DE60318456T2 - ANALOGA VON OMEGA-3-PUFAs ABGELEITETEN LIPIDMEDIATOREN UND ANWENDUNGSVERFAHREN - Google Patents

ANALOGA VON OMEGA-3-PUFAs ABGELEITETEN LIPIDMEDIATOREN UND ANWENDUNGSVERFAHREN Download PDF

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    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen gerichtet, die Analoga von Lipidmediatoren sind, die von einer von Fischöl abgeleiteten Fettsäure, Eicosapentaensäure, abgeleitet sind, jedoch mit einer längeren Gewebehalbwertszeit und verbesserter Bioaktivität. Diese Analoga können verwendet werden, um entzündliche bzw. inflammatorische, angioproliferative, kardiovaskuläre, thrombophlebotische, vaskuläre, okulare, dermatologische, neurodegenerative, pulmonale, endokrine, reproduktive, rheumatologische oder gastrointestinale Krankheiten zu behandeln.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Eine Ergänzung von diätischen Omega-3-polyungesättigten Fettsäuren ("ω-3 PUFAs"), wie beispielsweise Eicosapentaensäure, ein Bestandteil von Fischölen, kann vorteilhafte Wirkungen bei Krankheiten wie beispielsweise Arteriosklerose, Arthritis, Asthma und Krebs, aufweisen, die durch antithrombotische, immunregulatorische und anti-inflammatorische Reaktionen [1, 2, 3] mittelbar bewirkt werden können. Das Potential von ω-3 PUFAs für präventive Wirkungen in kardiovaskulären Krankheiten wurde jüngst durch die Feststellung belegt, dass bedeutende diätische ω-3 PUFAs, wie beispielsweise Eicosapentaensäure (C20:5 ω-3; EPA) und Docosahexaensäure (C22:6 ω-3; DHA), eine drastische Wirkung auf Ischämie-induziertes Ventrikelflimmern aufweist [4]. Das Auftreten derartiger möglicher präventiver und/oder therapeutischer Wirkungen von ω-3 PUFA-Ergänzung in Säuglingsernährung, kardiovaskulären Krankheiten und geistiger Gesundheit führte zu einem Aufruf zu empfohlenen diätischen Einnahmen durch einen internationalen Workshop [5]. Der Test der Gruppo Italiano per lo Studio della Soprawivense nell'Infarto Miocardio (GISSI) Prevenzione evaluierte die Wirkungen einer ω-3-PUFA-Ergänzung mit 11300 einen Myokardinfarkt überlebenden Patienten, die ~1 g von ω-3 PUFA täglich (n = 2,836) gemeinsam mit empfohlenen präventiven Behandlungen umfassend Aspirin einnahmen, und berichtete einen signifikanten Vorteil mit einer Abnahme im kardiovaskulären Tod [6]. Jedoch sind die Mechanismen, die der schützenden Wirkung von diätischen ω-3 PUFAs zugrundeliegen, in diesen Studien und anderen Studien, umfassend jene, die mit Krankheiten der Haut, des Darms und neuralen Geweben befasst sind, gegenwärtig nicht verstanden. Eines der vielen vermuteten Elemente des Mechanismus/der Mechanismen der Wirkung von ω-3 PUFAs ist, dass natürlich auftretende Metabolite, gebildet durch diese PUFAs, als Mediatoren wirken können, die wichtige biologische Funktionen bereitstellen, jedoch sind diese Metabolite nicht stabil.
  • Folglich werden große Dosen von bekannten ω-3 PUFAs für eine Wirksamkeit benötigt, während gleichzeitig viele ω-3 PUFA Metabolite eine schlechte in vivo-Stabilität aufweisen, da sie schnell durch verschiedene metabolische Vorgänge inaktiviert werden. Folglich besteht ein Bedarf an neuen Analoga, die wirksamer und aktiver als ω-3 PUFAs sein können und die eine größere in vivo-Stabilität als natürlich auftretende ω-3 PUFA Metabolite aufweisen. Ferner können derartige neue Analoga den/die schützenden Mechanismus/Mechanismen aufklären, die mit ω-3 PUFAs in Zusammenhang stehen.
  • Die WO 03 084305 A2 , Serhan et al. (J. Exp. Med., 2000, 192, 1197), WO 03 053423 A2 , WO 01 060778 A2 und US 2002 055538 A1 offenbaren die therapeutische Verwendung von Eicosapentaensäurederivaten, wobei die Derivate eine C20-Kohlenstoffkette und -(CHOR)-Gruppen an den Positionen 5, 12 und 18 umfassen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die gegenwärtige Erfindung erfüllt diese und andere Bedürfnisse durch Bereitstellen von Analoga von natürlich auftretenden Trihydroxy-Derivaten von EPA, wobei die natürlich auftretenden Trihydroxy-Moleküle eine Hydroxylgruppe an C-18 der Fettsäurekette enthalten. Die Analoga der gegenwärtigen Erfindung weisen aktive Regionen auf, die dieselben oder ähnlich wie die aktiven Regionen der natürlich auftretenden Trihydroxyderivate sind, jedoch metabolische Transformationsregionen, die widerstandsfähiger gegenüber in vitro-Katabolismus sind. Die Verbindungen der Erfindung behalten daher die biologische Aktivität der natürlich auftretenden C-18-Hydroxy-Trihydroxy-Derivate von EPA, weisen jedoch längere metabolische Halbwertszeiten auf. Viele der gegenwärtig offenbarten Analoga weisen ferner eine gesteigerte in vivo-Wirksamkeit und/oder verbesserte Bioaktivität im Vergleich zu den natürlichen C-18-Hydroxy-Trihydroxy-Derivaten von EPA auf.
  • In einem Aspekt stellt die gegenwärtige Erfindung Verbindungen bereit, die Analoga von natürlich auftretender 5,12,18R-Trihydroxyeicosapenthansäure ("5,12,18R-triHEPE") oder Olefinisomere davon sind. Die Verbindungen der Erfindung weisen eine aktive Region auf, die dieselbe oder ähnlich wie bei 5,12,18R-triHEPE ist, jedoch eine metabolische Transformationsregion, die widerstandsfähiger gegenüber in vivo-Katabolismus ist. In einer bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Strukturformel (I):
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon bereit, wobei:
    D-E und F-G jeweils unabhängig voneinander ein cis oder trans -C=C- oder ein -C≡C- sind;
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -CH2R4, -CHR4R4 und -CR4R4R4;
    jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -CN, -NO2 und einem Halogen;
    W ausgewählt ist aus -R5, -OR5, -SR5 und -NR5R5;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 5-14-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen-R und einem nachweisbaren Markierungs- bzw. Labelmolekül;
    A ausgewählt ist aus einem (C1-C6)-Alkylen, wahlweise substituiert mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, -(CH2)m-O-CH2- und -(CH2)m-S-CH2-, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    X ausgewählt ist aus -(CH2)n- und -(CH2)n-O-, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    Y ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen-R, 5-14-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R und einem nachweisbaren Markierungs- bzw. Labelmolekül;
    jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einer elektronegativen Gruppe, =O, ORa, (C1-C3)-Halogenalkyloxy, =S, -SRa, =NRa, =NONRa, -NRcRc, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRcRc und -NHC(NH)NRcRc;
    jedes Ra unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl; und
    jedes Rc unabhängig voneinander ein Ra ist oder, alternativ, RcRc zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, mit der Maßgabe, dass, wenn X-Y -CH2CH3 ist, dann mindestens ein R1, R2 oder R3 -CH2R4, -CHR4R4 oder -CR4R4R4 ist.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung, mit oder ohne andere aktive pharmazeutische Bestandteile, in Zumischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen bzw. verträglichen Vehikel. Eine derartige Zubereitung kann gemäß den Verfahren der gegenwärtigen Erfindung verabreicht werden.
  • In noch einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung für die Zubereitung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungen oder entzündlichen Erkrankungen in einem Säugetier bezogen. Die Verwendung bezieht das Verabreichen einer prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Menge von zumindest einer Verbindung der Erfindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon ein.
  • Zusätzliche Merkmale und Vorteile der Erfindung werden ersichtlicher von der folgenden detaillierten Beschreibung und den Ansprüchen werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Definitionen
  • Wie hierin verwendet, sollen die folgenden Begriffe die folgenden Bedeutungen haben:
    "Verbindungen der Erfindung" bezieht sich auf Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga eines natürlichen 5,12,18R-triHEPE und Verbindungen, umfasst durch die hierin offenbarten generischen Formeln, und beinhaltet beliebige spezielle Verbindungen innerhalb jener Formeln, deren Struktur hierin offenbart ist. Die Verbindungen der Erfindung können identifiziert sein entweder durch deren chemische Struktur und/oder chemischen Namen. Wenn die chemische Struktur und der chemische Name in Konflikt stehen, ist die chemische Struktur bestimmend für die Identität der Verbindung. Die Verbindungen der Erfindung können ein oder mehrere chirale Zentren und/oder Doppelbindungen enthalten und können deshalb als Stereoisomere, wie beispielsweise Doppelbindungsisomere (d. h. geometrische Isomere), Enantiomere oder Diastereomere existieren. Folglich umfassen die hierin abgebildeten chemischen Strukturen alle möglichen Enantiomere und Stereoisomere der dargestellten Verbindungen, einschließlich der stereoisomer reinen Form (z. B. geometrisch rein, enantiomer rein oder diastereomer rein) und enantiomere und diastereomere Mischungen. Enantiomere und stereoisomere Mischungen können in ihre Verbindungsenantiomere oder Stereoisomere unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Separationsverfahren oder Chiralsyntheseverfahren aufgelöst werden. Die Verbindungen der Erfindung können auch in verschiedenen tautomeren Formen einschließlich der Enolform, der Ketoform und Mischungen davon existieren. Folglich umfassen die hierin abgebildeten chemischen Strukturen alle möglichen tautomeren Formen der dargestellten Verbindungen. Die Verbindungen der Erfindung umfassen ferner isotopenmarkierte Verbindungen, wo ein oder mehrere Atome eine Atommasse unterschiedlich von der normalerweise in der Natur zu findenden Atommasse aufweisen. Beispiele von Isotopen, die in die Verbindungen der Erfindung eingearbeitet sein können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F und 36Cl.
  • "Biologische Aktivität" und deren kontextuelle Äquivalente "Aktivität" und "Bioaktivität" bedeutet, dass eine Verbindung einen statistisch validen Effekt in einem Beliebigen von biologischen Testassays hervorruft. Vorzugsweise wird der Schwellwert zum Definieren einer "aktiven" Verbindung reproduzierbar sein und statistisch valide Effekte von zumindest 25% Abweichung von der unbehandelten Kontrolle bei Konzentrationen von 1 μM oder darunter sein.
  • "Biologischer Testassay" bedeutet ein spezielles experimentelles Verfahren. Nichtbeschränkende Beispiele von biologischen Testassays umfassen: 1) Ligandenbindung, entwede direkt oder indirekt, an ein gereinigtes Target, eine subzelluläre Fraktion, eine intakte Zelle oder einen Zell- oder Gewebeextrakt; 2) metabolischer Schutz mit verbesserter Halbwertszeit, wenn einem gereinigten Target, einer subzellulären Fraktion, einer intakten Zelle, einem Zell- oder Gewebeextrakt ausgesetzt oder einem intakten Organismus durch einen beliebigen Applikationsweg verabreicht; 3) Prävention, Umkehrung oder Besserung von zell- und gewebebasierenden funktionalen Antworten, die durch Fachmänner erkannt werden, um Surrogate für anti-inflammatorische Wirkungen (z. B. veränderte Zytokinproduktion und -Freisetzung) zu repräsentieren; und 4) Prävention, Umkehrung oder Besserung von Symptomen und/oder Krankheitsprozessen in Tiermodellen von Entzündungen und entzündlichen Erkrankungen.
  • "Detektierbare Markierung" bedeutet jede beliebige chemische oder biologische Modalität, die verwendet werden kann, um Verbindungen durch geeignete im Stand der Technik bekannte Detektionsmittel zu verfolgen, aufzuspüren, zu lokalisieren, zu quantifizieren, zu immobilisieren, zu reinigen oder zu identifizieren. Nichtbeschränkende Beispiele von detektierbaren Markierungen bzw. Labels umfassen Fluoreszenz, Phosphoreszenz, Lumineszenz, radioaktive oder biospezifische Affinitätsmarkierungen.
  • "Elektronegative Gruppe" ist eine chemische Gruppe, die dazu tendiert, Elektronen in ihren chemischen Interaktionen eher zu erwerben als zu verlieren. Beispiele von elektronegativen Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, -NO2, Ammoniumsalze, Sulfonylgruppen, Carbonylgruppen, Halogene, Ester, Carbonsäuren, Nitrile, etc.
  • "Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga" bedeutet eine Verbindung, die eine "aktive Region" aufweist, die wie die aktive Region eines "natürlichen Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure" funktioniert, die jedoch eine "metabolische Transformationsregion" aufweist, die vom natürlichen Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure abweicht. Derartige Verbindungen umfassen Verbindungen, die strukturell ähnlich zu einem natürlichen Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure sind, Verbindungen, die dieselbe Rezeptorerkennungsstelle wie ein Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure teilen, Verbindungen, die dieselben oder ähnliche metabolische Transformationsregionen wie ein natürliches Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure teilen, sowie Verbindungen, die im Stand der Technik als Analoga eines natürlichen Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure anerkannt sind.
  • Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga umfassen Trihydroxyeicosapentaensäure-Analogon Metabolite.
  • "In Situ" bezieht sich auf und umfasst die Begriffe "in vivo", "ex vivo" und "in vitro" wie diese Begriffe gewöhnlich vom Fachmann erkannt und verstanden werden. Darüber hinaus wird der Ausdruck "in situ" hierin in seinem breitesten konnotativen und denotativen Kontext verwendet, um eine Einheit, eine Zelle oder Gewebe, wie vorgefunden oder vorliegend, ohne Rücksicht auf seine Quelle oder seinen Ursprung, seinen Zustand oder Status oder seine Dauer oder Langlebigkeit an diesem Ort oder dieser Position, zu identifizieren.
  • "Natürliches Tri-Hydroxy-Derivat von Eicosapentaensäure" meint eine. Verbindung, die in situ von Eicosapentaensäure erzeugt wird und die drei Hydroxylgruppen enthält.
  • "5,12,18-triHEPE" meint ein natürliches Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure, das Hydroxylgruppen an den Kohlenstoffen 5, 12 und 18 besitzt.
  • "Aktive Region" meint die Region eines natürlichen Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure oder eines Trihydroxyeicosapentaensäure-Analogons, die mit in vivo-Zellinteraktionen in Verbindung steht. Die aktive Region kann an die Erkennungsstelle eines Zellrezeptors für ein natürliches Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure oder ein Makromolekül oder ein Komplex von Makromolekülen, umfassend ein Enzym und dessen Cofaktor, binden. In einer Ausführungsform weisen Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga eine aktive Region umfassend C5 bis C18 von 5S,12R,18R-Trihydroxy-6,14-cis-8,10,16-trans-Eicosapentaensäure auf.
  • "Metabolische Transformationsregion" meint den Teil eines natürlichen Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure, eines Metaboliten eines natürlichen Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure oder eines Trihydroxyeicosapentaensäure-Analagons einschließlich eines Metaboliten eines Trihydroxyeicosapenthaensäure-Analogons, an dem ein Enzym oder ein Enzym und dessen Cofaktor eine oder mehrere metabolische Transformationen ausführen können, die dieses Enzym oder das Enzym und der Cofaktor normalerweise auf einem natürlichen Trihydroxyderivat von Eicosapentaensäure ausführt. Die metabolische Transformationsregion kann für die Transformation empfänglich sein oder nicht. Nichtbeschränkende Beispiele von metabolischen Transformationsregionen eines natürlichen Trihydroxyderivats von Eicosapentaensäure umfassen Teile von 5S,12R,18R-Trihydroxy-6,14-cis-8,10,16-trans-Eicosapentaensäure wie beispielsweise: 1) die Terminalregionen des Moleküls (d. h. der Carboxyl-Terminus einschließlich der Carboxylgruppe und des unmittelbar angrenzenden Alkylrests, der über einen Prozess der β-Oxidation gefolgt von Spaltung der Carboxylgruppe metabolisiert werden kann, oder das ω-Terminal, das auch oxidiert werden kann), 2) die C-18-CHOH-Gruppe, die über Oxidation metabolisiert werden kann, 3) die C10-C11- oder C16-C17-trans-Doppelbindungen, die über Reduktion zu Einfachbindung(en) metabolisiert werden können, 4) die C5- oder C12-CHOH-Gruppen, die über Oxidation metabolisiert werden können, 5) die C6-C7- oder C14-C15-cis-Doppelbindungen, die über Isomerisierung zu trans-Doppelbindungen metabolisiert werden können, 6) oder irgendeine Kombination dieser Teile. In allgemeineren Begriffen umfassen nichtbeschränkende Beispiele von metabolischen Transformationsregionen von natürlichen Trihydroxy-Derivaten von Eicosapentaensäure: 1) den β-Terminus, 2) den ω-Terminus, 3) CHOH-Gruppen, 4) Trans-Doppelbindungen, benachbart zu CHOR-Gruppen und 5) cis-Doppelbindungen.
  • "Inhibiert Metabolismus" meint die Blockierung oder Reduktion der Aktivität eines Enzyms, das ein natürliches Trihydroxy-Derivat von Eicosapentaensäure metabolisiert. Die Blockierung oder Reduktion kann durch kovalente Bindung, durch irreversibles Binden, durch reversibles Binden, das einen praktischen Effekt einer irreversiblen Bindung aufweist, oder auf beliebigen anderen Wegen auftreten, die verhindern, dass das Enzym in seiner üblichen Weise an einem anderen Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analogon, einschließlich eines Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analogonmetaboliten, eines natürlichen Trihydroxy-Derivats von Eicosapentaensäure oder eines Metaboliten eines natürlichen Trihydroxy-Derivats von Eicosapentaensäure wirkt.
  • "Widersteht Metabolismus" meint das Fehlen des Eingehens einer oder mehrerer der metabolischen degradativen Transformationen durch zumindest eines der Enzyme, die natürliche Trihydroxy-Derivate von Eicosapentaensäure metabolisieren. Nichtbeschränkende Beispiele von Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analoga, die dem Metabolismus widerstehen, sind: 1) eine Struktur, die nicht empfänglich für β-Oxidation ist, wie sie durch Modifikation der Carboxylgruppe oder des Alkylrests unmittelbar benachbart zur Alkylgruppe erhalten werden kann, 2) eine Struktur, die nicht empfänglich für ω-Oxidation ist, die über Ersetzung des ω-Terminus mit einer geeigneten Gruppe erhalten werden kann; 3) eine Struktur, die einer Umwandlung einer cis-Doppelbindung zu einer trans-Doppelbindung widerstehen kann, die beispielsweise durch Ersetzen der cis-Doppelbindung mit einer Dreifachbindung erhalten werden kann, und 4) eine Struktur, die nicht zur 18-Oxo-Form oxidiert werden kann, oder im Allgemeinen, wo eine oder mehrere CHOR-Gruppen einer Oxidation widerstehen, was beispielsweise erhalten werden kann durch Platzieren eines anderen Substituenten wie beispielsweise einer Methylgruppe am relevanten Kohlenstoff (z. B. an C18, um einer 18-Oxo-Bildung zu widerstehen). Das Modifizieren des C18-Kohlenstoffs wie beispielsweise durch Substitution mit einer Methylgruppe schützt auch die benachbarte trans-Doppelbindung vor Reduktion.
  • "Macht langsamer einen Metabolismus durch" meint langsamere Reaktionskinetiken aufweisend oder mehr Zeit für die Vervollständigung der Reihe von metabolischen Transformationen durch eines oder mehrere der Enzyme erfordernd, die natürliche Trihydroxy-Derivate von Eicosapentaensäure metabolisieren. Ein nichtbeschränkendes Beispiel eines Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analogons, das langsamer einen Metabolismus durchmacht, ist eine Struktur, die eine höhere Übergangsenergie für C-18-Dehydrierung aufweist als 5S,12R,18R-Trihydroxy-6,14-cis-8,10,16-trans-Eicosapentaensäure, da das Analogon sterisch bei C-19 gehindert ist.
  • "Pharmazeutisch akzeptabel" meint genehmigt durch eine Regulierungsbehörde der Bundes- oder Staatsregierung oder gelistet in der U. S. Pharmakopöe oder anderen allgemein anerkannten Pharmakopöen für die Verwendung in Tieren und spezieller in Menschen.
  • "Pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf ein Salz oder eine Verbindung der Erfindung, die pharmazeutisch akzeptabel ist und die die gewünschte pharmakologische Aktivität der Ausgangsverbindung besitzt. Derartige Salze umfassen: 1) Salze, gebildet wenn ein basisches Proton in der Ausgangsverbindung vorhanden ist, wie beispielsweise Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder jene gebildet mit organischen Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Cyclopentanpropionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, 3-(4-Hydroxybenzoyl)benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure, 4-Methylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-1-carbonsäure, Glucoheptonsäure, 3-Phenylpropionsäure, Trimethylessigsäure, Tertiäre Butylessigsäure, Laurylschwefelsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Hydroxynaphthalincarbonsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Muconsäure und dergleichen; oder 2) Salze, gebildet wenn ein acidisches Proton in der Ausgangsverbindung vorliegt und entweder durch ein Metallion, z. B. ein Alkalimetallion, ein Erdalkaliion oder ein Aluminiumion, ersetzt wird; oder mit einer organischen Base wie beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Triethylamin, Propylamino, Diazabicycloundecan und dergleichen koordiniert.
  • "Pharmazeutisch akzeptables Vehikel" bezieht sich auf ein Verdünnungsmittel, ein Adjuvans, eine Transportsubstanz oder einen Träger, mit dem eine Verbindung der Erfindung verabreicht wird.
  • "Prodroge" bezieht sich auf ein Derivat eines Wirkstoffmoleküls, das eine Transformation innerhalb des Körpers erfordert, um den aktiven Wirkstoff freizusetzen. Prodrogen sind häufig (jedoch nicht zwangsläufig) pharmakologisch inaktiv, bis sie zum Ausgangs- bzw. Hauptwirkstoff umgewandelt sind. Ein Hydroxyl-enthaltender Wirkstoff kann beispielsweise in eine Sulfonat-, Esther- oder Carbonatprodroge umgewandelt werden, die in vivo hydrolisiert werden kann, um die Hydroxylverbindung bereitzustellen. Ein Amino-enthaltender Wirkstoff kann beispielsweise in eine Carbamat, Amid-, Imin-, Phosphonyl-, Phosphoryl- oder Sulfenyl-Prodroge umgewandelt werden, die in vivo hydrolisiert werden kann, um die Aminoverbindung bereitzustellen. Ein Carbonsäurewirkstoff kann in eine Esther- (einschließlich Silylester und Thioester), Amid- oder Hydrazid-Prodroge umgewandelt werden, die in vivo hydrolisiert werden kann, um die Carbonsäureverbindung bereitzustellen. Prodrogen für Wirkstoffe, die unterschiedliche funktionelle Gruppen anders als die oben aufgelisteten enthalten, sind dem Fachmann gut bekannt.
  • "Pro-Rest" bezieht sich auf eine Form einer Schutzgruppe, die, wenn sie verwendet wird, um eine funktionelle Gruppe innerhalb eines Wirkstoffmoleküls zu maskieren, den Wirkstoff in eine Prodroge umwandelt. Typischerweise wird der Pro-Rest an den Wirkstoff via Bindung(en) gebunden, die auf enzymatischem oder nicht-enzymatischem Wege in vivo gespalten werden.
  • "Schutzgruppe" bezieht sich auf eine Gruppierung von Atomen, die, wenn sie an eine reaktive funktionelle Gruppe in einem Molekül gebunden werden, die Reaktivität der funktionellen Gruppe maskiert, verringert oder verhindert. Beispiele von Schutzgruppen können gefunden werden in Green et al., "Protective-Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) und Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Bände 1–8 (John Wiley and Sons, 1971–1996). Repräsentative Amino-Schutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl ("CBZ"), tert-Butoxycarbonyl ("Boc"), Trimethylsilyl ("TMS"), 2-Trimethylsilyl-ethansulfonyl ("SES"), Trityl und substituierte Trityl-Gruppen, Allyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl ("FMOC"), Nitro-veratryloxycarbonyl ("NVOC") und dergleichen. Repräsentative Hydroxy-Schutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, jene, wo die Hydroxy-Gruppe entweder acyliert (z. B. Methyl- und Ethyl-Ester, Acetat oder Propionat-Gruppen oder Glycolester) oder alkyliert ist, wie beispielsweise Benzyl-, und Tritylether, sowie Alkylether, Tetrahydropyranylether, Trialkylsilylether (z. B. TMS- oder TIPPS-Gruppen) und Allylether.
  • "Subjekt" bedeutet lebende Organismen, empfänglich bezüglich Zuständen oder Krankheiten, die durch Entzündungen, Entzündungsreaktionen, Vasokonstriktion und Myeloidsuppression verursacht oder mitverursacht werden. Beispiele von Subjekten umfassen Menschen, Hunde, Katzen, Kühe, Ziegen und Mäuse. Der Begriff Subjekt soll ferner transgene Spezies umfassen, wie beispielsweise transgene Mäuse.
  • "Alkyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf ein gesättigtes oder ungesättigtes verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches monovalentes Kohlenwasserstoffradikal mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen (d. h. C1-C6 bedeutet ein bis sechs Kohlenstoffatome), das durch die Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines Ausgangsalkans, -alkens oder -alkins abgeleitet ist. Typische Alkyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl; Ethyle wie beispielsweise Ethanyl, Ethenyl, Ethinyl; Propyle wie beispielsweise Propan-1-yl, Propan-2-yl, Cyclopropan-1-yl, Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, Prop-2-en-1-yl, Cycloprop-1-en-1-yl; Cycloprop-2-en-1-yl, Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, etc.; Butyle wie beispielsweise Butan-1-yl, Butan-2-yl, 2-Methyl-propan-1-yl, 2-Methyl-propan-2-yl, Cyclobutan-1-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, Buta-1,3-dien-1-yl, Buta-1,3-dien-2-yl, Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-1-en-3-yl, Cyclobuta-1,3-dien-1-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-3-yl, But-3-in-1-yl, etc.; und dergleichen. Wo spezielle Grade der Sättigung beabsichtigt sind, wird die Nomenklatur "Alkanyl", Alkenyl" und/oder "Alkinyl" verwendet, wie unten definiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine Alkylgruppe (C1-C6)-Alkyl.
  • "Alkanyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf ein gesättigtes verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches Alkyl, abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines Ausgangsalkans. Typische Alkanyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methanyl; Ethanyl; Propanyle wie beispielsweise Propan-1-yl, Propan-2-yl (Isopropyl), Cyclopropan-1-yl, etc.; Butyanyle wie beispielsweise Butan-1-yl, Butan-2-yl (sec-Butyl), 2-Methyl-propan-1-yl (Isobutyl), 2-Methyl-propan-2-yl (t-Butyl), Cyclobutan-1-yl, etc.; und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Alkanylgruppe(C1-C6)-Alkanyl.
  • "Alkenyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf ein ungesättigtes verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches Alkyl mit zumindest einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines Ausgangsalkens. Die Gruppe kann entweder in cis oder trans-Konformation um die Doppelbindung(en) sein. Typische Alkenyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Ethenyl; Propenyle wie beispielsweise Prop-1-en-1-yl, Prop-1-en-2-yl, Prop-2-en-1-yl, Prop-2-en-2-yl, Cycloprop-1-en-1-yl; Cycloprop-2-en-1-yl; Butenyle wie beispielsweise But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, Buta-1,3-dien-1-yl, Buta-1,3-dien-2-yl, Cyclobut-1-en-1-yl, Cyclobut-1-en-3-yl, Cyclobuta-1,3-dien-1-yl, etc.; und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Alkenylgruppe(C2-C6)-Akenyl.
  • "Alkinyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf ein ungesättigtes verzweigtes, geradkettiges oder zyklisches Alkyl mit zumindest einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines Ausgangsalkins. Typische Alkinyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Ethinyl; Propinyle wie beispielsweise Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, etc.; Butinyle wie beispielsweise But-1-in-1-yl, But-1-in-3-yl, But-3-in-1-yl, etc.; und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Alkinylgruppe(C2-C6)-Alkinyl.
  • "Alkdiyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte, geradkettige oder zyklische divalente Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Nummer an Kohlenstoffatomen (d. h. C1-C6 bedeutet von eins bis sechs Kohlenstoffatome), abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von jedem von zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen eines Ausgangsalkans, -alkens oder -alkins, oder durch die Entfernung von zwei Wasserstoffatomen von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines Ausgangsalkans, -alkens oder -alkins. Die zwei monovalenten Radikalzentren oder jede Valenz des divalenten Radikalzentrums können Bindungen mit denselben oder anderen Atomen bilden. Typische Alkdiyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methandiyl; Ethyldiyle wie beispielsweise Ethan-1,1-diyl, Ethan-1,2-diyl, Ethen-1,1-diyl, Ethen-1,2-diyl; Propyldiyle wie beispielsweise Propan-1,1-diyl, Propan-1,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Propan-1,3-diyl, Cyclopropan-1,1-diyl, Cyclopropan-1,2-diyl, Prop-1-en-1,1-diyl, Prop-1-en-1,2-diyl, Prop-2-en-1,2-diyl, Prop-1-en-1,3-diyl, Cycloprop-1-en-1,2-diyl, Cycloprop-2-en-1,2-diyl, Cycloprop-2-en-1,1-diyl, Prop-1-in-1,3-diyl, etc.; Butyldiyle wie beispielsweise, Butan-1,1-diyl, Butan-1,2-diyl, Butan-1,3-diyl, Butan-1,4-diyl, Butan-2,2-diyl, 2-Methyl-propan-1,1-diyl, 2-Methyl-propan-1,2-diyl, Cyclobutan-1,1-diyl; Cyclobutan-1,2-diyl, Cyclobutan-1,3-diyl, But-1-en-1,1-diyl, But-1-en-1,2-diyl, But-1-en-1,3-diyl, But-1-en-1,4-diyl, 2-Methyl-prop-1-en-1,1-diyl, 2-Methanyliden-propan-1,1-diyl, Buta-1,3-dien-1,1-diyl, Buta-1,3-dien-1,2-diyl, Buta-1,3-dien-1,3-diyl, Buta-1,3-dien-1,4-diyl, Cyclobut-1-en-1,2-diyl, Cyclobut-1-en-1,3-diyl, Cyclobut-2-en-1,2-diyl, Cyclobuta-1,3-dien-1,2-diyl, Cyclobuta-1,3- dien-1,3-diyl, But-1-in-1,3-diyl, But-1-in-1,4-diyl, Buta-1,3-diin-1,4-diyl, etc.; und dergleichen. Wo spezielle Sättigungsgrade beabsichtigt sind, wird die Nomenklatur Alkandiyl, Alkendiyl und/oder Alkindiyl verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Alkdiylgruppe(C1-C6)-Aldiyl. Ebenfalls bevorzugt sind gesättigte azyklische Alkanyldiylgruppen, in denen die Radikalzentren an den Terminalkohlenstoffen sind, z. B. Methandiyl (Methano); Ethan-1,2-Diyl (Ethano); Propan-1,3-Diyl (Propano); Butan-1,4-Diyl(Butano); und dergleichen (auch als Alkylene bezeichnet, definiert infra).
  • "Alkylen" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine geradkettige oder verzweigte Alkdiylgruppe mit zwei terminalen monovalenten Radikalzentren, abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von jedem der zwei terminalen Kohlenstoffatome des geradkettigen Ausgangsalkans, -alkens oder -alkins. Typische Alkylen-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Methylen (Methano); Ethylene wie beispielsweise Ethano, Etheno, Ethino; Propylene wie beispielsweise Propano, Prop[1]eno, Propa[1,2]dieno, Prop[1]ino, etc.; Butylene wie beispielsweise Butano, But[1]eno, But[2]eno, Buta[1,3]dieno, But[1]ino, But[2]ino, But[1,3]diino, etc.; und dergleichen. Wo spezielle Sättigungsgrade beabsichtigt sind, wird die Nomenklatur Alkano, Alkeno und/oder Alkino verwendet. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Alkylengruppe (C1-C6)- oder (C1-C3)-Alkylen. Ebenfalls bevorzugt sind geradkettige gesättigte Alkanogruppen, z. B. Methano, Ethano, Propano, Butano und dergleichen.
  • "Heteroalkyl", "Heteroalkanyl", "Heteroalkenyl", "Heteroalkinyl", "Heteroalkdiyl" und "Heteroalkylen" selbst oder als Teil eines anderen Substituenten beziehen sich jeweils auf Alkyl-, Alkanyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkdiyl- und Alkylen-Gruppen, bei denen eines oder mehrere der Kohlenstoffatome (und beliebige damit verbundene Wasserstoffatome) jeweils unabhängig voneinander mit demselben oder anderen Heteroatomen oder Heteroatom-Gruppen ersetzt sind. Typische Heteratome und/oder Heteroatom-Gruppen, die in diesen Gruppen eingeschlossen sein können, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, -O-, -S-, -O-O-, -S-S-, -O-S-, NR'-, NN=, -N=N-, -N=N-NR'-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'-, und dergleichen, wobei jedes R' unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist.
  • "Cycloalkyl" und "Heterocycloalkyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten beziehen sich jeweils auf zyklische Versionen von "Alkyl"- und "Heteroalkyl"-Gruppen. Für Heteroalklygruppen kann eine Heteroatom die Position besetzen, wo die Heterocycloalkylgruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Typische Cycloalkyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Cyclopropyl; Cyclobutyle wie beispielsweise Cyclobutanyl und Cyclobutenyl; Cyclopentyle wie beispielsweise Cyclopentanyl und Cyclopentenyl; Cyclohexyle wie beispielsweise Cyclohexanyl und Cyclohexenyl; und dergleichen. Typische Heterocycloalkyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Tetrahydrofumyl (e. g., Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuan-3-yl, etc.), Piperidinyl (e. g., Piperidin-1-yl, Piperidin-2-yl, etc.), Morpholinyl (e. g., Morpholin-3-yl, Morpholin-4-yl, etc.), Piperazinyl (e. g., Piperazin-1-yl, Piperazin-2-yl, etc.), und dergleichen.
  • "Aromatisches Ringausgangssystem" bezieht sich auf ein ungesättigtes zyklisches oder polyzyklisches Ringsystem mit einem konjugierten Π-Elektronensystem. Speziell umfasst innerhalb der Definition des "aromatischen Ringausgangssystems" sind kondensierte Ringsysteme, in denen einer oder mehrere der Ringe aromatisch sind und einer oder mehrere der Ringe gesättigt oder ungesättigt sind, wie beispielsweise Fluoren, Indan, Inden, Phenalen etc. Typische aromatische Ringausgangssysteme umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Aceanthrylen, Acenaphthylen, Acephenanthrylen, Anthracen, Azulen, Benzol, Chrysen, Coronen, Fluoranthen, Fluoren, Hexacen, Hexaplien, Hexalen, as-Indacen, s-Indacen, Indane, Inden, Naphthalin, Octacen, Octaphen, Octalen, Ovalen, Penta-2,4-dien, Pentacen, Pentalen, Pentaphen, Perylen, Phenalen, Phenanthren, Picen, Pleiaden, Pyren, Pyranthren, Rubicen, Triphenylen, Trinaphthalin, und dergleichen.
  • "Aryl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine monovalente aromatische Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen (d. h. C5-C14 bedeutet von 5 bis 14 Kohlenstoffatomen), abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem einzelnen Kohlenstoffatom eines aromatischen Ringausgangssystems. Typische Aryl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Gruppen abgeleitet von Aceanthrylen, Acenaphthylen, Acephenanthrylen, Anthracen, Azulen, Benzol, Chrysen, Coronen, Fluoranthen, Fluoren, Hexacen, Hexaphen, Hexalen, as-Indacen, s-Indacen, Indan, Inden, Naphthalin, Octacen, Octaphen, Octalen, Ovalen, Penta-2,4-dien, Pentacen, Pentalen, Pentaphen, Perylen, Phenalen, Phenanthren, Picen, Pleiaden, Pyren, Pyranthren, Rubicen, Triphenylen, Trinaphthalin, und dergleichen. Vorzugsweise ist die Arylgruppe (C5-C14)-Aryl, mehr bevorzugt ist die Arylgruppe (C5-C10)-Aryl. Besonders bevorzugte Aryle umfassen Cyclopentadienyl, Phenyl und Naphthyl.
  • "Arylalkyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine azyklische Alkylgruppe, in der eines der an ein Kohlenstoffatom, typischerweise ein terminales oder ein sp3-Kohlenstoffatom, gebundenen Wasserstoffatome durch eine Arylgruppe ersetzt ist. Typische Arylalkyl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Benzyl, 2-Phenylethan-1-yl, 2-Phenylethen-1-yl, Naphthylinethyl, 2-Naphthylethan-1-yl, 2-Naphthylethen-1-yl, Naphthobenzyl, 2-Naphthophenylethan-1-yl und dergleichen. Wo spezielle Alkylreste beabsichtigt sind, wird die Nomenklatur Arylalkanyl, Arylalkenyl und/oder Arylalkinyl verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Arylalklylgruppe(C6-C20)-Arylalkyl, z. B. der Alkanyl-, Alkenyl- oder Akinylrest der Arylalkylgruppe ist (C1-C6) und der Arylrest ist (C5-C14). In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die Arylalkylgruppe (C6-C13), z. B. der Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der Arylalkylgruppe ist (C1-C3) und der Arylrest ist (C5-C10).
  • "Arylheteroalkyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine azyklische Heteroalkylgruppe, in der eines der an eine Kohlenstoff- oder Heteroatom, typischerweise ein terminales Kohlenstoff- oder Heteroatom, gebundenen Wasserstoffatome mit einer Arylgruppe ersetzt ist. Wo Arylheteroalkylreste spezielle Sättigungsgrade aufweisen sollen, wird die Nomenklatur Arylheteroalkanyl, Arylheteroalkenyl und/oder Arylheteroalkinyl verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Arylheteroalkylgruppe ein 6-26-gliedriges Arylheteroalkyl, z. B. der Heteroalkylrest ist 1-6-gliedrig und der Arylrest ist (C5-C20)-Aryl. In einer speziell bevorzugten Ausführungsform ist die Arylheteroalkylgruppe 6-13-gliedrig, z. B. der Heteroalkylrest ist 1-3-gliedrig und der Arylrest ist (C5-C10).
  • "Heteroaromatisches Ringausgangssystem" bezieht sich auf ein aromatisches Ringausgangssystem, in dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome (und beliebige damit verbundene Wasserstoffatome) jeweils unabhängig mit demselben oder anderen Heteroatomen ersetzt sind. Typische Heteroatome sind Ersetzen der Kohlenstoffatome umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, N, P, O, S, Si etc. Speziell umfasst innerhalb der Definition von "heteroaromatische Ringausgangssysteme" sind kondensierte Ringsysteme, in denen einer oder mehrere der Ringe aromatisch sind und einer oder mehrere der Ringe gesättigt oder ungesättigt sind, wie beispielsweise Arsindol, Benzodioxan, Benzofuran, Chroman, Chromen, Indol, Indolin, Xanthen, etc. Typische heteroaromatische Ringausgangssystem-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Arsindol, Carbazol, β-Carbolin, Chroman, Chromen, Cinnolin, Furan, Imidazol, indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Isobenzofuran, Isochromen, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Isothiazol, Isoxazol, Naphthyridin, Oxadiazol, Oxazol, Perimidin, Phenanthridin, Phenanthrolin, Phenazin, Phthalazin, Pteridin, Purin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolizin, Quinazolin, Chinolin, Quinolizin, Quinoxalin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazol, Xanthen und dergleichen.
  • "Heteroaryl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine monovalente heteroaromatische Gruppe mit der angegebenen Anzahl von Ringatomen (z. B. "5-14-gliedrig" bedeutet von 5 bis 14 Ringatome), abgeleitet durch die Entfernung von einem Wasserstoffatom von einem einzelnen Atom eines heteroaromatischen Ringausgangssystems. Typische Heteroaryl-Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Gruppen abgeleitet von Acridin, Arsindol, Benzodioxan, Benzofuran, Carbazol, β-Carbolin, Chroman, Chromen, Cinnolin, Furan, Imidazol, Indazol, Indol, Indolin, Indolizin, Isobenzofuran, Isochromen, Isoindol, Isoindolin, Isochinolin, Isothiazol, Isoxazol, Naphthyridin, Oxadiazol, Oxazol, Perimidin, Phenanthridin, Phenanthrolin, Phenazin, Phthalazin, Pteridin, Purin, Pyran, Pyrazin, Pyrazol, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolizin, Quinazolin, Chinolin, Quinolizin, Quinoxalin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen, Triazol, Xanthen, und dergleichen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Heteroarylgruppe ein 5-14-gliedriges Heteroaryl, wobei ein 5-10-gliedriges Heteroaryl besonders bevorzugt ist. Die am meisten bevorzugten Heteroarylgruppen sind jene, die von Thiophen, Pyrrol, Benzothiophen, Benzodioxan, Benzofuran, Indol, Pyrridin, Chinolin, Imidazol, Oxazol und Pyrazin abgeleitet sind.
  • "Heteroarylalkyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine azyklische Alkylgruppe, in der eines der an ein Kohlenstoffatom, typischerweise ein terminales oder ein sp3-Kohlenstoffatom, gebundenen Wasserstoffatome mit einer Heteroarylgruppe ersetzt ist. Wo spezielle Alkylreste beabsichtigt sind, wird die Nomenklatur Heteroalkylalkanyl, Heteroarylalkenyl und/oder Heteroarylalkinyl verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Heteroarylalkylgruppe ein 6-20-gliedriges Heteroarylalkyl, z. B. der Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest des Heteroarylalkyls ist (C1-C6)-Aklyl und der Heteroarylrest ist ein 5-14-gliedriges Heteroaryl. In einer speziell bevorzugten Ausführungsform ist das Heteroarylalkyl ein 6-13-gliedriges Heteroarylalkyl, z. B. der Alkanyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest ist (C1-C3)-Alkyl und der Heteroarylrest ist ein 5-10-gliedriges Heteroaryl.
  • "Halogen" oder "Halo" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten beziehen sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod, oder fluoro, chloro, bromo und iodo.
  • "Haloalkyl" an sich oder als Teil eines anderen Substituenten bezieht sich auf eine Alkylgruppe, in der eines oder mehrere der Wasserstoffatome mit einem Halogen ersetzt ist. Folglich soll der Begriff "Haloalkyl" Monohaloalkyle, Dihaloaklyle, Trihaloalkyle etc. bis zu Perhaloalkylen umfassen. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "(C1-C2)-Haloalkyl" 1-Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 1,1-Difluorethyl, 1,1,1-Trifluorethyl, Perfluorethyl etc.
  • Die Verbindungen der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Beobachtung, dass natürliche Trihydroxy-Derivate von Eicosapentaensäure, wo die natürliche Verbindung eine C-18-Hydroxylgruppe enthält, rasch durch eine große Vielzahl von verschiedenen Enzymen in vivo in einem breiten Bereich von hochspezifischen metabolischen Transformationen metabolisiert werden. Unter Lipidsignalen, abgeleitet von PUFAs, werden manche derartige Signale (z. B. Leukotriene) durch den Fachmann als metabolisiert in vivo primär durch ω-Oxidation, gefolgt von β-Oxidation, erkannt. Andere Signale (z. B. Lipoxine) werden primär durch andere Wege wie beispielsweise eine Reihe von Oxidations- und Reduktionsreaktionen metabolisiert, die auf gewisse Hydroxylstellen und benachbarte Doppelbindungen des Lipoxinmoleküls wirken. Beispielsweise tritt LXA4-Metabolismus zumindest teilweise über die Oxidation des C-15-Hydroxyls auf, um 15-oxo-LXA4 zu erzeugen, Reduktion der C-13,14-Doppelbindung, um 13,14-Dihydro-15-oxo-LXA4 zu ergeben, und weitere Reduktion, um 13,14-Dihydro-LXA4 zu ergeben.
  • Folglich umfassen die Verbindungen der Erfindung Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga, die die Aktivität von natürlichen Trihydroxyderivaten von Eicosapentaensäure aufweisen, die eine C-18-Hydroxylgruppe enthalten, die jedoch resistenter bezüglich metabolischen Abbaus in vivo sind. Der C-1 bis C17-Teil der natürlichen Trihydroxyderivate von Eicosapentaensäure, die eine C-18-Hydroxylgruppe enthalten, können in den Verbindungen der Erfindung bewahrt werden oder nicht. Es sollte auch verstanden werden, dass die Verbindungen der Erfindung verschiedene Substitutionen auf der Fettsäure-Seitenkette umfassen können. Gleichfalls kann das C19-C20-Ende der Verbindungen der Erfindung substituiert sein oder nicht.
  • In einer Ausführungsform sind die Verbindungen der Erfindung Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga eines natürlichen 5,12,18R-triHEPE. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Strukturformel (I):
    Figure 00170001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon, wobei:
    D-E und F-G jeweils unabhängig voneinander ein cis oder trans -C=C- oder ein -C≡C- sind;
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -CH2R4, -CHR4R4 und -CR4R4R4;
    jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -CN, -NO2 und einem Halogen;
    W ausgewählt ist aus -R5, -OR5, -SR5 und -NR5R5;
    jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 5-14-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen-R und einem nachweisbaren Markierungs- bzw. Labelmolekül;
    A ausgewählt ist aus einem (C1-C6)-Alkylen, wahlweise substituiert mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, -(CH2)m-O-CH2- und -(CH2)m-S-CH2-, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    X ausgewählt ist aus -(CH2)n- und -(CH2)n-O-, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    Y ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen-R, 5-14-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R und einem nachweisbaren Markierungs- bzw. Labelmolekül;
    jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einer elektronegativen Gruppe, =O, ORa, (C1-C3)-Halogenalkyloxy, =S, -SRa, =NRa, =NONRa, -NRcRc, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRcRc und -NHC(NH)NRcRc;
    jedes Ra unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl; und
    jedes Rc unabhängig voneinander ein Ra ist oder, alternativ, RcRc zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet,
    mit der Maßgabe, dass, wenn X-Y -CH2CH3 ist, dann mindestens ein R1, R2 oder R3 -CH2R4, -CHR4R4 oder -CR4R4R4 ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform umfassen die Verbindungen der Erfindung Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga von 5S,12R,18R-Trihydroxy-6,14-cis-8,10,16-trans-Eicosapentaensäure.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform umfassen die Verbindungen der Erfindung nicht 4,11,17-Trihydroxydocosahexensäure.
  • In einer weiteren veranschaulichenden Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Strukturformel (II) bereit:
    Figure 00190001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables bzw. annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon, wobei D-E und F-G, R1, R2, R3, A, W, X und Y die zuvor definierte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, dass, wenn X-Y -CH2CH3 ist, dann mindestens eines von R1, R2 oder R3 -CH2R4, -CHR4R4 oder -CR4R4R4 ist.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind D-E und F-G beide C=C. In einer weiteren Ausführungsform ist D-E cis C=C- und F-G ist trans C=C-. In noch einer weiteren Ausführungsform sind D-E und F-G cis-C=C-. In noch einer weiteren Ausführungsform ist D-E -C≡C- und F-G ist C=C-. In noch einer weiteren Ausführungsform ist D-E -C≡C- und F-G ist cis C=C-. In noch einer weiteren Ausführungsform sind D-E und F-G -C≡C-.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (II) sind R1, R2, R3 unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4) alkyl. In einer weiteren Ausführungsform sind R1, R2, R3 unabhängig Wasserstoff oder Methyl. In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist R1 Wasserstoff. In noch einer weiteren Ausführungsform ist R1 Wasserstoff und R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist W -OR5 und -NR5R5. In einer weiteren Ausführungsform W ist -OR5 und -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig ausgewählt von Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl und einem detektierbaren Label-Molekül. In noch einer weiteren Ausführungsform ist W -OR5 und R5 ist Wasserstoff, Methyl oder Isopropyl. In noch einer weiteren Ausführungsform ist W -NR5R5 und jedes R5 ist Wasserstoff oder Ethyl. In noch einer weiteren Ausführungsform ist W -NHR5 und R5 ist Ethyl.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist A (C1-C6)-Alkylen oder -(CH2)mO-CH2. Vorzugsweise ist A (C2-C3)-Alkylen oder -CH2-O-CH2-.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist X -(CH2)n-O- oder -(CH2)n- und n ist 0 oder 1. In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formeln (I) und (II) ist Y (C1-C6)-Alkyl oder Aryl. Vorzugsweise ist Y Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E -C≡C- und F-G ist -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder CF3, W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl, A ist (C1-C6)-Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, oder CF3, Y ist (C1-C6)-Alkyl oder Aryl. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E -C≡C- und F-G ist cis -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl oder CF3, W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig Wasserstoff oder (C1-C6) Alkyl, A ist (C1-C6) Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, oder CF3, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl. In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl oder CF3, W ist -OR5 oder -NR5R5, A ist (C1-C6) Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl. In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide cis -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl oder CF3, W ist -OR5 oder -NR5R5, A ist (C1-C6) Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl. In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E cis -C=C-, und F-G ist trans-C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl oder CF3; W ist -OR5 oder -NR5R5, A ist (C1-C6) Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl. In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide -C≡C R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff, (C1-C4) Alkyl oder CF3, W ist -OR5 oder -NR5-R5, A ist (C1-C6) Alkylen oder -(CH2)m-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist (C1-C6) Alkyl oder Aryl.
  • In einer Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E -C=C- und F-G ist -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl, W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen oder -CH2-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E -C≡C- und F-G ist cis -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl, W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen oder -CH2-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl, W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen oder -CH2-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide cis -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl, W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen oder -CH2-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) ist D-E cis -C=C- und F-G ist trans -C=C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl, W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen oder -CH2-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl. In noch einer weiteren Ausführungsform der Verbindungen der Formel (I) und (II) sind D-E und F-G beide -C≡C-, R1, R2 und R3 sind unabhängig Wasserstoff oder Methyl, W ist -OR5 oder -NR5R5 und jedes R5 ist unabhängig, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Isopropyl, A ist (C2-C3) Alkylen oder -CH2-O-CH2-, X ist -CH2-O- oder -CH2-, Y ist Methyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Strukturformeln
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    (V)–(VIII) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat oder Solvat davon bereit, wobei R6 OH-OCH3, -OCH(CH3)2 oder NHCH2CH3 ist und R7
    Figure 00220002
    ist.
  • Detektierbare Markierungen bzw. Labels, wie hierin verwendet, umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Fluoreszenz, Phosphoreszenz, Lumineszenz, radioaktive oder biospezifische Affinitätsmarkierungen. Eine radioaktive Markierung kann ein inhärenter Teil einer Verbindung der Erfindung sein oder kann entweder kovalent oder nicht kovalent an eine Verbindung der Erfindung gebunden werden. Gleichfalls können fluoreszierende, phosphoreszierende, lumineszierende Markierungen auch entweder kovalent oder nicht kovalent an einer Verbindung der Erfindung gebunden werden. Fluoreszente, Phosphoreszenz-, Lumineszenz- und radioaktive Markierungen werden üblicherweise direkt durch instrumentelle Messungen detektiert, während biospezifische Affinitätsmarkierungen typischerweise eine Reaktion mit einem weiteren Agens für die Detektion erfordern (z. B. Biotin wird üblicherweise mit Avidin für die Detektion umgesetzt, IgG kann mit Protein A oder G für die Detektion umgesetzt werden).
  • Detektierbare Markierungen sind entweder kommerziell erhältlich (z. B. Molecular Probes, Eugene, OR) oder können leicht durch herkömmliche Verfahren synthetisiert werden. Ferner können Markierungen kovalent oder nicht kovalent an Verbindungen der Erfindung durch Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, gebunden werden. Detektierbare Markierungen können auch an Verbindungen der Erfindung durch eine verbindende Gruppe gebunden werden. Beispielsweise kann eine verbindende Gruppe ein starres polyungesättigtes Alkyl oder ein Aryl, Biaryl, Heteroaryl etc., ein flexibles Peptid wie beispielsweise Gly-Gly-Gly oder ein flexibles gesättigtes Alkanyl oder Heteroalkanyl sein. Hydrophile verbindende Gruppen umfassen beispielsweise Polyalkohole oder Polyether wie beispielsweise Polyalkylenglykole. Hydrophobe verbindende Gruppen umfassen beispielsweise Alkyle oder Aryle. Das Auswählen einer geeigneten verbindenden Gruppe liegt durchaus innerhalb des Bereichs von Fachleuten.
  • Typischerweise werden die Verbindungen der Erfindung in biologischen Assays (sowohl in vitro als auch in vivo), die Fachleuten gut bekannt sind, getestet werden. Aktive Verbindungen weisen vorzugsweise einen IC50 auf, der größer als 1 μM ist. Verfahren für die Bestimmung der IC50-Messungen in standardbiologischen Assays (sowohl in vitro als auch in vivo) sind dem Fachmann gut bekannt. Vorzugsweise wird die biologische Aktivität in vivo durch physiologische Assays für anti-inflammatorische Aktivität, die Fachleuten gut bekannt sind, definiert, wie beispielsweise dem Murine-Dorsal-Air-Pouch-Assay und der transepithelialen Zellmigration [15].
  • Verfahren zur Synthese der Verbindungen der Erfindung
  • Verbindungen der Erfindung können gemäß der in Schema 1 dargestellten verallgemeinerten Strategie hergestellt werden, wobei RP eine Hydroxylschutzgruppe repräsentiert. Schema 1
    Figure 00230001
    Figure 00240001
  • Drei bedeutende Gruppen von generischen Fragmenten (A, B und C) weisen unten gezeigte spezifische Kopplungsstellen auf:
    Figure 00240002
    Figure 00250001
  • Spezielle generische Fragmente von Gruppen A, B und C werden wie unten gezeigt verbunden, um die spezifischen Intermediate D1 bis D3 bereitzustellen. Die dargestellte Strategie kann verwendet werden, um eine bevorzugte cis-Doppelbindung oder das Acetylen-Äquivalent an den unten exemplarisch dargestellten Grundgerüstpositionen bereitzustellen:
    Figure 00250002
  • Intermediate D1 bis D3 können in generische Templates E1 bis E3 wie unten gezeigt zusammengesetzt werden. Template E3 kann zu E4 durch katalytische Lindlar-Hydrierung umgewandelt werden, um ein cis-Alken bereitzustellen.
  • Figure 00260001
  • Exemplarische Synthesen von generischen Fragmenten von Gruppe C stellt Hydroxyl-geschützte Produkte C1' bis C3' wie unten dargestellt bereit.
  • Figure 00270001
  • Die Hydroxyl-geschützten generischen Fragmente können durch verschiedene Schutzgruppen, die dem Fachmann gut bekannt sind, geschützt werden [17].
  • Die Schemata unten stellen spezifische Routen zur Herstellung von bevorzugten Verbindungen dar. Andere Verbindungen der Erfindung können durch kombinierte Wege, abgeleitet von Literatursynthesen von Eicosanoiden und diesbezüglichen PUFA-Analoga und Derivate durch chemische Standardverfahren [18 bis 21] hergestellt werden.
  • Schema 2
    Figure 00280001
  • In Schema 2 geht das Aldehyd 2 eine Wittig-Kondensation mit Triphenylphosphoniumbromid 1 in der Anwesenheit von Kalium-t-Butoxid ein, um das Intermediat 3 zu erzeugen. Die geschützte Verbindung 3 wird desilyliert, dann mit Vinylbromid 4 unter Verwendung von katalytischen Mengen von Pd(PPh3)4 und CuI reagiert, um das Hydroxyl-geschützte Produkt zu erzeugen, das durch zehn Äquivalente von HF-pyr, THF, (0–25°C, 4 h), gefolgt durch Zugabe von 3,0 Äquiv. von Et3N, MeOH (25°C, 15 min.) von der Schutzgruppe befreit wird. Nach Schutzgruppenentfernung kann das Endprodukt 5 durch Umkehrphasenhochdruckflüssigchromatographie ("RP-HPLC") gereinigt werden [22].
  • Schema 3
    Figure 00290001
  • In Schema 3 wird die Fluorphenoxy-Verbindung 6 desilyliert und dann mit silyliertem Trien 7 gekoppelt. Selbstkondensation von 7 wird minimiert durch sub-stöchiometrische Titration von reaktivem 6 mit sequentieller Zugabe von 0,1 Äquiv. von Verbindung 7, bis die Reaktion vervollständigt ist. Die geschützte Verbindung 8 wird mit Bromalkyl-Verbindung 9 reagiert, um das OH-geschützte Produkt zu erzeugen, das von der Schutzgruppe befreit und gereinigt wird wie in Schema 2, um das Endprodukt 10 bereitzustellen.
  • Andere Verfahren und synthetische Wege zur Synthetisierung der Verbindungen der Erfindung anders als jene oben diskutiert sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise umfassen bevorzugte Synthesewege, die von Fachleuten zum Synthetisieren von Verbindungen der Erfindung verwendet werden können, jene in den Referenzen [32] und [33] beschriebenen.
  • Nutzen
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Entzündungen in einem Subjekt durch Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Erfindung an das Subjekt bereit. In einer Ausführungsform wird eine effektive Menge eines Trihydroxy-Eicosapentaensäure-Analogons von 5,12,18R-triHEPE an ein Subjekt verabreicht, um Entzündungen zu behandeln oder vorzubeugen. In einer weiteren Ausführungsform wird eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (I) an ein Subjekt verabreicht, um Entzündungen zu behandeln oder vorzubeugen. In noch einer anderen Ausführungsform wird eine effektive Menge einer Verbindung der Formel (II) an ein Subjekt verabreicht, um Entzündungen zu behandeln oder vorzubeugen. In noch einer weiteren Ausführungsform wird eine effektive Menge einer Verbindung der Formeln (V), (VI), (VII) oder (VIII) an ein Subjekt verabreicht, um Entzündungen zu behandeln oder vorzubeugen.
  • Beispiele von entzündlichen Zuständen, die durch die vorliegende Erfindung behandelt oder vorgebeugt werden können, umfassen Entzündungen der Lungen, der Gelenke, der Augen; der Nase, des Darms, der Niere, der Leber, der Haut, des zentralen Nervensystems, des Vaskulärsystems und des Herzens. Besonders relevante Beispiele von entzündlichen Zuständen, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen Entzündungen aufgrund der Infiltration von Leukozyten oder anderen Immuneffektorzellen in betroffenes Gewebe. Andere relevante Beispiele von entzündlichen Zuständen, die mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen Entzündungen verursacht durch infektiöse Agenzien, umfassend, jedoch nicht beschränkt auf Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten.
  • Entzündliche Lungenzustände umfassen Asthma, Schocklunge, Bronchitis, Lungenentzündung, Lungenfibrose, und zystische Fibrose (die zusätzlich oder alternativ den Darm oder andere(s) Gewebe einbeziehen kann). Entzündliche Gelenkzustände umfassen rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und andere arthritische Zustände. Entzündliche Zustände der Augen umfassen Uveitis (einschließlich Iritis), Konjuktivitis, Skleritis und Keratokonjuktivits Sicca. Entzündliche Zustände des Darms umfassen Crohn-Krankheit, Colitis ulcerosa und Distalproctitis.
  • Entzündliche Hauterkrankungen umfassen Zustände in Verbindung mit Zellproliferation wie beispielsweise Psoriasis, Ekzem und Dermatitis (z. B. ekzematische Dermatitis, topische und seborrhoische Dermatitis, allergische oder Reizkontaktdermatitis, Eczema craquelee, photoallergische Dermatitis, phototoxische Dermatitis, Phytophotodermatitis, Radiodermatitis und Stauungsdermatitis). Andere entzündliche Hauterkrankungen umfassen Geschwüre und Erosionen resultierend von Trauma, Verbrennungen, bullöse Beschwerden oder Ischämie der Haut oder Schleimhäute, verschiedene Formen von Ichthyosen, Epidermolysis bullosa, hypertrophe Narben, Keliode, Hautveränderungen angeborener Alterung, Photoalterung, Friktionsblasenbildung, verursacht durch mechanische Abscherung der Haut, und Hautatrophie, resultierend von topischer Anwendung von Corticosteroiden, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Zusätzlich umfassen entzündliche Zustände der Haut Entzündungen von Schleimhäuten wie beispielsweise Cheilitis, aufgesprungene Lippen, Nasenirritation, Mucositis und Vulvovaginitis.
  • Entzündliche Störungen des endokrinen Systems umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Autoimmunthyreopathien (Hashimoto-Syndrom), Typ I Diabetes und akute und chronische Entzündung der Nebennierenrinde. Entzündliche Zustände des kardiovaskulären Systems umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf; Koronarinfarktschaden, periphere Gefäßkrankheit, Myokarditis, Vaskulitis, Restenose und Arteriosklerose.
  • Entzündliche Zustände der Niere umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Glomerulonephritis, interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen sekundär nach einer akuten Nephritis, postobstruktives Syndrom und Tubularischämie.
  • Entzündliche Zustände der Leber umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Hepatitis (verursacht durch virale Infektion, Autoimmunreaktionen, Medikamentenbehandlung, Toxine, Umweltstoffe oder als eine sekundäre Folge einer primären Störung), biliäre Atresie, primäre biliäre Zirrhose, und primäre sklerosierende Cholangitis.
  • Entzündliche Zustände des zentralen Nervensystems umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Multiple Sklerose und neurodegenerative Erkrankungen wie beispielsweise Alzheimer-Krankheit oder Demenz in Verbindung mit HIV-Infektion. Andere entzündliche Zustände umfassen Parodontose, Gewebsnekrose bei chronischer Entzündung, Endotoxinschock, Proliferationsstörungen der glatten Muskulatur, Gewebeschaden folgend auf Ischämiereperfusionsverletzung, und Gewebsabstoßung, die auf eine Transplantationsoperation folgt.
  • Es sollte angemerkt werden, dass eine Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer beliebigen Krankheit verwendet werden kann, die eine entzündliche Komponente aufweist, wie beispielsweise jene oben zitierten Krankheiten. Ferner sollen die oben zitierten entzündlichen Zustände exemplarisch sein anstatt erschöpfend. Fachleute würden erkennen, dass zusätzliche entzündliche Zustände (z. B. systemisches oder lokales Ungleichgewicht des Immununsystems oder Dysfunktion aufgrund einer Verletzung, eines Insults, einer Infektion, einer genetischen Störung oder einer umweltbedingten Vergiftung oder Störung der Physiologie des Subjekts) mit der vorliegenden Erfindung behandelt werden können.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung gemäß der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Arthritis, chronisch entzündlicher Darmerkrankung, Uveitis, Augenentzündung, Asthma, Lungenentzündung, zystischer Fibrose, Psoriasis; Arterienentzündung, Kardiovaskulärerkrankungen, multipler Sklerose oder neurodegenerativer Erkrankung durch Verabreichen einer effektiven Menge einer Verbindung der Erfindung bereit. Spezieller stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Arthritis, entzündlicher Darmerkrankungen oder Uveitis durch Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung bereit.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend ein oder mehrere Trihydroxyeicosapentaensäure-Analoga und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel. In einer speziellen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend ein Trihydroxyeicosapentaensäure-Analogon von 5,12,18-R-triHEPE und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel. In noch einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Formeln (I), (II), (V), (V) und (VII) sowie ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel.
  • Typischerweise umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung einer Verbindung der Erfindung und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel. Wie hierin verwendet, umfasst "pharmazeutisch akzeptables Vehikel" beliebige oder alle Lösungsmittel, Dispersionsmedmen, Beschichtungen, antibakterielle und antimykotische Mittel, isotonische und absorptionsverzögernde Mittel und dergleichen, die physiologisch kompatibel sind. Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln umfassen eines oder mehrere von Wasser, physiologische Kochsalzlösung, phosphatgepufferte Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerol, Ethanol und dergleichen, sowie Kombinationen davon. In vielen Fällen können isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Polyalkohole wie beispielsweise Mannitol, Sorbitol oder Natriumchlorid in die pharmazeutische Zusammensetzungen eingeschlossen werden. Pharmazeutisch akzeptable Vehikel können ferner kleinere Mengen von Hilfssubstanzen umfassen, wie beispielsweise Benetzungs- oder Emulsionsmittel, Konservierungsmittel oder Puffer, die die Haltbarkeit oder Effektivität einer Verbindung der Erfindung verbessern.
  • Pharmazeutische Formulierungen können gemäß einem beliebigen im Stand der Technik für die Herstellung von Pharmazeutika bekannten Verfahren hergestellt werden. Derartige Formulierungen können Süßungsmittel, Aromastoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe enthalten. Jede beliebige Formulierung kann mit nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Transportsubstanzen gemischt werden, die für die Herstellung geeignet sind.
  • Pharmazeutische Formulierungen für die orale Verabreichung können formuliert werden mittels pharmazeutisch akzeptabler Vehikel, die im Stand der Technik gut bekannt sind, in Dosen, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Derartige Vehikel ermöglichen es den pharmazeutischen Formulierungen, in Einheitsdosierungsformen als Tabletten, Pillen, Puder, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Pastillen, Gele, Sirupe, halbflüssige Suspensionen, Suspensionen etc., die für die Ingestion durch den Patienten geeignet sind. Pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verwendung können durch Kombination von einer oder von mehreren Verbindungen der Erfindung mit einer festen Transportsubstanz, optionales Mahlen einer resultierende Mischung und Verarbeiten der Mischung von Granulaten nach Zugabe geeigneter zusätzlicher Verbindungen, sofern gewünscht, erhalten werden, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten. Geeignete feste Trägersubstanzen sind typischerweise Kohlenhydrat- oder Proteinfüllstoffe und umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Zucker, einschließlich Laktose, Sucrose, Mannitol oder Sorbitol; Stärke von Mais, Weizen, Reis, Kartoffel oder anderen Pflanzen; Zellulose wie beispielsweise Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder Natriumcarboxymethylzellulose; und Gummis einschließlich Gummi Arabicum und Tragantgummi; sowie Proteinen wie beispielsweise Gelatine oder Kollagen. Sofern gewünscht, können Desintegrations- oder Löslichkeitsmittel zugegeben werden, wie beispielsweise das quervernetzte Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie beispielsweise Natriumalginat.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Beschichtungen bereitgestellt, wie beispielsweise konzentrierten Zuckerlösungen, die auch Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen zur Produktidentifikation oder zum Charakterisieren der Menge an aktiver Verbindung (d. h. Dosierung) zugegeben werden. Pharmazeutische Präparate der Erfindung können auch oral verwendet werden mittels beispielsweise Push-Fit-Kapseln, hergestellt aus Gelatine, sowie weichen, versiegelten Kapseln, hergestellt aus Gelatine und einer Beschichtung wie beispielsweise Glycerol oder Sorbitol. Push-Fit-Kapseln können eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung gemischt mit einem Füllstoff oder Bindemitteln wie beispielsweise Laktose oder Stärken, Gleitmitteln wie beispielsweise Talkum oder Magnesiumstearat, und optional Stabilisatoren enthalten. In weichen Kapseln können die Verbindungen der Erfindung in geeigneten Flüssigkeiten wie beispielsweise Fettölen, flüssigem Paraffin oder flüssigem Polyethylenglykol mit oder ohne Stabilisatoren gelöst oder suspendiert werden.
  • Wässrige Suspensionen enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung, gemischt mit Transportsubstanzen, geeignet für die Herstellung für wässrige Suspensionen. Derartige Transportsubstanzen umfassen ein Suspensionsmittel wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi, sowie Dispersions- oder Befeuchtungsmittel wie beispielsweise ein natürlich auftretendes Phosphatid (z. B. Lecithin), ein Kondensationsprodukt von Alkylenoxid mit einer Fettsäure (z. B. Polyoxyethylenstearat), ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol (z. B. Heptadecaethylenoxycetanol), einem Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Teilester abgeleitet von einer Fettsäure und einem Hexitol (z. B. Polyoxyethylensorbitol-Mono-Oleat), oder einem Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Teilester abgeleitet von Fettsäure und einem Hexitolanhydrid (Polyoxyethylensorbitan-Monooleat). Die wässrige Suspension kann auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe wie beispielsweise Ethyl- oder n-Propyl-p-Hydroxy-Benzoat oder ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Duftstoffe und ein oder mehrere Süßstoffe wie beispielsweise Sucrose, Aspartam oder Saccharin enthalten. Die Formulierungen können für Osmolarität eingestellt werden.
  • Ölsuspensionen können formuliert werden durch Suspendieren von einer oder von mehreren Verbindungen der Erfindung in einem pflanzlichen Öl wie beispielsweise Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnussöl oder in einem Mineralöl wie beispielsweise flüssigem Paraffin. Die Ölsuspensionen können ein Verdickungsmittel wie beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe können zugegeben werden, um ein genießbares orales Präparat bereitzustellen. Diese Formulierungen können konserviert werden durch die Zugabe eines Antioxidans wie beispielsweise Ascorbinsäure. Injizierbare Ölvehikel sind ebenfalls bekannt [24]. Dispersible Puder und Granulate der Erfindungsverbindungen, geeignet für die Herstellung einer wässrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser, können formuliert werden durch Mischen von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung mit einem dispergierenden, suspendierenden und/oder befeuchtenden Mittel, und optional einem oder mehreren Konservierungsstoffen.
  • Geeignete dispergierende oder befeuchtende Mittel und suspendierende Mittel sind durch die oben offenbarten exemplarisch aufgeführt. Zusätzliche Transportsubstanzen, beispielsweise Süßungs-, Aroma- bzw. Duft- und Färbungsmittel können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein pflanzliches Öl sein, wie beispielsweise Olivenöl oder Arachisöl, ein Mineralöl wie beispielsweise flüssiges Paraffin, oder eine Mischung aus diesen. Geeignete emulgierende Mittel umfassen natürlich auftretende Gummi, wie beispielsweise Akaziengummi und Tragantgummi, natürliche auftretende Phosphatide wie beispielsweise Sojabohnenlecithin, Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, wie beispielsweise Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser Teilester mit Ethylenoxid, wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitan-Monooleat. Die Emulsion kann außerdem Süßungs- und Aromastoffe enthalten. Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln wie beispielsweise Glycerol, Sorbitol oder Sucrose formuliert werden. Derartige Formulierungen können ein reizlinderndes, ein konservierendes, ein aromatisierendes oder ein färbendes Mittel enthalten.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können in der Form eines sterilen injizierbaren Präparats wie beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann formuliert werden gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung von geeigneten dispergierenden oder befeuchtenden Mitteln und suspendierenden Mitteln, die oben erwähnt wurden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch als eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteralakzeptablen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel wie beispielsweise einer Lösung von 1,3-Butandiol vorliegen. Unter den akzeptablen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser und Ringerlösung, ein isotonisches Natriumchlorid. Zusätzlich können sterile Basisöle herkömmlich als ein Lösungsmittel oder suspendierendes Medium verwendet werden. Zu diesem Zweck kann jedes inerte Basisöl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich können Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure gleichsam in der Präparation von injizierbaren Mitteln verwendet werden.
  • Flüssige Arzneimittelformulierungen, geeignet für die Verwendung mit Verneblern und Flüssigsprayvorrichtungen und EHD-Aerosol-Vorrichtungen werden typischerweise eine Verbindung der Erfindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel umfassen. Vorzugsweise ist das pharmazeutisch akzeptable Vehikel eine Flüssigkeit wie beispielsweise Alkohol, Wasser, Polyethylenglykol oder ein Perfluorcarbon. Optional kann ein anderes Material zugegeben werden, um die Aerosoleigenschaften der Lösung oder Suspension von Verbindungen der Erfindung zu verändern. Vorzugsweise ist dieses Material flüssig, wie beispielsweise ein Alkohol, Glykol, Polyglykol oder eine Fettsäure. Andere Verfahren der Formulierung von flüssigen Arzneimittellösungen oder -suspensionen, geeignet für die Verwendung in Aerosolvorrichtungen, sind Fachleuten bekannt (siehe z. B. Biesalski, U.S. Patent Nr. 5,112,598 ; Biesalski, U.S. Patent Nr. 5,556,611 ).
  • Für eine okulare Verabreichung können die aktive(n) Verbindung(en) als eine Lösung, Emulsion, Suspension etc. formuliert werden, geeignet für die Anwendung am Auge. Eine Vielzahl von Vehikeln, geeignet für die Anwendung von Verbindungen am Auge, sind im Stand der Technik bekannt. Spezielle nichtbeschränkende Beispiele sind beschrieben in U.S. Patent Nr. 6,261,547 ; U.S. Patent Nr. 6,197,934 ; U.S. Patent Nr. 6,056,950 ; U.S. Patent Nr. 5,800,807 ; U.S. Patent Nr. 5,776,445 ; U.S. Patent Nr. 5,698,219 ; U.S. Patent Nr. 5,521,222 ; U.S. Patent Nr. 5,403,841 ; U.S. Patent Nr. 5,077,033 ; U.S. Patent Nr. 4,882,150 ; und U.S. Patent Nr. 4,738,851 .
  • Für eine Dauerzufuhr können die aktive(n) Verbindung(en) als ein Depotpräparat für die Verabreichung durch Implantation oder Intramuskularinjektion formuliert werden. Das aktive Ingredienz kann mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z. B. als eine Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauscherträgermaterial oder als schwer lösliche Derivate, z. B. als ein schwer lösliches Salz, formuliert werden. Alternativ können transdermale Zufuhrsysteme, hergestellt als eine Adhäsionsscheibe oder Pflaster, die die aktive(n) Verbindung(en) für perkutane Absorption langsam freisetzen, verwendet werden. Zu diesem Zweck können Permeationsverbesserer verwendet werden, um die transdermale Penetration der aktive(n) Verbindung(en) zu erleichtern. Geeignete transdermale Pflaster sind beschrieben in beispielsweise U.S. Patent Nr. 5,407,713 .; U.S. Patent Nr. 5,352,456 ; U.S. Patent Nr. 5,332,213 ; U.S. Patent Nr. 5,336,168 ; U.S. Patent Nr. 5,290,561 ; U.S. Patent Nr. 5,254,346 ; U.S. Patent Nr. 5,164,189 ; U.S. Patent Nr. 5,163,899 ; U.S. Patent Nr. 5,088,977 ; U.S. Patent Nr. 5,087,240 ; U.S. Patent Nr. 5,008,110 ; and U.S. Patent Nr. 4,921,475 .
  • Die Verbindungen der Erfindung können parenteral, topisch, oral, Okular durch lokale Anwendung, wie beispielsweise durch Aerosol, oder transdermal angewendet bzw. verabreicht werden. Die Verfahren der Erfindung stellen prophylaktische und/oder therapeutische Behandlungen bereit. Die Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen können verabreicht werden in einer Vielzahl von Einheitsdosierungsformen, abhängig von dem Zustand oder der Krankheit und dem Grad einer Psychose, dem allgemeinen medizinischen Zustand von jedem Patienten, dem resultierenden bevorzugten Verfahren der Verabreichung und dergleichen. Details bezüglich Verfahren für die Formulierung und Verabreichung sind in der wissenschaftlichen und Patentliteratur gut beschrieben [23].
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in der Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung des Arzneimittels verabreicht werden. Diese Formulierungen können hergestellt werden durch Mischen des Arzneimittels mit einer geeigneten nicht reizenden Trägersubstanz, die fest bei gewöhnlichen Temperaturen, jedoch flüssig bei den Rektaltemperturen ist, und deshalb im Rektum schmelzen wird, um das Arzneimittel freizusetzen. Derartige Materialien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Kakaobutter und Polyethylenglykole.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch verabreicht werden durch intranasale, intraokulare, intravaginale und intrarektale Wege einschließlich Suppositorien, Insufflation, Pulvern und Aerosolformulierungen (zu Beispielen von Steroidinhalationsmitteln siehe [25, 26]). Formulierungen der Erfindung, die vorzugsweise über den topischen Weg verabreicht werden, können als Applikatorsticks, Lösungen, Suspensionen, Gelen, Cremes, Salben, Pasten, Gallerten, Anstreichlösungen, Puder und Aerosole verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung können transdermal oder über intradermale Injektion von verbindungsenthaltenden Mikrosphären zugeführt werden, die subkutan langsam freisetzen [27]. Die Verbindungen der Erfindung können auch mittels biologisch abbaubarer und injizierbarer Gelformulierungen zugeführt werden [28]. Die Verbindungen der Erfindung können auch oral durch die Verwendung von Mikrosphären zugeführt werden [29]. Sowohl transdermale als auch intradermale Wege ermöglichen eine konstante Zuführung für Wochen oder Monate.
  • In gewissen Ausführungsformen kann es wünschenswert sein, eine oder mehrere Verbindungen und/oder Zusammensetzungen der Erfindung in das Zentralnervensystem durch einen beliebigen geeigneten Weg einzuführen, einschließlich intraventrikulärer, intrathekaler und epiduraler Injektion. Intraventrikuläre Injektion kann bewerkstelligt werden durch einen Intraventrikulärkatheter, beispielsweise verbunden mit einem Reservoir wie beispielsweise einem Ommaya-Reservoir.
  • Eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung kann auch direkt an die Lunge durch Inhalation verabreicht werden. Für die Verabreichung bzw. Anwendung durch Inhalation kann eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung herkömmlich an die Lunge durch eine Anzahl von verschiedenen Vorrichtungen zugeführt werden. Beispielsweise kann ein Dosieraerosolinhalator (Metered Dose Inhaler, "MDI"), der Kanister verwendet, die ein geeignetes niedrigsiedendes Treibgas (z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder jedes beliebige andere geeignete Gas) enthalten, verwendet werden, um Verbindungen der Erfindung direkt zur Lunge zuzuführen.
  • Alternativ kann eine Trockenpulverinhalator("DPI")-Vorrichtung verwendet werden, um eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung an die Lunge zu verabreichen. DPI-Vorrichtungen verwenden typischerweise einen Mechanismus wie beispielsweise einen Gasstoß, um eine Wolke von Trockenpulver innerhalb eines Behälters zu erzeugen, das dann vom Patienten inhaliert werden kann. DPI-Vorrichtungen sind ebenfalls im Stand der Technik gut bekannt. Eine weitverbreitete Variation ist das Mehrfachdosen-DPI("MDDPI")-System, das die Zuführung von mehr als einer therapeutischen Dosis gestattet. MDDPI-Vorrichtungen sind verfügbar von Firmen wie beispielsweise AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma und Vectura. Beispielsweise können Kapseln und Patronen aus Gelatine für die Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator formuliert werden, die eine Pulvermischung einer Verbindung der Erfindung und eine geeignete Pulverbasis, wie beispielsweise Lactose oder Stärke, für diese Systeme enthalten.
  • Eine andere Art einer Vorrichtung die verwendet werden kann, um eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung an die Lunge zuzuführen, ist eine Flüssigsprayvorrichtung, bereitgestellt beispielsweise von Aradigm Corporation. Flüssigspraysysteme verwenden extrem kleine Düsenlöcher, um flüssige Arzneimittelformulierungen zu aerosolieren, die dann direkt in die Lunge inhaliert werden können.
  • In einer Ausführungsform wird ein Vernebler verwendet, um eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung an die Lunge zuzuführen. Vernebler erzeugen Aerosole von flüssigen Arzneimittelformulierungen durch Verwendung von beispielsweise Ultraschallernergie, um feine Partikel zu bilden, die leicht inhaliert werden können (siehe z. B. Verschoyle et al., British J. Cancer, 1999, 80, Suppl. 2, 96). Beispiele von Verneblern umfassen Vorrichtungen, bereitgestellt durch Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Siehe Armer et al., U.S. Patent Nr. 5,954,047 ; van der Linden et al., U.S. Patent Nr. 5,950,619 ; van der Linden et al., U.S. Patent Nr. 5,970,974 ), Aventis und Batelle Pulmonary Therapeutics.
  • In einer anderen Ausführungsform wird eine elektrohydrodynamische("EHD")-Aerosolvorrichtung verwendet, um eine Verbindung und/oder Zusammensetzung der Erfindung an die Lunge zuzuführen. EHD-Aerosolvorrichtungen verwenden elektrische Energie, um flüssige Arzneimittellösungen oder -suspensionen zu aerosolieren (siehe z. B. Noakes et al., U.S. Patent Nr. 4,765,539 ). Die elektrochemischen Eigenschaften der Formulierung können wichtige Parameter zum Optimieren sein, wenn diese Verbindung zur Lunge mit einer EHD-Aerosolvorrichtung zugeführt wird, und eine derartige Optimierung wird routinemäßig durch einen Fachmann durchgeführt. EHD-Aerosolvorrichtungen können effizienter Arzneimittel an die Lunge zuführen als existierende Lungenzuführungstechnologien.
  • Die Verbindungen der Erfindung können bereitgestellt werden als ein Salz und können mit vielen Säuren gebildet werden, einschließlich jedoch nicht beschränkt auf Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Milch-, Wein-, Äpfel-, Succinsäure etc. Salze tendieren dazu, löslicher in wässrigen oder anderen protonischen Lösungsmitteln zu sein, als die korrespondierenden freien Basenformen. In anderen Fällen kann das bevorzugte Präparat ein lyophilisiertes Pulver in 1 mM–50 mM Histidin, 0,1%–2% Sucrose, 2%–7% Mannitol bei einem pH Bereich von 4,5 bis 5,5 sein, das mit einem Puffer vor der Verwendung kombiniert wird.
  • Die Formulierungen der Erfindung können nützlich sein für parenterale Verabreichung wie beispielsweise intravenöse Verabreichung oder Verabreichung in einen Körperhohlraum oder ein Lumen eines Organs. Die Formulierungen für die Verabreichung werden gewöhnlich eine Lösung von einer oder mehreren Verbindungen der Erfindung, aufgelöst in einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, vorzugsweise einem wässrigen Träger, umfassen. Eine Vielzahl von wässrigen Trägern kann verwendet werden, z. B. gepufferte physiologische Kochsalzlösung und dergleichen. Diese Lösungen sind steril und im Allgemeinen frei von unerwünschten Substanzen. Diese Formulierungen können durch herkömmliche gut bekannte Sterilisationsverfahren sterilisiert werden. Die Formulierungen können pharmazeutisch akzeptable Hilfssubstanzen enthalten, wie sie benötigt werden, um sich physiologischen Zustände zu nähern, beispielsweise pH justierende und puffernde Mittel, toxizitätsjustierende Mittel und dergleichen, beispielsweise Natriumacetat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumlactat und dergleichen. Die Konzentration der Verbindung(en) der Erfindung in diesen Formulierungen kann stark variieren und wird primär basierend auf Flüssigkeitsvolumen, Viskositäten, Körpergewicht und dergleichen, gemäß der gewählten praktischen Verabreichungsart und den Bedürfnissen des Patienten, ausgewählt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung durch die Verwendung von Liposomen zugeführt werden, die mit der Zellmembran fusionieren oder durch aktive oder passive endozytotische Prozesse internalisiert werden. Durch die Verwendung von Liposomen, insbesondere wo die Liposomoberfläche für zielzellenspezifische Liganden trägt oder anderweitig bevorzugt zu einem speziellen Organ dirigiert werden, kann man die Zuführung der Verbindung(en) der Erfindung in spezifische Zielzellen in vivo fokussieren [30, 31].
  • In einer Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung in ein Shampoo oder ein Körperreinigungsprodukt, z. B. eine Seife, zum Reinigen der Kopfhaut und/oder des Körpers eingearbeitet werden. Die Verwendung der Verbindungen der Erfindung in einem Shampoo- oder Seifenprodukt kann verwendet werden, um Psoriasis, seborrhoische Dermatitis, pustulöse Dermatose und Kopfschuppe zu behandeln. Zusätzlich können die Verbindungen der Erfindung in topischen Lotionen verwendet werden, um die oben erwähnten Erkrankungen sowie Sonnenbrand, Giftefeu, Dermatitis zu behandeln und das Wachstum von metastatischen Karzinomen zu verlangsamen. Alternativ können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden, um Alzheimer'sche Krankheit zu behandeln, wo bekannt ist, dass die Wirkung der anti-inflammatorischen Mittel hilft, die Langzeitwirkung(en) der Plaquebildung zu reduzieren. In einer alternativen Ausführungsform können die Verbindungen der Erfindung verwendet werden in einem Aerosol oder Spray, um Luftwegsentzündung, z. B. Bronchitis, Asthma, Pneumonie, Emphysem, zystische Fibrose und obere Atemwegskrankheiten im Allgemeinen zu behandeln.
  • Ergänzende aktive Verbindungen können auch in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden. In gewissen Ausführungsformen ist eine Verbindung der Erfindung mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln (z. B. Enzymhibitoren) koformuliert und/oder koadministriert, die nützlich für die Behandlung von Erkrankungen sind, in denen Entzündung bzw. Inflammation nachteilig ist. Beispielsweise kann eine Verbindung der Erfindung mit einer oder mehreren zusätzlichen anti-inflammatorischen Verbindungen (z. B. COX2-Antagonisten) koformuliert und/oder koadministriert werden, die andere Ziele, z. B. Rezeptoren, binden. Ferner können eine oder mehrere Verbindungen der Erfindung in Kombination mit zwei oder mehreren der vorherigen therapeutischen Wirkstoffe bzw. Mittel verwendet werden. Derartige Kombinationstherapien können vorteilhaft niedrigere Dosen des verabreichten therapeutischen Mittels verwenden, wobei folglich mögliche Toxizitäten oder Komplikationen in Verbindung mit den verschiedenen Monotherapien vermieden werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können eine "therapeutisch effektive Menge" oder eine "prophylaktisch effektive Menge" einer Verbindung der Erfindung enthalten. Eine "therapeutisch effektive Menge" bezieht sich auf eine Menge, effektiv bei Dosierungen und für Zeitdauern, notwendig, um ein gewünschtes therapeutisches Ergebnis, z. B. eine Abnahme oder Prävention von Entzündungs- bzw. Inflammationssymptomen oder Krankheitsverläufen, zu erzielen. Eine therapeutisch effektive Menge der Verbindung der Erfindung kann gemäß Faktoren wie beispielsweise Krankheitszustand, Alter, Geschlecht und Gewicht des Individuums und der Fähigkeit des Entzündungshemmers, eine gewünschte Reaktion im Individuum auszulösen, variieren. Eine therapeutisch effektive Menge ist auch eine, in welcher beliebige toxische oder nachteilige Wirkungen der Verbindung durch die therapeutisch vorteilhaften Wirkungen überwogen werden. Eine "prophylaktisch effektive Menge" bezieht sich auf eine Menge, effektiv bei Dosierungen und für Zeitdauern, notwendig, um das gewünschte prophylaktische Ergebnis bezüglich der Krankheit zu erzielen. Typischerweise, da eine prophylaktische Dosis in Subjekten vor oder bei einem frühen Krankheitszustand verwendet wird, wird die prophylaktisch effektive Menge geringer als die therapeutisch effektive Menge sein.
  • Dosierungspläne können eingestellt werden, um die optimale gewünschte Reaktion bereitzustellen (z. B. eine therapeutische oder prophylaktische Reaktion). Beispielsweise kann ein einzelner Bolus verabreicht werden, mehrere geteilte Dosen können über einen Zeitraum verabreicht werden oder die Dosis kann proportional reduziert oder erhöht werden, wie durch die Erfordernisse der therapeutischen Situation indiziert. Es ist insbesondere vorteilhaft, parentale Kompositionen in Dosierungseinheitsform für die Einfachheit der Verabreichung und die Gleichförmigkeit der Dosierung zu formulieren. Dosierungseinheitsform wie hierin verwendet bezieht sich auf physisch getrennte Einheiten, geeignet als Einheitsdosen für die zu behandelnden Säugetiersubjekte; jede Einheit enthaltend eine vorbestimmte Menge der aktiven Verbindung, berechnet zur Erzeugung der gewünschten therapeutischen Wirkung in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger. Die Spezifikation für die Dosierungseinheitsformen der Erfindung werden durch (a) die einzigartigen Charakteristiken der aktiven Verbindung und die zu erzielende spezielle therapeutische oder prophylaktische Wirkung, und (b) die Beschränkungen, inhärent auf dem Gebiet der Herstellung einer derartigen aktiven Verbindung für die Behandlung von Anfälligkeiten in Individuen, diktiert und sind direkt davon abhängig.
  • Im Allgemeinen wird eine geeignete tägliche Dosis einer Verbindung der Erfindung die Menge sein, die die niedrigste Dosis wirksam im Erzielen der gewünschten therapeutischen oder prophylaktischen Wirkung ist. Die Dosierung wird variieren in Abhängigkeit vom Applikationsweg und wird typischerweise niedriger für lokale (okulare oder topische) als für systemische Dosierung sein. Ein exemplarischer nichtbeschränkender Bereich für eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung ist 0,01 μg (mcg). 50 mg/kg, bevorzugter von 0,1 μg (mcg) 10 mg/kg, noch mehr bevorzugt von 1 μg (mcg) 1 mg/kg. In einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Erfindung systematisch dosiert zwischen ca. 5 μg (mcg) kg/Tag bis ca. 30 μg (mcg) kg/Tag, bevorzugter zwischen ca. 5 μg (mcg)/kg/Tab bis ca. 15 μg (mcg) kg/Tag, am meisten bevorzugt mit ca. 11 μg (mcg) kg/Tag. In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Erfindung Okular dosiert zwischen ca. 1 μg (mcg) Auge/Tag bis ca. 1,5 μg (mcg) Auge/Tag.
  • Es sollte angemerkt werden, dass Dosierungswerte mit dem Typ und der Schwere des zu lindernden Zustands variieren können. Es sollte auch ferner verstanden werden, dass für jedes spezielle Subjekt die speziellen Dosierungspläne über die Zeit eingestellt werden sollten gemäß dem individuellen Bedürfnis und der professionellen Beurteilung der Person, die die Verabreichung der Zusammensetzungen durchführt oder beaufsichtigt, und dass hierin ausgeführte Dosierungsbereiche lediglich exemplarisch sind und nicht dazu gedacht sind, den Bereich oder die Anwendung der beanspruchten Zusammensetzung zu beschränken.
  • Fachleute werden unter Verwendung von nichts Weiterem als Routineuntersuchung viele Äquivalente zu den hierin beschriebenen speziellen Ausführungsformen der Erfindung kennen oder feststellen können. Diese und alle anderen Äquivalente sollen durch die folgenden Ansprüche umfasst sein.
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Claims (9)

  1. Eine Verbindung der Strukturformel (I):
    Figure 00440001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon, wobei: D-E und F-G jeweils unabhängig voneinander ein cis oder trans -C=C- oder ein -C≡C- sind; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -CH2R4, -CHR4R4 und -CR4R4R4; jedes R4 unabhängig voneinander ausgewählt ist aus -CN, -NO2 und einem Halogen; W ausgewählt ist aus -R5, -OR5, -SR5 und -NR5R5; jedes R5 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 5-14-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen Heteroarylalkyl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen-R und einem nachweisbaren Labelmolekül; A ausgewählt ist aus einem (C1-C6)-Alkylen, wahlweise substituiert mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, -(CH2)m-O-CH2- and -(CH2)m-S-CH2-, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; X ausgewählt ist aus -(CH2)n- und -(CH2)n-O-, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist; Y ausgewählt ist aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C5-C14)-Aryl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, Phenyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, (C6-C16)-Arylalkyl, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen-R, 5-14-gliedrigen Heteroaryl-Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, 6-16-gliedrigen Heteroarylalkyl- Gruppen, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R und einem nachweisbaren Labelmolekül; jedes R unabhängig voneinander ausgewählt ist aus einer elektronegativen Gruppe, =O, ORa, (C1-C3)-Halogenalkyloxy, =S, -SRa, =NRa, =NONRa, -NRcRc, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRcRc und -NHC(NH)NRcRc; jedes Ra unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl; und jedes Rc unabhängig voneinander ein Ra ist oder, alternativ, RcRc zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches es gebunden ist, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, mit der Maßgabe, dass, wenn X-Y -CH2CH3 ist, dann mindestens ein R1, R2 oder R3 -CH2R4, -CHR4R4 oder -CR4R4R4 ist.
  2. Die Verbindung nach Anspruch 1 gemäß der Strukturformel (II):
    Figure 00450001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Hydrat oder Solvat davon, wobei D-E und F-G, R1, R2, R3, A, W, X und Y die zuvor in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, dass, wenn X-Y -CH2CH3 ist, dann mindestens ein R1, R2 oder R3 -CH2R4, -CHR4R4 oder -CR4R4R4 ist.
  3. Die Verbindung nach Anspruch 2, in der Y Phenyl ist, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren gleichen oder verschiedenen Gruppen R, wobei jedes R unabhängig ausgewählt ist aus einer elektronegativen Gruppe, =O, -ORa, (C1-C3)-Halogenalkyloxy, =S, -SRa, =NRa, =NONRa, -NRcRc, Halogen, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)2ORa, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)2ORa, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -NHC(O)Ra, -NHC(O)ORa, -NHC(O)NRcRc und -NHC(NH)NRcRc.
  4. Die Verbindung nach Anspruch 2, in der die Hydroxylgruppe, die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden ist wie der R3 Substituent, in der R Konfiguration ist.
  5. Die Verbindung nach Anspruch 2, in der: W -ORa oder -NHRa ist, wobei Ra wie in Anspruch 1 definiert ist; A -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH2OCH2- ist; D-E und F-G jeweils unabhängig voneinander ein cis -C=C- sind; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H, Methyl, -CH2R4, -CHR4R4 oder -CR4R4R4 sind; X wie zuvor in Anspruch 1 definiert ist, wobei n 0 oder 1 ist; und Y Alkyl ist, wahlweise substituiert mit einer bis drei gleichen oder verschiedenen Gruppen Rd, oder Phenyl, wahlweise substituiert mit einer bis drei gleichen oder verschiedenen Gruppen Rd, wobei jedes Rd unabhängig ausgewählt ist aus -NO2, -CN, Halogen, Methyl und mit Halogen substituiertem Methyl, mit der Maßgabe, dass, wenn Y Phenyl oder ein substituiertes Phenyl ist, R3 dann H ist.
  6. Die Verbindung nach Anspruch 2, in der A -(CH2)2-, -(CH2)3- oder -CH2OCH2- ist.
  7. Die Verbindung nach Anspruch 2, die ausgewählt ist aus den Strukturformeln (V–VIII):
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Hydrat oder Solvat davon, wobei R6 -OH, -OCH3, -OCH(CH3)2 oder -NHCH2CH3 ist und R7
    Figure 00470002
    ist.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–7 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  9. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–7 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Entzündungen oder einer Entzündungsreaktion bei einer Person.
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