DE69111719T3 - Stabile mikroblasensuspensionen zur injektion in lebewesen. - Google Patents
Stabile mikroblasensuspensionen zur injektion in lebewesen. Download PDFInfo
- Publication number
- DE69111719T3 DE69111719T3 DE69111719T DE69111719T DE69111719T3 DE 69111719 T3 DE69111719 T3 DE 69111719T3 DE 69111719 T DE69111719 T DE 69111719T DE 69111719 T DE69111719 T DE 69111719T DE 69111719 T3 DE69111719 T3 DE 69111719T3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- gas
- air
- suspension
- microbubbles
- phospholipid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002347 injection Methods 0.000 title description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 title description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 54
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 10
- -1 phytosterol Chemical compound 0.000 claims description 10
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 7
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 6
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 claims description 4
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 4
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 claims description 4
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 claims description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 4
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims description 4
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims description 4
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 4
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 3
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 3
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 claims description 3
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 3
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 claims description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 claims 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 claims 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 claims 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 claims 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 56
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 7
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 7
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011265 2D-echocardiography Methods 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004142 Polyoxypropylene-polyoxyethylene polymer Substances 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010420 art technique Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- 150000001784 cerebrosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 229940099578 hydrogenated soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000009549 lung scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 108010014241 oxypolygelatine Proteins 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000019338 polyoxypropylene-polyoxyethylene polymer Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/227—Liposomes, lipoprotein vesicles, e.g. LDL or HDL lipoproteins, micelles, e.g. phospholipidic or polymeric
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft injizierbare Suspensionen von Luft- oder Gas-Mikrobläschen, die durch eine Flüssigkeits-Gas-Grenzschicht begrenzt werden, in einer physiologisch verträglichen, wäßrigen Trägerphase, wobei die Luft- oder Gas-Mikrobläschen nicht in Liposomenvesikel verkapselt sind, geeignet zur Ultraschall-Echographie des Blutstroms oder von Körperhohlräumen von Lebewesen, wobei die Suspensionen von etwa 0,01 bis etwa 20 Gew.-% gelöste oder dispergierte oberflächeaktive Stoffe enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens einer der oberflächenaktiven Stoffe ein filmbildendes Phospholipid ist, das in der Suspension zumindest teilweise in lamellarer oder laminarer Form vorliegt, und daß die Suspensionen kein Eisen(III)salz enthalten.
- Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Suspensionen und die Verwendung trockener Zusammensetzungen, die nach Mischen mit einer wäßrigen Trägerflüssigkeit die o.g. sterilen Suspensionen von Mikrobläschen bilden, die danach als Kontrastmittel zur Ultraschall-Echographie und zu weiteren Zwecken verwendbar sind.
- Es ist bekannt, daß Mikrokörper, wie Mikrosphären oder Mikrokügelchen aus Luft oder Gas, z.B. Mikrobläschen oder Mikroballons, die in einer Flüssigkeit suspendiert wurden, hervorragend als Ultraschall-Reflektoren zur Echographie zu gebrauchen sind. In dieser Offenbarung bezeichnet der Begriff "Mikrobläschen" insbesondere Luft- oder Gaskügelchen in Suspension in einer Flüssigkeit, die im wesentlichen bei der Einleitung von Luft oder Gas in verteilter Form entsteht, wobei die Flüssigkeit vorzugsweise auch Surfactanten oder Tenside zur Steuerung ihrer Oberflächen-Eigenschaften und der Stabilität der Bläschen enthält. Insbesondere sollte man berücksichtigen, daß das innere Volumen der Mikrobläschen durch die Gas/Flüssigkeits-Grenzphase limitiert wird oder in anderen Worten, daß die Mikrobläschen nur von einer flüchtigen Schicht begrenzt werden, die eine leichte Bin dung der Moleküle der Flüssigkeit und des Tensides an die Gas-Flüssigkeits-Grenzphase umfaßt.
- Im Gegensatz dazu beschreibt der Begriff "Mikrokapsel" oder "Mikroballon" vorzugsweise Luft- oder Gaskörper mit einer materiellen Begrenzung oder Schicht, die von anderen Molekülen als denen der Flüssigkeit der Suspension gebildet wird, z.B. einer polymeren Membranwand. Sowohl Mikrobläschen als auch Mikroballons können als Ultraschall-Kontrastmittel verwendet werden. Beispielsweise wird die Injektion von Gasmikrobläschen oder Mikroballons (im Bereich von 0,5 bis 10 μm) in einer Trägerflüssigkeit in den Blutstrom von Lebewesen die Ultraschall-Echographie-Abbildung deutlich verstärken, wodurch die Darstellung der inneren Organe erleichtert wird. Die Darstellung von Gefäßen und inneren Organen kann die medizinische Diagnose wesentlich unterstützen, beispielsweise beim Nachweis von kardiovaskulären und anderen Erkrankungen.
- Die Entstehung von Suspensionen aus Mikrobläschen in einem injizierbaren, flüssigen Träger, der zur Echographie geeignet ist, kann auf verschiedene Arten erfolgen. Die DE-A-3 529 195 (Max-Planck-Gesell.) offenbart beispielsweise ein Verfahren zur Herstellung von 0,5 bis 50 μm-Bläschen, bei dem eine wäßrige, emulgierte Mischung, die ein wasserlösliches Polymer, ein Öl und Mineralsalze enthält, mit einer geringen Menge Luft durch eine kleine Öffnung von einer Spritze in eine andere vor- und zurückgedrückt wird. Die mechanischen Kräfte sind dabei für die Bildung der Bläschen in der Flüssigkeit verantwortlich.
- M.W. Keller et al. ( J. Ultrasound Med. 5 (1986), 439-8) haben beschrieben, daß Lösungen, die hohe Konzentrationen an gelösten Stoffen wie Dextrose, Renografin-76, Iopamidol (ein Röntgen-Kontrastmittel) und ähnliche enthalten, einer Hohlraumbildung durch Ultraschall unter atmosphärischem Druck unterworfen wurden. Dabei wird die Luft durch die Energie der Hohlraumbildung in die Lösung gedrückt.
- Weitere Verfahren beruhen auf dem Schütteln einer Trägerflüssigkeit, in die lufthaltige Mikropartikel gegeben wurden, wobei die Trägerflüssigkeit normalerweise viskositätsverstärkende Agentien, z.B. wasserlösliche Polypeptide oder Kohlenhydrate und/oder Tenside, als Stabilisatoren enthält. Dabei wird im Ergebnis festgestellt, daß die Stabilität der Mikrobläschen gegenüber Abbau oder Verflüchtigung in die Atmosphäre durch die Viskosität und Oberflächeneigenschaften der Trägerflüssigkeit bestimmt wird. Die Luft oder das Gas in den Mikropartikeln kann aus interpartikulär oder intrakristallin eingeschlossenem Gas sowie aus Oberflächen-adsorbiertem Gas oder aus Gas bestehen, das durch Reaktion mit der normalerweise wäßrigen Trägerflüssigkeit hergestellt wurde. Diese Zusammenhänge werden umfassend beispielsweise in der EP-A-52.575 (Ultra Med. Inc.) beschrieben, in der Aggregate von 1 bis 50 μm-Partikeln aus Kohlenhydraten (z.B. Galactose, Maltose, Sorbitol, Gluconsäure, Sucrose, Glukose und ähnliche) in wäßriger Lösung aus Glykolen oder Polyglykolen oder anderen wasserlöslichen Polymeren verwendet werden.
- Auch in EP-A-123.235 und 122.624 (Schering, siehe EP-A-320.433) wird Luft verwendet, die in Festkörpern eingeschlossen ist. EP-A-122.624 beispielsweise beansprucht eine flüssige Zusammensetzung für ein Kontrastmittel zur Ultraschall-Echographie, die Mikropartikel eines festen Tensides enthält, wobei letzteres gegebenenfalls mit Mikropartikeln eines Nicht-Tensides vermischt sein kann. Wie in diesem Dokument offenbart wird, resultiert die Bildung von Luft-Bläschen in der Lösung aus der Freisetzung der Luft, die auf der Oberfläche der Partikel adsorbiert oder im Gitter der Partikel eingeschlossen oder zwischen einzelnen Partikeln gebunden wurde, was durch Vermischen der Partikel mit dem flüssigen Träger erreicht wird.
- EP-A-131.540 (Schering) offenbart ebenfalls die Herstellung von Mikrobläschen-Suspensionen, in denen eine stabilisierte, injizierbare Trägerlässigkeit, z.B. eine physiologische, wäßrige Lösung aus Salz oder eine Lösung eines Zuckers, wie Maltose, Dextrose, Lactose oder Galactose, ohne Viskositäts-Verstärker mit Mikropartikeln (im Bereich von 0,1 bis 1 μm) desselben Zuc kers vermischt wird, der die eingeschlossene Luft enthält. Damit sich die Suspension der Bläschen in der Trägerflüssigkeit entwickeln kann, empfehlen die o.g. Dokumente, daß die flüssige und die feste Komponente unter sterilen Bedingungen heftig miteinander vermischt werden. Das Vermischen der beiden Komponenten wird in wenigen Sekunden durchgeführt und nach der Herstellung muß die Suspension sofort verwendet werden, d.h. sie sollte innerhalb von 5 – 10 Minuten für Echographie-Messungen injiziert werden. Dies beweist, daß die Bläschen in der Suspension nicht langlebig sind, und daß ein praktisches Problem bei der Verwendung von Mikrobläschen-Suspensionen zur Injektion deren mangelnde Stabilität im Verlauf der Zeit ist. Die vorliegende Erfindung beseitigt diesen Nachteil vollständig.
- US-A-4 466 442 (Schering) offenbart eine Reihe von verschiedenen Verfahren zur Herstellung von Suspensionen aus Gas-Mikrobläschen in einem flüssigen Träger unter Verwendung von (a) einer Lösung aus einem Tensid (oberflächenaktives Mittel) in einer Trägerflüssigkeit (wäßrig) und (b) eine Lösung mit einem Viskositäts-Verstärker als Stabilisator. Gemäß den dort zur Herstellung der Bläschen verwendeten Verfahren wird eine Mischung aus (a), (b) und Luft mit hoher Geschwindigkeit durch eine kleine Öffnung gedrückt; oder (a) wird in (b) injiziert, kurz bevor sie zusammen mit einem physiologisch akzeptablen Gas verwendet werden; oder eine Säure wird zu (a) und ein Carbonat zu (b) gegeben, wobei die Bestandteile direkt vor der Verwendung miteinander vermischt werden und die Säure mit dem Carbonat reagiert, um CO2-Bläschen herzustellen; oder während der Lagerung wird ein Gas unter Druck zu einer Mischung aus (a) und (b) gegeben, wobei das Gas dann unter Bildung von Mikrobläschen entspannt wird, wenn die Mischung zur Injektion verwendet wird.
- Die Tenside, die in Bestandteil (a) von US-A-4 466 442 verwendet wurden, umfassen Lecithine, Ester und Ether der Fettsäuren und Fettalkohole mit Polyoxyethylen- und polyoxyethylierten Polyolen wie Sorbitol, Glykol und Glycerol, Cholesterol und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Polymere. Die viskositäts-verstärkenden und stabilisierenden Bestandteile umfassen beispielsweise Mono- und Polysaccharide (Glucose, Lactose, Sucrose, Dextran, Sorbitol), Polyole, d.h. Glycerol, Polyglykole, und Polypeptide wie Proteine, Gelatine, Oxypolygelatine, Plasmaproteine und ähnliche.
- In einem typischen, bevorzugten Beispiel dieser Veröffentlichung werden gleiche Volumina von (a) einer 0,5 gew.-%igen, wäßrigen Lösung mit 0,5 Gew.% Pluronic F-68 (ein Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Polymer) und (b) einer 10%igen Lactoselösung unter sterilen Bedingungen (geschlossene Röhrchen) miteinander vermischt, um eine Suspension aus Mikrobläschen herzustellen, die fertig zur Verwendung als Ultraschall-Kontrastmittel ist und wenigstens zwei Minuten stabil bleibt. Etwa 50% der Bläschen hatten eine Größe von weniger als 50 μm.
- Obwohl die Errungenschaften des Standes der Technik verdienstvoll sind, haben sie mehrere Nachteile, die die praktische Anwendung durch Ärzte und Krankenhäuser stark limitieren, namentlich ihre relativ kurze Lebenszeit (was die Reproduzierbarkeit eines Testes schwierig macht), eine relativ geringe Ausgangskonzentration an Bläschen (die Anzahl der Bläschen übersteigt selten 104 bis 105-Bläschen/ml, und die Zahl nimmt mit der Zeit stark ab) und schlechte Reproduzierbarkeit der Ausgangszahl von Bläschen von Test zu Test (was Vergleiche ebenfalls erschwert). Es ist ferner bekannt, daß für die effiziente Darstellung bestimmter Organe, z.B. des linken Herzens, Bläschen kleiner als 50 μm, vorzugsweise im Bereich von 0,5–10 μm, benötigt werden; bei größeren Bläschen bestehen die Risiken einer Verklumpung und anschließender Embolie.
- Darüber hinaus kann die zwingende Gegenwart von festen Mikropartikeln oder von hohen Konzentrationen an Elektrolyten und anderen relativ inerten, gelösten Substanzen in der Trägerflüssigkeit in einigen Fällen physiologisch unerwünscht sein. Schließlich sind die Suspensionen bei Lagerung vollständig instabil und können nicht als solche verkauft werden; daher wird viel Erfahrung benötigt, um die Mikrobläschen im richtigen Moment direkt vor der Verwendung herzustellen.
- Natürlich existieren stabile Suspensionen aus Mikrokapseln, z.B. Mikroballons mit einer festen, Luft-dichten, stabilen, polymeren Membran, die hervorragend über lange Lagerzeiten in Suspension erhalten bleiben, die entwickelt wurden, um diese Unzulänglichkeiten zu überkommen (siehe beispielsweise K.J. Widder, EP-A-324.938). Die Eigenschaften der Mikrokapseln, in denen ein Gas innerhalb von festen Membranvesikeln eingeschlossen ist, unterscheiden sich jedoch deutlich von denen der Gasmikrobläschen der vorliegenden Erfindung und gehören zu einem anderen Stand der Technik. Während beispielsweise die hier offenbarten Gasmikrobläschen einfach entweichen oder sich im Blutstrom auflösen, wenn die Stabilisatoren in die Trägerflüssigkeit abgeschieden oder metabolisiert werden, muß das feste, polymere Material, das die Wände der oben genannten Mikroballons bildet, schließlich von dem getesteten Organismus beseitigt werden, was eine erhebliche Belastung für ihn sein kann. Auch können Kapseln mit einer festen, nicht-elastischen Membran bei Druckunterschieden irreversibel brechen.
- Die erfindungsgemäße Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 beseitigt vollständig die hier beschriebenen Probleme.
- Der Begriff "lamellare Form", der den Zustand von wenigstens einem Teil der Phospholipide der vorliegenden Zusammensetzung definiert, bedeutet, daß die Phospholipide im Gegensatz zu den Mikropartikeln des Standes der Technik (beispielsweise EP-A-0 123 235) in Form von dünnen Filmen vorliegen, die aus einer oder mehreren Schichten (in laminierter Form) bestehen. Die Umwandlung der schicht-bildenden Phospholipide in lamellare Form kann einfach durchgeführt werden, beispielsweise durch Hochdruck-Homogenisierung oder durch Beschallung mit akustischen oder Ultraschall-Frequenzen. In diesem Zusammenhang sollte herausgestellt werden, daß die Existenz von Liposomen eine bekannte und nützliche Verdeutlichung von Fällen ist, in denen Tenside, insbesondere Phospholipide, in lamellarer Form vorliegen.
- Liposomen-Lösungen sind wäßrige Suspensionen von mikroskopischen Vesikeln, im wesentlichen sphärisch geformt, die Substanzen eingeschlossen haben. Diese Vesikel werden normalerweise aus einem oder mehreren konzentrisch angeordneten molekularen Schichten (Lamellen) aus amphipatischen Bestandteilen gebildet, d.h. aus Bestandteilen mit einer lipophoben, hydrophilen Gruppe und einer lipophilen, hydrophoben Gruppe. Siehe beispielsweise "Liposome Methodology", Ed. L.D. Leserman et al., Inserm 136, 2-8 May 1982). Viele oberflächenaktive Mittel oder Tenside, einschließlich Lipide, insbesondere Phospholipide, können laminarisiert werden, um dieser Art von Struktur zu entsprechen. In dieser Erfindung werden vorzugsweise Lipide verwendet, die normalerweise zur Herstellung von Liposomen verwendet werden, beispielsweise die Lecithine und andere Tenside, die im folgenden detaillierter offenbart werden, wodurch keineswegs die Verwendung von anderen Tensiden ausgeschlossen wird, vorausgesetzt, daß diese Schichten oder Filme bilden können.
- Es ist wichtig zu beachten, daß keine Verwechslungen zwischen der vorliegenden Erfindung und der Offenbarung von Ryan (US-A-4 900 540) entstehen, die die Verwendung von luft- oder gasgefüllten Liposomen zur Echographie offenbart. In diesem Verfahren schließt Ryan Luft oder Gas in liposome Vesikel ein; in den Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Mikrobläschen aus Luft oder Gas in einer Suspension aus Liposomen (d.h. mit Flüssigkeit gefüllte Liposomen) gebildet, und die Liposomen stabilisieren offensichtlich die Mikrobläschen. Bei Ryan befindet sich die Luft innerhalb der Liposomen, was bedeutet, daß im Rahmen der vorliegend verwendeten Terminologie die Luftgefüllten Liposomen von Ryan zur Klasse der Mikroballons und nicht zu der der Mikrobläschen der vorliegenden Erfindung gehören.
- Um erfindungsgemäße Suspensionen aus Mikrobläschen herzustellen, geht man praktischerweise von Liposomen-Suspensionen oder Lösungen aus, die durch irgendein Verfahren hergestellt wurden, das im Stand der Technik beschrieben wurde, mit dem offensichtlichen Unterschied, daß in dem vorliegenden Fall die Liposomen-Vesikel vorzugsweise "unbeladen" sind, d.h, sie brauchen kein anderes Material als die Flüssigkeit der Suppension zu enthalten, was normalerweise bei klassischen Liposomen das Ziel ist. Deswegen werden die Liposomen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine wäßrige Phase enthalten, die identisch oder ähnlich zur wäßrigen Phase der Lösung selbst ist. Daraufhin wird Luft oder Gas in die Liposomen-Lösung eingeführt, so daß eine Suspension aus Mikrobläschen entsteht, wobei die Suspension durch die Gegenwart der Phospholipide in lamellarer Form stabilisiert wird. Dennoch kann das Material, aus dem die Liposomen-Wände bestehen, im Rahmen der vorliegenden Erfindung verändert werden, beispielsweise durch kovalente Bindung fremder Moleküle, die für bestimmte Zwecke entworfen wurden, wie später erklärt werden wird.
- Die Herstellung von Liposomen-Lösungen wurde umfangreich in vielen Veröffentlichungen diskutiert, z.B. US-A-4 224 179 und WO-A-88/09165 und alle Literaturhinweise, die darin erwähnt werden. Dieser Stand der Technik wird hier als Hinweis verwendet, um beispielhaft die verschiedenen Verfahren darzustellen, die geeignet sind, schichtbildende Tenside in lamellare Form zu überführen. Eine weitere wesentliche Literaturstelle von M.C. Woodle und D. Papahadjopoulos findet sich in "Methods in Enzymology 171 (1989), 193.
- Beispielsweise wird in einem Verfahren, das in D.A. Tyrrell et al., Biochimica & Biophysica Acta 457 (1976), 259–302, offenbart wurde, eine Mischung aus einem Lipid und einem wäßrigen, flüssigen Träger starkem Rühren ausgesetzt und danach bei Raum- oder erhöhter Temperatur mit akustischen oder Ultraschall-Frequenzen beschallt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde herausgefunden, daß Beschallung ohne Rühren ausreichend ist. Auch ein Gerät zur Herstellung von Liposomen, ein Hochdruck-Homogenisator, wie ein Mikro-Fluidisator, der von Microfluidics Corp., Newton, MA 02164 USA gekauft werden kann, kann vorteilhaft verwendet werden. Große Volumen von Liposomen-Lösungen können mit diesem Gerät unter Druck hergestellt werden, der 600 bis 1200 bar erreichen kann.
- In einem anderen Verfahren, nach der Lehre des GB-A-2 134 869 (Squibb), werden Mikropartikel (10 μm oder kleiner) eines was serlöslichen, festen Trägers (NaCl, Sucrose, Lactrose und weitere Kohlenhydrate) mit einem amphipatischen Agens beschichtet; die Auflösung des beschichteten Trägers in einer wäßrigen Phase wird zu Liposomen-Vesikeln führen. In GB-A-2 135 647 werden unlösliche Partikel, z.B. Glas- oder Harzmikrokugeln durch Anfeuchten in einer Lösung eines Lipids in einem organischen Lösungsmittel beschichtet, wonach das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt wird. Die lipidbeschichteten Mikrokugeln werden danach mit einer wäßrigen Trägerphase kontaktiert, wobei Liposomen-Vesikel in der Trägerphase entstehen.
- Das Einleiten von Luft oder Gas in eine Lösung aus Liposomen, damit sich darin eine Suspension aus Mikrobläschen bildet, kann nach bekannten Verfahren ausgeführt werden, unter anderem durch Injektion, wobei die Luft oder das Gas durch winzige Öffnungen in die Liposomen-Lösung gedrückt wird oder das Gas wird in der Lösung gelöst, indem Druck appliziert und danach der Druck schlagartig abgelassen wird. Eine weitere Möglichkeit liegt im Rühren oder Beschallen der Liposomen-Lösung in Gegenwart von Luft oder einem einschließbaren Gas. Man kann auch die Bildung eines Gases in der Lösung aus Liposomen selbst herbeiführen, indem beispielsweise ein Gas durch eine chemische Reaktion freigesetzt wird, z.B. durch die Zersetzung eines gelösten Carbonats oder Bicarbonats durch eine Säure. Der gleiche Effekt kann erreicht werden, indem eine niedrigsiedende Flüssigkeit, beispielsweise Butan, unter Druck in der wäßrigen Phase gelöst und danach die Flüssigkeit zum Sieden gebracht wird, indem der Druck schlagartig abgelassen wird.
- Ein vorteilhaftes Verfahren besteht jedoch auch darin, den trockenen Tensiden in lamellarer Form oder in Form dünner Schichten mit Luft oder einem adsorbierbaren oder einschließbaren Gas zu kontaktieren, bevor das Tensid in die flüssige Trägerphase eingeführt wird. In diesem Zusammenhang kann das Verfahren von dem Verfahren abgeleitet werden, das in GB-A-2 135 647 offenbart wird, d.h. feste Mikropartikel oder Kugeln werden in eine Lösung eines Schicht-bildenden Tensides (oder einer Mischung aus Tensiden) in einem flüchtigen Lösungsmittel getaucht, wonach das Lösungsmittel verdampft wird und die Kugeln im Kontakt mit Luft (oder einem adsorbieren Gas) für eine ausreichende Zeit belassen werden, so daß die Luft oberflächlich an die Schicht des Tensides gebunden wird. Danach werden die Kugeln, die mit einem Luftgefüllten Tensid beschichtet sind, in eine Trägerflüssigkeit, normalerweise Wasser, mit oder ohne Additive, gegeben, wobei Luftbläschen in der Flüssigkeit durch vorsichtiges Mischen entstehen, starkes Rühren ist völlig unnötig. Die festen Kugeln können von der Mikrobläschen-Suspension, die auffallend stabil ist, abgetrennt werden, beispielsweise durch Filtration.
- Selbstverständlich kann man anstelle der unlöslichen Kugeln oder Sphären als unterstützende Partikel wasserlösliche Materialien verwenden, wie die in GB-A- 2 134 869 (Kohlenhydrate oder hydrophile Polymere) offenbarten, wobei die unterstützenden Partikel sich schließlich auflösen, was eine abschließende Abtrennung der Feststoffe überflüssig macht. Darüber hinaus kann das Material der Partikel in diesem Fall so ausgewählt werden, daß es als Stabilisator oder Viskositäts-Verstärker wirkt, sofern es gewünscht wird.
- In einer Variante des Verfahrens kann man auch von dehydrierten Liposomen ausgehen, d.h. Liposomen, die durch konventionelle Verfahren in Form von wäßrigen Lösungen hergestellt wurden und danach durch bekannte Verfahren dehydriert wurden, wie z.B. wie in US-A-4 229 360 offenbart, auf die hierin Bezug genommen wird. Eines der Verfahren zum Dehydrieren von Liposomen, das in dieser Quellenangabe empfohlen wird, ist die Gefriertrocknung (Lyophilisation), d.h. die Liposomen-Lösung wird gefroren und durch Eindampfen unter reduziertem Druck (Sublimation) getrocknet. Vor Durchführung der Gefriertrocknung wird eine hydrophile, stabilisierende Komponente in der Lösung gelöst, beispielsweise ein Kohlenhydrat wie Lactose oder Sucrose oder ein hydrophiles Polymer wie Dextran, Stärke, PVP, PVA und ähnliche. Dies ist vorteilhaft für die vorliegende Erfindung, weil derartige hydrophile Komponenten eine homogene Größenverteilung der Mikrobläschen unterstützen und die Lagerstabilität erhöhen. Die Herstellung von stark verdünnten, wäßrigen Lösungen (0,1 – 10 Gew.-%) aus gefriergetrockneten Liposomen, die beispielsweise im Gewichtsverhältnis von 5:1 bis 10:1 Lactose zu Lipid stabilisiert wurden, ermöglicht es, wäßrige Mikrobläschen-Susp-ensionen herzustellen, in denen 108-109 Mikrobläschen/ml gezählt werden (Größenverteilung hauptsächlich 0,5–10μm), die für wenigstens einen Monat (und wahrscheinlich wesentlich länger) ohne wesentliche, beobachtbare Veränderungen stabil sind. Man erhält diese durch einfaches Auflösen der luft-gelagerten, trockenen Liposomen ohne Schütteln oder starke Durchmischung. Darüber hinaus ist das Gefriertocknungs-Verfahren unter reduziertem Druck sehr nützlich, da es es ermöglicht, nach Trocknung den Druck über den getrockneten Liposomen mit irgendeinem einschließbaren Gas, d.h. Stickstoff, CO2, Argon, Methan, Freon, etc. wieder herzustellen, wobei nach Auflösung der Liposomen, die unter derartigen Bedingungen hergestellt wurden, Suspensionen aus Mikrobläschen erhalten werden, die die genannten Gase enthalten.
- Mikrobläschen-Suspensionen, die hergestellt wurden, indem Gas-Druck auf eine verdünnte Lösung aus laminierten Lipiden in Wasser (0,1–10 Gew.-%) appliziert und danach der Druck schlagartig abgelassen wurde, haben sogar eine noch höhere Bläschen-Konzentration, z.B. in der Größenordnung von 1010-1011 Bläschen/ml. Die durchschnittliche Bläschengröße ist jedoch etwas größer als 10μm, z.B. im Bereich von 10 – 50 μm. In diesem Fall kann die Größenverteilung der Bläschen durch Zentrifugation und Dekantieren der Schicht eingeengt werden.
- Phospholipide, die in der vorliegenden Erfindung zu gebrauchen sind, können aus allen amphipatischen Stoffen ausgewählt werden, die in der Lage sind, stabile Schichten in Gegenwart von Wasser und Gasen zu bilden. Bevorzugte Phospholipide, die laminarisiert werden können, umfassen die Lecithine (Phosphatidylcholin) und andere Phospholipide, unter anderem Phosphatidsäure (PA), Phospatidylinositol Phosphatidylethanolamin (PE), Phosphatdidylserin (PS), Phosphatidylglycerol (PG), Cardiolipin (CL), Sphingomyeline, Plasmogene, Cerebroside, etc. Beispiele geeigneter Lipide sind Phospholipide im allgemeinen, beispielsweise natürliche Lecithine, wie Ei-Lecithin oder Sojabohnen-Lecithin, oder synthetische Lecithine wie gesättigte, synthetische Lecithine, beispielsweise Dimyristoylphosphatidylcholin, Dipalmitoylphosphatidylcholin oder Distearoylphosphatidylcholin oder ungesättigte synthetische Lecithine, wie Dioleylphosphatidylcholin oder Dilinoleylphosphatidylcholin, wobei Ei-Lecithin oder Sojabohnen-Lecithin bevorzugt ist. Zusätze wie Cholesterol und weitere Substanzen (siehe unten) können zu einem oder mehreren der oben genannten Lipide dazugegeben werden, in einem Verhältnis, das im Bereich von 0 bis 50 Gew.-% liegt.
- Solche Zusätze können weitere Tenside umfassen, die in Mischung mit dem schichtbildenden Tensiden verwendet werden können und von denen die meisten im Stand der Technik zitiert werden, der in der Einleitung dieser Beschreibung diskutiert wurde. Man kann beispielsweise freie Fettsäuren, Ester von Fettsäuren mit Polyoxyalkylenverbindungen wie Polyoxypropylenglykol und Polyoxyethylenglykol; Ether von Fett-Alkoholen mit Polyoxyalkylenglykolen; Ester von Fettsäuren mit polyoxyalkyliertem Sorbitan; Seifen; Glycerolpolyalkylenstearat; Glycerolpolyoxyethylenricinoleat; Homo- und Copolymere von Polyalkylenglykolen; polyethoxyliertes Sojaöl und Castoröl sowie hydrierte Derivate; Ether und Ester von Sucrose oder anderen Kohlenhydraten mit Fettsäuren,, Fett-Alkoholen, wobei diese wahlweise polyoxyalkyliert sind; Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren; Glyceride des Sojaöls und Sucrose auflisten. Die Menge der nicht schichtbildenden Tenside oder oberflächenaktiven Substanzen kann bis zu 50 Gew.-% der Gesamtmenge der Tenside in der Zusammensetzung erreichen, liegt aber vorzugsweise zwischen Null und 30%.
- Die Gesamtmenge an Tensiden im Verhältnis zur wäßrigen Trägerflüssigkeit liegt am Besten im Bereich von 0,01 zu 25 Gew.-%, wobei Mengenverhältnisse im Bereich 0,5 – 5% bevorzugt sind, weil man immer versucht, die Menge an aktiven Substanzen in einer injizierbaren Lösung so gering wie möglich zu halten, um die Einführung von fremden Materialien in Lebewesen zu minimieren, selbst wenn diese harmlos und physiologisch verträglich sind.
- Weitere mögliche Zusatzstoffe zu den Tensiden umfassen:
-
- a) Substanzen, die bekanntermaßen zu einer negative Ladung auf Liposomen führen, beispielsweise Phosphatidsäure, Phosphatidylglycerol oder Dicetylphosphat;
- b) Substanzen, die bekanntermaßen zu einer positiven Ladung führen, beispielsweise Stearylamin oder Stearylaminacetat;
- c) Substanzen, die bekanntermaßen die physikalischen Eigenschaften der Lipid-Schicht in bevorzugter Weise beeinflussen; beispielsweise können Caprolactam und/oder Sterole wie Cholesterol, Ergosterol, Phytosterol, Sitosterol, Sitosterolpyroglutamat, 7-Dehydro-cholesterol oder Lanosterol die Steifheit der Lipidschicht beeinflussen;
- d) Substanzen, die bekanntermaßen antioxydative Eigenschaften haben, um die chemische Stabilität der Stoffe in den Suspensionen zu verbessern, wie Tocopherol, Propylgallat, Ascorbylpalmitat oder butyliertes Hydroxytoluol.
- Der erfindungsgemäße, wäßrige Träger ist meistens Wasser mit möglicherweise kleinen Mengen von physiologisch-verträglichen Flüssigkeiten wie Isopropanol; Glycerol, Hexanol und ähnliche (siehe beispielsweise EP-A- 52.575). Im allgemeinen wird die Menge der organischen, wasserlöslichen Flüssigkeiten 5 – 10 Gew.-% nicht übersteigen.
- Die vorliegende Zusammensetzung kann ebenfalls darin gelöste oder suspendierte, hydrophile Bestandteile und Polymere enthalten, die allgemein unter dem Begriff Viskositätsverstärker oder Stabilisatoren definiert werden. Obwohl die Gegenwart derartiger Bestandteile zur Gewährleistung der Lagerstabilität der Luft- oder Gasbläschen nicht notwendig ist, sind sie in den vorliegenden Dispersionen jedoch vorteilhaft, um den Lösungen eine Art von "Körper" zu geben. Sofern gewünscht, können die oberen Konzentrationen solcher Zusatzstoffe sehr hoch sein, wenn sie vollständig harmlos sind, beispielsweise bis zu 80 – 90 Gew.-% der Lösung bei Iopamidol und anderen iodierten Röntgenkontrastmitteln. Andere Viskositäts-Verstärker jedoch, wie beispielsweise Zucker, z.B. Lactose, Sucrose, Maltose, Galactose, Glucose, etc. oder hydrophile Polymere wie Stärke, Dextran, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrolidon, Dextrin, Xanthan oder teilweise hydrolisierte Cellulose-Oligomere, sowie Proteine und Polypeptide sind in Konzentrationen zwischen etwa 1 und 40 Gew.-% am besten, ein Bereich von etwa 5 – 20% ist bevorzugt.
- Wie im Stand der Technik beschrieben, können die injizierbaren Zusammensetzungen dieser Erfindung ebenfalls physiologisch-akzeptable Elektrolyte enthalten; ein Beispiel ist eine isotonische Lösung eines Salzes.
- Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Verwendung trockener, lagerfähiger, pulverförmiger Formulierungen zur Herstellung der jetzigen Mikrobläschen enthaltenden Dispersionen durch einfaches Mischen der pulverförmigen Formulierungen mit Wasser oder einer wäßrigen Trägerphase. Vorzugsweise enthalten solche trockenen Gemische oder Formulierungen alle festen Bestandteile, die benötigt werden, um die gewünschten Mikrobläschen-Suspensionen durch einfache Zugabe von Wasser herzustellen, d.h. grundsätzlich Tenside in lamellarer Form, die Luft oder Gas darin eingeschlossen oder adsorbiert enthalten, das zur Mikrobläschen-Bildung benötigt wird, und zusätzlich die weiteren nicht schichtbildenden Tenside, die Viskositäts-Verstäker und Stabilisatoren und gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe. Wie zuvor ausgeführt, findet der Einschluß von Luft oder Gas durch die laminierten Phospholipide einfach statt, indem die Tenside der Luft (oder dem Gas) bei Raum- oder superatmosphärischem Druck für eine Zeit ausgesetzt werden, die ausreicht, um den Einschluß der Luft oder des Gases in den Tensiden zu bewirken. Die Zeitdauer kann sehr kurz sein, z.B. im Bereich von wenigen Sekunden bis zu wenigen Minuten, obwohl Überexposition, d.h. Lagerung unter Luft oder unter einer gasförmigen Atmosphäre keineswegs schädlich ist. Es ist wichtig, daß die Luft einen möglichst großen Teil der zur Verfügung stehenden Oberfläche des laminierten Phospholipides kontaktieren kann, d.h. das trockene Material sollte vorzugsweise in einem "flockigen", leicht fließenden Zustand sein. Dies ist genau der Zustand, der bei der Gefriertrocknung einer wäß rigen Lösung aus Liposomen und hydrophilen Agenzien resultiert, wie in US-A-4 229 360 offenbart.
- Im allgemeinen liegt das Gewichtsverhältnis der Tenside zu dem hydrophilen Viskositätsverstärker in der trockenen Formulierung im Bereich von 0,1:10 bis 10:1, wobei weitere mögliche Stoffe, soweit vorhanden, in einem Verhältnis vorliegen, das 50% in Bezug auf die gesamten Tenside plus die Viskositätsverstärker nicht übersteigt.
- Die erfindungsgemäß verwendeten, trockenen Mischformulierungen können durch sehr einfache Verfahren hergestellt werden. Wie bereits dargestellt, umfaßt ein bevorzugtes Verfahren zunächst die Herstellung einer wäßrigen Lösung, in der die schichtbildenden Lipide laminarisiert werden, beipielsweise durch Beschallung oder unter Verwendung eines konventionellen Verfahrens, das gewöhnlicherweise im Liposomen-Bereich verwendet wird, wobei diese Lösung auch die anderen gewünschten Zusatzstoffe, d.h. Viskositäts-Verstärker, nicht schichtbildende Tenside, Elektrolyte etc. enthält und danach zu einem frei fließfähigem Pulver gefriergetrocknet wird, welches daraufhin in Gegenwart von Luft oder einem einschließbaren Gas gelagert wird.
- Das trockene Gemisch kann für eine beliebige Zeitdauer in trockener Form belassen und als solches verkauft werden. Für die Verwendung, d.h. zur Herstellung einer Gas- oder Luft-Mikrobläschen-Suspension zur Ultraschall-Darstellung, löst man einfach ein bestimmtes Gewicht der trockenen, pulverisierten Formulierung in einer sterilen wäßrigen Phase, z.B. Wasser oder einem physiologisch-akzeptablen Medium. Die Pulvermenge hängt von der gewünschten Konzentration an Bläschen in dem injizierbaren Produkt ab, eine Zahl von etwa 108-109 Bläschen/ml ist im allgemeinen das Ergebnis der Herstellung einer 5 – 20 gew-%igen Lösung des Pulvers in Wasser. Natürlich ist diese Zahl lediglich ein Indikator, die Anzahl der Bläschen hängt im wesentlichen von der Menge der Luft oder des Gases ab, die während der Herstellung in das trockene Pulver eingeschlossen wurde. wenn die Schritte bei der Herstellung kontrolliert werden, wird die Auflösung der trockenen Formulierung Mikrobläschen-Suspensionen mit gut reproduzierbaren Zählungen bereitstellen.
- Die resultierenden Mikrobläschen-Suspensionen (Bläschen im Bereich von 0,5 – 10 μm) sind überragend stabil über die Zeit, die Anzahl, die zu Beginn gemessen wurde, bleibt unverändert oder ändert sich nur gering in einem Zeitraum von Wochen und sogar Monaten; die einzig nachweisbare Veränderung ist eine Art Auftrennung, die größeren Bläschen (um 10 μm) tendieren dazu, schneller aufzusteigen als die kleinen.
- Es konnte ferner festgestellt werden, daß die Mikrobläschen-Suspensionen der Erfindung verdünnt werden können, wobei nur ein sehr geringer Verlust in der Zahl von Mikrobläschen durch die Verdünnung zu erwarten ist, d.h. sogar für den Fall einer hohen Verdünnungsrate, z.B. 1/102 bis 1/104, stimmt die Zahl der Mikrobläschenreduktion mit der Verdünnungsrate überein. Dies zeigt, daß die Stabilität der Bläschen vom Phospholipid in laminarer Form mehr als von der Gegenwart von Stabilisatoren oder Viskositäts-Verstärkern abhängt, wie im Stand der Technik. Diese Eigenschaft ist vorteilhaft für die Reproduzierbarkeit von Darstellungstests, da die Bläschen nicht durch die Verdünnung mit Blut bei Injektionen in den Patienten beeinflußt werden.
- Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Bläschen gegenüber den Mikrokapseln des Standes der Technik, die von einer stabilen aber zerbrechlichen Membran umgeben sind, die unter Streß irreversibel zerbrechen kann, liegt darin, daß, wenn die vorliegenden Suspensionen schlagartigen Druckveränderungen ausgesetzt sind, die vorliegenden Bläschen zeitweise elastisch kontrahieren und danach ihre ursprüngliche Form wieder erlangen, wenn der Druck nachläßt. Dies ist für den klinischen Gebrauch wesentlich, wo die Mikrobläschen durch das Herz gepumpt werden und deswegen wechselnden Druck-Impulsen ausgesetzt sind.
- Die Gründe, warum die erfindungsgemäßen Mikrobläschen so stabil sind, sind nicht vollständig verstanden. Da zur Verhinderung der Freisetzung der Bläschen die Auftriebskräfte gleich groß sein sollten wie die Rückhaltekräfte aufgrund von Reibung, d.h. aufgrund von Viskosität, wurde die Theorie aufgestellt, daß die Bläschen wahrscheinlich von dem laminarisierten Tensiden umgeben sind. Ob dieses laminarisierte Tensid in Form einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Membran vorliegt oder sogar als geschlossene Sphäre, die den Mikrobläschen anhängt, ist im Moment nicht bekannt, wird jedoch erforscht. Der Mangel an detailliertem Wissen über das zugrundeliegende Phänomen schließt jedoch die vollständige industrielle Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung nicht aus.
- Die Bläschen-Suspension der vorliegenden Erfindung sind auch in weiteren medizinischen/diagnostischen Anwendungen nützlich, bei denen es wünschenswert ist, stabilisierte Mikrobläschen nach ihrer Injektion gezielt an spezifische Stellen im Körper zu dirigieren, beispielsweise zu Thrombosen, die in Blutgefäßen vorliegen, zu ateriosklerotischen Läsionen (Plaques) in Arterien, zu Tumorzellen, sowie zur Diagnose von veränderten Oberflächen der Körperhohlräume, z.B. Stellen von Ulceration im Magen oder Tumoren in der Blase. Dafür kann man monoklonale Antikörper, die durch genetic engineering maßgeschneidert wurden, Antikörperfragmente und Polypeptide, die zur Nachahmung von Antikörpern hergestellt wurden, bioadhäsive Polymere, Lectine und andere Kennstellen-erkennende Moleküle an die Schicht des Tensides binden, die die Mikrobläschen stabilisiert. Monoklonale Antikörper können somit an Phospholipid-Doppelschichten durch Verfahren gebunden werden, die von L.D.Leserman, P. Machy und J. Barbet offenbart wurden ("Lipsome Technology Vol. III", S. 29, herausgegeben von G. Gregoriadis, CRC press 1984). In einer weiteren Anwendung wird ein Palmitoyl-Antikörper zunächst synthetisiert und dann in die Phosphilipid-Doppelschichten eingebaut, nach L. Huang, A. Huang und S.J. Kennel ("Liposome Technology Vol. III", S. 51, Herausgeber G. Gregoriadis, CRC Press 1984). Alternativ dazu können einige der Phospholipide, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, besonders ausgewählt werden, um eine bevorzugte Aufnahme in Organe oder Gewebe oder eine erhöhte Halbwertzeit im Blut zu bewirken. So führen GM1 Ganglioside- oder Phosphatidylinositol enthaltende Liposo men, vorzugsweise unter Zugabe von Cholesterol, zu erhöhten Halbwertzeiten im Blut nach intravenöser Applikation, in Analogie mit A. Gabizon, D. Papahadjopoulos, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988) 6949.
- Die Gase in den Mikrobläschen der vorliegenden Erfindung können zusätzlich zu den gängigen, harmlosen, physiologisch akzeptablen Gasen wie CO2, Stickstoff, N2O, Methan, Butan, Freon und Mischungen davon, radioaktive Gase wie133Xe oder 81Kr umfassen und sind für die Nuklearmedizin bei Messungen der Blutzirkulation, für die Lungenscintygraphie etc. von besonderem Interesse.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung von einem praktischen Standpunkt.
- Echogene Messungen
- Echogenizitäts-Messungen wurden in einem Puls-Echosystem durchgeführt, das aus einem Plexiglas-Probenhalter (Durchmesser 30 mm) und einem Transducer-Halter, der in einem temperierten Wasserbad eingetaucht war und einem Pulser-Empfänger (Accutron M3010S) mit einem externen Vorverstärker mit eingestelltem Verstärkungsfaktor von 40 dB und einem internen Verstärker mit einstellbarem Verstärkungsfaktor von –40 bis +40 dB für das Empfangsteil. Um das Verhältnis von Signal zu Hintergrundrauschen zu verbessern, wurde ein 10 MHz Tiefpaßfilter in das Empfangsteil eingebaut. Die A/D Karte im IBM PC war eine Sonotek STR 832. Die Messungen wurden bei 2,25, 3,5, 5 und 7,5 MHz durchgführt.
- Beispiel 1
- Eine Liposomen-Lösung (50 mg Lipide pro ml) wurde nach dem REV Verfahren (vgl. F. Szoka Jr. und D. Papahadjopoulus, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75 (1978) 4194) in destilliertem Wasser unter Verwendung von hydriertem Soya-Lecithin (NC 95 H, Nattermann Chemie, Köln, W. Germany) und Dicetylphosphat im molaren Verhältnis von 9/1 hergestellt. Diese Liposomen-Lösung wurde bei 65 °C durch ein 1μm Polycarbonat-Filter (Nucleopore) extrudiert (um die Vesikelgröße zu kalibrieren). Zwei ml dieser Lösung wurden mit 5 ml einer 75%-igen Iopamidol Lösung in Wasser vermischt, und 0,4 ml Luft und die Mischung wurden durch ein zwei Spritzen System vor und zurück gedrückt, wie in DE-35 29 195 offenbart, während ein leichter Überdruck kontinuierlich erhalten blieb. Dies führte zur Bildung von einer Mikrobläschen-Suspension aus Luft in der Flüssigkeit (105-106 Bläschen pro ml, Bläschengröße 1–20μm , durch Licht-Mikroskopie ermittelt), die für mehrere Stunden bei Raumtemperatur stabil war. Diese Suspension ergab beim Testen durch Ultraschall-Echographie bei 7,5, 5, 3,5 und 2,25 MHz ein starkes Echosignal.
- Beispiel 2
- Eine Lösung aus destilliertem Wasser (100 ml), die 2 Gew.-% hydriertes Soyalecithin und Dicetylphosphat in einem molaren Verhältnis von 9/1 enthielt, wurde für 15 Min. bei 60–65°C mit einem Branson Sonden-Beschaller (Typ 250) beschallt.
- Nach Abkühlung, wurde die Lösung für 15 Min. bei 10 000 g zentrifugiert, der Überstand wurde wiedergewonnen und mit Lactose versetzt, um eine 7,5 Gew.-%ige Lösung zu bilden. Die Lösung wurde in einen geschlossenen Behälter gestellt, in dem für wenige Minuten ein Druck von 4 bar mit Stickstoff hergestellt wurde, während der Behälter geschüttelt wurde. Danach wurde der Druck schlagartig abgelassen, wodurch eine hoch konzentrierte Bläschensuspension erhalten wurde (1010-1011 Bläschen/ml). Die Größenverteilung der Bläschen war jedoch breiter als in Beispiel 1, d.h. von etwa 1 bis 50μm. Die Suspension war sehr stabil, nach einigen Tagen erfolgte jedoch eine Auftrennung der stehenden Phase, da die größeren Bläschen die Tendenz entwickelten sich in den oberen Schichten der Suspension zu konzentrieren.
- Beispiel 3
- 20 g Glaskugeln (Durchmesser etwa 1 mm) wurden in eine Lösung aus 100 mg Dipalmitoylphosphatidylcholin (Fluka A.G. Buchs) in 10 ml Chloroform eingetaucht. Die Kugeln wurden unter reduziertem Druck in einem rotierenden Eindampfer gedreht, bis das gesamte CHCl3 verdampft war. Die Kugeln wurden unter atmosphärischem Druck für wenige Minuten weitergedreht und 10 ml destil liertes Wasser wurden zugegeben. Die Kugeln wurden entfernt, und eine Lösung aus Luftmikrobläschen wurde erhalten, von der durch Überprüfung unter dem Mikroskop gezeigt werden konnte, daß sie etwa 106 Bläschen/ml enthielt. Die durchschnittliche Größe der Bläschen war etwa 3 – 5 μm. Die Suspension war wenigstens für mehrere Tage stabil.
- Beispiel 4
- Eine hydrierte Suspension aus Sojalecithin/Dicetylphosphat in Wasser wurde unter Verwendung des REV-Verfahrens laminarisiert, wie in Beispiel 1 beschrieben. 2 ml der Liposomen-Herstellung wurden zu 8 ml einer 15%igen Maltoselösung in destilliertem Wasser gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C gefroren, daraufhin bei 0,1 Torr lyophilisiert. Vollständige Sublimationen des Eis wurde nach ein paar Stunden erhalten. Danach wurde der Luftdruck in dem evakuierten Behälter wieder hergestellt, so daß das lyophilisierte Pulver in wenigen Minuten mit Luft-gesättigt wurde.
- Das trockene Pulver wurde daraufhin in 10 ml sterilem Wasser unter vorsichtigem Mischen aufgelöst, wobei eine Mikrobläschen-Suspension erhalten wurde (108 – 109 Mikrobläschen per ml, dynamische Viskosität < 20 mPa.s). Diese Suspension, die in der Mehrzahl Bläschen im Bereich von 1 – 5 μm enthielt, war für eine sehr lange Zeitdauer stabil, da eine Vielzahl an Bläschen noch nach zwei Monaten Lagerung nachgewiesen werden konnten. Diese Mikrobläschen-Suspension gab ein starkes Signal bei der Ultraschall-Echographie. Wenn in diesem Beispiel die Lösung gefroren wird, indem sie in Luft bei – 30 bis –70°C gesprüht wird, um gefrorenen Schnee anstelle eines monolitischen Blocks zu erhalten und der Schnee daraufhin unter Vakuum eingedampft wird, werden exzellente Ergebnisse erhalten.
- Beispiel 5
- Zwei ml-Proben der Liposomen-Lösung, die erhalten wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, wurden mit 10 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung aus Gelatine (Probe 5A), Humanalbumin (Probe 5B), Dextran (Probe 5C) und Iopamidol (Probe 5D) vermischt. Alle Proben wur den lyophilisiert. Nach der Lyophilisierung und der Einführung von Luft wurden die verschiedenen Proben vorsichtig mit 20 ml sterilem Wasser vermischt. In allen Fällen lag die Bläschen-Konzentration über 108 Bläschen pro ml, und beinahe alle Bläschen waren kleiner 10 μm. Das Verfahren des vorangegangenen Beispiels wurde mit 9 ml der Liposomen-Präpration (450 mg Lipide) und lediglich 1 ml einer 5%igen Humanalbuminlösung wiederholt. Nach dem Lyophilisieren, Aussetzen der Luft und Zugabe des sterilen Wassers (20 ml) enthielt die resultierende Lösung 2 × 108-Bläschen pro ml, die meisten davon kleiner als 10 μm.
- Beispiel 6
- Lactose (500 mg), die zu einer Partikelgröße von 1 – 3 μm fein vermahlen war, wurde mit einer Lösung aus 100 mg Dimyristoylphosphatidylcholin/Cholesterol/Dipalmitoylphosphatidsäure (von Fluka) in einem molaren Verhältnis von 4:1:1 in Chloroform (5 ml) angefeuchtet und danach unter Vakuum in einem rotierenden Eindampfer eingedampft. Das resultierende, frei fließende, weiße Pulver wurde für wenige Minuten bei normalem Druck unter Stickstoff rotiert und danach in 20 ml sterilem Wasser aufgelöst. Eine Mikrobläschen-Suspension mit etwa 105-106 Mikrobläschen pro ml im Größenbereich von 1 bis 10 μm wurde erhalten, wie durch Beobachtung unter dem Mikroskop festgestellt wurde. In diesem Beispiel war das Gewichtsverhältnis von beschichtetem Tensiden zu wasserlöslichem Träger 1:5. Exzellente Ergebnisse (107-108 Mikrobläschen-ml) wurden ebenfalls erhalten, wenn dieses Verhältnis auf einen geringeren Wert reduziert wurde, d.h. auf bis zu 1:20, was tatsächlich die Effizienz des Tensides zur Aufnahme von Luft steigert, d.h. daß dadurch das Gewicht der Tenside abnimmt, das benötigt wird, um dieselbe Bläschenzahl herzustellen.
- Beispiel 7
- Eine wäßrige Lösung, die 2% hydriertes Sojalecithin und 0,4% Pluronic® F68 (nicht-ionisches Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer Tensid) enthielt, wurde beschallt, wie in Beispiel 2 beschrieben. Nach Abkühlen und Zentrifugieren, wurden 5 ml von dieser Lösung zu 5 ml einer 15%igen Maltoselösung in Wasser gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei –30°C gefroren und unter 0,1 Torr eingedampft. Daraufhin wurde der Luftdruck in dem Gefäß, das das trockene Pulver enthielt, wieder hergestellt. Es wurde für einige Sekunden an der Luft stehengelassen, wonach es zur Herstellung einer 10 Gew.-%igen Lösung verwendet wurde, von der unter dem Mikroskop gezeigt werden konnte, daß sie eine Suspension aus sehr kleinen Bläschen (< 10 μm) war; die Bläschen-Konzentration lag im Bereich von 107-Bläschen pro ml. Dieses Präparat gab sehr starke Signale in der Ultraschall-Echographie bei 2,25, 3,5, 5 und 7,5 Mhz.
- Beispiel 8
- Zweidimensionale Echokardiographie wurde an einem Versuchshund nach Injektion von 0,1 – 2 ml des Präparats, das in Beispiel 4 erhalten wurde, in die peripheren Venen durchgeführt. Die Opazität des linken Herzens mit klarer Abgrenzung des Endokardiums konnte beobachtet werden, wodurch bestätigt wurde, daß die Mikrobläschen (oder wenigstens ein signifikanter Teil von ihnen) in der Lage waren, die pulmonare, kapillare Zirkulation zu überschreiten.
- Beispiel 9
- Ein lyophilisiertes Pulver aus Phospholipid/Maltose wurde hergestellt, wie in Beispiel 4 beschrieben. Am Ende des Lyophilisierungsschrittes wurde jedoch eine Gasmischung, die 133Xe enthielt, in den evakuierten Behälter anstelle von Luft eingefüllt. Wenige Minuten später wurde Wasser zugegeben und nach vorsichtigem Mischen war eine Mikrobläschen-Suspension entstanden, die 133Xe in der Gasphase enthielt. Diese Mikrobläschen-Suspension wurde in Lebewesen injiziert, um Untersuchungen durchzuführen, die die Verwendung von 133Xe als Indikator benötigten. Exzellente Ergebnisse wurden erhalten.
- Beispiel 10 (Vergleich)
- In US-A-4 900 540 offenbaren Ryan et al. Gas-gefüllte Liposomen für Ultraschall-Untersuchungen. Nach der Literaturstelle werden Liposomen mit konventionellen Mitteln aber unter Zugabe eines Gases oder eines Gasvorläufers zu der wäßrigen Zusammensetzung hergestellt, wodurch der Kern der Liposomen entstand (Spalte 2, Zeilen 15–27).
- Die Verwendung eines Gasvorläufers (Bicarbonat) wird in Beispielen 1 und 2 des Zitats detailliert beschrieben. Die Verwendung eines wäßrigen Trägers und die Zugabe von Gas, um das Gas in den Liposomen einzuschließen (von Ryan et al. nicht beispielhaft erläutert), setzt voraus, daß das Gas in Form von sehr kleinen Bläschen vorliegt, d.h. in einer Größe ähnlich oder kleiner als die Größe der Liposomen-Vesikel.
- Wäßrige Medien, in die Luft in Form von sehr kleinen Bläschen (2,5 – 5 μm) eingeschlossen werden kann, werden in M.W. Keller et al., J. Ultrasound Med. 5 (1986), 413–498 offenbart.
- Eine Menge von 126 mg Eilecithin und 27 mg Cholesterol wurden in 9 ml Chloroform in einer 200 ml Rundboden-Flasche gelöst. Die Lösung von Lipiden wurde in einem Rotationsverdampfer bis zur Trockenheit eingedampft, wodurch sich eine Schicht der Lipide an den Wänden der Flasche bildete. 10 ml einer 50 Gew.-%igen, wäßrigen Dextroselösung wurden für 5 min beschallt, nach M. W. Keller et al. (ibid), um Luftmikrobläschen darin herzustellen und die beschallte Lösung wurde in die Flasche gegeben, die die Lipidschicht enthielt, wobei das Schütteln des Behälters mit der Hand in einem Hydratisieren des Phospholipids und der Bildung von multilamellaren Liposomen in ber bläschenhaltigen Trägerflüssigkeit resultierte.
- Nachdem sie für eine Weile stehengelassen wurde, wurde die resultierende Liposomen-Suspension einer Zentrifugation bei 5.000 g für 15 min unterworfen, um die Luft aus dem Träger zu entfernen, die nicht in Vesikeln eingeschlossen worden war. Es wurde ferner erwartet, daß während der Zentrifugation die Luftgefüllten Liposomen durch Auftriebskräfte an die Oberfläche wandern würden.
- Nach Zentrifugation wurden die Behälter untersucht und zeigten einen Rest am Boden, der aus Liposomen bestand, die agglomeriert und mit Dextrose gefüllt waren, und eine klare, überstehende Flüssigkeit in der im wesentlichen keine Bläschen waren. Die Menge an luftgefüllten Liposomen, die aufgrund der Auftriebskraft aufgestiegen waren, war vernachlässigbar gering und konnte nicht bestimmt werden.
- Beispiel 11 (Vergleich)
- Eine injizierbare Kontrast-Zusammensetzung wurde nach Ryan (US-A-4 900 540, Spalte 3, Beispiel 1) hergestellt. Eilecithin (126 mg) und Cholesterol (27 mg) wurden in 9 ml Diethylether aufgelöst. Zu der Lösung wurden 3 ml einer 0,2 molaren, wäßrigen Bicarbonat-Lösung gegeben und das resultierende Zweiphasen-System wurde beschallt, bis es homogen wurde. Die Mischung wurde in einem Rotationsverdampfer eingedampft und 3 ml einer 0,2 molaren, wäßrigen Bicarbonat-Lösung wurden dazugegeben.
- Ein 1 ml Anteil der Liposomen-Suspension wurde in die Drosselvene eines Versuchskaninchens injiziert, wobei sich das Tier unter Bedingungen zur Ultraschalldarstellung des Herzen unter Verwendung eines Acuson 128-XP5-Ultraschall-Bildgebers (7,5 Übertragungssonde zur Darstellung des Herzens) befand. Die Sonde ermöglichte eine Querschnittsdarstellung des rechten und linken Ventrikels (mit Papillarmuskel). Nach der Injektion wurde eine geringe und vorübergehende (einige Sekunden) Steigerung im Umriß des rechten Ventrikels beobachtet. Der Effekt war jedoch wesentlich schlechter als der Effekt, der unter Verwendung von Präparaten nach Beispiel 4 beobachtet wurde. Keine Verbesserung in der Darstellung des linken Ventrikels wurde festgestellt, was darauf hindeutet, daß die CO2-beladenen Liposomen die Grenze der pulmonaren Kapillaren nicht passierten.
Claims (23)
- Injizierbare Suspension von Luft- oder Gas-Mikrobläschen, die durch eine Flüssigkeits-Gas-Grenzschicht begrenzt werden, in einer physiologisch verträglichen, wäßrigen Trägerphase, wobei die Luft- oder Gas-Mikrobläschen nicht in Liposomenvesikel verkapselt sind, geeignet zur Ultraschall-Echographie des Blutstroms oder von Körperhohlräumen von Lebewesen, wobei die Suspension von etwa 0,01 bis etwa 20 Gew.-% gelöste oder dispergierte oberflächeaktive Stoffe enthält,
dadurch gekennzeichnet , daß mindestens einer der oberflächenaktiven Stoffe ein filmbildendes Phospholipid ist, das in der Suspension zumindest teilweise in lamellarer oder laminarer Form vorliegt, und daß die Suspension kein Eisen(III)salz enthält. - Suspension gemäß Anspruch 1, in der das lamellare Phospholipid in Form von mono- oder pluri-molekularen Membranschichten vorliegt.
- Suspension gemäß Anspruch 1, in der die Größe der meisten Mikrobläschen weniger als 50 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm, beträgt.
- Suspension gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in der das Phospholipid aus Phosphatidsäure, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinositol, Cardiolipin und Sphingomyelin ausgewählt ist.
- Suspension gemäß Anspruch 1, die zusätzlich Substanzen enthält, die aus Dicetylphosphat, Cholesterin, Ergosterin, Phytosterin, Sitosterin, Lanosterin, Tocopherol, Propylgal lat, Ascorbylpalmitat, und butyliertem Hydroxytoluol ausgewählt sind.
- Suspension gemäß einem der vorherstehenden Ansprüche, die zusätzlich gelöste Viskositätsverstärker oder Stabilisatoren enthält, die aus linearen oder vernetzten Poly- oder Oligosacchariden, Zuckern, hydrophilen Polymeren und jodierten Substanzen ausgewählt sind, in einem Gewichtsverhältnis zu den oberflächenaktiven Stoffen etwa zwischen 1:5 bis 100:1.
- Suspension gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, die zusätzlich bis zu 50 Gew.-% nicht-laminare oberflächeaktive Stoffe enthält, die aus Fettsäuren, Estern und Ethern von Fettsäuren und Alkoholen mit Polyolen ausgewählt sind.
- Suspension nach Anspruch 7, in der die Polyole Polyalkylenglykole, polyalkylenierte Zucker und andere Kohlenhydrate, und polyalkyleniertes Glycerin sind.
- Suspension gemäß Anspruch 1, die 107 – 108 Mikrobläschen/ml, 108 – 109 Mikrobläschen/ml oder 1010 – 1011 Mikrobläschen/ml enthält.
- Verfahren zur Herstellung von Suspensionen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, gekennzeichnet durch die folgenden Schritte: (a) Auswahl von mindestens einem filmbildenden Phospholipid und Umwandlung desselben in lamellare Form; (b) Kontaktieren des Phospholipides in lamellarer Form mit Luft oder einem adsorbierbaren oder einschließbaren Gas für eine Zeit, die ausreichend ist, damit die Luft oder das Gas von dem Phospholipid gebunden werden; und (c) Mischen des Phospholipids in lamellarer Form mit einem wäßrigen, flüssigen Träger, wodurch eine stabile Dis persion von Luft- oder Gas-Mikrobläschen in dem flüssigen Träger gebildet wird.
- Verfahren nach Anspruch 10, bei dem Schritt (c) vor Schritt (b) durchgeführt wird und letzterer durch Einleiten von unter Druck stehender Luft oder von unter Druck stehendem Gas in den flüssigen Träger und anschließendes Ablassen des Drucks erfolgt.
- Verfahren nach Anspruch 10, bei dem Schritt (c) durch vorsichtiges Vermischen der Bestandteile durchgeführt wird, Schütteln ist nicht notwendig, wodurch die in Schritt (b) an den lamellaren, oberflächenaktiven Stoff gebundene Luft oder das Gas eine Suspension von stabilen Mikrobläschen bildet.
- Verfahren nach den Ansprüchen 10 oder 11, bei dem der flüssige Träger gelöste, stabilisierende Bestandteile enthält, die aus wasserlöslichen Proteinen, Polypeptiden, Zuckern, Poly- und Oligosacchariden und hydrophilen Polymeren ausgewählt sind.
- Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Umwandlung in Schritt (a) dadurch bewirkt wird, daß Partikel aus löslichen oder unlöslichen Materialien mit dem oberflächenaktiven Stoff beschichtet werden; Schritt (b) dadurch bewirkt wird, daß die beschichteten Partikel für eine gewisse Zeit unter Luft oder Gas belassen werden; und Schritt (c) dadurch bewirkt wird, daß die beschichteten Partikel mit einem wäßrigen, flüssigen Träger gemischt werden.
- Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Umwandlung in Schritt (a) dadurch bewirkt wird, daß eine wäßrige Lösung von filmbildenden Lipiden beschallt oder unter hohem Druck homogenisiert wird, wobei dieses Vorgehen zumindest teilweise die Bildung von Liposomen bewirkt.
- Verfahren nach Anspruch 15, bei dem Schritt (b) durch Gefriertrocknen einer Liposomen enthaltenden Lösungen bewirkt wird, wobei letztere gegebenenfalls hydrophile Stabilisatoren enthält, und das resultierende gefriergetrocknete Produkt für eine gewisse Zeitdauer mit Luft oder einem Gas kontaktiert wird.
- Verwendung einer trockenen pulverförmigen Formulierung, welche beim Auflösen in Wasser eine wäßrige Suspension von Mikrobläschen bildet, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein filmbildendes Phospholipid in lamellarer oder laminarer Form und wasserlösliche Stabilisatoren enthält, zur Herstellung von Kontrastmitteln für die Ultraschallechographie.
- Verwendung nach Anspruch 17, bei der das Phospholipid aus Phosphatidsäure, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylserin, Phosphatidylglycerin, Phosphatidylinositol, Cardiolipin und Sphingomyelin ausgewählt ist.
- Verwendung nach den Ansprüchen 17 oder 18, weiter enthaltend Substanzen, ausgewählt aus Dicetylphosphat, Cholesterin, Ergosterin, Phytosterin, Sitosterin, Lanosterin, Tocopherol, Propylgallat, Ascorbylpalmitat und butyliertem Hydroxytoluol.
- Verwendung nach Anspruch 17, bei der die Phospholipide in laminarer Form in Form feiner Schichten vorliegen, die auf der Oberfläche von löslichem oder unlöslichem, festem, partikulärem Material abgeschieden sind.
- Verwendung nach Anspruch 20, bei der die löslichen Partikel aus wasserlöslichen Kohlenhydraten, Polysacchariden, synthetischen Polymeren, Albumin, Gelatine oder Iopamidol hergestellt sind.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 17 bis 21, bei der die Formulierung zusätzlich bis zu 50 Gew.-% nicht-laminare oberflächenaktive Stoffe enthält, die aus Fettsäuren, Estern und Ethern von Fettsäuren und Alkoholen mit Polyolen ausgewählt ist.
- Verwendung nach Anspruch 17, bei der die Formulierung gefriergetrocknete Liposomen enthält.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP90810262 | 1990-04-02 | ||
EP90810262 | 1990-04-02 | ||
PCT/EP1991/000620 WO1991015244A2 (en) | 1990-04-02 | 1991-04-02 | Stable microbubbles suspensions injectable into living organisms |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69111719D1 DE69111719D1 (de) | 1995-09-07 |
DE69111719T2 DE69111719T2 (de) | 1996-04-04 |
DE69111719T3 true DE69111719T3 (de) | 2005-02-24 |
Family
ID=8205915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69111719T Expired - Lifetime DE69111719T3 (de) | 1990-04-02 | 1991-04-02 | Stabile mikroblasensuspensionen zur injektion in lebewesen. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US5271928A (de) |
EP (1) | EP0474833B2 (de) |
JP (3) | JP2842453B2 (de) |
KR (1) | KR960002184B1 (de) |
CN (1) | CN1055413C (de) |
AT (1) | ATE125711T1 (de) |
AU (1) | AU630030B2 (de) |
CA (1) | CA2056371C (de) |
DE (1) | DE69111719T3 (de) |
DK (1) | DK0474833T4 (de) |
ES (1) | ES2075438T5 (de) |
GR (1) | GR3017324T3 (de) |
IE (1) | IE69018B1 (de) |
IL (1) | IL97730A (de) |
IN (1) | IN172208B (de) |
IS (1) | IS3686A7 (de) |
NZ (1) | NZ237637A (de) |
WO (1) | WO1991015244A2 (de) |
ZA (1) | ZA912427B (de) |
Families Citing this family (339)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
US6088613A (en) | 1989-12-22 | 2000-07-11 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of magnetic resonance focused surgical and therapeutic ultrasound |
US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5542935A (en) * | 1989-12-22 | 1996-08-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic delivery systems related applications |
US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
US5469854A (en) * | 1989-12-22 | 1995-11-28 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of preparing gas-filled liposomes |
US5733572A (en) | 1989-12-22 | 1998-03-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles |
US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US6146657A (en) | 1989-12-22 | 2000-11-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gas-filled lipid spheres for use in diagnostic and therapeutic applications |
US6001335A (en) | 1989-12-22 | 1999-12-14 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Contrasting agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
US6551576B1 (en) * | 1989-12-22 | 2003-04-22 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5305757A (en) | 1989-12-22 | 1994-04-26 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5922304A (en) | 1989-12-22 | 1999-07-13 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Gaseous precursor filled microspheres as magnetic resonance imaging contrast agents |
US5656211A (en) | 1989-12-22 | 1997-08-12 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Apparatus and method for making gas-filled vesicles of optimal size |
US5705187A (en) * | 1989-12-22 | 1998-01-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Compositions of lipids and stabilizing materials |
US5773024A (en) * | 1989-12-22 | 1998-06-30 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Container with multi-phase composition for use in diagnostic and therapeutic applications |
US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US20020150539A1 (en) * | 1989-12-22 | 2002-10-17 | Unger Evan C. | Ultrasound imaging and treatment |
US5556610A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5578292A (en) | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
US20040208826A1 (en) * | 1990-04-02 | 2004-10-21 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US7083778B2 (en) * | 1991-05-03 | 2006-08-01 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US20010024638A1 (en) * | 1992-11-02 | 2001-09-27 | Michel Schneider | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography and dry formulations thereof |
US6613306B1 (en) | 1990-04-02 | 2003-09-02 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US6989141B2 (en) | 1990-05-18 | 2006-01-24 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
IN172208B (de) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
USRE39146E1 (en) | 1990-04-02 | 2006-06-27 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US20030194376A1 (en) * | 1990-05-18 | 2003-10-16 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
US5562099A (en) * | 1990-10-05 | 1996-10-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymeric microparticles containing agents for imaging |
DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
US5370901A (en) | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
US5205290A (en) | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5993805A (en) * | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
ES2145011T5 (es) * | 1991-09-17 | 2008-02-01 | Ge Healthcare As | Medios de contraste gaseoso para ecografias. |
US6875420B1 (en) | 1991-09-17 | 2005-04-05 | Amersham Health As | Method of ultrasound imaging |
MX9205298A (es) | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
US6723303B1 (en) | 1991-09-17 | 2004-04-20 | Amersham Health, As | Ultrasound contrast agents including protein stabilized microspheres of perfluoropropane, perfluorobutane or perfluoropentane |
GB9200387D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9200388D0 (en) * | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
GB9221329D0 (en) * | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
EP0690708A1 (de) * | 1992-12-02 | 1996-01-10 | Unilever Plc | Kosmetisches praeparat |
US5558855A (en) * | 1993-01-25 | 1996-09-24 | Sonus Pharmaceuticals | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
HUT72323A (en) * | 1993-01-25 | 1996-04-29 | Sonus Pharma Inc | Phase shift colloids as ultrasound contrast agents |
IL108416A (en) | 1993-01-25 | 1998-10-30 | Sonus Pharma Inc | Colloids with phase difference as contrast ultrasound agents |
US5695740A (en) * | 1993-05-12 | 1997-12-09 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorocarbon ultrasound contrast agent comprising microbubbles containing a filmogenic protein and a saccharide |
US5701899A (en) * | 1993-05-12 | 1997-12-30 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Perfluorobutane ultrasound contrast agent and methods for its manufacture and use |
US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
US5855865A (en) * | 1993-07-02 | 1999-01-05 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
US5798091A (en) | 1993-07-30 | 1998-08-25 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Stabilized gas emulsion containing phospholipid for ultrasound contrast enhancement |
DE69434119T3 (de) * | 1993-07-30 | 2011-05-05 | Imcor Pharmaceutical Co., San Diego | Stabilisierte mikrogasbläschen-zusammensetzungen für echographie |
GB9318288D0 (en) * | 1993-09-03 | 1993-10-20 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US7083572B2 (en) * | 1993-11-30 | 2006-08-01 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Therapeutic delivery systems |
AU679295B2 (en) * | 1993-12-15 | 1997-06-26 | Bracco Suisse S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media |
DE4406474A1 (de) | 1994-02-23 | 1995-08-24 | Schering Ag | Gas enthaltende Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung in der Ultraschalldiagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel |
US5736121A (en) * | 1994-05-23 | 1998-04-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized homogenous suspensions as computed tomography contrast agents |
US5730955A (en) * | 1994-08-02 | 1998-03-24 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5965109A (en) * | 1994-08-02 | 1999-10-12 | Molecular Biosystems, Inc. | Process for making insoluble gas-filled microspheres containing a liquid hydrophobic barrier |
US5540909A (en) * | 1994-09-28 | 1996-07-30 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Harmonic ultrasound imaging with microbubbles |
WO1998053855A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid |
GB9423419D0 (en) | 1994-11-19 | 1995-01-11 | Andaris Ltd | Preparation of hollow microcapsules |
US6743779B1 (en) | 1994-11-29 | 2004-06-01 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
IL116328A (en) * | 1994-12-16 | 1999-09-22 | Bracco Research Sa | Frozen suspension of gas microbubbles in frozen aqueous carrier for use as contrast agent in ultrasonic imaging |
TW319763B (de) * | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
US5830430A (en) | 1995-02-21 | 1998-11-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Cationic lipids and the use thereof |
US5560364A (en) * | 1995-05-12 | 1996-10-01 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Suspended ultra-sound induced microbubble cavitation imaging |
US5997898A (en) | 1995-06-06 | 1999-12-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery |
US6139819A (en) | 1995-06-07 | 2000-10-31 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Targeted contrast agents for diagnostic and therapeutic use |
US6033645A (en) | 1996-06-19 | 2000-03-07 | Unger; Evan C. | Methods for diagnostic imaging by regulating the administration rate of a contrast agent |
US5804162A (en) * | 1995-06-07 | 1998-09-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Gas emulsions stabilized with fluorinated ethers having low Ostwald coefficients |
DE69632401T2 (de) * | 1995-06-07 | 2005-05-19 | Imarx Pharmaceutical Corp., Tucson | Neue zielgerichtete mittel zur diagnostischen und therapeutischen verwendung |
WO2004073750A1 (en) | 1995-06-07 | 2004-09-02 | Harald Dugstad | Improvements in or relating to contrast agents |
US6231834B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for ultrasound imaging involving the use of a contrast agent and multiple images and processing of same |
US6521211B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-02-18 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Methods of imaging and treatment with targeted compositions |
US5648098A (en) * | 1995-10-17 | 1997-07-15 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Thrombolytic agents and methods of treatment for thrombosis |
DE59706180D1 (de) * | 1996-01-24 | 2002-03-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von pulverförmigen lungensurfactant-zubereitungen |
US6165442A (en) * | 1996-02-19 | 2000-12-26 | Nycomed Imaging As | Thermally stabilized ultrasound contrast agent |
AP890A (en) | 1996-02-19 | 2000-11-13 | Nycomed Imaging As | "Gas-containing contrast agents of use in diagnostic imaging. |
US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
US6245747B1 (en) | 1996-03-12 | 2001-06-12 | The Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Targeted site specific antisense oligodeoxynucleotide delivery method |
WO1997040679A1 (en) | 1996-05-01 | 1997-11-06 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering compounds into a cell |
US5849727A (en) | 1996-06-28 | 1998-12-15 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Compositions and methods for altering the biodistribution of biological agents |
US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
GB9617811D0 (en) | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to contrast agents |
US6414139B1 (en) | 1996-09-03 | 2002-07-02 | Imarx Therapeutics, Inc. | Silicon amphiphilic compounds and the use thereof |
US6017310A (en) * | 1996-09-07 | 2000-01-25 | Andaris Limited | Use of hollow microcapsules |
US5846517A (en) | 1996-09-11 | 1998-12-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a renal contrast agent and a vasodilator |
CA2263568C (en) | 1996-09-11 | 2008-12-02 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for diagnostic imaging using a contrast agent and a renal vasodilator |
EP0946202B1 (de) * | 1996-10-28 | 2003-09-10 | Amersham Health AS | Kontrastmittel |
WO1998018501A2 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Marsden, John, Christopher | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
EP0991427A2 (de) * | 1996-10-28 | 2000-04-12 | Marsden, John Christopher | Verbesserungen an oder in verbindung mit diagnostischen/therapeutischen mitteln |
NZ335799A (en) * | 1996-10-28 | 2000-11-24 | Nycomed Imaging As | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
CA2270120A1 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Pal Rongved | Improvements in or relating to diagnostic/therapeutic agents |
US6261537B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-07-17 | Nycomed Imaging As | Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors |
US6331289B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-12-18 | Nycomed Imaging As | Targeted diagnostic/therapeutic agents having more than one different vectors |
ES2257771T3 (es) | 1996-10-28 | 2006-08-01 | Amersham Health As | Agentes de contraste. |
US20070036722A1 (en) * | 1996-10-28 | 2007-02-15 | Pal Rongved | Separation processes |
US6068600A (en) * | 1996-12-06 | 2000-05-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Use of hollow microcapsules |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6537246B1 (en) | 1997-06-18 | 2003-03-25 | Imarx Therapeutics, Inc. | Oxygen delivery agents and uses for the same |
US6090800A (en) | 1997-05-06 | 2000-07-18 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Lipid soluble steroid prodrugs |
US6143276A (en) | 1997-03-21 | 2000-11-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods for delivering bioactive agents to regions of elevated temperatures |
US20050019266A1 (en) * | 1997-05-06 | 2005-01-27 | Unger Evan C. | Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use |
US6416740B1 (en) * | 1997-05-13 | 2002-07-09 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Acoustically active drug delivery systems |
US6245318B1 (en) * | 1997-05-27 | 2001-06-12 | Mallinckrodt Inc. | Selectively binding ultrasound contrast agents |
WO1999007415A1 (en) * | 1997-08-12 | 1999-02-18 | Bracco Research S.A. | Administrable compositions and methods for magnetic resonance imaging |
US6001333A (en) * | 1997-09-12 | 1999-12-14 | See; Jackie R. | Methods of preparing micro encapsulated agents for use in the detection of tumors by CT imaging |
US6548047B1 (en) | 1997-09-15 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. | Thermal preactivation of gaseous precursor filled compositions |
US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6309623B1 (en) * | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
US6623430B1 (en) | 1997-10-14 | 2003-09-23 | Guided Therapy Systems, Inc. | Method and apparatus for safety delivering medicants to a region of tissue using imaging, therapy and temperature monitoring ultrasonic system |
US6050943A (en) | 1997-10-14 | 2000-04-18 | Guided Therapy Systems, Inc. | Imaging, therapy, and temperature monitoring ultrasonic system |
US6726650B2 (en) * | 1997-12-04 | 2004-04-27 | Bracco Research S.A. | Automatic liquid injection system and method |
US6123923A (en) | 1997-12-18 | 2000-09-26 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Optoacoustic contrast agents and methods for their use |
US20010003580A1 (en) | 1998-01-14 | 2001-06-14 | Poh K. Hui | Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend |
US6548663B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
BR9909420A (pt) | 1998-03-31 | 2001-09-25 | Du Pont Pharm Co | Composto, kit, composição metalofarmacêutica de diagnóstico ou terapêutica, composição de agente de contraste de ultrassom, composição radiofarmacêutica terapêutica e composição radiofarmacêutica de diagnóstico |
US6537520B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
US6524553B2 (en) | 1998-03-31 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
EP1140864A2 (de) | 1998-12-18 | 2001-10-10 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pharmazeutische zusammensetzungen, vitronectinrezeptor antagonisten enthaltend |
US6794518B1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6569402B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-05-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
WO2000035492A2 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
US6444192B1 (en) | 1999-02-05 | 2002-09-03 | The Regents Of The University Of California | Diagnostic imaging of lymph structures |
EP1180047B1 (de) * | 1999-05-21 | 2005-09-07 | Mallinckrodt Inc. | Vorrichtung zur resuspension von kontrastmitteln |
AU5457300A (en) * | 1999-06-01 | 2000-12-18 | Drexel University | Surface stabilized microbubbles for use in ultrasound contrast and drug deliveryagents |
US7192698B1 (en) * | 1999-08-17 | 2007-03-20 | Purdue Research Foundation | EphA2 as a diagnostic target for metastatic cancer |
US7220401B2 (en) * | 1999-09-24 | 2007-05-22 | Barnes-Jewish Hospital | Blood clot-targeted nanoparticles |
US20030144570A1 (en) * | 1999-11-12 | 2003-07-31 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating disease utilizing a combination of radioactive therapy and cell-cycle inhibitors |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
CA2382133C (en) | 2000-05-10 | 2010-11-23 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Phospholipid-based powders for drug delivery |
EP1289565B1 (de) | 2000-06-02 | 2015-04-22 | Bracco Suisse SA | Arzneimitteln zur zielgerichtung von endothelzellen |
US20020106368A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-08-08 | Adrian Bot | Novel methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to peptides, proteins and other bioactive compounds and vectors expressing the same |
EP1545705A4 (de) | 2000-11-16 | 2010-04-28 | Microspherix Llc | Flexibler und/oder elastischer brachytherapie-seed oder strang |
US7914453B2 (en) | 2000-12-28 | 2011-03-29 | Ardent Sound, Inc. | Visual imaging system for ultrasonic probe |
GB0102691D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Nestle Sa | Water soluable powders and tablets |
DE10108799A1 (de) * | 2001-02-19 | 2002-09-05 | Laser & Med Tech Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Ultraschallimpfung von biologischem Zellmaterial |
DE60223239T2 (de) * | 2001-04-06 | 2008-08-14 | Bracco Research S.A. | Vorrichtung zur Messung lokaler physikalischer Parameter in einem flüssigkeitsgefüllten Hohlraum |
ES2364636T3 (es) | 2001-12-19 | 2011-09-08 | Novartis Ag | Administración pulmonar de aminoglucósidos. |
AU2003213730A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Bracco International B.V. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US20050100963A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
US7211240B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-05-01 | Bracco International B.V. | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
DE10211886B4 (de) * | 2002-03-18 | 2004-07-15 | Dornier Medtech Gmbh | Verfahren und Einrichtung zum Erzeugen bipolarer akustischer Impulse |
US20040126400A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-07-01 | Iversen Patrick L. | Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles |
DE10223196B4 (de) * | 2002-05-24 | 2004-05-13 | Dornier Medtech Systems Gmbh | Verfahren und Einrichtung zum Transferieren von Molekülen in Zellen |
US20040018237A1 (en) | 2002-05-31 | 2004-01-29 | Perricone Nicholas V. | Topical drug delivery using phosphatidylcholine |
US6803046B2 (en) * | 2002-08-16 | 2004-10-12 | Bracco International B.V. | Sincalide formulations |
US20060105031A1 (en) * | 2002-09-16 | 2006-05-18 | Vasogen Ireland Limited | Accelerating recovery from trauma |
US20070128117A1 (en) * | 2003-02-04 | 2007-06-07 | Bracco International B.V. | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof |
DK1590006T3 (da) | 2003-02-04 | 2010-12-20 | Bracco Suisse Sa | Ultralydskontrastmidler og fremgangsmåde til frembringelse deraf |
JP2006517558A (ja) | 2003-02-13 | 2006-07-27 | ブラッコ イメージング エッセ ピ ア | コントラスト増強x線位相画像診断 |
WO2004078778A2 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Dyax Corp. | PEPTIDES THAT SPECIFICALLY BIND HGF RECEPTOR (cMet) AND USES THEREOF |
US20040258760A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-12-23 | Wheatley Margaret A. | Isolated nanocapsule populations and surfactant-stabilized microcapsules and nanocapsules for diagnostic imaging and drug delivery and methods for their production |
ITFI20030077A1 (it) * | 2003-03-26 | 2004-09-27 | Actis Active Sensors S R L | Metodo per l'indagine ecografica tramite mezzi di contrasto |
JP4768603B2 (ja) * | 2003-04-15 | 2011-09-07 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 状態変数及び状態変数の変化を決定する方法 |
WO2004110279A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-23 | Bracco Research Sa | Blood flow estimates through replenishment curve fitting in ultrasound contrast imaging |
US8021303B2 (en) | 2003-06-12 | 2011-09-20 | Bracco Research Sa | System for extracting morphological information through a perfusion assessment process |
US20060222694A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-10-05 | Oh Choon K | Stabilized topotecan liposomal composition and methods |
US20050020899A1 (en) * | 2003-07-25 | 2005-01-27 | Rubicor Medical, Inc. | Post-biopsy cavity treatmetn implants and methods |
US7744852B2 (en) | 2003-07-25 | 2010-06-29 | Rubicor Medical, Llc | Methods and systems for marking post biopsy cavity sites |
US7537788B2 (en) * | 2003-07-25 | 2009-05-26 | Rubicor Medical, Inc. | Post-biopsy cavity treatment implants and methods |
US7358226B2 (en) * | 2003-08-27 | 2008-04-15 | The Regents Of The University Of California | Ultrasonic concentration of drug delivery capsules |
DE10353780A1 (de) * | 2003-11-18 | 2005-06-23 | Beiersdorf Ag | Partikel aus fester Hülle und potenziell feuchtigkeitsempfindliche oder wasserunlösliche Wirkstoffe enthaltendem flüssigem Kern, Zubereitungen diese enthaltend und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2005154282A (ja) * | 2003-11-20 | 2005-06-16 | Mebiopharm Co Ltd | ガス封入リポソームの製造法 |
NO20035401D0 (no) * | 2003-12-04 | 2003-12-04 | Amersham Health As | Metode |
WO2005063305A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
JP2007515471A (ja) * | 2003-12-22 | 2007-06-14 | ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム | 造影イメージング用の活性成分を有する気体封入マイクロベシクルのアセンブリー |
CN1321697C (zh) * | 2003-12-23 | 2007-06-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 一种以磷脂类成分为成膜材料的超声造影剂组合物及其制备方法 |
US8708909B2 (en) | 2004-01-20 | 2014-04-29 | Fujifilm Visualsonics, Inc. | High frequency ultrasound imaging using contrast agents |
US7713517B2 (en) * | 2004-04-21 | 2010-05-11 | Marval Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing contrast in imaging |
US8357351B2 (en) * | 2004-04-21 | 2013-01-22 | Ananth Annapragada | Nano-scale contrast agents and methods of use |
US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
GB2445322B (en) | 2004-08-13 | 2008-08-06 | Stichting Tech Wetenschapp | Intravasular ultrasound techniques |
US9248204B2 (en) | 2004-08-18 | 2016-02-02 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
US9011336B2 (en) | 2004-09-16 | 2015-04-21 | Guided Therapy Systems, Llc | Method and system for combined energy therapy profile |
US7824348B2 (en) | 2004-09-16 | 2010-11-02 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | System and method for variable depth ultrasound treatment |
US7393325B2 (en) | 2004-09-16 | 2008-07-01 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Method and system for ultrasound treatment with a multi-directional transducer |
US8535228B2 (en) | 2004-10-06 | 2013-09-17 | Guided Therapy Systems, Llc | Method and system for noninvasive face lifts and deep tissue tightening |
US10864385B2 (en) | 2004-09-24 | 2020-12-15 | Guided Therapy Systems, Llc | Rejuvenating skin by heating tissue for cosmetic treatment of the face and body |
US8444562B2 (en) | 2004-10-06 | 2013-05-21 | Guided Therapy Systems, Llc | System and method for treating muscle, tendon, ligament and cartilage tissue |
US8133180B2 (en) | 2004-10-06 | 2012-03-13 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Method and system for treating cellulite |
EP2279696A3 (de) | 2004-10-06 | 2014-02-26 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Verfahren und System für die nicht invasive Mastopexie |
US7758524B2 (en) | 2004-10-06 | 2010-07-20 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Method and system for ultra-high frequency ultrasound treatment |
US11883688B2 (en) | 2004-10-06 | 2024-01-30 | Guided Therapy Systems, Llc | Energy based fat reduction |
KR101732144B1 (ko) | 2004-10-06 | 2017-05-02 | 가이디드 테라피 시스템스, 엘.엘.씨. | 초음파 치료 시스템 |
US20060111744A1 (en) | 2004-10-13 | 2006-05-25 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Method and system for treatment of sweat glands |
US9827449B2 (en) | 2004-10-06 | 2017-11-28 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Systems for treating skin laxity |
US8690778B2 (en) | 2004-10-06 | 2014-04-08 | Guided Therapy Systems, Llc | Energy-based tissue tightening |
US11235179B2 (en) | 2004-10-06 | 2022-02-01 | Guided Therapy Systems, Llc | Energy based skin gland treatment |
US9694212B2 (en) | 2004-10-06 | 2017-07-04 | Guided Therapy Systems, Llc | Method and system for ultrasound treatment of skin |
US11724133B2 (en) | 2004-10-07 | 2023-08-15 | Guided Therapy Systems, Llc | Ultrasound probe for treatment of skin |
US11207548B2 (en) | 2004-10-07 | 2021-12-28 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Ultrasound probe for treating skin laxity |
DE602005019367D1 (de) * | 2004-12-15 | 2010-04-01 | Dornier Medtech Systems Gmbh | Verbesserte Zelltherapie und Gewebsregeneration mittels Stosswellen bei Patienten mit kardiovaskulären and neurologischen Krankheiten |
WO2006128500A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-12-07 | Bracco Research Sa | Liquid transfer device for medical dispensing containers |
JP5308674B2 (ja) | 2004-12-23 | 2013-10-09 | ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム | ボーラス投与に基づく灌流評価法およびシステム |
US7846100B2 (en) | 2005-03-03 | 2010-12-07 | Bracco International Bv | Medical imaging system based on a targeted contrast agent |
EP1714642A1 (de) * | 2005-04-18 | 2006-10-25 | Bracco Research S.A. | Pharmazeutische Formulierung mit gasgefüllten Mikrokapseln zur ultraschallgesteuerten Freisetzung |
US7571336B2 (en) | 2005-04-25 | 2009-08-04 | Guided Therapy Systems, L.L.C. | Method and system for enhancing safety with medical peripheral device by monitoring if host computer is AC powered |
AU2005332157A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-30 | Mebiopharm Co., Ltd., | Method of producing liposomes containing gas enclosed therein |
JP2009515578A (ja) | 2005-11-10 | 2009-04-16 | ブラッコ・リサーチ・ソシエテ・アノニム | 画像化アプリケーションの造影剤濃度の即時の可視化 |
EP1951124B1 (de) | 2005-11-10 | 2017-01-04 | Bracco Suisse SA | Detektion von immobilisiertem kontrastmittel bei medizinischen bildgebungsverfahren basierend auf der analyse der strömungsdynamik |
AU2006321613B2 (en) | 2005-12-09 | 2012-01-12 | Bracco Suisse S.A. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
EP1797919A1 (de) * | 2005-12-16 | 2007-06-20 | Bracco Research S.A. | Vorrichtung zum Übertragen von Flüssigkeiten für Behälter zur Abgabe von Medikamenten |
EP2076179B1 (de) | 2006-08-01 | 2018-07-04 | Stichting voor de Technische Wetenschappen | Impulsumkehrungssequenzen für nichtlineare bildgebung |
DE602007006968D1 (de) | 2006-09-05 | 2010-07-15 | Bracco Research Sa | Gasgefüllte mikrovesikel mit polymer-modifizierten lipiden |
US9566454B2 (en) | 2006-09-18 | 2017-02-14 | Guided Therapy Systems, Llc | Method and sysem for non-ablative acne treatment and prevention |
US7976743B2 (en) * | 2006-10-16 | 2011-07-12 | Northwestern University | Gas-containing liposomes |
CN101573212A (zh) * | 2006-11-08 | 2009-11-04 | 圣劳伦斯纳米科技有限公司 | 用于电化学机械抛光NiP基底的方法和设备 |
EP2117603A2 (de) * | 2006-12-19 | 2009-11-18 | Bracco International B.V. | Targeting und therapeutische verbindungen und gasgefüllte mikrovesikel mit diesen verbindungen |
CA2670932C (en) | 2006-12-21 | 2016-03-22 | Bracco International Bv | Detection of the detachment of immobilized contrast agent in medical imaging applications |
US20150174388A1 (en) | 2007-05-07 | 2015-06-25 | Guided Therapy Systems, Llc | Methods and Systems for Ultrasound Assisted Delivery of a Medicant to Tissue |
TWI526233B (zh) | 2007-05-07 | 2016-03-21 | 指導治療系統股份有限公司 | 利用聲波能量調製藥劑輸送及效能之系統 |
US8052001B2 (en) * | 2007-05-10 | 2011-11-08 | Delta Electronics, Inc. | Case assembly structure of electronic device |
WO2009042621A2 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Mallinckrodt Inc. | Injection system having microbubble-enhanced extravasation detection system |
EP2217146A4 (de) * | 2007-12-05 | 2015-10-14 | Marval Biosciences Inc | Kontrastmittel in nanogrösse und verfahren zu ihrer verwendung |
EP2234543B1 (de) | 2007-12-28 | 2016-11-02 | Bracco Suisse SA | Quantifizierungsanalyse eines immobilisierten kontrastmittels bei medizinischen bildgebungsanwendungen |
US10130342B2 (en) | 2007-12-28 | 2018-11-20 | Bracco Suisse Sa | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
WO2011110552A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Bracco Suisse Sa | Initialization of fitting parameters for perfusion assessment based on bolus administration |
EP2090322A1 (de) | 2008-02-18 | 2009-08-19 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Verwendung von FSH-Rezeptorliganden zur Diagnose und Behandlung von Krebs |
KR101592156B1 (ko) | 2008-05-23 | 2016-02-04 | 시와 코퍼레이션 | 재생을 촉진하는 방법, 조성물 및 장치 |
DK2282675T3 (en) | 2008-06-06 | 2016-05-17 | Ulthera Inc | Cosmetic treatment and imaging system |
US20090311191A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Ananth Annapragada | Imaging of atherosclerotic plaques using liposomal imaging agents |
GB0811856D0 (en) * | 2008-06-27 | 2008-07-30 | Ucl Business Plc | Magnetic microbubbles, methods of preparing them and their uses |
AU2009301141B2 (en) * | 2008-10-07 | 2015-08-27 | Bracco Suisse S.A. | Targeting construct comprising anti-polymer antibody and liposomes or microvesicles binding to the same |
US20110045095A1 (en) * | 2008-10-08 | 2011-02-24 | The Regents Of The University Of California | Polymer-phospholipid shelled microbubbles |
EP2189112A1 (de) | 2008-11-24 | 2010-05-26 | Bracco Research S.A. | Echzeit-Perfusionsbildgebung und -quantifizierung |
AU2009327219B9 (en) | 2008-12-16 | 2014-08-07 | Bracco Suisse S.A. | Device for bolus administration of contrast agent |
CA2748362A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Michael H. Slayton | Methods and systems for fat reduction and/or cellulite treatment |
US10258563B2 (en) | 2009-04-20 | 2019-04-16 | Drexel University | Encapsulation of microbubbles within the aqueous core of microcapsules |
EP2441044B8 (de) | 2009-06-08 | 2019-03-27 | Bracco Suisse SA | Automatische Skalierung parametrischer Bilder |
EP2470287A4 (de) * | 2009-08-28 | 2015-01-21 | Univ Columbia | Systeme, verfahren und vorrichtungen zur herstellung gasgefüllter mikroblasen |
CA2769164C (en) | 2009-09-01 | 2017-11-07 | Bracco Suisse Sa | Parametric images based on dynamic behavior over time |
EP2477550A4 (de) | 2009-09-15 | 2013-12-04 | Univ Columbia | Systeme, verfahren und vorrichtungen für mikrobläschen |
US8715186B2 (en) | 2009-11-24 | 2014-05-06 | Guided Therapy Systems, Llc | Methods and systems for generating thermal bubbles for improved ultrasound imaging and therapy |
WO2011084694A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-07-14 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Stabilized stat3 decoy oligonucleotides and uses therefor |
EP2345732A1 (de) | 2010-01-19 | 2011-07-20 | Universite Paris Descartes | Verfahren zur intrazellulären Abgabe von Nukleinsäuren |
WO2011091160A1 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-28 | Henry Wu | Custom-formulated phospholipid microbubbles and methods and uses thereof |
US9504446B2 (en) | 2010-08-02 | 2016-11-29 | Guided Therapy Systems, Llc | Systems and methods for coupling an ultrasound source to tissue |
KR20200004466A (ko) | 2010-08-02 | 2020-01-13 | 가이디드 테라피 시스템스, 엘.엘.씨. | 초음파 치료 시스템 및 방법 |
WO2012019172A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Medical imaging contrast devices, methods, and systems |
US9211348B2 (en) | 2010-08-09 | 2015-12-15 | Bracco Suisse S.A. | Targeted gas-filled microvesicles |
US20130261535A1 (en) | 2010-08-09 | 2013-10-03 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of an ocular disease in a subject |
US9649376B2 (en) | 2010-09-27 | 2017-05-16 | Siwa Corporation | Selective removal of age-modified cells for treatment of atherosclerosis |
US8857438B2 (en) | 2010-11-08 | 2014-10-14 | Ulthera, Inc. | Devices and methods for acoustic shielding |
US8721571B2 (en) | 2010-11-22 | 2014-05-13 | Siwa Corporation | Selective removal of cells having accumulated agents |
US9770411B2 (en) | 2010-12-24 | 2017-09-26 | Bracco Suisse S.A. | Methods of using gas-filled microvesicles covalently bound to an antigen |
EP2474327A1 (de) | 2011-01-07 | 2012-07-11 | RWTH Aachen | Mikrodosierung von Ultraschallkontrastmitteln |
DE102011005444A1 (de) * | 2011-03-11 | 2012-09-13 | Innora Gmbh | Festes, negatives Röntgenkontrastmittel zur Darstellung des Gastrointestinaltraktes |
US8668937B2 (en) | 2011-03-17 | 2014-03-11 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical nitric oxide systems and methods of use thereof |
WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
US9452302B2 (en) | 2011-07-10 | 2016-09-27 | Guided Therapy Systems, Llc | Systems and methods for accelerating healing of implanted material and/or native tissue |
KR20140047709A (ko) | 2011-07-11 | 2014-04-22 | 가이디드 테라피 시스템스, 엘.엘.씨. | 조직에 초음파원을 연결하는 시스템 및 방법 |
EP2545908A1 (de) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | RWTH Aachen | Medium für Mikrobläschen oder Mikropartikel und seine Herstellung |
US9263663B2 (en) | 2012-04-13 | 2016-02-16 | Ardent Sound, Inc. | Method of making thick film transducer arrays |
US8871256B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide |
US8871258B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment and prevention of learning and memory disorders |
US8871254B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system |
US8871259B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications |
US8871262B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications |
US8871260B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases |
US8871257B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery |
US8871255B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide |
US8871261B2 (en) | 2012-09-19 | 2014-10-28 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cancer treatments and compositions for use thereof |
US9510802B2 (en) | 2012-09-21 | 2016-12-06 | Guided Therapy Systems, Llc | Reflective ultrasound technology for dermatological treatments |
EP2936433B1 (de) | 2012-12-21 | 2018-09-19 | Bracco Suisse SA | Segmentierung in diagnostischen bildgebungsgeräten basierend auf statistischer analyse im zeitablauf |
JP6313329B2 (ja) | 2012-12-21 | 2018-04-18 | ブラッコ・スイス・ソシエテ・アノニムBracco Suisse SA | ガス封入マイクロベシクル |
CN204637350U (zh) | 2013-03-08 | 2015-09-16 | 奥赛拉公司 | 美学成像与处理系统、多焦点处理系统和执行美容过程的系统 |
US9314423B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions |
US9241899B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Topical systems and methods for treating sexual dysfunction |
US9320706B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9320758B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9314417B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9314433B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9750787B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-09-05 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US20140271937A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions |
US9387159B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-12 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance |
US9295647B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US20140271731A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US9724419B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-08-08 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US20140271938A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Systems and methods for delivery of peptides |
US9393265B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9295637B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Compositions and methods for affecting mood states |
US9849160B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-12-26 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Methods and systems for treating or preventing cancer |
US9295636B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-03-29 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Wound healing using topical systems and methods |
US9687520B2 (en) | 2013-03-13 | 2017-06-27 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Memory or learning improvement using peptide and other compositions |
US9393264B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-07-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Immune modulation using peptides and other compositions |
US9314422B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-04-19 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Peptide systems and methods for metabolic conditions |
US9339457B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-05-17 | Transdermal Biotechnology, Inc. | Cardiovascular disease treatment and prevention |
US10561862B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-02-18 | Guided Therapy Systems, Llc | Ultrasound treatment device and methods of use |
US20160030603A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Westfaelische Wilhelms-Universitaet Muenster | Detection of acute renal allograft rejection |
BR112015032732B1 (pt) | 2013-07-03 | 2022-05-17 | Bracco Suisse S.A. | Sistema para tratamento ultrassônico de acidente vascular cerebral |
KR101853948B1 (ko) * | 2013-07-05 | 2018-05-02 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | X-선 조영제 및 기포 촉진제를 함유하는 조영 조성물 및 그 제조방법 |
EP3128921B1 (de) | 2014-04-07 | 2020-06-24 | Bracco Suisse SA | Schätzung der akkustischen stärker in situ mit nichtfundamentaler analyse |
SG11201608691YA (en) | 2014-04-18 | 2016-11-29 | Ulthera Inc | Band transducer ultrasound therapy |
WO2015182647A1 (ja) * | 2014-05-28 | 2015-12-03 | 武田薬品工業株式会社 | 抗菌水 |
IL251210B2 (en) | 2014-09-19 | 2023-12-01 | Siwa Corp | Anti-aging antibodies for the treatment of inflammation and autoimmune disorders |
CN104337766A (zh) * | 2014-10-09 | 2015-02-11 | 唐春林 | 一种地高辛脂质微泡及其制备方法 |
EP3233136B8 (de) | 2014-12-18 | 2019-04-10 | Bracco Suisse SA | Gerichtete gasgefüllte mikrovesikelformulierung |
US9993535B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-06-12 | Siwa Corporation | Method and composition for treating sarcopenia |
US10358502B2 (en) | 2014-12-18 | 2019-07-23 | Siwa Corporation | Product and method for treating sarcopenia |
EP3236999B1 (de) | 2014-12-22 | 2019-03-20 | Bracco Suisse SA | Gasgefüllte mikrovesikel zur verwendung als impfstoff |
EA201791437A1 (ru) | 2014-12-31 | 2017-12-29 | Лантеус Медикал Имэджинг, Инк. | Композиции микросфер c инкапсулированным в липиде газом и соответствующие способы |
KR101853949B1 (ko) | 2015-01-02 | 2018-05-02 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | X-선 조영제 및 기포 촉진제를 함유하는 조영 조성물 및 그 제조방법 |
US11284910B2 (en) | 2015-12-09 | 2022-03-29 | Koninklijke Philips N.V. | Interleaved beam pattern for sonothhrombolysis and other vascular acoustic resonator mediated therapies |
WO2017097738A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Bracco Suisse Sa | Detection of immobilized contrast agent with dynamic thresholding |
KR102615327B1 (ko) | 2016-01-18 | 2023-12-18 | 얼테라, 인크 | 환형 초음파 어레이가 가요성 인쇄 회로 기판에 지엽적으로 전기적으로 연결된 컴팩트한 초음파 디바이스 및 그 조립 방법 |
KR20180104166A (ko) | 2016-02-09 | 2018-09-19 | 브라코 스위스 에스.에이. | 셀렉틴 표적화를 위한 재조합 키메라 단백질 |
KR20230074837A (ko) | 2016-02-19 | 2023-05-31 | 시와 코퍼레이션 | 고급 당화 최종 산물(age)에 대한 항체를 사용하여 암을 치료하고, 전이성 암 세포를 사멸시키고, 암 전이를 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
JP2019515936A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-13 | ランセウス メディカル イメージング, インコーポレイテッド | 超音波造影剤を調製するための方法およびデバイス |
WO2017222535A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Siwa Corporation | Vaccines for use in treating various diseases and disorders |
US10342828B1 (en) * | 2016-06-27 | 2019-07-09 | Roderick M. Dayton | Fecal oxygenation |
US9789210B1 (en) | 2016-07-06 | 2017-10-17 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Methods for making ultrasound contrast agents |
KR102593310B1 (ko) | 2016-08-16 | 2023-10-25 | 얼테라, 인크 | 이미징 오정렬을 감소시키도록 구성된 초음파 이미징 시스템, 초음파 이미징 모듈 및 이미징 오정렬을 감소시키는 방법 |
US10961321B1 (en) | 2017-01-06 | 2021-03-30 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating pain associated with inflammation |
US10925937B1 (en) | 2017-01-06 | 2021-02-23 | Siwa Corporation | Vaccines for use in treating juvenile disorders associated with inflammation |
US10995151B1 (en) | 2017-01-06 | 2021-05-04 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating disease-related cachexia |
US10858449B1 (en) | 2017-01-06 | 2020-12-08 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating osteoarthritis |
BR112019021471A2 (pt) | 2017-04-13 | 2020-05-12 | Siwa Corporation | Anticorpo monoclonal humanizado de produto final da glicação avançada |
US11110063B2 (en) | 2017-08-25 | 2021-09-07 | MAIA Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable sincalide formulations |
US11518801B1 (en) | 2017-12-22 | 2022-12-06 | Siwa Corporation | Methods and compositions for treating diabetes and diabetic complications |
US11944849B2 (en) | 2018-02-20 | 2024-04-02 | Ulthera, Inc. | Systems and methods for combined cosmetic treatment of cellulite with ultrasound |
US20200360289A1 (en) * | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Bracco Suisse Sa | Freeze-dried product and gas-filled microvesicles suspension |
CN111569683B (zh) * | 2020-05-14 | 2022-04-15 | 深圳市陆讯纳米科技有限公司 | 一种高浓度长效臭氧纳米气泡水溶液及制备方法 |
CN111467266B (zh) * | 2020-05-14 | 2022-10-28 | 深圳市陆讯纳米科技有限公司 | 一种臭氧纳米气泡漱口液及制备方法 |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE52575C (de) * | J. E. STROSCHEIN, Apotheker in Berlin S.O., Köpenickerstr. 32 | Verfahren zur Erzeugung von Mustern auf Geweben und dergl. mittels Vexirfarbten | ||
DE131540C (de) * | ||||
DE77752C (de) * | R. A. LISTER, Victoria Iron Works, u. M. PEDERSEN, Dursley, County of Gloucester, Engl | Einlafsventil mit Sieb für Milchschleudern | ||
DE123235C (de) * | ||||
DE320433C (de) * | 1915-07-13 | 1920-09-17 | Erich F Huth G M B H Dr | Anordnung zum Empfang elektrischer Schwingungen |
DE327490C (de) * | 1916-05-31 | 1920-10-13 | Heinrich Schemann | Kuenstliche Hand |
NL302030A (de) | 1962-12-21 | 1900-01-01 | ||
US3968203A (en) | 1965-10-01 | 1976-07-06 | Jerome G. Spitzer | Aerosol astringent composition |
US3615972A (en) | 1967-04-28 | 1971-10-26 | Dow Chemical Co | Expansible thermoplastic polymer particles containing volatile fluid foaming agent and method of foaming the same |
US3650831A (en) | 1969-03-10 | 1972-03-21 | Armour Dial Inc | Method of cleaning surfaces |
US3900420A (en) | 1970-05-18 | 1975-08-19 | Felix Sebba | Microgas emulsions and method of forming same |
US4027007A (en) | 1970-12-09 | 1977-05-31 | Colgate-Palmolive Company | Antiperspirants formulated with borax |
GB1575343A (en) * | 1977-05-10 | 1980-09-17 | Ici Ltd | Method for preparing liposome compositions containing biologically active compounds |
CH624011A5 (de) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
CH621479A5 (de) * | 1977-08-05 | 1981-02-13 | Battelle Memorial Institute | |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4256251A (en) | 1978-04-24 | 1981-03-17 | Lawrence M. Smith | Surgical staplers and staple |
US4192859A (en) * | 1978-09-29 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Contrast media containing liposomes as carriers |
US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
US4316391A (en) | 1979-11-13 | 1982-02-23 | Ultra Med, Inc. | Flow rate measurement |
US4681119A (en) | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
AU545866B2 (en) * | 1980-11-17 | 1985-08-01 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and methods for their production and use |
US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
US4657756A (en) | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
US4572203A (en) | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
US4718433A (en) | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
GB2134869A (en) * | 1983-02-15 | 1984-08-22 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
US5141738A (en) | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
DE3313947A1 (de) | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
DE3313946A1 (de) | 1983-04-15 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mikropartikel und gasblaeschen enthaltende ultraschall-kontrastmittel |
US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US4900540A (en) * | 1983-06-20 | 1990-02-13 | Trustees Of The University Of Massachusetts | Lipisomes containing gas for ultrasound detection |
DE3324754A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Ultraschallkontrastmittel sowie dessen herstellung |
US5618514A (en) | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
GB8504916D0 (en) * | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
DE3529195A1 (de) † | 1985-08-14 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Kontrastmittel fuer ultraschalluntersuchungen und verfahren zu seiner herstellung |
US4684479A (en) | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
US4927623A (en) * | 1986-01-14 | 1990-05-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Dissolution of gas in a fluorocarbon liquid |
EP0245019A3 (de) * | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Kontrastmedium mit niedriger Dichte zur Diagnose von pathologischen Bedingungen |
DE3637926C1 (de) | 1986-11-05 | 1987-11-26 | Schering Ag | Ultraschall-Manometrieverfahren in einer Fluessigkeit mittels Mikroblaeschen |
US4925678A (en) * | 1987-04-01 | 1990-05-15 | Ranney David F | Endothelial envelopment drug carriers |
FR2608942B1 (fr) | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
US5283067A (en) * | 1987-01-30 | 1994-02-01 | Ciba-Geigy Corporation | Parenteral suspensions |
US5089181A (en) * | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
CH672733A5 (de) | 1987-05-22 | 1989-12-29 | Bracco Ind Chimica Spa | |
DE3741201A1 (de) | 1987-12-02 | 1989-06-15 | Schering Ag | Ultraschallarbeitsverfahren und mittel zu dessen durchfuehrung |
US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
IE66912B1 (en) | 1988-02-05 | 1996-02-07 | Schering Ag | Ultrasonic contrast agents process for their preparation and their use as diagnostic and therapeutic agents |
US5425366A (en) * | 1988-02-05 | 1995-06-20 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents for color Doppler imaging |
US5171755A (en) * | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
US5730954A (en) | 1988-08-23 | 1998-03-24 | Schering Aktiengesellschaft | Preparation comprising cavitate- or clathrate-forming host/guest complexes as contrast agent |
DE3828905A1 (de) | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
US4957656A (en) | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
DE3934656A1 (de) | 1989-10-13 | 1991-04-18 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von waessrigen dispersionen |
US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
US5776429A (en) | 1989-12-22 | 1998-07-07 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas-filled microspheres using a lyophilized lipids |
US5209720A (en) | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
US5228446A (en) | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
US5149319A (en) | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
DE4004430A1 (de) | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
GB9003821D0 (en) | 1990-02-20 | 1990-04-18 | Danbiosyst Uk | Diagnostic aid |
IN172208B (de) * | 1990-04-02 | 1993-05-01 | Sint Sa | |
US5556610A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-17 | Bracco Research S.A. | Gas mixtures useful as ultrasound contrast media, contrast agents containing the media and method |
US5445813A (en) | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
US5137928A (en) | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5205287A (en) | 1990-04-26 | 1993-04-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
US5190982A (en) | 1990-04-26 | 1993-03-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
US5215680A (en) * | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
DE4100470A1 (de) | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
GB9106673D0 (en) | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
US5874062A (en) | 1991-04-05 | 1999-02-23 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Methods of computed tomography using perfluorocarbon gaseous filled microspheres as contrast agents |
GB9107628D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
US5147631A (en) | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
US5364612A (en) | 1991-05-06 | 1994-11-15 | Immunomedics, Inc. | Detection of cardiovascular lesions |
WO1992021382A1 (en) * | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Holmes, Michael, John | Improvements in or relating to contrast agents |
DE4127442C2 (de) | 1991-08-17 | 1996-08-22 | Udo Dr Gros | Wäßrige Dispersion Fluorcarbon enthaltender Phospholipid-Vesikel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
NZ244147A (en) | 1991-09-03 | 1994-09-27 | Hoechst Ag | Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents |
US5409688A (en) | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
ES2145011T5 (es) | 1991-09-17 | 2008-02-01 | Ge Healthcare As | Medios de contraste gaseoso para ecografias. |
AU2789192A (en) * | 1991-10-04 | 1993-05-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Gaseous ultrasound contrast agents |
GB9200388D0 (en) | 1992-01-09 | 1992-02-26 | Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
IL104084A (en) | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Sustainable aqueous suspensions of pressure-resistant and gas-filled blisters, their preparation, and contrast agents containing them |
CN1084410A (zh) * | 1992-03-06 | 1994-03-30 | 奈科姆成像有限公司 | 涉及造影剂的改进 |
EP0679066A4 (de) * | 1992-11-02 | 1996-04-03 | Univ Drexel | Tensid-stabilisierte mikroblasenmischungen, verfahren für ihre herstellung und ihre verwendung. |
US5716597A (en) * | 1993-06-04 | 1998-02-10 | Molecular Biosystems, Inc. | Emulsions as contrast agents and method of use |
AU683485B2 (en) | 1993-07-02 | 1997-11-13 | Molecular Biosystems, Inc. | Method for making encapsulated gas microspheres from heat denatured protein in the absence of oxygen gas |
DE69434119T3 (de) | 1993-07-30 | 2011-05-05 | Imcor Pharmaceutical Co., San Diego | Stabilisierte mikrogasbläschen-zusammensetzungen für echographie |
US5601085A (en) | 1995-10-02 | 1997-02-11 | Nycomed Imaging As | Ultrasound imaging |
JP3914757B2 (ja) * | 2001-11-30 | 2007-05-16 | デュアキシズ株式会社 | ウィルス検査のための装置と方法とシステム |
-
1991
- 1991-03-26 IN IN247/MAS/91A patent/IN172208B/en unknown
- 1991-03-27 IS IS3686A patent/IS3686A7/is unknown
- 1991-03-28 NZ NZ237637A patent/NZ237637A/en unknown
- 1991-03-28 IE IE104891A patent/IE69018B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-29 IL IL9773091A patent/IL97730A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 DE DE69111719T patent/DE69111719T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 KR KR1019910701733A patent/KR960002184B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 ZA ZA912427A patent/ZA912427B/xx unknown
- 1991-04-02 WO PCT/EP1991/000620 patent/WO1991015244A2/en active IP Right Grant
- 1991-04-02 AT AT91907163T patent/ATE125711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-02 EP EP91907163A patent/EP0474833B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 ES ES91907163T patent/ES2075438T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 CA CA002056371A patent/CA2056371C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 CN CN91102163A patent/CN1055413C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 DK DK91907163T patent/DK0474833T4/da active
- 1991-04-02 US US07/775,989 patent/US5271928A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-02 AU AU75828/91A patent/AU630030B2/en not_active Expired
- 1991-04-02 JP JP3506829A patent/JP2842453B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-09-29 US US08/128,540 patent/US5380519A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-30 US US08/315,347 patent/US5531980A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-01 US US08/457,581 patent/US5567414A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-01 US US08/456,385 patent/US5658551A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-06 GR GR950402454T patent/GR3017324T3/el unknown
- 1995-09-26 US US08/534,198 patent/US5643553A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-09 US US08/853,936 patent/US6110443A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 US US08/893,371 patent/US7033574B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-10 US US09/021,150 patent/US6136293A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-11 US US09/022,868 patent/US5911972A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-26 JP JP18050498A patent/JP4205779B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-08-01 US US09/630,537 patent/US6485705B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-08-23 US US10/226,244 patent/US6896875B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-27 JP JP2003050459A patent/JP2003221350A/ja active Pending
-
2005
- 2005-03-22 US US11/085,169 patent/US20050207980A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69111719T3 (de) | Stabile mikroblasensuspensionen zur injektion in lebewesen. | |
DE69535203T2 (de) | Mikrokapseln, verfahren zur herstellung und ihre anwendung | |
DE69721235T2 (de) | Verbesserungen an (oder im bezug auf) kontrastmittel | |
DE69432358T2 (de) | Gashaltige mikrosphären zur topischen und subkutanen anwendung | |
DE69632907T2 (de) | Neue zusammensetzungen von lipiden und stabilisierenden materialen | |
DE69636486T2 (de) | Gasemulsionen, die durch fluorierte Ether mit niedrigen Ostwaldkoeffizienten stabilisiert sind | |
US6613306B1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US7083778B2 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
DE19611769A1 (de) | Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung in der Ultraschall Diagnostik | |
US20060034771A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20010008626A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20030185759A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20030194376A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them | |
US20010012507A1 (en) | Ultrasound contrast agents and methods of making and using them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8363 | Opposition against the patent | ||
8366 | Restricted maintained after opposition proceedings |