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Die
vorliegende Anmeldung ist eine Teilanmeldung aus der Europäischen Patentanmeldung
Nr. 89308978.9, im Folgenden Stammanmeldung genannt.
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In
der Stammanmeldung wurde gemäß der ursprünglich eingereichten
Fassung ein transdermales Pflaster beansprucht, umfassend (a) eine
Nikotinspeicherschicht mit einer der Haut zugewandten Seite und einer
der Haut abgewandten Seite, enthaltend eine ausreichende Menge Nikotin,
um für
mindestens 12 Stunden einen wirksamen Nikotinfluss aus dem Pflaster
aufrecht zu erhalten, (b) eine okklusive Deckschicht, die mit der
Haut abgewandten Seite der Speicherschicht in Kontakt ist und diese
abdeckt, und (c) ein Abgabekontrollmittel zur Regulierung der Diffusion
des Nikotins aus der der Haut zugewandten Seite bei einem Fluß von 20
bis 800 μg/cm2·h
im Verlauf von mindestens 7 Stunden, bevorzugt mindestens 12 Stunden,
bei einer ersten Fließrate
von weniger als 2 mg/cm2·h während eines ersten Zeitabschnitts
von unter 5 Stunden, darauf bei einer zweiten Fließrate von
20 bis 800 μg/cm2·h
während
eines zweiten Zeitabschnitts von 7 Stunden oder länger. Dabei
wurde eine erste Fließrate
von bevorzugt weniger als 1 mg/cm2·h beansprucht.
Der erste Zeitabschnitt ist bevorzugt weniger als eine Stunde, und
der zweite Zeitabschnitt ist 11 Stunden oder länger beansprucht. Gemäß den Ansprüchen zu
einer Ausbildungsform (der "monolithischen") umfasste das Abgabekontrollmittel
eine für
Nikotin durchlässige
monolithische, in die Speicherschicht integrierte Polymerschicht,
gegebenenfalls mit einer für
Nikotin durchlässigen,
die der Haut zugewandte Oberfläche
der Speicherschicht kontaktierende Polymermembran. Gemäß einem
Anspruch auf eine andere Ausbildungsform als Reservoir umfasste
die Speicherschicht ein poröses
Material, in dem das Nikotin verteilt war.
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Im
Erteilungsverfahren der Stammanmeldung wurden die Ansprüche auf
die monolithischen Ausbildungsformen beschränkt, die bestimmte Charakteristika
aufweisen. Die vorliegende Teilanmeldung betrifft monolithische
Ausbildungsformen, die andere Charakteristika aufweisen, sowie die
erfindungsgemäßen Reservoir-Ausbildungsformen.
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TECHNISCHES
GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung betrifft ein transdermales Pflaster zur Verabreichung
von Nikotin. Insbesondere betrifft die Erfindung Pflaster, die im
Verlauf von einem Tag oder länger
eine geeignete Dosis Nikotin abgeben können.
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STAND DER
TECHNIK
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Die
theoretische Möglichkeit
der Verabreichung von Arzneimitteln auf transdermalem Wege ist seit
vielen Jahren bekannt. Die ersten transdermalen Pflaster, die entwickelt
wurden, waren mit Arzneimitteln versehene Bandagen, in denen das
Arzneimittel gewöhnlich
dem Klebstoff beigemischt war und die dazu dienen sollten, eine
bekannte Menge an Arzneimitteln innerhalb eines bekannten Zeitraumes
in eine bekannte Hautzone zu bringen. Solche Mittel bieten keine
Kontrolle der Abgaberate des Arzneimittels. Die Wirkung transdermaler
Pflaster mit geregelter Abgaberate beruht auf der Abgabe eines bekannten
Arzneimittelflusses in die Haut über
einen längeren
Zeitraum, der in Stunden, Tagen oder Wochen gemessen wird. Zur Regulierung
des Arzneimittelflusses aus dem Pflaster werden zwei Mechanismen
verwendet: Entweder ist das Arzneimittel in einem Arzneimittelreservoir
enthalten, das von der Haut des Trägers durch eine synthetische
Membran getrennt ist, durch welche das Arzneimittel diffundiert,
oder das Arzneimittel wird in einer Polymermatrix gelöst oder
suspendiert vorgehalten und diffundiert durch die Polymermatrix
in die Haut. Ein Reservoir und eine Membran umfassende Pflaster
gewährleisten
einen stetigen Arzneimittelfluss durch die Membran, so lange ein Überschuss
an ungelöstem
Arzneimittel im Vorrat vorhanden ist; Matrices enthaltende oder
monolithische Vorrichtungen sind im Allgemeinen gekennzeichnet durch
einen mit der Zeit abnehmenden Arzneimittelfluss, da die der Haut
näher liegenden
Schichten der Matrix an Arzneimittel verarmen. Bis heute wird der
transdermale Weg der Verabreichung nur begrenzt kommerziell genutzt,
weil die konkret existierenden Systeme noch mit vielen praktischen
Problemen verbunden sind. Die Haut stellt für die meisten Arzneimittel
eine wirksame Barriere dar. Ohne ein inakzeptabel großes Abgabemittel
oder eine Erhöhung
der natürlichen
Hautdurchgangsgeschwindigkeit des Arzneimittels reicht der Arzneimittelfluss
durch die Haut für
eine sinnvolle Therapie nicht aus. Deshalb wurde bisher, obwohl
theoretisch jedes Arzneimittel auf diesem Wege verabreicht werden
könnte,
die ernsthafte Erforschung möglicher
Arzneimittel auf sehr wenige beschränkt, die starke Anhaltspunkte
für die transdermale
Anwendung aufweisen, nämlich
eine geringe Molekülgröße, eine
kurze Halbwertszeit, eine rasche Verstoffwechselung in der Leber,
ein rascher Abbau im Magen-Darm-Trakt, andere Probleme bei oraler Anwendung,
hohe Durchgängigkeit
durch die Haut in vivo, und hoher Wirkungsgrad, d.h. kleine therapeutisch wirksame
Dosen. Trotz aktiver Bemühungen
mindestens seit 1970 sind bisher nur für vier Arzneimittel Pflaster auf
dem Markt, nämlich
für Nitroglycerin,
Scopolamine, Clonidine und Estradiol.
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Der
amerikanische Surgeon General hat festgestellt, dass das Zigarettenrauchen
einen der Haupt-Risikofaktoren für
die koronare Herzkrankheit darstellt und etwa 30% aller Krebstode
verursacht. Es ist jedoch sehr schwierig, das Rauchen aufzugeben,
und jede Therapie zur Raucherentwöhnung muss sowohl die pharmakologische
wie auch die psychologische Abhängigkeit
von den Zigaretten bekämpfen.
Die getrennte Behandlung dieser zwei Faktoren hat immer nur mäßigen Erfolg
gezeitigt, beispielsweise die Befriedigung der pharmakologischen
Verlangen mit Nikotinpillen oder -kaugummi und separate Behandlung
der psychologischen Abhängigkeit.
Bis heute wurden die besten Resultate mit Nikotinkaugummi erreicht,
der durch bukkale Absorption einen direkten Übergang in den systemischen
Kreislauf gewährleistet.
Jedoch schmecken Kaugummipräparate
schlecht, sie können
zu Geschwüren
im Munde und zu Sodbrennen führen,
sie können
von Gebissträgern
nicht effektiv angewandt werden, und ihre Wirkung hängt vollständig davon
ab, dass der Patient die Anwendungsvorschriften einhält. Weitere
Schwierigkeiten, die mit der oralen Verabreichung einhergehen, sind
u.a. Magenbeschwerden, Übelkeit,
schneller Abbau des Nikotins und unregelmäßige und nicht voraussagbare
Konzentrationen im Blutplasma.
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Nikotin
ist flüchtig
und sehr gut fettlöslich,
und es durchdringt die Haut bekanntermaßen leicht, wie dies beispielsweise
bei der Green Tobacco Sickness (GTS) der Fall ist. Man hat erkannt,
dass die Prinzipien der transdermalen Arzneimitteltherapie auch
auf die Verabreichung von Nikotin angewandt werden können, und es
wurden auf diesem Gebiet verschiedene, unten beispielhaft aufgeführte Forschungsprogramme
durchgeführt.
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Das
DE-Patent Nr. 34 38 284 diskutiert den allgemeinen Gedanken der
transdermalen Verabreichung von Nikotin und erwähnt, dass nun Nitroglyzerin
zur transdermalen Verabreichung erhältlich sei.
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Die
japanische Offenlegungsschrift Nr. 61-251619 beschreibt die transdermale
Verabreichung von Nikotin durch Anwendung von Klebebändern, in
denen der Klebstoff mit 2–10%
Nikotin gemischt ist. Die Abgabe des Nikotins wird über die
Durchlässigkeit
der Haut geregelt. Das Band wird in Streifen von ca. 70 cm2 Fläche auf
die Haut aufgebracht.
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Im
US-Patent Nr. 4,597,961 ist ein transdermales Pflaster mit einem
Nikotinreservoir und einer mikroporösen Membran zur Regulierung
des Nikotinflusses offenbart. Solche Pflaster können bis zu 45 Minuten wirken.
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In
dem Artikel J. E. Rose et al., "Transdermal
Administration of Nicotine",
Drug and Alcohol Dependence, 13, 209–213 (1984) werden die physiologischen
Wirkungen einer direkten Anwendung einer 9 mg Nikotin enthaltenden
wässrigen
Lösung
auf der Haut und Abdecken der behandelten Zone mit einem okklusiven Klebeband
diskutiert. Eine erkennbare Wirkung wurde im Verlauf von zwei Stunden
beobachtet.
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Bei
der Entwicklung eines transdermalen Nikotinsystems sind wesentliche
Probleme zu überwinden. Zunächst ist
Nikotin bei Raumtemperatur oder Körpertemperatur eine in hohem
Maße flüchtige,
reaktionsfähige
Flüssigkeit
und ein starkes Lösungsmittel.
Viele der Materialien, die üblicherweise
Bestandteile von Pflastern sind, wie Deckschichten, Klebstoffe,
Membranen, Matrices und Abziehstreifen, werden durch Nikotin aufgelöst, angegriffen
oder zersetzt. Klebstoffe beispielsweise werden zäh, verlieren
ihre Klebekraft, oder sie reichern sich so stark mit Nikotin an,
dass sie ausbruchsartig eine sehr große Menge Nikotin abgeben, wenn
sie auf die Haut aufgebracht werden. Übliche Klebstoffklassen auf
Basis von Polyisobutylen, Acrylat oder Silikon zeigen dieses Verhalten,
wenn sie auch nur eine Woche lang mit Nikotin in Kontakt gebracht
werden. Zu den Polymeren, die in Anwesenheit flüssigen Nikotins beträchtlich
quellen, sich zersetzen oder vollständig auflösen, zählen die meisten Klassen von
Polyvinylchloriden, Polycarbonaten, Polystyrolen, Polyethylenterephtalaten,
Polybutyraten, Polyurethanen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, mit
Ausnahme solcher, die einen geringen Prozentsatz an Vinylacetat
enthalten, sowie Saran (Polyvinylidenchlorid). Polymere, die physikalisch
und chemisch widerstandsfähig
sind, weisen häufig
eine hohe Durchlässigkeit
für Nikotin
auf, was es erschwert, das Nikotin im System zu halten. So wird
beispielsweise Ethylen-Vinylacetat mit einem Vinylacetat-Gehalt
von weniger als 10% durch Nikotin nicht sichtbar angegriffen oder
gelöst.
Jedoch liegt die Durchlässigkeit
eines 100–150 μm starken
Films dieses Materials für
Nikotin höher
als 200 μg/cm2·h.
Selbst Saran®,
das oft das Material der Wahl darstellt, wo höchste Barriereeigenschaften
erforderlich sind, weist eine Durchlässigkeit für Nikotin von 8 μg·100 μg/cm2·h
auf. Diese Beispiele zeigen, dass die Entwicklung eines brauchbaren
transdermalen Pflasters, das in der Lage ist, sowohl seine Nikotinbeladung
zu halten als auch diese in angemessener Geschwindigkeit abzugeben,
eine schwierige Herausforderung darstellt. Die zu lösenden Probleme
bestehen beispielsweise darin,
- 1. ein Material
für eine
Membran oder Matrix zu finden, das gegenüber Nikotin resistent oder
mit diesem kompatibel ist;
- 2. ein Material für
eine Membran oder Matrix zu finden, das einen sicheren, angemessenen
in vitro-Nikotinfluss im vorliegenden Kontext gewährleisten
kann, d.h. er darf im Vergleich zur Durchgangsrate durch die Haut
nicht zu hoch oder zu niedrig sein;
- 3. einen gegen Nikotin resistenten Klebstoff mit annehmbaren
Durchgangscharakteristika zu finden;
- 4. Materialien für
Deckschichten und Abziehstreifen zu finden, die gegen Nikotin resistent
und für
Nikotin undurchlässig
sind;
- 5. ein Speichersystem zu entwickeln, das dem Pflaster eine ausreichende
Lagerfähigkeit
verleiht.
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Geeignete
Lösungen
dieser Probleme hängen
von der benötigten
Pflasterart ab. Ein Pflaster mit einer ungeregelten Abgabe, d.h.
ein Pflaster, das eine vorgegebene Hautzone okklusiv abdeckt, jedoch
eine ungeregelte Einwirkung von Nikotin auf diese Hautzone erlaubt,
ist weniger schwierig zu entwickeln als ein Pflaster, das den Nikotinfluss
in die Haut dosiert. Das in der japanischen Offenlegungsschrift
Nr. 61-251619 beschriebene
Band ist repräsentativ
für diese
Art von Systemen. Ein solches Pflaster kann lediglich einen niedrigen prozentualen
Anteil an Nikotinbeladung speichern und muss deshalb selbst für eine relativ
kurze Wirkungsdauer auf einer sehr großen Hautzone angewandt werden.
Im Allgemeinen werden Pflaster, je kleiner und unauffälliger sie
sind, desto besser von den Patienten akzeptiert. Deshalb werden
Pflaster, die 70 cm2 der Haut bedecken müssen, wie
dies in der japanischen Anmeldung beschrieben ist, von den Patienten
nicht gut angenommen.
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Ein
System, das ausreichend Nikotin speichern und abgeben kann, um die
Konzentration im Plasma zu ersetzen, die nach dem Rauchen einer
einzigen Zigarette erreicht wird, ist ebenfalls weniger schwierig
zu entwickeln als ein System, das eine 20-fache oder noch höhere Nikotinspeichermenge
regeln muss. Das US-Patent Nr. 4,597,961 ist ein Beispiel für den 1-Zigaretten-Ansatz.
Die darin beschriebenen Pflaster sind entweder Ausführungen
mit ungeregelter Abgabe, die dazu dienen, das gespeicherte Nikotin
okklusiv in Kontakt mit der Haut zu halten, oder Ausführungen
mit geregelter Abgabe, in denen der Nikotinfluss in gewissem Grade
durch eine mikroporöse
Membran geregelt wird. Dieser Lösungsansatz
ist für
kurze Zeitspannen wirksam, jedoch kann das Nikotin die mikroporöse Membran
mit minimalem Widerstand passieren, so dass das System nicht länger als
45 Minuten funktionieren kann.
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Beide
beschriebenen Lösungsansätze haben
ihren Nutzen, jedoch kann keiner davon die wirklichen Vorteile einer
transdermalen Therapie mit geregelter Abgabe ausschöpfen. Allgemein
besteht einer der anerkannten Vorteile der transdermalen Therapie
gegenüber
anderen Verabreichungstechniken in der Einfachheit der Dosierung.
Ein Patient, der ein transdermales Pflaster verwendet, hat weniger
wahrscheinlich Probleme mit der Einhaltung der Dosierung als jemand,
der zwei oder drei Mal täglich
Tabletten schlucken oder sich einer percutanen Infusion oder Injektion
o.ä. unterziehen
muss. Außerdem
wird ein transdermales Pflaster, das regelmäßig beispielsweise einmal täglich oder
einmal wöchentlich
gewechselt werden muss, einem Pflaster vorgezogen, das mehrmals
täglich,
zweimal wöchentlich
oder nach einem unregelmäßigen Zeitplan
gewechselt werden muss. Ein weiterer wichtiger Vorteil einer kontinuierlichen
transdermalen Verabreichung besteht darin, dass die Konzentration
des verabreichten Wirkstoffs im Blutplasma relativ konstant bleibt.
So werden die periodischen Schwankungen zwischen Plasmakonzentrationen
oberhalb des sicheren Schwellenwertes und solchen unterhalb des
wirksamen Wertes, wie sie oft bei oral eingenommenen Tabletten oder
bei Injektionen beobachtet werden, vermieden, wie auch die "High"-Zustände, die
bei Suchtsubstanzen auftreten, vermieden werden.
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Es
gibt zwei Gründe
dafür,
dass die heute erhältlichen
transdermalen Systeme zur Verabreichung von Nikotin weder Langzeitwirkung
noch eine geregelte Dosierung bieten, und beide Gründe sind
durch die Eigenschaften des Nikotins bedingt. Zunächst machen,
wie bereits erwähnt
wurde, der niedrige Schmelzpunkt und die Aktivität des Nikotins dieses zu einer
für die
transdermale Verabreichung geeigneten Substanz, da es leicht durch
die Haut gelangt. Die Haut stellt eine sehr undurchlässige Membran
dar; ihr Widerstand entspricht dem einer Silikonschicht einer Stärke von
10 mm. Daher können
Substanzen, die die Haut leicht durchdringen, die meisten synthetischen
Polymerfilme sogar noch leichter durchdringen. Folglich ist es ein
schwieriges, nach Kenntnis der Anmelderin bisher ungelöstes Problem,
Materialien und Bestandteile für
Systeme zu finden sowie entsprechende Systeme herzustellen, die über längere Zeiträume ausreichend
Nikotin speichern und dies auf sichere und geregelte Weise abgeben
können.
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Der
zweite Punkt, der die Entwicklung von Systemen mit Langzeitwirkung
behindert, betrifft die klinischen Eigenschaften des Nikotins, insbesondere
die Hautreizung und die Toxizität.
Nikotin ist ein bekanntes Hautreizmittel. Daher ist ein Pflaster,
das die Haut "rohem" Nikotin aussetzt,
für welchen
Zeitraum auch immer, inakzeptabel. Noch bedeutsamer ist, dass Nikotin
eine hochgiftige Substanz ist. Die tödliche Dosis beträgt für einen
Erwachsenen ca. 60 mg; eine Zigarette liefert etwa 1 mg Nikotin.
Daher muss ein Pflaster, das 12 oder 24 Stunden wirken soll, für einen
Durchschnittsraucher eine Nikotinmenge enthalten, die 50% oder mehr
der mittleren tödlichen
Dosis beträgt.
Ein einzelnes Pflaster kann eine tödliche Dosis enthalten, wenn
es beispielsweise fälschlicherweise
bei einem Kind angewandt wird oder von diesem geschluckt wird. Somit
stellt die Sicherheit ein großes
Problem dar. Neben den rein technischen Fragen, die bisher diskutiert
wurden, muss ein System, das eine große Nikotinmenge enthält, auch
in der Lage sein, dieses Nikotin kontrolliert in einer Weise abzugeben,
dass eine Person, die das Pflaster auf ihrer Haut anwendet, niemals
einer giftigen Dosis ausgesetzt ist. Außerdem muss die Gefahr versehentlichen
oder absichtlichen Missbrauchs so weit wie möglich minimiert werden. Ausgehend
von diesen Erwägungen
wird deutlich, dass ein wirksames, sicheres Langzeitsystem mehr
sein muss als nur ein System der Art, wie sie beispielsweise im
US-Patent Nr. 4,597,961 oder in der japanischen Offenlegungsschrift
Nr. 61-251619 beschrieben sind, welches nur dahingehend modifiziert
ist, dass es mehr Nikotin enthält.
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Ein
weiterer klinischer Faktor, der berücksichtigt werden muss, ist
die süchtig
machende Natur des Nikotins. In dem starken morgendlichen Verlangen
der Raucher nach einer Zigarette äußert sich die sehr niedrige Nikotinkonzentration
im Plasma, die nach 8 oder 12 Stunden ohne Rauchen auftritt. Ein
Verabreichungsmodus, der über
Nacht eine Nikotinkonzentration im Plasma aufrecht erhalten kann,
die dieses Verlangen reduziert oder beseitigt, würde somit einen Durchbruch
bei der Raucherentwöhnungstherapie
darstellen. Kaugummis, orale Verabreichung oder transdermale Kurzzeitpflaster
versagen in dieser Hinsicht.
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Zusammenfassend
kann man also feststellen, dass ein bevorzugter transdermaler Verabreichungsmodus
darin besteht, dass durch eine einzige Pflasteranwendung eine geringe,
gleichbleibende Nikotindosis während
des Tages und/oder der Nacht aufrechterhalten wird. Jedoch ist ein
Pflaster, das in der Lage ist, eine solche Verabreichung zu gewährleisten,
sowohl sehr schwierig herzustellen als auch sehr schwierig zu lagern, da
es eine relativ große
Menge an Nikotin enthalten muss, dieses Nikotin während seiner
Lagerung halten muss und es nach dem Aufbringen auf die Haut sicher
und kontrolliert abgeben muss.
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Die
obigen umfangreichen Ausführungen
sollen die spezifischen Schwierigkeiten verdeutlichen, die bei der
Ausgestaltung und der Entwicklung eines transdermalen Nikotinpflasters,
insbesondere eines über
längere
Zeiträume
wirksamen Nikotinpflasters, auftreten. Die Vorteile zu erkennen,
die ein hypothetisches transdermales System bieten könnte, ist
etwas ganz anderes, als über
die Technologie zu verfügen,
die die Herstellung eines funktionierenden Systems erlaubt. Und
die Kenntnis von Systemen mit ungeregelter Abgabe oder mit kurzzeitiger
Wirkung ist etwas ganz anderes als über die Technologie zu verfügen, die
die Herstellung eines brauchbaren Systems mit einer Wirkung über einen
Tag oder länger
erlaubt. Nach Kenntnis der Anmelderin ist ein transdermales System
zur Verabreichung von Nikotin, das über einen Zeitraum von 12 Stunden
oder länger eine
sichere, wirksame Nikotindosis abgeben kann, bisher noch nicht erhältlich,
und es wurde bisher keine Beschreibung eines solchen Systems veröffentlicht.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein transdermales Pflaster, das in
der Lage ist, über
einen Zeitraum von 12 Stunden oder länger, vorzugsweise 24 Stunden,
genügend
Nikotin zu speichern und abzugeben, um wirksam zu sein. Das Pflaster
bietet daher dem Anwender die wichtigsten Vorteile eines Systems
zur Verabreichung von Arzneimitteln mit geregelter Abgabe, nämlich konstante
Nikotinkonzentrationen im Blutplasma, Komfort, Akzeptanz seitens
der Patienten, verringerte Nebenwirkungen usw. Diese wichtigen Vorteile unterscheiden
die vorliegende Erfindung von den bekannten Nikotinpflastern. Das
Pflaster kann als Vorratssystem vorliegen, in dem ein Nikotindepot
durch eine nicht poröse
Polymermembran, durch die das Nikotin mit einer kontrollierten Geschwindigkeit
diffundiert, von der Haut getrennt ist. Das Pflaster kann auch als
monolithische Matrix vorliegen, die aus einer einphasigen Nikotinlösung oder
-mischung in einem Polymermaterial besteht, aus der das Nikotin
durch eine kombinierte Diffusion durch die Polymerlösung und
Diffusion durch die Polymermembran freigesetzt wird. Besonders bevorzugt
sind Ausführungsformen,
in denen eine monolithische Schicht aus Nikotin in einem polymeren
Träger
eingesetzt ist, da diese weitere spezifische Vorteile bieten, die
im Stand der Technik noch gar nicht erkannt wurden. Erstens wird
die chemische Aktivität
des Nikotins reduziert, so dass die mit Hautreizungen oder Angreifen
des Klebstoffs oder anderer Komponenten verbundenen Probleme entsprechend
verringert werden, und zweitens wird das Nikotin so gespeichert,
dass es nicht durch eine ausbruchsartige Entladung freigesetzt werden
kann, selbst wenn das Pflaster gekaut oder verschluckt würde.
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Die
erfindungsgemäßen Pflaster
enthalten eine Nikotinspeicherschicht, die in der Lage ist, die
Menge an Nikotin zu speichern, die von einem Raucher während eines
Zeitraums von wenigstens 12 oder 24 Stunden aufgenommen werden würde. Eine
Seite dieser Schicht ist in Kontakt mit einer okklusiven Deckschicht.
Die Deckschicht ist nikotinundurchlässig und verhindert während der
Anwendung einen Nikotinverlust durch Verdampfen in die Umgebung.
Die andere Seite der Schicht ist der Haut des Benutzers zugewandt.
Diese Schicht ist durch eine nicht poröse Polymermembran, die die
Diffusionsgeschwindigkeit des Nikotins aus dem Pflaster regelt,
vom direkten Kontakt mit der Haut getrennt.
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Ein
Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
eines transdermalen Nikotinpflasters, bei dem man eine Schicht einer
stabilen Lösung
von Nikotin in einem für
Nikotin durch Diffusion durchlässigen
Polymer ausbildet und das Polymer unter Bildung einer einheitlichen
monolithischen Speicherschicht in Form eines stabilen Films fest
werden lässt;
wobei die Nikotinspeicherschicht in einer Menge, die zur Abgabe
einer wirksamen Menge von Nikotin aus dem Pflaster über einen
Zeitraum von 12 Stunden oder länger
ausreichend ist, zwischen einer für Nikotin undurchlässigen okklusiven
Deckschicht und einer für
Nikotin durchlässigen,
nicht porösen,
der Haut zugewandten, gegenüber
Nikotin inerten Polymermembranschicht mit einem Klebstoff zur Anbringung
des Pflasters auf der Haut des Benutzers eingeschlossen wird, wobei
der Klebstoff bereitgestellt wird mittels eines porösen oder
nicht porösen Überzugs,
der ganz oder teilweise mit dem Klebstoff beschichtet ist, oder
mittels eines Klebstoffrings entlang des Randes des Pflasters, oder
mittels der Ausbildung der Membran als doppelseitiges Klebeband;
und wobei die Art und Stärke
sowohl der Speicherschicht als auch der Membranschicht (mit dem
Klebstoffüberzug,
falls vorhanden) so gewählt
sind, dass die Diffusion des Nikotins unter Gewährleistung eines wirksamen
Nikotinflusses (gemäß in vitro-Messung)
zwischen 20 und 800 μg/cm2·h
im Verlauf des Zeitraums von 12 Stunden oder länger geregelt wird, wobei ein
anfänglich
stärkerer,
ausbruchsartiger Fluss erfolgen kann, bei dem innerhalb der ersten
beiden Stundem nicht mehr als 4 mg/cm2 abgegeben
werden.
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Ein
zweiter Gegenstand der Erfindung ist ein transdermales Nikotinpflaster,
enthaltend eine zwischen einer für
Nikotin undurchlässigen
okklusiven Deckschicht und einer für Nikotin durchlässigen,
nicht porösen, bezüglich Nikotin
inerten Polymermembranschicht eingeschlossene Nikotinspeicherschicht,
die eine einphasige monolithische Polymerschicht in Form eines stabilen
Films darstellt, der hergestellt ist aus einer stabilen einheitlichen
Lösung
oder Dispersion von Nikotin in einem Polymer, durch das das Nikotin
in einer ausreichenden Menge zur Gewährleistung der Abgabe einer
wirksamen Menge von Nikotin aus dem Pflaster über einen Zeitraum von 12 Stunden
oder länger
diffundieren kann; einen Klebstoff zur Anbringung des Pflasters
auf der Haut des Anwenders, wobei der Klebstoff bereitgestellt ist
mittels eines porösen
oder nicht porösen Überzugs, der
ganz oder teilweise mit dem Klebstoff beschichtet ist, oder mittels
eines Klebstoffrings entlang des Randes des Pflasters, oder mittels
der Ausbildung der Membran als doppelseitiges Klebeband; wobei die
Art und Stärke
sowohl der Speicherschicht als auch der Membranschicht (mit dem
Klebstoffüberzug,
falls vorhanden) so gewählt
sind, dass die Diffusion des Nikotins unter Gewährleistung eines wirksamen
Nikotinflusses (gemäß in vitro-Messung) zwischen
20 und 800 μg/cm2·h
im Verlauf des Zeitraums von 12 Stunden oder länger geregelt wird, wobei anfänglich ein
stärkerer,
ausbruchsartiger Fluss erfolgen kann, bei dem innerhalb der ersten
beiden Stunden nicht mehr als 4 mg/cm2 abgegeben
werden.
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Ein
dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein transdermales
Nikotinpflaster, enthaltend einen Nikotinvorrat, der eingeschlossen
ist zwischen einer für
Nikotin undurchlässigen
okklusiven Deckschicht und einer für Nikotin durchlässigen,
nicht porösen,
der Haut zugewandten und bezüglich
Nikotin inerten Polymermembranschicht, sowie einen Klebstoff zur
Anbringung des Plasters auf der Haut des Anwenders, wobei das Membranmaterial
ausgewählt
ist aus Polyethylen und einem elastomeren Polyester (Hytrel 5556,
E I Dupont de Nemours & Co);
wobei der Vorrat reines Nikotin, mit einem flüssigen oder gelförmigen Träger verdünntes Nikotin
oder in den Poren einer mikroporösen
Matrix enthaltenes Nikotin in einer ausreichenden Menge zur Gewährleistung
der Abgabe einer wirksamen Menge von Nikotin aus dem Pflaster über einen
Zeitraum von 12 Stunden oder länger
enthält;
wobei ferner die Art und Stärke
der Membranschicht (mit Klebstoffüberzug, falls vorhanden) so
gewählt
sind, dass die Diffusion des Nikotins aus dem Pflaster unter Gewährleistung eines
wirksamen Nikotinflusses (gemäß in vitro-Messung)
zwischen 20 und 800 μg/cm2·h
im Verlauf des Zeitraums von 12 Stunden oder länger geregelt wird, wobei anfänglich ein
stärkerer,
ausbruchsartiger Fluss erfolgen kann, bei dem innerhalb der ersten
beiden Stunden nicht mehr als 4 mg/cm2 abgegeben
werden, mit der Bedingung, dass, wenn das Nikotin in einem Verdünnungsmittel
gelöst
ist, für
das die Membran im Wesentlichen undurchlässig ist, der Klebstoff keine
in-line-Schicht
eines nikotinlöslichen
Klebstoffs darstellt.
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Gemäß einem
vierten Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein transdermales
Nikotinpflaster vorgesehen, enthaltend einen zwischen einer für Nikotin
undurchlässigen
okklusiven Deckschicht und einer für Nikotin durchlässigen,
nicht porösen,
der Haut zugewandten und bezüglich
Nikotin inerten Polymermembranschicht eingeschlossenen Nikotinvorrat
sowie einen Klebstoff zur Anbringung des Pflasters auf der Haut
des Benutzers, wobei der Vorrat das Nikotin in einer ausreichenden
Menge in den Poren einer mikroporösen Matrix zur Gewährleistung
der Abgabe einer wirksamen Menge von Nikotin aus dem Pflaster über einen
Zeitraum von 12 Stunden oder länger
enthält;
wobei ferner die Art und Stärke
der Membranschicht (mit dem Klebstoffüberzug, falls vorhanden) so
gewählt
sind, dass die Diffusion des Nikotins unter Gewährleistung eines wirksamen Nikotinflusses
(gemäß in vitro-Messung)
zwischen 20 und 800 μg/cm2·h
im Verlauf des Zeitraums von 12 Stunden oder länger geregelt wird, wobei anfänglich ein
stärkerer,
ausbruchsartiger Fluss erfolgen kann, bei dem innerhalb der ersten
beiden Stunden nicht mehr als 4 mg/cm2 abgegeben
werden.
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Die
Erfindung wird weiter durch die folgende Beschreibung, die Beispiele
und die Zeichnungen verdeutlicht. Sofern die in den Zeichnungen
gezeigten oder in den Beispielen beschriebenen Ausführungsformen nicht
unter die angefügten
Ansprüche
fallen, so können
sie doch Informationen enthalten, die zur Durchführung der beanspruchten Erfindung
nützlich
sein können.
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KURZBESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
ein Nikotinpflaster, enthaltend eine undurchlässige Deckschicht und eine
monolithische, Nikotin enthaltende Matrix.
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2 zeigt
ein Nikotinpflaster, enthaltend eine undurchlässige Deckschicht, einen Nikotinspeicher
und eine die Abgabegeschwindigkeit regelnde Polymermembran.
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3 zeigt
ein Nikotinpflaster, enthaltend eine undurchlässige Deckschicht, eine monolithische,
Nikotin enthaltende Matrix und eine Polymermembran.
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4 stellt
eine Graphik der Gesamt-Abgabe an Nikotin aus einer monolithischen
Polyurethan-Nikotin-Schicht, bezogen auf die Zeit, dar.
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5 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe durch 100 Mikron starke Elvax 880-Membranen aus einem
200 μl reines
Nikotin enthaltenden Pflaster mit einer Membranfläche von
4,5 cm2 dar.
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6 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe durch 100 Mikron starke Elvax 880-Membranen aus einem
200 μl einer
5%-igen Suspension von Nikotin in einer 20 Gew.-%-igen Natriumsulfatlösung enthaltenden Pflaster
mit einer Membranfläche
von 4,5 cm2 dar.
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7 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus Pflastern mit Nylon- oder Polyethylen-Membranen dar.
Der Nikotingehalt beträgt
20–25
mg, die Pflasterfläche
ist 3,9 cm2.
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8 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus Pflastern mit hochdichten Polyethylenmembranen nach
1, 4 oder 21 Tagen Lagerzeit dar.
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9 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus Pflastern mit hochdichten Polyethylenmembranen nach
1, 6 oder 25 Tagen Lagerzeit dar.
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10 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus Pflastern mit Polyethylenmembranen
mittlerer Dichte nach 1, 6 oder 25 Tagen Lagerzeit dar.
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11 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus Pflastern mit Polyethylenmembranen
mittlerer Dichte und einer 200 Mikron starken Klebeschicht dar.
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12 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus Pflastern mit hochdichten Polyethylenmembranen und
einer 200 Mikron starken Klebeschicht dar.
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13 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus Pflastern mit hochdichten Polyethylenmembranen und
einer 25 Mikron starken Klebeschicht dar.
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14 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus 50% Nikotin enthaltenden gemischten
Monolith-Membran-Pflastern mit Polyethylenmembran oder einem medizinischen
Polyethylenband dar.
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15 stellt
eine Graphik der Nikotin-Abgabe aus 40% Nikotin enthaltenden gemischten
Monolith-Membran-Pflastern mit Polyethylenmembran oder einem medizinischen
Polyethylenband dar.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Unter "Nikotin" ist reines Nikotin
oder eine beliebige Nikotinverbindung zu verstehen.
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Unter "Langzeit" oder "längerer Zeitraum" sind ca. 12 Stunden
oder mehr zu verstehen.
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Unter "Monolith" oder "monolithisch" ist eine einphasige
Kombination von Nikotin und einem polymeren Träger zu verstehen.
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1 zeigt
das Nikotinabgabepflaster 1, enthaltend eine undurchlässige Deckschicht 2 und
eine monolithische Matrix 3, die sowohl als Nikotinspeicher
dient als auch die Geschwindigkeit der Nikotindiffusion in die Haut
regelt.
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Die
undurchlässige
Deckschicht 2 bildet die bei der Anwendung der Haut abgewandte
Seite des Pflasters. Die Aufgaben der Deckschicht bestehen in der
Bildung einer okklusiven Schicht, die einen Nikotinverlust in die
Umgebung verhindert, und im Schutz des Pflasters. Daher sollte hierfür ein nikotinresistentes
Material gewählt
werden, das für
Nikotin nur minimal durchlässig
ist. Die Deckschicht sollte lichtundurchlässig sein, da sich Nikotin
zersetzt, wenn es ultraviolettem Licht ausgesetzt ist. Idealerweise
sollte das Material der Deckschicht in der Lage sein, eine Stützschicht
zu bilden, auf der die nikotinhaltige Matrix ausgebildet werden
kann und an die letztere sicher gebunden ist. Ein bevorzugtes Material
ist Polyester oder aluminiumbeschichtetes Polyester. Polyester besitzt
eine Nikotindurchlässigkeit
von weniger als 0,2 μg·100 μg/cm2·h.
Bevorzugte Deckschichten sind medizinische Polyesterfilme, erhältlich z.B.
bei der 3M Corporation unter der Bezeichnung Scotchpak® 1005
oder 1109. Wenn auch die Anmelder der Meinung sind, dass es relativ
wenige Materialien gibt, die wirklich ausreichend nikotinundurchlässig sind,
um das gespeicherte Nikotin während
der Lagerung oder der Anwendung adäquat zu halten, könnten doch
als weitere wenig durchlässige
Materialen beispielsweise Metallfolien, metallisierte Polyfolien,
Polyester enthaltende Verbundfilme oder -folien, Teflon (Polytetrafluorethylen)-ähnliche
Materialien oder deren Äquivalente,
die dieselben Aufgaben erfüllen
könnten,
getestet werden. Als Alternative zur Ausbildung der Matrix direkt
auf der Deckschicht kann die Polymermatrix auch separat ausgebildet
und später
auf der Deckschicht befestigt werden.
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Die
monolithische Nikotinschicht 3 enthält fein dispergiertes oder
bevorzugt gelöstes
Nikotin in einer Polymermatrix. Die monolithische Schicht kann wie
folgt hergestellt werden. Zunächst
wird eine Lösung
des Polymermatrixmaterials zubereitet. Darauf wird der Polymerlösung Nikotin,
vorzugsweise in flüssiger
Form, zugefügt,
und die Mischung wird homogenisiert. Der Anteil an Nikotin in der
Lösung
in Gewichts-Prozent
kann entsprechend der gewünschten
Speichermenge in der fertigen monolithischen Schicht variiert werden.
Die Obergrenze an Nikotin, die eingebracht werden kann, wird durch
die Stabilität
der Lösung
vorgegeben. Oberhalb von ca. 50 Gew.-% Nikotin wird die monolithische
Schicht zu einer Lösung
von Polymer in Nikotin anstelle einer Lösung von Nikotin im Polymer,
und je nach verwendetem Polymer wird ein Punkt erreicht, an dem
die Bildung eines stabilen Films nicht mehr möglich ist, weil die Lösung nach
dem Ausbilden der Schicht gelförmig oder
flüssig
bleibt. Die monolithische Lösung
kann in eine Form gegossen werden oder aber allein oder auf dem
gewünschten
Deckmaterial als Schicht ausgebildet werden. Die ausgebildete Schicht
wird dann abgedeckt, und man lässt
das Lösungsmittel
bei Raumtemperatur verdampfen. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
wird die monolithische Schicht zu einem Polymerfilm, der gewöhnlich eine
Stärke
im Bereich von ca. 50 bis 800 μm
besitzt. Zum Erreichen einer bestimmten Gesamt-Speichermenge an
Nikotin kann die prozentuelle Speichermenge durch Variieren der
Stärke
der monolithischen Schicht variiert werden. In Ausführungsformen,
in denen die monolithische Schicht von der Deckschicht getrennt
gebildet wird, kann die Deckschicht beispielsweise durch Anbringen
einer Schicht eines einseitigen okklusiven medizinischen Klebebands auf
einer Seite des gebildeten Films erzeugt werden. Die Gesamtmenge
an Nikotin in der monolithischen Schicht wird für einen Tagesbedarf ausreichend
sein. Diese Menge hängt
von dem Nikotinbedarf des Benutzers ab. Als grobe Richtlinie sollte
eine Abgabemenge zwischen 5 mg und 50 mg in einer Raucherentwöhnungstherapie
angemessen sein; es könnten
jedoch auch Pflaster mit einer geringeren Nikotinmenge gebraucht
werden, wenn der Patient bereits beinahe entwöhnt ist, wenn nur ein teilweiser
Ersatz für
das Rauchen gewünscht
wird oder wenn das Pflaster für
eine andere therapeutische Anwendung als die Raucherentwöhnung eingesetzt
wird. Eine Überschreitung
der Abgabemenge von ca. 50 mg ist wahrscheinlich nicht wünschenswert
wegen des toxischen Risikos, obwohl theoretisch solche Pflaster
mit einer größeren Nikotinmenge hergestellt
werden können.
Weiter kann die Nikotinmenge im Pflaster die abgegebene Menge übersteigen. Dies
kommt daher, dass am Ende der Wirkungsdauer eines Pflasters der
Konzentrationsgradient nicht ausreicht, alles Nikotin aus dem Pflaster
zu entfernen, und dass folglich die Wirkung des Pflasters unter
ein sinnvolles Niveau sinkt.
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Ein
Merkmal der monolithischen Ausführungsformen
besteht darin, dass sie eine Lösung
für das
Problem der Hautreizung und der möglichen Toxizität bieten.
Die Aktivität
des Nikotins auf der Haut entspricht der Konzentration des Nikotins
in der monolithischen Schicht. So wird eine monolithische Schicht
mit einem Nikotingehalt von 30 Gew.-% auf der Haut die Aktivität einer
30%-igen Lösung
zeigen und nicht die Aktivität
reinen Nikotins, was zu einer beträchtlichen Senkung oder sogar
zum Ausschluss von Hautreizungen führt. Der Abgabemechanismus
für das
Nikotin besteht in der Diffusion durch einen Konzentrationsgradienten.
Daher würde,
selbst wenn das Pflaster verschluckt würde, die Nikotinabgabe stets
allmählich
erfolgen, und die betreffende Person wäre keiner sehr großen, toxischen
oder tödlichen
Dosis ausgesetzt. Systeme, in denen das Nikotin in absorbierendem
Material vorliegt oder in diesem mit einer anderen Flüssigkeit
oder einem Gel gemischt ist, haben diesen Vorteil nicht.
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Um
zu gewährleisten,
dass ein Benutzer bei korrekter Anwendung des Pflasters keiner toxischen
Dosis ausgesetzt werden kann, muss der in vitro-Nikotinfluss aus
dem Pflaster innerhalb bestimmter Grenzen bleiben. Dies ist im Falle
von Nikotin ein noch schwierigeres Problem als bei anderen Arzneimitteln,
da Nikotin sehr leicht durch die Haut dringt, sehr toxisch und sehr
reizend ist. Dies wird deutlich, wenn man die Durchgangswerte anderer
transdermal verabreichter Wirkstoffe durch die Haut mit den Werten
für Nikotin
vergleicht. So besitzt zum Beispiel Nitroglycerin einen Hautdurchgangswert
von 10–25 μg/cm2·h,
Scopolamine 2–8 μg/cm2·h,
Estradiol 0,01–0,03 μg/cm2·h
und Clonidine 0,5 μg/cm2·h.
Der Hautdurchgangswert von Nikotin liegt bei ca. 100–300 μg/cm2·h.
Dabei ist darauf hinzuweisen, dass dies nur Näherungswerte sind. Eines der
bekannten Probleme in diesem Bereich liegt darin, dass die Durchlässigkeit
der Haut von Individuum zu Individuum und je nach Hautbereich bei
ein und demselben Individuum um das 20-fache oder noch mehr variieren kann.
Daher wäre
beispielsweise im Falle von Nitroglycerin eines der seltenen Individuen,
dessen Hautdurchlässigkeit
das Zehnfache des Durchschnitts beträgt, bei Verwendung eines transdermalen
Systems mit einem in vitro-Fluss, der der Hautdurchlässigkeit
entspräche
oder höher
läge, einer
Dosierung des Arzneimittels von 100–250 μg/cm2·h ausgesetzt.
Andererseits könnte
dasselbe Individuum bei Verwendung eines Nikotinpflasters mit einer
Fläche
von 10 cm2 und einer in vitro-Abgabe von
2 mg/cm2·h pro Stunde 10 mg Nikotin
absorbieren, was einen beträchtlichen
Teil der letalen Dosis darstellen würde. Daraus wird deutlich,
dass ein Pflaster mit einer großen
Nikotinspeichermenge in der Lage sein muss, diese Menge geregelt
abzugeben, wobei der in vitro-Fluss das ungefähr Zehnfache, bevorzugt das
ungefähr
Fünffache,
der durchschnittlichen Hautdurchgangsgeschwindigkeit nicht übersteigt;
besonders bevorzugt liegt der in vitro-Fluss bei der durchschnittlichen Hautdurchgangsgeschwindigkeit.
Selbstverständlich
sind auch Ausführungsformen,
in denen der in vitro-Fluss aus dem Pflaster unter der Hautdurchgangsgeschwindigkeit
liegt, so dass die systemische Absorption in erster Linie durch
das Pflaster und nicht durch die Haut geregelt wird, ebenfalls akzeptabel, solange
die Nikotinkonzentration im Organismus über der für das Individuum erforderlichen
Mindestkonzentration gehalten werden kann.
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Zur
Bildung des monolithischen Films werden als Polymere bevorzugt Polyurethane
genommen, da sich gezeigt hat, dass diese mit Nikotin stabile Lösungen bilden
und geeignete Durchlässigkeiten
für Nikotin aufweisen.
Als Polyurethane kommen solche des Polyether- oder Polyester-Typs
in Betracht. Die Polyurethane des Polyether-Typs sind bevorzugt, da sie im Allgemeinen
inerter sind als die Polyester-Typen und sich somit besser für biomedizinische
Zwecke eignen. Die Polyurethane des Polyether-Typs werden gewöhnlich hergestellt
durch Umsetzung eines Hydroxy-terminierten
Polyether-Oligomers mit einem Diisocyanat gemäß der Formel: HO-R-OH + OCN-R'-NCO(-O-R-OCONH-R'-NHCO-) worin R eine
Polyethergruppe darstellt. Dieses Prepolymer wird dann weiter umgesetzt
mit einem weiteren Diol, worin R klein ist, beispielsweise 1,4-Butandiol,
unter Erhalt eines thermoplastischen, gummiartigen Polymers, dessen
Eigenschaften durch Einstellen der Anteile von Polyether und Butandiolen
reguliert werden können.
Solche Polymere in Klassen, die für medizinische Zwecke zugelassen
sind, können
in verschiedenen Ausführungen
bei Dow Chemical, Midland, Michigan, unter der Bezeichnung Pellethane® erworben
werden. Es sind verschiedene Härten
erhältlich;
in diesem Zusammenhang sind die weicheren Typen im allgemeinen günstig, da
sie leichter zu lösen
und im Umgang einfacher sind. Zum Lösen von Polyurethanen können als
Lösungsmittel
beispielsweise Tetrahydrofuran (THF, T425-4, Fischer Scientific,
Springfield, New Jersey), Dimethylchlorid (DMC) und Dimethylformamid
(DMF) verwendet werden. Tetrahydrofuran ist zum Gebrauch mit medizinischen
Materialien zugelassen, solange der nach dem Verdampfen im Material
verbleibende Rückstand 1,5
Gew.-% nicht übersteigt.
Gemeinhin ist es wünschenswert,
eine möglichst
hohe Polyurethan-Konzentration im Lösungsmittel herzustellen, damit
möglichst
wenig Lösungsmittel
verdampft werden muss. Neben Polyurethan können auch andere Polymere ähnliche
Eigenschaften bezüglich
der Bildung monolithischer Schichten und bezüglich des Nikotinflusses besitzen;
diese sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung mitumfaßt. Als Beispiele
für verwendbare
Polymere sind, in Abhängigkeit
von der gewünschten
gespeicherten Nikotinmenge, der Stärke des Films usw., Methacrylatpolymere
wie Polymethylmethacrylat oder Polybutylmethyacrylat, oder Ethylen-Acrylsäure-Polymere
oder deren funktionelle Äquivalente.
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2 zeigt
ein Nikotin abgebendes Pflaster 4, das eine undurchlässige Deckschicht 2,
einen Nikotinvorrat 5 und eine Polymermembran 6 aufweist.
Die Deckschicht kann wie oben für
die monolithische Ausführungsform
beschrieben ausgebildet sein. Das Reservoir kann in verschiedener
Weise ausgeführt
sein, es kann zum Beispiel aus reinem Nikotin bestehen, aus mit
einem flüssigen
oder gelförmigen
Träger
verdünntem
Nikotin, oder aus Nikotin, das in den Poren einer mikroporösen Matrix
enthalten ist. Diese Vorratssysteme unterscheiden sich von den monolithischen
Ausführungsformen
nach 1 dadurch, dass die Funktion der Vorratsschicht
darin besteht, ein Speicher für
das Nikotin zu sein und dieses in gutem Kontakt mit der Membranschicht zu
halten. Die Vorratsschicht trägt
in keiner messbaren Weise zur Regulierung der Abgabegeschwindigkeit
bei. Um einem Manipulieren des Pflasters und einem Missbrauch seines
Inhalts vorzubeugen, kann es wünschenswert
sein, das Nikotin mit anderen, im US-Patent Nr. 4,597,961 (Erfinder
Etscorn), Spalte 6, Zeilen 1–10
beschriebenen Materialien zu mischen. Wenn das Pflaster mit einer
relativ geringen Menge Nikotin versehen werden soll, die für leichte
Raucher ausreichend wäre
oder in einem späteren
Stadium der Therapie eingesetzt werden würde, kann das Nikotin zweckmäßigerweise
dadurch leicht in Kontakt mit der Membranschicht gehalten werden,
dass man es in den Poren einer mikroporösen Matrix speichert. Die Anmelder
haben herausgefunden, dass hier eine Scheibe aus mikroporösem Nylon
verwendet werden kann. Die Scheibe reduziert auch das Risiko, dass
der Benutzer einer hohen Nikotindosis ausgesetzt werden könnte, falls
das Pflaster versehentlich reisst. Die Polymermembranschicht 6 stellt
das Abgabekontrollmittel zur Regulierung des Nikotinflusses aus
dem Pflaster in die Haut dar. Die Kriterien für die Auswahl eines geeigneten
Materials sind die vorstehend im Abschnitt "Stand der Technik" erläuterten,
und zwar die Widerstandsfähigkeit
gegen Nikotin und eine entsprechende Durchlässigkeit für Nikotin. Das gewählte Polymer
sollte auch mit den übrigen
Bestandteilen kompatibel und mit Hilfe von Standardverfahren, die
bei der Herstellung des Pflasters verwendet werden, wie Gießen oder
Heiß-Siegeln,
verarbeitbar sein. Dichte, nicht poröse Membranen besitzen einen
wesentlichen Vorteil gegenüber
mikroporösen
Materialien. Mikroporöse
Membranen geben nämlich
den Inhalt des Pflasters über
die Poren ab.
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Daher
ist die Haut im Bereich der Poren "rohem" Nikotin ausgesetzt. Außerdem erfolgt
im Falle einer flüchtigen
Flüssigkeit
wie Nikotin der Durchfluss durch die Poren rasch, so dass das System
rasch erschöpft ist,
und die Haut wird während
der Lebensdauer des Pflasters überschüssigem Nikotin
ausgesetzt. Im Gegensatz hierzu findet die Diffusion des Nikotins
durch einen nicht porösen
Film durch Lösen
des Nikotins im Film und anschließende Diffusion gemäß einem
Konzentrationsgradienten statt. Durch Wahl von Materialien mit geeigneter
Durchlässigkeit
und Herstellen einer Membran mit geeigneter Stärke ist es nach der Lehre der
vorliegenden Erfindung möglich,
Systeme maßzuschneidern,
die das in ihnen gespeicherte Nikotin auf sichere, geregelte Weise
allmählich
im Verlauf von 12 oder 24 Stunden abgeben können. Weiterhin schützt der
Lösung-Diffusion-Mechanismus
die Haut des Patienten vor einer Einwirkung zu großer Mengen "rohem" Nikotins. Auf Grund
umfangreicher Versuche glauben die Anmelder, dass im Handel erhältliche
Polyethylene mit niedriger, mittlerer oder hoher Dichte die bevorzugten
Membranen darstellen. Besonders geeignet sind die Klassen, die unter
dem Handelsnamen Sclairfilm® von DuPont Canada erhältlich sind,
oder diejenigen von Consolidated Thermoplastics. Weitere mögliche Materialien
für die
Membran sind Polyamide wie beispielsweise Nylon 6,6, oder einige
Klassen von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren. Die funktionellen Äquivalente
der genannten Materialien sind ebenfalls von der Erfindung mitumfaßt. Die
Membranschicht kann hergestellt werden durch Bereiten einer Lösung des
gewählten
Polymers in einem organischen Lösungsmittel,
Ausbilden einer Schicht auf einer Glasplatte oder in einer Form
und Trocknen zum Verdampfen des Lösungsmittels. Die Stärke des
fertigen Films wird so gewählt,
dass sich der gewünschte
Nikotinfluss ergibt. Im Allgemeinen haben in transdermalen Pflastern
verwendete Membranen eine Stärke
im Bereich zwischen ca. 5 μm
und ca. 200 μm. Alternativ
könnte
es möglich
sein, die Membran bereits in Form eines Films zu erwerben. Diese
Art von transdermalem Pflaster kann durch Heiß-Siegeln der Deckschicht auf
der Membranschicht entlang des Randes des Pflasters hergestellt
werden. Die Nikotinformulierung kann vor oder nach dem Heiß-Siegeln
zugefügt
werden. Wenn die Formulierung vor dem Heiß-Siegeln zugefügt wird,
ist es zweckmäßig, die
Deckschicht mit einer Vertiefung zur Aufnahme des Nikotins herzustellen
oder das Nikotin in eine Gelform zu bringen. Wenn die Formulierung
nach dem Heiß-Siegeln
eingebracht wird, kann das Nikotin in die durch das Heiß- Siegel-Verfahren
hergestellte Tasche injiziert und das Injektionsloch versiegelt
werden.
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Wie
im Zusammenhang mit den monolithischen Ausbildungsformen erläutert wurde,
kann es häufig vorkommen,
dass die Pflaster eine Nikotinspeichermenge enthalten müssen, die
50% oder mehr der letalen Dosis entspricht. Daher ist es wichtig,
dass die Pflaster unter allen Umständen den Nikotinfluss in die
Haut in sicheren Grenzen halten können. In dieser Hinsicht sind
die Ausführungsformen
mit dem Nikotinvorrat vorteilhafter als die monolithischen Systeme.
Der Vorteil besteht darin, dass, solange unverdünntes Nikotin mit der dem Vorrat
zugewandten Seite der Membran in Kontakt bleibt, der Nikotinfluss
durch die Membran über
die Lebensdauer des Pflasters relativ konstant bleibt. In monolithischen
Ausbildungsformen andererseits ist oft ein mit der Zeit abnehmender
Fluss zu beobachten, da in dem der Haut näheren Teil der monolithischen
Schicht der Wirkstoff verbraucht wird. Wie bereits ausgeführt wurde,
sind solche Überlegungen
im Zusammenhang mit der Verabreichung von Nikotin von größerer Bedeutung
als bei anderen Substanzen. Angenommen, ein in vitro getestetes
transdermales Pflaster gibt während
der ersten Stunden einen wesentlichen Teil seiner gesamten gespeicherten
Wirkstoffmenge mit einer Geschwindigkeit ab, die die durchschnittliche
Hautdurchgangsgeschwindigkeit mehrfach übersteigt. Der in vitro-Fluss
sinkt dann auf ein Niveau beträchtlich
unterhalb der durchschnittlichen Hautdurchgangsgeschwindigkeit ab,
bis das Pflaster erschöpft
ist. Wenn ein solches Pflaster bei einem Benutzer angewandt wird,
wird dessen Haut mit dem Wirkstoff gesättigt werden, und der Wirkstoff wird
mit einer Geschwindigkeit die Haut passieren, die von der Hautdurchlässigkeit
des Benutzers abhängt. Gewöhnlich wird
sich ein "Wirkstoffdepot" in der Haut bilden,
und aus diesem Depot wird der Wirkstoff allmählich in den systemischen Kreislauf
gelangen. Individuen mit einer ungewöhnlich hohen Hautdurchlässigkeit werden
rascher ein größeres Hautdepot
aufbauen als Individuen mit geringer Hautdurchlässigkeit. Bei Wirkstoffen,
die weniger toxisch sind als Nikotin, die Haut weniger reizen und/oder
die Haut viel langsamer passieren, kann dieses "Hautdepot"-Phänomen
völlig
akzeptabel oder sogar bevorzugt sein, da es dazu tendiert, den abnehmenden
Fluss aus dem Pflaster auszugleichen. Viele heute erhältliche
transdermale Pflaster zeigen diesen Effekt und zeigen auf diese
Weise eine befriedigende Funktion. Bei Nikotin jedoch ist die Lage
anders. Hier wird ein Pflaster gebraucht, das in der Lage ist, diesen
anfänglichen
ausbruchsartigen Ausstoß an
Wirkstoff, der zur Hautreizung oder zum Risiko der Überdosierung
führt,
zu vermeiden. Ein anfänglicher
ausbruchsartiger Fluss aus dem Pflaster sollte einen Wert von maximal
2 mg/cm2·h, bevorzugt 1 mg/cm2·h,
nicht übersteigen. Ein
so starker Fluss sollte niemals länger als 4 bis 5 Stunden, bevorzugt
nicht länger
als 1 bis 2 Stunden, andauern. In Abhängigkeit von der Speichermenge,
der Hautdurchlässigkeit
des Patienten und dem erforderlichen Wirkstofffluss kann es mit
dem Pflaster des Vorratstyps leichter sein, diese Grenzen einzuhalten.
Das Risiko einer versehentlichen Überdosis im Falle der Beschädigung oder
des Verschluckens des Pflasters lässt sich jedoch mit den monolithischen
Ausbildungsformen minimieren. Daher kann es Umstände geben, in denen der eine
oder der andere Pflastertyp bevorzugt anzuwenden ist.
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Nach
Ansicht der Anmelder ist die Ausbildungsform, die in 3 dargestellt
ist, besonders bevorzugt, da sie die Möglichkeit bietet, die Vorteile
des Vorratssystems und des monolithischen Systems zu vereinen. Gemäß 3 enthält ein Nikotinabgabepflaster 7 eine
undurchlässige
Deckschicht 2, eine monolithische Matrixschicht 3 und
eine Polymermembranschicht 8. Die Deckschicht und die monolithische
Schicht werden wie für
die Ausbildungsform nach 1 beschrieben ausgewählt und
hergestellt. Die Membranschicht kann wie für die Ausbildungsform nach 2 beschrieben
ausgewählt
und hergestellt werden. Alternativ und bevorzugt kann die Membranschicht
in Form eines doppelseitigen medizinischen Klebebands ausgebildet
sein, das bequem auf der der Haut zugewandten Seite der fertigen
monolithischen Schicht angebracht werden kann. Wenn das Band ein
polymeres Stützmaterial
enthält,
das einem Durchgang des Nikotins Widerstand leistet, dann kann diese
Klebeschicht eine Nikotindurchlässigkeit
besitzen, die der Größenordnung
des monolithischen Materials entspricht oder geringer ist, so dass
die Klebeschicht als eine dünne,
den Nikotinfluss aus dem Pflaster begrenzende Membran dient. Das
System funktioniert als gemischtes Monolith-Vorrats-System, in dem
die Kennwerte der Nikotinabgabe sowohl von dem Polymer der monolithischen
Schicht als auch vom Membranpolymer abhängen. Die bevorzugten Bänder zu
diesem Zweck sind diejenigen mit einer Polyethylenstütze wie beispielsweise
3M-1509, ein 75 μm starkes
medizinisches Band, das Polyethylen mittlerer Dichte enthält, und 3M-1512,
ein 38 μm
starkes Polyethylenband, beide erhältlich bei der Firma 3M. Der
durch das Band gegebene zusätzliche
Durchgangswiderstand trägt dazu
bei, das gespeicherte Nikotin im Pflaster zu halten, und schwächt den
anfänglich
ausbruchsartigen Wirkstofffluss ab. Diese Ausführungsform ist besonders in
Fällen von
Nutzen, in denen der Prozentsatz der Nikotinspeichermenge in der
monolithischen Schicht hoch ist, beispielsweise mehr als 30 Gew.-%
beträgt,
oder in denen die Gesamtmenge an gespeichertem Nikotin groß ist, beispielsweise
30 mg oder mehr. Bei Systemen mit solchen Nikotinmengen ist die
Wahrscheinlichkeit einer anfänglichen
ausbruchsartigen Freisetzung nach dem Aufbringen auf die Haut größer als
bei Systemen mit niedrigem Nikotingehalt. Der zusätzliche
Widerstand der Membran/Tapeschicht trägt dazu bei, den anfänglichen Nikotinfluss
im therapeutisch annehmbaren Rahmen zu halten. Ein weiterer Vorteil
dieser Ausführungsform liegt
darin, dass die Aktivität
des Nikotins der Nikotinkonzentration in der monolithischen Schicht
entspricht, so dass die Hautreizung und die Zersetzung des Klebstoffs
auf ein Minimum reduziert werden. Außerdem wird das Risiko der Überdosierung
verringert, da die monolithische Schicht das in ihr gespeicherte
Nikotin selbst dann nicht in einer Ladung freisetzen kann, wenn
das Pflaster beschädigt
oder sogar verschluckt wird.
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Bei
der Anwendung können
die erfindungsgemäßen Pflaster
auf verschiedene Weise mit der Haut des Benutzers in Kontakt gehalten
werden, beispielsweise mittels einer porösen oder nicht porösen Abdeckung, die
ganz oder teilweise mit einem Klebstoff beschichtet ist, mittels
einer Klebeschicht zwischen Pflaster und Haut oder mittels eines
Klebstoffrings entlang des Randes des Pflasters. Gemischte Vorrats-Monolith-Ausbildungsformen
mit medizinischen Klebebändern
benötigen
natürlich
keinen zusätzlichen
Klebstoff.
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Wenn
eine Klebeschicht als Teil des Pflasters in dieses integriert werden
soll, so sollte der Klebstoff Nikotin-kompatibel sein und einen
sinnvollen Nikotinfluss zulassen. Außerdem sollte der Klebstoff
die allgemeinen Kriterien für
in transdermalen Pflastern verwendete Klebstoffe erfüllen, was
die Biokompatibilität,
einfaches Anbringen und einfaches Ablösen usw. angeht. Zu den geeigneten
Klebstoffen, die bei der Verwirklichung der Erfindung eingesetzt
werden können,
gehören
druckempfindliche Klebstoffe, die für die medizinische Anwendung
zugelassen sind. Bevorzugt sind Amin-resistente Klebstofftypen,
damit der Klebstoff nicht vom Nikotin angegriffen wird. Eine Reihe
Amin-resistenter medizinischer Klebstoffe auf Silikon basis wird
von der Firma Dow Corning unter dem Handelsnamen BIO PSA angeboten.
Alternativ können
Amin-resistente Acrylat-Klebstoffe verwendet werden. Die Klebstoffschicht
kann direkt als dünner
Film auf die der Haut zugewandten Seite der Membran oder der monolithischen
Schicht ausgebildet werden. Alternativ kann ein medizinisches Klebeband
mit oder ohne den Nikotinfluss regelnde Eigenschaften benutzt werden.
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Der
Nikotinverlust aus dem Pflaster nach seiner Herstellung sollte so
gering wie möglich
gehalten werden. Normalerweise ist die der Haut zugewandte Seite
des Pflasters bis zu dessen Gebrauch mit einem Abziehstreifen bedeckt.
Wie hier immer wieder betont wird, ist Nikotin flüchtig, und
der Einschluss des gespeicherten Nikotins im Pflaster während der
Lagerung erfordert, dass die äußeren Schichten äußerst Nikotin-resistent
und für
Nikotin undurchlässig
sind. Deshalb sollte der Abziehstreifen dieselben Eigenschaften
wie die Deckschicht besitzen, und für die Ausbildung des Abziehstreifens
werden bevorzugt dieselben Materialien wie für die Deckschicht verwendet.
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Die
erfindungsgemäßen Pflaster
ermöglichen
die Durchführung
einer Raucherentwöhnungstherapie durch
einmal tägliche
Anwendung eines transdermalen Pflasters. Die Gesamtmenge des in
diesem Zeitraum abgegebenen Nikotins wird in Abhängigkeit von den Rauchgewohnheiten
des Patienten schwanken und näherungsweise
im Bereich zwischen 5 und 50 mg liegen, was dem Konsum von 5 bis
50 Zigaretten am Tag entspricht. Der in vitro-Fluss aus dem Pflaster
sollte während
der Lebensdauer des Pflasters unter ca. 800 μg/cm2·h, vorzugsweise
unter 600 μg/cm2·h,
besonders bevorzugt unter 400 μg/cm2·h
bleiben. Für
eine sinnvolle Therapie zur völligen
Raucherentwöhnung
sollte der in vitro-Fluss aus dem Pflaster stets über 20 μg/cm2·h
und vorzugsweise über
50 μg/cm2·h
liegen. Am meisten bevorzugt ist eine Abgabegeschwindigkeit im Bereich
zwischen 50 und 300 μg/cm2·h.
Bei großen
Nikotinspeichermengen ist es manchmal nicht möglich, eine anfängliche
ausbruchsartige Abgabe zu vermeiden, aber dieser ausbruchsartige
Fluss sollte eine Obergrenze von 2 mg/cm2·h; vorzugsweise
von 1 mg/cm2·h, in vitro nicht übersteigen.
Ein solch starker Fluss sollte niemals länger als 4 bis 5 Stunden, bevorzugt
nicht länger
als 1 bis 2 Stunden, andauern. Die Einhaltung dieser Grenzen und
der am meisten bevorzugte Nikotinfluss unter 800 μg/cm2·h
während
der gesamten Anwendung gewährleistet,
dass auch ein Patient mit einer ungewöhnlich durchlässigen Haut
niemals eine toxische Dosis erhalten kann. Die Größe des Pflasters
wird in Abhängigkeit
von der zu verabreichenden Nikotinmenge variieren. Für ein durchschnittliches
Individuum beträgt
der Nikotinfluss durch die Haut ca. 100–300 μg/cm2·h. Somit hätte zur
Verabreichung von 25 mg während
eines Zeitraums von 24 Stunden das Pflaster eine Hautkontaktfläche von
ca. 3–10
cm2. Für
eine maximale Akzeptanz und Einhaltung des Anwendungsplans durch
den Patienten und zur größtmöglichen
Reduzierung von Hautreizungen sollte die Pflastergröße höchstens
ca. 25 cm2 an bedeckter Haut nicht übersteigen.
Die hier offenbarten Systeme und Abgabecharakteristika sollten es
erlauben, die Pflastergröße im Bereich
zwischen 1 und 20 cm2, bevorzugt zwischen
2 und 10 cm2 zu halten.
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Außer der
Heilung der Nikotinabhängigkeit
sind weitere Verwendungsmöglichkeiten
denkbar. Beispielsweise können
die erfindungsgemäßen Pflaster
dazu benutzt werden, den Zigarettenkonsum einschränken zu
helfen, ohne ihn ganz zu beenden, oder Nikotin auf eine die Lungen
nicht schädigende
Weise zu verabreichen. In diesen Fällen können Pflaster geeignet sein,
die eine geringere Nikotinmenge abgeben, zum Beispiel 1 bis 5 mg
während
12–24
Stunden. In der Literatur finden sich Hinweise, dass Nikotin für andere
therapeutische Zwecke eingesetzt werden kann, wenn es sicher und
wirksam angewandt wird. Das US-Patent 4,748,181 beschreibt zum Beispiel
die Behandlung von Bluthochdruck mit Nikotin, die DE-Offenlegungsschrift
DE 34 38 284 weist darauf
hin, dass Nikotin ein Appetitzügler
ist, und von Zeit zu Zeit wurden Nikotin weitere therapeutische
Eigenschaften zugeschrieben. Es ist daran gedacht, die erfindungsgemäßen Pflaster
als bequeme Methode der Nikotinverabreichung zu verwenden, sollten
wie auch immer geartete therapeutische Anwendungen von Nikotin gefunden
werden.
-
Im
Weiteren wird die Erfindung anhand der Beispiele 1 bis 28 erklärt, wobei
diese Beispiele nur der Veranschaulichung dienen und keinen einschränkenden
Charakter haben.
-
BEISPIEL 1. NIKOTINKOMPATIBILITÄT
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Die
Fähigkeit
einer Reihe herkömmlicher
Polymere, dem Angriff von Nikotin standzuhalten, wurde durch Einweichen
von Proben der Polymere in reinem flüssigen. Nikotin im Verlauf
von mindestens zwei Tagen getestet. Die Ergebnisse sind in Tabelle
1 zusammengefasst. TABELLE
1
| Material | Beobachtungen
und Bemerkungen |
| ELVAX® 40
(40% VAc) | Angriff
und Quellung |
| ELVAX® 450
(18% VAc) | leichte
Quellung |
| ELVAX® 650
(12% VAc) | sehr
leichte Quellung |
| ELVAX® 750
(9% VAc) | keine
sichtbare Quellung, kein sichtbarer Angriff |
| ELVAX® 880
(7,5% VAc) | keine
sichtbare Quellung, kein sichtbarer Angriff |
| Dartek® F101 | keine
sichtbare Quellung, kein sichtbarer Angriff |
| Sclairfilm® LWS-2-PA | keine
sichtbare Quellung, kein sichtbarer Angriff |
| Sclairfilm® HD-2-PA | keine
sichtbare Quellung, kein sichtbarer Angriff |
| B410
(hochdichtes Polyethylen) | keine
sichtbare Quellung, kein sichtbarer Angriff |
| Hytrel® 5556 | keine
sichtbare Quellung, kein sichtbarer Angriff |
| Saran® 18L | Farbänderung,
löst sich
auf |
| Pellethane® 70A | starker
Angriff, löst
sich auf |
| Pellethane® 80AE | starker
Angriff, löst
sich auf |
| Estane® 3714 | starker
Angriff, löst
sich auf |
| Poly(vinylchlorid)
Polycarbonat
Polystyrol
Glycol-modifiziertes
Polyethylenterephthalat)
Polybutyrat | starker
Angriff, löst
sich auf |
| Mylar®-Band,
3M Nr. 1006 | stabil,
kein sichtbarer Angriff |
| Release
Liner, 3M Nr. 1022 | stabil,
kein sichtbarer Angriff |
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Wie
zu sehen ist, ist bei vielen Materialien bei Einwirken von Nikotin
eine Quellung, eine Zersetzung oder ein Auflösen zu beobachten.
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BEISPIELE 2–6. MONOLITHISCHE
AUSFÜHRUNGSFORMEN
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BEISPIEL 2
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Monolithische
Pflaster wurden wie folgt hergestellt. Durch Mischen von Pellethane-Pellets mit Tetrahydrofuran,
Zugabe von 10 Gew.-% flüssigem
Nikotin und Agitieren auf einem "Flaschenroller" im Verlauf von drei
Tagen wurde eine nikotinhaltige Pellethane 2363-80AE-Lösung hergestellt.
Eine Schicht des Deckmaterials des Typs 3M-1005 wurde in einer Petrischale
ausgelegt und mit der Matrixmischung bedeckt. Die Petrischale wurde
abgedeckt, und die Matrix wurde zum Verdampfen des Lösungsmittels
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Aus der fertigen Matrix wurden
Pflaster mit einer Fläche
von 3,88 cm2 gestanzt, und die Abgabegeschwindigkeit
wurde wie folgt gemessen. Jede Pflasterprobe wurde in einem Drahtkäfig in eine
isotonische Salzlösung
getaucht und unter ständigem
Rühren
mit Hilfe eines Magnetrührers
bei 30°C
gehalten. In bestimmten Zeitabständen
wurden Proben der Salzlösung
genommen und durch HPLC unter Verwendung einer Novapak C18-Säule analysiert.
Die Ergebnisse sind durch die unterste Kurve der 4 dargestellt.
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BEISPIEL 3
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Monolithische
Pflaster wurden analog Beispiel 2 hergestellt und getestet, mit
dem Unterschied, dass der Nikotingehalt der Matrixmischung 17 Gew.-%
betrug. Die Ergebnisse der Abgabetests sind durch die zweite Kurve
in 4 dargestellt.
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BEISPIEL 4
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Monolithische
Pflaster wurden analog Beispiel 2 hergestellt und getestet, mit
dem Unterschied, dass der Nikotingehalt der Matrixmischung 23 Gew.-%
betrug. Die Ergebnisse der Abgabetests sind durch die dritte Kurve
in 4 dargestellt.
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BEISPIEL 5
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Monolithische
Pflaster wurden analog Beispiel 2 hergestellt und getestet, mit
dem Unterschied, dass der Nikotingehalt der Matrixmischung 33 Gew.-%
betrug. Die Ergebnisse der Abgabetests sind durch die vierte Kurve
in 4 dargestellt.
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BEISPIEL 6
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Monolithische
Pflaster wurden analog Beispiel 2 hergestellt und getestet, mit
dem Unterschied, dass der Nikotingehalt der Matrixmischung 50 Gew.-%
betrug. Die Ergebnisse der Abgabetests sind durch die fünfte Kurve
in 4 dargestellt.
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BEISPIEL 7. TESTS ZUM
MEMBRANFLUSS
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Vielversprechende
Membranpolymere, die sich als gegen Nikotin widerstandsfähig gezeigt
hatten, wurden auf ihre Nikotindurchlässigkeit getestet. Die Versuche
wurden wie folgt durchgeführt.
Proben der Filme wurden in Teflon-Durchfluss-Diffusionszellen eingebracht.
Durch den unteren Teil der Zellen wurde eine gepufferte isotonische
Salzlösung
geleitet. Weiter wurden Membranproben unten in die Zellen eingebracht,
die mit Hilfe des mit einem Gewinde versehenen Halses fixiert wurden,
der gleichzeitig als Vorrat für
die Wirkstofflösung
diente. Die exponierte Fläche
der Membran betrug 3,9 cm2. Die Durchlässigkeit
der Membran wurde über die
Durchgangsgeschwindigkeit von Nikotin in die Salzlösung bestimmt.
Als Proben wurden genommen:
Dartek F101: Nylon 6,6
Sclairfilm
HD-2-PA: hochdichtes Polyethylen
Sclairfilm LWS-2-PA: Polyethylen
mittlerer Dichte
Hytrel 5556: elastomerer Polyester
B410:
hochdichtes Polyethylen
ELVAX 880: Ethylen-Vinylacetat-Copolymer,
7,5% Vinylacetat
Saran 18L: Polyvinylidenchlorid
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Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst. TABELLE
2
Versuchsbedingungen: 30°C, Abgabe in die Salzlösung durch
3,9 cm
2-Proben
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BEISPIELE 8–15. RESERVOIR-AUSFÜHRUNGSFORMEN
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BEISPIEL 8
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Durch
Heiß-Siegeln
einer Deckschicht aus einem Scotch® 1006-Verbund-Polyester-Band auf eine 100 μm starke
Membran aus Elvax® 880 wurden Versuchspflaster
hergestellt. Die erhaltenen Taschen wurden mit ca. 200 μl Nikotin
gefüllt,
und das Injektionsloch wurde mit einem Pfropf heißen Schmelzklebers
verschlossen. Die fertigen Pflaster hatten eine Membranfläche von
4,5 cm2. Die Abgabecharakteristika wurden
wie in Beispiel 2 beschrieben ermittelt, und das Nikotin wurde bei
37°C in
die Salzlösung
abgegeben. 5 zeigt die Ergebnisse für drei Pflaster.
Die Pflaster zeigten einen sehr hohen anfänglichen Nikotinfluss im Bereich
von 2 mg/cm2·h. Die Hälfte des gespeicherten Nikotins
wurde innerhalb der ersten 15 bis 20 Stunden abgegeben.
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BEISPIEL 9
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Die
Pflasterherstellung und die Durchführung der Abgabetests erfolgten
wie in Beispiel 8 beschrieben, wobei dieselbe Membran verwendet
wurde, die Pflaster aber mit 200 μl
einer 20 Gew.-%-igen Natriumsulfatlösung mit 5% suspendiertem Nikotin
versehen wurden. Die Ergebnisse sind in 6 dargestellt.
Die Pflaster zeigten ein sehr hohe, ausbruchsartige anfängliche
Abgabe von Nikotin, gefolgt von einem durchschnittlichen Fluss von
ca. 8,5 μg/cm2·h
während
der restlichen Versuchszeit.
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BEISPIEL 10
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Es
wurden Versuchspflaster mit einer Scheibe mikroporösen Nylons
hergestellt. Eine Scheibe mit einer Fläche von 3,9 cm2 wurde
aus einem Blatt mikroporösen
Nylons 6,6 herausgestanzt und auf einen nicht porösen, 78 μm starken
Film Dartek F101® geklebt. Die Scheibe
wurde mit Nikotin benetzt. Sie konnte ca. 20–25 μl Nikotin aufnehmen. Die Membran-Scheiben-Kombination
wurde durch Heiß-Siegeln
auf eine Deckschicht aus einem Scotch® 1006
oder 1220-Verbund-Polyesterband aufgebracht. Die fertigen Pflaster
hatten eine wirksame Membranfläche
von 3,9 cm2. Die Abgabecharakteristika der
Pflaster wurden nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode bestimmt.
Die Ergebnisse der Abgabetests sind durch die unterste Kurve in 7 dargestellt.
Die Nikotinfluss aus diesen Pflastern betrug ca. 10 μg/cm2·h
während
der ersten 10 oder 15 Stunden und stieg nach ca. 20–25 Stunden
auf ca. 20 μg/cm2·h
an.
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BEISPIEL 11
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Analog
Beispiel 10 wurden Pflaster hergestellt und Abgabetests durchgeführt, wobei
als Membran ein 22 μm
starker Sclairfilm® HD-2-PA-Film verwendet
wurde. Die Ergebnisse sind als die obere Kurve in 7 dargestellt.
Der Nikotinfluss aus dem Pflaster betrug etwa konstant ca. 80 μg/cm2·h
in den ersten 60 Stunden und fiel danach auf ca. 30 μg/cm2·h.
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BEISPIEL 12
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Analog
Beispiel 10 wurden Pflaster hergestellt und Abgabetests durchgeführt, wobei
als Membran ein 50 μm
starker Sclairfilm® LWS-2-PA-Film verwendet
wurde. Die Ergebnisse sind als die mittlere Kurve in 7 dargestellt.
Der Nikotinfluss aus dem Pflaster betrug etwa konstant ca. 45–50 μg/cm2·h.
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BEISPIEL 13
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Analog
Beispiel 11 wurden Pflaster hergestellt und Abgabetests durchgeführt, wobei
die Abgabetests nach 1, 4 bzw. 21 Tagen der Lagerung der Pflaster
erfolgten. Die Ergebnisse sind in 8 dargestellt.
Bei allen Pflastern erfolgte die Nikotinabgabe rascher als bei den
Pflastern, die bald nach der Herstellung getestet wurden. Die nach
einem Tag bzw. nach vier Tagen Lagerung getesteten Pflaster zeigten
während
der ersten 40–50 Stunden
einen etwa konstanten Nikotinfluss. 40–50% der gesamten gespeicherten
Nikotinmenge wurden während
der ersten 25–30
Stunden abgegeben. Die nach 21 Tagen Lagerung getesteten Pflaster
zeigten einen anfänglich
ausbruchsartigen Ausstoß und
gaben 50% ihrer gesamten gespeicherten Nikotinmenge in etwa den ersten
10 Stunden ab.
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BEISPIEL 14
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Analog
Beispiel 11 wurden Pflaster hergestellt und Abgabetests durchgeführt, wobei
als Membran ein 100 μm
starker Sclairfilm® HD-2-PA-Film verwendet
wurde und die Abgabetests nach 1, 6 bzw. 25 Tagen der Lagerung der
Pflaster erfolgten. Die Ergebnisse sind in 9 dargestellt.
Die Pflaster zeigten einen anfänglichen
Nikotinfluss von ca. 100 μg/cm2·h,
der nach ca. 30–40
Stunden auf ca. 50 μg/cm2·h
fiel.
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BEISPIEL 15
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Analog
Beispiel 14 wurden Pflaster hergestellt und Abgabetests durchgeführt, wobei
als Membran ein 50 μm
starker Sclairfilm® LWS-2-PA-Film verwendet
wurde und die Abgabetests nach 1, 6 bzw. 25 Tagen der Lagerung der
Pflaster erfolgten. Die Ergebnisse sind in 10 dargestellt.
Die Pflaster zeigten einen anfänglichen
Nikotinfluss von ca. 50–90 μg/cm2·h,
der nach 40 Stunden auf ca. 40–70 μg/cm2·h
fiel.
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BEISPIELE 16–18. RESERVOIR-AUSFÜHRUNGSFORM
MIT KLEBSTOFF
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BEISPIEL 16
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Die
Pflaster wurden analog Beispiel 15 hergestellt und auf ihre Nikotinabgabe
getestet. Sie wurden mit einem 200 μm starken Klebstofffilm aus
BIO PSA Typ X7-2920
beschichtet und 1, 6 bzw. 34 Tage lang gelagert. Die Ergebnisse
sind in 11 dargestellt. Die Pflaster
zeigten einen ausgeprägten
anfänglichen
ausbruchartigen Ausstoß,
offenbar wegen der Migration von Nikotin in den Klebstoff. Der Nikotinfluss
lag in den ersten 8 Stunden im Falle der 6 bzw. 34 Tage lang gelagerten
Pflaster durchschnittlich im Bereich von 160–230 μg/cm2·h. Wie
die Abbildung zeigt, lag der anfängliche
Nikotinfluss während
der ersten Stunden wesentlich höher.
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BEISPIEL 17
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Die
Pflaster wurden analog Beispiel 14 hergestellt und auf ihre Nikotinabgabe
getestet, wobei eine 50 μm
starke Membran verwendet wurde, die Pflaster mit einem 200 μm starken
Klebstofffilm aus BIO PSA Typ X7-2920 beschichtet und 1, 6 bzw.
34 Tage lang gelagert wurden. Die Ergebnisse sind in 12 dargestellt. Wie
in Beispiel 16 zeigten die Pflaster einen ausgeprägten anfänglichen
ausbruchartigen Ausstoß.
Der Nikotinfluss lag im Falle der 6 bzw. 34 Tage lang gelagerten
Pflaster in den ersten 8 Stunden durchschnittlich bei ca. 200 μg/cm2·h.
Wie die Abbildung zeigt, lag der anfängliche Nikotinfluss während der
ersten Stunden wesentlich höher.
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BEISPIEL 18
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Die
Pflaster wurden analog Beispiel 14 hergestellt und auf ihre Nikotinabgabe
getestet, wobei eine 150 μm
starke Membran verwendet wurde, die Pflaster mit einem 25 μm starken
Klebstofffilm aus BIO PSA Typ X7-2920 beschichtet und 1, 8 bzw.
35 Tage lang gelagert wurden. Die Ergebnisse sind in 13 dargestellt. Durch
die dickere Membran und die dünnere
Klebstoffschicht wurde der anfängliche
ausbruchartige Ausstoß wesentlich
reduziert. Der Nikotinfluss lag im Falle der 8 bzw. 35 Tage lang
gelagerten Pflaster in der ersten Stunde in der Größenordnung
von 500 μg/cm2·h.
Die gesamte Nikotinabgabe innerhalb der ersten fünf Stunden überstieg nicht 1 mg/cm2.
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BEISPIELE 19–28. GEMISCHTE
MONOLITH-MEMBRAN-SYSTEME
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Gemäß dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden monolithische Schichten
mit einem Nikotingehalt von 50% hergestellt. Für Beispiel 19 wurde die monolithische
Schicht mit einer 100 μm
starken Sclairfilm® HD-2-PA-Membran versehen,
für Beispiel
20 mit einer 38 μm
starken Polyethylen-Membran des Types HD-106, hergestellt von Consolidated
Thermoplastics. Für
die Beispiele 21 und 22 wurden die Membranen der Beispiele 19 und
20 mit einer 25 μm
starken Schicht BIO PSA des Types X7-2920 beschichtet. Für Beispiel
23 wurde die monolithische Schicht mit einem doppelseitigen medizinischen
Polyethylen-Klebeband des Types 3M-1509 beschichtet, und für Beispiel
24 mit einem doppelseitigen medizinischen Polyethylen-Klebeband des Types
3M-1512.
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Die
Abgabetests wurden wie in den vorhergehenden Beispielen durchgeführt. Die
Ergebnisse für
die einzelnen Beispiele sind in 14 dargestellt.
Die obere Kurve zeigt die Nikotinabgabe einer monolithischen Schicht
mit einer Nikotinspeichermenge von 50%, die weder mit einer Membran
noch mit Klebstoff versehen ist. Es wird deutlich, dass das Vorhandensein
einer Membran oder eines Membranbandes den kontinuierlichen Nikotinfluss
auf 50 μg/cm2·h
oder weniger senkt.
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BEISPIELE 25–28
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Gemäß dem in
Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden monolithische Schichten
mit einem Nikotingehalt von 40% hergestellt. Für Beispiel 25 erfolgte das
Ausbilden der monolithischen Schicht mit einem auf eine Höhe von 1000 μm eingestellten
Rakel, für
Beispiel 26 mit einem auf 1500 μm
eingestellten Rakel, für Beispiel
27 mit einem auf 2000 μm
eingestellten Rakel und für
Beispiel 28 mit einem auf 2500 μm
eingestellten Rakel. Alle monolithischen Schichten wurden dann mit
einem medizinischen Band des Typs 3M-1512 abgedeckt. Die Abgabetests
wurden wie für
die vorangegangenen Beispiele durchgeführt, und die Ergebnisse sind in 15 dargestellt.
Bei den dickeren monolithischen Schichten, die mehr Nikotin enthielten,
wurde ein ausgeprägterer
anfänglicher
ausbruchartiger Ausstoß beobachtet.
Die mit einer Höhe
von 1500 μm
ausgebildete monolithische Schicht zeigte im Verlauf von 24 Stunden
einen durchschnittlichen Fluss von ca. 500 μg/cm2·h und
gab in den ersten fünf
Stunden eine Gesamt-Nikotinmenge von ca. 4 mg/cm2 ab.
Die mit einer Höhe
von 1000 μm
ausgebildete monolithische Schicht zeigte im Verlauf von 24 Stunden
einen durchschnittlichen Fluss von ca. 120 μg/cm2·h und
gab in den ersten fünf
Stunden eine Gesamt-Nikotinmenge von ca. 1,5 mg/cm2 ab.
