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Die vorliegende Erfindung betrifft
die Ernährung
betreffende und therapeutische Verbesserungen bei Vitamin D enthaltenden
Calciumergänzungen.
Diese Ergänzungen
sind bei der Steigerung des Knochenwachstums und zur Behandlung
des altersbedingten Knochenabbaus nützlich. Sie können in
Verbindung mit Nahrungsmitteln und Getränken verwendet werden oder
als feste oder flüssige
orale Ergänzung,
die bei Methoden zur Bildung von Knochen oder zur Behandlung von
Knochenverlust bei Osteoporosekranken, nach-klimakterischen Frauen
und/oder älteren
Männern
nützlich
sind.
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Hintergrund
der Erfindung
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Vitamin- und Mineralergänzungen
zur Verwendung bei Mensch und Tier sind Allgemeingut. Manche Diäten, schwere
physische Arbeit und Krankheitszustände können die Einnahme beträchtlicher
Mengen an Mineralien und Vitaminen erfordern, abgesehen von denjenigen,
welche üblicherweise
aus dem erhaltenen wird, was man anderweitig als normale Nahrung
betrachten würde.
Calcium- und Vitaminergänzungen
sind vor allem für
jene wichtig, die eine unausgeglichene Ernährung haben, einschließlich heranwachsender
Kinder. Ältere
Erwachsene haben einen zusätzlichen
Bedarf an Calcium, um den Knochenverlust verhindern zu helfen, der
als normale Folge des Alterungsprozesses auftritt. Insbesondere
benötigen
Frauen nach dem Klimakterium aufgrund der hormonellen Umstellungen,
welche die Knochenabbaugeschwindigkeit beschleunigen können, was
zu einer weiteren Abnahme der Knochenmasse führt, zusätzliches Calcium.
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Es gibt wohlbekannte Probleme, die
mit der Zugabe sowohl von Calcium als auch von Vitamin D zu Nahrungsmitteln
und Getränken
verbunden sind. Manche davon betreffen den Geschmack; Calcium neigt dazu
ein kalkiges Aroma zu besitzen. Darüber hinaus verhindert die Löslichkeit
vieler Calciumquellen ihren Zusatz zu vielen Getränken. Wechselwirkungen
von Calcium mit dem Nahrungsmittel oder Getränk beeinträchtigen die Stabilität und/oder
die biologische Verfügbarkeit
des Produkts. Diese Erfindung stellt ein Mittel zur Herstellung
eines solchen Produkts bereit.
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Diese Erfindung betrifft auch Verfahren
zur Bildung von Knochen in Menschen oder Tieren. d. h. zur Behandelung
von altersbedingtem Knochenverlust und verwandten Störungen.
Diese Erfindung betrifft insbesondere Behandlungsmethoden durch
Verabreichung von Calcium-, Citrat- und Malationen und Vitamin D.
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Calcium ist das am fünft häufigsten
vorkommende Element im menschlichen Körper. Es spielt bei vielen
physiologischen Vorgängen
eine wichtige Rolle, einschließend
Nerven- und Muskelfunktionen. Es ist nicht überraschend, dass ernährungs-
und stoffwechselbedingte Calciummangel weitreichende nachteilige
Wirkungen haben können.
Nachdem sich etwa 98% bis 99% des Calciums im Körper in Knochengeweben finden, äußern sich
viele dieser nachteiligen Einflüsse
durch Mängel
in der Struktur, Funktion und Integrität des Skelettsystems.
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Die am meisten vorkommende stoffwechselbedingte
Knochenstörung
ist die Osteoporose. Osteoporose kann allgemein als Abnahme der
Knochenmasse, entweder infolge der Abnahme der Knochenbildung oder
der Beschleunigung der Knochenresorption definiert werden, wobei
in jedem Fall das Ergebnis eine Abnahme der Menge des Skelettgewebes
und daraus resultierende Knochenbrüche sind. Es gibt generell
zwei Arten von Osteoporose: die primäre und die sekundäre. Die „sekundäre Osteoporose" ist das Ergebnis
eines identifizierbaren Krankheitsprozesses oder Mittels. Ungefähr 90% aller
Osteoporosefälle
bestehen jedoch in idiopathischer „primärer Osteoporose". Solche primäre Osteoporose
schließt
nach-klimakterische Osteoporose, altersbedingte Osteoporose (befällt eine
Mehrheit von Personen im Alter von über 70 bis 80) und idiopathische
Osteoporose ein, welche Personen mittleren Alters und jüngere Männer und
Frauen befällt.
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Bei manchen Osteoporosekranken ist
der Verlust an Knochengewebe groß genug, um ein mechanisches
Versagen der Knochenstruktur zu verursachen. Knochenbrüche erfolgen
zum Beispiel oft im Handgelenk, in der Hüfte und im Wirbelsäulenfortsatz
von Frauen, die an nach-klimakterischer Osteoporose leiden. Es kann
auch Kyphose (anormal erhöhte
Krümmung
des Brustwirbelfortsatzes) resultieren.
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Es wird angenommen, dass der Mechanismus
des Knochenverlusts bei der Osteoporose ein Ungleichgewicht beim
Vorgang der „Knochenrückbildung" beinhaltet. Die
Knochenrückbildung
erfolgt das ganze Leben hindurch, indem sie das Skelett erneuert
und die Festigkeit der Knochen aufrechterhält. Es sind zwei Reaktionen
beteiligt, der Knochenabbau oder die Resorption und das Knochenwachstum
oder die Accretion. Die Rückbildung
erfolgt in einer Reihe einzelner Aktivitätsschübe im Knochen. Diese Schübe sind
von zwei unterschiedlichen Zellarten begleitet, den „Osteoklasten" und den „Osteoblasten". Die Osteoblasten
(Knochen auflösende
oder resorbierende Zellen) sind für die Resorption eines Teils
des Knochens innerhalb der Knochenmatrix während des Resorptionsvorgangs
verantwortlich. Nach der Resorption folgt auf die Osteoklasten das
Auftreten von Osteoblasten (Knochen bildende Zellen), welche dann
die resorbierten Teile wieder mit neuem Knochen auffüllen.
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In jungen gesunden Erwachsenen hält die Geschwindigkeit
mit der Osteoklasten und Osteoblasten gebildet werden ein Gleichgewicht
zwischen Knochenresorption und Knochenbildung aufrecht. Als normale Folge
des Alterns entwickelt sich jedoch ein Ungleichgewicht bei diesem
Rückbildungsvorgang,
das dazu führt, dass
der Knochenabbau mit größerer Geschwindigkeit
erfolgt als das Knochenwachstum. Hält das Ungleichgewicht längere Zeit
an, führt
die Abnahme der Knochenmasse, und folglich der Knochenfestigkeit,
zu Brüchen.
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In der medizinischen Literatur sind
viele Zusammensetzungen und Methoden zur „Behandlung" von Osteoporose
beschrieben. Vergleiche zum Beispiel R. C. Haynes, Jr. Et al., „Agents
affecting Calcification", The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. Ausg. (A. G. Gilman, L.
S. Goodman et al., Hrsg., 1985); und G. D. Whedon et al., „An Analysis
of Current Concepts and Research Interest in Osteoporosis", Current Advances
in Skkeletogenesis (A. Ornoy et al., Hrsg., 1985). Östrogen
wird oft verwendet, um auf den Calciumstoffwechsel durch Beeinflussung
der Osteoblastzellen einzuwirken. Es sind auch Behandlungen mit
Fluoriden beschrieben worden. Die Nützlichkeit solcher Mittel kann
jedoch wegen möglicher
schädlicher
Nebenwirkungen nur begrenzt sein. Vergleiche W. A. Peck et al., „Physician's Resource Manual
on Osteoporosis" (1987, veröffentlicht
von der National Osteoporosis Foundation.
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Ernährungstherapien für Osteoporose
sind ebenfalls vorgeschlagen worden. Es sind viele Calcium enthaltende
Verbindungen und Vitaminzusammensetzungen zur Verwendung in Nahrungsergänzungen
beschrieben worden. Es sind auch viele Präparate im Handel erhältlich,
welche typischerweise Calciumcarbonat oder Calciumphosphat enthalten.
Es wurden auch andere Calciumsalze zur Verwendung in Calciumergänzungen
beschrieben, einschließlich
Calciumlactat, Calciumcitrat und Calciumgluconat.
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US-A 3,949,098, erteilt an Bangert
(abgetreten an Nabisco, 1976) beschreibt ein Orangengetränkekonzentrat
als Nahrungsmittel, das Weizenprotein enthält. Das Patent schlägt den Zusatz
von geringen Mengen an Vitaminen, einschließlich Vitamin D und anderer
Nährstoffe
zu, welche verschiedene Mineralien wie Calciumsalze einschließen.
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US-A 4,497,800, erteilt an Larsen
et al. (abgetreten an Mead Johnson & Company, 1985) beschreibt ein nährstoffmäßig vollständiges flüssiges Fertiggericht
zur Totalversorgung von Kranken. Das Nahrungsmittel enthält freie
Aminosäuren
und kleine Peptide, eine Kohlenhydratquelle, und nährstoffmäß beträchtliche
Mengen an allen wesentlichen Vitaminen und Mineralien sowie Stabilisatoren.
Cholecalciferol (Ds) ist eingeschlossen.
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„Effects of calcium carbonate
in hydroxyapatite on zinc and iron retention in postmenopausal women„, Dawson-Hughes,
Seligson and Hughes, American Jounal of Clinical Nutrition, 44:
83–88
(1986) beschreibt die Wirkung von Calciumcarbonat auf die Gesamtkörperretention
von Zink und Eisen in dreizehn gesunden nach-klimakterischen Frauen.
Die Testmahlzeit, einschließend
sowohl trockene Nahrung als auch ein formuliertes Getränk, schloss
Eisen, Calcium, Kupfer und Zink in einer Menge von einem Drittels
des üblichen
täglichen
Bedarfs ein. Dies sind Mengen, wie sie sich normalerweise in der
menschlichern Nahrung finden.
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US-A 3,992,555, erteilt an Kovacs
(abgetreten an Vitamins, Inc., 1976) beschreibt Nahrungsergänzungen,
hergestellt durch Mischen von assimilierbaren Eisenverbindungen,
Vitaminen und Mineralien mit einem erhitzten essbaren Fett als Träger. Calcium
und Vitamin D sind unter den Mineralien in der Ergänzung.
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US-A 3,950,547, erteilt an Lamar
et al (abgetreten an Syntex Inc., 1976) beschreibt eine Nahrungszusammensetzung,
welche Peptide und/oder Aminosäuren,
Lipide und Kohlenhydrate in einer wässrigen Emulsion enthält. Es werden
Vitamine, einschließlich
Vitamin D zugegeben. Calciumcitrat wird ebenfalls verwendet.
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US-A 4,070,488, erteilt an Davis
(nicht abgetreten, 1978) legt eine hoch stabilisierte ausgewogene Nahrungszusammensetzung
zur Verwendung als Ergänzung der
menschlichen und/oder tierischen Nahrung offen. Die Zusammensetzung
enthält
Gelatine. Das Patent gibt an, dass die Sulfhydrylgruppen der Gelatine Kupfer
gegenüber
Ascorbinsäure
inaktivieren können.
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US-A 4,214,996, erteilt an Buddemeyer
et al. (R. G. B. Laboratories, 1980) legt Mineralzusammensetzungen
offen, die stark löslich
sind. Diese Zusammensetzungen enthalten Calcium, andere Mineralien
und Vitamine.
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US-A 4,351,735 an Buddemeyer et al.
(R. G. B. Laboratories, 1982) steht in Beziehung zum '996er Patent.
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„Nutrients and Nutrition of
Citrus Fruits",
Citrus Nutrition and Quality, Ting (American Chemical Society, 1980)
legt die Anwesenheit bestimmter Spurenmineralien in Orangensaft
offen. Calcium und Magnesium sind die beiden häufigsten zweiwertigen Ionen
im Orangensaft. Die Gehalte aller Mineralien sind niedrig. Es wurde nicht über Vitamin
D in Citronensäften
berichtet.
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Milch enthält solubilisiertes Calcium
und ist oft mit Vitamin D verstärkt.
Das Calcium der Milch besteht zu etwa 50% aus Calciumcitrat und
zu 50% aus Calciumphosphorproteinkomplexen.
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Die Nützlichkeit dieser bekannten
Ergänzungen
schwankt. Anders als Mittel (wie Östrogen), welches den Knochenstoffwechsel
beeinflusst, sind Calciumnahrungsergänzungen dafür gehalten worden, lediglich eine
Quelle für
Calcium (das gut absorbiert und metabolisiert werden kann oder auch
nicht) bereitzustellen. Vergleiche zum Beispiel B. Riis et al., „Does Calcium
Supplementation Prevent Postmenopausal Bone Loss?", New England J.
of Medicine, 316: 173–177
(1987); L. Nilas et al., "Calcium
Supplementation and Postmenopausal Bone Loss„,
British Medical Journal, 289: 1104–1106 (1984); und H. Spencer
et al., "NIH Consensus Conference:
Osteoporosis„,
Journal of Nutrition, 116: 316–319
(1986).
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Es wurde nunmehr jedoch festgestellt,
dass die Verabreichung von Mischungen bestimmter Calciumsalze, d.
h. Calciumcitrat und -malat sowie Vitamin D bei der Verzögerung des
altersbedingten Knochenverlustes wirksam sind. Diese Methoden bieten
insbesondere eine größere Wirksamkeit
bei der Behandlung des altersbedingten Knochenverlustes und verwandten
Störungen,
verglichen mit den auf dem Fachgebiet bekannten Diäten.
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Es wäre daher wünschenswert gemischte Calcium-
und Vitamin D-Therapien zu haben, die verträglich und ernährungsmäßig verfügbar sind.
Es wäre
auch ganz nützlich
solche Ergänzungen
zu haben, welche Nahrungsmitteln und Getränken zugegeben werden könnten ohne
die organoleptischen oder ästhetische
Eigenschaften in unerwünschter
Weise zu beeinträchtigen.
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Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung
ist es Calciummineralergänzungen
bereitzustellen, welche beim Kombinieren mit Vitamin D für das Knochenwachstum
sorgen und die verwendet werden können, den altersbedingten Knochenverlust
zu behandeln oder das zwischen dem Knochenwachstum und der Knochenresorption
auftretende Ungleichgewicht zu korrigieren.
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Eine weitere Aufgabe diese Erfindung
ist es Nahrungsmittel, Getränke
und Getränkekonzentrate
bereitzustellen, welche mit Calcium- und Vitamin D-Therapien ergänzt sind.
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Diese und andere Aufgaben werden
aus der Beschreibung hierin leicht ersichtlich.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die Ergänzungen beinhalten spezielle
Calciumsalze aus Mischungen von Citronen- und Äpfelsäure in Verbindung mit Vitamin
D. Östrogen
kann in Verbindung mit jeder dieser Therapien verwendet werden.
Diese Ergänzungen
können
Nahrungsmittel und Getränken
zugesetzt werden.
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Die vorliegende Erfindung stellt
Zusammensetzungen zur Verwendung bei Verfahren zur Knochenbildung
in menschlichen und tierischen Subjekten bereit, umfassend die Verabreichung
einer sicheren und wirksamen Menge von Vitamin D und Calciumcitratmalat
an diese Subjekte. Das Calciumcitratmalat umfasst einen Komplex
oder eine Mischung von Calciumsalzen im Verhältnis von Molen Calcium zu
Molen Citrat zu Molen Malat von 2 : 1 : 1 bis 8 : 2 : 1. Die Kombination
wird vorzugsweise in Nahrungsmittel/Getränke-Anwendungen oder in einer
festen Dosierform, d. h. einer Tablette, verabreicht.
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Sie schließt auch Getränketrockenmischungen
und andere Getränke
oder Getränkesirups
ein. Ein typisches Getränk
umfasst 0,06% bis 0,15% Calcium, Citronen- und Äpfelsäure, worin das molare Gewichtsverhältnis von
Calcium zu Citronen- zu Äpfelsäure vorzugsweise
4 : 2 : 3 bis 6 : 2 : 3 beträgt,
0,25 bis 25 Mikrogramm Vitamin D je nach Vitamin-D-Quelle, sofern
dienlich Geschmacks- und
Süßstoffe.
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Alle Verhältnisse, Anteile und Prozente
hierin beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anderweitig spezifiziert.
Alle Calciumgewichte beruhen auf der Basis des Elements, sofern
nicht anderweitig spezifiziert.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
stabile Calcium- und Vitamin D-Ergänzungen und ergänzte Nahrungsmittel
und Getränke,
einschließend
Getränketrockenmischungen
und ein Verfahren zur Knochenbildung.
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Der Ausdruck „umfassend" bedeutet, wie hierin verwendet, dass
in den Calcium- und
Vitamin D-Ergänzungen,
Nahrungsmitteln und Getränken
verschiedene Bestandteile gemeinsam eingesetzt werden können. Folglich
sind die Ausdrücke „im Wesentlichen
bestehend aus" und „bestehend
aus" im Ausdruck „umfassend" enthalten.
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„Nahrung" oder „Nahrungsergänzungsmenge" bedeutet hierin,
dass die bei der Anwendung dieser Erfindung verwendeten Mineral-
und Vitaminquellen eine nahrhafte Menge Vitamin D und Calcium bereitstellen. Dies
erfolgt ergänzend
oder zusätzlich
zu der Menge, die sich in der durchschnittlichen Nahrung findet.
Diese Ergänzungsmenge
umfasst mindestens 25% der empfohlenen zugelassenen Nahrungsmenge
(RDA) der täglichen
Aufnahme von Calcium und Vitamin D. Es werden vorzugsweise 50% der
empfohlenen zugelassenen Nahrungsmenge (RDA) vorgesehen. Die RDA
für Vitamin
und Mineralien entspricht der Definition in The United States of
America (vgl. Recommended Daily Dietary Allowance-Food and Nutrition
Board, Academy of Sciences-National Research Council).
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Die speziellen Verbindungen und Zusammensetzung
zur Verwendung bei diesen Verfahren müssen folglich pharmazeutisch
annehmbar sein. Eine „pharmazeutisch
annehmbare" Komponente
ist, wie hierin verwendet, eine, welche zur Verwendung bei Mensch
und/oder Tier ohne schädliche
Nebenwirkungen (wie Giftigkeit, Reizung und allergische Reaktion)
geeignet ist, verbunden mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis. Des
Weiteren bezieht sich der Ausdruck „sichere und wirksame Menge", wie hierin verwendet,
auf die Menge einer Komponente, die bei der erfindungsgemäßen Verwendung
ausreicht ohne ungebührliche
schädliche
Nebenwirkungen (wie Giftigkeit, Reizung oder allergische Reaktion)
die gewünschte
therapeutische Wirkung zu erzielen, verbunden mit einem vernünftigen
Nutzen/Risiko-Verhältnis.
Die spezielle „sichere
und wirksame Menge" wird
mit Faktoren wie dem besonderen Behandlungszustand, dem physikalischen
Zustand des Kranken, der Dauer der Behandlung, der Art der begleitenden
Therapie (sofern eine erfolgt) und den speziell angewendeten Formulierungen
schwanken.
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Der Ausdruck „Geschmacksstoffe" schließt, wie
hierin verwendet, sowohl Frucht- als
auch botanische Geschmäcker
ein.
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Der Ausdruck „Süßstof" schließt, wie hierin verwendet, Zucker,
zum Beispiel Glucose, Saccharose und Fructose ein. Zucker schließen auch
Maissirupfeststoffe mit hohem Fructosegehalt, Invertzucker, Zuckeralkohole,
einschließlich
Sorbitol und Mischungen davon ein. Künstliche Süßstoffe sind ebenfalls im Ausdruck
Süßstoff eingeschlossen.
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Vitamin D
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Vitamin D schließt Vitamin D, Cholecalciferol
(D3), Ergocalciferol (D2)
und ihre biologisch aktiven Metaboliten und Vorläufer ein, wie 1α, 25-(OH)2 Vitamin D; 25 OH Vitamin D, ihre biologischen
Vorläufer;
und 1α Hydroxyvitamin
D, und Analoge der Dihydroxyverbindung ein. Diese Materialien fördern die
intestinale Absorption von Calcium, tragen zur Regulierung des Plasmacalciums
durch Einwirkung auf die Rückbildungsvorgänge von
Accretion und Resorption bei und stimulieren die Wiederabsorption
von Calcium durch die Niere.
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Biologisch wirksame Vitamin D-Metaboliten
und Vorläufer,
wie die vorstehend definierten, besitzen eine höhere biologische Wirkung als
Vitamin D2 oder D3.
Demzufolge ist diejenige Menge, welche sicher, wirksam und nahrhaft
ist, geringer und umfasst im Allgemeinen 0,25 bis 15,0 Mikrogramm
pro Portion oder Dosiereinheit. Vitamin D3 und
D2 liegt vorzugsweise mit 0,6 bis 25 Mikrogramm
vor.
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Östrogen
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Eine Östrogentherapie kann gemeinsam
mit irgendeiner dieser Diäten
verwendet werden. Das Verfahren hierin umfasst auch die gemeinsame
Verabreichung von 0,3 mg bis 6 mg Östrogen zusammen mit Calcium und
Vitamin D und/oder Calcium und Vitamin D gemeinsam mit Calcitonin
oder Editronat (oder den Diphosphonaten). Vorzugsweise wird täglich 0,625
mg bis 1,25 mg Östrogen
eingenommen. Es kann jede lebensfähige Östrogenhormonergänzung verwendet
werden.
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Calciumkomponente
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In Ergänzungen des hierin offenbaren
Typs wird die Nahrungsergänzungsmenge
Calcium im Allgemeinen mehr als 50% der RDA und vorzugsweise 80%
bis 100% RDA pro Mengeneinheit an fertiger Ergänzung umfassen. Es versteht
sich natürlich,
dass die bevorzugte tägliche
Einnahme irgendeines Minerals vom Verwender abhängt.
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Im Allgemeinen wird die RDA (Calcium)
von 360 mg pro 6 kg (Körpergewicht)
für Kinder
bis 800 mg/54–58
kg, etwas altersabhängig,
bei Frauen reichen. Darüber
hinaus kann es schwierig sein Getränke mit mehr als 20–30% RDA
Calcium (aus Portions-Basis) zu ergänzen ohne auf Ausfällung und/oder
organoleptische Probleme zu stoßen.
Dieses Maß an
Ergänzung
entspricht dem Calciumwert in Kuhmilch und ist daher annehmbar.
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Es ist für diese Ergänzung wesentlich, dass das
Calciumsalz löslich
ist. Diese Solubilisierung hilft das Calcium leichter biologisch
verfügbar
zu machen. Es ist gleichermaßen
wichtig, dass sowohl Calcium als auch Vitamin D biologisch verfügbar sind.
Noch dazu sollten die Inhaltstoffe solubilisiert und vom Magen oder
Dünndarm
absorbiert werden. Alle Vehikel sollten leicht zerfallen, so das
das Calcium und Vitamin D freigesetzt werden. Die Wahl des Calciumsalzes
und Vitamin D hängt
von der Wechselwirkung des Salzes in saueren pH im Magen) Lösungen oder
in basischen (pH im Dünndarm)
Lösungen
ab.
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Die Löslichkeit spielt bei der Bereitung
von Nahrungsmitteln und Getränken,
welche diese Ergänzungen
enthalten, ebenfalls eine wichtige Rolle.
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Calciumcitratmalatzusammensetzungen
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Die Verfahren dieser Erfindung beinhalten
die Verabreichung einer Mischung von Calciumsalzen, hierin „Calciumcitratmalat", umfassend Calciumsalze
von Citronensäure
und Äpfelsäure. Das
Calciumcitratmalat kann aus einer Mischung von Calciumcitrat und
Calciummalat, einem Komplex aus Calcium, enthaltend Citrat- und
Malatliganden, einer Mischung eines Calciumsalzes mit Citronensäure und Äpfelsäure, oder
Kombinationen davon bestehen. Mischungen von Calciumsalzen und Citronen-
und Äpfelsäure können dazu
verwendet werden Calciumcitratmalat im Getränk in situ zu bilden. Bevorzugt
sind Calciumcitratmalat-Mischungen, hergestellt durch Zugabe von
Calciumcarbonat, Calcium hydroxyd oder einer anderer geeigneten Quelle
zu einer Mischung von Citronen- und
Apfelsäure.
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Das molare Verhältnis von Citrat im Salz beträgt 1 zu
3 und das molare Verhältnis
von Malat 1 zu 5. Das molare Verhältnis von Calcium beträgt 2 bis
B. Das Verhältnis
der Gesamtmole Calcium : Gesamtmole Citrat : Gesamtmole Malat beträgt 4 : 2
: 3 bis 6 : 3 : 4. Das Calciumcitratmalat kann zusätzlich zum
Citrat und Malat andere Säureanionen
enthalten. Solche Anionen können
zum Beispiel je nach Calciumquelle Carbonat, Hydroxid, Phosphat
und Mischungen davon einschließen.
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Das Calciumcitratmalat ist vorzugsweise
neutral, umfassend ausschließlich
Citrat- und Malatanionen. Die Äquivalente
von Calcium (2 × Mole
Calcium) sind folglich vorzugsweise gleich der Äquivalentgesamtzahl von Citrat
(3 × Mole
Citrat) plus Malat (2 × Mole
Malat). Ein bevorzugtes Calciumcitratmalat besitzt eine molare Calcium
: Citrat : Malat-Zusammensetzung von 6 : 2 : 3 und 4 : 2 : 3.
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Das bei den erfindungsgemäßen Verfahren
verwendete Calciumcitratmalat kann in fester oder flüssiger Form
bereitgestellt werden. Calciumcitratmalat zur Verwendung in festen
Formen kann zum Beispiel hergestellt werden, indem zuerst Citronen-
und Apfelsäure
im gewünschten
molaren Verhältnis
in Wasser gelöst wird.
Der Lösung
kann dann Calciumcarbonat in einer solchen Menge zugesetzt werden,
dass das Verhältnis Mole
Calcium zu Mole Citrat zu Mole Malat den Wünschen entspricht. Es entwickelt
sich Kohlendioxid. Die Lösung
kann dann getrocknet werden (wie durch Gefriertrocknung oder Ofentrocknung
bei Temperaturen unterhalb von 100°C), um das Calciumcitratmalat
zu erhalten. Verfahren zur Herstellung von Calciumcitratmalat sind
in den folgenden Dokumenten beschrieben: JP-Spezifikation SHO 56-97248,
Kawai, veröffentlicht
am 5. Aug. 1981; und in US-A 4,722,847, erteilt an Heckert (1988),
Parallelanmeldung von Fox et al., Seriennummer 07/537.313, angemeldet
am 14. Juni 1990 (äquivalente
Offenbarung PCT/US91/03779, veröffentlicht
am 26. Dez. 1991); JP-Spezifikation SHO-56-97248, Kawai, veröffentlicht
am 5. Aug., 1981; und US-A
4,722,847, erteilt an Heckert (1988).
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Calciumcarbonat kann als Calciumquelle
zur Herstellung des Calciumcitratmalats verwendet werden; Andere
Quellen schließen
Calciumoxid und Calciumhydroxid ein. Calciumchlorid, Calciumphosphat
und Calciumsulfat können
verwendet werden, sind jedoch nicht bevorzugt, da die Anionen Säurelösungen erzeugen, d.
h. Salzsäure,
Schwefelsäure
bzw. Phosphorsäure,
welche den Geschmack von Getränken
und Nahrungsmitteln, die Calciumcitratmalat enthalten, beeinträchtigen
können.
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Beim Mischen des Calciumoxids oder
Calciumhydroxids mit der Citronen- und Äpfelsäure bildet sich ein Feststoff.
Werden diese Materialien verwendet, muss die Lösung gemischt werden bis das
gesamt Calcium gelöst
erscheint. Der Calciumcitratmalat-Ligand fällt aus, sobald seine Löslichkeit überschritten
wird.
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Das bevorzugte Herstellungsverfahren
besteht darin eine hochkonzentrierte Lösung von Calciumcitratmalat
zu bereiten und schnell und wirksam metastabiles Calciumcitratmalat
aus der Lösung
auszuscheiden. Konzentrationen von 20% bis 75% sind bevorzugt. Die
Konzentration beträgt
vorzugsweise 40% bis 65%.
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Die Reaktionstemperatur kann Umgebungstemperatur
(20°C) oder
höher sein.
Die Temperatur der Reaktion liegt vorzugsweise im Bereich von 30°C bis 80°C. Sie beträgt am meisten
vorzugsweise 40°C
bis 60°C.
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Geschmackskomponente
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Die erfindungsgemäße Geschmackskomponente enthält Geschmackstofe,
gewählt
aus natürlichen Geschmäckern, botanischen
Geschmäckern
und Mischungen davon. Der Ausdruck „Fruchtgeschmack" bezieht sich auf
solche Geschmacksstoffe, die vom essbaren reproduzierbaren Teil
von Pflanzensamen ableiten, insbesondere solchen, bei denen ein
süßes Fasermaterial
mit dem Samen verbunden ist. Im Ausdruck „Fruchtgeschmack" sind auch synthetisch
hergestellte Geschmacksstoffe eingeschlossen, welche hergestellt
werden, um von natürlichen
Quellen abgeleitete Fruchtaromen zu simulieren.
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Der Ausdruck „botanischer Geschmack" bezieht sich auf
Geschmacksstoffe, welche von anderen Pflanzenteilen als Früchten abgeleitet
sind, d. h. abgeleitet von Bohnen, Nüssen, Rinde, Wurzeln und Blättern. Im
Ausdruck „botanischer
Geschmack" sind
auch synthetisch hergestellte Geschmacksstoffe eingeschlossen, welche
hergestellt werden, um von natürlichen
Quellen abgeleitete botanische Geschmackstoffe zu simulieren. Beispiele
solcher Aromen schließen
Kakao, Schokolade, Vanille, Kaffee, Cola, Tee und ähnliche
ein. Botanische Geschmacksstoffe können von natürlichen
Quellen wie ätherischen Ölen und
Extrakten abgeleitet werden oder sie können synthetisch hergestellt
werden.
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Die Spezielle Menge Geschmacksstoffkomponente,
welche wirksam ist, um den erfindungsgemäßen Ergänzungen und Nahrungsmitteln
oder Getränkemischungen
Geschmackseigenschaften zu verleihen („Aromaverstärkung") kann von dem/ den
gewählten
Aromastoff(en), dem gewünschten
Geschmackseindruck und der Form der Geschmackskomponente abhängen. Die
Geschmackskomponente kann mindestens 0,05 Gew.-% der Getränkezusammensetzung
und vorzugsweise 0,05% bis etwa 10% umfassen. Die der Nahrung, dem
Getränk
oder der Ergänzung
zugesetzte Menge Geschmacksstoff hängt vom Geschick des Fachmanns und
von der gewünschten
Geschmacksintensität
ab.
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Für
Schokolade oder Kakao beträgt
die Menge Geschmacksstoff 0,05% bis 20%. Geringere Anteile von künstlichen
oder synthetischen Schokoladearomen werden dann für Kakao
selbst verwendet.
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Getränke können mit Frucht- oder anderen
botanischen Geschmacksstoffen, z. B. Vanille, Erdbeere, Kirsche,
Ananas, Bananen und Mischungen davon aromatisiert werden.
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Das Calcium, die Citronen- und Äpfelsäure können mit
dem Vitamin D zu einem 100% Fruchtsaft oder zu einem verdünnten Fruchtsaft
zugesetzt werden. Die im Fruchtsaft vorhandenen Zucker sind nützliche
Süßstoffe
und der Fruchtsaft kann die Geschmackskomponente darstellen. Verdünnte Saftgetränke enthalten
vorzugsweise 10% bis 40% Saft. Bevorzugte Säfte für 100% Saftprodukte oder verdünnte Produkte
sind Orangen-, Preiselbeer-, Apfel-, Birnen-, Trauben-, Himbeer-,
Zitronen-, Grapefruit-, Ananas-, Bananen-, Brombeer-, Heidelbeer-,
und Passionsfruchtsäfte
und Mischungen davon.
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Süßstoffkomponente
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Die Süßstoffzusammensetzung ist üblicherweise
ein Monosaccharid oder ein Disaccharid. Diese schließen Saccharose,
Fructose, Dextrose, Maltose und Lactose ein; Es können jedoch
andere Kohlenhydrate verwendet werden, wenn eine geringere Süße gewünscht ist.
Mischungen von Zuckern können
ebenfalls verwendet werden.
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Es können andere natürliche oder
künstliche
Süßstoffe
verwendet werden. Diese schließen
Saccharin, Cyclamat, Acetosulfam, L-Aspartyl-1-phenylalanin-Niederalkylsüßstoffe
(z. B. Aspartame), L-Aspartyl-d-alaninamid, offen gelegt in US-A
4,411,925, an Brennan et al., erteilt am 23. Okt. 1983; L-Aspartyl-d-serinamid, offen
gelegt in US-A 4,399,163 an Brennan et al., erteilt am 16. Aug. 1983,
L-Aspartyl-1-1-hydroxymethylalklanamid-Süßstoffe (offen gelegt in US-A
4,338,346 an Rizzi, erteilt am 27. Dez. 1982, L-Aspartyl-1-hydroxyethylalkanamid-Süßstoffe,
offen gelegt in US-A 4,423,029 an Rizzi, erteilt am 27. Dez. 1983, L-Aspartyl-d-phenylgylcinester
und -amid-Süßstoffe,
offen gelegt in EP-A 168 112 an J. M. Janusz, veröffentlicht
am 15. Jan. 1986 und dergleichen. Ein besonders bevorzugter Süßstoff ist
Aspartame.
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Die in den Nahrungsmitteln, Getränken, Mischungen
oder Ergänzungen
der Erfindung wirksame Süßstoffmenge
hängt vom
speziell verwendeten Süßstoff und
der gewünschten
Intensität
der Süße ab. Für kalorienfreie
Süßstoffe
schwankt die Menge in Abhängigkeit
von der Intensität
des betreffenden Süßstoffs
(von 0,5% bis 2%). Für
Saccharose kann diese Menge 10% bis 85% (typischerweise 55% bis
70%) des Gewichts betragen. Bei der Bestimmung des Zuckeranteils
ist auch jeder in der Geschmackskomponente oder im Saft enthaltene
Zucker oder Süßstoff eingeschlossen.
Kalorienarme Süßstoffkombinationen,
welche kalorienfreie Süßstoffe
wie Aspartame und einen Zucker enthalten wie Maissirupfeststoffe
oder Zuckeralkohole, können
in Getränkemischungen
ebenfalls verwendet werden. Im Allgemeinen beträgt der Süßstoffanteil 0,5% bis 85%.
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Andere Bestandteile
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Andere Nebenbestandteile sind häufig in
Ergänzungen,
Nahrungsmitteln und Getränken
eingeschlossen. Solche Bestandteile schließen Konservierungsmittel wie
Benzoesäure
und deren Salze, Schwefeldioxid, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes
Hydroxytoluol etc. ein. Typischerweise sind auch Farbstoffe eingeschlossen,
welche entweder aus natürlichen
Quellen abgeleitet oder synthetisch hergestellt werden.
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Um den Geschmack des Nahrungsmittels,
Getränks
oder der Ergänzung
zu verbessern, können
Salze, z. B. Natriumchlorid und andere Geschmacksverstärker, verwendet
werden.
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Es können auch Emulgierungsmittel
eingeschlossen werden. Es kann jedes Emulgierungsmittel in Nahrungsmittelqualität verwendet
werden. Lecithin ist ein bevorzugtes Emulgierungsmittel. Andere
essbare Emulgierungsmittel schließen Mono- und Diglyceride langkettiger
Fettsäuren
und am meisten vorzugsweise Stearin- und Palmitinsäuremono-
und diglyceride ein. Propylenglykolester sind in Getränkemischungen
ebenfalls verwendbar.
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Den Ergänzungen oder Nahrungsmittel
können
auch Fette oder Öle
zugesetzt werden, um sie schmackhafter zu machen. Weil Vitamin D
fettlöslich
ist, können
kleinere Fettanteile verwendet werden, um das Vitamin D zu solubilisieren.
Es können
auch Trockenmilchfeststoffe eingeschlossen werden, um ein milchartiges,
trockenes, synthetisches, aromatisiertes Milch- oder Schokoladengetränk herzustellen.
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pH und andere
Getränkebestandteile
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Der pH der erfindungsgemäßen Getränke und
Getränkekonzentrate
hängt vom
Gewichtsverhältnis der
Säuren,
der Säuregesamtmenge
und dem gewünschten
saueren Eindruck ab. Der pH kann typischerweise von 2,5 bis 6,5
reichen. Bevorzugte carbonisierte Getränke weisen einen pH von 3.0
bis 4,5 auf.
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Andere Getränkebestandteile sind in Getränken und
Konzentraten häufig
in geringerer Menge eingeschlossen. Typischerweise sind auch Farbstoffe
eingeschlossen, die sich entweder von natürlichen Quellen ableiten oder
synthetisch hergestellt werden. Vergleiche L. F. Green, „Developments
in Soft Drinks Technology",
Band I (Applied Science Publishers Ltd., 1978), S. 185–186, bezüglich Konservierungsmittel
und Farbstoffe zur Verwendung in Getränken.
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Getränkeherstellung
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Die erfindungsgemäßen Getränke und Konzentrate können nach
Standardverfahren zur Formulierung von Getränken hergestellt werden. Es
versteht sich jedoch, dass Verfahren zur Herstellung von carbonisierten Getränken bei
geeigneter Modifizierung auch auf nicht carbonisierte Getränke anwendbar
sind. Wenn die nachstehende Beschreibung sich auch auf zuckerhaltige
Getränke
bezieht, können
durch geeignete Modifikation auch Diätgetränke mit kalorienfreien Süßstoffen
hergestellt werden. Getränke
können
Getränketrockenmischungen
einschließen,
welche durch Mischen von Geschmackstoffen, Süßstoffen und andere wahlweisen Bestandteile
wie Fruchtsäfte
und verdünnte
Fruchtsäfte
hergestellt werden.
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Bei der Herstellung eines mit Zucker
gesüßten carbonisierten
Getränks
wird üblicherweise
ein Getränkekonzentrat
gebildet, das 30 bis 70 Gew.-% Wasser enthält. Dieses Getränkekonzentrat
enthält
typischerweise den emulgierten oder wasserlöslichen Geschmacksstoff, Emulsions-stabilisierende
Mittel und bei Bedarf Erschwerungsmittel, irgendwelche gewünschten
Farbstoffe und geeigneten Konservierungsmittel. Nachdem das Konzentrat
gebildet ist, werden Zucker und Wasser zugesetzt, um einen Getränkesirup
herzustellen. Dieser Getränkesirup
wird dann mit einer geeigneten Menge Wasser gemischt, um das fertige
Getränk
zu bilden. Das Gewichtsverhältnis
von Wasser : Sirup beträgt
3 : 1 (3 × Sirup)
bis 5 : 1 (5 × Sirup).
Um ein carbonisiertes Getränk
herzustellen kann Kohlendioxid entweder in das mit dem Getränkesirup
gemischte Wasser oder in das trinkfertige verdünnte Getränk eingeführt werden, um Carbonisierung
zu erreichen. Das Getränk
kann in einem Behälter,
wie einer Flasche oder Dose, versiegelt werden. Bezüglich einer
weitergehenden Beschreibung der Getränkeherstellung, insbesondere
des Carbonisierungsverfahrens, vergleiche L. F. Green, „Development
in Soft Drinks Technologe",
Band 1, (Applied Science Publishers Ltd., 1978), S. 102–107.
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Die Kohlendioxidmenge im Getränk hängt vom
im Einzelnen verwendeten Geschmacksstoffsystem und dem gewünschten
Carbonisierungsgrad ab. Die erfindungsgemäßen carbonisierten Getränke enthalten üblicherweise
1,0 bis 4,5 Volumenteile Kohlendioxid. Bevorzugte carbonisierte
Getränke
enthalten 2 bis 3,5 Volumenteile Kohlendioxid.
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Die Calciumquelle und die Säuren (Citrone, Äpfel, Phosphor)
kann bei diesen Verfahren an verschiedenen Punkten zugesetzt werden.
Die Calciumquelle und die Säuren
werden vorzugsweise am gleichen Punkt des Verfahrens zugesetzt,
können
aber auch an unterschiedlichen Punkten zugesetzt werden. Üblicherweise werden
die Calciumquelle und die Säuren
während
der Herstellung des Getränkekonzentrats
oder des Getränkesirups
inkorporiert. Vitamin D wird vorzugsweise zugegeben, nachdem die
Calcium- und Säurequellen
eingemischt worden sind. Es kann zusammen mit den öligen Geschmacksstoffen
oder dem öligen
Erschwerungsmittel zugegeben werden.
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Bei der Herstellung eines trockenen
Getränks
ist es bevorzugt, das pulverförmige
Calciumcitratmalat mit dem Zucker oder dem künstlichen Süßstoff, Vitamin D und Geschmacksstoffen
zu mischen. Farbstoffe und mit Farbstoff überzogene Zucker können zugegeben
werden. Trockene Schokoladenmilchgetränke sind vorzugsweise trockene
Getränkemischungen.
Diese können
entweder mit Wasser oder mit Milch verdünnt werden. Milch liefert zusätzliches
Vitamin D und Calciumcitrat. Eine typische Formulierung für Schokoladenmischungen
ist:
- a) 0% bis 25% Milchfeststoffe, vorzugsweise
5% bis 20% nicht fette Milchfeststoffe;
- b) 0,05% bis 20% Geschmacksstoffe, vorzugsweise Kakao;
- c) 0,5% bis 85% Süßstoff,
vorzugsweise Saccharose; und
- d) 0,6% bis 0,15% Calciumcitratmalat und 0,60 bis 30 Mikrogramm
Vitamin D.
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Nahrungsergänzungsformen
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Feste Formen schließen Tabletten,
Kapseln, Granulat und Schüttpulver
ein. Tabletten können
geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Streckmittel, Zerfallshilfsmittel,
Färbemittel,
Geschmacksstoffe, Fließverbesserer und
Schmelzmittel enthalten. Flüssige
Dosierformen zur oralen Verabreichung schließen wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen,
aus nicht schäumenden
Granulaten rekonstituierte Lösungen
und/oder Suspensionen und aus Brausepulver rekonstituierte schäumende Zubereitungen
ein. Solche flüssige
Dosierformen zur oralen Verabreichung enthalten zum Beispiel geeignete
Lösungsmittel,
Konservierungsmittel, Emulgierungsmittel, Suspendierungsmittel,
Verdünner,
Süßstoffe,
Schmelzmittel und Färbemittel
sowie Geschmacksstoffe. Eine bevorzugte flüssige Dosierungsform enthält Calciumcitratmalat
und Vitamin D in einem Fruchtsaft enthaltenden Getränk oder
einem anderen Getränk.
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Die Calciumcitratmalat- und Vitamin
D-Therapie können
gemeinsam in einer Tablette, einer Flüssigkeit, einem Nahrungsmittel
oder Getränk
verabreicht werden oder sie können
getrennt verabreicht werden. Eine Tablette oder Kapsel. welche das
Vitamin D enthält
und eines zweite Tablette mit dem Calciumcitratmalat ist leicht
zu formulieren und zu schlucken. Vitamin D könnte auch gemeinsam mit einem
Calciumcitratmalat enthaltenden Getränk verabreicht werden.
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Spezielle Beispiele von pharmazeutisch
annehmbaren Trägern
und Streckmitteln, welche zur Formulierung erfindungsgemäßer oral
verabreichbarer Dosierformen verwendet werden können, sind in US-A 3,903,297,
Robert, erteilt am 2. Sept. 1975, beschrieben. Verfahren und Zusammensetzungen
zur Herstellung von Dosierformen zur Verwendung bei den erfindungsgemäßen Verfahren
sind in den folgenden Quellen beschrieben: 7 „Modern Pharmaceutics", Kapitel 9 und 10
(Banker & Rhodes,
Hrsg., 1979); Liebermann et al., „Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets" (1981);
und Ansel, „Introduction
to Pharmaceutical Dosage Forms", 2.
Ausg. (1976).
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Verfahren
zur Knochenbildung
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Es sind verschiedene orale Dosierformen
von Calciumcitratmalat und Vitamin D zur Verwendung bei Verfahren
zur Knochenbildung geeignet. Solche Dosierformen umfassen eine sichere
und wirksame Menge Calciumcitratmalat, Vitamin D und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
Der pharmazeutisch annehmbare Träger
liegt vorzugsweise in einer Menge von 0,1% bis 99%, vorzugsweise
0,1% bis 75% des Gewichts der Zusammensetzung vor. Einzeldosisformen
(d. h. Dosierformen, welche eine Menge Calciumcitratmalat enthalten,
die gemäß normaler
medizinischer Praxis zur Verabreichung in einer einzigen Dosis geeignet
ist) enthalten vorzugsweise 100 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 100
mg bis 500 mg, weiter vorzugsweise 200 mg bis 300 mg Calcium (auf
Basis des Elements).
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Dem Betreffenden werden vorzugsweise
175 mg bis 2000 mg Calcium (auf Element-Basis) pro Tag verabreicht.
Weiter vorzugsweise werden 250 mg bis 1500 mg, am meisten vorzugsweise
350 mg bis 1000 mg Calcium pro Tag verabreicht. Die zu verabreichende
spezielle Menge Calciumcitratmalat hängt vom betreffenden prozentualen
Calciumgewicht im speziell eingesetzten Calciumcitratmalat ab.
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Die empfohlene tägliche Aufnahme von Vitamin
D reicht je nach Alter von etwa 200 IU bis 400 IU. Die Einzeldosismengen
der hierin verwendeten Ergänzungen
betragen 25 IU bis 800 IU oder 0,60 bis 20 Mikrogramm pro Portion.
Es können
bis zu 30 Mikrogramm verwendet werden. Eine IU Vitamin D beträgt 0,025
Mikrogramm.
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Die vorliegende Erfindung stellt
insbesondere ein Verfahren zur Knochenbildung im Menschen oder einem
anderen tierischen Subjekt bereit, umfassend das Verabreichen einer
sicheren und wirksamen Menge Calciumcitratmalat und Vitamin D an
das Subjekt während
eines Zeitraums, welcher ausreicht, eine Erhöhung der Nettoskelettmasse
des Subjekts zu erzielen. „Knochenbildung" bezieht sich, wie
hierin verwendet, auf die Verringerung des Nettoverlusts des Knochenskeletts
des behandelten Subjekts und daher auf die Nettomassenzunahme des
Knochenskeletts. Die Verlangsamung der Geschwindigkeit des Knochenverlusts
und die Zunahme der Geschwindigkeit des Knochenwachstums erfolgen
parallel, so dass die Nettoknochendichte die Gleiche bleiben kann.
Die Massenzunahme kann an irgendeiner Stelle des Knochengerüsts erfolgen,
einschließend
den Wirbelsäulenfortsatz,
die Hüfte,
die langen Arm- und Beinknochen oder das Skelett als Ganzes. Die
Nettoskelettmasse nimmt vorzugsweise um mindestens 0,1%, weiter
vorzugsweise um mindestens 1% zu.
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Der Knochenverlust erfolgt während eines
langen Zeitraums kumulativ. Der Knochenverlust beträgt typischerweise
im Lauf des Lebens bei Männern
35% und bei Frauen 50%. Folglich ist eine Nettoskelettzunahme von
nur 0,5% im Jahr nicht besonders kritisch und führt in 10 Jahren zu 5% mehr
Knochenmasse als vorliegen würde,
wenn der Knochenverlust mit seiner üblichen Geschwindigkeit angedauert
hätte.
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„Verabreichen" bezieht sich auf
jede beliebige Methode, die normale medizinische Praxis ist, welche das
erfindungsgemäß verwendete
Vitamin D und Calciumcitratmalat an die zu behandelnde Person in
einer solchen Weise verabreicht, so dass sie bei der Bildung von
Knochen wirksam sind.
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Der spezielle Zeitraum, welcher ausreicht,
um eine Zunahme der Nettoskelettmasse der Person zu erzielen, kann
von einer Vielfalt von Faktoren abhängen. Solche Faktoren schließen zum
Beispiel die speziell eingesetzte Mineralformulierung, die verabreichte
Mineralmenge, das Alter und Geschlecht der Person, die speziell
zu behandelnde Störung,
parallel erfolgende Therapien (sofern irgendwelche), die allgemeine
physikalische Gesundheit der Person (einschließend das Vorliegen anderer
Störungen),
das Ausmaß des
Knochenverlust im Betreffenden und die Essgewohnheiten des Betreffenden.
Obwohl die Verabreichung selbst kleiner Mengen Calciumcitratmalat
und Vitamin D Knochen bilden kann, kann die Zunahme der Knochenmasse
bei kurzer Verabreichungsdauer nicht feststellbar sein.
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Für
die Behandlung von altersbedingtem Knochenverlust werden das Calciumcitratmalat
und das Vitamin D während
mindestens etwa sechs Monaten, vorzugsweise während mindestens etwa zwölf Monaten verabreicht.
Eine solche Verabreichung kann im Rahmen normaler medizinischer
Praxis natürlich
unbegrenzt fortgesetzt werden.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zur
Behandlung irgendwelcher einer Vielzahl von Störungen eingesetzt werden, bei
denen die Knochenbildung erwünscht
ist. So bedürfen
vorzugsweise der Mensch und andere tierische „Subjekte" einer Methode zur Knochenbildung, d.
h. das Subjekt hat eine Störung,
bei der die Knochenbildung oder die Abnahme der Geschwindigkeit
der Knochenresorption nach normaler medizinischer Praxis vorteilhaft
wäre. Solche
Störungen
schließen
zum Beispiel Knochenbrüche,
durch Knochenverlust gekennzeichnete Massenabnahme und Störungen,
wie den altersbedingten Knochenabbaus und Osteoporose (sowohl die
primären
als auch sekundären
Formen) ein.
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Eine bevorzugte Anwendung dieser
Erfindung betrifft die Behandlung des altersbedingten Knochenabbaus.
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Zusätzlich zur Östrogentherapie können parallel
zu den erfindungsgemäßen Calcium-
und Vitamin D-Ergänzungsmitteln
andere Therapien verwendet werden. Bevorzugte Therapien schließen die
Verabreichung von Calcitonin oder Editronat oder von anderen Diphosphonaten
und Aminodiphosphonaten an den Menschen ein.
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Beispiel I
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Es wurden etwa 240 nach-klimakterische
Frauen durch Verabreichung einer Zusammensetzung behandelt, welche
Calciumcitratmalat mit einer molaren Calcium : Citrat : Malat-Zusammensetzung
von etwa 6 : 2 : 3 enthielt. Das Calciumcitratmalat wird hergestellt,
indem zuerst ungefähr
384,2 g Citronensäure
und ungefähr
402,3 g Äpfelsäure in ungefähr 2 Liter
Wasser gelöst
werden. Diese Citrat/Malat-Lösung
wird dann unter Rühren
auf ungefähr
55°C (131°F) erwärmt. Getrennt
davon werden ungefähr
600,6 g Calciumcarbonat unter Rühren
zu ungefähr
1,2 Liter Wasser gegeben, wobei sich eine Aufschlämmung bildet.
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Die Citrat/Malat-Lösung wird
dann von ihrer Wärmequelle
entfernt und die Calciumcarbonataufschlämmung unter Rühren langsam
zugegeben. Die Zugabegeschwindigkeit wird gesteuert, um die Reaktion zu
kontrollieren, nachdem Kohlendioxid freigesetzt wird. Abschließend wird
eine weitere Menge Wasser von ungefähr 0,4 Liter zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird anschließend
ungefähr
1 bis 1,5 Stunden gerührt. Die
Umsetzung ist im Wesentlichen vollständig, sobald sich der pH der
Lösung
auf ungefähr
4,3 ausgleicht.
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Auf diese Weise wird ein Niederschlag
von Calciumcitratmalat gebildet. Die überschüssige Reaktionsflüssigkeit
wird abfiltriert. Das Calciumcitratmalat wird ungefähr 12 Stunden
bei ungefähr
105°C (221°F) getrocknet,
wodurch der Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 1% reduziert wird.
Das getrocknete Produkt wird für eine
einnehmbare Tablettenformulierung dann auf eine Größe von ungefähr 10–20 mesh
gemahlen. Jede Tablette enthält
250 mg.
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Anschließend wird eine einnehmbare
Dosis in Tablettenform hergestellt, umfassend:
Bestandteil | Gew.-% |
Calciumcitratmalat | 99,73 |
Magnesiumstearat | 0,27 |
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Die Tablettenformulierung wird durch
gründliches
Zusammenmischen der Pulver hergestellt; Tablettieren mithilfe einer
Standardtablettenpresse, um Tabletten mit einem Gewicht von ungefähr 1104
mg zu formen. Die Tabletten werden dann unter Verwendung eines Dragierkessels
beschichtet. Die Beschichtungslösung
enthält
ungefähr
11% Hydroxypropylcellulose, ungefähr 2% Polyethylenglykol, ungefähr 3,5%
Färbemittel
und den Rest Wasser.
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Eine Hälfte der Frauen erhielt eine
Ergänzung,
welche 400 IU Vitamin D enthielt, während die andere Hälfte ein
Placebo erhielt. Das Vitamin D und das Placebo enthielten 127 mg
Calcium als Calciumphosphat. Alle Frauen erhielten 250 mg Calcium
als Calciumcitratmalat.
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Zu Beginn der Untersuchung und nach
einem Jahr wurden die Knochendichte des Wirbelsäulenfortsatzes und die Gesamtkörperknochendichte
mittels Doppel-Röntgen-Absorptionsspektrometrie
gemessen.
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Prozentuale Änderung
der Knochendichte nach 1 Jahr
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Die Änderung der Knochendichte des
Wirbelsäulenfortsatzes
ist statistisch beträchtlich
und zeigt eine Nettozunahme bei der Knochendichte. Die Gesamtkörperknochendichte
unterscheidet sich nicht nennenswert. Wenn dies auch bedeutet, dass
keine Zunahme der Gesamtkörperknochendichte
erfolgte, bedeutet es doch, dass die Knochendichte bei den Frauen über das
Jahr nicht abnahm, was bei normalen nach-klimakterischen Frauen
zu erwarten wäre,
die keine Calciumergänzungen
nehmen. Die CCM/Placebo-Patienten wiesen ebenfalls keinen Knochenverlust
auf, aber sie wiesen keine Knochenzunahme auf, wie diejenigen, welches
Vitamin D nahmen.