | 2021-07-12 | Sage Therapeutics, Inc. | Oksysterole i sposoby ich stosowania |
EP3319610A4 (de) | 2015-07-06 | 2019-03-06 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterole und verfahren zur verwendung davon |
US20170007617A1 (en) | 2015-07-09 | 2017-01-12 | Gilead Sciences Drive | Intravenous formulations of a late sodium current inhibitor |
CU20170166A7 (es) | 2015-07-31 | 2018-03-13 | Pfizer | Derivados de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il carbamato y derivados de 1, 1, 1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-il carbamato como inhibidores de magl |
EP3337486B1 (de) | 2015-08-21 | 2024-04-03 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Deuterierte verbindungen und verwendungen davon |
US10538523B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-01-21 | Pfizer Limited | 4-(biphen-3-yl)-1H-pyrazolo[3,4-c]pyridazine derivatives of formula (I) as GABA receptor modulators for use in the treatment of epilepsy and pain |
TWI722080B (zh) | 2015-12-24 | 2021-03-21 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 共結晶、其製造方法及含有共結晶的醫藥 |
EP3399968B8 (de) | 2016-01-07 | 2021-12-01 | Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. | Selektive inhibitoren von klinisch wichtigen mutanten der egfr-tyrosin-kinase |
WO2017119732A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-07-13 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Electronic device and operating method thereof |
MX2018008653A (es) | 2016-01-15 | 2018-12-10 | Pfizer | Ligandos d3 de dopamina 6,7,8,9-tetrahidro-5h-pirido[2,3-d]azepina . |
RU2018129076A (ru) | 2016-02-18 | 2020-03-18 | Мелинта Терапьютикс, Инк. | Составы оритаванцина |
JP7450242B2 (ja) | 2016-02-28 | 2024-03-15 | アルデイラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | シクロデキストリンを用いるアレルギーの眼の状態の処置 |
JP7112957B2 (ja) | 2016-03-09 | 2022-08-04 | ベイジン パーカンズ オンコロジー カンパニー リミテッド | 腫瘍細胞懸濁培養及び関連方法 |
US20190105407A1 (en) * | 2016-03-31 | 2019-04-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Isoquinolinyl triazolone complexes |
DK3436022T3 (da) | 2016-04-01 | 2022-06-20 | Sage Therapeutics Inc | Oxysteroler og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US10752653B2 (en) | 2016-05-06 | 2020-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
MX2018013472A (es) | 2016-05-09 | 2019-02-28 | Aldeyra Therapeutics Inc | Tratamiento de combinacion de trastornos y enfermedades inflamatorios oculares. |
US20190030170A1 (en) * | 2016-05-10 | 2019-01-31 | Vireo Health LLC | Cannabinoid formulations with improved solubility |
CA2969295A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-12-06 | Pfizer Inc. | Substituted carbonucleoside derivatives, and use thereof as a prmt5 inhibitor |
WO2018009867A1 (en) | 2016-07-07 | 2018-01-11 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
JP7049313B2 (ja) | 2016-07-11 | 2022-04-06 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | C17、c20、およびc21置換神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法 |
US20190233465A1 (en) | 2016-07-11 | 2019-08-01 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, c12, and c16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
EP3491005A1 (de) | 2016-07-29 | 2019-06-05 | Pfizer Inc | Cyclische peptide als c5-a-rezeptorantagonisten |
AU2017311412B2 (en) | 2016-08-11 | 2023-05-18 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treatment of epileptic disorders |
RU2726115C1 (ru) | 2016-08-15 | 2020-07-09 | Пфайзер Инк. | Пиридопиримидиновые ингибиторы cdk2/4/6 |
US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
JP7149266B2 (ja) | 2016-09-30 | 2022-10-06 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | C7置換オキシステロールおよびnmdaモジュレーターとしての方法 |
CA3040155C (en) | 2016-10-11 | 2024-01-16 | Euro-Celtique S.A. | Compound for use in the treatment of hodgkin lymphoma |
AU2017345399B2 (en) | 2016-10-18 | 2022-02-24 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
JP7118957B2 (ja) | 2016-10-18 | 2022-08-16 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | オキシステロールおよびその使用方法 |
EP3541364A1 (de) | 2016-11-18 | 2019-09-25 | AiCuris Anti-infective Cures GmbH | Neuartige formulierungen von amidinsubstituierten beta-lactam-verbindungen auf basis von modifizierten cyclodextrinen und ansäuerungsmitteln, deren herstellung und verwendung als antimikrobielle pharmazeutische zusammensetzungen |
US10316021B2 (en) | 2016-11-28 | 2019-06-11 | Pfizer Inc. | Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands |
EP4252856A3 (de) | 2016-12-20 | 2024-01-24 | Oligomerix, Inc. | Neuartige chinazolinone zur hemmung der bildung von tau-oligomeren und deren verfahren zur verwendung |
WO2018133827A1 (zh) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物 |
KR20190104405A (ko) | 2017-01-20 | 2019-09-09 | 화이자 인코포레이티드 | Magl 억제제로서의 1,1,1-트리플루오로-3-히드록시프로판-2-일 카르바메이트 유도체 |
JP6778833B2 (ja) | 2017-01-20 | 2020-11-04 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Shenzhen TargetRx, Inc. | キナーゼ活性を抑制するための(ヘテロ)アリールアミド類化合物 |
AU2018208848A1 (en) | 2017-01-23 | 2019-07-18 | Pfizer Inc., | Heterocyclic spiro compounds as MAGL inhibitors |
US11274164B2 (en) | 2017-02-07 | 2022-03-15 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Method for the preparation of sulfobutylether beta cyclodextrin sodium |
AU2018234919A1 (en) | 2017-03-16 | 2019-09-19 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
AU2018244211B2 (en) | 2017-03-26 | 2022-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Piperidinyl- and piperazinyl-substituted heteroaromatic carboxamides as modulators of GPR6 |
EP3608321B1 (de) | 2017-04-01 | 2022-09-07 | Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. | 1h-imidazo[4,5-h]chinazolin-verbindung als proteinkinaseinhibitor |
JP7204670B2 (ja) | 2017-05-03 | 2023-01-16 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | シクロデキストリン及びブスルファンを含有する組成物 |
GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
GB201709403D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating sarcoma |
JOP20180057A1 (ar) | 2017-06-15 | 2019-01-30 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات رابع هيدروبيريدو بيرازين والتي تعمل كمعدلات gpr6 |
MX2019015468A (es) | 2017-06-22 | 2020-08-03 | Curadev Pharma Ltd | Moduladores de moleculas pequeñas de sting humana. |
JP7374496B2 (ja) | 2017-06-26 | 2023-11-07 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | Bcl-2タンパク質を阻害するためのN-ベンゼンスルホニルベンズアミド系化合物、その組成物および使用 |
WO2019001379A1 (zh) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制激酶活性的吲唑类化合物及其组合物及应用 |
EP3651734A1 (de) | 2017-07-11 | 2020-05-20 | Gilead Sciences, Inc. | Zusammensetzungen mit einem rna-polymerasehemmer und cyclodextrin zur behandlung von virusinfektionen |
EP3666774B1 (de) | 2017-08-11 | 2022-05-11 | Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. | 1h-pyrazolo[4,3-h]chinazolinverbindung als proteinkinaseinhibitor |
JP6985764B2 (ja) | 2017-08-30 | 2021-12-22 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司Shenzhen TargetRx, Inc. | アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用 |
WO2019043634A2 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | CYCLIC DI-NUCLEOTIDES AS STIMULATORS OF INTERFERON GENE MODULATORS |
CN110997637B (zh) | 2017-09-05 | 2022-09-27 | 保仕健生物科技(上海)有限公司 | 芳香类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
CA3074304A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Krouzon Pharmaceuticals, Inc. | Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2 |
TW201920108A (zh) | 2017-09-25 | 2019-06-01 | 日商武田藥品工業有限公司 | N-(氰基取代之苄基或吡啶基甲基)-3-羥基吡啶醯胺衍生物 |
CA3077362A1 (en) | 2017-10-10 | 2019-04-18 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Treatment of inflammatory disorders |
WO2019075362A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Sage Therapeutics, Inc. | METHOD OF TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS WITH NEUROSTEROIDS AND GABAERGIC COMPOUNDS |
MA51046A (fr) | 2017-12-08 | 2021-03-17 | Sage Therapeutics Inc | Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc |
CN109320553A (zh) | 2017-12-21 | 2019-02-12 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抗病毒的新型核苷类逆转录酶抑制剂 |
US11254696B2 (en) | 2017-12-21 | 2022-02-22 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Dianilinopyrimidine compound for inhibiting kinase activity |
JP7085242B2 (ja) | 2017-12-21 | 2022-06-16 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | キナーゼ活性を阻害するためのアリールホスフィンオキシド |
WO2019120084A1 (zh) | 2017-12-21 | 2019-06-27 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抗病毒的核苷类逆转录酶抑制剂 |
AU2018388408B2 (en) | 2017-12-22 | 2023-12-21 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating CNS disorders |
US20220315621A1 (en) | 2017-12-22 | 2022-10-06 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
JP2021510695A (ja) | 2018-01-12 | 2021-04-30 | セージ セラピューティクス, インコーポレイテッド | CNS障害の処置における使用のためのアザ、オキサ、およびチア−プレグナン−20−オン−3α−オール化合物 |
CA3089490A1 (en) | 2018-01-29 | 2019-08-01 | Phytoplant Research S.L | Methods of purifying cannabinoids using liquid:liquid chromatography |
TW201942115A (zh) | 2018-02-01 | 2019-11-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 作為抗癌藥之經取代的喹唑啉和吡啶並嘧啶衍生物 |
TW201942116A (zh) | 2018-02-09 | 2019-11-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物 |
PE20211313A1 (es) | 2018-03-01 | 2021-07-22 | Takeda Pharmaceuticals Co | Piperidinil-3-(ariloxi)propanamidas y propanoatos |
TWI741268B (zh) | 2018-03-15 | 2021-10-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 干擾素基因刺激劑(sting)的環戊烷為主體之調節劑 |
US11459334B2 (en) | 2018-04-16 | 2022-10-04 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines as KIT and/or PDGFR-α inhibitors |
CN110386944B (zh) | 2018-04-16 | 2021-10-29 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的二(杂)芳基大环化合物 |
JP7089061B2 (ja) | 2018-04-26 | 2022-06-21 | ファイザー・インク | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての2-アミノ-ピリジンまたは2-アミノ-ピリミジン誘導体 |
CN112218627B (zh) | 2018-05-30 | 2024-04-16 | 康维尔特制药有限公司 | 前药及其在医学上的应用 |
US20210212321A1 (en) | 2018-06-01 | 2021-07-15 | Bayer Cropscience Lp | Stabilized fungicidal composition comprising cyclodextrin |
WO2019243823A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Curadev Pharma Limited | Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting |
CN110194772B (zh) | 2018-07-02 | 2022-04-05 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于抑制蛋白激酶活性的炔基(杂)芳环类化合物 |
WO2020011141A1 (zh) | 2018-07-12 | 2020-01-16 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种二芳基吡唑化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
US11746110B2 (en) | 2018-07-17 | 2023-09-05 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Alkynyl (hetero) aromatic ring compounds used for inhibiting protein kinase activity |
US20210309669A1 (en) | 2018-07-19 | 2021-10-07 | Pfizer Inc. | Heterocyclic Spiro Compounds As MAGL Inhibitors |
EP3833660A4 (de) | 2018-08-06 | 2022-05-11 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphe verbindungen und verwendungen davon |
US11197821B2 (en) | 2018-09-25 | 2021-12-14 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Formulations for treatment of dry eye disease |
WO2020076728A1 (en) | 2018-10-08 | 2020-04-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | SUBSTITUTED OXAZINOPTERIDINONES AS INHIBITORS OF mTOR |
JP7352981B2 (ja) | 2018-10-10 | 2023-09-29 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | ジヒドロイミダゾピラジノン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用 |
DK3864022T3 (da) | 2018-10-12 | 2023-12-18 | Sage Therapeutics Inc | Neuroaktive steroider substitueret i Position 10 med en cyklisk gruppe til anvendelse til behandlingen af CNS-lidelser |
EP3867261A1 (de) | 2018-10-19 | 2021-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | 9(11)-ungesättigte neuroaktive steroide und deren verwendungen |
US11142525B2 (en) | 2018-11-15 | 2021-10-12 | Pfizer Inc. | Azalactam compounds as HPK1 inhibitors |
SG11202104585YA (en) | 2018-11-29 | 2021-06-29 | Pfizer | Pyrazoles as modulators of hemoglobin |
WO2020118060A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and their methods of use |
WO2020114388A1 (zh) | 2018-12-06 | 2020-06-11 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
WO2020118142A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of pospartum depression |
US20220372067A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-11-24 | Sage Therapeutics, Inc. | 3.alpha.-hydroxy-17.beta.-amide neuroactive steroids and compositions thereof |
JP7240032B2 (ja) | 2018-12-21 | 2023-03-15 | 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 | プロテインキナーゼ活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物 |
WO2020141224A1 (en) | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Sq Innovation Ag | Pharmaceutical compositions of furosemide and uses thereof |
WO2020150210A1 (en) | 2019-01-14 | 2020-07-23 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | Tetrazolone substituted steroids and use thereof |
CN113330015A (zh) | 2019-01-23 | 2021-08-31 | 辉瑞大药厂 | 已知四氢异喹啉衍生物的单磷酸盐水合物盐的多晶型物形式 |
AU2020213761C1 (en) | 2019-01-31 | 2023-08-10 | Pfizer Inc. | 3-carbonylamino-5-cyclopentyl-1 Fi-pyrazole compounds having inhibitory activity on CDK2 |
CN111574521A (zh) | 2019-02-18 | 2020-08-25 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的芳香稠合环衍生物及其组合物及用途 |
US11802113B2 (en) | 2019-02-27 | 2023-10-31 | Shenzhen Targetrx, Inc. | Substituted pyrazole compounds, compositions containing same, and use thereof |
TW202102498A (zh) | 2019-03-22 | 2021-01-16 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 作為ripk2 抑制劑之吡啶稠合咪唑及吡咯衍生物 |
US11786518B2 (en) | 2019-03-26 | 2023-10-17 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations and uses thereof |
WO2020198583A1 (en) | 2019-03-27 | 2020-10-01 | Insilico Medicine Ip Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
PE20220425A1 (es) | 2019-04-29 | 2022-03-29 | Solent Therapeutics Llc | Derivado de 1,1-dioxido de 3-amino-4h-benzo[e][1,2,4]tiadiazina como inhibidores de mrgx2 |
AR119047A1 (es) | 2019-05-31 | 2021-11-17 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroactivos como moduladores de gabaa y su uso en el tratamiento de trastornos del snc |
EP3967694A4 (de) | 2019-06-06 | 2022-12-07 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | 2, 4, 6-tri-substituierte pyrimidinverbindung als atr-kinase-inhibitor |
US20230257415A1 (en) | 2019-06-27 | 2023-08-17 | Sage Therapeutics, Inc. | Compounds for treating cns disorders |
US20230085354A1 (en) | 2019-06-27 | 2023-03-16 | Sage Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cns disorders |
TW202114700A (zh) | 2019-06-27 | 2021-04-16 | 美商賽吉醫療公司 | 用於治療cns病症之組合物及方法 |
US11339159B2 (en) | 2019-07-17 | 2022-05-24 | Pfizer Inc. | Toll-like receptor agonists |
CA3147407A1 (en) | 2019-07-25 | 2021-01-28 | Curadev Pharma Pvt. Ltd. | Small molecule inhibitors of acetyl coenzyme a synthetase short chain 2 (acss2) |
WO2021026124A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus |
EP4010031A1 (de) | 2019-08-06 | 2022-06-15 | L.E.A.F Holdings Group LLC | Verfahren zur herstellung von polyglutamat-antifolaten und ihre verwendungen |
JP2022546375A (ja) | 2019-08-23 | 2022-11-04 | 北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司 | Egfrおよびalkを阻害してそれらの分解を阻害する化合物 |
TW202124386A (zh) | 2019-09-16 | 2021-07-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 唑稠合之嗒-3(2h)-酮衍生物 |
JP2022550297A (ja) | 2019-09-25 | 2022-12-01 | ファイザー・インク | Sting(インターフェロン遺伝子刺激因子)のヘテロ多環式モジュレーター |
BR112022005674A2 (pt) | 2019-09-26 | 2022-06-21 | Shenzhen Targetrx Inc | Derivado de anel fundido aromático substituído e composição compreendendo o mesmo, e uso do mesmo |
US20230028221A1 (en) | 2019-11-01 | 2023-01-26 | Shanghaitech University | Eed inhibitor, and preparation method therefor and use thereof |
CN114828889A (zh) | 2019-12-06 | 2022-07-29 | 马瑞纳斯制药公司 | 用于治疗结节性硬化症的加奈索酮 |
JP2023506086A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-14 | 北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司 | Egfrキナーゼを阻害してその分解を誘導する化合物 |
WO2021143762A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. | Novel compounds as inhibitors of pcsk9 |
IL295388A (en) | 2020-02-12 | 2022-10-01 | Curadev Pharma Pvt Ltd | Sting antagonists are small molecules |
CA3175324A1 (en) | 2020-03-18 | 2021-09-23 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids and their methods of use |
AR121683A1 (es) | 2020-03-31 | 2022-06-29 | Takeda Pharmaceuticals Co | Derivados de n-heteroarilalquil-2-(heterociclil y heterociclilmetil)acetamida como agonistas de sstr4 |
AR121682A1 (es) | 2020-03-31 | 2022-06-29 | Takeda Pharmaceuticals Co | Derivados de n-(heterociclil y heterociclilalquil)-3-bencilpiridin-2-amina como agonistas de sstr4 |
JP2021167301A (ja) | 2020-04-08 | 2021-10-21 | ファイザー・インク | Cdk2阻害剤に対する腫瘍適応を抑制するためのcdk4/6およびcdk2阻害剤による同時処置 |
CR20220548A (es) | 2020-05-01 | 2022-12-12 | Pfizer | Compuestos de azalactama como inhibidores de hpk1 |
KR20230005893A (ko) | 2020-05-04 | 2023-01-10 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 내강 작용 n-(피페리딘-4-일)벤즈아미드 유도체 |
WO2021224818A1 (en) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | Pfizer Inc. | Isoindolone compounds as hpk1 inhibitors |
CN115551860A (zh) | 2020-05-20 | 2022-12-30 | 北京泰德制药股份有限公司 | 作为atr激酶抑制剂的2,4,6-三取代的嘧啶化合物 |
CA3183248A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Sage Therapeutics, Inc. | 3.alpha.-hydroxy, 17.beta.-c(o)-n-aryl substituted neuroactive steroids and compositions thereof |
TW202214641A (zh) | 2020-06-30 | 2022-04-16 | 美商艾瑞生藥股份有限公司 | Her2突變抑制劑 |
BR112023000654A2 (pt) | 2020-07-13 | 2023-04-25 | Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd | Composto de pirazolopirimidina usado como inibidor de atr quinase |
US20230242539A1 (en) | 2020-07-15 | 2023-08-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(Difluoromethyl)-5-Fluoro-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-8-YL)OXY)-5-(4-Methyl-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-7-YL)Cyclopentane-1,2-DIOL Mono-Hydrochloride |
US20240116937A1 (en) | 2020-07-15 | 2024-04-11 | Pfizer Inc. | Polymorph of (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoromethyl)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-8-yl)oxy)-5-(4-methyl-7H-pyrrolo[2,3-D]pyrimidin-7-yl)cyclopentane-1,2-diol |
WO2022018667A1 (en) | 2020-07-24 | 2022-01-27 | Pfizer Inc. | Combination therapies using cdk2 and cdc25a inhibitors |
GB202011812D0 (en) | 2020-07-29 | 2020-09-09 | Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid | Compounds |
GB202011811D0 (en) | 2020-07-29 | 2020-09-09 | Provost Fellows Found Scholars And The Other Members Of Board Of The College Of The Holy And Undivid | Compounds |
WO2022042676A1 (en) | 2020-08-27 | 2022-03-03 | Shengke Pharmaceuticals (Jiangsu) Ltd. | 1h-imidazo [4,5-h] quinazoline compound as novel selective flt3 inhibitors |
TW202229239A (zh) | 2020-09-23 | 2022-08-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 作為ripk2抑制劑之3-(6-胺基吡啶-3-基)苯甲醯胺衍生物 |
EP4251634A1 (de) | 2020-11-25 | 2023-10-04 | Sage Therapeutics, Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von zns-erkrankungen |
BR112023017731A2 (pt) | 2021-03-18 | 2023-10-03 | Pfizer | Moduladores de sting (estimulador de genes de interferon) |
WO2022207673A1 (en) | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Sevenless Therapeutics Limited | Sos1 inhibitors and ras inhibitors for use in the treatment of pain |
GB202104609D0 (en) | 2021-03-31 | 2021-05-12 | Sevenless Therapeutics Ltd | New Treatments for Pain |
CA3214567A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Martin AMBLER | 2,4-diaminopyrimidine derivatives as ulk1/2 inhibitors and their use thereof |
US11649299B2 (en) | 2021-06-10 | 2023-05-16 | Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. | Purification of sulfobutylated cyclodextrins with specific ion exchange resins |
KR20240027048A (ko) | 2021-06-26 | 2024-02-29 | 어레이 바이오파마 인크. | Her2 돌연변이 억제제 |
KR20240037975A (ko) | 2021-07-28 | 2024-03-22 | 세이지 테라퓨틱스, 인크. | 신경활성 스테로이드의 결정질 형태 |
TW202321232A (zh) | 2021-08-11 | 2023-06-01 | 印度商裘拉德製藥私人有限公司 | 小分子sting拮抗劑 |
IL310679A (en) | 2021-08-11 | 2024-04-01 | Curadev Pharma Pvt Ltd | Urea history of small molecules as STING antagonists |
WO2023049295A1 (en) | 2021-09-22 | 2023-03-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Deuterated positive nmda-modulating compounds and methods of use thereof |
WO2023099072A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Compounds |
WO2023144692A1 (en) * | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Leiutis Pharmaceuticals Llp | Novel naproxen sodium preparations for parenteral |
WO2023156966A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Beren Therapeutics P.B.C. | Compositions of hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and methods of purifying the same |
WO2023187677A1 (en) | 2022-03-30 | 2023-10-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | N-(pyrrolidin-3-yl or piperidin-4-yl)acetamide derivatives |
TW202345838A (zh) | 2022-04-07 | 2023-12-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 稠合噠嗪衍生物 |
WO2023205165A1 (en) * | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Brii Biosciences Offshore Limited | A polymyxin composition and methods for producing the same |
EP4332087A1 (de) | 2022-04-29 | 2024-03-06 | Beijing Jitai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Lipidnanopartikel |
CN116969851A (zh) | 2022-04-29 | 2023-10-31 | 北京剂泰医药科技有限公司 | 可电离脂质化合物 |
WO2024026337A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Sage Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a neuroactive steroid |
US20240109915A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-04-04 | Pfizer Inc. | Novel acc inhibitors |
WO2024033845A1 (en) | 2022-08-10 | 2024-02-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
WO2024059608A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Sage Therapeutics, Inc. | Deuterated neuroactive steroids |
WO2024074827A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Sevenless Therapeutics Limited | New treatments for pain |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3426011A (en) * | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
JPS503362B1 (de) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
EP0056995B1 (de) * | 1981-01-23 | 1986-03-26 | The Wellcome Foundation Limited | Chemischer Komplex |
JPS58177949A (ja) * | 1982-04-12 | 1983-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ランカシジン群抗生物質包接化合物 |
HU191101B (en) * | 1983-02-14 | 1987-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu | Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups |
EP0147685B1 (de) * | 1983-12-17 | 1989-04-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0146841A3 (de) * | 1983-12-17 | 1986-11-20 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Wasserlösliche Mischether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
JPH0651725B2 (ja) * | 1985-02-28 | 1994-07-06 | メルシャン株式会社 | 部分メチル化シクロデキストリン及びその製造方法 |
GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
US4808232A (en) * | 1986-12-08 | 1989-02-28 | American Maize-Products Company | Separation and purification of cyclodextrins |
JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
US4774329A (en) * | 1987-08-04 | 1988-09-27 | American Maize-Products Company | Controlled release agent for cetylpyridinium chloride |
KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
EP0518930A4 (en) * | 1990-03-02 | 1993-09-15 | Australian Commercial Research & Development Limited | Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications |
-
1992
- 1992-07-27 US US07/918,702 patent/US5376645A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-26 JP JP50467894A patent/JP3393253B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-26 AT AT93918302T patent/ATE217325T1/de active
- 1993-07-26 WO PCT/US1993/006880 patent/WO1994002518A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-26 EP EP93918302A patent/EP0620828B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-26 DE DE69331900T patent/DE69331900T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-26 CA CA002119154A patent/CA2119154C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-26 TJ TJ96000377A patent/TJ275B/xx unknown
- 1993-07-26 AU AU47799/93A patent/AU672814B2/en not_active Ceased
- 1993-07-26 MD MD96-0306A patent/MD1813C2/ro not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 RU RU94028890A patent/RU2113442C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 GE GEAP19932498A patent/GEP19991649B/en unknown
- 1993-07-26 PT PT93918302T patent/PT620828E/pt unknown
- 1993-07-26 KR KR1019940700951A patent/KR100279111B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 DK DK93918302T patent/DK0620828T4/da active
- 1993-07-26 ES ES93918302T patent/ES2176206T5/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2119154C (en) | 1998-06-16 |
EP0620828A1 (de) | 1994-10-26 |
MD1813B2 (en) | 2001-12-31 |
EP0620828B2 (de) | 2008-07-09 |
ES2176206T3 (es) | 2002-12-01 |
WO1994002518A1 (en) | 1994-02-03 |
ATE217325T1 (de) | 2002-05-15 |
PT620828E (pt) | 2002-10-31 |
TJ275B (en) | 2000-10-05 |
EP0620828B1 (de) | 2002-05-08 |
RU2113442C1 (ru) | 1998-06-20 |
AU672814B2 (en) | 1996-10-17 |
MD1813C2 (ro) | 2002-08-31 |
DE69331900T2 (de) | 2003-01-16 |
DK0620828T4 (da) | 2008-11-03 |
DK0620828T3 (da) | 2002-08-26 |
ES2176206T5 (es) | 2008-12-01 |
US5376645A (en) | 1994-12-27 |
JP3393253B2 (ja) | 2003-04-07 |
GEP19991649B (en) | 1999-06-14 |
KR100279111B1 (ko) | 2001-03-02 |
DE69331900D1 (de) | 2002-06-13 |
JPH06511513A (ja) | 1994-12-22 |
EP0620828A4 (en) | 1996-05-15 |
CA2119154A1 (en) | 1994-02-03 |
AU4779993A (en) | 1994-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69331900T3 (de) | Cyclodextrinderivate mit erhöhter wasserlösichkeit und deren verwendung | |
EP0512050B1 (de) | Cyclodextrinderivate mit erhöhter wasserlöslichkeit sowie deren verwendung | |
EP0149197B2 (de) | Pharmazeutische Präparate von in Wasser schwerlöslichen oder instabilen Arzneistoffen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
WO1994002518A9 (en) | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof | |
DE69819721T2 (de) | Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden | |
DE60214157T2 (de) | Desinfizierende und solubilisierende steroidzusammensetzungen | |
EP0591204B1 (de) | Pharmazeutische zubereitungsformen | |
DD254939A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-isoproxy-isoflavon mit cyclodextrinen | |
EP1303541A1 (de) | Gelzusammensetzungen enthaltend metronidazol | |
DE69730902T2 (de) | Verfahren zur Selektion eines Salzes zur Herstellung eines Inklusionskomplexes | |
DE60305813T2 (de) | Stabile Oxazaphosphorin-2-Mercaptoethansulphonat Formulierungen | |
EP0490193A1 (de) | Komplexe des aktiven Enantiomers des Ibuprofens mit Cyclodextrin | |
EP0399716A1 (de) | Hypoallergene anästhesierende/hypnotische steroide Arzneizubereitung | |
EP0575977A2 (de) | Kaugummizubereitungen | |
JPH04134093A (ja) | ポリ―γ―シクロデキストリン包接化合物 | |
KUM et al. | THE CYCLODEXTRINS: A REVIEW | |
BREWSTER et al. | The Potential Use ol Gyclodextrins in Parenteral Formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8366 | Restricted maintained after opposition proceedings |