DE60313353T2 - Photokinetische abgabe von biologisch aktiven subtanzen unter verwendung von pulsierendem inkohaerentem licht. - Google Patents
Photokinetische abgabe von biologisch aktiven subtanzen unter verwendung von pulsierendem inkohaerentem licht. Download PDFInfo
- Publication number
- DE60313353T2 DE60313353T2 DE60313353T DE60313353T DE60313353T2 DE 60313353 T2 DE60313353 T2 DE 60313353T2 DE 60313353 T DE60313353 T DE 60313353T DE 60313353 T DE60313353 T DE 60313353T DE 60313353 T2 DE60313353 T2 DE 60313353T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- light
- biologically active
- group
- photocatalyst
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000011941 photocatalyst Substances 0.000 claims description 72
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 60
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 55
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titanium dioxide Inorganic materials O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 27
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 25
- -1 antifungals Substances 0.000 claims description 25
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 24
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 23
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 17
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 15
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 15
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012466 permeate Substances 0.000 claims description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 13
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 12
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 claims description 11
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 9
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 9
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 9
- YWBMODPHGARALU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-[[2-[[2-[[2-[[2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(O)=O.C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CCSC)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YWBMODPHGARALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 7
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 claims description 7
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 6
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- VBTZKFAHKJXHBA-PIONDTTLSA-N acetic acid;(3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-2-phenylethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBTZKFAHKJXHBA-PIONDTTLSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 claims description 6
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 6
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 claims description 6
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 6
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 6
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 6
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 claims description 6
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 5
- YRWWOAFMPXPHEJ-OFBPEYICSA-K sodium L-ascorbic acid 2-phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(OP([O-])([O-])=O)=C1[O-] YRWWOAFMPXPHEJ-OFBPEYICSA-K 0.000 claims description 5
- 229940048058 sodium ascorbyl phosphate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 4
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical class O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 claims description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 4
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002579 anti-swelling effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 claims description 4
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 4
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 4
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 4
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 4
- PNQDJINWXLTGQI-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol;sodium Chemical compound [Na].OCCCCCCO PNQDJINWXLTGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims description 4
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 4
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 claims description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 3
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 claims description 3
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 claims description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 4
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 2
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 11
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 79
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 67
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 48
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 17
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 16
- 230000006870 function Effects 0.000 description 16
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 15
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 15
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 15
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 15
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 10
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 10
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 10
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 6
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 6
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 6
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 6
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 4
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 4
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N Histidine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Chemical compound OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- FUHFYBTUXCQUPN-QCFKQSLYSA-N CC(C)[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H]1CCCN1.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FUHFYBTUXCQUPN-QCFKQSLYSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 235000005811 Viola adunca Nutrition 0.000 description 2
- 240000009038 Viola odorata Species 0.000 description 2
- 235000013487 Viola odorata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002254 Viola papilionacea Nutrition 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 2
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N zinc oxide Inorganic materials [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FCWAUFMDOCOONS-QRPNPIFTSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FCWAUFMDOCOONS-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710145505 Fiber protein Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- BKZJXSDQOIUIIG-UHFFFAOYSA-N argon mercury Chemical compound [Ar].[Hg] BKZJXSDQOIUIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229930007050 cineol Natural products 0.000 description 1
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000000736 corneocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029305 taxis Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0042—Photocleavage of drugs in vivo, e.g. cleavage of photolabile linkers in vivo by UV radiation for releasing the pharmacologically-active agent from the administered agent; photothrombosis or photoocclusion
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
Description
- Querverweis zu verwandten Anmeldungen
- Diese Anmeldung beansprucht die Priorität über vorläufige US-Patentanmeldungen 60/416 361 und 60/479 501 eingereicht am 4. Oktober 2002 bzw. 17. Juni 2003.
- Fachgebiet der Erfindung
- Diese Erfindung betrifft die photokinetische Abgabe von biologisch aktiven Substanzen von einer äußeren Hautoberfläche eines Säugetiers an ein darunterliegendes Gewebe oder Blutgefäß (transdermal) und von einer extrazellulären Umgebung an eine intrazelluläre Umgebung (transmembranös). Insbesondere stellt die Erfindung Zusammensetzungen zur verbesserten transdermalen and transmembranösen Abgabe von biologisch aktiven Substanzen bereit, wobei pulsierendes inkohärentes Licht verwendet wird. Außerdem stellt die Erfindung Verfahren und Vorrichtungen zur Anwendung von pulsierendem inkohärentem Licht auf einer Fläche der Säugetierhaut oder -membran bereit, zur sicheren und wirksamen transdermalen und transmembranösen Abgabe von biologisch aktiven Substanzen durch die Hautoberfläche oder Zellmembran.
- Hintergrund der Erfindung
- Heilmittel oder biologisch aktive Substanzen können an Lebendgewebe und Organe in einem Säugetier über eine Fülle von Abgabewegen verabreicht werden, die z.B. orale, nasale, aurale, anale, dermale, Okulare, pulmonale, intravenöse, intramuskuläre, intraarterielle, intraperitoneale, mukosale, sublinguale, subkutane und intrakranielle Wege umfassen. Im letzten Jahrzehnt gewann die transdermale Abgabe von biologisch aktiven Substanzen an Boden aufgrund der Vorteile, die sie gegen über solch herkömmlichen Dosierungswegen wie etwa orale und intravenöse Verabreichung bietet. Zum Beispiel entziehen sich transdermal verabreichte biologisch aktive Substanzen oder Arzneimittel einer Deaktivierung, die durch den pH-Wert und Verdauungsenzyme beim Durchgang der aktiven Substanzen durch den Magen-Darm-(GI-)Kanal hervorgerufen wird. Weitere Vorteile der transdermalen Abgabe umfassen außerdem, sind jedoch nicht beschränkt auf, Einzelanwendungsheilpläne oder verringerte Dosierungen, erhöhte Patientenbereitschaft, hoher Arzneimittelanteil, der den Systemkreislauf erreicht, längere Aktivität für Arzneimittel mit kurzen Halbwertszeiten, gesteuerte Freisetzung von Arzneimitteln (kein "Stoßeffekt"), Fähigkeit, eine Arzneimitteldosierung, die Nebenwirkungen verursacht, schnell zu beenden und Verabreichung von Arzneimitteln ohne subkutane Injektion.
- Der Erfolg der transdermalen Abgabe an ein Säugetier beruht auf der Fähigkeit von biologisch aktiven Substanzen, die Außenschicht der Epidermis, bekannt als das Stratum corneum, zu permeieren. Das Stratum corneum setzt sich hauptsächlich aus etwa 10 bis etwa 20 Schichten von abgeflachten toten Zellen (Corneozyten) zusammen, die mit Keratin gefüllt sind. Lipide, wie z.B. freie Fettsäuren, Cholesterin und Ceramide, verbinden die Bereiche zwischen den verhornten Zellen, wobei eine ziegelstein- und -mörtelähnliche Struktur entsteht. In Säugetieren dienen diese Strukturen in erster Linie als Schutz gegen chemische und biologische Agenzien, einschließlich Bakterien, Pilze und Viren.
- Die Permeation der biologisch aktiven Substanzen durch das Stratum corneum erfolgt entweder durch passiven oder aktiven Transportmechanismus. Passive Abgabe oder Diffusion ist abhängig von einem Konzentrationsgradienten zwischen dem Arzneimittel an der Außenfläche und der Innenfläche der Haut. Die Diffusionsgeschwindigkeit ist proportional zum Gradienten und wird durch die Größe, Hydrophobie, Hydrophilie und andere biochemische Eigenschaften sowie die Fläche der absorbierenden Oberfläche eines Moleküls moduliert. Beispiele von passiven Abgabeverfahren sind u. a. transdermale Pflaster zur gesteuerten Abgabe z.B. von Nitroglyzerin (Angina), Skopolamin (Be wegungskrankheit), Fentanyl (Schmerzbehandlung), Nikotin (Raucherentwöhnung), Östrogen (Hormonsubstitutionstherapie), Testosteron (Hypogonadismus bei Männern), Clonidin (erhöhter Blutdruck) und Lidocain (Lokalanästhesie). Die gesteuerte Abgabe dieser Arzneimittel kann die Verwendung von Polymermatrizen, Reservoiren, die Arzneimittel mit geschwindigkeitssteuernden Membranen enthalten, und Arzneimittel-im-Pflaster-Systeme umfassen.
- Im Gegensatz dazu beruht die aktive Abgabe auf Ionisation des Arzneimittels oder anderer pharmakologisch aktiver Substanzen und auf Hilfsmitteln zur Beförderung der geladenen Ionen durch die Haut. Die Geschwindigkeit des aktiven Transports variiert mit dem Verfahren, das verwendet wird, um Fortbewegung und Antrieb der Ionen zu erhöhen, aber typischerweise ermöglicht dieser Transport eine schnellere Abgabe von biologisch aktiven Substanzen als passive Diffusion. Aktive Transportabgabeverfahren sind u. a. Verfahren wie z.B. Iontophorese, Sonophorese und thermische Mikroporation.
- Iontophorese ist eine Methode, die verwendet wird, um ein oder mehrere therapeutische Ionen in einer Lösung in die Gewebe und Blutgefäße des Körpers zu führen, mit Hilfe eines galvanischen oder elektrischen Gleichstroms, der an Drähte geliefert wird, die mit Haut-Elektroden verbunden sind. Obwohl Iontophorese ein Verfahren zur gesteuerten Arzneimittelabgabe bereitstellt, kann durch galvanische und pH-Verbrennungen, die aus elektrochemischen Reaktionen resultieren und die an der Elektrode und Hautgrenzfläche stattfinden, irreversible Hautschädigung vorkommen. Diese Reaktion schließt die Verwendung dieses Verfahrens aus, wenn verlängerte Anwendungszeiten benötigt werden, um anhaltende systemische Wirkungen zu erzielen.
- Sonophorese ist ein weiteres aktives Transportverfahren, das Ultraschall verwendet, dessen Frequenz von 20 kHz bis 16 MHz variiert, um Substanzen durch das Stratum corneum zu transportieren. Sonophorese beeinflußt biologische Gewebe auf drei Hauptwegen – thermische, Kavitations- und akustische Strömung. Beispielsweise erhöht Ultraschall die Temperatur eines gegebenen Mediums, und der Absorptionskoeffizient dieses Mediums erhöht sich proportional zur Ultraschallfrequenz. Ka vitation kann vorkommen, wenn die durch Ultraschall induzierte Druckänderung einen schnellen Aufbau und Zerfall von Gasbläschen verursacht, wodurch strukturelle Veränderung der Haut verursacht wird. Akustische Strömung, ein Phänomen, das umliegende Gewebestruktur beeinflußt, kann vorkommen, wenn sich aus Ultraschallreflexionen, -verzerrungen und -schwingungen von Kavitationsbläschen Schubspannungen ergeben. Es wurde auch postuliert, daß Ultraschall mit den geordneten Lipiden, die das Stratum corneum bilden, reagiert, wobei eine Öffnung zum Arzneimitteldurchtritt entsteht. Die Unterbrechung der verbindenden Schicht kann bei jedem der oben angegebenen Wege zu einem Hautbereich führen, der für Gewebsdemarkierung sowie Bakterien- und Virusinfiltration prädisponiert ist.
- Mikroporation ist ein aktives Transportverfahren, das zur Erzeugung von Mikroporen im Stratum corneum verwendet wird. Mikroporation kann mit verschiedenen Mitteln durchgeführt werden, einschließlich Abladieren des Stratum corneum durch örtliche Schnellerwärmung von Wasser, Punktieren des Stratum corneum mit einer Mikrolanzette, die kalibriert ist, um einen bestimmten Porendurchmesser zu bilden, Abladieren des Stratum corneum durch Fokussieren eines dicht gebündelten, fokussierten Schallenergiestrahls, hydraulisches Punktieren des Stratum corneum mit einem Hochdruckflüssigkeitsstrahl und Punktieren des Stratum corneum mit kurzen Stromimpulsen. Laserenergie kann auch zur Erzeugung von Mikroporation verwendet werden. Obwohl der Durchmesser der Öffnung gesteuert werden kann, kann Mikroporation Reizung, Schädigung und/oder Entfernung von Zellen des Stratum corneum verursachen.
- Aufgrund der den oben genannten Verfahren anhaftenden Probleme besteht ein Bedarf an einer sicheren und wirksamen transdermalen Arzneimittelabgabe, die Nebenwirkungen und Schädigung der Schutzfunktion oder des Erscheinungsbilds der Haut ausschließt, die durch Arzneimittelverabreichung verursacht werden. Es wäre deshalb wünschenswert Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen bereitzustellen, die diese Probleme angehen.
- Zusammenfassung der Erfindung
- Die mit aktiver, transdermaler Arzneimittelabgabe verbundenen Probleme können mit dieser Erfindung, die neuartige Zusammensetzungen, In-vitro-Verfahren und -Vorrichtungen zur photokinetischen transdermalen und transmembranösen Abgabe biologisch aktiver Substanzen durch das Stratum corneum oder eine biologische Membran betrifft, gelöst werden, ohne Schädigung an diesen Schichten oder darunterliegenden Geweben zu verursachen und ohne Denaturierung und/oder Abbau der verabreichten biologisch aktiven Substanzen.
- Die hierin beschriebenen Zusammensetzungen, In-vitro-Verfahren und -Vorrichtungen verwenden bevorzugt inkohärentes Licht zur Fokussierung und Abgabe von biologisch aktiven Substanzen durch die äußere Hautoberfläche an ein darunterliegendes Gewebe oder Blutgefäß oder aus einer extrazellulären Umgebung an eine intrazelluläre Umgebung. In einigen Ausführungsformen werden Zusammensetzungen als Abgabemedien verwendet, die nur biologisch aktive Substanzen aufweisen, wohingegen in anderen Ausführungsformen biologisch aktive Substanzen als Abgabemedien verwendet werden, die in Kombination mit anderen Komponenten verwendet werden.
- In-vitro-Verfahren und -Vorrichtungen, die pulsierendes inkohärentes Licht einsetzen, werden zum aktiven Transport eines biologisch aktiven Mediums durch die äußere Hautoberfläche oder Zellmembran verwendet. Dies bietet viele Vorteile, einschließlich der Fähigkeit, einen Durchgang zur Arzneimittelabgabe zu erzeugen, ohne Schädigung an der Haut oder Membran zu verursachen, während biologisch aktive Moleküle lichtempfindlich gemacht werden können, ohne diese zu denaturieren oder abzubauen. Außerdem kann die Abgabegeschwindigkeit der biologisch aktiven Komponenten gesteuert und aufrechterhalten werden, indem die Wellenlänge, Impulsrate, das Tastverhältnis und die Intensität des Lichts verwendet werden, um die Komponenten photokinetisch durch die Haut oder Membran zu befördern. Schließlich erlaubt die Anwendung einer Lichtmatte, die mehr als eine Lichtquelle aufweist, ein biologisch aktives Medium über eine wohldefinierte Oberfläche zu belichten. Die Hautdurchlässigkeit kann durch die Anwendung der hierin beschrie benen Zusammensetzungen, Verfahren und Vorrichtungen verstärkt werden.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 zeigt eine Franzsche Hautdiffusionsvorrichtung, die mit einer Lichtquelle ausgestattet ist, um Impulse mit definierten Wellenlängen zum Prüfen biologisch aktiver Substanzen zu erzeugen; -
2 zeigt eine Franzsche Hautdiffussionsvorrichtung ähnlich der in1 , außer daß die Lichtquelle in ein optisch klares Medium oder eine Lichtmatte einbettet ist, das/die die von der Lichtquelle ausgestrahlte Wellenlänge nicht absorbiert; -
3A zeigt eine Anordnung von Lichtquellen, die in ein optisch klares Medium oder eine Lichtmatte eingebettet und elektrisch miteinander und mit einer Steuervorrichtung oder Energieversorgung gekoppelt sind; -
3B veranschaulicht mehrere Lichtquellen, die elektrisch in Reihe geschaltet und in ein optisch klares Medium oder eine Lichtmatte einbettet sind, wobei die obere Fläche der Lichtmatte mit einer reflektierenden Schicht beschichtet und die untere Fläche optisch klar ist; -
4 veranschaulicht die Menge einer Verbindung, die über 25 Stunden durch intakte menschliche Spalthaut mit und ohne Umgebungslicht transportiert wird; -
5 veranschaulicht die Wirkung der Wellenlänge auf die transdermale Abgabe von Hormonen bei einer Impulsrate von 24 Schwingungen pro Sekunde (Hz). Siehe Beispiel 11; -
6 veranschaulicht die Wirkung der Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Hormonen bei verschiedenen Impulsraten. Siehe Beispiel 12; -
7 veranschaulicht die Wirkung von Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Vitamin C und Derivaten bei 350 Nanometern (nm). Siehe Beispiel 13; -
8 veranschaulicht die Wirkung von Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Vitaminen bei 405 nm. Siehe Beispiel 14; -
9 veranschaulicht die Wirkung von Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Insulin bei 350 nm. Siehe Beispiel 15; -
10 veranschaulicht die Wirkung der Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Peptiden bei 405 nm. Siehe Beispiel 16; -
11A veranschaulicht die Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Methioninenkephalinacetat. Siehe Beispiel 17; -
11B veranschaulicht die Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Leucinenkephalin. Siehe Beispiel 17; -
12A stellt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der transdermalen Permeation von Methioninenkephalinacetat als eine Funktion von Wellenlänge und Photokatalysator bei einer Impulsrate von 24 Hz dar. Siehe Beispiel 17; -
12B stellt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der transdermalen Permeation von Methioninenkephalinacetat als eine Funktion von Wellenlänge und Photokatalysator bei einer Impulsrate von 80 Hz dar. Siehe Beispiel 17; -
12C stellt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der transdermalen Permeation von Leucinenkephalin als eine Funktion von Wellenlänge und Photokatalysator bei Impulsraten von 24 und 80 Hz dar. Siehe Beispiel 17; -
13A veranschaulicht die Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe eines kleinen Peptids, Gly-Tyr. Siehe Beispiel 18; -
13B veranschaulicht die Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe eines kleinen Peptids, Val-Tyr-Val. Siehe Beispiel 18; -
14A stellt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der transdermalen Permeation eines kleinen Peptids, Gly-Tyr, als Funktion von Wellenlänge und Photokatalysator bei Impulsraten von 24 und 80 Hz dar. Siehe Beispiel 18; -
14B stellt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der transdermalen Permeation eines kleinen Peptids, Val-Tyr-Val, als Funktion von Wellenlänge und Photokatalysator bei Impulsraten von 24 und 80 Hz dar. Siehe Beispiel 18; -
15A veranschaulicht die Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Insulin. Siehe Beispiel 19; -
15B stellt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der transdermalen Permeation von Insulin als Funktion von Wellenlänge und Photokatalysator bei Impulsraten von 8, 24 und 80 Hz dar. Siehe Beispiel 19; -
16A veranschaulicht die Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Lidocain. Siehe Beispiel 20; -
16B stellt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der transdermalen Permeation von Lidocain als Funktion von Wellenlänge und Photokatalysator bei Impulsraten von 8, 24 und 80 Hz dar. Siehe Beispiel 20; -
17 zeigt Permeation von Lidocain als Funktion der Zeit. Siehe Beispiel 20; -
18A veranschaulicht die Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Amphotericin B. Siehe Beispiel 21; und -
18B stellt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der transdermalen Permeation von Amphotericin B als eine Funktion von Wellenlänge und Photokatalysator bei Impulsraten von 8, 24 und 80 Hz dar. Siehe Beispiel 21; - Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Sofern hierin nicht anders definiert; sollen die im Zusammenhang mit der Erfindung verwendeten wissenschaftlichen und technischen Bezeichnungen die Bedeutungen haben, wie sie im allgemeinen vom normalen Fachmann verstanden werden. Weiterhin, falls der Kontext nichts anderes erfordert, sollen Bezeichnungen im Singular auch die Mehrzahl und Bezeichnungen in der Mehrzahl auch die Einzahl beinhalten. Im allgemeinen sind hierin beschriebene Bezeichnungen, die im Zusammenhang mit Säulenchromatographie, Optik, Chemie, Peptid- und Proteinchemie, Nucleinsäurechemie und Molekularbiologie verwendet werden, und diesbezügliche Verfahren der Fachwelt bekannt und werden allgemein verwendet.
- Die folgenden Bezeichnungen sollen, sofern nicht anders angegeben, mit den folgenden Bedeutungen verstanden werden:
Die Bezeichnung "biologisch aktive Substanz" bezeichnet allgemein jedes) Chemikalie, Arzneimittel, Antibiotikum, Peptid, Hormon, Protein, DNA, RNA und Gemische daraus, die biologische Wege beeinflussen oder mit Zellkomponenten reagieren. - Die Bezeichnung "Chemikalie" bezeichnet jedes natürlich vorkommende oder synthetisch hergestellte Kleinmolekül oder Polymer. Eine Chemikalie kann eine polare (hydrophile), nichtpolare (hydrophobe), oleophobe oder oleophile Verbindung sein. Obwohl dies keine erschöpfende Liste ist, sind Beispiele von polaren Verbindungen u. a. Theophyllin-7-Essigsäure, Natriumascorbylphosphat, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Pyridoxin, Nicotinsäure und Lidocain. Beispiele von nichtpolaren Verbindungen sind u. a. Theobromin, Theophyllin, Koffein und Nicotinamid. Oleophobe Verbindungen sind solche Verbindungen mit mangelnder Affinität für Öle, und oleophile Verbindungen sind alle Verbindungen, die eine größere Affinität für Öle als für Wasser haben. Dementsprechend ist die hier beschriebene Erfindung besonders nützlich zum Transport von Verbindungen mit Chromophoren, die polar, nichtpolar, oleophob, einschließlich Fluorochemikalien, und oleophil sein können.
- Die Bezeichnung "Arzneimittel" bezeichnet jede natürliche oder synthetische Verbindung, die zur therapeutischen Behandlung bei Säugetieren verwendet wird. Beispiele von Arzneimitteln umfassen folgende, sind jedoch nicht auf diese beschränkt: Analgetika, Anästhetika, Antazida, angstlösende Arzneimittel, Antiarrhythmika, antibakterielle Mittel, Antibiotika, Antikoagulanzien und thrombolytische Mittel, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiarrhöika, Antiemetika, Antimykotika, Antihistamine, Antihypertonika, entzündungshemmende Mittel, Antieoplastika, Antipsychotika, Antipyretika, Virostatika, Barbiturate, Beta-Blocker, Bronchodilatoren, Kälteheilmittel, Corticosteroide, hustenlösende Mittel, Zytotoxika, Abschwellung bewirkende Mittel, Diuretika, Expektoranzien, Hormone, hypoglykämische Mittel, Immunsuppressiva, Laxativa, Muskelrelaxanzien, Sedativa, Sexualhormone, Schlafmittel, Tranquillanzien und Vitamine.
- Vitamine sind organische Chemikalien, die für die Ernährung bei Säugetieren notwendig sind und üblicherweise als fettlöslich oder wasserlöslich klassifiziert werden. Vitamine, die zum Erhalt der Gesundheit beim Menschen benötigt werden, umfassen folgendes, sind. jedoch nicht darauf beschränkt: Vitamin A (Retinol), Provitamin zu Vitamin A (Carotin), Vitamin B1 (Thiamin), Vitamin B2 (Riboflavin), Vitamin B3 (Nicotinsäure), Vitamin B (Pantothensäure), Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D (Calciferol), Vitamin E (Tokopherol), Vitamin H (Biotin) und Vitamin K (Napthoquinonderivate).
- Die Bezeichnung "Antibiotikum" bezeichnet jede natürliche oder synthetische Substanz, die bei der Behandlung von Infektionskrankheiten das Wachstum von Mikroorganismen hemmt oder diese zerstört. Obwohl dies keine erschöpfende Liste ist, sind Beispiele von Antibiotika u. a. Amoxycillin, Ampicillin, Penicillin, Clavulansäure, Aztreonam, Imipenem, Streptomycin, Gentamicin, Vancomycin, Clindamycin, Ephalothin, Erythromycin, Polymyxin, Bacitracin, Amphotericin, Nystatin, Rifampicin, Teracycline, Coxycycline, Chloramphenicol und Zithromycin.
- Die Bezeichnung "Peptid" bezeichnet eine Verbindung, die 2 bis 50 Aminosäuren und/oder Iminosäuren aufweist, die miteinander verbunden sind. Die Aminosäuren können aus den 20 natürlich vorkommenden Aminosäuren ausgewählt sein. Die zwanzig herkömmlichen Aminosäuren und ihre Kurzformen entsprechen der herkömmlichen Verwendung. Siehe Immunology – A Synthesis (Immunologie – Eine Synthese). (2. Aufl.), E. S. Golub und D. R. Gren, Hrsg., Sinauer Associates, Sunderland, Mass (1991), dessen Inhalt hierin durch Bezugnahme aufgenommen wird. Die Aminosäuren können auch aus künstlichen ausgewählt sein, wie etwa solche, die auf der folgenden Internetseite zu finden sind:
http://www.sigmaaldrich.com/img/assets/6040/chemFiles_vln5_unn aturalaa_small.pdf). Obwohl dies keine erschöpfende Liste ist, sind Beispiele von Peptiden u. a. Glycin-Tyrosin, Valin-Tyrosin-Valin, Tyrosin-Glycin-Glycin-Phenylalanin-Methionin (Seq.-Id. Nr. 1), Tyrosin-Glycin-Glycin-Phenylalanin-Leucin (Seq.-Id. Nr. 2) und Asparaginsäure-Arginin-Valin-Tyrosin-Isoleucin-Histidin-Prolin-Phenylalanin (Seq.-Id. Nr. 3). - Die Bezeichnung "Hormon" bezeichnet eine aus einem Organ, einer Drüse oder einem Teil stammende Substanz, die durch das Blut in einen anderen Teil des Körpers befördert wird, wodurch dieser durch chemische Einwirkung zu erhöhter Funktionsaktivität oder erhöhter Absonderung eines anderen Hormons stimuliert wird. Obwohl dies keine erschöpfende Liste ist, sind Beispiele von Hormonen u. a. Methioninenkephalinacetat, Leucinenkephalin, Angiotensin-II-Acetat, β-Östradiol, Methyltestosteron, Progesteron und Insulin.
- Ein Polypeptid wird definiert als eine Kette von mehr als 50 Aminosäuren und/oder Iminosäuren, die miteinander verbunden sind.
- Ein Protein ist ein großes Makromolekül, das eine oder mehrere Polypeptidketten aufweist. Ein "isoliertes Protein" ist ein Protein, das aufgrund seines Ursprungs oder seiner Ableitungsquelle (1) nicht mit natürlich assoziierten Komponenten, die es in seinem nativen Zustand begleiten, assoziiert ist, (2) frei von anderen Proteinen derselben Spezies ist, (3) durch eine Zelle aus einer anderen Spezies exprimiert ist oder (4) nicht in der Natur vorkommt. Demzufolge wird ein Protein, das chemisch synthetisiert oder in einem Zellsystem synthetisiert wird, das sich von der Zelle, von der es natürlich abstammt, unterscheidet, von seinen natürlich verbundenen Komponenten "isoliert". Ein Protein kann durch Isolation auch praktisch frei von natürlich assoziierten Komponenten gemacht werden, wobei Proteinreinigungsverfahren verwendet werden, die der Fachwelt bekannt sind.
- Die Bezeichnungen DNA and RNA, wie sie hierin verwendet werden, bedeuten Desoxyribonucleinsäure bzw. Ribonucleinsäure. Die Bezeichnung "Polynucleotid" bedeutet eine polymere Form von Nucleotiden mit einer Länge von mindestens 10 Basen, entweder Ribonucleotide oder Desoxynucleotide oder eine modifizierte Form eines dieser Nucleotidtypen. Die Bezeichnung umfaßt Einzel- und Doppelstrangformen.
- Geliermittel sind gemäß dieser Erfindung Verbindungen, die sich wie reversible oder nichtreversible Netzwerke verhalten können. Unter bestimmten Bedingungen kann ein Geliermittel in ein Lösungsmittel eingebracht werden, um eine zähflüssige Lösung zu bilden. Unter anderen Bedingungen kann das gleiche Geliermittel in die gleiche oder eine andere Lösung eingebracht werden, um ein Gel zu bilden. Die erfindungsgemäße Aufgabe der Geliermittel ist, Verdunstungsverlust der biologisch aktiven Substanz in der entsprechenden Lösung zu verhindern. Beispiele von Geliermitteln umfassen folgendes, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Hydroxyethylcellulose, Natrasol®, Pektine, Agar, Alginsäure und ihre Salze, Guaran, Pektin, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, Cellulose und ihre Derivate, Propylencarbonat, Polyethylenglycol, Hexylenglycol-Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylate, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, Pluronika, Holzwachsalkohole und Tyloxapol.
- Die Bezeichnung "Photokatalysator" bezeichnet jeden Halbleiter mit der Energie eines breiten Bandabstands. In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Bandabstandsenergie in der Größenordnung von 2,9 bis 3,2 eV. Durch einen Bandabstand in dieser Größenordnung können Infrarot und das gesamte sichtbare Spektrum durch Anregung eines Elektrons aus dem Valenzband in das Leitungsband versetzt werden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, kann pulsierende inkohärente Lichtenergie, die vom Breitbandabstands-Halbleiter gespeichert und freigegeben wird, die Bindungsschwingung eines biologisch aktiven Moleküls, das auch während dieser Anregung vorhanden ist, erhöhen. Die Stimulation aktiver Moleküle durch die Energieübertragung vom Halbleiter in diskreten Wellenlängen und Impulsraten kann den Transport dieser Moleküle steigern, während der Halbleiter auch die Haut vor schädlichen ultravioletten Strahlen (UV) schützen kann, indem UV-Licht absorbiert wird. Durch Modulation der Anregungswellenlänge mit derjenigen der Bandabstandsenergie wird die Erzeugung von freien Radikalen völlig verhindert. Folglich wird die Verwendung der Rutilform von Titaniumdioxid (TiO2) als Photokatalysator bevorzugt, da sie eine Bandabstandsenergie von etwa 2,9 bis 3,0 eV hat. Andere für diese Erfindung geeignete Photokatalysatoren umfassen folgendes, sind jedoch nicht darauf beschränkt: Anatas TiO2, Brookit TiO2, ZnO, ZrO2 und Sc2O3. Erfindungsgemäß können auch dotierte Halbleiter verwendet werden.
- Die Bezeichnung "Lösungsmittel" ist gemäß der Erfindung jedes wäßrige oder organische Lösungsmittel, das mit dem biologisch aktiven Wirkstoff kombiniert werden kann, um eine Lösung zu bilden. In einer Ausführungsform ist das wäßrige Lösungsmittel Wasser. In einer weiteren Ausführungsform kann das Lösungsmittel eine wäßrige Lösung entweder aus Ethyllactat oder Propylenglycol sein, wobei beide als Permeationsverstärker dienen. Alternativ kann die Bezeichnung "Lösungsmittel" auch ein Klebemittel bedeuten, das verwendet wird, um eine biologisch aktive Substanz beispielsweise in ein Pflaster einzubetten. Lösungsmittel kann sich auch auf ein mit der biologisch aktiven Substanz kombiniertes pharmazeutisch akzeptables Medium beziehen, das in Puderform zu verwendet ist.
- In einer weiteren Ausführungsform kann die biologisch aktive Substanz emulgiert sein. Beispielsweise können lipophile Verbindungen wie etwa Vitamine A, D und E in einem wäßrigen Lösungsmittel verteilt sein, zu dem ein Emulgator wie etwa Carbopol oder Triethanolamin hinzugefügt werden kann.
- Ebenso kann der erfindungsgemäße biologische Wirkstoff mit und ohne Lösungsmittel mit einem Träger oder Adjuvans kombiniert werden, einer Substanz, die, wenn sie einem Therapeutikum hinzugesetzt ist, dessen Wirkung beschleunigt oder verbessert (The On-Line Medical Dictionary [Das medizinische Online-Wörterbuch] http://cancerweb.ncl.ac.uk/omd/index.html). Beispiele von Hilfsstoffen sind u. a. zum Beispiel Freundsches Adjuvans, Ionenaustauscher, Aluminiumoxyd, Aluminiumstearat, Lecithin, Puffersubstanzen wie etwa Phosphate, Glyzine, Sorbinsäure, Kaliumsorbate, unvollständig veresterte Glyceridgemische aus gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wässer, Salze oder Elektrolyte wie etwa Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinklamellen, kolloidales Siliciumoxid, Magnesium, Trisilikat, auf Zellulose beruhende Substanzen und Polyethylenglykol. Adjuvanzien für gelbasierte Formen können u. a. beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylate, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, Polyethylenglycol und Holzwachsalkohole sein.
- Obwohl nicht zur Förderung der transdermalen Abgabe erforderlich, können auch Hautpermeationsmittel, zum Beispiel Propylenglykol, DMSO, Ölsäure, Azon, Cineol, Liposome und Nanosome, in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorhanden sein.
- Die Bezeichnung "Donorlösung" oder "Abgabemedium" umfaßt die biologisch aktiven Substanzen selbst oder jede Mischung dieser Substanzen mit einem Lösungsmittel, einem Geliermittel, einem Photokatalysator, einem Träger oder Adjuvans, einem Hautpermeationsmittel, einem Membranpermeationsmittel und deren Kombinationen. Die biologisch aktive Substanz oder als Alternative der "Wirkstoff" muß nicht in einem Lösungsmittel gelöst sein, kann aber in einem Lösungsmittel suspendiert oder emulgiert sein. Die Donorlösung oder das Abgabemedium kann die Form einer wäßrigen oder organischen Flüssigkeit, einer Creme, einer Paste, eines Puders oder eines Pflasters annehmen.
- Obwohl dies keine erschöpfende Liste ist, sind Beispiele für die Bezeichnung "Säugetier" u. a. Mensch, Menschenaffe, Affe, Ratte, Schwein, Hund, Kuh, Pferd, Maus und Ziege. Hautoberflächen oder Membranen bezeichnen erfindungsgemäß diejenigen von Menschen oder anderen Säugetieren.
- Die Bezeichnung "viskose Lösung" bezeichnet eine Lösung, die eine erhöhte Fließfestigkeit hat.
- Die Bezeichnung "Zelloberfläche" bezeichnet eine Außenschicht der Haut oder einer Zellmembran. Menschliche Haut weist drei Schichten auf: die Epidermis oder das Stratum corneum, die Dermis und die Hypodermis. Das Stratum corneum bildet die Außenschicht der Epidermis und weist etwa 10 bis etwa 20 Schichten von abgeflachten, dicht gepackten, kernlosen Zellen auf, die eine Dicke von etwa 10 bis etwa 20 μm aufweisen. Das Stratum corneuum dient als ein Schutz gegen viele Substanzen und ist selektiv durchlässig für Wasser und andere Verbindungen. Andererseits weist die Epidermis, die eine Dicke von etwa 50 bis etwa 100 μm aufweist, sich schnell teilende Basalzellen auf, die flacher werden, wenn sie in das Stratum corneum übergehen. Schließlich weist die innerste Hautschicht, die Dermis, eine Matrix von verschiedenen Zellen auf, die Kollagen und andere Faserproteine aufweisen, und hat eine Dicke von etwa 1 bis etwa 3 mm. Diese Schicht enthält die Haarfolli kel, Zeissche Drüsen und Schweißdrüsen. Die Bezeichnung "transdermal" bezeichnet die Permeation und Bewegung einer biologisch aktiven Substanz durch die Epidermis und Dermis oder die Epidermis, Dermis und Hypodermis.
- Die Bezeichnung "transmembranös" bezeichnet die Permeation und Bewegung einer biologisch aktiven Substanz aus einer extrazellulären Umgebung in eine intrazelluläre Umgebung.
- Die Bezeichnung "perkutane Permeation" bezeichnet Moleküle, die die dermale Blutversorgung umgangen haben und in Gewebeschichten unter der Dermis eindiffundiert sind.
- Die Bezeichnung "inkohärentes Licht" bezeichnet elektromagnetische Wellen, die unorganisiert sind und sich in verschiedenen Phasen verbreiten. "Pulsierendes inkohärentes Licht" ist jedes inkohärente Licht, das eine diskrete Ein- und Aus-Zeitdauer aufweist.
- Im Gegensatz dazu bezeichnet "kohärentes Licht" alle Lichtstrahlen, die phasengleich und in genau gleicher Richtung ausgerichtet sind, um einen gebündelten Lichtstrahl zu erzeugen. Laser erzeugen diese Art von Strahlen und können Materialen wie etwa feste Medien, einschließlich Metalle (z.B. Blech), permeieren.
- "Lichtemittierende Diode (LED)" ist eine Vorrichtung, die im allgemeinen inkohärentes Licht emittiert, wenn eine elektrische Spannung über diese angelegt wird. Die meisten LEDs emittieren monochromatisches Licht mit einer einzigen Wellenlänge, die in sich phasenverschoben ist. Erfindungsgemäß können die meisten, wenn nicht alle, LED-Typen verwendet werden. Beispielsweise kann eine LED, die einen Ausstrahlungbereich von Rot (ungefähr 700 nm) bis Blau-violett (ungefähr 350 nm) aufweist, verwendet werden. Entsprechend können auch infrarotemittierende Dioden (IRED), die Infrarot-(IR)-Energie bei 850 nm oder länger emittieren, verwendet werden.
- "Optisch klares Medium" oder "Lichtmatte" ist ein Material, das als Filter für alle Wellenlängen dient, außer jenen Wellenlängen, die von einer Lichtquelle emittiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Lichtmatte klares Poly(methylmethacrylat) oder klaren Silicongummi auf.
- "Reflektierende Beschichtung oder Schicht" ist ein Material, mit dem mindestens eine Oberfläche der Lichtmatte beschichtet ist. Fachleute werden anerkennen, daß die reflektierende Schicht eine wellenlängenspezifische reflektierende Beschichtung sein kann (z.B. Aluminium, ZnO, Silber oder jede reflektierende Farbe).
- Die Bezeichnung "photokinetisch" bezeichnet eine Änderungsgeschwindigkeit einer Bewegung als Reaktion auf Licht, nämlich eine Beschleunigung oder Verzögerung.
- Eine Ausführungsform der Erfindung betrifft Zusammensetzungen für die photokinetische transdermale und transmembranöse Abgabe einer biologisch aktiven Substanz, wobei vorzugsweise pulsierendes inkohärentes Licht oder als Alternative gesteuertes kohärentes Licht verwendet wird. Die Zusammensetzung kann eine biologisch aktive Substanz als das Abgabemedium aufweisen.
- Die Zusammensetzung kann alternativ eine biologisch aktive Substanz und ein Lösungsmittel aufweisen. Der Prozentsatz der biologisch aktiven Substanz im Lösungsmittel kann im Bereich von 0,0001 bis 99,9999 Gew./Vol.-% liegen. Vorzugsweise ist die biologisch aktive Substanz in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,01% bis etwa 2 Gew./Vol.-% vorhanden. Besonders bevorzugt ist die biologisch aktive Substanz in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,1 mg/ml bis etwa 10 mg/ml im Lösungsmittel oder alternativ zwischen etwa 0,01 bis etwa 1 Gew./Vol.-% vorhanden. Aufgrund des hohen Permeationsgrades, der durch die hier beschriebenen Verfahren und Vorrichtungen erzielt wird, können geringe Konzentrationen einer biologisch aktiven Substanz in Lösungsmitteln oder in anderen hierin beschriebenen Zusammensetzungen für eine effiziente transdermale oder transmembranöse Abgabe verwendet werden.
- Die Zusammensetzung kann stattdessen eine biologisch aktive Substanz, ein Geliermittel und ein Lösungsmittel aufweisen. Der Prozentsatz des Geliermittels in einer Lösung aus biologisch aktiver Substanz kann abhängig von der Art des verwendeten Geliermittels variieren. Beispielsweise wird Klucel üblicherweise mit 1 Gew./Vol.-%, Natrasol mit 1,5 Gew./Vol.-%, Carbopol mit 0,75 Gew./Vol.-%, und TEA mit 0,25 Gew./Vol.-% verwendet.
- Überdies kann die Zusammensetzung eine biologisch aktive Substanz, einen Photokatalysator und ein Lösungsmittel aufweisen. Vorzugsweise hat der Photokatalysator eine Bandabstandsenergie zwischen etwa 2,9 eV und etwa 3,2 eV und ist vorzugsweise in einer Konzentration zwischen etwa 0,001 und 20 Gew.-% in der Zusammensetzung vorhanden. Besonders bevorzugt ist der Photokatalysator in der Zusammensetzung in einer Konzentration von 2 Gew.-% vorhanden.
- Schließlich kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine biologisch aktive Substanz, ein Geliermittel, einen Photokatalysator und ein Lösungsmittel aufweisen. Vorzugsweise hat der Photokatalysator eine Bandabstandsenergie zwischen etwa 2,9 eV und etwa 3,2 eV und ist vorzugsweise in einer Konzentration zwischen etwa 0,001 und 20 Gew.-% in der Zusammensetzung vorhanden. Besonders bevorzugt ist der Photokatalysator in der Zusammensetzung in einer Konzentration von 2 Gew.-% vorhanden. Die biologisch aktive Substanz ist vorzugsweise in einer Konzentration zwischen etwa 0,01 und etwa 2 Gew./Vol.-% in der Zusammensetzung vorhanden. Das Geliermittel ist vorzugsweise in der Zusammensetzung in einer Konzentration zwischen 0,1 und 10 Gew./Vol.-% vorhanden.
- Die biologisch aktive Substanz der obigen Zusammensetzungen kann aus der Gruppe gewählt sein, die Chemikalien, Arzneimittel, Antibiotika, Peptide, Hormone, Proteine, DNA, RNA und Gemische daraus aufweist.
- Die Chemikalie kann eine polare oder nichtpolare Verbindung sein. Die polare Verbindung ist vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die aus Theophyllin-7-Essigsäure, Natriumascorbylphosphat, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Pyridoxin und Nicotinsäure besteht. Vorzugsweise ist die polare Verbindung Pyridoxin. Die nichtpolare Verbindung ist vorzugsweise aus der Gruppe gewählt, die aus Theobromin, Theophyllin, Koffein und Nicotinamid besteht.
- Das Arzneimittel kann aus der Gruppe gewählt sein, die aus Analgetika, Anästhetika, Antazida, angstlösenden Arzneimitteln, Antiarrhythmika, antibakteriellen Mitteln, Antibioti ka, Antikoagulanzien und thrombolytischen Mitteln, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiarrhöika, Antiemetika, Antimykotika, Antihistaminen, Antihypertonika, entzündungshemmenden Mitteln, Antieoplastika, Antipsychotika, Antipyretika, Virostatika, Barbituraten, Beta-Blockern, Bronchodilatoren, Kälteheilmitteln, Corticosteroiden, hustenlösenden Mitteln, Zytotoxika, Abschwellung bewirkenden Mitteln, Diuretika, Expektoranzien, Hormonen, hypoglykämischen Mitteln, Immunsuppressiva, Laxativa, Muskelrelaxanzien, Sedativa, Sexualhormonen, Schlafmitteln, Tranquillanzien und Vitaminen besteht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Anästetikum Lidocain.
- Die erfindunggemäße Zusammensetzung kann auch Antibiotika als die biologisch aktive Substanz aufweisen. Antibiotika sind erfindungsgemäß aus der Gruppe gewählt, die aus Amoxycillin, Ampicillin, Penicillin, Clavulansäure, Aztreonam, Imipenem, Streptomycin, Gentamicin, Vancomycin, Clindamycin, Ephalothin, Erythromycin, Polymyxin, Bacitracin, Amphotericin, Nystatin, Rifampicin, Teracycline, Coxycycline, Chloramphenicol und Zithromycin besteht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Antibiotikum Amphotericin B
- Entsprechend ist in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung die biologich aktive Substanz ein Peptid, das aus der Gruppe gewählt ist; die aus Glycin-Tyrosin (Gly-Tyr), Valin-Tyrosin-Valin (Val-Tyr-Val), Tyrosin-Glycin-Glycin-Phenylalanin-Methionin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) (Seq.-Id. Nr. 1), Tyrosin-Glycin-Glycin-Phenylalanin-Leucin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) (Seq.-Id. Nr. 2) und Asparaginsäure-Arginin-Valin-Tyrosin-Isoleucin-Histidin-Prolin-Phenylalanin (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) (Seq.-Id. Nr. 3) besteht.
- Das Hormon kann aus der Gruppe gewählt sein, die aus Methioninenkephalinacetat, Leucinenkephalin, Angiotensin-II-Acetat, β-Östradiol, Methyltestosteron, Progesteron und Insulin besteht.
- Das Protein kann aus der Gruppe gewählt sein, die aus Enzymen, Nichtenzymen, Antikörpern und Glycoproteinen besteht. In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Protein ein Enzym.
- Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können auch ein Geliermittel in Kombination mit dem biologisch aktiven Wirkstoff und Lösungsmitteln enthalten. Das Geliermittel kann aus der Gruppe gewählt sein, die aus Hydroxyethylcellulose, Natrasol®, Pektinen, Agar, Alginsäure und ihren Salzen, Guaran, Pektin, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, Cellulose und ihren Derivaten, Propylencarbonat, Polyethylenglycol, Hexylenglycol-Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylaten, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeren, Pluronika, Holzwachsalkoholen und Tyloxapol besteht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Geliermittel Hydroxyethylcellulose.
- Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können auch einen Photokatalysator mit einer Breitbandabstandsenergie aufweisen. In einer Ausführungsform hat der Photokatalysator einen breiten Bandabstand zwischen etwa 2,9 eV und etwa 3,2 eV. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Photokatalysator eine Rutilform von Titaniumdioxid (TiO2). In einer weiteren Ausführungsform ist der Photokatalysator eine Anatasform von TiO2, Brookitform von TiO2, ZnO, ZrO2 und Sc2O3.
- Die Zusammensetzung kann auch ein Lösungsmittel aufweisen, das ein wäßriges oder organisches Lösungsmittel ist. In einer Ausführungsform ist das wäßrige Lösungsmittel Wasser. In noch einer weiteren Ausführungsform ist das wäßrige Lösungsmittel eine wäßrige Lösung aus Ethyllactat oder Propylenglycol. Vorzugsweise hat das Wasser HPLC-Qualität oder ist mit Verfahren wie etwa Umkehrosmose oder Destillation gereinigt.
- Die Donorlösung oder das Abgabemedium weist erfindungsgemäß eine biologisch aktive Substanz selbst oder irgendein Gemisch aus einer biologisch aktiven Substanz mit einem Lösungsmittel, einem Geliermittel, einem Photokatalysator, einem Träger oder Adjuvans, einem Hautpermeationsmittel, Emulgator, einer oder mehreren verschiedenen biologisch aktiven Substanzen, Polymeren, Bindemitteln, Beschichtungen und deren Kombinationen auf. Im wesentlichen kann/können die biologisch aktive(n) Substanz(en) mit jeder Kombination aus pharmazeutisch akzeptablen Komponenten zusammengestellt werden zur Abgabe an die zelluäre Oberfläche mit dem hierin beschriebenen Verfahren, z.B. photokinetische transdermale und transmembranöse Abgabe. Die biologisch aktive Substanz muß nicht in einem Lösungsmittel gelöst sein, kann aber in einem Lösungsmittel suspendiert oder emulgiert sein. Die Donorlösung oder das Abgabemedium kann die Form einer wäßrigen oder organischen Flüssigkeit, einer Creme, einer Paste, eines Puders oder eines Pflasters haben. Die Donorlösung kann auch Mikrokugeln oder Nanokugeln aus biologisch aktiven Substanzen aufweisen.
- Die hierin beschriebene Erfindung ist besonders nützlich zur transdermalen Abgabe von Verbindungen, die Chromophore aufweisen. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, geht man davon aus, daß der Chromophor Photonenenergie und/oder die Energie eines angeregten Photokatalysators absorbiert. Wenn der Chromophor zum Grundzustand zurückkehrt, vibriert er und erzeugt eine sehr geringe Wärmemenge. Mit jedem inkohärenten Lichtimpuls macht die Vibration des Chromophors einen Weg durch die Haut frei.
- Entsprechend ist die hierin beschriebene Erfindung auch nützlich zur transmembranösen Abgabe von biologisch aktiven Substanzen. Zum Beispiel könnte ein Fachmann eine therapeutische Substanz, wie etwa einen chemotherapeutischen Wirkstoff sehr nahe an eine feste Tumormasse injizieren. Eine LED, die sehr nahe an der Tumormasse eingebettet ist oder dort gehalten wird, kann verwendet werden, um die therapeutische Substanz aus der extrazellulären Umgebung in die intrazelluläre Umgebung abzugeben, wobei im Zielgebiet effektiv Apoptose ausgelöst wird.
- Neben Zusammensetzungen kann die Erfindung auch Invitro-Verfahren zur photokinetischen Abgabe aktiver Substanzen unter Verwendung von pulsierendem inkohärentem Licht bereitstellen. Ein Verfahren weist die Schritte auf: Herstellen einer Lösung mit einer biologisch aktiven Substanz und einem Lösungsmittel, Aufbringen der Lösung auf eine Zelloberfläche, Beleuchten der Lösung auf der Zelloberfläche mit einem pulsierenden inkohärenten Licht mit einer gewählten Wellenlänge und Impulsrate und einem gewählten Tastverhältnis und Zulassen, daß die Lösung die Zelloberfläche permeiert. In einer weiteren Ausführungsform weist das Verfahren die Schritte auf: Herstellen einer Lösung mit einer biologisch aktiven Substanz, einem Lösungsmittel und einem Geliermittel, Aufbringen der Lösung auf eine Zelloberfläche, Beleuchten der Lösung auf der Zelloberfläche mit einem pulsierenden inkohärenten Licht mit einer gewählten Wellenlänge, Impulsrate und einem gewählten Tastverhältnis und Zulassen, daß die Lösung die Zelloberfläche permeiert. In noch einer weiteren Ausführungsform weist das Verfahren die Schritte auf: Herstellen einer Lösung mit einer biologisch aktiven Substanz, einem Lösungsmittel, einem Geliermittel und einem Photokatalysator, Aufbringen der Lösung auf eine Zelloberfläche, Beleuchten der Lösung auf der Zelloberfläche mit einem pulsierenden inkohärentem Licht mit einer gewählten Wellenlänge, Impulsrate und einem gewählten Tastverhältnis und Zulassen, daß die Lösung die zelluläre Oberfläche permeiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zelloberfläche eine Außenschicht einer Haut eines Säugetiers oder eine Zellmembran.
-
1 veranschaulicht die erfindungsgemäße Prüfvorrichtung100 . Prüfvorrichtung100 ermöglicht photokinetische transdermale und transmembranöse Abgabe von biologisch aktiven Substanzen an einen Hautabschnitt oder eine Membran durch Beleuchten der biologisch aktiven Substanzen mit pulsierendem inkohärentem Licht. Prüfvorrichtung100 weist eine Lichtquelle3 auf, die eine biologisch aktive Substanz in Donorzelle4 beleuchtet, so daß die biologisch aktive Substanz mit geringer bis keiner Schädigung der Haut6 in die Haut6 diffundiert. Prüfvorrichtung100 kann auch so angeordnet sein, daß die Lichtquelle3 , die eine biologisch aktive Substanz in Donorzelle4 beleuchtet, parallel zu einer Oberfläche ist, auf der sie angebracht ist. - Prüfvorrichtung
100 weist vorzugsweise eine Treiberschaltung auf, die Steuersignale für Lichtquelle3 bereitstellt, so daß die Donorzelle4 mit pulsierendem inkohärentem Licht versorgt wird. Treiberschaltung2 kann auch Steuersignale bereitstellen, die die Intensität, Richtung und/oder Frequenz von Lichtquelle3 steuern. Ein pulsierendes inkohärentes Licht verringert im Vergleich zu einer Gleichlichtquelle vorteilhaft Schädigungen der Haut6 und ermöglicht photokineti sche transdermale und transmembranöse Abgabe von biologisch aktiven Substanzen innerhalb Donorzelle4 an Haut6 . - Treiberschaltung
6 kann ein elektrisches Signal regulieren, das Lichtquelle3 in einer bestimmten Frequenz ein- und ausschaltet (z.B. Schalter). Solch ein elektrisches Signal kann z.B. von einem Spannungserzeuger bereitgestellt werden. Als Altenative kann Treiberschaltung2 selbst ein Spannungsgenerator sein und ein eleketrisches Signal erzeugen, um das Schaltverhalten der Lichtquelle3 zu steuern. Zum Beispiel kann ein Spannungsgenerator, der mit Lichtquelle3 gekoppelt ist, eine Rechteckwelle bereitstellen, um Lichtquelle3 zu versorgen. Diese Rechteckwelle kann eine erwünschte Zeitdauer haben, so daß Lichtquelle3 inkohärentes Licht mit einer erwünschten Frequenz bereitstellt (z.B. würde eine Rechteckwellenperiode von 0,5 Sekunden bewirken, daß Lichtquelle3 mit 2 Hz geschaltet wird). - Lichtquelle
3 stellt vorzugsweise inkohärentes Licht bereit (um die Schädigung der Haut6 während der Anwendung der Prüfvorrichtung100 zu verringern). Lichtquelle3 kann zum Beispiel eine LED, eine Halogenlichtquelle, Fluoreszenzlichtquelle, natürliches Licht oder eine andere Lichtquelle sein. Insbesondere kann Lichtquelle3 eine lichtemittierende Diode (LED) (Fluoreszenz, 350–1700 nm) oder eine infrarotlichemittierende Diode (ILED) oder eine Mercury-Argon- (253–922 nm), pulsierende Xenon- (UV-VIS 200–1000 nm), Deuterium- (UV, 200–400 nm), Deuterium/Halogen- (UV/VIS/NIR, 200–1700 nm) oder Wolframhalogen-Lichtquelle (Farbe/VIS/NIR, 360–1700 nm) sein. Lichtquelle3 ist vorzugsweise im Bereich von Rot (ungefähr 700 nm) bis Blau-violett (ungefähr 350 nm) betriebsfähig. Ebenso können infrarotemittierende Dioden (IREDs), die Infrarotenergie mit 830 nm oder mehr emittieren, verwendet werden. - Lichtquelle
3 muß keine inkohärente Lichtquelle sein. Als Alternative kann Lichtquelle3 eine kohärente Lichtquelle sein, wie etwa zum Beispiel ein Laser. In diesem Fall wird/werden bevorzugt Treiberschaltung2 oder andere Steuerschaltungen verwendet, um eine kohärente Lichtquelle3 ein- und auszuschalten, um das Ausmaß der Schädigung an Haut6 zu verringern und dabei dennoch eine biologisch aktive Substanz an Donorzelle4 photokinetisch abzugeben. Weiterhin kann eine Lichtregulierungs/umwandlungsvorrichtung zwischen einer kohärenten Lichtquelle3 und Donorzelle4 angeordnet werden, um das kohärente Licht in inkohärentes Licht umzuwandeln. - Man beachte, daß eine Vorrichtung wie etwa Treiberschaltung
2 oder ein gesteuerter Spannungsgenerator nicht notwendig ist, um Lichtquelle3 zu pulsen. Alternativ kann eine Blende11 zwischen Lichtquelle3 und Donorzelle4 verwendet werden. Solch eine Blende öffnet und schließt selektiv, so daß Donorzelle4 pulsierendes inkohärentes Licht von Lichtquelle3 erhält. Die Geschwindigkeit, mit der die Blende öffnet und schließt, bestimmt die Frequenz des Lichtes, das auf die Haut gepulst wird. Filter (nicht gezeigt) können auch zwischen Lichtquelle3 und Donorzelle4 angeordnet werden, um zum Beispiel Licht mit bestimmten Wellenlängen, das die Haut6 schädigen kann, zu entfernen. Als Alternative kann Lichtquelle3 in eine Lösung eingetaucht sein, die sich in Donorzelle4 befindet. Vorzugsweise ist die Wellenlänge des Lichts, das Haut6 erreicht, nicht nur gewählt, um Schädigung an Haut6 zu verringern, sondern auch um die Aktivität in Donorzelle4 zu erhöhen (z.B. 350 nm bis 450 nm). Die Impulsrate eines solchen Lichts kann auch zwischen 1,7 Hz und 120 Hz (z.B. 24 Hz) sein. Wenn Fluoreszenzlicht als Lichtquelle3 verwendet wird, hat es vorzugsweise einen Wellenlängenbereich von etwa 260 nm bis etwa 760 nm. Wenn ultraviolettes, sichtbares Licht, nahinfrarotes oder Halogenlicht als Lichtquelle3 verwendet wird, hat die Lichtquelle vorzugsweise einen Wellenlängenbereich von etwa 340 nm bis etwa 900 nm. Die Erfindung ist nicht auf diese. Wellenlängen beschränkt. - Die Donorzelle
4 hält eine biologisch aktive Substanz (z.B. Chemikalien, Arzneimittel, Antibiotika, Peptide, Hormone, Proteine, DNA, RNA und Gemische daraus). Donorzelle4 kann auch ein Lösungsmittel aufweisen, das mit der biologisch aktiven Substanz eine Lösung bildet. Die Lösung kann auch einen Photokatalysator (mit zum Beispiel einer Bandabstandsenergie zwischen etwa 2,9 eV und etwa 3,2 eV) und/oder ein Geliermittel aufweisen. Das Lösungsmittel kann ein wäßriges oder organisches Lösungsmittel sein. Weiterhin kann Haut6 eine zellu läre Oberfläche sein, die eine Außenschicht einer Haut ist. Im allgemeinen kann Haut6 jedes Medium sein, das es ermöglicht, daß zumindest der biologisch aktive Teil der Donorzelle4 als Reaktion auf die Belichtung dieses Mediums durch Lichtquelle3 in dieses Medium diffundiert. In einer Ausführungsform ist dieses Medium eine Zellmembran zur transmembranösen Abgabe. - Klemmvorrichtung
5 ist vorzugsweise in Prüfvorrichtung100 einbezogen, um Donorzelle4 und Haut6 mit der Empfängerzelle7 zu koppeln. Empfängerzelle7 kann sich als Ergebnis der Diffusion zumindest des biologisch aktiven Teils der Donorzelle4 durch die Haut6 in Behälter17 befinden. Außerdem kann Empfängerzelle7 ein Lösungsmittel aufweisen, z.B. HPLC-Wasser, wobei eine Diffusion zumindest des biologisch aktiven Teils der Donorzelle4 durch die Haut6 in das Lösungsmittel erfolgt. Im allgemeinen ist die Konzentration der biologisch aktiven Substanz höher in Donorzelle4 als in Empfängerzelle7 . Hauthaltevorrichtungen16 können ebenfalls einbezogen sein, um Haut6 über dem Behälter17 und unter der Lichtquelle3 zu positionieren. Donorzelle4 befindet sich im Behälter14 und berührt vorzugsweise einen Bereich von Haut7 . Behälter14 und Behälter17 können derselbe Behälter sein. Weiterhin kann eine Hautapertur vorhanden sein, um mindestens einen Abschnitt der Haut6 aufzunehmen, so daß Haut6 Behälter14 von Behälter17 trennt. - Temperatursteuervorrichtung
8 ist vorzugsweise an mindestens einem Abschnitt des Behälters7 angebracht. Temperaturführungseinrichtungen18 können als Teil des Behälters17 vorhanden sein oder mit dem Behälter17 gekoppelt sein, um eine Temperatursteuervorrichtung8 zu betreiben. Temperaturführungseinrichtungen18 können auch verwendet werden, um sich konstruktiv an einer Wärmequelle zu beteiligen, wie etwa einem Wärmebad. Beispielsweise kann warmes Wasser in dem von den Temperaturführungseinrichtungen18 definierten Gehäuse und in dem Abschnitt des Behälters17 zwischen den Temperaturführungseinrichtungen18 untergebracht sein. In diesem Beispiel kann ferner eine Wärmequelle verwendet werden, um dieses Wasser zu erwärmen. Alternativ kann eine Wärmequelle direkt mit dem Behälter17 gekoppelt sein. Vorzugsweise erwärmt Tempera tursteuervorrichtung8 Behälter17 auf ein konstantes Niveau. Während die Temperatur des Lösungsmittels in Empfängerzelle7 variieren kann, ist sie vorzugsweise etwa 37°C, menschliche Körpertemperatur. Für Anwendungen, bei denen Behälter17 gekühlt werden muß, kann Temperatursteuervorrichtung8 zusätzlich oder alternativ eine Kühlquelle sein. Ein Temperaturfühler (nicht gezeigt) kann in, auf oder um Behälter17 oder eine Wärmequelle herum angebracht sein, so daß Temperatursteuervorrichtung8 Behälter17 für eine bestimmte Zeitdauer auf einer bestimmten Temperatur hält. - Ein Rührstab
9 kann in Behälter17 einbezogen sein, um eine beliebige Lösung in Behälter17 zu bewegen. Vorzugsweise bewegt Rührstab9 die Lösung in Behälter17 fortlaufend. Behälter17 kann alternativ von einer Schüttelvorrichtung bewegt werden. Eine Entnahme des Rührstabs9 würde zum Beispiel eine einfache Sterilisation des Behälters17 ermöglichen und gleichzeitig die Komplexität der Behälterausführung17 verringern. Rührstab9 kann mit einem Elektromotor (nicht gezeigt) verbunden sein. - Anschlußstelle
100 kann in Behälter17 integriert sein, um Proben zur Empfängerzelle7 hinzuzufügen oder aus ihr zu entfernen oder Lösungen zum oder aus dem Behälter17 . Im allgemeinen ist Anschlußstelle10 eine Apertur im Behälter17 . Ein Führungsrohr12 kann eine erweiterte Anschlußstelle10 bilden, so daß ein Probenrückgewinnungs- oder -dispergierwerkzeug leicht zur Anschlußstelle10 gelangen kann. Eine Abdeckung13 kann an Anschlußstelle10 (oder Führungsrohr12 ) verwendet werden, so daß Verunreinigungen von außerhalb des Behälters17 nicht durch Anschlußstelle10 eintreten, wenn dem Behälter17 Proben hinzugefügt oder aus ihm entfernt werden. Führungsrohr12 ist im allgemeinen ein Adapter. Wenn zum Beispiel das Probenrückgewinnungs- oder -dispergierwerkzeug eine Nadel ist, dann erleichtert Führungsrohr10 vorzugsweise das Koppeln der Nadel mit der Anschlußstelle10 . - Eine Linse
23 kann in Prüfvorrichtung100 einbezogen sein, um beispielsweise Lichtquelle3 auf Donorzelle4 zu richten oder um ein lichtdurchlässiges Medium bereitzustellen, in dem Licht von Lichtquelle3 zur Donorzelle4 hindurchtreten kann, während Verunreinigungen von außerhalb des Behälters14 von Donorzelle4 getrennt werden. Linse23 kann ein lichtdurchlässiges Medium sein wie etwa zum Beispiel ein lichtdurchlässiges Polymer oder Glas. - Der Behälter
17 kann eine Isolierung15 aufweisen, um die Wärmemenge zu steuern, die dem Behälter17 zugeführt wird. Isolierung15 kann auch Teil eines Wärmebades sein und kann mit Wasser gefüllt sein. Die Menge der Isolierung15 um Temperatursteuervorrichtung8 kann so verringert werden, daß Temperatursteuervorrichtung8 die Temperatur von Behälter17 stärker beeinflußt als Umgebungswärme. -
2 veranschaulicht eine erfindungsgemäße Prüfvorrichtung200 . Prüfvorrichtung200 weist eine Lichtmatte201 auf und ist ansonsten der Prüfvorrichtung100 von1 ähnlich bzw. mit dieser identisch. Lichtmatte201 umfaßt mindestens eine und vorzugsweise mehr als eine Lichtquelle3 , die vorzugsweise ein LED ist. Lichtmatte201 ist vorzugsweise aus einem optisch klaren Material hergestellt (z.B. Poly[methylmethacrylat] oder Silicongummi). Ähnlich wie Prüfvorrichtung100 kann auch Prüfvorrichtung200 anders als gezeigt ausgerichtet werden. -
3A veranschaulicht die erfindungsgemäße Lichtmatte300 . Lichtmatte300 weist eine Treiberschaltung302 , eine Basis312 , eine Lichquelle314 und eine Verdrahtung315 auf. Verdrahtung315 kann vorhanden sein, um Steuervorrichtung302 (oder eine Stromquelle) elektrisch mit einer oder mehreren Lichtquellen314 zu koppeln, und Verdrahtung315 kann eine Schutzhülle aufweisen. Basis312 ist vorzugsweise ein Siliciumsubstrat, in das Lichtquellen314 ausgeführt sind. Lichtquellen314 sind vorzugsweise inkohärente Lichtquellen und sind vorzugsweise LEDs mit einer kleinen Bandbreite. Alternativ können andere Arten von Lichtquellen verwendet werden. Lichtquellen314 können durch Treiberschaltung302 entweder als Gruppe, einzeln oder in Abschnitten ein- und ausgeschaltet werden. Beispielsweise können Lichtquellen314 in mehreren Lichtquellenanordnungen angeordnet sein. Treiberschaltung302 kann dann selektiv nur eine einzelne Anordnung von Lichtquellen314 pulsen, so daß nur ein erwünschter Abschnitt eines Me diums (z.B. Haut6 in1 und2 ) pulsierendes Licht empfängt. Weiterhin können mehrere Anordnungen in Lichtmatte300 vorhanden sein, in der jede Anordnung LEDs mit einer bestimmten Wellenlänge aufweist. Auf diese Weise kann, wenn nur eine bestimmte Wellenlänge erwünscht oder benötigt wird, Treiberschaltung302 selektiv die Anordnung einschalten, die LEDs mit dieser speziellen Wellenlänge aufweist. Zum Beispiel kann Lichtmatte300 eine Anordnung mit ILEDs und eine Anordnung mit LEDs aufweisen, wobei Treiberschaltung302 selektiv zwischen der ILED-Anordnung und der LED-Anordnung umschaltet. Dies kann erwünscht sein, wenn eine biologisch aktive Substanz auf Licht einer bestimmmten Wellenlänge stärker reagiert oder durch dieses weniger abgebaut/denaturiert wird. - Anstelle von Anordnungen mit bestimmten Wellenlängen können andere Merkmale genutzt werden. Beispielsweise können zwei Anordnungen LEDs mit derselben Wellenlänge aufweisen, aber die Anordnungen können von unterschiedlicher Intensität sein oder können Licht in verschiedene Richtungen ausrichten. Lichtquellen
314 können auf Getrieberädern (nicht gezeigt) angebracht sein, die von Motoren (nicht gezeigt) gedreht/rotiert und von Treiberschaltung302 gesteuert werden können, so daß die Richtung und Intensität des Lichts, das einer bestimmten Fläche bereitgestellt wird, beeinflußt werden können. Treiberschaltung302 kann von Computer325 entweder direkt oder über eine grafische Benutzerschnittstelle (GUI) gesteuert werden. - Die Lichtmatte
300 kann zum Beispiel eine Bräunungsliege sein. Wenn die Lichtmatte300 kohärentes Licht liefert, kann eine Lichtstreuvorrichtung, ein Filter oder eine Umwandlungsvorrichtung vorhanden sein, um das kohärente Licht in inkohärentes Licht umzuwandeln. -
3B veranschaulicht eine Lichtanordnung313 , die in Basis312 angeordnet ist. Anordnung313 weist zwei oder mehr Lichtquellen314 auf, die durch Verdrahtung315 in Reihe geschaltet sind. Wenn Lichtquellen314 Licht unter der Basis312 bereitstellen sollen, kann Reflektionsschicht316 über der Basis312 vorgesehen sein, um von Basismaterial oder Haut zerstreutes Licht zu reflektieren, wobei Basis312 ein lichtdurchlässiges Medium bleibt. Mehrere Lichtquellen314 können unterschiedliche Wellenlängen haben, so daß Lichtquellen314 , die eine bestimmte Wellenlänge aufweisen, gezielt ein- und ausgeschaltet werden können, um Licht mit einer einzelnen ausgewählten Wellenlänge oder mehreren ausgewählten Wellenlängen bereitzustellen. Lichtquellen314 können Licht über der Basis312 bereitstellen. In diesem Fall kann Reflektionsschicht316 auf der Basis312 (die nicht lichtdurchlässig sein muß) und unter den Lichtquellen314 angeordnet sein, um Licht über der Basis312 zu reflektieren. Die Reflektionsschicht kann eine wellenlängenspezifische Reflexionsbeschichtung sein (z.B. Aluminium, ZnO, Silber oder irgendeine reflektierende Farbe). - Die erfindungsgemäßen In-vitro-Verfahren und -Vorrichtungen können auch in Kombination mit anderen aktiven Abgabemethoden wie etwa Iontophorese, Sonophorese und Mikroporation angewendet werden.
- Beispiele
- Die folgenden Materialien wurden in den unten dargelegten Beispielen verwendet:
- Materialien
- Alle biologisch aktiven Verbindungen, einschließlich Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Pyridoxin, Nicotinsäure, Theobromin, Theophyllin, Koffein, Nicotinamid, Glycin-Tyrosin (238 Da), Valin-Tyrosin-Valin (380 Da), Methioninenkephalinacetat (574 Da), Leucinenkephalin (556 Da), Angiotensin-II-Acetat (1046 Da), β-Östradiol (272 Da), Methyltestosteron (303 Da), Progesteron (315 Da) und Rinderinsulin (5.733 Da), Lidocain, Amphotericin B sowie Hanks Mineralsalzmedium wurden von Sigma (St. Louis, Missouri) bezogen. HPLC-Wasser, Acetonitril, Zitronensäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure (TFA) und Isopropanol wurden entweder von Fisher Scientific (Pittsburg, Pennsylvania) oder Sigma bezogen. Rutilform von Titaniumdioxid (Ti-Pure.® oder Rutil-Titaniumdioxid Nr. 754) wurde von Dupont (Wilmington, Delaware) bezogen. Klucel® oder Hydroxyethylcellulose wurde von Hercules (Wilmington, Delaware) bezogen.
- Theophyllin-7-Essigsäure wurde aus wasserfreiem Theophyllin und Monochlor-Essigsäure in einem 1:1 Molverhälnis hergestellt. Die Reaktion wurde mit einer strengen Steuerung des pH-Wertes bei 7 durch Einstellen der Lösung mit NaOH (50 Gew./Vol.-%) hergestellt. Das Material wurde zweimal aus Wasser rekristallisiert und mit HPLC auf Reinheit untersucht.
- Franzsche Hautzellenkonsolen mit synchronisierten Rührern wurden von Crown Class, New Jersey, und Perme Gear, Finnland bezogen. Die Temperatursteuerung erfolgte durch ein externes zirkulierendes-Wasserbad.
- In Stickstoff eingefrorene Leichenspalthaut (Epidermis und Dermis) wurde von der New York Firefighters Skin Bank und von Shriners Hospitals for Children bezogen und für die hierin beschriebenen Versuche verwendet. Hautproben wurden als 3 Zoll breite mal 10 Zoll lange Stücke geliefert und vor Verwendung auf der Franzschen Zellkonsole in 1 cm2 große Abschnitte geschnitten. "Reine Epidermis"-Haut wurde ebenfalls für die Versuche dieser Erfindung verwendet, aber diese Daten werden hier nicht dargelegt. Die gesamte Haut stammte vom Bein oder von der Rückseite des Rumpfes verschiedener weiblicher Spender im Alter zwischen 24 und 48, und die Dicken der Dermisschichten waren bei jedem Spender verschieden. Vor der Verwendung wurde die Haut bei –40°C gelagert und in einem Hankschen Mineralsalzmedium bei Raumtemperatur aufgetaut.
- Probenzubereitung und Untersuchung der biologisch aktiven Substanzen Permeationsversuche wurden mit dickflüssigen Lösungen durchgeführt, die eine biologisch aktive Substanz und ein Geliermittel oder eine biologisch aktive Substanz, einen Photokatalysator und ein Geliermittel enthielten.
-
- 1 Aminosäuren sind wie folgt gekennzeichnet: Glycin (Gly, Tyrosin (Tyr), Valin (Val), Phenylalanin (Phe), Methionin (Met), Leucin (Leu) Asparaginsäure (Asp), Arginin (Arg), Isoleucin (Ile), Histidin (His) und Prolin (Pro).
-
- Verschiedene Umkehrphasen-Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie-(RP-HPLC-)Verfahren wurden zur Untersuchung von Gruppen der oben gekennzeichneten biologisch aktiven Substanzen oder Verbindungen entwickelt. Diese Gruppen sind wie folgt gekennzeichnet:
Gruppe I: Theophyllin, Theobromin, Theophyllin-7-Essigsäure und Koffein; Gruppe II: Askorbinsäure, Ascorbylpalmitat und Natriumascorbylphosphat; Gruppe III: Askorbinsäure, Pyridoxin, Nicotinsäure und Nicotinamid; Gruppe IV: Gly-Gyr, Val-Tyr-Val, Methioninenkephalinacetat, Leucinenkephalin und Angiotensin-II-Acetat; Gruppe V: β-Östradiol, Progesteron und Methyltestosteron; und Gruppe VI: Insulin; Gruppe VII: Lidocain; und Gruppe VIII: Amphotericin B - Beispiel 1
- Herstellung und Analyse der Lösungen der Gruppe I. RP-HPLC wurde an einem HPLC-System von Bodman Industries durchgeführt, das mit einer 4,6 × 150 mm großen 5-μm-Lichrosorbsäule C18, LabAlliance-Pumpen der Modelle der Serie II und III, einem UV-VIS-Detektor für 200 bis 1100 nm und einem DStar-Autosampler (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) ausgestattet war. Biologisch aktive Proben der Gruppe I wurden in HPLC-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 0,5 Gew./Vol.-% zu ergeben. Elutionsprofile wurden bei 274 nm in einer mobilen Phase mit 10 Vol.-% Acetonitril in HPLC-Wasser unter Verwendung eines isokratischen Verfahrens überwacht. Proben wurden über eine Dauer von 9 Minuten bei einer Durchflußmenge von 1 ml/min verarbeitet. Daten wurden unter Verwendung von DataAlly (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) analysiert. Alle Höchstwerte wurden in bezug auf die Basislinie aufgelöst.
- Für Permeationsstudien wurden biologisch aktive Substanzen der Gruppe I entweder mit einem oder zwei Verfahren hergestellt: (a) Die Substanzen wurden in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 0,5 Gew./Vol.-% zu ergeben, bevor sie auf 70°C bis zur Auflösung erwärmt wurden; oder (b) die Substanzen wurden in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 0,5 Gew./Vol.-% bei Zimmertemperatur zu ergeben. Dann wurde ein 1 Gew./Vol.-% Hydroxypropylcellulose der Lösung hinzugefügt, und die Gesamtlösungsmenge wurde halbiert.
- Bei der zweiten Hälfte der Lösung wurden 2 Gew.-% der Rutilform von TiO2 in der viskosen Lösung mit der biologisch aktiven Substanz und Hydroxpropylcellulose unter Verwendung eines Homomixers mit 3000 U/min dispergiert.
- Beispiel 2
- Herstellung und Analyse der Lösungen der Gruppe II. RP-HPLC wurde mit einem HPLC-System von Bodman Industries durchgeführt, das mit einer 4,6 × 250 mm großen 5-μm-Alltech-Econosphärensäule C18 (Fischer, Pittsburg, Pennsylvania), LabAlliance-Pumpen der Modelle der Serie II und III, einem UV-VIS-Detektor für 200 bis 1100 nm und einem DStar-Autosampler (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) ausgestattet war. Biologisch aktive Proben der Gruppe II wurden in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 1 Gew./Vol.-% zu erhalten. Elutionsprofile wurden bei 245 nm in einer mobilen Phase mit Acetonitril und 12,5 mM Zitronensäure in einem Verhältnis von 4:1 in HPCL-Wasser unter Verwendung eines isokratischen Verfahrens überwacht. Proben wurden mit einer Durchflußmenge von 2 ml/min verarbeitet. Daten wurden unter Verwendung von DataAlly (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) analysiert. Alle Höchstwerte wurden in bezug auf die Basislinie aufgelöst.
- Für Permeationsstudien wurden biologisch aktive Substanzen der Gruppe II hergestellt, indem die Substanzen in HPLC-Wasser gelöst wurden, um eine Endkonzentration von 1,0 Gew./Vol.-% zu ergeben. Dann wurde der Lösung 1 Gew./Vol.-Hydroxypropylcellulose hinzugesetzt, und die Gesamtlösungsmenge wurde halbiert. Bei der zweiten Hälfte der Lösung wurden 2 Gew./Vol.-% der Rutilform von TiO2 in der viskosen Lösung mit der biologisch aktiven Substanz und Hydroxpropylcellulose unter Verwendung eines Homomixers mit 3000 U/min dispergiert.
- Beispiel 3
- Herstellung und Analyse der Lösungen der Gruppe III. RP-HPLC wurde mit einem HPLC-System von Bodman Industries durchgeführt, das mit einer 4,6 × 250 mm großen 5-μm-Vydac-201SP54-Säule C18 (Vydac, Hesperia, Californien), einer LabAlliance-Pumpe der Modelle der Serie II oder III, einem UV-VIS-Detektor für 200 bis 1100 nm und einem DStar-Autosampler (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) ausgestattet war. Biologisch aktive Proben der Gruppe III wurden in 0,1 M Kaliumacetat in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 0,5 Gew./Vol.-% zu erhalten. Elutionsprofile wurden unter Verwendung eines Gradientenverfahrens, bei dem die mobile Phase A 0,1 M Kaliumacetat in HPCL-Wasser aufwies (pH-Wert eingestellt auf 4,9 bis 5,2 unter Verwendung von Ameisensäure) und die mobile Phase B 50 Vol.-% in HPCL-Wasser aufwies, bei 245 nm überwacht. Ein Gradient der mobilen Phase B von 5% bis 60 wurde über eine Dauer von 15 Minuten bei einer Durchflußmenge von 1,5 ml/min verarbeitet. Daten wurden unter Verwendung von DataAlly (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) analysiert. Alle Höchstwerte wurden in bezug auf die Basislinie aufgelöst.
- Für Permeationsstudien wurden biologisch aktive Substanzen der Gruppe III hergestellt, indem die Substanz in Wasser mit HPLC-Qualität aufgelöst wurde, um eine Endkonzentration von 0,5 Gew./Vol.-% zu ergeben. Dann wurde der Lösung 1 Gew./Vol.-% Hydroxypropylcellulose hinzugefügt, und die Gesamtlösungsmenge wurde halbiert. Bei der zweiten Hälfte der Lösung wurden 2 Gew.-% der Rutilform von TiO2 in der viskosen Lösung mit der biologisch aktiven Substanz und Hydroxpropylcellulose unter Verwendung eines Homomixers mit 3000 U/min dispergiert.
- Beispiel 4
- Herstellung und Analyse der Lösungen der Gruppe IV. RP-HPLC wurde an einem HPLC-System von Bodman Industries durchgeführt, das mit einer 4,6 × 250 mm großen 5-μm-Vydac-218TP54-Säule C18 (Vydac, Hesperia, Californien), einer LabAlliance-Pumpe der Modelle der Serie II oder III, einem UV-VIS-Detektor für 200 bis 1100 nm und einem DStar-Rutosampler (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) ausgestattet war. Biologisch aktive Proben der Gruppe IV wurden in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 2 mg/ml Gly-Tyr, 1 mg/ml Val-Tyr-Val, 1 mg/ml Methioninenkephalinacetat, 1 mg/ml Leucinenkephalin und 0,5 mg/ml Agiotensin-II-Acetat zu ergeben. Elutionsprofile wurden bei 215 nm unter Verwendung eines Gradientenverfahrens überwacht, bei dem die mobile Phase A Acetonitril und HPCL-Wasser in einem Verhältnis von 5:95 mit 0,1 Vol.-% TFA aufwies und mobile Phase B Acetonitril und HPCL-Wasser in einem Verhältnis von 75:25 mit 0,1 Vol.-% TFA aufwies. Ein Gradient der mobilen Phase B von 5% bis 30 wurde über eine Dauer von 45 Minuten bei einer Durchflußmenge von 1,5 ml/min verarbeitet. Daten wurden unter Verwendung von DataAlly (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) analysiert. Alle Höchstwerte wurden in bezug auf die Basislinie aufgelöst.
- Für Permeationsstudien wurden biologisch aktive Substanzen der Gruppe IV hergestellt, indem die Substanz in HPLC-Wasser gelöst wurde, um Endkonzentrationen von 2 mg/ml Gly-Tyr, 1 mg/ml Val-Tyr-Val, 1 mg/ml Methioninenkephalinacetat, 1 mg/ml Leucinenkephalin und 0,5 mg/ml Agiotensin-II-Acetat zu ergeben. Dann wurde der Lösung ein 1 Gew.-% Hydroxypropylcellulose hinzugesetzt, und die Gesamtlösungsmenge wurde halbiert. Bei der zweiten Hälfte der Lösung wurden Gew.-% der Rutilform von TiO2 in der viskosen Lösung mit der bologisch aktiven Substanz und Hydroxpropylcellulose unter Verwendung eines Homomixers mit 3000 U/min dispergiert.
- Beispiel 5
- Herstellung und Analyse der Lösungen der Gruppe V. RP-HPLC wurde an einem HPLC-System von Bodman Industries durchgeführt, das mit einer 4,6 × 250 mm großen 5-μm-Zorbax-Säule C18 (Fisher, Pittsburg, Pennsylvania), einer LabAlliance-Pumpe der Modelle der Serie II oder III, einem UV-VIS-DeteJctor für 200 bis 1100 nm und einem DStar-Autosampler (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) ausgestattet war. Biologisch aktive Proben der Gruppe V wurden in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 0,5 Gew./Vol.-% zu erhalten. Elutionsprofile wurden bei 226 nm in einer mobilen Phase mit 30 Vol.-% Isopropanol in HPLC-Wasser bei einer Durchflußmenge von 1 ml/min unter Verwendung eines isokratischen Verfahrens überwacht. Daten wurden unter Verwendung von DataAlly (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) analysiert. Alle Höchstwerte wurden in bezug auf die Basislinie aufgelöst.
- Für Permeationsstudien wurden biologisch aktive Subbstanzen der Gruppe IV hergestellt, indem die Substanz in HPLC-Wasser gelöst wurde, um eine Endkonzentration von 0,5 Gew./Vol.-% zu ergeben. Dann wurde der Lösung 1 Gew./Vol.-Hydroxypropylcellulose hinzugesetzt, und die Gesamtlösungs menge wurde halbiert. Bei der zweiten Hälfte der Lösung wurden 2 Gew.-% der Rutilform von TiO2 in der viskosen Lösung mit der biologisch aktiven Substanz und Hydroxpropylcellulose unter Verwendung eines Homomixers mit 3000 U/min dispergiert.
- Beispiel 6
- Herstellung und Analyse der Lösungen der Gruppe VI. RP-HPLC wurde an einem HPLC-System von Bodman Industries durchgeführt, das mit einer 4,6 × 250 mm großen 5-μm-Vydac-214TP54-Säule C4 (Vydac, Hesperia, Californien), einer LabAlliance-Pumpe der Modelle der Serie II oder III, einem UV-VIS-Detektor für 200 bis 1100 nm und einem DStar-Autosampler (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) ausgestattet war. Biologisch aktive Proben der Gruppe VI wurden in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 1 mg/ml zu ergeben. Elutionsprofile wurden bei 232 nm in einer mobilen Phase mit 30 Vol.-% Acetonitril in HPCL-Wasser, dem 0,1 Vol.-% TFA zugefügt wurden, unter Verwendung eines isokratischen Verfahrens überwacht. Die Proben wurden mit einer Durchflußmenge von 1 ml/min verarbeitet. Daten wurden unter Verwendung von DataAlly (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) analysiert. Alle Höchstwerte wurden in bezug auf die Basislinie aufgelöst.
- Für Permeationsstudien wurden biologisch aktive Subbstanzen der Gruppe VI hergestellt, indem 1 mg/ml (Aktivität = 27,83 Einheiten/mg) der Substanz in HPLC-Wasser gelöst wurde. Dann wurde der Lösung 1 Gew./Vol.-% Hydroxypropylcellulose hinzugesetzt, und die Gesamtlösungsmenge wurde halbiert. Bei der zweiten Hälfte der Lösung wurden 2 Gew.-% der Rutilform von TiO2 in der viskosen Lösung mit der biologisch aktiven Substanz und Hydroxpropylcellulose unter Verwendung eines Homomixers mit 3000 U/min dispergiert.
- Beispiel 7
- Herstellung und Analyse der Lösungen der Gruppe VII. RP-HPLC wurde mit einem HPLC-System von Bodman Industries durchgeführt, das mit einer 4,6 × 250 mm großen 5-μm-Vydac-218TP54-Säule C18 (Vydac, Hesperia, Californien), einer LabAlliance-Pumpe der Modelle der Serie I, einem UV-VIS-Detektor für 200 bis 1100 nm ausgestattet war. Biologisch aktive Proben der Gruppe VII wurden in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 1,0 Gew./Vol.-% zu erhalten. Elutionsprofile wurden bei 215 nm in einer mobilen Phase mit 28 Vol.-% Acetonitril und 0,1% TFA in HPLC-Wasser bei einer Durchflußmenge von 1 ml/min unter Verwendung eines isokratischen Verfahrens überwacht. Daten wurden unter Verwendung von DataAlly (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) analysiert. Alle Höchstwerte wurden in bezug auf die Basislinie aufgelöst.
- Für Permeationsstudien wurden biologisch aktive Subbstanzen der Gruppe VII hergestellt, indem 1 g der Substanz in 100 ml HPLC-Wasser gelöst wurde. Dann wurde der Lösung 1 Gew./Vol.-% Hydroxypropylcellulose hinzugefügt, und die Gesamtlösungsmenge wurde halbiert. Bei der zweiten Hälfte der Lösung wurden 2 Gew.-% der Rutilform von TiO2 in der viskosen Lösung mit der biologisch aktiven Substanz und Hydroxpropylcellulose dispergiert.
- Beispiel 8
- Herstellung und Analyse der Lösungen der Gruppe VIII. RP-HPLC wurde an einem HPLC-System von Bodman Industries durchgeführt, das mit einer 4,6 μ 250 mm großen 5-μm-Vydac-201SP54-Säule C18 (Vydac, Hesperia, Californien), einer LabAlliance-Pumpe der Modelle der Serie I, einem UV-VIS-Detektor für 200 bis 1100 nm ausgestattet war. Biologisch aktive Proben der Gruppe VIII wurden in HPCL-Wasser gelöst, um eine Endkonzentration von 1 mg/ml zu ergeben. Elutionsprofile wurden bei 405 nm in einer mobilen Phase mit 40 Vol.-% Acetonitril in HPLC-Wasser, pH-Wert eingestellt bei 3,8 unter Verwendung von Eisessig, mit einer Durchflußmenge von 1 ml/min unter Verwendung eines isokratischen Verfahrens überwacht. Daten wurden unter Verwendung von DataAlly (Bodman Industries, Aston, Pennsylvania) analysiert. Alle Höchstwerte wurden in bezug auf die Basislinie aufgelöst.
- Für Permeationsstudien wurden biologisch aktive Substanzen der Gruppe VIII hergestellt, indem die Substanz in HPLC-Wasser gelöst wurde. Dann wurde der Lösung 1 Gew./Vol.-% Hydroxypropylcellulose hinzugesetzt, und die Gesamtlösungsmenge wurde halbiert. Bei der zweiten Hälfte der Lösung wurden 2 Gew.-% der Rutilform von TiO2 in der viskosen Lösung mit der biologisch aktiven Substanz und Hydroxpropylcellulose dispergiert.
- Beispiel 9
- Bedingungen, die verwendet wurden, um die transdermale Abgabe der biologisch aktiven Substanzen an menschlicher Leichenhaut zu prüfen. Untenstehende Tabelle 3 kennzeichnet die Bedingungen, zusammen mit den entsprechenden Abkürzungen, die in der Messung der Permeationsabsorption für in Tabelle 1 aufgelistete Verbindungen verwendet wurden.
- Da umgebendes inkohärentes Fluoreszenzlicht in den meisten künstlich beleuchteten und natürlichen Umgebungen vorhanden ist, wurde der Einfluß von umgebenden inkohärentem Fluoreszenzlicht auf die transdermale Abgabe geprüft und in untenstehender Tabelle 3 (siehe Beschreibungen für Ctrl, Ctrl-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2 in Tabelle 3) als "Kontrollproben" gekennzeichnet. Um Bedingungen zu erzeugen, bei denen kein Umgebungslicht vorhanden war, wurden Proben mit Aluminiumfolie abgeschirmt.
- Die Versuche wurden durchgeführt, indem eine Lösung, die die biologisch aktive Substanz in der Donorzelle der Franzschen Vorrichtung enthielt, direkt in Kontakt mit der "Spalthaut" der Spenderleiche gebracht wurde, wobei die Donorzelle und die Empfängerzelle getrennt wurden. Um aktiven Transport zu prüfen, wurde die Lösung entweder mit pulsierendem inkohärentem Licht aus der Umgebung oder von einer Stromquelle, die mit einem oder mehreren LEDs ausgestattet war, beleuchtet. Beim aktiven Transport geprüfte Variablen waren u. a. Wellenlänge, Impulsrate, Tastverhältnis, Zugabe von Photokatalysator und Zeit. Perkutanabsorptionswerte wurden in Einheiten von Mikrogramm pro Quadratfläche pro Belichtungsstunde der Donor-/Empfängerzelle angegeben. Diese Daten sind in den hierin enthaltenen Beispielen 10 bis 21 aufgeführt.
- Beispiel 10
- Wirkung von Umgebungslicht auf die transdermale Abgabe verschiedener Verbindungen. Perkutanabsorption der in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen 1 bis 19 wurde unter Dunkel-, Ctrl- und Ctrl-TiO2-Bedingungen (siehe
4 ) geprüft. Diese Daten zeigen eine Basislinienpermeation der oben angegebenen Verbindungen mit und ohne umgebendes Fluoreszenzlicht. In einigen Verbindungen hatte das umgebende Fluoreszenzlicht der Labordeckenlampen eine signifikante Wirkung auf die Permeation beispielsweise der Verbindungen 3 und 7. Weiterhin können auch 2 Gew.-% TiO2 eine signifikante Wirkung auf die Verbindungen (siehe Verbindungen 5, 6 und 10) haben.4 veranschaulicht auch, daß die Verbindungen 11 bis 19, die Peptide, Hormone oder Proteine sind, mit und ohne Umgebungslicht oder bei Vorhandensein von TiO2 und Umgebungslicht nicht signifikant permeiert werden. - Zwei Gruppen von Daten wurden für Verbindungen 2 und 4 angegeben, und drei Gruppen von Daten wurden für Verbindung 3 angegeben. Die Permeationunterschiede ähnlicher Proben können sich aus einer Anzahl von Faktoren ergeben. Zum Beispiel kann sich die Dermisschicht der Spalthaut von Spender zu Spender unterscheiden. Wenn die Dermisschicht aufgrund des Alters, der Behandlung über die Zeit usw. besonders dünn ist, kann sich während des Versuches ein Loch bilden oder vorhanden sein, oder das pulsierende Licht kann auf ein Transappendix wie etwa ein Haarfollikel, eine Talgdrüse und Schweißbahn gerichtet sein, wodurch unter Versuchsbedingungen eine schnelle Permeation mit dem biologisch aktiven Wirkstoff ermöglicht wird. Tabelle 4: Vergleich der Verbindungen zur transdermalen Abgabe, gemessen mit und ohne Umgebungslicht
- Beispiel 11
- Tabelle.5 und
5 veranschaulichen die Permeation von Hormonen bei einer Impulsrate von 24 Hz entweder mit 350 nm oder 405 nm Wellenlänge. Diese Daten zeigen, daß Hormone mit 350 nm bei 24 Hz mit einem Tastverhältnis von 75% in einem größeren Ausmaß permeieren als mit 405 nm bei 24 Hz mit einem Tastverhältnis von 75 %. Tabelle 5: Wirkung von Wellenlänge auf die transdermale Abgabe von Hormonen bei einer Impulsrate von 24 Hz - Beispiel 12
- Tabelle 6 und
6 veranschaulichen die Permeation mit 350 nm bei einer Impulsrate von 1,7 Hz, 9,7 Hz oder 24 Hz. Diese Daten zeigen, daß eine Impulsrate von 24 Hz eine signifikantere Wirkung auf die Permeation der Hormone 16, 17 und 18 hat als Impulsraten von 1,7 und 9,7 Hz. Tabelle 6: Wirkung der Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Hormonen bei verschiedenen Impulsraten - Beispiel 13
- Tabelle 7 und
7 veranschaulichen die Wirkung von 2% TiO2 und der Impulsrate auf die Permeation von Vitaminen mit 350 nm. Eine Zugabe von 2% TiO2 erhöhte die Permeation von Vitamin C und seinen Derivaten, wenn pulsierendes inkohärentes Licht verwendet wurde. Das Ergebnis, das mit Verbindung 3, Ascorbinsäure, erzielt worden ist, ist von besonderem Interesse, da diese Verbindung nicht ohne weiteres mit transdermalen Abgabeverfahren permeiert. Hier bewirkte die Zugabe von 2% TiO2 bei 1,7 Hz eine verbesserte Permeation. Tabelle 7: Wirkung von Photokalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Vitamin C und seinen Derivaten mit 350 nm - Beispiel 14
- Tabelle 8 und
8 veranschaulichen die Wirkung von TiO2 und der Impulsrate auf die Permeation von Vitaminen mit 405 nm. Transdermale Abgabe der Verbindungen 5, 6 und 10 wird mit TiO2 verbessert, besonders bei den Proben von Ctrl, 1,7 und 9,7 Hz. Vergleicht man7 und8 , so permeiert Verbindung 3 die Hautprobe bei 1, 7 Hz in einem größeren Ausmaß als bei 9,7 Hz und 405 nm. Tabelle 8: Wirkung von Photokalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Vitamin C mit 405 nm - Beispiel 15
- Tabelle 9 und
9 zeigen die Wirkung von TiO2 und Impulsrate auf die Permeation von Verbindung 19, Insulin, mit 350 nm. In allen Fällen verbessert das TiO2 die Abgabe der Insulinpermeation. Diese Daten sind signifikant, weil das Mole kulargewicht von Insulin 5,733 ist, ein Gewicht, das üblicherweise für eine erfolgreiche transdermale Abgabe zu hoch ist. Tabelle 9: Wirkung von Photokalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Insulin mit 350 nm - Beispiel 16
- Tabelle 10 und
10 veranschaulichen die Wirkung der Impulsrate auf die Permeation von Peptiden mit 405 nm. Es wurde bemerkt, daß das kleinste Peptid, Verbindung 11, bei keiner hierin verwendeten Impulsrate permeierte, während die anderen Peptide bei bestimmen Pulsraten erhöhte Permeation zeigten, zum Beispiel Verbindung 12 bei 9,7 Hz, Verbindung 12 bei 1,7 Hz und Verbindung 14 bei 1,7 Hz. Tabelle 10: Wirkung der Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Peptided mit 405 nm - Beispiel 17
- Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Enkephalinen. Die Permeation von Methioninenkephalinacetat (Verbindung 13 in Tabelle 1) und Leucinenkephalin (Verbindung 14 in Tabelle 1) wurde unter verschiedenen Bedingungen geprüft, einschließlich Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate. Tabelle 11 und
11A und11B veranschaulichen die Permeation der Verbindungen 13 bzw. 14 unter diesen verschiedenen Bedingungen. Man beachte, daß jede Probe doppelt geprüft wurde und der Durchschnittswert für jede geprüfte Bedingung angegeben wurde (siehe Tabelle 11). Diese Daten zeigen, daß eine Impulsrate von 24 Hz die Permeation bei den Verbindungen 13 und 14 vorteilhafter beeinflußt als die von 80 Hz. Tabelle 11: Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Enkephalinen - * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- Zusätzlich zu den Versuchsverbindungen 13 und 14 bei Dunkelheit und mit festgelegten Wellenlängenbereichen wurde die Permeation dieser Proben auch bei natürlichem Licht ohne Impuls geprüft. Das Ziel war, die Wirkung zu bestimmen, die natürliches Licht auf die Permeation von biologisch aktiven Substanzen durch die Hautoberfläche hat. Die Wirkung von natürlichem Licht auf die Permeation ist bei Verbindung 14 ausgeprägter als bei Verbindung 13.
- Um Daten auszuwerten, die an verschiedenen Hautproben erzielt wurden, war es erforderlich, ein standardisiertes Verfahren für den Vergleich von Permeationswerten zu entwickeln. Dazu wurden die Mengen, die bei Dunkelheit permeierten, von den Mengen, die bei Tageslicht oder bei einer bestimmten Wellenlänge permeierten, subtrahiert. Die prozentuale Zunahme der Permeation wurde dann mit Gleichung 1 berechnet: wobei die Basislinienmenge die Permeationsmenge bei Dunkelheit oder Dunkel-TiO2-Kontrollproben ist, je nachdem, ob ein Photokatalysator vorhanden war oder nicht. Tabelle 12 führt die prozentuale Zunahme oder Abnahme der Permeation bei den Verbindungen 13 und 14 auf, die aus den Werten in Tabelle 11 und Gleichung 1 berechnet sind.
12(A) bis (C) entsprechen den prozentualen Permeationszunahmen der Verbindungen 13 und 14, wie in Tabelle 12 gezeigt. Tabelle 12: Prozentuale Zunahme oder Abnahme der Permeation als eine Funktion von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate bei Enkephalinen - * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- Die mit Gleichung 1 berechnete prozentuale Zunahme oder Abnahme der Permeation wird in
12 (A) bis (C) gezeigt. Zum Beispiel veranschaulicht12A , daß nach Basislinienanpassung die Zugabe von TiO2 als der Photokatalysator die Hautpermeation von Verbindung 13 bei 24 Hz wesentlich erhöht. Im Gegensatz dazu veranschaulicht12B , daß die Zugabe von TiO2 zu Verbindung 13 nicht zu einer signifikanten Zunahme oder Abnahme der Hautpermeation dieser Verbindung bei 80 Hz führt. Gemäß diesen Daten fand die signifikanteste Zunahme der Permeation mit etwa 390 nm in Verbindung 13 (mit oder ohne TiO2) bei 80 Hz statt, wogegen die höchste Zunahme der Permeation für Verbindung 13 mit etwa 405 nm (mit TiO2) bei 24 Hz stattfand. Entsprechend zeigt12C , daß der höchste Permeationswert für Verbindung 14 bei 24 Hz und 405 nm (mit TiO2) vorkam. Weiterhin verhält sich Verbindung 14 insofern ähnlich wie Verbindung 13, als die Zugabe von TiO2 die Permeation von Verbindung 14 bei 24 Hz unterstützt, aber diese Permeation nicht unbedingt bei 80 Hz unterstützt. - Beispiel 18
- Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Kleinpeptiden. Die Permeation von Gly-Tyr (Verbindung 11 in Tabelle 1) und Val-Tyr-Val (Verbindung 12 in Tabelle 1) wurde unter verschiedenen Bedingungen geprüft, einschließlich Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate. Tabelle 13 und
13A und13B veranschaulichen die Permeation der Verbindungen 11 bzw. 12 unter diesen verschiedenen Bedingungen. Man beachte, daß jede Probe doppelt geprüft wurde und der Durchschnittswert für jede in Tabelle 13 geprüfte Bedingung aufgeführt wurde. Diese Daten zeigen, daß bei Verbindung 11 eine Impulsrate von 24 Hz die Permeation vorteilhafter beeinflußt als 80 Hz.13B zeigt, daß die größte Permeationsmenge bei Verbindung 12 bei 350 oder 390 nm vorkam, beide Proben ohne TiO2. Obwohl Verbindung 12 eine erhöhte Permeation mit 350 und 390 nm bei 24 Hz hat, hat Verbindung 12 eine größere Zunahme der Permeation mit Wellenlängen von 405 und 450 nm bei 80 Hz (siehe13B ). Auch bei diesen höheren Wellenlängen zeigt die Zugabe von TiO2 zu Verbindung 12 bei 24 Hz eine leichte Permeationsverringerung, während die Zugabe von TiO2 zu Verbindung 12 bei 80 Hz keine signifikante Veränderung der Permeation zeigt. -
- * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- Verbindungen 11 und 12 wurden auch bei natürlichem Licht ohne Impuls geprüft. Die Wirkung von natürlichem Licht auf die Permeation von Verbindungen 11 und 12 war ähnlich und außerdem waren die Permeationswerte in der gleichen Reihenfolge wie die der Dunkel-Kontrollproben.
-
- * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- Die mit Gleichung 1 berechnete prozentuale Zunahme oder Abnahme der Permeation ist in
14A und14B gezeigt. Zum Beispiel veranschaulicht14A , daß nach Basislinienanpassung die Zugabe von TiO2 als der Photokatalysator die Hautpermeation von Verbindung 11 bei 80 Hz wesentlich erhöht. Dies scheint im Gegensatz zu den in13A gezeigten Daten zu stehen, wo Verbindung 11 bei 24 Hz in größerem Ausmaß zu permeieren scheint. Die Unterschiede, die zwischen diesen Daten gruppen auftreten, sind auf die Unterschiede bei den Hautproben zurückzuführen, d. h. der Hautprobenunterschied wird nach Basislinienanpassung gemittelt, um einen genaueren Permeationswert zu ergeben. Zusätzlich veranschaulicht14B , daß bei Wellenlängen von 390 nm und darüber Verbindung 12 mit 80 Hz gegenüber 24 Hz in einem größeren Maß permeiert. Es gibt tatsächlich eine Zunahme der Permeation bei Verbindung 12 mit 24 Hz bei den Proben von 405 und 450 nm. - Beispiel 19
- Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Insulin. Die Permeation von Insulin (Verbindung 19 in Tabelle 1) wurde auch unter verschiedenen Bedingungen geprüft, einschließlich Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate. Tabelle 15 und
15A veranschaulichen die Permeation von Verbindung 19 unter diesen verschiedenen Bedingungen. Man beachte, daß jede Probe doppelt geprüft wurde und der Durchschnittswert für jede in Tabelle 15 geprüfte Bedingung aufgeführt wurde. Diese Daten zeigen, daß niedrigere Impulsraten zu geringerer Permeation führen, daß aber nach Standardisierung mit Gleichung 1 die niedrigste Impulsrate von 8 Hz bewirkte, daß Insulin am meisten absorbiert wurde (siehe Tabelle 16 und15B ). Die Wirkung von natürlichem Licht auf die Permeation von Verbindung 19 wurde auch geprüft und in Tabellen 15 und 16 und5A und15B gezeigt. Tabelle 15: Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Insulin - * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- Beispiel 20
- Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Lidocain. Die Permeation von Lidocain (Verbindung 20 in Tabelle 1) wurde auch unter verschiedenen Bedingungen geprüft, einschließlich Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate. Tabelle 17 und
16A veranschaulichen die Permeation von Verbindung 20 unter diesen verschiedenen Bedingungen. Man beachte, daß jede Probe doppelt geprüft wurde und der Durchschnittswert für jede geprüfte Bedingung angegeben wurde (siehe Tabelle 17). Diese Daten zeigen, daß eine Impulsrate von 24 Hz und die Zugabe von TiO2 die Permeation von Verbindung 20 durch eine Hautoberfläche unterstützt. Wiederum sehen die Daten nach Basislinienanpassung unter Verwendung von Gleichung 1 (siehe Tabelle 18 und16B ) insofern etwas anders aus, als eine Impulsrate von 8 Hz und die Zugabe von TiO2 die Permeation von Verbindung 20 in der Haut zu verbessern scheint. Tabelle 17: Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Lidocain - * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- Zusätzlich zu den obigen Permeationsdaten wurde mit Verbindung 20 auch eine kinetische Studie durchgeführt. Zum Beispiel wurde die Permeation (μg/cm2) als Funktion der Zeit überwacht (siehe Tabelle 19 und
17 ). Für diesen Versuch wurden nebeneinanderliegende Franzsche Zellen verwendet, und eine LED von 405 nm wurde in die Donorzellenlösung getaucht. Teilmengen von 250 μl wurden aus der Empfängerzelle entfernt, während gleichzeitig 250 μl HPLC-Wasser an die Donorzelle zurückgegeben wurde. Die Daten zeigen eine Zeitverzögerung und einen steilen Anstieg, wobei der 24-Stunden-Punkt möglicherweise einer Kurvenänderung entspricht. Zusätzlich bewirkte das Eintauchen der LED in die Donorlösung, daß ein größerer Teil der Verbindung 20 die Haut permeierte, wenn die Verbindung lediglich mit. einer LED gepulst wurde, die nicht mit der Lösung in Kontakt war. Tabelle 19: Permeation als Funktion von Zeit bei Lidocain - Beispiel 21
- Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Amphotericin B. Die Permeation von Amphotericin B (Verbindung 21 in Tabelle 1) wurde auch unter verschiedenen Bedingungen geprüft, einschließlich Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate. Tabelle 20 und
18A veranschaulichen die Permeation von Verbindung 21 unter diesen verschiedenen Bedingungen. Man beachte, daß jede Probe doppelt geprüft wurde und der Durchschnittswert für jede in Tabelle 20 geprüfte Bedingung angegeben wurde. Diese Daten zeigen, daß höhere Wellenlängen, d. h. 390 nm, 405 nm und 450 nm, und eine höhere Impulsrate von 80 Hz die Permeation der Verbindung 21 unterstützen werden. Jedoch führte eine Impulsrate von 24 Hz, eine Wellenlänge von 405 nm und eine Zugabe von TiO2 zu Verbindung 21 zu verbesserter Permeation. Nach Basislinienanpassung unter Verwendung von Gleichung 1 (siehe Tabelle 21 und18B ) bestätigen diese Daten auch, daß die Impulsrate von 24 Hz, die Wellenlänge von 405 nm und die Zugabe von TiO2, das in Verbindung mit Verbindung 21 verwendet wird, die größte prozentuale Permeationszunahme erzielte. Daten in Tabelle 21 veranschaulichen auch, daß im allgemeinen eine Impulsrate von 80 Hz gegenüber den Impulsraten von 8 Hz und 24 Hz zu größeren Zunahmen der Permeation führte. Tabelle 20: Wirkung von Wellenlänge, Photokatalysator und Impulsrate auf die transdermale Abgabe von Amphotericin B - * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- * Man beachte, daß die Impulsrate nicht für Kontrollproben gilt, z.B. Tag, Tag-TiO2, Dunkel und Dunkel-TiO2.
- Obwohl die vorstehende Erfindung ziemlich ausführlich durch Veranschaulichung und Beispiele zum besseren Verständnis beschrieben worden ist, ist für den Fachmann ohne weiteres verständlich, daß bestimmte Änderungen und Modifikationen daran möglich sind, ohne den Schutzbereich der hierin gemachten Offenbarung, einschlielich der beigefügten Ausführungsformen, zu verlassen.
Claims (56)
- Vorrichtung zur photokinetischen transdermalen Abgabe, wobei die Vorrichtung aufweist: einen Generator, der einen oszillierenden elektrischen Impuls bereitstellt; mindestens eine lichtemittierende Diode, die den oszillierenden elektrischen Impuls empfängt und mit Bereitstellung eines inkohärenten Lichts antwortet; und eine Donorzelle, die eine Lösung mit einer biologisch aktiven Substanz und einem Lösungsmittel enthält; wobei die Donorzelle so positioniert ist, daß das inkohärente Licht empfangen wird.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Generator ein im Wiederholzyklus arbeitender Rechteckwellenimpulsgenerator ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, ferner mit einer Lichtmatte, wobei mindestens eine lichtemittierende Diode in die Lichtmatte eingebettet ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die Lichtmatte aus einem optisch klaren Material besteht.
- Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei das optisch klare Material Poly(methylmethacrylat) oder Silicongummi ist.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei die lichtemittierende Diode Licht mit einer Wellenlänge emittiert, das aus der Gruppe gewählt ist, die aus 350 nm, 390 nm, 405 nm und 450 nm besteht.
- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Lösung ferner ein Geliermittel aufweist.
- Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Lösung ferner einen Photokatalysator aufweist.
- In-vitro-Verfahren zur photokinetischen Abgabe mit den Schritten: Herstellen einer Lösung mit einer biologisch aktiven Substanz und einem Lösungsmittel; Aufbringen der Lösung auf eine Zelloberfläche; Beleuchten der Lösung auf der Zelloberfläche mit einem pulsierenden inkohärenten Licht mit einer gewählten Wellenlänge und Impulsrate und einem gewählten Tastverhältnis mit einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8; und Zulassen, daß die Lösung die Zelloberfläche permeiert.
- Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Lösung ferner ein Geliermittel aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Lösung ferner einen Photokatalysator aufweist.
- Verfahren nach Anspruch 9, 10 oder 11, wobei die biologisch aktive Substanz aus der Gruppe gewählt ist, die aus Chemikalien, Arzneimitteln, Antibiotika, Peptiden, Hormonen, Proteinen, DNA, RNA und Gemischen daraus besteht.
- Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Chemikalien eine polare oder eine nichtpolare Verbindung aufweisen.
- Verfahren nach Anspruch 13, wobei die polare Verbindung aus der Gruppe gewählt ist, die aus Theophyllin-7-Essigsäure, Natriumascorbylphosphat, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Pyridoxin, Nicotinsäure und Lidocain besteht.
- Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei die nichtpolare Verbindung aus der Gruppe gewählt ist, die aus Theobromin, Theophyllin, Koffein und Nicotinamid besteht.
- Verfahren nach Anspruch 12, 13, 14 oder 15, wobei das Arzneimittel aus der Gruppe gewählt ist, die aus Analgetika, Anästhetika, Antazida, angstlösenden Arzneimitteln, Antiarrhythmika, antibakteriellen Mitteln, Antibiotika, Antikoagulanzien und thrombolytischen Mitteln, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiarrhöika, Antiemetika, Antimykotika, Antihistaminen, Antihypertonika, entzündungshemmenden Mitteln, Antieoplastika, Antipsychotika, Antipyretika, Virostatika, Barbituraten, Beta-Blockern, Bronchodilatoren, Kälteheilmitteln, Corticosteroiden, hustenlösenden Mitteln, Zytotoxika, Abschwellung bewirkenden Mitteln, Diuretika, Expektoranzien, Hormonen, hypoglykämischen Mitteln, Immunsuppressiva, Laxativa, Muskelrelaxanzien, Sedativa, Sexualhormonen, Schlafmitteln, Tranquillanzien und Vitaminen besteht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, wobei das Peptid aus der Gruppe gewählt ist, die aus Gly-Tyr, Val-Tyr-Val, Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (Seq.-Id. Nr. 1), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (Seq.-Id. Nr. 2) und Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (Seq.-Id. Nr. 3) besteht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, wobei das Hormon aus der Gruppe gewählt ist, die aus Methioninenkephalinacetat, Leucinenkephalin, Angiotensin-II-Acetat, β-Östradiol, Methyltestosteron und Progesteron besteht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 18, wobei das Protein aus der Gruppe gewählt ist, die aus Enzymen, Nichtenzymen, Antikörpern und Glycoproteinen besteht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das Geliermittel aus der Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxyethylcellulose, Natrasol®, Pektinen, Agar, Alginsäure und ihren Salzen, Guaran, Pektin, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, Cellulose und ihren Derivaten, Propylencarbonat, Polyethylenglycol, Hexylenglycol-Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylaten, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeren, Pluronika, Holzwachsalkoholen und Tyloxapol besteht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 20, wobei der Photokatalysator eine Bandabstandsenergie zwischen etwa 2,9 eV und etwa 3,2 eV hat.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 21, wobei der Photokatalysator eine Rutilform von Titandioxid ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 22, wobei der Photokatalysator eine Anatasform von Titandioxid ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 23, wobei das Lösungsmittel ein wäßriges oder ein organisches Lösungsmittel ist.
- Verfahren nach Anspruch 24, wobei das wäßrige Lösungsmittel Wasser ist.
- Verfahren nach Anspruch 24, wobei das wäßrige Lösungsmittel eine wäßrige Ethyllactat- oder Propylenglycollösung ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 26, wobei die Zelloberfläche eine Zellmembran ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 27, wobei das pulsierende inkohärente Licht aus der Gruppe gewählt ist, die aus fluoreszierendem, ultraviolettem, sichtbarem, nahinfrarotem und Halogenlicht besteht.
- Verfahren nach Anspruch 28, wobei das fluoreszierende Licht einen Wellenlängenbereich von etwa 260 nm bis etwa 760 nm hat.
- Verfahren nach Anspruch 28, wobei das ultraviolette Licht einen Wellenlängenbereich von etwa 340 nm bis etwa 900 nm hat.
- Verfahren nach Anspruch 28, wobei das sichtbare Licht einen Wellenlängenbereich von etwa 340 nm bis etwa 900 nm hat.
- Verfahren nach Anspruch 28, wobei das nahinfrarote Licht einen Wellenlängenbereich von etwa 340 nm bis etwa 900 nm hat.
- Verfahren nach Anspruch 28, wobei das Halogenlicht einen Wellenlängenbereich von etwa 340 bis etwa 900 nm hat.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 28, wobei die Wellenlänge aus der Gruppe gewählt ist, die aus 350 nm, 390 nm, 405 nm und 450 nm besteht.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 34, wobei die Impulsrate zwischen etwa 1,7 Impulsen/s und etwa 120 Impulsen/s liegt.
- Verfahren nach Anspruch 35, wobei die Impulsrate zwischen etwa 1,7 Impulsen/s und etwa 80 Impulsen/s liegt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 36, wobei das Tastverhältnis zwischen etwa 50% und etwa 75% liegt.
- Verwendung einer biologisch aktiven Substanz zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verwendung bei der photokinetischen transdermalen Abgabe der biologisch aktiven Substanz unter Verwendung von pulsierendem inkohärentem Licht, wobei die Zusammensetzung die biologisch aktive Substanz, ein Lösungsmittel, ein Geliermittel und einen Photokatalysator aufweist, wobei der Photokatalysator eine Bandabstandsenergie zwischen etwa 2,9 eV und etwa 3,2 eV hat.
- Verwendung nach Anspruch 38, wobei der Photokatalysator in der Zusammensetzung in einer Konzentration zwischen 0,001 Gew.-% und 20 Gew.-% vorhanden ist.
- Verwendung nach Anspruch 38 oder 39, wobei die biologisch aktive Substanz in der Zusammensetzung in einer Konzentration zwischen etwa 0,01% und etwa 2 Gew./Vol.-% vorhanden ist.
- Verwendung nach Anspruch 38, 39 oder 40, wobei das Geliermittel in der Zusammensetzung in einer Konzentration zwischen 0,1% und 10 Gew./Vol.-% vorhanden ist.
- Verwendung nach Anspruch 38, 39, 40 oder 41, wobei die biologisch aktive Substanz aus der Gruppe gewählt ist, die aus Chemikalien, Arzneimitteln, Antibiotika, Peptiden, Hormonen, Proteinen, DNA, RNA und Gemischen daraus besteht.
- Verwendung nach Anspruch 42, wobei die Chemikalien eine polare oder eine nichtpolare Verbindung aufweisen.
- Verwendung nach Anspruch 43, wobei die polare Verbindung aus der Gruppe gewählt ist, die aus Theophyllin-7-Essigsäure, Natriumascorbylphosphat, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Pyridoxin, Nicotinsäure und Lidocain besteht.
- Verwendung nach Anspruch 43 oder 44, wobei die nichtpolare Verbindung aus der Gruppe gewählt ist, die aus Theobromin, Theophyllin, Koffein und Nicotinamid besteht.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 45, wobei das Arzneimittel aus der Gruppe gewählt ist, die aus Analgetika, Anästhetika, Antazida, angstlösenden Arzneimitteln, Antiarrhythmika, antibakteriellen Mitteln, Antibiotika, Antikoagulanzien und thrombolytischen Mitteln, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antidiarrhöika, Antiemetika, Antimykotika, Antihistaminen, Antihypertonika, entzündungshemmenden Mitteln, Antieoplastika, Antipsychotika, Antipyretika, Virostatika, Barbituraten, Beta-Blockern, Bronchodilatoren, Kälteheilmitteln, KortiKosteroiden, hustenlösenden Mitteln, Zytotoxika, Abschwellung bewirkenden Mitteln, Diuretika, Expektoranzien, Hormonen, hypoglykämischen. Mitteln, Immunsuppressiva, Laxativa, Muskelrelaxanzien, Sedativa, Sexualhormonen, Schlafmitteln, Tranquillanzien und Vitaminen besteht.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 45, wobei das Peptid aus der Gruppe gewählt ist, die aus Gly-Tyr, Val-Tyr-Val, Tyr-Gly-Gly-Phe-Met (Seq.-Id. Nr. 1), Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu (Seq.-Id. Nr. 2) und Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (Seq.-Id. Nr. 3) besteht.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 45, wobei das Hormon aus der Gruppe gewählt ist, die aus Methioninenkephalinacetat, Leucinenkephalin, Angiotensin-II-Acetat, β-Östradiol, Methyltestosteron und Progesteron besteht.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 42 bis 45, wobei das Protein aus der Gruppe gewählt ist, die aus Enzymen, Nichtenzymen, Antikörpern und Glycoproteinen besteht.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 49, wobei das Geliermittel aus der Gruppe gewählt ist, die aus Hydroxyethylcellulose, Natrasol®, Pektinen, Agar, Alginsäure und ihren Salzen, Guaran, Pektin, Polyvinylalkohol, Polyethylenoxid, Cellulose und ihren Derivaten, Propylencarbonat, Polyethylenglycol, Hexylenglycol-Natriumcarboxymethylzellulose, Polyacrylaten, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymeren, Pluronika, Holzwachsalkoholen und Tyloxapol besteht.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 50, wobei der Photokatalysator eine Bandabstandsenergie zwischen etwa 2,9 eV und etwa 3,2 eV hat.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 51, wobei der Photokatalysator eine Rutilform von Titandioxid ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 51, wobei der Photokatalysator eine Anatasform von Titandioxid ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 53, wobei das Lösungsmittel ein wäßriges oder ein organisches Lösungsmittel ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 54, wobei das wäßrige Lösungsmittel Wasser ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 38 bis 55, wobei das wäßrige Lösungsmittel eine wäßrige Ethyllactat- oder Propylenglycollösung ist.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41636102P | 2002-10-04 | 2002-10-04 | |
US416361P | 2002-10-04 | ||
US47950103P | 2003-06-17 | 2003-06-17 | |
US479501P | 2003-06-17 | ||
PCT/US2003/031532 WO2004032963A2 (en) | 2002-10-04 | 2003-10-03 | Photokinetic delivery of biologically active substances using pulsed incoherent light |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE60313353D1 DE60313353D1 (de) | 2007-05-31 |
DE60313353T2 true DE60313353T2 (de) | 2007-08-16 |
Family
ID=32096146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE60313353T Expired - Lifetime DE60313353T2 (de) | 2002-10-04 | 2003-10-03 | Photokinetische abgabe von biologisch aktiven subtanzen unter verwendung von pulsierendem inkohaerentem licht. |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7458982B2 (de) |
EP (1) | EP1556061B1 (de) |
AT (1) | ATE359802T1 (de) |
AU (1) | AU2003282683A1 (de) |
CA (1) | CA2500713C (de) |
DE (1) | DE60313353T2 (de) |
WO (1) | WO2004032963A2 (de) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6219575B1 (en) * | 1998-10-23 | 2001-04-17 | Babak Nemati | Method and apparatus to enhance optical transparency of biological tissues |
US20130274837A1 (en) * | 1998-10-23 | 2013-10-17 | Babak Nemati | Systems and Methods to Enhance Optical Transparency of Biological Tissues for Photobiomodulation |
WO2004098709A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Philips Intellectual Property & Standards Gmbh | Tanning device using semiconductor light-emitting diodes |
GB0525072D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Enigma Diagnostics Ltd | Fluorescence-based detection methods and apparatus |
US20080031833A1 (en) * | 2006-03-13 | 2008-02-07 | Oblong John E | Combined energy and topical composition application for regulating the condition of mammalian skin |
RU2497679C2 (ru) | 2008-10-02 | 2013-11-10 | Милан Инк. | Способ получения многослойного клеящегося ламинированного материала |
HUP0900073A2 (en) * | 2009-02-06 | 2010-11-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process and equipment for inquiry medical product on dermal surface |
US8523791B2 (en) * | 2009-08-11 | 2013-09-03 | Laboratoire Naturel Paris, Llc | Multi-modal drug delivery system |
EP2485765A2 (de) * | 2009-10-09 | 2012-08-15 | Board Of Regents The University Of Texas System | Fotokinetisches verfahren zur vorrichtung zur freisetzung eines augenarzneimittels |
EP2691114A1 (de) | 2011-03-29 | 2014-02-05 | Principium Europe S.r.l. | Freisetzung von biologischen wirkstoffen mit hohem molekulargewicht |
HUE055562T2 (hu) | 2011-11-23 | 2021-11-29 | Therapeuticsmd Inc | Természetes kombinációjú hormon helyettesítõ kiszerelések, és terápiák ezekkel |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
EP3145489A1 (de) | 2014-05-22 | 2017-03-29 | TherapeuticsMD, Inc. | Natürliche kombinierte hormonersatzformulierungen und therapien |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
BR112018070199A2 (pt) | 2016-04-01 | 2019-01-29 | Therapeuticsmd Inc | composição farmacêutica de hormônio esteroide |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
US11701527B2 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-18 | B/E Aerospace, Inc. | Enclosed system environment pressure regulator |
US20240082598A1 (en) * | 2021-09-01 | 2024-03-14 | Lumeda Inc. | Optical surface applicator with forward and backward projection |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5135477A (en) * | 1984-10-29 | 1992-08-04 | Medtronic, Inc. | Iontophoretic drug delivery |
US4702732A (en) * | 1984-12-24 | 1987-10-27 | Trustees Of Boston University | Electrodes, electrode assemblies, methods, and systems for tissue stimulation and transdermal delivery of pharmacologically active ligands |
US4886489A (en) * | 1986-03-19 | 1989-12-12 | Jacobsen Stephen C | Flow-through methods and apparatus for iontophoresis application of medicaments at a controlled pH |
IE60941B1 (en) * | 1986-07-10 | 1994-09-07 | Elan Transdermal Ltd | Transdermal drug delivery device |
US5961482A (en) | 1986-07-25 | 1999-10-05 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose |
US4786277A (en) * | 1986-11-21 | 1988-11-22 | Trustees Of Boston University | Electrodes, electrode assemblies, methods, and systems for tissue stimulation |
US4940456A (en) * | 1987-02-10 | 1990-07-10 | Dan Sibalis | Electrolytic transdermal delivery of proteins |
US5080646A (en) * | 1988-10-03 | 1992-01-14 | Alza Corporation | Membrane for electrotransport transdermal drug delivery |
US4931046A (en) * | 1987-05-15 | 1990-06-05 | Newman Martin H | Iontophoresis drug delivery system |
US5749847A (en) * | 1988-01-21 | 1998-05-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Delivery of nucleotides into organisms by electroporation |
US5156846A (en) * | 1989-02-23 | 1992-10-20 | University Of Utah | Percutaneous drug delivery system |
US5167616A (en) * | 1989-12-14 | 1992-12-01 | Alza Corporation | Iontophoretic delivery method |
US5084008A (en) * | 1989-12-22 | 1992-01-28 | Medtronic, Inc. | Iontophoresis electrode |
US5047007A (en) * | 1989-12-22 | 1991-09-10 | Medtronic, Inc. | Method and apparatus for pulsed iontophoretic drug delivery |
US5016615A (en) * | 1990-02-20 | 1991-05-21 | Riverside Research Institute | Local application of medication with ultrasound |
US5231975A (en) * | 1990-02-23 | 1993-08-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Ultrasound-enhanced delivery of materials into and through the skin |
US5115805A (en) * | 1990-02-23 | 1992-05-26 | Cygnus Therapeutic Systems | Ultrasound-enhanced delivery of materials into and through the skin |
US6004309A (en) * | 1990-03-30 | 1999-12-21 | Alza Corporation | Method and apparatus for controlled environment electrotransport |
DE69115471T2 (de) * | 1990-03-30 | 1996-05-02 | Alza Corp | Gerät zur iontophoretischen verabreichung von medikamenten |
US5125894A (en) * | 1990-03-30 | 1992-06-30 | Alza Corporation | Method and apparatus for controlled environment electrotransport |
US5362308A (en) * | 1990-09-25 | 1994-11-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Disposable dosage unit for iontophoresis-facilitated transdermal delivery, related devices and processes |
US6139537A (en) * | 1990-11-01 | 2000-10-31 | Tapper; Robert | Iontophoretic treatment system |
US5224927A (en) * | 1990-11-01 | 1993-07-06 | Robert Tapper | Iontophoretic treatment system |
US6238381B1 (en) | 1990-11-01 | 2001-05-29 | Robert Tapper | Iontophoretic treatment system |
US6235013B1 (en) * | 1990-11-01 | 2001-05-22 | Robert Tapper | Iontophoretic treatment system |
DK0563085T3 (da) * | 1990-12-19 | 1996-12-16 | Beecham Group Plc | Hidtil ukendte præparater |
US5221254A (en) * | 1991-04-02 | 1993-06-22 | Alza Corporation | Method for reducing sensation in iontophoretic drug delivery |
US5207998A (en) * | 1991-05-07 | 1993-05-04 | Richardson-Vicks Inc. | Suncare compositions |
US5464387A (en) | 1991-07-24 | 1995-11-07 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US5203768A (en) * | 1991-07-24 | 1993-04-20 | Alza Corporation | Transdermal delivery device |
US6024968A (en) * | 1991-08-16 | 2000-02-15 | Lincoln Technologies Inc. | Intersorption composition and method |
US5258453A (en) * | 1992-01-21 | 1993-11-02 | University Of Utah | Drug delivery system for the simultaneous delivery of drugs activatable by enzymes and light |
ATE169826T1 (de) | 1992-01-21 | 1998-09-15 | Macrochem Corp | Iontophoretische verbesserte verabreichung von medikamenten |
FR2688106B1 (fr) * | 1992-02-27 | 1994-09-09 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif de generation d'une tension electrique de forme d'onde predeterminee, appareil ionophoretique d'administration transdermique de medicaments. |
GB2265088B (en) * | 1992-03-10 | 1996-02-07 | Kyosti Eero Antero Kontturi | Electrochemical device for drug delivery |
US6009345A (en) * | 1992-08-17 | 1999-12-28 | Genetronics, Inc. | Method and apparatus for a combination of electroporation and iontophoresis for the delivery of drugs and genes |
US5306235A (en) * | 1992-09-30 | 1994-04-26 | Becton Dickinson And Company | Failsafe iontophoresis drug delivery system |
US5421816A (en) * | 1992-10-14 | 1995-06-06 | Endodermic Medical Technologies Company | Ultrasonic transdermal drug delivery system |
GB2272278B (en) * | 1992-10-23 | 1997-04-09 | Cancer Res Campaign Tech | Light source |
CA2153337C (en) * | 1993-01-13 | 2002-12-17 | Pdt Systems, Inc. | Light emitting diode light source for photodynamic therapy |
US5527350A (en) * | 1993-02-24 | 1996-06-18 | Star Medical Technologies, Inc. | Pulsed infrared laser treatment of psoriasis |
US5667487A (en) * | 1993-04-07 | 1997-09-16 | Henley; Julian L. | Ionosonic drug delivery apparatus |
TW360548B (en) * | 1993-04-08 | 1999-06-11 | Powderject Res Ltd | Products for therapeutic use |
US5533971A (en) | 1993-09-03 | 1996-07-09 | Alza Corporation | Reduction of skin irritation during electrotransport |
US6056738A (en) * | 1997-01-31 | 2000-05-02 | Transmedica International, Inc. | Interstitial fluid monitoring |
US5814599A (en) * | 1995-08-04 | 1998-09-29 | Massachusetts Insitiute Of Technology | Transdermal delivery of encapsulated drugs |
US5885211A (en) * | 1993-11-15 | 1999-03-23 | Spectrix, Inc. | Microporation of human skin for monitoring the concentration of an analyte |
JP3549540B2 (ja) * | 1994-03-30 | 2004-08-04 | アルザ・コーポレーション | 電気的移送式投与中の皮膚刺激状態の軽減 |
WO1995028145A1 (en) * | 1994-04-18 | 1995-10-26 | The Procter & Gamble Company | Iontophoretic delivery of bisphosphonates to the alveolar bone |
GB2289236B (en) * | 1994-05-09 | 1997-08-06 | Boucherie Nv G B | A brush making machine |
US6048545A (en) * | 1994-06-24 | 2000-04-11 | Biozone Laboratories, Inc. | Liposomal delivery by iontophoresis |
US5771890A (en) * | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
ATE197396T1 (de) * | 1994-07-13 | 2000-11-11 | Alza Corp | Zusammensetzung und verfahren zur förderung von transdermaler elektrotransport-darreichung |
US5540654A (en) * | 1994-09-02 | 1996-07-30 | North Carolina State University | Iontophoretic electrode |
US5817144A (en) | 1994-10-25 | 1998-10-06 | Latis, Inc. | Method for contemporaneous application OF laser energy and localized pharmacologic therapy |
US5736580A (en) * | 1994-11-14 | 1998-04-07 | Alza Croporation | Composition, device, and method for electrotransport agent delivery |
US5861439A (en) * | 1994-11-14 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Method for enhanced electrotransport agent delivery |
US5700481A (en) * | 1995-03-17 | 1997-12-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Transdermal drug delivery process |
US5843014A (en) * | 1995-03-24 | 1998-12-01 | Alza Corporation | Display for an electrotransport delivery device |
US6425892B2 (en) * | 1995-06-05 | 2002-07-30 | Alza Corporation | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
US6216033B1 (en) * | 1996-05-22 | 2001-04-10 | Alza Corporation | Device for transdermal electrotransport delivery of fentanyl and sufentanil |
US6041253A (en) * | 1995-12-18 | 2000-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Effect of electric field and ultrasound for transdermal drug delivery |
US5947921A (en) * | 1995-12-18 | 1999-09-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Chemical and physical enhancers and ultrasound for transdermal drug delivery |
US6002961A (en) * | 1995-07-25 | 1999-12-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Transdermal protein delivery using low-frequency sonophoresis |
US5698207A (en) * | 1995-07-26 | 1997-12-16 | International Laboratory Technology Corp. | Burn treatment composition |
US6167301A (en) * | 1995-08-29 | 2000-12-26 | Flower; Ronald J. | Iontophoretic drug delivery device having high-efficiency DC-to-DC energy conversion circuit |
US5964749A (en) * | 1995-09-15 | 1999-10-12 | Esc Medical Systems Ltd. | Method and apparatus for skin rejuvenation and wrinkle smoothing |
US20070185552A1 (en) * | 1996-02-13 | 2007-08-09 | Leonardo Masotti | Device and method for biological tissue stimulation by high intensity laser therapy |
FR2747313B1 (fr) * | 1996-04-16 | 1998-06-05 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Dispositif d'administration transdermique de medicaments par ionophorese |
US6385487B1 (en) * | 1996-05-08 | 2002-05-07 | Biophoretic Therapeutic Systems, Llc | Methods for electrokinetic delivery of medicaments |
US5961483A (en) * | 1996-06-19 | 1999-10-05 | Sage; Burton H. | Iontophoretic delivery of cell adhesion inhibitors |
EP0813887A3 (de) * | 1996-06-20 | 1999-11-03 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Iontophoretische Vorrichtung |
JP2002515786A (ja) * | 1996-06-28 | 2002-05-28 | ソントラ メディカル,エル.ピー. | 経皮輸送の超音波増強 |
BR9603084A (pt) * | 1996-07-12 | 1998-05-05 | Cosmeticos Natural Ind Com | Composição secativa em forma de emulsão para a pele |
US6106514A (en) * | 1996-08-12 | 2000-08-22 | O'donnell, Jr.; Francis E. | Laser method for subsurface cutaneous treatment |
US5947821A (en) * | 1996-10-01 | 1999-09-07 | Casino Data Systems | Card game |
US6024717A (en) * | 1996-10-24 | 2000-02-15 | Vibrx, Inc. | Apparatus and method for sonically enhanced drug delivery |
US6251099B1 (en) * | 1996-11-27 | 2001-06-26 | The General Hospital Corporation | Compound delivery using impulse transients |
US6162211A (en) * | 1996-12-05 | 2000-12-19 | Thermolase Corporation | Skin enhancement using laser light |
US5999678A (en) | 1996-12-27 | 1999-12-07 | Eclipse Surgical Technologies, Inc. | Laser delivery means adapted for drug delivery |
US6085115A (en) * | 1997-05-22 | 2000-07-04 | Massachusetts Institite Of Technology | Biopotential measurement including electroporation of tissue surface |
US5954675A (en) * | 1997-07-07 | 1999-09-21 | Dellagatta; Enrico Michael | Method of ultrasonic therapy |
ATE328642T1 (de) * | 1997-10-08 | 2006-06-15 | Gen Hospital Corp | Phototherapeutische systeme |
GB9721506D0 (en) * | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Virulite Limited | Treatment of diseases |
TW368420B (en) * | 1997-11-04 | 1999-09-01 | Genetronics Inc | Apparatus and method for transdermal molecular delivery by applying sufficient amplitude of electric field to induce migration of molecules through pores in the stratum corneum |
US6071944A (en) * | 1997-11-12 | 2000-06-06 | Bowling Green State University | Method of treatment of pigmented cancer cells utilizing photodynamic therapy |
US6295469B1 (en) * | 1997-11-14 | 2001-09-25 | Alza Corporation | Formulation for electrically assisted delivery of lidocaine and epinephrine |
US5941821A (en) * | 1997-11-25 | 1999-08-24 | Trw Inc. | Method and apparatus for noninvasive measurement of blood glucose by photoacoustics |
USRE37796E1 (en) * | 1997-12-16 | 2002-07-23 | Biophoretic Therapeutic Systems, Llc | Methods for iontophoretic delivery of antiviral agents |
US6235381B1 (en) * | 1997-12-30 | 2001-05-22 | The Boeing Company | Reinforced ceramic structures |
AU1934699A (en) * | 1998-01-07 | 1999-07-26 | Kim Robin Segal | Diode laser irradiation and electrotherapy system for biological tissue stimulation |
CA2317777C (en) * | 1998-01-08 | 2005-05-03 | Sontra Medical, Inc. | Sonophoretic enhanced transdermal transport |
US6221068B1 (en) * | 1998-01-15 | 2001-04-24 | Northwestern University | Method for welding tissue |
US6165170A (en) * | 1998-01-29 | 2000-12-26 | International Business Machines Corporation | Laser dermablator and dermablation |
US6059736A (en) * | 1998-02-24 | 2000-05-09 | Tapper; Robert | Sensor controlled analysis and therapeutic delivery system |
US6030374A (en) * | 1998-05-29 | 2000-02-29 | Mcdaniel; David H. | Ultrasound enhancement of percutaneous drug absorption |
US6398753B2 (en) * | 1998-04-03 | 2002-06-04 | Mcdaniel David H. | Ultrasound enhancement of percutaneous drug absorption |
US6322532B1 (en) * | 1998-06-24 | 2001-11-27 | 3M Innovative Properties Company | Sonophoresis method and apparatus |
US6148231A (en) * | 1998-09-15 | 2000-11-14 | Biophoretic Therapeutic Systems, Llc | Iontophoretic drug delivery electrodes and method |
DE69904956T2 (de) * | 1998-10-28 | 2003-11-13 | Cygnus Therapeutic Systems | Testsatz und verfahren zur qualitätsprüfung von einem iontophoretischen probenahmesystem |
US6283956B1 (en) * | 1998-11-30 | 2001-09-04 | David H. McDaniels | Reduction, elimination, or stimulation of hair growth |
JP2000237230A (ja) * | 1999-02-17 | 2000-09-05 | Kyoshin Shoji Co Ltd | 光触媒固着絆創膏 |
US6389313B1 (en) * | 1999-03-26 | 2002-05-14 | Kevin S. Marchitto | Laser probes for drug permeation |
US6379324B1 (en) * | 1999-06-09 | 2002-04-30 | The Procter & Gamble Company | Intracutaneous microneedle array apparatus |
US20040122492A1 (en) * | 1999-07-07 | 2004-06-24 | Yoram Harth | Phototherapeutic treatment of skin conditions |
US6669951B2 (en) * | 1999-08-24 | 2003-12-30 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
US6421561B1 (en) * | 1999-12-30 | 2002-07-16 | Birch Point Medical, Inc. | Rate adjustable drug delivery system |
US6904073B2 (en) | 2001-01-29 | 2005-06-07 | Cymer, Inc. | High power deep ultraviolet laser with long life optics |
US7450618B2 (en) * | 2001-01-30 | 2008-11-11 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Laser system using ultrashort laser pulses |
ES2252383T3 (es) | 2001-02-27 | 2006-05-16 | JOHNSON & JOHNSON CONSUMER FRANCE SAS | Agentes para pontenciar los conservantes en las formulaciones de filtro solar. |
DE10208678A1 (de) | 2001-03-09 | 2002-09-12 | Henkel Kgaa | Kosmetische Schwämme |
WO2002100326A2 (en) * | 2001-05-01 | 2002-12-19 | The General Hospital Corporation | Photoimmunotherapies for cancer using photosensitizer immunoconjugates and combination therapies |
US7150710B2 (en) * | 2001-06-26 | 2006-12-19 | Photomed Technologies, Inc. | Therapeutic methods using electromagnetic radiation |
GB0127581D0 (en) * | 2001-11-17 | 2002-01-09 | Univ St Andrews | Therapeutic Light-emitting device |
AUPS051002A0 (en) * | 2002-02-14 | 2002-03-07 | Riancorp Pty Ltd | Low level laser therapy method and means |
US20030191458A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Cornelius Diamond | Light-activated drug delivery method and device |
US20040073277A1 (en) * | 2002-04-05 | 2004-04-15 | Geronemus Roy G. | High fluence rate activation of photosensitizers for dermatological applications |
IL150914A (en) * | 2002-07-25 | 2014-04-30 | Zamir Tribelsky | A method for hydro-optronio photochemical treatment of liquids |
US20040048842A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | Mcmillan Kathleen | Method of treating skin disorders |
US7931028B2 (en) * | 2003-08-26 | 2011-04-26 | Jay Harvey H | Skin injury or damage prevention method using optical radiation |
AU2003301111A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Apparatus for light treatment of acne and other disorders of follicles |
WO2004075681A2 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Spectragenics, Inc. | Self-contained, eye-safe hair-regrowth-inhibition apparatus and method |
WO2004093993A1 (en) | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Qlt Inc. | Hair growth |
US20050010271A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-13 | Merchant Robert F. | Method of using radiation to treat cutaneous and sub-cutaneous conditions |
CA2437638A1 (en) * | 2003-08-20 | 2005-02-20 | John Robert North | Photodynamic therapy |
US20050203593A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-09-15 | Shanks Steven C. | Method for dermatology therapies in combination with low level laser treatments |
WO2005044309A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Photobiomed Corporation | Bonding tissues and cross-linking proteins with naphthalimide compounds |
JP4971133B2 (ja) | 2004-04-01 | 2012-07-11 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 皮膚科治療のための装置 |
WO2005107867A2 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Led Healing Light, Llc | Hand held pulse laser for therapeutic use |
US8109981B2 (en) | 2005-01-25 | 2012-02-07 | Valam Corporation | Optical therapies and devices |
US20060173514A1 (en) * | 2005-02-02 | 2006-08-03 | Advanced Photodynamic Technologies, Inc. | Wound treatment device for photodynamic therapy and method of using same |
CA2632183A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Philip R. Houle | Treatment systems for delivery of sensitizer solutions |
US20070219600A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-20 | Michael Gertner | Devices and methods for targeted nasal phototherapy |
WO2007122611A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Nano Pass Technologies Ltd. | Device and methods combining vibrating micro-protrusions with phototherapy |
US20080234669A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Kauvar Arielle N B | Method and device for treating skin by superficial coagulation |
US20090012515A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Hoenig Peter A | Devices, systems and methods for treating tissues |
-
2003
- 2003-10-03 CA CA2500713A patent/CA2500713C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-03 DE DE60313353T patent/DE60313353T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-03 AT AT03774568T patent/ATE359802T1/de active
- 2003-10-03 WO PCT/US2003/031532 patent/WO2004032963A2/en active IP Right Grant
- 2003-10-03 EP EP03774568A patent/EP1556061B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-03 US US10/679,112 patent/US7458982B2/en active Active
- 2003-10-03 AU AU2003282683A patent/AU2003282683A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-30 US US12/215,899 patent/US7854753B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2003282683A1 (en) | 2004-05-04 |
EP1556061A2 (de) | 2005-07-27 |
ATE359802T1 (de) | 2007-05-15 |
WO2004032963A2 (en) | 2004-04-22 |
CA2500713A1 (en) | 2004-04-22 |
DE60313353D1 (de) | 2007-05-31 |
WO2004032963A9 (en) | 2005-04-28 |
WO2004032963A3 (en) | 2004-12-16 |
AU2003282683A8 (en) | 2004-05-04 |
CA2500713C (en) | 2012-07-03 |
US7458982B2 (en) | 2008-12-02 |
US7854753B2 (en) | 2010-12-21 |
US20090156463A1 (en) | 2009-06-18 |
US20040131687A1 (en) | 2004-07-08 |
EP1556061B1 (de) | 2007-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60313353T2 (de) | Photokinetische abgabe von biologisch aktiven subtanzen unter verwendung von pulsierendem inkohaerentem licht. | |
US20180339166A1 (en) | Delivery of large molecular weight biologically active substances | |
DE60114635T2 (de) | Pharmazeutische formulierungen | |
DE69837339T2 (de) | Veränderung der Wirkstoffladung in multivesikulären Liposomen | |
Parashar et al. | Ethosomes: a recent vesicle of transdermal drug delivery system | |
US9095560B2 (en) | Method of enhancing transdermal absorption using a composition comprising POE octyl dodecyl ether and squalane | |
DE202011110916U1 (de) | Topische kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung | |
DE10226990A1 (de) | Topisch applizierbare Mikro-Emulsionen mit binärer Phasen- und Wirkstoffdifferenzierbarkeit, deren Herstellung und deren Verwendung, insbesondere zur Versorgung der Haut mit bioverfügbarem Sauerstoff | |
DE19852245A1 (de) | 5-Aminolävulinsäure-Nanoemulsion | |
Akram et al. | Design and development of insulin emulgel formulation for transdermal drug delivery and its evaluation | |
Dev et al. | Emulgels: a novel topical drug delivery system | |
Sindhu et al. | Skin penetration enhancer's in transdermal drug delivery systems | |
EP3666259A1 (de) | Verschäumbare wässrige zubereitungen auf biopolymerbasis mit einsatzfelxibler gas-speicherzellen-verteilung | |
DE102010044674B9 (de) | Perkutanes Applikationssystem | |
Touitou et al. | Dermal drug delivery with ethosomes: therapeutic potential | |
Pawar et al. | Novel approach in transdermal drug delivery system: transferosome | |
Patel et al. | Micro emulsion based gel: recent expansions for topical drug delivery system | |
EP2301523A1 (de) | Galenische Formulierung in kolloidaler Form | |
Shah et al. | Emulgel-Novel Topical Drug Delivery System | |
DE112021005528T5 (de) | Verbesserte Hautpermeation eines neuartigen Peptids durch strukturelle Modifikation, chemische Verbesserung und Mikronadeln | |
WO2010009808A1 (de) | Zubereitung und iontophoretische vorrichtung für die transdermale anwendung von wirkstoffen | |
Class et al. | Patent application title: DELIVERY OF LARGE MOLECULAR WEIGHT BIOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCES Inventors: Julien Janson (Monza, IT) Edward R. Kraft (Galveston, TX, US) Gabriela Kulp (Santa Fe, TX, US) Rosella Malanchin (Cesate, IT) Assignees: PHOTOKINETIX HOLDINGS INC. PRINCIPIUM EUROPE SRL | |
Walker et al. | Advances in Wound Healing | |
Al-Fagih | Transdermal Delivery System of Testosterone Using Solid Lipid Particles | |
WO2019068288A1 (de) | Wirkstoff und wirkstoffmatrix enthaltendes produkt zur transdermalen wirkstoffabgabe sowie dessen herstellung und verwendung sowie die wirkstoffmatrix, ihre herstellung und verwendung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition |