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1. Gebiet der Erfindung
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Die
Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Behandlung von stabilisierten
Cyanacrylat-Klebstoffen
vor dem Auftragen auf ein Substrat, insbesondere im Bezug auf medizinische
Verfahren unter Verwendung solcher Klebstoffe.
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2. Beschreibung des Stands
der Technik
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Medizinisches
Interesse an Cyanacrylatpolymeren ist spätestens seit Mitte der 60ger
Jahre deutlich geworden, belegt durch zahlreiche Berichte über ihre
Verwendung als Gewebeklebstoff. Collins et al. berichteten über die
Effektivität
von homologen Ketten-Cyanacrylaten
zum Verkleben biologischer Substrate. J. A. Collins, et al., ARCH.
SURG. Vol. 93, 428 Sept. 1966; F. Leonard et al., J. A. P. S. Vol.
10: 1617, 1966. Beide Artikel berichten von der Beobachtung erhöhter Polymerisationsgeschwindigkeiten
bei längerkettigen
Estern im Vergleich zu den Methyl- oder Ethylmonomeren. Bei den
längeren
Ketten schien eine größere Biokompatibilität zu bestehen,
was sich in der Leichtigkeit bemerkbar machte, mit der Monomerfilme
auf Biosubstraten ausgebreitet werden konnten. Dies stand im Gegensatz
zu In-vitro-Polymerisationen, bei denen die niedrigeren Homologe viel
schneller reagierten. Es bestand ein besonderes Interesse an dem
Abbau dieser Polymere, da dieser mit möglichen schädlichen Wirkungen im Zusammenhang
stand, die ihre Verwendung bei Operationen ausschließen würden.
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Woodward
et al. berichteten von der Histotoxizität dieser Monomere in Gewebe
aus Ratte. S. C. Woodward, et al., ANN. SURG. Vol. 162, Juli 1965. Die
Studie beinhaltete die In-situ-Polymerisation
von drei Cyanacrylatmonomeren: Methyl, Hexyl, Decyl. Es wurde berichtet,
dass histotoxische Wirkungen mit Methyl am stärksten waren und bei den anderen beiden
Monomeren abnahmen.
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Dieselbe
Gruppe berichtete über
die Verwendung von radioaktivem Methylcyanacrylat zur Verfolgung
von Abbauwegen des Polymers. J. J. Cameron et al., SURGERY, Vol.
58, Aug. 1965; C. H. McKeever,
U.S.P.
2912454 , Nov. 10, 1950. Die Ergebnisse wiesen darauf hin,
dass das Polymer abgebaut und hauptsächlich mit dem Urin und den
Feces ausgeschieden wurde. Die Analyse der Organe des Tieres wies
keine Spuren von Radioaktivität
nach. Das implizierte, dass in keinen der metabolischen Stoffwechselwege
des Tieres Abbauprodukte inkorporiert wurden. In Analogie zu Polyvinylidencyanid bemerkten
die Autoren, dass das Cyanacrylatpolymer in der Gegenwart von Wasser
abgebaut wird, und mehr noch in der Gegenwart von Basen. Das erste
beobachtete Abbauprodukt stellte sich als eines der Ausgangsmaterialien
heraus, d. h. Formaldehyd. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt,
dass die Polymere sowohl unter homogenen als auch heterogenen Bedingungen über hydrolytische
Spaltung abgebaut werden. F. Leonard et al., J. A. P. S., Vol. 10:
259, 1966. Es wurde bestätigt,
dass die Abbauprodukte Formaldehyd und das korrespondierende Cyanacetat
waren. Die Bedingungen für
den Abbau in Lösung
beeinflussten die folgenden Abbauraten; unter neutralen Bedingungen
nahmen die Abbauraten nämlich
bei aufsteigender homologer Reihe ab, während unter alkalischen Bedingungen
sämtliche Abbauraten
anstiegen.
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Dieselbe
Studie berichtete, dass die Hydroxylgruppe in dem Polymer offensichtlich
die Initiatorspezies darstellte. Dies wurde aus Infrarotspektrumdaten
geschlossen, die eine Hydroxylgruppenabsorption bei 3600 cm–1 aufwiesen.
Weitere Unterstützung
hierfür
ist die beobachtete Suppression des OH, wenn Wasser durch Methanol
ersetzt wird, und die beobachtete Methoxyabsorption bei 1100 cm–1.
Es wurde gezeigt, dass eine bevorzugte Initiation bei NH2-enthaltenden Substanzen, wie Pyridin, Cystein, Alanin
und Glycin, in wässriger
Lösung
auftritt. Dies lässt
vermuten, dass die Haftung in vivo über ein mechanisches Ineinandergreifen
des festen Polymers mit dem Gewebe hinausgeht. Dies scheint der
Fall zu sein, denn es wurde festgestellt, dass typische Polymerlösungsmittel
nicht die Lösung
von gewebegebundenem Polymer bewirken konnten.
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Demnach
scheint es, dass In-vivo-Untersuchungen des Abbaus nicht unbedingt
den In-vitro-Bedingungen
entsprechen. Ein Teil des Abbaumechanismus basiert auf den Bedingungen
für die
hydrolytische Spaltung des Polymers. Die chemische Bindung des Polymers
schließt
diese Oberfläche
von hydrolytischer Aktivität
aus. Ein Abbaumechanismus wurde vorgeschlagen, der eine Reaktion ähnlich der Depolymerisation
von Acrylen nahe legt, jedoch mit dem Unterschied, dass das Monomer
nicht regeneriert wird. Der vorgeschlagene Mechanismus erfordert
die Gegenwart des Hydroxyls sowie die Gegenwart von Wasser.
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Von
einem ungewöhnlichen
Effekt wurde in Bezug auf den wässrigen
Abbau von Isobutylcyanacrylat berichtet. RH. Lehman et al., ARCH.
SURG. Vol. 93: 441, 1966. Von den getesteten Monomeren (Methyl,
Propyl, Butyl, Isobutyl, Heptyl, Octyl) war es das einzige, das
schneller abgebaut wurde, als sämtliche
unverzweigte Homologe, mit der Ausnahme des Methylmonomers.
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Eine
zweite Studie berichtete, dass In-vivo-Experimente die Annahme eines
Kettenspaltmechanismus durch Hydrolyse stützen. M. Yonezawa et al., YUKI
GOSEI KAGAKU KYOKAISHI, Vol. 25, 1967. Wenn Ratten beta-(14)-Kohlenstoff-markiertes Cyanacrylat
implantiert wird, wird radioaktiver Harnstoff aus dem Urin isoliert.
Das legt nahe, dass markierter Formaldehyd freigesetzt wird und
zu Kohlendioxid umgewandelt wird, das wiederum unter Bildung von
Harnstoff mit Ammoniak reagiert. F. Leonard, ADHES. BIOL. SYS. 1970.
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Die
Abbauraten von Ethyl-, Butyl- und Hexylcyanacrylaten wurden bewertet
im Bezug auf Molekulargewicht, Konzentration und Seitenkettenstruktur.
W. R Vezin et al., J. PHARM. PHARMACOL., Vol. 30, 1978, Suppl. Das
Verfahren verwendete gepufferte Systeme im pH-Bereich von 5,97 bis 7,88. Wie erwartet
nahmen die Abbauraten mit zunehmendem pH-Wert zu. Die Rasterelektronenmikroskopie
des abgebauten Polymers wies darauf hin, dass die Reaktion an den
Oberflächen
stattfindet und nicht intern durch Diffusion. Es wurde postuliert,
dass der dem labilen Hydroxylende der Polymerkette gewährte Schutz
umso größer ist,
je größer die
Länge der
Alkylseitenkette ist. Das würde
wiederum für
eine größere Abbauresistenz
des Polymers sorgen. Die Abbauraten entsprechen tatsächlich einem
Schutz durch Kettenlänge.
Die relativen Abbauraten für
Hexyl, Butyl, und Ethyl waren jeweils, 1,0, 1,36 und 9,55.
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Dieselbe
Gruppe berichtete über
eine Untersuchung, bei der die Abbauraten durch Heraufsetzen der
Kettenlänge
des Polymers verlangsamt wurden. W. R Vezin et al., J. BIOMED. MAT.
RES., Vol. 93, 1980. Sehr kleine Mengen an Unreinheiten in den Monomeren
hatten einen signifikanten Einfluss auf das Endresultat des Polymerisationsgrads.
Weiterhin verbesserte bei dieser Studie innerhalb des Ethoxyethylsystems
längere
Kettenlänge
die Abbauresistenz des resultierenden Polymers.
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Von
einer vergleichenden Studie über
in situ erzeugte Ethylcyanacrylat- und Polyurethan-Klebstoffe und -beschichtungen
wurde in
U.S. Patent Nr. 4 057
535 , von Lipatova et al., berichtet. Die Studie erklärte die
Polyurethanstruktur aufgrund der hohen Flexibilität und Kompatibilität mit den
behandelten Geweben für
höherwertig.
Der einzige Vergleich wurde mit eingeschnittenem Gewebe und anschließender Applikation
zwischen den Wundrändern
vorgenommen. Die Minderwertigkeit des Cyanacrylats bei dieser Anwendung
war leicht ersichtlich, aber wirklich topische Anwendungen wurden
nicht verglichen. Von elf angeführten
Beispielen waren vier für
ein topisches Verfahren, dennoch wurden keine Daten vorgelegt, da
keine Anwendung des Ethyl- oder eines beliebigen anderen Homologs
zu einem wirksamen Vergleich parallel durchgeführt wurde. Ein weiteres Defizit
dieses Patents ist die Praktikabilität der Anwendung. Es weist auf
keine Vorrichtung zur richtigen Applikation des zweiteiligen Systems
hin und lässt auf
eine Herstellung vor Ort schließen.
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Ein
weiteres Patent,
U.S. Patent
Nr. 5 192 536 von Robinson, überwindet das Problem der offensichtlichen
Schwierigkeiten, die mit der in
U.S.
Patent Nr. 4 057 535 offenbarten Erfindung verbunden sind,
durch den Einsatz von vorgebildetem Polyurethan und dessen Lösen in einem
schnell verdampfenden Lösemittel,
wie Tetrahydrofuran. Die Verbindung ist konstruiert zur Bildung
einer „membranartigen
Abdeckung über
der Wunde" und „unterstützt bei
der Erhaltung des Wundverschlusses". Wiederum wurden keine vergleichenden
Untersuchungen beschrieben.
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Das
U.S. Patent Nr. 3 995 641 von
Kronenthal et al. erörtert
die Neuheit von modifizierten Cyanacrylaten, nämlich Carbalkoxyalkylcyanacrylaten. Das
Patent offenbart deren Eignung als Gewebeklebstoff bei chirurgischen
Anwendungen. Die angenommene Höherwertigkeit
dieser Produkte war dem schnellen hydrolytischen Zerfall und dem
damit verbundenen niedrigen Grad von Histotoxizität zuzuschreiben.
Da keine Daten bezüglich
einer Formaldehydbildung vorgelegt werden, ist anzunehmen, dass die
Hydrolysemechanismen das Polymer nicht so spalten, dass dieser gebildet
wird.
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Das
U.S. Patent Nr. 5 254 132 von
Bartley et al. offenbart die Verwendung eines Hybridverfahrens der
chirurgischen Anwendung von Cyanacrylaten. Es offenbart eine Kombination
von Wundnahten und Klebstoff, sodass beide voneinander isoliert
sind, aber beide das erneute Gewebewachstum in der Wundregion unterstützen. Das
Patent Nr.
5 254 132 adressiert
das Problem, zu gewährleisten,
dass kein Kontakt des Klebstoffes im Bereich der Wundnaht auftritt,
um sicherzustellen, dass es nicht zu Einschlüssen des Cyanacrylats kommt.
Das offenbarte Verfahren scheint schwierig und mühsam zu sein und erfordert
eine sehr effektive und kontrollierte Abgabe des Klebstoffs ohne
die Wundnaht zu berühren.
Weitere Bedenken sind angezeigt, da vorgeschlagen wird, ein Lösungsmittel
(Aceton) anzuwenden, wenn ein chirurgisches Instrument versehentlich
an dem behandelten Bereich haftet.
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Das
U.S. Patent Nr. 5 328 687 von
Leung et al. geht das Formaldehydproblem an durch Einbau eines Formaldehydfängers, wie
z. B. Natriumbisulfit. Die verschiedenen Zusammensetzungen wurden mittels
In-vitro-Experimenten bewertet. Die dargelegten Beispiele wiesen
vermutlich alle eine überschüssige Konzentration
an Formaldehydfänger
auf. Die repräsentativen
Zusammensetzungen hatten einen Gehalt von 20% eines Abfangmittels,
das darauf ausgelegt war, Formaldehydemissionen im Bereich von 0,1%
auszugleichen. Wie zuvor erwähnt
sind In-vitro- und In-vivo-Bedingungen nicht identisch und sicherlich
nicht in diesem Fall. Die in dem Patent Nr.
5 328 687 dargelegten In-vitro-Bedingungen berücksichtigen
nicht die dynamischen Bedingungen in lebendem Gewebe. Der chirurgisch
behandelte Bereich würde
sich unter ununterbrochenen und wechselnden Flüssigkeitseinfluss befinden,
da das Organ versucht, die zur Heilung des traumatisierten Gewebes notwendigen
Biokomponenten zu liefern. Demnach ist es nicht zu erwarten, dass
das Fänger-Formaldehyd-Verhältnis aufrechterhalten
würde,
wie es im In-vitro-Zustand der Fall ist. Es könnte spekuliert werden, dass
die Verwendung eines solch hohen Gehalts von jeglichen flüssigen,
gelösten
Zusätzen
zu größeren Formaldehydemissionen
beiträgt.
Es kann angenommen werden, dass dies eine Folge der Auflösung der
Zusätze
wäre, was
zu Hohlräumen
im Polymer führen
und damit eine größere Oberfläche zum hydrolytischen
Abbau bereitstellen würde.
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Das
U.S. Patent Nr. 5 403 591 von
Tighe et al. betrifft die Verwendung von Cyanacrylaten zur Behandlung
von Hautreizungen, die sich zu Ulzerationen entwickeln. Man würde annehmen,
dass diese Krankheiten als Wundenbildungen anzusehen sind, siehe
z. B.
U.S. Patent Nr. 3 995 64 .
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Die
U. S. Patente Nr. 5 928 611 von
Leung, Nr. 5 981 621 von Clark et al., Nr. 6 099 807 von Leung und
Nr. 6 217 603 von Clark et al. beschreiben Verfahren zum Auslösen der
Härtung
von Cyanacrylaten durch das Durchleiten des Klebstoffs durch eine
poröse
Applikatorspitze, die Substanzen enthält, welche die Polymerisation
auslösen.
Diese Substanzen koeluieren und lösen sich in dem Klebstoff,
während
er durch die poröse
Spitze getrieben wird.
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Das
U.S. Patent Nr. 6 143 352 von
Clark et al. beschreibt Verfahren zur Änderung der pH-Umgebung von Cyanacrylaten
zur Abschwächung
oder Beschleunigung der Rate des hydrolytischen Abbaus durch Verwendung
von sauren und alkalischen Zusätzen.
Die Formulierung saurer Modifikatoren ist problematisch, da sie
dazu neigen, die Hauptkennzeichen dieser Materialien zu hemmen,
nämlich
die schnelle Härtung
bei Auftragen auf Gewebe. Es werden Daten zu den Wirkungen von sauren Zusammensetzungen
auf zuvor gehärtete
Cyanacrylate vorgelegt, nicht zu in situ angewandten Zusammensetzungen.
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Alle
diese Verfahren beruhen auf dem Zusatz verschiedener Zusammensetzungen,
um die beschleunigte Härtung
auf einem gewünschten
Substrat zu beeinflussen. Diese Zusammensetzungen können Polymerisation
auslösen
durch die Erzeugung einer großen
Anzahl von Initiationsstellen und/oder der Orientierung des Monomers
zur einfacheren Polymerisation. Weitere glaubhafte Mechanismen sind
denkbar, es bleibt aber die Tatsache, dass die zugesetzten Materialien
zu einem Teil der Zusammensetzung werden (bei vielen medizinischen Anwendungen
unerwünscht).
Als solche können
die chemischen Einschlüsse
im gehärteten
Zustand nachteilige Reaktionen auslösen. Insbesondere kann die
Verwendung von pH-basierten Beschleunigern zur alkalischen Hydrolyse
des Cyanacrylatpolymers beitragen.
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Dies
ist insbesondere bei medizinischen Anwendungen der Cyanacrylate
unerwünscht,
da die Hydrolyse zur Bildung von Formaldehyd führt. Eine gewisse Konzentration
von Formaldehyd kann vom Gewebe toleriert werden, da es in der Lage
ist, mäßige Konzentrationen
zu beseitigen. Eine im Stand der Technik vorgeschlagene Lösung war,
die Kettenlänge
des Cyanacrylatmonomer-Seitenrests heraufzusetzen, insbesondere,
dass es Alkyl sei, um dem resultierenden Polymer einen hydrophobischen
Charakter zu verleihen.
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Die
bekannten Verfahren und Zusammensetzungen waren in der Lage, eine
Synthese des Octylcyanacrylats auf für Anwendungen im medizinischen
Bereich wirtschaftlichem Niveau zu erreichen, obwohl die Verwendung
bei gewerblichen Anwendungen aufgrund der Reaktionsausbeute unwahrscheinlich
war. Eine Anzahl von Verfahren zur Steigerung der Ausbeute wurde
getestet. Yin-Chaos Tseng et al., BIOMATERIALS, Vol 11, 1990. Die
untersuchten Parameter umfassten Azeotrope, Temperatur und Formaldehyd-Cyanacetat-Verhältnis. Weitere Verfahren
umfassten zudem eine Bewertung verschiedener Katalysatoren für die Kondensationsreaktion.
Unabhängig
von dem getesteten Verfahren wurde die Ausbeute zunehmend geringer,
je größer der seitenständige Rest
des Cyanacetats wurde.
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Von
einem Versuch die Ausbeute zu steigern wird im
U.S. Patent Nr. 6 245 933 von Malofsky
berichtet. Dieses Verfahren versucht Ausbeuteverluste zu vermeiden
durch Erzeugung der ausbeutestarken Cyanacrylat-Präpolymere
der niedrigeren Homologe (Methyl und Ethyl) und der weiterhin sich
anschließenden
Transveresterung mit einem längerkettigen Alkohol,
wie dem Octyl. Drei beschriebene Beispiele mit 2-Octanol ergaben
Ausbeuten im Bereich von 21,8% bis 36,2% des rohen Monomers.
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Hieraus
ist ersichtlich, dass hohe Ausbeuten schwierig zu erzielen sind,
und eine nachfolgende Aufarbeitung zu medizinisch verträglichen
Produkten zweifellos zu einem noch geringerem Produktertrag führt. Die
Schwierigkeit bei Verfahren wie dem oben erörterten sind die unerwünschten
Nebenprodukte, die schwer aus dem Hauptprodukt zu entfernen sind. Insbesondere
ist es aufgrund sterischer Hinderung schwierig, vollständige Veresterungsreaktionen
an polymeren Einheiten zu erreichen. Als Folge ist die Reinheit
beeinträchtigt,
da das ursprüngliche
Cyanacrylat-Präpolymer
nicht vollständig
reagiert und das niedrigere Homolog mit dem gewünschten Produkt codestilliert.
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Weitere
Zusatzstoffe wurden verwendet um verschiedene Eigenschaften abzuschwächen, wie Modul
(Elastizität),
Viskosität,
Hitzebeständigkeit, usw.
Jeder Zusatzstoff stellt später
eine Substanz dar, die durch das umgebende Gewebe entfernt werden
muss, was im Allgemeinen nicht die Heilung des geschädigten Bereichs
fördert.
In dieser Hinsicht muss bei Einsatz dieser Zusatzstoffe die Wirkung
von Verbesserungen der Eigenschaften gegen die Wirkung auf die Gewebekompatibilität abgewogen
werden.
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Im
Gegensatz zu Zusatzstoffen für
die gehärteten
Klebstoffe stehen Zusatzstoffe, die in die synthetisierten Monomere
formuliert werden. Der Syntheseweg für die Monomerherstellung beruht
auf zwei Hauptgruppen von Stabilisatoren. Die erste Gruppe ist ausgewählt aus
Substanzen, die in der Lage sind die Polymerisation freier Radikale
zu verhindern, und die zweite Gruppe hemmt die anionische Polymerisation.
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Der
entscheidende Schritt bei der Herstellung der Monomere beruht auf
dem Hochtemperatur-Hitzeabbau des Polymers, das durch die Formaldehyd-Cyanacetat-Reaktion erzeugt
wird. Diese Temperaturen umspannen den Bereich von 150°C bis über 200°C. Unter
idealen Bedingungen wird das Polymer eine saubere Depolymerisationsreaktion durchlaufen,
die das Cyanacrylatmonomer freisetzt. Das beginnt im Niedertemperaturbereich
stattzufinden, und die Temperatur muss graduell erhöht werden,
um das zunehmend schwierige Herausdestillieren des Monomers zu erreichen.
Die Temperaturerhöhung
ist notwendig, da sich Nebenprodukte bilden und in zunehmenden Maß die Verdampfung
des gewünschten
Monomers beeinträchtigen.
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Um
die thermische Umkehrung des Monomers zurück zum Polymer zu verhindern,
während das
Monomer erzeugt wird und die Masse des flüssigen Polymers im Reaktionsgefäß verlässt, werden
zu Beginn dieses Prozesses Reaktionsverzögerer oder Inhibitoren zugesetzt.
Diese Substanzen reagieren mit freien Radikalen unter Bildung einer
stabilen unreaktiven Spezies, wobei sie die für Vinylmonomere typische thermische
Polymerisation stoppen. Chinone sind die am häufigsten verwendeten Substanzen in
dieser Gruppe. Typisch, aber nicht ausschließlich, sind Hydrochinon und
Methylethylhydrochinon. Die Anwesenheit dieser Zusatzstoffe ist
am wichtigsten in dem Monomer-Polymer-Gemisch im Reaktionsgefäß. Wenn
das Monomer verdampft ist, wird es schnell auf Umgebungsbedingungen
abgekühlt, während es
in ein geeignetes Sammelgefäß destilliert
wird.
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Die
zweite Gruppe von Stabilisatoren wird verwendet, um die anionische
Polymerisation des Monomers im Reaktionsgefäß zu verhindern, sowie im Dampf
und in gesammeltem flüssigem
Monomer im Sammelgefäß. Fachleuten
sind diese Substanzen durchaus geläufig. Typisch, und wiederum
nicht ausschließlich,
sind die Sulfonsäuren
und Schwefeldioxid. Im Allgemeinen werden oft saure Substanzen gewählt um Stabilisierung
zu bewirken, nicht nur während
der Herstellung der Monomere, sondern weiterhin zur Stabilisierung
während
der Lagerung.
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Es
besteht ein schmaler Grat bezüglich
der Konzentrationen dieser anionischen Stabilisatoren. Bei unzureichendem
Gehalt dieser Säuren
während der
Depolymerisation des Polymers zum Monomer werden das verdampfte
und kondensierende Monomer im gesamten System beginnen zu repolymerisieren.
Andererseits wird, wenn zu viel anionische Stabilisierung im destillierten
Monomer stattfindet, die gewünschte
Repolimerisation nicht leicht erreicht. Dies ist belegt durch jene,
vorstehend zitierten, Patente, die den Gehalt an alkalischen Substanzen
und anderen die anionische Polymerisation fördernden Initiatoren in einer
porösen
Spitze behandeln. Diese Zusatzstoffe sind notwendig, um die überschüssigen Konzentrationen
an anionischen Stabilisatoren zu überwinden, die während der
Destillation des Monomers codestillieren.
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Bei
der Herstellung der niedrigeren Homologen, wie den Methyl-, Ethyl-
und Butylmonomeren, ist der Abbau des Polymers zum Monomer sehr
viel effektiver und sanfter, was geringere Konzentrationen der anionischen
Stabilisatoren erfordert. Die resultierenden destillierten Monomere
sind dadurch ausreichend stabilisiert, und in manchen Fällen wird
zusätzliche
Säure eingesetzt, üblicherweise
weniger als 100 ppm, um eine geeignete Haltbarkeit für gewerbliche
Anwendungen zu bewirken.
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Diese
niedrigeren Homologe werden, wie alle der Cyanacrylate (mit einigen
Ausnahmen, wie die bifunktionellen), unter Vakuumbedingungen destilliert.
Das typische Vakuum liegt im Bereich von 0,5 mm Hg bis 2,0 mm Hg.
Mit ansteigendem Molekulargewicht der Monomere werden die erforderlichen
Vakuumbedingungen wichtiger. Um die höhermolekularen Monomere effektiv
zu destillieren, müssen
die Bedingungen über
ca. 0,5 mm Hg hinaus reichen. Höhere
Destillationstemperaturen mit schlechten Vakuumbedingungen führen zu
steigenden Konzentrationen von unerwünschten Nebenprodukten und
folglich schlechter Ausbeute und minderwertigem Produkt.
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Um
ein typisches Beispiel anzuführen:
Um die Monomere effektiv in einem nichtdestruktiven Verfahren zu
destillieren, ist es notwendig, für das Octylmonomer und höhere Homologe
ein Vakuum im Bereich von ca. 0,01 mm Hg bis 0,05 mm Hg zu erreichen.
Dies ist jedoch der Kern des Problems bei der Isolierung dieser
Monomere, wie es bei den bekannten Verfahren aufgetreten ist.
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Die
niedrigeren Homologe und typische anionische Stabilisatoren weisen
einen ausreichend großen
Unterschied in ihren jeweiligen Siedepunkten auf, sodass sehr wenig
Stabilisator mit dem Monomer codestilliert wird. Dies wird jedoch
ein zunehmend wichtiges Problem mit zunehmender Vakuumstärke zur
besseren Destillation der höher
siedenden Monomere wie Octyl, Decyl und so weiter. Die Folge ist
dann, dass zunehmende Konzentrationen des Stabilisators mit dem
gewünschten
Monomer codestillieren. Das resultierende isolierte Monomer ist
dann im Überschuss
mit anionischen Stabilisatoren beladen, was die Vorrichtungen erfordert,
auf die vorstehend hingewiesen wurde.
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Zusätzlich,
und wie vorstehend allgemein erörtert,
erfordern bekannte Verfahren zur Synthese von Cyanacrylatmonomeren
im Allgemeinen den Zusatz von Säuren
und Radikalinhibitoren während
der Monomersynthese. Die Radikalinhibitoren verhindern die vorzeitige
Polymerisation während
der thermischen Depolymerisationsreaktion, sowie während der(des)
nachfolgenden Destillationsschritte(s). Die Säurezusätze sind notwendig, um eine
vorzeitige Polymerisation dieser Zusammensetzungen während Aufarbeitung
und Lagerung zu verhindern. Mit zunehmender Kettenlänge sind
jedoch, wie vorstehen erörtert,
höhere
Temperaturen notwendig, um die Depolymerisationsreaktion zu bewirken.
Eine direkte, nicht beabsichtigte Folge ist, dass überschießende Konzentrationen
von Säure
notwendig sind, mit der daraus folgenden Überstabilisierung des destillierten Produkts.
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Es
wird demnach notwendig, diese Überstabilisierung
zu beseitigen, um die anionische Polymerisation zu erleichtern.
Bislang bestanden sämtliche Maßnahmen
um dies zu bewirken in der Vorbehandlung des Substrats mit z. B.
alkalischen und/oder organisch löslichen
Aminen, die dazu dienen sollten, die anionische Polymerisation durch
Auflösung
in dem Klebstoff zu initiieren. Obwohl nicht spezifisch angegeben,
beruht dieser Ansatz offensichtlich auf der Ansicht, dass das Ausmaß der Polymerisation
mit zunehmender Masse der Seitenkettenrests abnimmt. Das ist daraus
ersichtlich, dass sämtliche
derzeitigen Techniken darauf beruhen, dass sie die überschüssigen Stabilisatorkonzentrationen
inaktivieren. Alternative Verfahren wenden eine Lösung dieser
Initiatoren an, die über
den Klebstoff gesprüht
wird, nachdem er auf das Substrat aufgetragen wurde. Die anderen
Varianten des Verfahrens mit löslichem
Initiator sind jene vorstehend zitierten, die den Initiator in die
poröse
Applikatorspitze integrieren. Wie Fachleute sicher bemerken, ist
keiner dieser Ansätze
für medizinische Verfahrensweisen
erwünscht.
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In
Anbetracht des Vorstehenden besteht zurzeit ein Bedarf für ein Verfahren,
durch das Cyanacrylat-Klebstoffe schnell gehärtet werden können, ohne
Verunreinigungen oder fremde Zusatzstoffe. Die vorliegende Erfindung
stellt ein solches Verfahren bereit.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist demnach ein Hauptziel der vorliegenden Erfindung, ein neues
und nicht offensichtliches Verfahren zum Härten von Cyanacrylat-Klebstoffen bereitzustellen,
das die Verwendung der resultierenden Klebstoffe bei der Behandlung
von humanem oder tierischen Muskelgewebe und/oder anderem Gewebe
erlaubt, das andernfalls versiegelt oder genäht werden muss, oder auf andere
Weise von seiner Umgebung geschützt
werden muss. Das Verfahren wurde entwickelt, um die Gegenwart von
Verunreinigungen und fremden Zusätzen
in den resultierenden gehärteten
medizinischen Klebstoffen zu minimieren.
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Es
ist weiterhin Ziel der vorliegenden Erfindung, die Härtungsgeschwindigkeit
von stabilisierten Cyanacrylat-Klebstoffen zu verbessern durch eine Behandlung,
die überschüssige Stabilisatoren
vor dem Auftragen auf das Substrat entfernt. Das vorliegende Cyanacrylat-Klebstoff-Härtungsverfahren
erlaubt, dass reduzierte Konzentrationen von Stabilisatoren darin
formuliert werden zur Bereitstellung einer gewerbsmäßig ausreichenden
Haltbarkeit und einer verbesserten Härtungsgeschwindigkeit nach
dem Auftragen. Das vorliegende Verfahren verbessert zudem die Härtungsgeschwindigkeit
von Cyanacrylat-Klebstoffen
durch eine Destabilisierungsbehandlung, die das Cyanacrylat vor
dem Auftragen auf das Substrat reinigt, was zu der Herstellung von
verbesserten Cyanacrylat-Klebstoffen führt, die als Folge von modifizierter
Polydispersität
und längeren
monomeren Kettenresten eine größere Biokompatibilität aufweisen,
insbesondere solche Klebstoffe, die einen verringerten Abbau des
Polymers zeigen und dadurch Gewebe, das mit dem Klebstoff in Kontakt kommt,
geringeren Konzentrationen von Formaldehyd aussetzen. Das vorliegende
Cyanacrylat-Klebstoff-Härtungsverfahren
erlaubt weiterhin die Formulierung reiner Klebstoffe, die keine
Plastifizierer enthalten, während
sie die elastomeren Eigenschaften erreichen, die für verklebte
Substrate notwendig sind, die multidimensionalen Belastungen unterworfen sind.
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Die
Ziele werden durch ein Klebstoffverfahren erreicht, das die Schritte
des Bereitstellens einer lang haltbaren stabilen Klebstoffzusammensetzung, die
einen Cyanacrylat-Klebstoff und (ein) Stabilisierungsmittel umfasst,
das Vorlegen eines Substrats, um mindestens einen Teil der Cyanacrylat-Klebstoff-Zusammensetzung
aufzutragen, und das Auftragen der Cyanacrylat-Klebstoff-Zusammensetzung auf
das Substrat umfasst. Das Verfahren wird weiterhin umgesetzt durch
das Entfernen einer vorbestimmten Menge an überschüssigem(überschüssigen) Stabilisierungsmittel(n)
aus der Cyanacrylat-Kiebstoff-Zusammensetzung
vor dem Auftragen auf das Substrat.
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Weitere
Ziele und der weitere Umfang der Anwendbarkeit der vorliegenden
Erfindung sind ersichtlich aus den hier gelieferten detaillierten
Beschreibungen; es versteht sich allerdings, dass die detaillierten
Beschreibungen, die bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
aufzeigen, nur zur Erläuterung
dienen, da angesichts solcher Beschreibungen verschiedene Änderungen
und Modifikationen innerhalb des Geists und des Umfangs der Erfindung für die Fachleute
offensichtlich sind.
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BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN
AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
Ausführungsformen
dieser Erfindungen werden vorliegend im Einzelnen offenbart. Es
versteht sich jedoch, dass die offenbarten Ausführungsformen lediglich als
Beispiele für
die Erfindung dienen, die in verschiedenen Formen ausgeführt werden
kann. Daher sollen die hier offenbarten Einzelheiten nicht als einschränkend aufgefasst
werden, sondern lediglich als Grundlage für die Ansprüche dienen und als Grundlage
der Erklärung
für den Fachmann,
wie die Erfindung herzustellen und/oder zu verwenden ist.
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Wie
vorstehend erörtert,
betrifft die vorliegende Erfindung allgemein ein Verfahren zum Härten reaktiver
monomerer Cyanacrylate zur Ausbildung makromolekularer Formationen über geeignete
Modifikation von anionischen Stabilisatorkonzentrationen in einer
Weise, welche die Verwendung der resultierenden Klebstoffe bei der
Behandlung von humanem oder tierischem Muskelgewebe und/oder anderem
Gewebe erlaubt, das andernfalls versiegelt oder genäht werden
muss, oder auf andere Weise von seiner Umgebung geschützt werden
muss. Während
innerhalb der wissenschaftlichen Gemeinschaft bestimmte Unterscheidungen
getroffen werden müssen
zwischen der Verwendung der Begriffe "Muskelgewebe" und "Gewebe", werden die Begriffe hier austauschbar
zur Bezeichnung eines allgemeinen Substrats verwendet, wobei die
Fachleute verstehen, dass der vorliegende Klebstoff innerhalb des
medizinischen Gebiets zur Behandlung von Patienten angewandt werden
soll. Ohne dass sie an einen bestimmten Mechanismus gebunden ist,
entfernt eine solche Modifikation der anionischen Stabilisatorkonzentration
chemisch und/oder physikalisch Stabilisatoren; das vorliegende Verfahren
erlaubt somit die Reformulierung von Verbindungen, die ohne externe anionische
Initiatoren angemessene Härtungsgeschwindigkeiten
aufweisen können.
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Das
vorliegende Verfahren umfasst allgemein die Schritte des Bereitstellens
einer lang haltbaren stabilen Klebstoffzusammensetzung, die einen Cyanacrylat-Klebstoff
und (ein) Stabilisierungsmittel umfasst, das Entfernen von überschüssigem(überschüssigen)
Stabilisierungsmittel(n) aus der Klebstoffzusammensetzung, das Vorlegen
eines Substrats, um mindestens einen Teil der Cyanacrylat-Klebstoff-Zusammensetzung
aufzutragen, und das Auftragen des Cyanacrylat-Klebstoffanteils
auf das Substrat.
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Cyanacrylat-Klebstoffe,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können,
umfassen ein oder mehrere Monomere mit der folgenden allgemeinen
Struktur: CH2=C(CN)-C(O)-R
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Ohne
den Umfang des Patents mit spezifischen Beispielen für Reste
anzufüllen,
wird auf die zahlreichen Patente hingewiesen, welche die Myriaden
von Resten beschreiben, für
die der mit R bezeichneten Rest stehen kann; viele repräsentative Beispiele
werden in der zitierten Literatur angeführt. Angesichts dieser Tatsache
können
diese sowie andere Reste angewandt werden ohne vom Geist der vorliegenden
Erfindung abzuweichen. Im Fall bifunktioneller Cyanacrylate wäre R von
den beiden reaktiven Gruppen gebunden. Diese Reste sollen demnach
den diesbezüglichen
Stand der Technik definieren und sollten zur allgemeinen Bezugnahme
auf diesen Stand und zum Wissen der einschlägigen Fachleute gehören.
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Wie
oben unter "Hintergrund
der Erfindung" erörtert, erfordern
die verschiedenen Verfahren zur Synthese dieser Monomere im Allgemeinen
den Zusatz von Säuren
und Radikalinhibitoren während
der Monomersynthese. Die Radikalinhibitoren verhindern vorzeitige
Polymerisation während
der thermischen Depolymerisationsreaktion und dem(den) nachfolgenden
Destillationsschritt(en). Die Säurezusätze sind
notwendig, um die vorzeitige Polymerisation dieser Zusammensetzungen
während
Aufarbeitung und Lagerung zu verhindern.
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Mit
zunehmender Kettenlänge
sind jedoch höhere
Temperaturen notwendig, um die Depolymerisationsreaktion zu bewirken.
Eine direkte, nicht beabsichtigte Folge ist, dass überschießende Konzentrationen
von Säure
notwendig sind, mit der daraus folgenden Überstabilisierung des destillierten
Produkts. Es wird demnach notwendig, diese Überstabilisierung zu beseitigen,
um die anionische Polymerisation der Klebstoffzusammensetzung zu
erleichtern.
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Bekannte
Techniken beruhen auf der Vorbehandlung des Substrats, beispielsweise
mit alkalischen und/oder organischen löslichen Aminen, die dazu dienen
sollen, die anionische Polymerisation durch Auflösung in dem Klebstoff zu initiieren.
Dieser Ansatz basiert offensichtlich auf der Ansicht, dass das Ausmaß der Polymerisation
mit zunehmender Masse der Seitenkettenrestes abnimmt. Das ist daraus
ersichtlich, dass sämtliche
derzeitige Techniken darauf beruhen, dass sie die überschüssigen Stabilisatorkonzentrationen
inaktivieren. Alternative bekannte Verfahren wenden eine Lösung dieser
Initiatoren an, die über
den Klebstoff gesprüht
wird, nachdem er auf das Substrat aufgetragen wurde. Die anderen
Varianten des Verfahrens mit löslichem
Initiator sind jene vorstehend zitierten, die den Initiator in die poröse Applikatorspitze
integrieren.
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Da
die Schwierigkeit bei der Polymerisation dieser längeren Kettenreste
durch überschüssige Säurekonzentrationen
verursacht wird, werden die Säuren
gemäß der vorliegenden
Erfindung entfernt statt neutralisiert. Wie vorstehend erwähnt wird
die Polymerisation durch den Zusatz von Initiatoren zur Überwindung
der stabilisierenden Effekte dieser Säuren erreicht, die somit in
der resultierenden Polymermatrix verbleiben. Das Konzept der Säureentfernung ist
auch der Fokus einer gleichzeitig anhängigen U.S.-Patentanmeldung, Nr. 09/982 226, eingereicht am
19.12.2001, die hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. Die Anmeldung
Nr. 09/982 226 beschreibt die Verwendung von säureentfernenden Partikeln während dem
gleichzeitigen Auftragen der Klebstoffe. Die Eignung dieses Verfahrens
wird eingeschränkt
durch die Zeitdauer, während
der der Klebstoff aufgetragen werden kann. Es wäre äußerst wünschenswert, einen größeren Freiheitsgrad
bezüglich
der Zeit zum Auftragen dieser Klebstoffe zu haben.
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Das
vorliegende Verfahren erreicht dieses Ziel durch die Entfernung
von Stabilisatoren in Cyanacrylat-Klebstoffen vor dem Auftragen
auf Substrate. Dies befähigt
die resultierenden gereinigten Zusammensetzungen in hohem Maße zur Polymerisationen
bei der Auftragung auf die Substrate. Dieser Prozess beruht, wiederum
ohne an einen einzelnen bestimmten Mechanismus gebunden zu sein,
auf einer Kombination von physikalischer Adsorption/Absorption,
chemischer Reaktion und Wasserstoffbrückenbindung der(des) Säurereste(s)
an Partikeloberflächen.
Es ist notwendig, dass die säureentfernenden
partikulären
Substanzen, die sich in flüssigem Kontakt
mit dem übermäßig stabilisierten
Monomer(en) befinden, unlöslich
sind oder auf andere Weise von den Monomeren isolierbar sind, wie
z. B. durch Filtration, Zentrifugation, Phasentrennung, Membranseparation
oder andere geeignete Isolierungsmechanismen; die Voraussetzung
ist lediglich die Isolierung der Säuren oder anderer Stabilisatoren aus
dem Monomer.
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Substanzen,
die diese Mechanismen ermöglichen,
umfassen Polymere, die in der Lage sind Wasserstoffbrückenbindungen
mit den stabilisierenden Säuren
zu bilden. Diese polymeren Materialien können Carbonyl-, Hydroxyl-,
Amid-, Carboxyl-, Amin-, Ether-, Anhydrid-, Ester-, Urethan-, Sulfon- oder
andere Strukturen oder Kombinationen von Strukturen aufweisen, die
in der Lage sind, den Säurestabilisator
mit den isolierbaren Substanzen zu verknüpfen oder sie auf andere Weise
zu fixieren. Die polymeren Materialien können auch inorganisch sein,
wie Silikate. Andere vorgesehenen Partikel sind jene, in denen die
Stabilisatoren selektiv in zeolithische Substanzen gefangen, oder
auf andere Weise in Molekularsieben eingefangen werden.
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Die
chemische Isolierung kann zum Beispiel durch reaktiven Kontakt mit
Anhydridstrukturen erreicht werden, wie auf Copolymeren, die Maleinsäureanhydrid
enthalten. Es wird postuliert, dass die Anhydridstruktur mit der
mobilen (stabilisierenden) Säure
und einer Carboxylgruppe, die beide an die Polymerkette gebunden
sind, unter Bildung einer Anhydridverknüpfung reagiert; ein Beispiel
hierfür
sind Maleinsäureanhydrid-Copolymere
von Styrol und Ethylen.
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Die
physikalische Entfernung der überschüssigen Stabilisatoren
kann durch solche Substanzen wie Aktivkohle erreicht werden, was
anscheinend auf Adsorption der Stabilisatoren infolge der großen Oberfläche und
polarer Oberflächenstrukturen
beruht.
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Diese
Behandlungsmechanismen sollen sich nicht gegenseitig ausschließen, sondern
können
tatsächlich
durch eine beliebige und sämtliche
Kombinationen die Entfernung der überschüssigen Stabilisatoren bewirken.
Ein typisches Beispiel ist die Verwendung von Aktivkohle, die Oxidationsstrukturen aufweist,
deren Beteiligung an Wasserstoffbrückenbindung sowie physikalischer
Adsorption wahrscheinlich ist. Ein weiteres Beispiel ist die Verwendung
von mehr als einer Substanz, wie Polymer(e) und inorganische Substanz(en),
bei einer einzigen Behandlung, oder sequenzielle bzw. mehrfache
Behandlungen.
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Um
stabilisierte Cyanacrylat-Klebstoffe für medizinische Anwendungen
gemäß der Erfindung möglichst
effektiv zu verwenden, werden sie in einer Vorrichtung gelagert,
die eine zerbrechbare Ampulle beinhaltet, die solche Klebstoffe
enthält.
Solche ampullenenthaltenden Vorrichtungen können aus einer beliebigen Anzahl
von Materialien konstruiert sein, die geformt oder gegossen oder
auf andere Weise hergestellt werden können, sodass sie den Klebstoff und
die Ampulle enthalten. Die Applikationsvorrichtungen werden bevorzugt
aus solchen Materialien hergestellt, die eine widerstandsfähige Wand
bewirken, die in der Lage ist, Druck auf die zerbrechbare Ampulle
zu übertragen
ohne den Verlust ihrer Eigenschaften als Sicherheitsbehälter. Diese
Applikationsvorrichtungen umfassen vorteilhafterweise weiterhin eine
Filtrierkomponente und eine Düse
zum Auftragen des gefilterten Klebstoffs auf das Substrat, zum Beispiel
Gewebe des behandelten Patienten. Beispiele für Applikationsvorrichtungen,
die gemäß des vorliegenden
Verfahrens verwendet werden können, sind
im Einzelnen in der Anmeldung Nr. 09/982 226 offenbart, die, wie
vorstehend erörtert,
hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist.
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Die
Applikationsvorrichtungen können
auch zur Auftragung des Produkts in einer kontinuierlichen Weise
konstruiert sein. Ein Beispiel für
eine solche Vorrichtung ist eine, die ein Reservoir des entsprechenden
Klebstoffs mit einer Zuleitung durch einen Ventilmechanismus beinhaltet,
wodurch eine Klebstoffquelle ohne Ampulle bereitgestellt wird.
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Bei
Mehrfach-Applikationsanwendungen ist das regelrecht behandelte Cyanacrylat
in geeigneten Gefäßen, wie
Glas oder Hochdichte-Polyethylen, enthalten. Diese Behälter können vorbehandelt
werden, um eine angemessene Haltbarkeit zu bewirken. Es wird erneut
auf die Fachleute hingewiesen und Patente, welche die verschiedenen
Verfahren zum Erreichen dieser Behandlung beschreiben. Typischerweise
fasst ein Behälter
2–5 g
des Produkts, um viele topische Anwendungen mit geeigneten Einweg-Applikatoren,
wie Pipetten, bereitzustellen.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
eine der vorstehend beschriebenen Vorrichtungen Isooctylcyanacrylat,
das zuvor mit Poly(Vinylpyrrolidon-Vinylacetat)-Copolymer behandelt wurde. Die Ampulle
wird zerbrochen und der Inhalt wird dann durch den entsprechende
Filter und die Dosierspitze auf das Substrat gepresst, speziell
humanes oder tierisches Gewebe bzw. Haut. Die Anwendung wird so Weise
vorgenommen, dass die Einkapselung von Klebstoff durch umliegendes
Gewebe verhindert wird. Obwohl diese Einschlüsse letztlich abgebaut werden
und ausgeschieden werden, ist es äußerst wünschenswert, dieses Vorkommnis
zu minimieren, um die Rekonstitution des umliegenden Gewebes zu maximieren.
Auf die Notwendigkeit, diese Minimierung zu gewährleisten, wurde in
U.S. Patent Nr. 3 667 472 hingewiesen,
das auf die Anforderung hinwies, die Wunde ohne Diffusion in dieselbe
zu überbrücken. Das
wurde erreicht, indem die Wundränder
zusammengebracht und anschließend
aufgetragen wurden, sodass zur Vermeidung von Nekrose und Irritation
durch diese Technik ein Überbrücken der Wunde
bewirkt wurde.
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Eine
zweite bevorzugte Ausführungsform verwendet
die vorstehend beschriebenen Vorrichtungen, enthaltend Isodecylcyanacrylat.
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Eine
dritte bevorzugte Ausführungsform
verwendet die vorstehend beschriebenen Vorrichtungen, enthaltend
Dodecylcyanacrylat.
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Eine
vierte bevorzugte Ausführungsform
umfasst das Vorstehende mit Kombinationen von Cyanacrylatmonomeren,
um Kontrolle über
die Geschwindigkeit des hydrolytischen Abbaus zu erreichen und somit
durch Kontrolle von Formaldehydemissionen die Kompatibilität mit Gewebe
zu verbessern.
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Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform setzt
die Erfindung Vinylpyrrolidonpolymere und -copolymere zur Entfernung
von Stabilisatoren aus der Cyanacrylat-Klebstoff-Zusammensetzung ein. Diese partikulären Mittel
werden mit dem Monomerklebstoff in gegenseitigem Kontakt kombiniert
bis der Klebstoff destabilisiert ist, woraufhin der Klebstoff durch
verschiedene Mittel von dem Destabilisierungsmittel isoliert wird,
um die Isolierung des Klebstoffs von dem destabilisierendem Bestandteil
zu bewirken. Sobald er isoliert ist, wird der Klebstoff auf vermindertem
Niveau restabilisiert, um eine zügige
Härtungsgeschwindigkeit
im Bereich von 5 Sekunden bis ca. eine Minute zu bewirken. Es versteht
sich weiterhin, dass die partikulären Mittel zu einem gewissen
Grad löslich
sein können
und somit zusammen mit dem Klebstoff auf das Substrat gelangen können. Die
Anforderung besteht nur darin, dass genügend überschüssiger Stabilisator zurückgelassen
wird, um die gewünschte
Härtungsgeschwindigkeit
zu erreichen. Es versteht sich, dass Oligomere oder Fraktionen mit niedrigem
Molekulargewicht tatsächlich
in gewissem Maß in
den Cyanacrylat-Klebstoffen löslich
sein können,
aber dennoch bei der Herstellung einer gewünschten Klebstoffzusammensetzung
wirksam sein können.
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Vorteilhafterweise
ist die Vorrichtung der Erfindung eine, die (a) den Cyanacrylat-Klebstoff
in einer geeigneten Viskosität
liefert, (b) ein poröses
Segment enthält
zum Einkapseln der Ampulle und anderer Bestandteile, um die Freisetzung
des Klebstoffs zu erreichen, ohne dass partikuläre Bestandteile auf das Substrat
freigesetzt werden, auf das dieser aufgetragen wird, (c) den Klebstoff
durch eine Düsen-Applikatorspitze
abgibt, die zum geeigneten Auftragen auf das Substrat angelegt ist,
und (d) vor dem Auftragen mit anderen Monomerformulierungen verwendet
werden kann, um das gewünschte
Ergebnis, wie Polymerisation, zu bewirken, um verschiedene thermoplastische
und wärmehärtende Harze
von sowohl organischer als auch inorganischer Natur herzustellen.
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Es
versteht sich, dass sämtliche
der bevorzugten Ausführungsformen,
die gemäß der vorliegenden
Erfindung offenbart werden, weiterhin sämtliche der verschiedenen Zusatzstoffe
enthalten, die zur Veränderung
und Verbesserung der Cyanacrylat-Klebstoffe geeignet sind, wie es
sie der Eignung dienen würden
zum Einbau in die vorstehenden Vorrichtungen, Substrate und Modifikationen
an diesen und ähnlichen
Vorrichtungen. Diese können Plastifizierer,
Stabilisatoren, oberflächenunempfindliche
Zusatzstoffe, Härter,
Verdickungsmittel, Haftvermittler, andere Monomere, Comonomere und
andere solche Zusammensetzungen umfassen, wie es für die Fachleute
auf dem Gebiet der Cyanacrylat-Klebstoffe
offensichtlich ist.
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Die
folgenden bevorzugten Beispiele offenbaren das neue Verfahren im
Einzelnen und stellen seine Wirksamkeit dar.
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BEISPIEL 1
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Eine
Menge an partikulärem
Destabilisierungsmittel (5 g) in der Form von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer
wird mit Isooctylcyanacrylat (25 g) für eine Dauer von 24 h vermischt.
Die resultierende Suspension wird filtriert, um das Destabilisierungsmittel
wirksam zu entfernen und wird auf einem Niveau restabilisiert, mit
dem die gewünschte
Härtungsgeschwindigkeit
für den
nachfolgenden Test erreicht wird. Speziell werden 6 g des behandelten
Monomers mit 0,012 g vorbehandeltem Monomer vermischt. Eine Glasampulle
wird mit 0,5 g behandeltem Monomer beschickt und mit einer Gasflamme
versiegelt. Die Ampulle wird in eine schlauchartige Vorrichtung
eingeführt,
die als „Tandem
Dropper„ bezeichnet wird,
bereitgestellt durch James Alexander Company of Blairstown, New
Jersey, die auch unversiegelte Ampullen bereitstellte. Um Materie
zu filtrieren, die von der Dosierspitze des Tandem Droppers abgegeben
wird, wird diese im Innern mit einem kleinen Pfropf aus Polyesterfaser
versehen, ebenfalls bereitgestellt durch die James Alexander Company.
Die Dosierspitze wird nach Insertion der versiegelten Ampulle auf
das Ende des Tandem Droppers eingepresst.
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Die
zusammengesetzte Vorrichtung wird gedrückt, um den Bruch der Ampulle
zu bewirken. Druck wird so ausgeübt,
dass ein Tropfen des Klebstoffes durch die Filterspitze abgesondert
wird. Der Tropfen wird auf Haut aufgetragen und die Zeit wird gestoppt,
um zu bestimmen, wann der Film zu einer nichtklebenden Oberfläche gehärtet ist.
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Das
Isooctylcyanacrylat härtet
nach Auftragen auf Haut auf dem Handrücken in 10–20 Sekunden aus. Dies steht
im Gegensatz zu unbehandeltem Isooctylcyanacrylat, das bis zu 3
Minuten lang kein Anzeichen von Härtung zeigt, wonach der Test
abgebrochen wird.
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BEISPIEL 2
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Ein
10-ml-Glasgefäß wird beschickt
mit 0,5 g Aktivkohle Callgon WPX, bezogen von Calgon Carbon Corp.,
Pittsburgh PA. Es folgt eine 6,0 g Ladung von Isooctylcyanacrylat,
die für
eine Dauer von 30 Minuten vermischt wird. Die resultierende Dispersion wird
filtriert, um das Cyanacrylat in eine kleine Ampulle zu isolieren.
Ein Test der Härtungsgeschwindigkeit des
isolierten Monomers auf Haut führt
in 10 bis 20 Sekunden zur Bildung eines schützenden Films, in einer Weise ähnlich zum
vorstehenden Beispiel 1.
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BEISPIEL 3
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Ein
3-ml-Reagenzglas wird beschickt mit 0,016 g wasserfreiem Kaliumcarbonat
und 2,030 g Isooctylcyanacrylat, dann wird es versiegelt und ca.
2 Stunden geschüttelt.
Es wird 17 Tage gelagert. Eine Probe wird entnommen und auf die
Haut aufgetragen bei einer folgenden Härtung zum Film in einem Bereich
von 110 bis 120 Sekunden.
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BEISPIEL 4
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Beispiel
3 wird wiederholt mit einem höheren Gehalt
des wasserfreien Carbonats: 0,27 g und 2,46 g Isooctylcyanacrylat.
Das Reagenzglas wird 15 Tage gelagert, woraufhin ein Härtungstest
Filmbildung innerhalb von 120 Sekunden zeigt.
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BEISPIEL 5
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Ein
50-ml-Kolben wird beschickt mit 1,5 g Polyvinylalkoholgranula (BP-05)
und 18,5 g Isooctylcyanacrylat und versiegelt. Die Dispersion wird
mit Unterbrechungen aufgrund der gröberen Natur des Polymers für eine Dauer
von 48 Stunden geschüttelt. Eine
Probe wird genommen und auf Haut getestet, wobei sie eine Härtung zum
Film in 90 bis 100 Sekunden zeigt.
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BEISPIEL 6
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Ein
Kolben wird beschickt mit 1,0 g Ethylen-Vinylacetat-Copolymer RP251
(Wacker Polysystems) und 18,5 g Isooctlycyanacrylat und versiegelt. Die
Dispersion wird vor dem Hauttest mit Unterbrechungen für 48 Stunden
geschüttelt.
Beim Testen härtete
das behandelte Monomer in ca. 100 s aus.
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BEISPIEL 7
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Beispiel
6 wird mit RP140 wiederholt, einem Vinylacetat-Homopolymer. Das
resultierende behandelte Monomer zeigte Aushärtung nach 130 Sekunden.
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BEISPIEL 8
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Ein
10-ml-Kolben wird beschickt mit 1,0 g Polymethylmethacrylat (Rhohadon
M449, Rohmtech Inc.) und 6 g Isooctylcyanacrylat und versiegelt.
Nach Schütteln
mit Unterbrechung für
24 h wird die Dispersion filtriert und das isolierte Monomer wird
getestet, wobei es eine Filmbildung in 30 bis 35 s zeigt.
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BEISPIEL 9
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Ein
10-ml-Kolben wird beschickt mit 1,0 g Styrol-Maleinsäureanhydrid-Copolymer
(SMA-3000, Atochem
Inc.) und 6 g Isooctylcyanacrylat und versiegelt. Anschließende Isolierung
des Monomers nach 24 h Behandlung lieferte einen gehärteten Film
auf Haut in ca. 65 s.
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BEISPIEL 10
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Ein
10-ml-Kolben wird beschickt mit 0,5 g Zinkoxid (AZO66, US Zinc Products
Inc.) und 6 g Isooctylcyanacrylat und versiegelt. Nach dem Schütteln der
Dispersion für
30 Minuten lieferten die anschließende Filtration und der Test
auf Haut eine Härtung in
50 bis 60 s.
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BEISPIEL 11
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Ein
10-ml-Kolben wird beschickt mit 0,5 g "Hydrosource" (1–2
mm durchschnittlicher Partikeldurchmesser) Polyacrylamid (Castle
International) und 6 g Isooctylcyanacrylat und versiegelt. Anschließendes Testen
nach 4 h des Mischens lieferte auf Haut eine Härtung in 30 s.
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BEISPIEL 12
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Ein
10-ml-Kolben wird beschickt mit 1,6 g Glassphären (Klasse 4A Größe 203 von
Cataphote Corp.) und 4,4 g Isooctylcyanacrylat und versiegelt. Das
Gemisch wurde vor dem Testen 2 h geschüttelt. Der Probetrofen wurde
auf Haut verteilt, was eine Härtungsgeschwindigkeit
von 60 s ergab.
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BEISPIEL 13
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Ein
10-ml-Kolben wird beschickt mit 1,6 g pulverisiertem Polyimidharz
(Dupont Kapton 700HPP-ST film) und 4,4 g Isooctylcyanacrylat und versiegelt.
Das Gemisch wurde vor dem Testen übernacht geschüttelt. Eine
isolierte Probe ergab eine Hautoberflächen-Härtungsgeschwindigkeit
von 120 s.
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BEISPIEL 14
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Eine
undurchsichtige 2-Unzen-Polyethylenflasche wird mit 0,57 g Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer und 30
g Isooctylcyanacrylat beschickt. Der Behälter wird 5 min geschüttelt und
3 Monate gelagert. Eine Probe wurde entnommen und durch einen 0,2
Mikron Filter mit einer 1-ml-Spritze geleitet. Die Auftragung auf
die Haut ergab eine sehr schnelle Aushärtung von 10–15 Sekunden
mit einer spürbaren
Wärme aufgrund
der schnelleren Polymerisation.
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Wie
das letzte Beispiel belegt, können
diese Zusätze
in Kontakt mit dem Cyanacrylat belassen werden, ohne dass eine Beeinträchtigung
der Haltbarkeit und Aushärtung
des Endprodukts festzustellen ist. Es ist weiterhin offensichtlich,
dass diese Produkte ohne die Notwendigkeit zur Isolierung und Aufbewahrung
in Glasampullen gelagert werden können. Dies führt weiterhin
zu der Möglichkeit,
dass große
Reservoirs des Produkts durch eine fibröse oder poröse Einwegspitze abgegeben werden.
Dies ist besonders vorteilhaft bei Verfahren, bei denen die notwendigen
Mengen die Kapazität
der zerbrechbaren Ampullen übersteigen.
Die einzige Einschränkung
der verschiedenen Behandlungen ist die Fähigkeit, ein praktikable Konzentration
des Cyanacrylatmonomers zu isolieren, d. h., dass Konzentrationen sogar
in der Höhe,
die Aufschlämmungen
erzeugt, abfiltriert werden können,
um wirtschaftliche Mengen zu erzielen. Diese Beispiele dienen dazu,
die umfangreiche Anwendbarkeit der Hauptanforderung zu zeigen: den(die) überschüssigen Stabilisator(en)
zu entfernen. Keine andere zitierte Schrift hat dieses Problem adressiert,
da die Fachleute auf dem Gebiet dieser Technologie von Beginn an
die Notwendigkeit gesehen haben, die stabilisierenden Substanzen
hinzuzufügen,
nicht zu entfernen. Es wurde zuvor nicht erkannt, dass die Synthese
und Isolierung der langkettigen Seitenrest-Cyanacrylate zu überschüssigen Konzentrationen
der Stabilisatoren führt.
Die vorangehenden Beispiele sollen die verschiedenen Arten von in
Cyanacrylat unlöslichen
Materialien zeigen, welche die Extraktion von Stabilisatoren ausführen können. Sie
sollen demnach ein Beispiel für
anwendbare Substanzen sein, nicht deren Begrenzung bestimmen.
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Obwohl
die bevorzugten Ausführungsformen aufgezeigt
und beschrieben wurden, versteht es sich, dass keine Absicht besteht,
die Erfindung durch eine solche Offenbarung einzuschränken, sondern
dass es vielmehr beabsichtigt ist, alle Modifikationen und alternativen
Konstruktionen abzudecken, die innerhalb des Geists und des Umfangs
der Erfindung liegen, wie sie in den beiliegenden Ansprüchen definiert sind.