DE69327490T2 - Arzneimittel aus Polymer-Micellen mit physikalischer Einschlusswirkung - Google Patents

Arzneimittel aus Polymer-Micellen mit physikalischer Einschlusswirkung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelträger mit hydrophilen und hydrophoben Segmenten, die imstande sind, hydrophobe Arzneimittel physikalisch einzuschließen.
  • Ein Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle, worin ein hydrophobes Arzneimittel über eine covalente Bindung chemisch an ein Blockcopolymer gebunden ist, wurde von den jetzigen Erfindern für ein Patent im Rahmen der japanischen Patentanmeldung Nr. 116 082/89 erfolgreich aufgebaut und angewandt. Trotz der Tatsache, daß dieses frühere Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle als Hilfsmittel zur Verabreichung eines hydrophoben Arzneimittels außerordentlich gut ist, wird die Kombination aus hydrophobem Arzneimittel und Blockcopolymer in nachteiliger Weise dadurch eingeschränkt, daß seine Herstellung funktionelle Gruppen für die chemische Bindung eines hydrophoben Arzneimittels an ein Blockcopolymer erfordert.
  • Nach Lage der Dinge erfolgte jedoch keine Entwicklung eines Verfahrens zum physikalischen Einschluß hydrophober Arzneimittel, um diese in den inneren Kern einer polymeren Mizelle oder in einen Arzneimittelträger für ein solches Verfahren einzubringen.
  • Die jetzigen Erfinder unternahmen den Versuch, ein Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle mit physikalischem Einschluß zu entwickeln, um den obigen Nachteil der Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle mit chemischer Bindung zu überwinden. Aufgrund ihrer regen Forschungen gelang es den jetzigen Erfindern, ein auf eine Fülle von Kombinationen aus hydrophoben Arzneimitteln und Blockcopolymer anwendbares Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle herzustellen, indem sie eine polymere Mizelle aus einem Arzneimittelträger, zusammengesetzt aus einem Blockcopolymer mit hydrophilen und hydrophoben Segmenten, aufbauten und dann hydrophobe Arzneimittel im hydrophoben inneren Kern der Mizelle physikalisch einschließen ließen. Das von den jetzigen Erfindern entwickelte System zum Einschluß von Arzneimitteln ermöglicht in einfacher Weise den Einschluß einer Fülle von hydrophoben Arzneimitteln in polymere Mizellen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine Arzneimittel-Zusammensetzung vom Polymermizellentyp, die wenigstens ein hydrophobes Arzneimittel umfaßt, das physikalisch in einem Arzneimittelträger eingeschlossen ist, umfassend ein Blockcopolymer, dargestellt durch Formel I oder II:
    Figure 00020001
    worin R1 Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen ist, R2 NH, CO, R6(CH2)qR7 ist (worin R6 OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH oder COO bedeutet, R7 NH oder CO bedeutet, und q 1 bis 6 ist), R3 Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen, (CH2)pC6H5, (CH2)pCOOR5 oder CH2CONHR5 ist (worin p 1 oder 2 ist, R5 eine C1-20-Alkyl-Gruppe, eine benzylsubstituierte C1-20-Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe bedeutet), R4 Wasserstoff, Hydroxyl, RCO-, RNH- oder RO- ist, worin R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen ist, m 4 bis 2500 ist, und n 2 bis 300 ist.
  • Die Alkyl-Gruppe hat 1 bis 20 Kohlenstoff-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise hat die Alkyl Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoff-Atome, beispielsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoff-Atome.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Blockcopolymer eine durch Formel III
    Figure 00030001
    dargestellte Verbindung, worin m 4 bis 2500 ist, und n 2 bis 300 ist.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das hydrophobe Arzneimittel Adriamycin oder Indometacin.
  • Die vorliegende Erfindung macht des weiteren ein Verfahren zum Einschluß hydrophober Arzneimittel in Arzneimittelträger verfügbar, umfassend das Behandeln der hydrophoben Arzneimittel und des Arzneimittelträgers der Formel I, II oder III durch Erhitzen, mit Ultraschall oder organischem Lösungsmittel, um die hydrophoben Arzneimittel in die Arzneimittelträger umfassenden polymeren Mizellen physikalisch einzuschließen.
  • 1 zeigt die Teilchengrößeverteilung polymerer Mizellen aus Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer (A-5-10) in wäßriger Lösung mittels dynamischer Lichtstreuung.
  • 2 zeigt die Änderungen der Fluoreszenzspektren von in den inneren Kern einer polymeren Mizelle durch Erhitzen eingebrachtem Pyren. In der Figur geben die Nummern 1–8 die Fluoreszenzspektren von Pyren bei den jeweiligen Konzentrationen an Blockcopolymer an.
  • 3 zeigt die Menge an mit Hilfe dreier Methoden eingebrachten Pyrens bei verschiedenen Konzentrationen an Blockcopolymer.
  • 4 ist ein Gelpermeationschromatogramm (GPC) von in polymere Mizellen eingebrachtem Adriamycin.
  • 5 ist ein Gelpermeationschromatogramm von polymeren Mizellen.
  • 6 ist ein Gelpermeationschromatogramm von in Mizellen eingebrachtem Adriamycin nach 5 Stunden Stehenlassen in Gegenwart von 50% (Vol./Vol.) fetalem Rinderserum.
  • 7 ist ein Gelpermeationschromatogramm von 50% (Vol./Vol.) fetalem Rinderserum.
  • 8 ist ein bei 312 nm beobachtetes Gelpermeationschromatogramm, wo Indometacin eine charakteristische Absorption aufweist.
  • Das Blockcopolymer umfaßt ein hydrophiles Segment und ein hydrophobes Segment. Das hydrophile Segment umfaßt Polyethylenoxid, und das hydrophobe Segment wird durch
    Figure 00040001
    dargestellt. Das hydrophobe Segment umfaßt beispielsweise Poly(β-benzyl-L-aspartat), Poly(γ-benzyl-L-glutamat), Poly(β-substituiertes Aspartat), Poly(γ-substituiertes Glutamat), Poly(L-leucin), Poly(L-valin) oder Poly(L-phenylalanin).
  • Die im hydrophoben inneren Kern der polymeren Mizellen physikalisch einzuschließenden Arzneimittel unterliegen keiner besonderen Einschränkung. Beispiele sind Antikrebsmittel wie etwa Adriamycin, Daunomycin, Methotrexat, Mitomycin C etc., schmerzstillende und entzündungshemmende Arzneimittel wie etwa Indometacin etc., Arzneimittel für das Zentralnervensystem, Arzneimittel für das periphere Nervensystem, Arzneimittel gegen Allergien, Arzneimittel für die Kreislauforgane, Arzneimittel für die Atmungsorgane, Arzneimittel für die Verdauungsorgane, Hormone als Arzneimittel, metabolisierende Arzneimittel, Antibiotika, Arzneimittel zur Verwendung in der Chemotherapie etc..
  • Zu den physikalischen Mitteln zum Einschluß von hydrophoben Arzneimitteln in polymere Mizellen, die aus dem vorliegenden Arzneimittelträger zusammengesetzt sind, zählen Erhitzen, Ultraschallbehandlung und die Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel, und diese können allein oder in Kombination miteinander angewandt werden. Das Erhitzen wird bei 30–100°C für eine Dauer von 10 min bis 24 Stunden durchgeführt. Die Ultraschallbehandlung erfolgt im Bereich von 1–200 W für eine Dauer von 1 Sekunde bis 2 Stunden. Das organische Lösungsmittel, das bei der Behandlung mit organischem Lösungsmittel verwendet wird, ist DMF, DMSO, Dioxan, Chloroform, n-Hexan, Toluol, Methylenchlorid etc. und wird ohne Wasser oder nach Zugabe in einer Menge von 0,01% (Vol./Vol.) oder mehr zu Wasser eingesetzt.
  • Anhand der tatsächlichen Einlagerung von Adriamycin als Antikrebsmittel, Indometacin als schmerzstillendes und entzündungshemmendes Arzneimittel und Pyren als typisches hydrophobes Chemikal in ein Blockcopolymer vom AB-Typ, das zusammengesetzt ist aus einem hydrophilen Segment, das von einem Polyethylenoxid-Derivat abgeleitet ist, und einem hydrophoben Segment aus Poly(β-benzyl-L-aspartat), wird die vorliegende Erfindung im folgenden speziell und ausführlich erklärt.
  • Die Verbindung der Formel IV
    Figure 00060001
    ist ein Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer, bestehend aus Polyethylenoxid und Poly(β-benzyl-L-aspartat), die hydrophile bzw. hydrophobe Eigenschaften aufweisen. Die Verbindung der Formel IV ist die Verbindung der Formel I, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 NH ist, R3 CH2COOCH2C6H5 ist, und R4 H ist.
  • Dieses Blockcopolymer wird durch Polymerisieren von β-Benzyl-L-aspartat-N-carbonsäureanhydrid mit der endständigen primären Amino-Gruppe eines Polyethylenoxids (Molekulargewicht 200–250 000), das eine Amino-Gruppe am einen Ende und eine Methoxy-Gruppe am anderen Ende aufweist, in Gegenwart eines Initiators hergestellt. Der Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Teil im Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer kann ein Molekulargewicht im Bereich von 205 bis 62 000 aufweisen. Durch geeignete Wahl des Kettenlängenverhältnisses der beiden Segmente bildet dieses Blockcopolymer eine polymere Mizelle mit Ethylenoxid als äußere Hülle und Poly(β-benzyl-L-aspartat) als inneren Kern. Diese polymere Mizelle kann hydrophobes Pyren, Adriamycin und Indometacin durch Erhitzen, Ultraschallbehandlung oder Behandeln mit einem organischen Lösungsmittel in stabiler Weise einlagern.
  • Der aus dem erfindungsgemäßen Blockcopolymer zusammengesetzte Arzneimittelträger bildet eine stabile polymere Mizellenstruktur, mit der hydrophobe Arzneimittel sehr wirkungsvoll über physikalischen Einschluß in den inneren Kern eingebracht werden können. Ein Arzneimittel, das aufgrund schlechter Wasserlöslichkeit wegen seiner starken Hydrophobie schwierig in den lebenden Körper zu verabreichen ist, kann in Form eines Arzneimittels vom Typ einer polymeren Mizelle verabreicht werden.
  • Außerdem sind bei der Erfindung keine funktionellen Gruppen für die chemische Bindung erforderlich, wodurch eine Fülle von Kombinationen aus hydrophoben Arzneimitteln und polymeren Mizellen möglich wird.
  • Beispiele
  • Anhand der folgenden Beispiele wird die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben.
  • Beispiel 1
  • β-Benzyl-L-aspartat-N-carbonsäureanhydrid (1,99 g) wurde in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, worauf 15 ml Chloroform zugegeben wurden. Getrennt davon wurden 4,00 g eines Polyethylenoxids mit einer Methoxy-Gruppe an einem Ende und einer Amino-Gruppe am anderen Ende (Molekulargewicht 5000) in 15 ml Chloroform gelöst, und diese Lösung wurde dann der obigen Lösung von β-Benzyl-L-aspartat-N-carbonsäureanhydrid zugesetzt. 26 Stunden danach wurde die Reaktionsmischung tropfenweise in 330 ml Diethylether gegeben, wodurch ein Polymer-Niederschlag entstand, der wiederum durch Filtration gewonnen, sodann mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, um das Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer (im folgenden als "PEO-PBLA" bezeichnet) (A-5-10) zu ergeben. Die Ausbeute belief sich auf 5,13 g (91). Die Zusammensetzungen der so synthetisierten Blockcopolymere sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Charakterisierung des Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymers und der Mizellen
    Probe PEO (Gew.-%)a) Mna) nPEO npBLAa) Teilchengröße (nm) KMZ (mg/l)
    A-5-10 73,0 7000 110 9,0 18 10
    A-5-20 53,3 9100 110 19 17 5,0
    A-12-20 35,0 16000 270 20 21 10
    • a) Bestimmt mittels 1H-NMR
    • b) Bestimmt mittels dynamischer Lichtstreuung (Zahlenmittel)
  • Beispiel 2
  • Bildung von Mizellen
  • Das in Beispiel 1 synthetisierte Blockcopolymer wurde zu einer Konzentration von 0,01–0,1% (Gew./Vol.) in Wasser oder einem geeigneten Puffer gelöst. Die Bildung von Mizellen in den so erhaltene Lösungen wurde durch Messung der Teilchengrößeverteilung mittels dynamischer Lichtstreuung festgestellt. Die Ergebnisse sind in 1 angegeben. Die Teilchengröße der Mizellen und die kritischen Mizellenkonzentrationen sind ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 3
  • Einlagerung von Pyren in Mizellen
  • Pyren der Formel V
    Figure 00090001
    ist schwerlöslich in Wasser, und so wurde eine vorbestimmte Menge Pyren in Aceton gelöst. Nach dem Lösen wurde das Aceton unter einer Stickstoff-Atmosphäre entfernt, und das Pyren wurde mit einer Mizellenlösung von PEO-PBLA (A-5-10) in destilliertem Wasser in der in Tabelle 1 gezeigten Konzentration versetzt.
  • 1. Einlagerung durch Rühren
  • Die obige Mischung wurde 2 Tage lang gerührt, so daß das Pyren in die Mizellen eingelagert wurde.
  • 2. Einlagerung durch Erhitzen
  • Die obige Mischung wurde 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt, so daß das Pyren in die Mizellen eingelagert wurde.
  • 3. Einlagerung durch Ultraschallbehandlung
  • Die obige Mischung wurde 15 Sekunden lang mit Ultraschall behandelt, so daß das Pyren in die Mizellen eingelagert wurde.
  • 4. Einlagerung durch Behandeln mit DMF, um das PBLA-Segment in der PEO-PBLA-Mizelle anschwellen zu lassen
  • Wie vorstehend beschrieben, wurde das Aceton aus der Pyren-Lösung entfernt. Das Pyren wurde mit DMF in einer Menge von 30%, relativ zur danach zuzusetzenden Mizellenlösung, versetzt. Dann wurde eine Lösung von PEO-PBLA in destilliertem Wasser in der in Tabelle 3 gezeigten Konzentration der Pyren-Lösung zugesetzt. Nach 15 Stunden Rühren wurde die Lösung in einem Dialysenröhrchen Spectrapor 6 (Molekulargewichtschnitt = 1000) gegen Wasser dialysiert. Das Pyren wurde gemäß den obigen Verfahren in die Mizellen eingebracht.
  • Wie aus den Intensitätszunahmen der Fluoreszenzspektren der in 2 gezeigten erhitzten Probe hervorgeht, wurde die Einlagerung von Pyren in die Mizellen bei jeder Art der Einlagerung bestätigt. 3 zeigt einen Vergleich zwischen den Mengen an Pyren, die in die Mizellen eingelagert wurden, wobei mit der Einlagerungsart durch Erhitzen eine Menge an eingelagertem Pyren erreicht wurde, die etwa 250mal höher ist als die Menge an Pyren in Wasser bei Sättigung. Tabelle 2 zeigt den Verteilungskoeffizienten von Pyren in PEO-PBLA-Mizellen (A-5-10) relativ zu Wasser. Tabelle 2 Verteilungskoeffizient in einer Mizellenlösung von Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer
    Figure 00100001
  • Beispiel 4
  • 5 mg Adriamycin-hydrochlorid und 5 mg PEO-PBLA (A-12-20) wurden in 5 ml 0,1 M Tris-Puffer, pH 9,1, gegeben. Das Adriamycin wurde dann durch Rühren und Ultraschallbehandlung zu Mizellen mischbar gemacht.
  • Adriamycin ist eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00110001
  • Diese Verbindung selbst löst sich nicht in Tris-Puffer, pH 9,1, kann aber gemäß obigem Verfahren vollständig in Lösung gebracht werden. Wie in 4 gezeigt, erscheint Adriamycin im Gelausschlußvolumen im GPC, wobei die Probe bei 485 nm kontrolliert wurde, wo Adriamycin eine charakteristische Absorption aufweist, und dies ist ein Hinweis für ausreichende Einlagerung von Adriamycin in die Mizellen. In 4 ist das Elutionsvolumen in Zahlenwerten angegeben, wobei 1,792, 3,292 und 9,300 die Mizellen, ein einzelnes Polymer bzw. nichteingelagertes Adriamycin bedeuten.
  • Beispiel 5
  • 4,4 μl Triethylamin und 20 mg PEO-PBLA-Blockcopolymer (A-12-20) wurden in eine Lösung von 14 mg Adriamycin-hydrochlorid im 4 ml DMF gegeben, die Mischung wurde 10 min lang gerührt und dann 15 Stunden lang gegen destilliertes Wasser dialysiert. Die dynamische Lichtstreuung zeigte, daß die so erhaltene Probe polymere Mizellen mit einem gewichtsgemittelten Durchmesser von 55 nm bildet. 5 zeigt ein Gelpermeationschromatogramm der polymeren Mizellen, das bei 485 nm beobachtet wurde. Adriamycin wurde in die Mizellen eingelagert, wie anhand seiner Elution als Mizellen im Gelausschlußvolumen (4,2–4,3 ml) ersichtlich ist. 6 zeigt ein Gelpermeationschromatogramm von in Mizellen eingelagertem Adriamycin nach 5stündigem Stehenlassen in Gegenwart von 50% (Vol./Vol.) fetalem Rinderserum. In 6 wurde der Peak (4,25 ml), der im Gelausschlußvolumen eluiert wurde und im Serum selbst nicht vorhanden ist, in Gegenwart von Serum nicht erniedrigt (7), was zeigt, das Adriamycin selbst in Gegenwart von Serum in stabiler Weise in Mizellen gehalten werden kann.
  • Beispiel 6
  • 15 mg Indometacin der Formel
    Figure 00120001
    als entzündungshemmendes Arzneimittel wurden im 4 ml DMF gelöst, worauf 20 mg PEO-PBLA-Blockcopolymer (A-12-20) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 15 Stunden lang gerührt und 3 Stunden lang gegen 0,1 M Phosphat-Puffer, pH 7,4, und dann 6 Stunden lang gegen Wasser dialysiert. Es zeigte sich, daß die resultierende Probe polymere Mizellen mit einem gewichtsgemittelten Durchmesser von 56 nm bildet, wie durch dynamische Lichtstreuung bestimmt wurde. 8 zeigt ein Gelpermeationschromatogramm, das bei 312 nm beobachtet wurde, wo Indometacin eine charakteristische Absorption aufweist.
  • Das Indometacin wurde als Mizellen im Gelausschlußvolumen eluiert – ein Hinweis auf die Einlagerung von Indometacin in die Mizellen. Anhand seiner Absorption, die bei 312 nm in einem Lösungsmittel aus DMF/destilliertem Wasser (7:3) beobachtet wurde, zeigte sich, daß 0,76 mg Indometacin in die Mizellen eingelagert wurden.

Claims (5)

  1. Arzneimittel-Zusammensetzung vom Polymermizellentyp, die wenigstens ein hydrophobes Arzneimittel umfaßt, das physikalisch in einem Arzneimittelträger eingeschlossen ist, umfassend ein Blockcopolymer, dargestellt durch Formel I oder II:
    Figure 00140001
    worin R1 Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen ist, R2 NH, CO, R6(CH2)qR7 ist (worin R6 OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH oder COO bedeutet, R7 NH oder CO bedeutet, und q 1 bis 6 ist), R3 Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff Atomen, (CH2)pC6H5, (CH2)pCOOR5 oder CH2CONHR5 ist (worin p 1 oder 2 ist, R5 eine C1-20-Alkyl-Gruppe, eine benzylsubstituierte C1-20-Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe bedeutet), R4 Wasserstoff, Hydroxyl, RCO-, RNH- oder RO- ist, worin R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen ist, m 4 bis 2500 ist, und n 2 bis 300 ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Blockcopolymer eine durch Formel III
    Figure 00140002
    dargestellte Verbindung ist, worin m 4 bis 2500 ist, und n 2 bis 300 ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das hydrophobe Arzneimittel wenigstens eines aus Adriamycin, Daunomycin, Methotrexat, Mitomycin C oder Indomethacin ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das hydrophobe Arzneimittel Indomethacin oder Adriamycin ist.
  5. Verfahren zum Einschluß hydrophober Arzneimittel, umfassend das Behandeln der hydrophoben Arzneimittel und des Arzneimittelträgers der Formel I, II oder III durch Erhitzen, mit Ultraschall oder organischem Lösungsmittel, um die hydrophoben Arzneimittel in den Arzneimittelträger umfassenden polymeren Mizellen physikalisch einzuschließen.
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