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Bereich der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft nicht wäßrige, kaubare
Zusammensetzungen für
die orale Verabreichung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen. Insbesondere
betrifft sie auf Lipid beruhende kaubare Formulierungen für die orale
Verabreichung unschmackhafter Arzneimittel und Verfahren für deren
Herstellung. Die Zusammensetzungen sind entworfen worden, um abgebissen,
gekaut und dann geschluckt zu werden, während sie nicht nur den Geschmack
des Arzneimittels verdecken, sondern auch einen angenehmen Geschmack
und Mundgefühl
bereitstellen.
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Hintergrund
der Erfindung
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Formulierungen
für die
orale Verabreichung verschiedener pharmazeutischaktiver Zusammensetzungen,
insbesondere unschmackhafter, wie Aspirin, Ibuprofen, Cimetidin,
Acetaminophen, Erythromycin oder ähnliche, sind im Stand der
Technik gut bekannt. Im allgemeinen sind inakzeptable Geschmackscharakteristika
aufgrund von Acidität,
Bitterkeit, Brennen im Hals oder schlechten Geruchs durch Überzüge, Kapseln,
Geschmacksmittel oder durch Verbindungen dieser Merkmale ausgeräumt wurden.
Siehe beispielsweise die Formulierungen, die für das Verschlucken als Ganzes
gedacht sind, wie die, die in U.S.-Patent 4,726,966 offenbart sind,
die Ibuprofen-Körnchen
in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und Wasser mit
einem Acrylsäureharz überziehen;
U.S.-Patent 4,856,186, welches die Sprühtrocknung von Ibuprofen in
einer Suspension kolloidalen Silicas, Alkohols und Zelluloseacetats
offenbart; und U.S.-Patent 4,916,161, welches die Überziehung
von Ibuprofen mit Hilfe eines Naßgranulierungsverfahrens unter
Verwendung bestimmter Methylzellulosephthalate als Geschmacksmaskierungsmittel
verwendet. Jede dieser Formulierungen ist jedoch entwickelt worden,
um kurzfristig die unerwünschten
Merkmale zu verschleiern oder zu verhindern, während die Verbindung durch
den Mund oder den Hals hindurch geführt wird und ohne kauen geschluckt
wird.
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U.S.-Patent
4,755,387 verwendet Fette, um therapeutische Mittel, wie Aspirin
zu beschichten, um langsame Absorption im Magen sicherzustellen.
Andere Aspirinformulierungen, mit zeitlich festgelegter Freisetzung
werden in U.S.-Patent 4,375,468 offenbart, wobei solche Beschichtungsmittel
mit langsamer Freisetzung, wie Wachse, Fetter, Zelluloseester, etc.
allein oder in verschiedenen Kombinationen eingesetzt werden. Dieses
Patent beansprucht eine langsame Freisetzungsformulierung, die Aspirin,
hydrogenierte Pflanzenöle und
Saccharide umfaßt,
die in einem organischen Lösungsmittellösung hergestellt
werden. Gleichermaßen
offenbart U.S.-Patent 4,761,407 eine Formulierung für die orale
Verabreichung verschiedener wirksamer Mittel, die zuerst in einer
erhitzten flüssigen
organischen Phase aufgelöst
werden, gefolgt vom Mischen dieser Flüssigkeit mit einer zweiten
anderen organischen Phase und dem Abkühlen dieser Flüssigkeit
zu einer festen Dosierungsform.
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Unglücklicherweise
ist für
bestimmte Gruppen kranker Personen und selbst in veterinären Anwendungen
das Schlucken von Tabletten oder Kapseln, die diese unschmackhaften
Verbindungen enthalten, schwer oder unmöglich; Dies ist insbesondere
bei älteren
Menschen oder kleinen Kindern der Fall. Die Situation führt zu Problemen
aufgrund mangelnder Kooperationsbereitschaft beim Beibehalten des
Dosierungsplan für
die Patienten. Darüber
hinaus sind solche Formulierungen, wie durch den zitierten Stand
der Technik nachgewiesen in ihrer Zusammensetzung oder Herstellung
oder in beidem sehr komplex und daher kostspielig und schwierig
herzustellen. Siehe beispielsweise die kaubare Formulierung, die
in U.S.-Patent 4,882,152 offenbart wird, die einen aktiven Wirkstoff
umfaßt,
der mit Glyceriden, Lecithin, Polyoxyalkylenen oder Polyalkylenglycol beschichtet
ist und in ein Bindemittel gemischt wird, daß Gelatine, ein Süßungsmittel,
Glyzerin und Wasser umfaßt.
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Eine
relativ einfache Formulierung, insbesondere solcher unschmackhaften
Arzneimittel, wie Aspirin, Ibuprofen, Cimetiden, Acetaminophen,
Erythromycin oder ähnliche,
die ohne weiteres vor dem Schlucken gekaut werden kann, ohne dabei
unter der Bit terkeit, dem Brennen oder dem unangenehmen Geschmack
oder Geruch dieser unschmackhaften Verbindung zu leiden, wäre sehr
wünschenswert.
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GB-A-935,639
offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein nukleäres Sulfonsäurekationenaustauschharz
umfassen, an das ein kationisches Pharmazeutikum, wie Kationen des
Amprotropins gebunden sind, wobei das Harz mit Castorwachs beschichtet
ist. Das Wachs stellt die Geschmacksmaskierung des Amprotropins
zur Verfügung.
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EP-A-0322048
offenbart pharmazeutische Körnchenzusammensetzungen,
umfassend Cimetidin, einen Glycerolester als Granulierungsmittel
und Geschmacksmaskierungsmittel und gegebenenfalls eine Matrix einer üblichen
granulierten säurebindenden
Zusammensetzung.
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JP-A-57145807
offenbart ein Ibuprofenpharmazeutikum, das durch Mischen von Ibuprofen
mit einem festen Fett, Schmelzen des sich ergebenen Gemisches unter
Hitze und Sprühverfestigung
der sich ergebenden Schmelze erhalten wird. Das Pharmazeutikum hat
ein weniger bitteren Geschmack und führt zu weniger Magenirritiation
als reines Ibuprofen.
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GB-A-2166651
offenbart eine Pulverzusammensetzung für die kontrollierte Freigabe,
umfassend Mikropartikel eines nicht toxischen Polymers, die gleichmäßig darin
verteilt einen aktiven Wirkstoff aufweisen.
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Die
vorliegende Erfindung stellt eine nicht wäßrige, kaubare Zusammensetzung
zur Verfügung,
die sich rasch im Mund auflöst,
für die
orale Verabreichung von unschmackhaften Arzneimitteln, in denen
der widerwärtige
Geschmack des Arzneimittels während
des Kauvorgangs verdeckt wird im wesentlichen bestehen
- (a) einer therapeutisch effektiven Menge einer oder mehrerer
unschmackhafter Arzneimittel, die in einem festen pharmazeutisch
akzeptablen Lipid, wobei das Lipid bei Raumtemperatur fest ist,
oder Gemischen solcher Lipide eng dispergiert sind, wobei das Lipid
in der Zusammensetzung in einer Menge von 5–50 Gewichtsprozent vorhanden
ist; und
- (b) einer Matrix für
das Arzneimittel und das Lipid, wobei die Matrix im wesentlichen
aus:
(i) einem oder mehreren Granulierungsmitteln;
(ii)
einem Schnelldispergierungsmittel in einer Menge von 2 bis 20 Gewichtsprozent
der Zusammensetzung; und
(iii) gegebenenfalls geringen Mengen
von Zusatzstoffen, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Geschmacksstoffen, Farbstoffen, Pufferungsmitteln,
Süßstoffen, Ölen und
Oberflächen
aktiven Substanzen besteht.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein nicht wäßriges Verfahren für die Zubereitung
einer nicht wäßrigen,
kaubaren Zusammensetzung in Übereinstimmung
mit der vorliegenden Erfindung zur Verfügung, wobei das Verfahren:
- (a) Mischen der therapeutisch wirksamen Menge
von einem oder mehreren unschmackhaften Arzneimitteln mit dem Lipid;
- (b) Mischen des Granulierungsmittels und des Schnelldispergierungsmittels
mit dem Gemisch von (a); und
- (c) Bilden eines Pulvers der Arzneimittelzusammensetzung des
Gemisches von (b) umfaßt.
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"Kaubare" Produkte, wie hierin
verwendet, können
in der Form komprimierten Tablettenmaterials oder in der Form eines
unkomprimierten Pulvers vorliegen. Die kaubare Zusammensetzung enthält ein Schnelldispergierungsmittel,
das vorzugsweise ein Zellulosederivat ist, noch bevorzugter ist
das Dispergierungsmittel Natriumcroscarmellose. Die kaubare Zusammensetzung
ist formuliert, um sich im Mund schnell zu verteilen und zu zerfallen,
während
sie den Geschmack des Arzneistoffes während des Kauvorgangs verdeckt.
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Es
ist wichtig, daß die
Bestandteile und das Endprodukt im wesentlichen nicht wäßrig sind,
da Feuchtigkeit, wenn sie vor dem Kauen vorhanden ist, den Geschmack
der Zusammensetzung negativ beeinflussen kann. Kleine Mengen Öls, Oberflächen aktiver
Substanzen oder ähnliche,
nicht wäßrige Flüssigkeiten,
können jedoch
auch hinzugefügt
werden. Wenn notwendig, um die Konsistenz des Produkts zu kontrollieren.
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Mit
dem Begriff "unschmackhaft" ist jeder schlechte
Geschmack gemeint, der durch Acidität, Bitterkeit, Brennen im Hals
oder schlechten Geruch, ausgelöst
wird. Ein besonderes Problem in dieser Hinsicht ist das Brennen
im Hals, das durch das gut bekannte Analgetikum Ibuprofen und verwandte
Verbindungen ausgelöst wird.
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Allgemein
bekannte pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe für die orale
Verabreichung von Arzneistoffen, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe,
Dispergierungsmittel, Pufferungsmittel und ähnliche, können in Mengen enthalten sein,
die die neuen Eigenschaften der hierin beanspruchten Formulierung
nicht negativ beeinflussen. Wiederum, da es notwendig ist, daß die endgültige Zusammensetzung
im wesentlichen wasserfrei ist, sollte kein Wasser oder auf Wasser
beruhende Materialien verwendet werden; Und wenn notwendig, sollten
Bedingungen niedriger Feuchtigkeit verwendet werden, z.B. mit Aspirin,
bestimmten Antibiotika und ähnlichem.
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Darüber hinaus
ist es beim Ausführen
der Herstellung der Produkte dieser Erfindung wichtig, daß kein Lösungsmittel
verwendet wird, um zu Vermeiden, daß an das kaubare Produkt giftige
Materialien und/oder irgendwelche negativen Veränderungen der physischen Eigenschaften
der Inhaltsstoffe weitergegeben werden.
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Diese
neuen Zusammensetzungen sind insbesondere im Vergleich mit vorhergehenden
kaubaren Formulierungen dadurch vorteilhaft, daß sie tatsächlich, beispielsweise das
durch gekautes Ibuprofen ausgelöste
brennende Gefühl
im Hals verhindern, dennoch enthalten sie wenige Komponenten und
sind einfach und ökonomisch
herzustellen.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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In
einer Ausführungsform
dieser Erfindung können
die neuen Zusammensetzungen ohne weiteres zuerst durch gemeinsames
Erhitzen der wirksamen pharmazeutischen Inhaltsstoffe (im folgenden "Arzneimittel" genannt) und des
Lipids unter leicht erhöhten
Temperaturen von etwa 55 bis 95°C
hergestellt werden, wobei zumindest das Lipid und wünschenswerter
Weise beide Bestandteile geschmolzen werden, um eine erste geschmolzene
Phase zu bilden, wobei der Arzneistoff in dem geschmolzenen Fett
dispergiert oder gelöst
ist. Das Gemisch wird dann auf etwa Raumtemperatur oder darunter
abgekühlt,
vorzugsweise durch schnelles Abkühlen,
um einen Feststoff zur Verfügung
zu stellen, in den der Arzneistoff in einer kontinuierlichen Fettphase
dispergiert oder gelöst
ist. In dieser Weise ist das Arzneimittel in einem engen Kontakt
mit dem Lipid. Es wird des weiteren verstanden werden, daß im Falle
von hitzeempfindlichen Arzneimitteln, das Arzneimittel zu dem Fett hinzugefügt werden
kann, wenn es bis zu einem Punkt kurz vor der Verfestigung bei Raumtemperatur
abgekühlt
ist. Schließlich
haben wir gefunden, daß das
Arzneimittel und das Fett heftig bei Raumtemperatur gemischt werden
können,
um das Arzneimittel in dem Fett in feiner partikulärer Form,
d.h. ohne zuerst das Fett und das Arzneimittel zu schmelzen, zu
dispergieren. Dieses Mischen des Arzneimittels und des Fetts, ohne diese
zuerst zu schmelzen, kann im allgemeinen durch die Verwendung eines
mechanischen Rührgeräts für 5–10 Minuten
bei Raumtemperatur oder bei etwa 10–40°C erreicht werden.
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Das
Arzneimittel-Lipidgemisch wird dann zu einem Pulver verringert und
mit einem fein gemahlenen Granulierungsmittel für das Arzneimittel und das
Fett vermischt, um ein trockenes Pulver zu bilden. Mit dem Begriff "Granulierungsmittel" ist ein Material
gemeint, das die Bildung eines partikulären, d.h. granulären Produkts
ermöglicht.
Wenn gemahlen, kann das Produkt, wenn gewünscht, tablettiert, beschichtet,
eingekapselt oder ähnliches
werden, durch Verfahren, die in der Pharmazie für die Verwendung als kaubare
Zusammensetzung für
die orale Verabreichung von Arzneimitteln bekannt sind.
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Zusammenfassend
und für
die Zwecke des "Heißschmelz"-Verfahrens sind
die Arzneimittel, die am vorteilhaftesten verwendet werden, zusätzlich dazu,
daß sie
unschmackhaft sind, die, die wie Ibuprofen bei Raumtemperatur fest
sind, aber die wünschenswerter
Weise eine gute thermische Stabilität und einen niedrigen Schmelzpunkt
aufweisen, d.h., die ohne weiteres durch Hitze, im Verlauf ihrer
Formulierung ohne Beeinträchtigung
ihrer Aktivität
verflüssigt
werden können,
im allgemeinen bei Temperaturen, die nicht höher als etwa 95°C sind. Arzneimittel,
die nicht leicht schmelzen, können
auch in dieser Erfindung eingesetzt werden, in dem sie in dem geschmolzenen
Fett in fein gemahlener partikulärer
Form dispergiert werden. Mit "fein
gemahlen" werden
im allgemeinen Partikel gemeint, die durch Siebe des Tyler-Standards
von etwa Nr. 80 bis 120 hindurchtreten, obwohl diese Größen, abhängig vom
Arzneimittel, etwas variiert werden können. Typisch für diese
Arzneimittel sind Verbindungen, wie Aspirin, Acetaminophen, Cimetidin,
Ranitidin, Erythromycin, Piroxicam, Ester und Salze davon und ähnliche.
Als eine dritte Alternative werden sowohl das Arzneimittel als auch das
Lipid bei Raumtemperatur in einem nicht Heißschmelzverfahren gemischt.
In einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung wird ein Sprühverfestigungsprozeß verwendet,
um die kaubare Zusammensetzung herzustellen. Der Sprühverfestigungsprozeß ist vorteilhaft,
da eine gleichmäßige und
feine Dispersion des Arzneimittels in der Fettphase gebildet wird.
Das Sprühverfestigungsverfahren
stellt auch Partikel zur Verfügung,
die eine gleichmäßige und
runde Form aufweisen. Die so hergestellten Partikel stellen beim
Kauen und Schlucken ein angenehmes Mundgefühl und Textur zur Verfügung.
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Das
Sprühverfestigungsverfahren
wird durch das Vermischen des Arzneimittels und des Fettes über dem
Schmelzpunkt jedes der Bestandteile im geschmolzenen Zustand durchgeführt, um
ein gleichmäßiges Gemisch
zu bilden. Das Gemisch wird dann in einen Sprühverfestigungsapparat gegeben,
der das Gemisch entweder durch stationäre Düsen oder durch einen Rotationsatomisierer
hindurch sprüht.
Der Sprühverfestigungsapparat
arbeitet im allgemeinen dadurch, daß das atomisierte Flüssigkeitsgemisch,
d.h. Tröpfchen
verfestigt werden und es der Verfestigung erlaubt wird voranzuschreiten,
mittels Tröpfchen,
die mit einer kühleren gasförmigen Umgebung, üblicherweise
mit Luft, in Berührung
treten. Die Partikelgröße kann
verändert
werden und im allgemeinen sind Partikelgrößen von etwa 10–150 Mikron,
vorzugsweise von etwa 40–140
Mikron annehmbar. Diese Partikel bilden, wenn angereichert, ein
Pulver und es wurde für
sie wurde gefunden, daß sie nahezu
keinen Geschmack des Arzneistoffs aufweisen, wenn sie gekaut werden.
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Das
Sprühverfestigungsverfahren
kann in vielerlei Hinsicht variiert werden, um Zusammensetzungen herzustellen,
die in den Bereich der Erfindung fallen. Vorzugsweise kann das Mengenverhältnis des
Arzneimittels zum Lipid in dem Verfahren von etwa 1:2 bis 2:1 variieren.
Das Arzneimittel kann während
des Verfahrens entweder in geschmolzener oder in partikulärer Form
vorliegen. Nachdem das Arzneimittel und Fettgemisch atomisiert und
durch den Sprühverfestigungsprozeß verfestigt
ist, werden das Granulierungsmittel und jeder der verschiedenen
Zusatzstoffe mit den Partikeln vermischt. Dieses Gemisch kann dann
gegebenenfalls in Tablettenform gepreßt werden.
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Die
hierin verwendeten Lipide umfassen Glycerolfettsäureester, vorzugsweise Triglyceride,
die in jeder Kette von etwa 12–30
Kohlenstoffatome aufweisen, wie Tristearin, Tripalmitin oder Ethylpalmitat
sowie Kokosnußöl; Lipid
enthaltende niedrigschmelzende Materialien, wie Schokolade; Wachse,
Harze, hochmolekulare Glycole, z.B. Polyoxyethylenglycol (20–400 Wiederholungseinheiten)
sowie hydrierte Fette und Öle
mit Ketten von 12–30
Kohlenstoffatomen oder Gemische davon. Von diesen sind Glycerolester
bevorzugt. Wie oben bemerkt, sind diese Lipide normalerweise bei
Raumtemperatur fest, aber schmelzen wünschenswerter Weise bei Anwendung
milder Temperaturen, d.h. bei etwa 55–95°C ohne weiteres. Umfaßt sind
sowohl reine Verbindungen und Gemische, deren Bestandteile einzeln
aus diesem Bereich herausfallen können, aber deren durchschnittlicher
Schmelzpunkt innerhalb dieses Bereiches liegt.
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Um
ein Endprodukt geeigneter kaubarer Konsistenz sicherzustellen, ist
es notwendig, daß die
Zusammensetzung auch eine Matrix für das Arzneimittel und das
Fett, wie in Anspruch 1 definiert, umfaßt. Die Granulierungsmittel,
die bei Raumtemperatur in fester Form sein sollten, umfassen Verbindungen,
wie Sorbitol, Mannitol, Dextrose, Sucrose, Lactose oder ähnliche
Zucker, Stärken
oder Gemische davon. Während
diese Mittel im wesentlichen geschmacksfrei sein können, z.B.
Stärken,
sind die, die einen süßen Geschmack
haben, bevorzugt.
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Die
Aufnahme der Matrix in die Arzneimittel/Fettphase kann durch einfaches
Mischen der zwei Komponenten durch Bewegung erreicht werden, bis
ein gleichmäßiges Gemisch
gebildet wird. Es ist jedoch gefunden worden, daß durch das Vormischen einer
kleinen Menge des reinen Lipids mit der Matrix vor dem Vermischen
mit dem Arzneimittel und dem restlichen Lipid eine Verbesserung
des Geschmacks des Endprodukts erreicht wird.
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Ein
bevorzugter Zusatzstoff ist ein Pufferungsmittel für das Arzneimittel,
wie Natriumbicarbonat, Natriumphosphate oder die dazu korrespondierenden
Calciumsalze oder ähnliche.
Die Verwendung solcher Mittel wird prinzipiell von der Natur, Konzentration
und dem Geschmack des betroffenen Arzneimittels abhängen; Die Notwendigkeit
für solche
Mittel kann ohne weiteres durch Geschmackstests bestimmt werden.
Es ist gefunden worden, daß solche
Mittel besonders effektiv bei der Beseitigung des Brennens im Hals
sind, das durch Ibuprofen ausgelöst
wird. Das Pufferungsmittel kann in der Arzneimittelzusammensetzung
in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise von
1 bis 5 Gewichtsprozent, vorhanden sein.
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Andere
optionale Zusatzstoffe, die in dem Endprodukt enthalten sein können, sind
wie oben genannt Farbstoffe, Süßstoffe,
umfassend weitere Mengen granulierender Mittel, wie Sorbitol oder
Dextrose oder synthetische Süßstoffe,
wie Aspartam (Nutrasweet®, Nutrasweet Co., Deerfield,
IL); und Geschmacksstoffe, wie weitere Schokolade und andere Geschmacksstoffe,
die im Stand der Technik der Arzneimittelverabreichung wohl bekannt
sind, vorzugsweise wirkt der Geschmacksstoff nicht auch als ein
Lipid, wie hierin definiert. Der Geschmacksstoff kann in der Arzneimittelzusammensetzung
in einer Menge von 0,2 bis 6 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 0,5
bis 5 Gewichtsprozent vorhanden sein.
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Schnelldispergierungsmittel
umfassen Stärken,
Zellulose oder Derivate davon; oder Gemische davon. Die Menge des
Schnelldispergierungsmittels an der Zusammensetzung kann im Bereich
von 2 bis 20 Prozent, vorzugsweise von 7 bis 15 Gewichtsprozent
liegen. Zusätzlich
enthält
das in den Zusammensetzungen verwendetet Schnelldispergierungsmittel
oder die Mittel, vorzugsweise mindestens ein Schnelldispergierungsmittel.
Beispiele solcher bevorzugter Schnelldispergierungsmittel umfassen
Natriumstärkeglycolat,
erhältlich
als Explotab®,
hergestellt durch Edward Mendell Co., vorgelierte Kornstärke, erhältlich als
Stärke
1500, hergestellt durch Colorcon, Inc., Crospovidon, erhältlich als
Polyplasdon® XL-Serie,
hergestellt durch International Specialty Products und Natriumcroscarmellose
und Derivate davon, erhältlich
von Ac-Di-Sol®,
hergestellt durch FMC Corp., Natriumcroscarmellose, ist besonders
bevorzugt. Die Menge des bevorzugten Schnelldispergierungsmittels
reicht von 0,1 bis 5 Prozent, vorzugsweise von 0,25 bis 2,5 Gewichtsprozent
der Zusammensetzung. Wenn solche Mittel nicht fettlöslich sind,
ist es bevorzugt, diese vor ihrem endgültigen Mischen mit der Fettphase
zuerst mit dem Granulierungsmittel zusammenzubringen. Es wird bemerkt,
daß bestimmte
Additive, sowohl als Fett oder Granulierungsmittel und auch als
ein Additiv verwendet werden können.
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Zusätzlich kann
die Konsistenz der Matrix und dadurch das Endprodukt, wenn notwendig
durch die Aufnahme kleinerer Mengen weitere Zusatzstoffe in die
Matrix, wie Öle
oder oberflächenaktive
Substanzen angepaßt
werden, um eine unangemessene Härte
oder ein schlechtes Mundgefühl
zu vermeiden. So können
beispielsweise Phospholipide, wie Sojabohnen-abgeleitetes Lecithin, Öle, wie
Sojaöl,
Maiskeimöl,
Kakaobutter, Baumwollsamenöl
oder ähnliche
Erweichungszusatzstoffe, verwendet werden. Um die schnelle Verteilung
im Mund sicherzustellen, können
in der Matrix auch die oben erwähnten
Schnelldispergierungsmittel, wie Methylcellulose und Derivate davon,
Stärke
und vorzugsweise Natriumcroscamellose oder ähnliche, die bei Befeuchtung
zu der schnellen Verteilung des gekauten Materials im Mund beitragen.
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Die
Konsistenz kann auch an jedem Punkt in dem Verfahren durch die Kontrolle
des Grads des Malens des gekühlten,
verfestigten Produkts, d.h. die Partikelgröße sowie durch übliche Tablettierungs-
oder Pressverfahren variiert werden, die verwendet werden, um die
Tablettenhärte
zu verändern.
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Die
Menge jedes der Bestandteile in dem Endprodukt kann abhängig von
der Natur des Arzneimittels, der gewünschten Dosierungseinheit und
den Erfordernissen beliebiger Additive variiert werden. Im allgemeinen
wird das Arzneimittel jedoch in einem Gewichtsbereich von 0,1% bis
75%, bevorzugter von 0,5% bis 40% und das Fett von 5% bis 50%, bevorzugter
von 10% bis 40%, beruhend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung
liegen, wobei die Matrix alle optionalen Additive, umfassend den
Ausgleich, enthält.
Somit kann die Matrix von 10 bis 94% des Gewichts der Gesamtzusammensetzung
umfassen, wobei das Gewicht der Zusatzstoffe, falls vorhanden, bis
zu 50 Gew.%, vorzugsweise bis zu 20 Gew.% der Matrix, am meisten
bevorzugt von 10 bis 20 Gew.% der Matrix, jedoch in einigen Fällen von
10 bis 30 Gew.% der Matrix umfaßt.
Diese optionalen Zusatzstoffe können,
wenn in Kombination verwendet, zuerst in der Form eines Gemisches
für das
Hinzufügen
zu dem Granulierungsmittel in der Form eines Vorgemisches hergestellt
werden.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
ist gefunden worden, daß,
wenn das Hinzufügen
der Matrix und aller anderen Zusatzstoffe zu der anfänglichen
Arzneimittel/Lipidphase schrittweise ausgeführt wird, d.h. inkremental
mit gründlichem
Mischen nach jedem Schritt, bis die gewünschter Arzneimittelendkonzentration
erreicht ist, das Endprodukt überraschenderweise
im Vergleich mit Formulierungen, die durch das Hinzu führen der
Gesamtmenge der Matrix auf einmal erhalten werden einen noch besseren
Geschmack besitzt. Dieses inkrementale Hinzufügen der Matrix kann auf die
Arzneimittel/Lipidphase von Gemischen angewendet werden, die entweder
durch "Heißschmelz" oder Raumtemperatur
gebildet werden.
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In
noch einem weiteren Verfahren für
die Zubereitung der Zusammensetzung dieser Erfindung ist es gefunden
worden, daß in
bestimmten Fällen,
wie beispielsweise, wenn das Arzneimittel Cimetidin, Acetaminophen
oder Aspirin, zusammen mit dem Lipid oder Lipid-haltigen Material,
wie Schokolade pulverisiert worden ist, es zwischen Schichten der
Matrix, die auch weitere Mengen des Lipids enthalten können, eingeschlossen werden
kann, um den unschmackhaften Geschmack des Arzneimittels weiter
zu verringern.
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Ibuprofenformulierungen
sind in dem kaubaren Format der vorliegenden Erfindung besonders
bevorzugt. Solche Ibuprofenzusammensetzungen enthalten 0,1–75 Gew.%,
vorzugsweise 0,5–40
Gew.%, am meisten bevorzugt 1–25
Gew.% Ibuprofen. Der Lipidgehalt beträgt von 5–50 Gew.%, vorzugsweise von
10–40 Gew.%
und am meisten bevorzugt von 15–30
Gew.% und vorzugsweise ist das Lipid ein Glycerolester, insbesondere
ein Triglycerid. Der Granulierungsmittelgehalt beträgt von 25–75 Gew.%,
vorzugsweise von 30–70 Gew.%,
am meisten bevorzugt von 40–60
Gew%. Das Granulierungsmittel ist vorzugsweise Mannitol. Die Ibuprofenzusammensetzung
enthält
Dispergierungsmittel in einer Menge von 2–20 Gew.%, am meisten bevorzugt von
7–15 Gew.%.
Diese Dispergierungsmittel umfassen vorzugsweise Hydroxyethylcellulose,
Kornstärke,
Natriumcroscarmellose (Ac-Di-Sol® hergestellt
von FMC Corp.) und Gemische davon. Vorzugsweise umfassen die Dispergierungsmittel
ein Gemisch, wie 4–7
Gew.% Hydroxyethylcellulose, 2–5
Gew.% Kornstärke
und 1,5–4,5
Gew.% Natriumcroscarmellose. Die Ibuprofenzusammensetzung kann auch
Geschmacksstoffe in einer Menge von etwa 0,2–6 Gew.%, vorzugsweise von
etwa 0,5–5
Gew.% enthalten. Geschmacksstoffe, wie Säuren umfassen Zitronensäure, Ascorbinsäure, DL-Apfelsäure oder
Gemische davon von etwa 0,2–2
Gew.%, vorzugsweise können
0,5–1,5
Gew.% zusammen mit anderen Geschmacksstoffen, wie Grapefruit- oder
Zitrusgeschmack, die nicht von 0,1–4 Gew.%, vorzugsweise von
0,5–3
Gew.% hinzugefügt
werden können,
umfaßt werden.
Süßstoffe,
insbesondere Aspartam können
auch von etwa 0,5–10
Gew.%, vorzugsweise von 2–8 Gew.%,
am meisten bevorzugt von 3–6
Gew.% hinzugefügt
werden. Ein Gleitmittel kann der Zusammensetzung beigemischt werden,
um bei der Verarbeitung der Tabletten behilflich zu sein. Das bevorzugte
Gleitmittel ist Magnesiumstearat und es ist in einer Menge von 0,5–7 Gew.%,
vorzugsweise von 1,5–4,5
Gew.% vorhanden. Andere Zusatzstoffe, wie Antioxidanzien, Farbstoffe
und Chelatisierungsmittel können
auch zu der Zusammensetzung hinzugefügt werden.
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Die
Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele verdeutlicht. Bei
diesen Beispielen wird verstanden werden, daß zum Zwecke der Berechnung
der Gewichtsprozente der Inhaltsstoffe, unabhängig davon, wann sie hinzugefügt werden,
alle Bestandteile, außer
dem Arzneimittel und dem Lipid, als Teil des Gewichts der Matrix,
berechnet werden.
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BEISPIEL 1 (Vergleich)
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Vierhundert
mg Lipid (Tripalmitin, 90+%, Sigma Chemicals, St. Louis, MO) wurden
in einem Fläschchen
unter Verwendung eines Wasserbads geschmolzen, daß bei 85°C gehalten
wurde. Zu dem geschmolzenen Tripalmitin wurden 400 mg Ibuprofenpulver
hinzugefügt.
Sowie das Arzneimittel schmolz, wurde es mit den geschmolzenen Fetten
gerührt,
um ein homogenes Gemisch zu bilden. Vierzig mg Sorbitolgranulierungsmittel wurden
zu diesem Gemisch hinzugefügt
und mindestens gemischt, um eine gleichmäßige Dispersion zu erzeugen.
Das Fläschchen
wurde dann, während
ständig
gerührt
wurde, schnell in ein Eisbad getaucht. In einem sehr kurzen Zeitintervall
wurde beobachtet, daß das
Gemisch fest wurde. Das Material wurde dann pulverisiert. Einhundert
mg Sorbitol und 40 mg Aspartampulver wurden dann zu dem endgültigen Pulvergemisch
hinzugefügt
und in es eingerührt.
Die sich ergebende Formulierung enthielt Ibuprofen in einer Konzentration
von etwa 40% (w/w). Das mit dem Geschmack von Ibuprofen verbundene
brennende Gefühl
wurde in dieser Zubereitung wirksam verdeckt. Der einzige Geschmack,
der erkannt werden konnte, war der süße Geschmack des Sorbitols
und des Aspartams. Die granulierte Ibuprofenzubereitung war kaubar
und enthielt, ohne einen unangenehmen Geschmack oder ein unangenehmes
Gefühl,
eine Dosis des Arzneimittels für
Erwachsene.
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BEISPIEL 2 (Vergleich)
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Eine
weitere Formulierung wurde zubereitet, in der die interne Phase
des Arzneimittels Cimetidin war. In diesem Fall wurde 200 mg Cimetidin
in 600 mg Tripalmitin bei 85°C
gerührt.
Das Fett war in flüssiger
Phase, während
das Arzneimittel als dispergierter Feststoff vorhanden war, da die
Temperatur unter seinem Schmelzpunkt lag. Das Arzneimittel wurde
in das Lipid eingerührt
und 60 mg Sorbitol wurden hinzugefügt. Nach den Abkühlungs-
und Pulverisierungsschritten wurden auch 100 mg zusätzliches
Sorbitol zusammen mit 40 mg Aspartam zu dem Gemisch hinzugefügt. Die
sich ergebende gepulverte Zubereitung hatte eine deutliche Verringerung
des bitteren Geschmacks im Vergleich zum reinen Arzneistoff und
sie besaß auch
einen angenehmen süßen Geschmack.
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BEISPIEL 3 (Vergleich)
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In
der folgenden Formulierung wurde eine höhere Ibuprofen-Konzentration
als üblicherweise
in dem Endprodukt verwendet, in eine Zubereitung dieser Erfindung
aufgenommen; Es wurde jedoch ein leicht brennendes Gefühl beobachtet.
Um diesem entgegen zu wirken, wurde etwas Natriumdicarbonatpulver
als Pufferungsmittel in der Zubereitung verwendet.
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Somit
wurde 700 mg geschmolzenes Ibuprofen zu 100 mg Tripalmitin bei 85°C hinzugefügt. Nachdem das
Ibuprofen geschmolzen und mit dem Tripalmitin gemischt war, wurden
60 mg Sorbitol hinzugefügt
und das gesamt Gemisch wurde während
fortgesetztem Rühren
abgekühlt.
Nach dem Pulverisieren wurden 40 mg Aspartam, 50 mg Sorbitol und
50 mg Natriumbicarbonat zu dem Gemisch hinzugefügt. Die endgültige pulvrige Zubereitung
hatte einen süßen Geschmack
und eine deutliche Verringerung des brennenden Gefühls, das
auftrat, wenn kein Natriumbicarbonat anwesend war.
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BEISPIEL 4
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In
der vorliegenden Formulierung wurde die Arzneimittel/Lipidphase
bei Raumtemperatur ohne endgültiges
Schmelzen eines der beiden Bestandteile gemischt. Aspirin, 320 mg,
wurde in ein Röhrchen
eingebracht und 106 mg hydriertes Pflanzenöl (Sterotex NF, Karlshamns
Lipid Specialties USA, Columbus, OH) wurden dazu hinzugefügt. Diese
wurde bei Raumtemperatur gemischt, um ein gut gemischtes Gemisch
herzustellen. Eine Vormischung, die 11,5 Teile Mannitol, 5 Teile
100-Netzsorbitol, 1 Teil Kornstärke
und 2,5 Teile Nutrasweet® enthielt, wurde dann
getrennt zubereitet. Fünfhundertsiebzig
mg dieses Vorgemisches wurde in Teilen zu dem Lipid/Aspiringemisch
in anwachsenden Mengen hinzugefügt.
nach jedem Hinzufügen
des Vorgemisches wurde das Gemisch unter Verwendung von Handrühren gut
gemischt. Das sich ergebende Gemisch wurde dann bei 17 MPa (2500
psi) Druck zu einer Pille komprimiert. Die sich ergebende Tablette
war angenehm und leicht sauer schmeckend.
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BEISPIEL 5
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Zweihundert
mg Ibuprofen wurden zusammen mit 200 mg hydriertem Pflanzenöl (Sterotex® NF)
bei 85°C
geschmolzen. Es wurde gut gemischt und dann gekühlt, um das Gemisch zu verfestigen.
Der sich ergebende Feststoff wurde zu einem feinen Pulver gemahlen.
Zu diesem Lipid/Arzneimittelgemisch wurde 1 Gramm Vorgemisch, die
11,5 Teile Mannitol, 5 Teile 100-Netzsorbitol, 1 Teil Kornstärke und
2,5 Teile Nutrasweet® enthielt, hinzugefügt. Dies
wurde schrittweise in Teilen mit Rühren nach jedem Hinzufügen hinzugefügt. Ein μl Moosbeerenöl wurde
zu dem Gemischt hinzugefügt.
Das sich ergebende Gemisch wurde dann bei 69 MPa (10.000 psi) Druck
zu einer Pille gepreßt.
Die Tablette war angenehm und süß schmeckend.
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BEISPIEL 6
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Fünfundsiebzig
mg Ranitidin wurden mit 75 mg hydrierten Pflanzenöl (Sterotex®K)
gemischt und das Fett wurde bei etwa 90°C geschmolzen. Das Gemisch wurde
auf Raumtemperatur abgekühlt,
verfestigt und pulverisiert. Zu diesem wurden 850 mg fein gepulverte
Vormischung, die 11,5 Teile Mannitol, 5 Teile 100-Netzsorbitol,
1 Teil Kornstärke,
2,5 Teile Nutrasweet® und 2,2 Teile Sterotex
K Lipid enthielt, hinzugefügt.
Das Vorgemisch wurde schrittweise unter Mischen hinzugefügt. Fünfundzwanzig
mg gemahlene Zitronensäure,
8 μl Süßorangenöl und 25
mg pulverisiertes Natriumchlorid wurde auch hinzugefügt, um die
Formulierung zu vervollständigen,
die bei 17 MPa (2500 psi) komprimiert wurde, um eine angenehm sauer
schmeckende Tablette zu ergeben.
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BEISPIEL 7
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In
der folgenden Formulierung wurde das Lipid, das Schokolade enthielt,
vor dem Hinzufügen
des Arzneimittels zuerst mit der Matrix gemischt.
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Das
Schokoladengemisch wurde durch Schmelzen von 6,5 g Baker's ungesüßter Schokolade
(Kraft General Foods, Inc., White Plains, NY) und 1,5 g Sterotex®K
bei 85°C
hergestellt. Zu diesem gut gemischten geschmolzenen Gemisch wurde
7,0 g Vormischung, die 11,5 Teile Mannitol, 5 Teile 100-Netzsorbitol,
1 Teil Kornstärke
und 2,5 Teile Nutrasweet® enthielt, hinzugefügt. Das
gesamte Gemisch wurde dann während
es heiß war
gut gemischt und dann zu einem festen Gemisch abgekühlt. Das
Mahlen des Feststoffgemisches ergab ein Schokoladenmatrixpulver.
Zweihundert mg Cimetidin wurden dann in ein Röhrchen eingebracht und 600
mg Schokoladenmatrixpulver wurden hinzugefügt. Dies wurde erhitzt, um
die Matrix zu erweichen und das Cimetidin wurde in sie eingerührt. Weitere
103 mg Aspartam wurden auch in die erweichte Mischung eingerührt. Das
sich ergebende Gemisch wurde abgekühlt, verfestigt, zu einem Pulver
gemahlen und bei 17 MPa (2500 psi) gepreßt, um eine Tablette zu ergeben,
die einen angenehmen Geschmack halbbitterer Schokolade besaß.
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BEISPIEL 8
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Einhundert
mg Erythromycinethylsuccinat wurden zu 100 mg Sterotex®N F,
daß in
einem Gefäß geschmolzen
worden war und dem erlaubt wurde, ohne Verfestigung etwas abzukühlen, hinzugefügt. Nachdem das
Arzneimittel hinzugefügt
wurde, wurde das Gemisch gut gemischt, um eine feste Mischung zu
erzeugen. Das Gemisch wurde dann zu einem feinen Pulver gemahlen.
Achthundert mg Vormischung, die 11,5 Teile Mannitol, 5 Teile 100-Netzsorbitol,
1 Teil Kornstärke
und 2,5 Teile Nutrasweet® enthielt, wurde dann
in kleinen aufeinanderfolgenden Teilmengen hinzugefügt und nach
jedem Hinzufügen gerührt. Das
sich ergebende Gemisch wurde dann bei einem Druck von 17 MPa (2500
psi) komprimiert, um eine süß schmeckende
Tablette ohne bitteren Geschmack zu ergeben.
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BEISPIEL 9
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Um
zu zeigen, daß in
der Lipidmatrix formuliertes Ibuprofen, noch für die Absorption im Darm zur
Verfügung
steht, wurde die folgende Studie mit Ratten durchgeführt. In
einem Verfahren, das dem in Beispiel 5 verwendeten ähnlich war,
wurde eine Tablette, enthaltend 100 mg Ibuprofen durch die heiße Technik,
in der das Arzneimittel und das Lipid beide zusammen geschmolzen
werden, hergestellt. Die endgültige
Tablettenformulierung enthielt 100 mg Ibuprofen, 100 mg Lipid (Sterotex®HM,
Karlshamns Lipid Specialties USA, Columbus, OH) und 800 mg Matrix,
die 11,5 Teile Mannitol, 5 Teile 100-Netzsorbitol, 1 Teil Kornstärke und
2,5 Teile Nutrasweet® umfaßte. Ein Druck von 35 MPa (5000
psi) wurde in dem Tablettierungsverfahren verwendet.
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Die
Tabletten wurden in Wasser zerstoßen, um eine Suspension zu
ergeben, die 20 mg Ibupofen/ml der Suspension enthielten. Dann wurden
Ratten mit der Suspension Sonden-gefüttert, so daß jede Ratte
0,5 ml Suspension, entsprechend 10 mg Ibuprofen erhielt. Eine Gesamtmenge
von 30 Ratten wurde verwendet. Getrennte Gruppen von jeweils 5 Ratten
wurden Sonden-gefüttert
und dann wurde 0,25 Stunden, 0,5 Stunden, 1 Stunde, 2 Stunden, 4
Stunden und 6 Stunden nach der Sondenfütterung Blut entnommen. Das
Blut dieser Ratten wurde durch Herzpunktion erhalten und das Serum
wurde abgetrennt. Das Serum wurde auf die Ibuprofenkonzentration
hin durch Roche Biomedical Laboratories (Burlington, NC) untersucht.
Die Ergebnisse dieser Analysen sind in Tabelle 1 gezeigt.
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Die
Daten zeigen, daß Ibuprofen
im Blutkreislauf der Ratten verfügbar
war. Die Fläche
unter der Konzentration gegen Zeitkurve war 95,92 mcg.Stunde./ml,
was sich nicht deutlich von der Fläche unterscheidet, die mit
unbeschichtetem Ibuprofen erhalten wird. Dies bedeutet, daß das Lipid,
das in unsere Erfindung verwendet wird, die Serumabsorption des
Arzneimittels nicht deutlich negativ beeinflußt.
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BEISPIEL 10
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Ein
geschmolzenes Gemisch von Sterotex®HM
(Karlshamns Lipid Specialties USA, Columbus, OH 43201) und Ibuprofen
(Ethylcorporation, Baton Rouge, LA 70801) in einem 2:1 Verhältnis wurde
sprühverfestigt.
Das Produkt war ein Pulver, daß aus
kugelförmigen
Partikeln mit einer Durchschnittsgröße von 118 Mikron bestand.
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In
einer Hochgeschwindigkeitsmühle
wurden 10 g Hydroxyethylcellulose (Spectrum Chemical Manufactoring
Corporation, Gardena, CA), 2 g Zitronensäure (Spektrum Chemical), 4
g Nutrasweet®,
10 g Mannitol (Spectrum Chemical) mit 2 ml Grapefruitgeschmack gemischt.
Das Gemisch wurde bei hoher Geschwindigkeit in zwei Zeiträumen von
jeweils 16 Sekunden gemahlen. Nach dem Mahlen wurde das Material
mit einem Spatel gut gemischt. Sowie das gemahlene Gemisch hergestellt
wurde, wurden 14 g entnommen und in einen PK Zweischalentrockenmischer
(Patterson-Kelley Co., East Stroudsberg, PA) überführt.
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Das
sprühverfestigte
Pulver, daß Sterotex®HM
und Ibuprofen in einem 2:1 Verhältnis
enthielt, wurde durch ein 60-Netz eines Tyler-equivalenten Siebes
gesiebt. Von dem Pulver, das durch das Sieb hindurchtrat, wurden
30 g genommen und zu dem, in dem PK Zweischalentrockenmischer befindlichen
Material hinzugefügt.
Zu dem Material in dem Mischer wurden auch 2 g Magnesiumstearat
(Witco Corporation, NY, NY), 2 g Ac-Di-Sol® (FMC
Corporation, Philadelphia, PA), 48,5 g Mannitolpulver (Spectrum
Chemical), 2 g Nutrasweet® und 3,38 g Kornstärke (Spectrum
Chemical) hinzugefügt.
Der Rührer
wurde dann angeschaltet und es wurde dem Inhalt erlaubt, sich für 10 Minuten
zu mischen.
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Das
gut gemischte Pulver wurde dann zu dem Füllschachtkessel einer Korsch
EK-0-Tablettenpresse (Korsch
Tabletting Inc., Somerville, NJ) transferiert. Tabletten, die jeweils
etwa 500 mg wogen und etwa 50 mg Ibuprofen enthielten, wurden mit
der Presse unter Verwendung der oben beschriebenen Zusammensetzungen und
Verfahren hergestellt.
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Für die hergestellten,
kaubaren Tabletten wurde gefunden, daß sie einen süßen Geschmack
und einen angenehmen Grapefruitgeschmack besaßen, wenn sie geschmeckt, gekaut
und geschluckt wurden. Es wurde keine Bitterkeit, oder ein Brennen
im Hals oder auf der Zunge beobachtet, die Ibuprofen normalerweise
zugeschrieben werden.
