DE69327490T2 - Arzneimittel aus Polymer-Micellen mit physikalischer Einschlusswirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittelträger mit hydrophilen und hydrophoben Segmenten, die imstande sind, hydrophobe Arzneimittel physikalisch einzuschließen.
  • Ein Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle, worin ein hydrophobes Arzneimittel über eine covalente Bindung chemisch an ein Blockcopolymer gebunden ist, wurde von den jetzigen Erfindern für ein Patent im Rahmen der japanischen Patentanmeldung Nr. 116 082/89 erfolgreich aufgebaut und angewandt. Trotz der Tatsache, daß dieses frühere Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle als Hilfsmittel zur Verabreichung eines hydrophoben Arzneimittels außerordentlich gut ist, wird die Kombination aus hydrophobem Arzneimittel und Blockcopolymer in nachteiliger Weise dadurch eingeschränkt, daß seine Herstellung funktionelle Gruppen für die chemische Bindung eines hydrophoben Arzneimittels an ein Blockcopolymer erfordert.
  • Nach Lage der Dinge erfolgte jedoch keine Entwicklung eines Verfahrens zum physikalischen Einschluß hydrophober Arzneimittel, um diese in den inneren Kern einer polymeren Mizelle oder in einen Arzneimittelträger für ein solches Verfahren einzubringen.
  • Die jetzigen Erfinder unternahmen den Versuch, ein Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle mit physikalischem Einschluß zu entwickeln, um den obigen Nachteil der Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle mit chemischer Bindung zu überwinden. Aufgrund ihrer regen Forschungen gelang es den jetzigen Erfindern, ein auf eine Fülle von Kombinationen aus hydrophoben Arzneimitteln und Blockcopolymer anwendbares Arzneimittel vom Typ einer polymeren Mizelle herzustellen, indem sie eine polymere Mizelle aus einem Arzneimittelträger, zusammengesetzt aus einem Blockcopolymer mit hydrophilen und hydrophoben Segmenten, aufbauten und dann hydrophobe Arzneimittel im hydrophoben inneren Kern der Mizelle physikalisch einschließen ließen. Das von den jetzigen Erfindern entwickelte System zum Einschluß von Arzneimitteln ermöglicht in einfacher Weise den Einschluß einer Fülle von hydrophoben Arzneimitteln in polymere Mizellen.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine Arzneimittel-Zusammensetzung vom Polymermizellentyp, die wenigstens ein hydrophobes Arzneimittel umfaßt, das physikalisch in einem Arzneimittelträger eingeschlossen ist, umfassend ein Blockcopolymer, dargestellt durch Formel I oder II:
    Figure 00020001
    worin R1 Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen ist, R2 NH, CO, R6(CH2)qR7 ist (worin R6 OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH oder COO bedeutet, R7 NH oder CO bedeutet, und q 1 bis 6 ist), R3 Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen, (CH2)pC6H5, (CH2)pCOOR5 oder CH2CONHR5 ist (worin p 1 oder 2 ist, R5 eine C1-20-Alkyl-Gruppe, eine benzylsubstituierte C1-20-Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe bedeutet), R4 Wasserstoff, Hydroxyl, RCO-, RNH- oder RO- ist, worin R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen ist, m 4 bis 2500 ist, und n 2 bis 300 ist.
  • Die Alkyl-Gruppe hat 1 bis 20 Kohlenstoff-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein. Vorzugsweise hat die Alkyl Gruppe 1 bis 10 Kohlenstoff-Atome, beispielsweise 1, 2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoff-Atome.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist das Blockcopolymer eine durch Formel III
    Figure 00030001
    dargestellte Verbindung, worin m 4 bis 2500 ist, und n 2 bis 300 ist.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das hydrophobe Arzneimittel Adriamycin oder Indometacin.
  • Die vorliegende Erfindung macht des weiteren ein Verfahren zum Einschluß hydrophober Arzneimittel in Arzneimittelträger verfügbar, umfassend das Behandeln der hydrophoben Arzneimittel und des Arzneimittelträgers der Formel I, II oder III durch Erhitzen, mit Ultraschall oder organischem Lösungsmittel, um die hydrophoben Arzneimittel in die Arzneimittelträger umfassenden polymeren Mizellen physikalisch einzuschließen.
  • 1 zeigt die Teilchengrößeverteilung polymerer Mizellen aus Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer (A-5-10) in wäßriger Lösung mittels dynamischer Lichtstreuung.
  • 2 zeigt die Änderungen der Fluoreszenzspektren von in den inneren Kern einer polymeren Mizelle durch Erhitzen eingebrachtem Pyren. In der Figur geben die Nummern 1–8 die Fluoreszenzspektren von Pyren bei den jeweiligen Konzentrationen an Blockcopolymer an.
  • 3 zeigt die Menge an mit Hilfe dreier Methoden eingebrachten Pyrens bei verschiedenen Konzentrationen an Blockcopolymer.
  • 4 ist ein Gelpermeationschromatogramm (GPC) von in polymere Mizellen eingebrachtem Adriamycin.
  • 5 ist ein Gelpermeationschromatogramm von polymeren Mizellen.
  • 6 ist ein Gelpermeationschromatogramm von in Mizellen eingebrachtem Adriamycin nach 5 Stunden Stehenlassen in Gegenwart von 50% (Vol./Vol.) fetalem Rinderserum.
  • 7 ist ein Gelpermeationschromatogramm von 50% (Vol./Vol.) fetalem Rinderserum.
  • 8 ist ein bei 312 nm beobachtetes Gelpermeationschromatogramm, wo Indometacin eine charakteristische Absorption aufweist.
  • Das Blockcopolymer umfaßt ein hydrophiles Segment und ein hydrophobes Segment. Das hydrophile Segment umfaßt Polyethylenoxid, und das hydrophobe Segment wird durch
    Figure 00040001
    dargestellt. Das hydrophobe Segment umfaßt beispielsweise Poly(β-benzyl-L-aspartat), Poly(γ-benzyl-L-glutamat), Poly(β-substituiertes Aspartat), Poly(γ-substituiertes Glutamat), Poly(L-leucin), Poly(L-valin) oder Poly(L-phenylalanin).
  • Die im hydrophoben inneren Kern der polymeren Mizellen physikalisch einzuschließenden Arzneimittel unterliegen keiner besonderen Einschränkung. Beispiele sind Antikrebsmittel wie etwa Adriamycin, Daunomycin, Methotrexat, Mitomycin C etc., schmerzstillende und entzündungshemmende Arzneimittel wie etwa Indometacin etc., Arzneimittel für das Zentralnervensystem, Arzneimittel für das periphere Nervensystem, Arzneimittel gegen Allergien, Arzneimittel für die Kreislauforgane, Arzneimittel für die Atmungsorgane, Arzneimittel für die Verdauungsorgane, Hormone als Arzneimittel, metabolisierende Arzneimittel, Antibiotika, Arzneimittel zur Verwendung in der Chemotherapie etc..
  • Zu den physikalischen Mitteln zum Einschluß von hydrophoben Arzneimitteln in polymere Mizellen, die aus dem vorliegenden Arzneimittelträger zusammengesetzt sind, zählen Erhitzen, Ultraschallbehandlung und die Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel, und diese können allein oder in Kombination miteinander angewandt werden. Das Erhitzen wird bei 30–100°C für eine Dauer von 10 min bis 24 Stunden durchgeführt. Die Ultraschallbehandlung erfolgt im Bereich von 1–200 W für eine Dauer von 1 Sekunde bis 2 Stunden. Das organische Lösungsmittel, das bei der Behandlung mit organischem Lösungsmittel verwendet wird, ist DMF, DMSO, Dioxan, Chloroform, n-Hexan, Toluol, Methylenchlorid etc. und wird ohne Wasser oder nach Zugabe in einer Menge von 0,01% (Vol./Vol.) oder mehr zu Wasser eingesetzt.
  • Anhand der tatsächlichen Einlagerung von Adriamycin als Antikrebsmittel, Indometacin als schmerzstillendes und entzündungshemmendes Arzneimittel und Pyren als typisches hydrophobes Chemikal in ein Blockcopolymer vom AB-Typ, das zusammengesetzt ist aus einem hydrophilen Segment, das von einem Polyethylenoxid-Derivat abgeleitet ist, und einem hydrophoben Segment aus Poly(β-benzyl-L-aspartat), wird die vorliegende Erfindung im folgenden speziell und ausführlich erklärt.
  • Die Verbindung der Formel IV
    Figure 00060001
    ist ein Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer, bestehend aus Polyethylenoxid und Poly(β-benzyl-L-aspartat), die hydrophile bzw. hydrophobe Eigenschaften aufweisen. Die Verbindung der Formel IV ist die Verbindung der Formel I, worin R1 eine Methyl-Gruppe ist, R2 NH ist, R3 CH2COOCH2C6H5 ist, und R4 H ist.
  • Dieses Blockcopolymer wird durch Polymerisieren von β-Benzyl-L-aspartat-N-carbonsäureanhydrid mit der endständigen primären Amino-Gruppe eines Polyethylenoxids (Molekulargewicht 200–250 000), das eine Amino-Gruppe am einen Ende und eine Methoxy-Gruppe am anderen Ende aufweist, in Gegenwart eines Initiators hergestellt. Der Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Teil im Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer kann ein Molekulargewicht im Bereich von 205 bis 62 000 aufweisen. Durch geeignete Wahl des Kettenlängenverhältnisses der beiden Segmente bildet dieses Blockcopolymer eine polymere Mizelle mit Ethylenoxid als äußere Hülle und Poly(β-benzyl-L-aspartat) als inneren Kern. Diese polymere Mizelle kann hydrophobes Pyren, Adriamycin und Indometacin durch Erhitzen, Ultraschallbehandlung oder Behandeln mit einem organischen Lösungsmittel in stabiler Weise einlagern.
  • Der aus dem erfindungsgemäßen Blockcopolymer zusammengesetzte Arzneimittelträger bildet eine stabile polymere Mizellenstruktur, mit der hydrophobe Arzneimittel sehr wirkungsvoll über physikalischen Einschluß in den inneren Kern eingebracht werden können. Ein Arzneimittel, das aufgrund schlechter Wasserlöslichkeit wegen seiner starken Hydrophobie schwierig in den lebenden Körper zu verabreichen ist, kann in Form eines Arzneimittels vom Typ einer polymeren Mizelle verabreicht werden.
  • Außerdem sind bei der Erfindung keine funktionellen Gruppen für die chemische Bindung erforderlich, wodurch eine Fülle von Kombinationen aus hydrophoben Arzneimitteln und polymeren Mizellen möglich wird.
  • Beispiele
  • Anhand der folgenden Beispiele wird die vorliegende Erfindung ausführlich beschrieben.
  • Beispiel 1
  • β-Benzyl-L-aspartat-N-carbonsäureanhydrid (1,99 g) wurde in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, worauf 15 ml Chloroform zugegeben wurden. Getrennt davon wurden 4,00 g eines Polyethylenoxids mit einer Methoxy-Gruppe an einem Ende und einer Amino-Gruppe am anderen Ende (Molekulargewicht 5000) in 15 ml Chloroform gelöst, und diese Lösung wurde dann der obigen Lösung von β-Benzyl-L-aspartat-N-carbonsäureanhydrid zugesetzt. 26 Stunden danach wurde die Reaktionsmischung tropfenweise in 330 ml Diethylether gegeben, wodurch ein Polymer-Niederschlag entstand, der wiederum durch Filtration gewonnen, sodann mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde, um das Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer (im folgenden als "PEO-PBLA" bezeichnet) (A-5-10) zu ergeben. Die Ausbeute belief sich auf 5,13 g (91). Die Zusammensetzungen der so synthetisierten Blockcopolymere sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Charakterisierung des Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymers und der Mizellen
    Probe PEO (Gew.-%)a) Mna) nPEO npBLAa) Teilchengröße (nm) KMZ (mg/l)
    A-5-10 73,0 7000 110 9,0 18 10
    A-5-20 53,3 9100 110 19 17 5,0
    A-12-20 35,0 16000 270 20 21 10
    • a) Bestimmt mittels 1H-NMR
    • b) Bestimmt mittels dynamischer Lichtstreuung (Zahlenmittel)
  • Beispiel 2
  • Bildung von Mizellen
  • Das in Beispiel 1 synthetisierte Blockcopolymer wurde zu einer Konzentration von 0,01–0,1% (Gew./Vol.) in Wasser oder einem geeigneten Puffer gelöst. Die Bildung von Mizellen in den so erhaltene Lösungen wurde durch Messung der Teilchengrößeverteilung mittels dynamischer Lichtstreuung festgestellt. Die Ergebnisse sind in 1 angegeben. Die Teilchengröße der Mizellen und die kritischen Mizellenkonzentrationen sind ebenfalls in Tabelle 1 gezeigt.
  • Beispiel 3
  • Einlagerung von Pyren in Mizellen
  • Pyren der Formel V
    Figure 00090001
    ist schwerlöslich in Wasser, und so wurde eine vorbestimmte Menge Pyren in Aceton gelöst. Nach dem Lösen wurde das Aceton unter einer Stickstoff-Atmosphäre entfernt, und das Pyren wurde mit einer Mizellenlösung von PEO-PBLA (A-5-10) in destilliertem Wasser in der in Tabelle 1 gezeigten Konzentration versetzt.
  • 1. Einlagerung durch Rühren
  • Die obige Mischung wurde 2 Tage lang gerührt, so daß das Pyren in die Mizellen eingelagert wurde.
  • 2. Einlagerung durch Erhitzen
  • Die obige Mischung wurde 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt, so daß das Pyren in die Mizellen eingelagert wurde.
  • 3. Einlagerung durch Ultraschallbehandlung
  • Die obige Mischung wurde 15 Sekunden lang mit Ultraschall behandelt, so daß das Pyren in die Mizellen eingelagert wurde.
  • 4. Einlagerung durch Behandeln mit DMF, um das PBLA-Segment in der PEO-PBLA-Mizelle anschwellen zu lassen
  • Wie vorstehend beschrieben, wurde das Aceton aus der Pyren-Lösung entfernt. Das Pyren wurde mit DMF in einer Menge von 30%, relativ zur danach zuzusetzenden Mizellenlösung, versetzt. Dann wurde eine Lösung von PEO-PBLA in destilliertem Wasser in der in Tabelle 3 gezeigten Konzentration der Pyren-Lösung zugesetzt. Nach 15 Stunden Rühren wurde die Lösung in einem Dialysenröhrchen Spectrapor 6 (Molekulargewichtschnitt = 1000) gegen Wasser dialysiert. Das Pyren wurde gemäß den obigen Verfahren in die Mizellen eingebracht.
  • Wie aus den Intensitätszunahmen der Fluoreszenzspektren der in 2 gezeigten erhitzten Probe hervorgeht, wurde die Einlagerung von Pyren in die Mizellen bei jeder Art der Einlagerung bestätigt. 3 zeigt einen Vergleich zwischen den Mengen an Pyren, die in die Mizellen eingelagert wurden, wobei mit der Einlagerungsart durch Erhitzen eine Menge an eingelagertem Pyren erreicht wurde, die etwa 250mal höher ist als die Menge an Pyren in Wasser bei Sättigung. Tabelle 2 zeigt den Verteilungskoeffizienten von Pyren in PEO-PBLA-Mizellen (A-5-10) relativ zu Wasser. Tabelle 2 Verteilungskoeffizient in einer Mizellenlösung von Polyethylenoxid/Poly(β-benzyl-L-aspartat)-Blockcopolymer
    Figure 00100001
  • Beispiel 4
  • 5 mg Adriamycin-hydrochlorid und 5 mg PEO-PBLA (A-12-20) wurden in 5 ml 0,1 M Tris-Puffer, pH 9,1, gegeben. Das Adriamycin wurde dann durch Rühren und Ultraschallbehandlung zu Mizellen mischbar gemacht.
  • Adriamycin ist eine Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00110001
  • Diese Verbindung selbst löst sich nicht in Tris-Puffer, pH 9,1, kann aber gemäß obigem Verfahren vollständig in Lösung gebracht werden. Wie in 4 gezeigt, erscheint Adriamycin im Gelausschlußvolumen im GPC, wobei die Probe bei 485 nm kontrolliert wurde, wo Adriamycin eine charakteristische Absorption aufweist, und dies ist ein Hinweis für ausreichende Einlagerung von Adriamycin in die Mizellen. In 4 ist das Elutionsvolumen in Zahlenwerten angegeben, wobei 1,792, 3,292 und 9,300 die Mizellen, ein einzelnes Polymer bzw. nichteingelagertes Adriamycin bedeuten.
  • Beispiel 5
  • 4,4 μl Triethylamin und 20 mg PEO-PBLA-Blockcopolymer (A-12-20) wurden in eine Lösung von 14 mg Adriamycin-hydrochlorid im 4 ml DMF gegeben, die Mischung wurde 10 min lang gerührt und dann 15 Stunden lang gegen destilliertes Wasser dialysiert. Die dynamische Lichtstreuung zeigte, daß die so erhaltene Probe polymere Mizellen mit einem gewichtsgemittelten Durchmesser von 55 nm bildet. 5 zeigt ein Gelpermeationschromatogramm der polymeren Mizellen, das bei 485 nm beobachtet wurde. Adriamycin wurde in die Mizellen eingelagert, wie anhand seiner Elution als Mizellen im Gelausschlußvolumen (4,2–4,3 ml) ersichtlich ist. 6 zeigt ein Gelpermeationschromatogramm von in Mizellen eingelagertem Adriamycin nach 5stündigem Stehenlassen in Gegenwart von 50% (Vol./Vol.) fetalem Rinderserum. In 6 wurde der Peak (4,25 ml), der im Gelausschlußvolumen eluiert wurde und im Serum selbst nicht vorhanden ist, in Gegenwart von Serum nicht erniedrigt (7), was zeigt, das Adriamycin selbst in Gegenwart von Serum in stabiler Weise in Mizellen gehalten werden kann.
  • Beispiel 6
  • 15 mg Indometacin der Formel
    Figure 00120001
    als entzündungshemmendes Arzneimittel wurden im 4 ml DMF gelöst, worauf 20 mg PEO-PBLA-Blockcopolymer (A-12-20) zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 15 Stunden lang gerührt und 3 Stunden lang gegen 0,1 M Phosphat-Puffer, pH 7,4, und dann 6 Stunden lang gegen Wasser dialysiert. Es zeigte sich, daß die resultierende Probe polymere Mizellen mit einem gewichtsgemittelten Durchmesser von 56 nm bildet, wie durch dynamische Lichtstreuung bestimmt wurde. 8 zeigt ein Gelpermeationschromatogramm, das bei 312 nm beobachtet wurde, wo Indometacin eine charakteristische Absorption aufweist.
  • Das Indometacin wurde als Mizellen im Gelausschlußvolumen eluiert – ein Hinweis auf die Einlagerung von Indometacin in die Mizellen. Anhand seiner Absorption, die bei 312 nm in einem Lösungsmittel aus DMF/destilliertem Wasser (7:3) beobachtet wurde, zeigte sich, daß 0,76 mg Indometacin in die Mizellen eingelagert wurden.

Claims (5)

  1. Arzneimittel-Zusammensetzung vom Polymermizellentyp, die wenigstens ein hydrophobes Arzneimittel umfaßt, das physikalisch in einem Arzneimittelträger eingeschlossen ist, umfassend ein Blockcopolymer, dargestellt durch Formel I oder II:
    Figure 00140001
    worin R1 Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen ist, R2 NH, CO, R6(CH2)qR7 ist (worin R6 OCO, OCONH, NHCO, NHCOO, NHCONH, CONH oder COO bedeutet, R7 NH oder CO bedeutet, und q 1 bis 6 ist), R3 Wasserstoff, eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff Atomen, (CH2)pC6H5, (CH2)pCOOR5 oder CH2CONHR5 ist (worin p 1 oder 2 ist, R5 eine C1-20-Alkyl-Gruppe, eine benzylsubstituierte C1-20-Alkyl-Gruppe oder eine Benzyl-Gruppe bedeutet), R4 Wasserstoff, Hydroxyl, RCO-, RNH- oder RO- ist, worin R eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoff-Atomen ist, m 4 bis 2500 ist, und n 2 bis 300 ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Blockcopolymer eine durch Formel III
    Figure 00140002
    dargestellte Verbindung ist, worin m 4 bis 2500 ist, und n 2 bis 300 ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das hydrophobe Arzneimittel wenigstens eines aus Adriamycin, Daunomycin, Methotrexat, Mitomycin C oder Indomethacin ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei das hydrophobe Arzneimittel Indomethacin oder Adriamycin ist.
  5. Verfahren zum Einschluß hydrophober Arzneimittel, umfassend das Behandeln der hydrophoben Arzneimittel und des Arzneimittelträgers der Formel I, II oder III durch Erhitzen, mit Ultraschall oder organischem Lösungsmittel, um die hydrophoben Arzneimittel in den Arzneimittelträger umfassenden polymeren Mizellen physikalisch einzuschließen.
DE69327490T 1992-08-14 1993-08-13 Arzneimittel aus Polymer-Micellen mit physikalischer Einschlusswirkung Expired - Lifetime DE69327490T2 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6153193A (en) * 1993-04-28 2000-11-28 Supratek Pharma Inc. Compositions for targeting biological agents
US6277410B1 (en) 1992-10-08 2001-08-21 Supratek Pharma Inc. Copolymer compositions for oral delivery
US6093391A (en) * 1992-10-08 2000-07-25 Supratek Pharma, Inc. Peptide copolymer compositions
CN100998869A (zh) * 1993-07-19 2007-07-18 血管技术药物公司 抗血管生长组合物及使用方法
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
WO1995033490A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
US5567410A (en) * 1994-06-24 1996-10-22 The General Hospital Corporation Composotions and methods for radiographic imaging
US6353055B1 (en) * 1994-11-18 2002-03-05 Supratek Pharma Inc. Polynucleotide compositions
AU4574202A (en) * 1995-01-10 2002-07-18 Research Development Corporation Of Japan Electrostatic bonding type macromolecular micelle drug carrier and drug carried thereon
JP2690276B2 (ja) * 1995-01-10 1997-12-10 科学技術振興事業団 静電結合型高分子ミセル薬物担体とその薬剤
JPH11510837A (ja) 1995-07-28 1999-09-21 フォーカル，インコーポレイテッド 薬物送達のための制御された放出薬剤および組織処置薬剤としての使用のためのマルチブロック生分解性ヒドロゲル
BR9610053A (pt) * 1995-08-10 1999-07-06 Katoaka Kazunori Polímetro de blocos tendo grupos funcionais sobre ambas extremidades
US5770627A (en) * 1995-08-16 1998-06-23 University Of Washington Hydrophobically-modified bioadhesive polyelectrolytes and methods relating thereto
KR0180334B1 (ko) 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
EP0795561B1 (de) * 1995-09-29 2002-12-11 Japan Science and Technology Corporation Anthracyclinderivate und sie enthaldende medizinische zubereitungen
CA2257067C (en) 1996-05-09 2005-08-16 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Chitin derivatives having carboxyalkyl groups as hydrophilic substituents and alkyl groups as hydrophobic substituents, and polymer micellar carriers comprised of these chitin derivatives, and micelle-like aqueous compositions of these chitin derivatives
EP1616563A3 (de) * 1996-05-24 2006-01-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Perivaskuläre Verabreichung anti-angiogener Faktoren zur Behandlung oder Prävention von Gefässerkrankungen
DE19634477C2 (de) * 1996-06-05 2002-10-17 Forschungszentrum Juelich Gmbh Verfahren zur Herstellung von hydrophob-hydrophilen AB-Blockcopolymeren und AB-Blockcopolymer
WO1998013069A2 (en) * 1996-09-09 1998-04-02 Supratek Pharma, Inc. Fluorinated copolymeric pharmaceutical adjuncts
CA2291622C (en) 1997-06-06 2007-09-04 Anna Gutowska Reversible geling co-polymer and method of making
AU8067198A (en) * 1997-06-13 1998-12-30 University Of Nebraska Board Of Regents Compositions for delivery of biological agents and methods for the preparation thereof
AU7836798A (en) * 1997-06-13 1998-12-30 University Of Nebraska Board Of Regents Compositions for delivery of biological agents and methods for the preparation thereof
US6060235A (en) * 1997-09-19 2000-05-09 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Antiviral polymers comprising acid functional groups and hydrophobic groups
GB9721367D0 (en) * 1997-10-09 1997-12-10 Univ Liverpool Delivery system
FR2774096B1 (fr) * 1998-01-29 2000-04-07 Virsol Nouveaux copolymeres tensioactifs a base de methylidene malonate
US20120088848A1 (en) * 1998-03-19 2012-04-12 Deming Timothy J Methods and compositions for controlled polypeptide synthesis
US6241762B1 (en) 1998-03-30 2001-06-05 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US20040254635A1 (en) 1998-03-30 2004-12-16 Shanley John F. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US7208011B2 (en) 2001-08-20 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Implantable medical device with drug filled holes
DE19814739A1 (de) * 1998-04-02 1999-10-07 Basf Ag Verwendung von Polyalkylenoxid-haltigen Pfropfpolymerisaten als Solubilisatoren
US6841617B2 (en) * 2000-09-28 2005-01-11 Battelle Memorial Institute Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution
US7087244B2 (en) * 2000-09-28 2006-08-08 Battelle Memorial Institute Thermogelling oligopeptide polymers
US20040228794A1 (en) * 1998-04-10 2004-11-18 Battelle Memorial Institute Therapeutic agent carrier compositions
FR2778100B1 (fr) 1998-04-29 2001-05-04 Virsol Nouvelles microspheres a base de poly(methylidene malonate), leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5939453A (en) * 1998-06-04 1999-08-17 Advanced Polymer Systems, Inc. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
US6293967B1 (en) 1998-10-29 2001-09-25 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with ductile hinges
US6365191B1 (en) * 1999-02-17 2002-04-02 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
US6290673B1 (en) 1999-05-20 2001-09-18 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device delivery system and method
KR100360827B1 (ko) 1999-08-14 2002-11-18 주식회사 삼양사 난용성 약물을 가용화하기 위한 고분자 조성물 및 그의 제조방법
DE60032372T2 (de) * 1999-09-23 2007-10-11 Dabur Pharma Ltd., New Delhi Arzneizubereitungen enthaltend paclitaxel eingeschlossen in nanopartikeln von polymerischen mizellen
FR2801226B1 (fr) * 1999-11-23 2002-01-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation
JP3523821B2 (ja) * 2000-02-09 2004-04-26 ナノキャリア株式会社 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物
US7256180B2 (en) 2000-04-28 2007-08-14 Supratek Pharma Inc. Compositions and methods for inducing activation of dendritic cells
CN1233420C (zh) * 2000-05-12 2005-12-28 株式会社三养社 通过嵌段共聚物的相分离制备聚合物胶束的方法
US7217770B2 (en) * 2000-05-17 2007-05-15 Samyang Corporation Stable polymeric micelle-type drug composition and method for the preparation thereof
FR2814952B1 (fr) * 2000-10-06 2004-01-02 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicromiques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
US20060177416A1 (en) 2003-10-14 2006-08-10 Medivas, Llc Polymer particle delivery compositions and methods of use
DE10145910A1 (de) * 2000-09-18 2002-06-20 Registrar University Of Delhi Ophtalmologische Formulierung mit verlangsamter Freisetzung und langer Verweildauer sowie Herstellungsverfahren hierfür
GB2369297B (en) * 2000-09-18 2005-04-27 Univ Delhi A sustained release and long residing opthalmic formulation and the process of preparing the same
DK1329221T3 (da) * 2000-09-26 2006-10-23 Toudai Tlo Ltd Polymer micelle med indesluttet cisplatin og anvendelse deraf
FR2814951B1 (fr) * 2000-10-06 2003-01-17 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs hydrophiles (insuline) et leur mode de preparation
US6764507B2 (en) 2000-10-16 2004-07-20 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with improved spatial distribution
AU9463401A (en) 2000-10-16 2002-04-29 Conor Medsystems Inc Expandable medical device for delivery of beneficial agent
KR100418916B1 (ko) * 2000-11-28 2004-02-14 한국과학기술원 생분해성 고분자와 항암제의 접합체를 이용한 서방형미셀제제의 제조방법
US6964680B2 (en) 2001-02-05 2005-11-15 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device with tapered hinge
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
WO2002072150A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Micellar drug delivery vehicles and uses thereof
FR2822834B1 (fr) * 2001-04-02 2005-02-25 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
JP2004532847A (ja) * 2001-04-20 2004-10-28 ザ ユニヴァーシティ オヴ ブリティッシュ コロンビア 疎水性薬物のためのミセル薬物送達システム
US7094810B2 (en) * 2001-06-08 2006-08-22 Labopharm, Inc. pH-sensitive block copolymers for pharmaceutical compositions
US6939564B2 (en) * 2001-06-08 2005-09-06 Labopharm, Inc. Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes
WO2003002096A1 (en) * 2001-06-28 2003-01-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for polyene antibiotics with reduced toxicity
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
US7056338B2 (en) 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
KR100774366B1 (ko) 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US7906102B2 (en) 2001-10-03 2011-03-15 Vanderbilt University Ligands to radiation-induced molecules
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
DE60222007T2 (de) * 2001-10-18 2008-05-15 Samyang Corp. Polymermicellenzusammensetzung mit verbesserter stabilität
CA2476556A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Duke University Modulation of immune response by non-peptide binding stress response polypeptides
US6780324B2 (en) 2002-03-18 2004-08-24 Labopharm, Inc. Preparation of sterile stabilized nanodispersions
US20040010060A1 (en) * 2002-03-20 2004-01-15 Mathieu Joanicot Vesicles comprising an amphiphilic di-block copolymer and a hydrophobic compound
WO2003082303A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Polymeric micelle formulations of hydrophobic compounds and methods
IL164221A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim
EP1492511B3 (de) 2002-04-09 2012-05-02 Flamel Technologies Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen
FR2838964B1 (fr) * 2002-04-26 2004-07-09 Flamel Tech Sa Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation
JP2003342168A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Nano Career Kk 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法
JP2004010479A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
FR2840614B1 (fr) 2002-06-07 2004-08-27 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques
JP2004018494A (ja) * 2002-06-19 2004-01-22 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体−薬剤複合体の製造法
FR2843117B1 (fr) * 2002-07-30 2004-10-15 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques
US20040034336A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Neal Scott Charged liposomes/micelles with encapsulted medical compounds
KR100502840B1 (ko) * 2002-09-04 2005-07-21 학교법인 포항공과대학교 약물 담지능력이 우수한 블록 공중합체 미셀 조성물
EP1558282A4 (de) * 2002-10-01 2006-04-19 Chiron Corp Zusammensetzungen gegen krebs und infektionskrankheiten und anwendungsverfahren dafür
AU2003301409A1 (en) * 2002-10-15 2004-05-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Encapsulation and deaggregation of polyene antibiotics using poly(ethylene glycol)-phospholipid micelles
US7045589B2 (en) * 2002-11-15 2006-05-16 A.P. Pharma, Inc. Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them
DE60321816D1 (de) * 2002-12-04 2008-08-07 Flamel Tech Sa Polyaminosäuren, funktionalisiert durch mindestens eine (oligo-)aminosäure und ihre, insbesondere therapeutische, anwendung
CN1761485B (zh) 2003-03-20 2010-04-28 日本化药株式会社 含略微水溶性抗癌剂和新型嵌段共聚物的胶束制剂
AU2004226327A1 (en) 2003-03-28 2004-10-14 Innovational Holdings, Llc Implantable medical device with beneficial agent concentration gradient
US7517342B2 (en) * 2003-04-29 2009-04-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Polymer coated device for electrically medicated drug delivery
FR2855521B1 (fr) * 2003-05-28 2005-08-05 Flamel Tech Sa Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement h ydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques.
WO2004105799A1 (ja) * 2003-05-29 2004-12-09 Toudai Tlo, Ltd. 安定化高分子ミセル
US7169179B2 (en) 2003-06-05 2007-01-30 Conor Medsystems, Inc. Drug delivery device and method for bi-directional drug delivery
CA2536283A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Ajinomoto Co., Inc. Pharmaceutical preparations having an improved solubility
US7785653B2 (en) 2003-09-22 2010-08-31 Innovational Holdings Llc Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
FR2860516B1 (fr) * 2003-10-03 2006-01-13 Flamel Tech Sa Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
US7311901B2 (en) * 2003-10-10 2007-12-25 Samyang Corporation Amphiphilic block copolymer and polymeric composition comprising the same for drug delivery
FR2862536B1 (fr) * 2003-11-21 2007-11-23 Flamel Tech Sa Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques
US20050226932A1 (en) * 2004-04-09 2005-10-13 Samyang Corporation Pharmaceutical formulations for itraconazole
FR2873703B1 (fr) * 2004-07-30 2006-12-08 Flamel Technologies Sa Polyaminoacides branches, fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
FR2873704B1 (fr) * 2004-07-30 2006-12-08 Flamel Technologies Sa Polyaminoacides fonctionnalises par des greffons hydrophobes portant une charge anionique et leurs applications notamment therapeutiques
RU2375384C2 (ru) 2004-09-22 2009-12-10 Ниппон Каяку Кабусики Кайся Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента
US9492400B2 (en) 2004-11-04 2016-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
EP1815869A4 (de) * 2004-11-24 2011-04-06 Nanocarrier Co Ltd Verfahren zur veränderung der morphologie von blockcopolymeren
WO2006033641A1 (en) * 2004-12-22 2006-03-30 Merlin Md Pte Ltd A medical device
JP5086099B2 (ja) * 2005-01-04 2012-11-28 インテザイン テクノロジーズ， インコーポレイテッド ハイブリッドブロックコポリマーの合成およびそれらの使用
FR2881140B1 (fr) * 2005-01-27 2007-04-06 Flamel Technologies Sa Copolyhydroxyalkylglutamines fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
CA2597378A1 (en) * 2005-02-11 2006-08-17 Intezyne Technologies, Incorporated Synthesis of homopolymers and block copolymers
AU2006214655A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Medivas, Llc. Polymer particle delivery compositions and methods of use
AU2006221448B2 (en) * 2005-03-09 2012-03-15 Toray Industries, Inc. Microparticle and pharmaceutical composition
EP1867673B1 (de) * 2005-03-18 2011-11-16 The University of Tokyo Koordinationsverbindung aus diaminocyclohexan-platin(ii) und blockcopolymer und diese enthaltendes antikrebsmittel
JP4610391B2 (ja) * 2005-03-30 2011-01-12 ピアス株式会社 カチオン型高分子ミセル薬物担体を配合した皮膚外用剤、化粧料
US20060235084A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-19 Jorge Heller PEG-polyacetal diblock and triblock copolymers and pharmaceutical compositions
KR101288729B1 (ko) * 2005-04-01 2013-07-23 인터자인 테크놀로지스, 인코포레이티드 약물 전달용 중합체성 마이셀
US20060224095A1 (en) * 2005-04-05 2006-10-05 University Of New Hampshire Biocompatible polymeric vesicles self assembled from triblock copolymers
US8128959B2 (en) * 2005-04-18 2012-03-06 Hiroshi Maeda Polymeric pharmaceutical agent for treatment of cancer and method for production of the same
WO2007038246A2 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Medivas, Llc Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof
JP5192384B2 (ja) 2005-09-22 2013-05-08 メディバス エルエルシー ビス−（α−アミノ）−ジオール−ジエステル含有ポリ（エステルアミド）およびポリ（エステルウレタン）組成物および使用の方法
CN101331173A (zh) 2005-10-05 2008-12-24 东京Cro株式会社 生物相容性嵌段共聚物、其用途和制造方法
FR2892725B1 (fr) * 2005-10-31 2011-03-04 Flamel Tech Sa Acides polyglutamiques fonctionnalises par des derives de l'histidine et des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques
WO2007067417A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
AU2006329554C1 (en) 2005-12-28 2013-06-20 Fresenius Kabi Oncology Limited A biocompatible, non-biodegradable, non-toxic polymer useful for nanoparticle pharmaceutical compositions
US8323669B2 (en) 2006-03-28 2012-12-04 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymer conjugate of taxane
CA2648099C (en) 2006-03-31 2012-05-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc System for targeted delivery of therapeutic agents
US20090074874A1 (en) * 2006-04-24 2009-03-19 Yuko Amano Process for Producing Polymer Micelles Encapsulating Low Molecular Weight Drugs
WO2007133807A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
US8940332B2 (en) 2006-05-18 2015-01-27 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins
WO2007136134A1 (ja) * 2006-05-23 2007-11-29 Nanocarrier Co., Ltd. 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法
WO2007150030A2 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
JP5294858B2 (ja) 2006-07-18 2013-09-18 ナノキャリア株式会社 生理活性ポリペプチドまたはタンパク質内包高分子ポリマーミセルおよびその製造方法
WO2008018123A1 (fr) * 2006-08-09 2008-02-14 Dic Corporation Dispersion de nanoparticules métalliques et leur procédé de production
BRPI0716890A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-22 Labopharm Inc Composição, e, método de produção de uma composição, de administração de um agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água a um mamífero, e de tratamento de câncer em um mamífero
US8334364B2 (en) 2006-11-06 2012-12-18 Nipon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
US8188222B2 (en) 2006-11-08 2012-05-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High molecular weight derivative of nucleic acid antimetabolite
US20080181852A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Nitto Denko Corporation Multi-functional Drug Carriers
WO2008098165A2 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
JP2008214324A (ja) * 2007-02-28 2008-09-18 Hokkaido Univ ミセル封入リポソーム
WO2008124632A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery
JP2010526159A (ja) * 2007-04-10 2010-07-29 日東電工株式会社 多機能性ポリグルタミン酸塩薬物担体
KR101697363B1 (ko) * 2007-04-30 2017-01-17 인터자인 테크놀로지스, 인코포레이티드 소수성 제제를 캡슐화하기 위해 사용되는 혼합 입체화학을 가지는 혼성 블록 공중합체 미셀
FR2915748B1 (fr) 2007-05-03 2012-10-19 Flamel Tech Sa Acides polyglutamiques fonctionnalises par des groupes cationiques et des groupements hydrophobes et leurs applications, notamment therapeutiques
DK2155254T3 (da) * 2007-05-09 2013-03-04 Nitto Denko Corp Med platinlægemidler konjugerede polymere
US20080279778A1 (en) * 2007-05-09 2008-11-13 Nitto Denko Corporation Polyglutamate conjugates and polyglutamate-amino acid conjugates having a plurality of drugs
PT2155255E (pt) * 2007-05-09 2013-10-15 Nitto Denko Corp Composições que incluem um composto hidrofóbico e um conjugado de poliaminoácido
US20100178316A1 (en) * 2007-05-30 2010-07-15 Anuj Chauhan Extended release of bioactive molecules from silicone hydrogels
US8075909B2 (en) * 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
USRE46190E1 (en) 2007-09-28 2016-11-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha High-molecular weight conjugate of steroids
EP3424525A1 (de) 2007-10-12 2019-01-09 Massachusetts Institute Of Technology Impfstoffnanotechnologie
KR20100122510A (ko) * 2008-03-06 2010-11-22 닛토덴코 가부시키가이샤 중합체 파클리탁셀 접합체 및 암 치료 방법
EP2258397B1 (de) 2008-03-18 2017-10-11 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Polymerkonjugat aus einem physiologisch aktiven stoff
WO2009136572A1 (ja) 2008-05-08 2009-11-12 日本化薬株式会社 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体
US20110200525A1 (en) * 2008-10-09 2011-08-18 Patz Jr Edward F Vhh antibody fragments for use in the detection and treatment of cancer
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8524783B2 (en) 2009-04-30 2013-09-03 Intezyne Technologies, Incorporated Polymer micelles containing anthracylines for the treatment of cancer
US8524784B2 (en) * 2009-04-30 2013-09-03 Intezyne Technologies, Incorporated Polymer micelles containing anthracylines for the treatment of cancer
WO2010127159A2 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Intezyne Technologies, Incorporated Polymeric micelles for polynucleotide encapsulation
US20100292432A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-18 Intezyne Technologies, Incorporated Polymers for polynucleotide encapsulation
US20100278932A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-04 Intezyne Technologies, Incorporated Polymer micelles containing sn-38 for the treatment of cancer
CN102421827B (zh) 2009-05-15 2014-07-30 日本化药株式会社 具有羟基的生理活性物质的高分子结合体
PT2474306T (pt) 2009-08-31 2016-12-07 Nanocarrier Co Ltd Composição particulada e composição medicinal que a compreende
CA2775747A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Sanford Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
US8518405B2 (en) 2009-10-08 2013-08-27 The University Of North Carolina At Charlotte Tumor specific antibodies and uses therefor
JP4829351B2 (ja) 2010-02-05 2011-12-07 ナノキャリア株式会社 易崩壊型ポリマーミセル組成物
JP4653242B1 (ja) * 2010-02-12 2011-03-16 ナノキャリア株式会社 粒子状医薬組成物
US20110262347A1 (en) 2010-04-08 2011-10-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods and compositions for enhanced delivery of compounds
EP2591792B1 (de) 2010-07-09 2016-12-21 The University of Tokyo Zusammensetzung zur nukleinsäureabgabe, trägerzusammensetzung, pharmazeutische zusammensetzung mit der zusammensetzung zur nukleinsäureabgabe oder der trägerzusammensetzung und verfahren zur nukleinsäureabgabe
KR101782791B1 (ko) 2010-09-02 2017-09-28 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 약물-블록 코폴리머 복합체와 그것을 함유하는 의약의 제조방법
WO2012067138A1 (ja) 2010-11-17 2012-05-24 日本化薬株式会社 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体
WO2012075337A2 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Spinal Modulation, Inc. Directed delivery of agents to neural anatomy
MX348152B (es) 2010-12-14 2017-06-02 Nat Univ Singapore Anticuerpo monoclonal humano con especificidad para el virus del dengue serotipo 1 proteina e y sus usos.
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
US9873765B2 (en) 2011-06-23 2018-01-23 Dsm Ip Assets, B.V. Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery
CN103748139B (zh) 2011-06-23 2016-08-17 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于递送生物活性剂的包含生物可降解的聚酯酰胺共聚物的微米颗粒或纳米颗粒
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
WO2013035641A1 (ja) 2011-09-11 2013-03-14 日本化薬株式会社 ブロック共重合体の製造方法
WO2013124867A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Amrita Vishwa Vidyapeetham University Polymer - polymer or polymer - protein core - shell nano medicine loaded with multiple drug molecules
US20130259921A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Treatment Of Diabetic Patients With A Stent And An Adjunctive Drug Formulation
US9220584B2 (en) 2012-03-30 2015-12-29 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Treatment of diabetic patients with a stent and locally administered adjunctive therapy
US10172796B2 (en) * 2012-12-03 2019-01-08 Manli International Ltd. Use of umirolimus and its derivatives for treating cancer
WO2014141289A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Amrita Vishwa Vidyapeetham University Photo - chemo composition on the basis of microcapsules with a core -shell structure
PL230602B1 (pl) 2013-04-04 2018-11-30 Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk Kwas (E)-3-arylo-3-oksoprop-1-enylo-2-fosfonowy i jego pochodne, sposob ich wytwarzania oraz ich zastosowanie
PL223918B1 (pl) 2013-05-28 2016-11-30 Centrum Badań Molekularnych i Makromolekularnych Polskiej Akademii Nauk 3-Arylo-2-fosforylo podstawione 1-indanony i sposób ich wytwarzania
JP6106103B2 (ja) 2014-01-16 2017-03-29 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる新規なアセタール基含有アルコール化合物及びそのアルカリ金属塩
JP6106104B2 (ja) 2014-01-16 2017-03-29 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有する狭分散ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法
WO2015183346A2 (en) 2014-01-31 2015-12-03 Washington University Imaging and treatment of pathophysiologic conditions by cerenkov radiation
CN103976978A (zh) * 2014-04-30 2014-08-13 成都市绿科华通科技有限公司 聚吡咯型高分子药物载体胶束
CN103980487A (zh) * 2014-05-06 2014-08-13 成都市绿科华通科技有限公司 一种可降解多孔聚乙二醇的制备方法
US9974870B2 (en) 2014-06-09 2018-05-22 Washington University Compositions and methods for treatment and imaging using nanoparticles
EP3783034A1 (de) 2014-07-23 2021-02-24 Ohio State Innovation Foundation Verfahren und zusammensetzungen im zusammenhang mit antikörperfragmenten zur bindung an das tumorassoziierte glycoprotein 72 (tag 72)
EP3172222A4 (de) 2014-07-24 2018-03-21 Washington University Gegen strahlungsinduzierte moleküle gerichtete zusammensetzungen und verfahren zur verwendung davon
US10377775B2 (en) 2014-12-04 2019-08-13 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing polyalkylene glycol derivative having amino group at end
JP6460937B2 (ja) 2014-12-04 2019-01-30 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法
JP6463229B2 (ja) 2014-12-04 2019-01-30 信越化学工業株式会社 末端にアミノ基を有するポリアルキレングリコール誘導体の製造方法、並びにこれに用いる重合開始剤及びその原料となるアルコール化合物
US9708350B2 (en) 2014-12-04 2017-07-18 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Method for producing polyalkylene glycol derivative having amino group at end, polymerization initiator for use in the same, and alcohol compound as raw material for the polymerization initiator
SI3230463T1 (sl) 2014-12-09 2023-01-31 Sweetwater Energy, Inc. Hitra predobdelava
EP3233067B1 (de) 2014-12-18 2019-11-06 DSM IP Assets B.V. Arzneimittelabgabesystem zur abgabe von säureempfindlichen arzneimitteln
SG11201706936YA (en) * 2015-02-27 2017-09-28 Nanocarrier Co Ltd Polymeric micelle carrier composition and polymeric micelle composition
WO2016137007A1 (ja) * 2015-02-27 2016-09-01 ナノキャリア株式会社 高分子処理剤
EP3313447A2 (de) 2015-06-25 2018-05-02 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Zusammensetzungen zur abgabe an und behandlung von atherosklerotischen plaques
WO2017086392A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 日本化薬株式会社 新規なグルタミン酸誘導体とブロック共重合体を含有する組成物及びその用途
US10064855B2 (en) 2016-03-08 2018-09-04 Los Gatos Pharmaceuticals, Inc. Composite nanoparticles and uses thereof
WO2017156183A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Los Gatos Pharmaceuticals, Inc. Camptothecin derivatives and uses thereof
JPWO2018025699A1 (ja) * 2016-08-02 2019-05-30 日本化薬株式会社 アクティブターゲティング型高分子誘導体、その高分子誘導体を含む組成物、及びそれらの用途
WO2018151833A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Sweetwater Energy, Inc. High pressure zone formation for pretreatment
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
JP6848743B2 (ja) 2017-07-24 2021-03-24 信越化学工業株式会社 ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法及び精製方法
CA3127985A1 (en) 2019-02-04 2020-08-13 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
US11788091B2 (en) 2019-08-21 2023-10-17 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for diagnosing and treating prostate cancer based on long noncoding RNA overlapping the LCK gene that regulates prostate cancer cell growth
EP4077490A1 (de) 2019-12-22 2022-10-26 Sweetwater Energy, Inc. Verfahren zum herstellen spezialisierter lignin- und ligninprodukte aus biomasse

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63213126A (ja) * 1987-02-27 1988-09-06 Nec Corp 光デイスク装置
JP2517760B2 (ja) * 1989-05-11 1996-07-24 新技術事業団 水溶性高分子化医薬製剤
GB2240547A (en) * 1990-01-31 1991-08-07 Ciba Geigy Ag New compositions
US5219564A (en) * 1990-07-06 1993-06-15 Enzon, Inc. Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon
US5143731A (en) * 1990-08-07 1992-09-01 Mediventures Incorporated Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5124151A (en) * 1990-08-07 1992-06-23 Mediventures Inc. Drug delivery by injection with thermo-irreversible gels
CA2087125A1 (en) * 1992-01-23 1993-07-24 Mridula Nair Chemically fixed micelles

Also Published As

Publication number Publication date
CA2104045A1 (en) 1994-02-15
JPH06107565A (ja) 1994-04-19
AU668967B2 (en) 1996-05-23
ES2141135T3 (es) 2000-03-16
KR960009407B1 (ko) 1996-07-19
EP0583955A2 (de) 1994-02-23
KR940003548U (ko) 1994-02-21
DE69327490D1 (de) 2000-02-10
CA2104045C (en) 1997-02-04
US5449513A (en) 1995-09-12
KR940003548A (ko) 1994-03-12
JP2777530B2 (ja) 1998-07-16
AU4452393A (en) 1994-03-10
EP0583955A3 (en) 1996-06-12
US5510103A (en) 1996-04-23
EP0583955B1 (de) 2000-01-05

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