DE60311379T2 - Körperverträgliches Stützgerüst zur Wiederherstellung von Bändern oder Sehnen - Google Patents

Körperverträgliches Stützgerüst zur Wiederherstellung von Bändern oder Sehnen Download PDF

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    • A61L2430/00Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/10Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of tendons or ligaments

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft biokompatible Gewebeimplantatvorrichtungen zur Verwendung bei der Reparatur von Gewebeverletzungen und ebenso Verfahren zum Herstellen und Verwenden solcher biokompatiblen Gewebeimplantatvorrichtungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Verletzungen von Weichgewebe, wie Knorpel, Haut, Muskel, Knochen, Sehne und Band, wo das Gewebe häufig verletzt oder traumatisiert worden ist, erfordern chirurgische Intervention, um den Schaden zu reparieren und die Heilung zu erleichtern. Solche chirurgischen Reparaturen können ein Nähen oder ein anderweitiges Reparieren des beschädigten Gewebes mit bekannten medizinischen Vorrichtungen, ein Anreichern des beschädigten Gewebes mit anderem Gewebe, unter Verwendung eines Implantats, eines Transplantats oder irgendeiner Kombination dieser Methoden einschließen.
  • Eine übliche Gewebeverletzung schließt eine Schädigung des Knorpels ein, welches ein nicht-vaskuläres, elastisches, flexibles Bindegewebe ist. Knorpel wirkt typischerweise als ein „Stoß-Absorber" an Gelenkverbindungsstellen, jedoch stellen einige Knorpelarten Trägereigenschaften für röhrenförmige Strukturen bereit, wie beispielsweise den Kehlkopf, Luftpassagen und die Ohren. Im allgemeinen ist Knorpelgewebe umfaßt von Knorpelzellen, bekannt als Chondrozyten, angeordnet in einer extrazellulären Matrix, welche Collagen enthält, ein strukturelles Stützgerüst, und Aggrecan, ein raumfüllendes Proteoglykan. Mehrere Knorpelarten können im Körper gefunden werden, einschließend Hyalinknorpel, Fibroknorpel und elastischen Knorpel. Hyalinknorpel kann im Körper als getrennte Stücke auftreten, oder alternativ kann dieser Knorpeltyp verschmolzen mit den Gelenkenden von Knochen gefunden werden. Hyalinknorpel wird im allgemeinen im Körper als Gelenkknorpel, Rippenknorpel und temporärer Knorpel (d.h. Knorpel, der schließlich umgewandelt wird zu Knochen durch das Verfahren der Verknöcherung) gefunden. Fibroknorpel ist ein Übergangsgewebe, das typischerweise angeordnet ist zwischen Sehne und Knochen, Knochen und Knochen und/oder Hyalinknorpel und Hyalinknorpel. Elastischer Knorpel, welcher elastische Fasern enthält, die in der extrazellulären Matrix verteilt sind, wird typischerweise in der Epiglottis, den Ohren und der Nase gefunden.
  • Ein übliches Beispiel von Hyalinknorpelverletzung ist ein traumatischer Fokusgelenkknorpeldefekt am Knie. Ein starker Aufschlag auf das Gelenk kann in der vollständigen oder teilweisen Entfernung eines Knorpelfragments verschiedener Größe und Form resultieren. Beschädigter Gelenkknorpel kann die Gelenkfunktion stark einschränken, lähmenden Schmerz verursachen und kann in langzeitigen chronischen Erkrankungen, wie Osteoarthritis, resultieren, welche allmählich den Knorpel und unterliegenden Knochen am Gelenk zerstören. Verletzungen des Gelenkknorpelgewebes werden nicht spontan heilen und erfordern eine chirurgische Intervention, wenn sie symptomatisch sind. Die gegenwärtige Modalität der Behandlung besteht aus Spülung, Entfernen von teilweise oder vollständig nicht angefügten Gewebefragmenten. Zusätzlich wird der Chirurg häufig eine Vielzahl von Verfahren, wie Abrasion, Bohren oder Mikrofrakturen, verwenden, um eine Blutung in dem Knorpeldefekt zu induzieren und eine Bildung eines Blutgerinnsels. Es wird angenommen, daß die Zellen, die aus dem Mark kommen, ein narbenartiges Gewebe bilden werden, das Fibroknorpel genannt wird, das eine temporäre Erleichterung für einige Symptome bereitstellen kann.
  • Unglücklicherweise weist das Fibroknorpelgewebe nicht die gleichen mechanischen Eigenschaften wie Hyalinknorpel auf und baut sich schneller mit der Zeit als eine Konsequenz des Abriebs ab. Patienten müssen daher typischerweise wiederholten chirurgischen Verfahren unterzogen werden, die zum vollständigen Zerfall der Knorpeloberfläche führen können. Vor kurzem sind experimentelle Ansätze involvierend die Implantierung von autologen Chondrozyten mit erhöhter Häufigkeit verwendet worden. Das Verfahren schließt die Ernte einer kleinen Biopsie von Gelenkknorpel in einem ersten chirurgischen Verfahren ein, welcher dann zu einem Labor transportiert wird, das in Zellkultur zur Verstärkung spezialisiert ist. Die Gewebebiopsie wird mit Enzymen behandelt, die die Chondrozytenzellen von der Matrix freigeben, und die isolierten Zellen werden für eine Dauer von drei bis vier Wochen unter Verwendung von Standardgewebekulturmethoden gezüchtet. Sobald die Zellpopulation eine Zielzahl erreicht hat, werden die Zellen zum Chirurgen zur Implantation während eines zweiten chirurgischen Verfahrens zurückgesandt. Dieses an manueller Arbeit intensive Verfahren ist extrem teuer und zeitintensiv. Obwohl die klinischen Daten einen langzeitigen Nutzen für den Patienten nahelegen, haben die prohibitiven Kosten des Verfahrens kombiniert mit dem traumatischen Einfluß von zwei chirurgischen Verfahren am Knie einen Einsatz dieser Methode erschwert.
  • Ein übliches Beispiel einer Knorpelverletzung ist ein Schaden am Meniskus eines Kniegelenks. Es gibt zwei Menisken des Kniegelenks, einen mittleren und einen seitlichen Meniskus. Jeder Meniskus ist ein bikonkaves Fibroknorpelgewebe, das zwischen dem Oberschenkelknochen und dem Schienbein des Beins eingefügt ist. Zusätzlich zu den Menisken des Kniegelenks kann Meniskusknorpel ebenfalls gefunden werden im akromioklavikulären Gelenk, d.h. der Verbindung zwischen dem Schlüsselbein und dem Akromion des Schulterblatts, im sternoklavikulärem Gelenk, d.h. der Verbindung zwischen dem Schlüsselbein und dem Sternum, und im temporomandibulären Gelenk, d.h. der Verbindung des Unterkiefers. Die Hauptfunktionen des Meniskusknorpels sind, Belastungen zu tragen, Stoß zu absorbieren und ein Gelenk zu stabilisieren. Wenn nicht in geeigneter Weise behandelt, kann eine Verletzung des Meniskus, wie ein „bucket-handle tear" im Kniegelenk zur Entwicklung von Osteoarthritis führen. Gegenwärtige herkömmliche Behandlungsmodalitäten für beschädigte Meniskusknorpel schließen das Entfernen und/oder die chirurgische Reparatur des beschädigten Knorpels ein.
  • Eine weitere übliche Form einer Gewebeverletzung schließt eine Schädigung der Bänder und/oder Sehnen ein. Bänder und Sehnen sind Kordeln oder Bänder von faserartigem Gewebe, das weiches collagenartiges Gewebe enthält. Bänder verbinden Knochen an Knochen, während Sehnen Muskel mit Knochen verbinden. Sehnen sind faserartige Kordeln oder Bänder variabler Länge, die eine beträchtliche Festigkeit aufweisen, jedoch praktisch von Elastizität frei sind. Bänder sind im Gegensatz dazu im allgemeinen biegsam und flexibel, um es dem Bandgewebe zu erlauben, eine freie Bewegung zu haben, und gleichzeitig stark und nicht dehnbar, um das Bandgewebe davon abzuhalten, leicht unter beaufschlagter Kraft zu gleiten. Bänder und Sehnen sind umfaßt von Muskelbündeln, welche die Basisfibrillen des Bands oder der Sehne enthalten, ebenso wie den Zellen, die das Band oder die Sehne erzeugen, bekannt als Fibroblasten. Die Faszikel der Sehne sind im allgemeinen umfaßt von sehr dicht angeordneten collagenartigen Fasern, parallelen Reihen von länglichen Fibroblasten, und einer Proteoglykanmatrix. Die Faszikel enthalten ebenfalls eine Proteoglykanmatrix, Fibroblasten und Collagenfibrillen, jedoch sind die Fibrillen, die in Bandgewebe gefunden werden, im allgemeinen weniger dicht und weniger strukturiert als die Fibrillen, die in Sehnengewebe gefunden werden.
  • Ein Beispiel einer üblichen Bandverletzung ist ein gerissenes vorderes Kreuzband (ACL), welches eines der vier Hauptbänder des Knies ist. Die Hauptfunktion des ACL ist es, eine Vortranslation, Drehlässigkeit und Überdehnung zu beschränken. Der Mangel an ACL bewirkt Instabilität des Kniegelenks und führt zu degenerativen Änderungen im Knie, wie Osteoarthritis. Die üblichste Reparaturmethode besteht darin, das gerissene ACL zu entfernen und zu verwerfen und ein neues ACL unter Verwendung von autologen Knochen-Kniescheibe, Sehnen-Knochen- oder Kniebeugersehnen zu rekonstruieren. Obwohl diese Methode eine langzeitige klinische Effizienz gezeigt hat, gibt es Morbidität, die mit der Erntestelle des Gewebetransplantats verbunden ist. Synthetische Prothesevorrichtungen sind klinisch in der Vergangenheit mit geringem Langzeiterfolg untersucht worden. Die Vorteile eines synthetischen Implantats sind, daß der Patient nicht unter der Spenderstellenmorbidität leidet, die mit Autotransplantatverfahren verbunden ist, und daß Patienten mit einem synthetischen Implantat in der Lage sind, einer schnelleren Rehabilitation des Knies zu unterliegen. Diese synthetischen Vorrichtungen waren zusammengesetzt aus nicht-resorbierbaren Materialien und wurden ausgelegt, um Permanentprotheseimplantate zu sein. Eine Anzahl von Problemen wurde während der klinischen Untersuchungen dieser Implantate gefunden, wie beispielsweise Synovitis, Knochentunnelvergrößerung, Abnutzungsfremdkörper und Dehnung und Riß der Vorrichtungen. Aus diesem Grunde ist eine Autotransplantatrekonstruktion noch die am weitesten akzeptierte Lösung zur Reparatur eines gerissenen ACL.
  • Eine übliche Sehnenverletzung ist eine beschädigte oder gerissene Rotatormanschette, welche der Bereich des Schultergelenks ist, der eine Kreisbewegung des Oberarmknochens relativ zum Schulterblatt erleichtert. Die üblichste Verletzung, die mit der Rotatormanschette in Verbindung steht, ist eine Dehnung oder ein Riß zur Supraspinatussehne. Dieser Riß kann an der Insertionsstelle der Supraspinatussehne auftreten, wo die Sehne an den Oberarmknochen angefügt ist, wodurch teilweise oder vollständig die Sehne (abhängig von der Schwere der Verletzung) vom Knochen freigegeben wird. Zusätzlich kann die Dehnung oder der Riß innerhalb der Sehne selbst auftreten. Eine Behandlung für eine gedehnte Sehne schließt üblicherweise Ruhe und eine reduzierte Verwendung der Sehne ein. Abhängig von der Schwere der Verletzung kann jedoch eine gerissene Sehne eine chirurgische Intervention erforderlich machen, wie beispielsweise im Falle eines vollständigen Risses der Supraspinatussehne von dem Oberarmknochen. Im Falle eines schweren Sehnenschadens kann eine chirurgische Intervention die Reparatur und/oder Wiederanfügung von gerissenem Gewebe einschließen, was die typischerweise eine Heilungs- und Erholungsperiode erfordert.
  • Es gibt eine fortwährende Notwendigkeit auf dem Fachgebiet für neue chirurgische Methoden für die chirurgische Behandlung von beschädigtem Gewebe (z.B. Knorpel, Meniskusknorpel, Bänder, Sehnen und Haut), die eine verläßlichere Reparatur von Gewebe bewirken können und die Heilung von beschädigtem Gewebe erleichtern können. Verschiedene chirurgische Implantate sind bekannt und sind verwendet worden in chirurgischen Verfahren, um dabei zu helfen, diese Vorteile zu erzielen. Beispielsweise ist es bekannt, verschiedene Vorrichtungen und Methoden zum Erzeugen von Implantaten mit isolierten Zellen beladen auf einem Liefervehikel zu verwenden. Solche Zell-gekeimten Implantate werden in einem in vitro-Verfahren zum Herstellen und/oder zur Reparatur von Knorpel durch Züchten von knorpelartigen Strukturen verwendet, die aus Chondrozyten bestehen, die auf bioabbaubaren, biokompatiblen, faserartigen, polymeren Matrizes gekeimt werden.
  • Solche Verfahren erfordern die anfängliche Isolierung von Chondrozyten aus knorpelartigem Gewebe, bevor die Chondrozyten auf den polymeren Matrizes gekeimt werden. Andere Methoden zur Reparatur von beschädigtem Gewebe verwenden Implantate mit Stamm- oder Progenitorzellen, die verwendet werden, um das gewünschte Gewebe herzustellen. Beispielweise ist es bekannt, Stamm- oder Progenitorzellen zu verwenden, wie die Zellen innerhalb von Fettgewebe, Muskel oder Knochenmark, um Knochen und/oder Knorpel bei einem Patienten zu regenerieren. Die Stammzellen werden aus dem Patienten entfernt und in einer Umgebung angeordnet, die für eine Knorpelbildung günstig ist, wodurch die Fettgewebezellen induziert werden, eine unterschiedliche Zellart zu poliferieren und zu erzeugen, wie beispielsweise Knorpelzellen.
  • US 2002/062151A offenbart ein Verfahren zum Herstellen eines biotechnisierten vorderen Kreuzbandes umfassend das Keimen pluripotenter Stammzellen in einer zylindrischen Collagenmatrix. US 4,597,766 A offenbart Bioprothesesehnen und -bänder umfassend eine isolierte, vernetzte Tiersehne oder ein -band mit daran angefügt wenigstens einem dekalzifierten Knochenchip.
  • Es besteht weiterhin eine Notwendigkeit auf dem Fachgebiet für neue Vorrichtungen und Verfahren zum Herstellen oder Reparieren von beschädigtem Gewebe und zum Beschleunigen der Heilung des beschädigten Gewebes.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft biokompatible Gewebeimplantate, wie sie in Anspruch 1 definiert werden, zur Verwendung in der Behandlung von Gewebe. Beispielsweise können die Gewebeimplantate für die Reparatur und/oder Regeneration von erkranktem oder beschädigtem Gewebe verwendet werden. Ferner können die Gewebeimplantate zur Gewebeauflockerung, kosmetische Behandlungen, therapeutische Behandlungen, Gewebevermehrung und Gewebereparatur verwendet werden. Die Implantate schließen ein biokompatibles Stützgerüst ein, das mit wenigstens einem zerkleinerten Gewebeteilchen herrührend von Band- oder Sehnengewebe und einschließend lebensfähige Zellen, die von dem Gewebeteilchen auf das Stützgerüst migrieren können, verbunden ist. Die biokompatiblen Gewebeimplantate können ebenfalls ein zusätzliches biologisches Agens und/oder ein optional haltendes Element, das über dem zerkleinerten Gewebe angeordnet ist, einschließen.
  • Das Gewebeteilchen ist bevorzugt assoziiert mit einer physiologischen Pufferlösung, um eine Suspension zu bilden.
  • Die Implantate können hergestellt werden durch Bereitstellen wenigstens eines biokompatiblen Stützgerüsts und einer Probe an zerkleinertem Gewebe, Verarbeiten der Gewebeprobe, um eine Suspension an lebensfähigem Gewebe mit wenigstens einem zerkleinerten Gewebefragment zu erzeugen und Ablagern der Gewebeprobe auf dem biokompatiblen Stützgerüst.
  • In einer Ausführungsform, in welcher das Implantat zur Gewebereparatur verwendet wird, kann das Gewebereparaturimplantat verwendet werden, um eine Vielzahl von Verletzungen zu behandeln, wie beispielsweise Verletzungen, die innerhalb des Muskel-Skelett-Systems auftreten, wie Rotartormanschettenverletzungen, ACL-Risse oder Meniskusrisse, ebenso wie Verletzungen, die in anderen Bindegeweben auftreten, wie Haut und Knorpel. Ferner können solche Implantate in anderen orthopädischen chirurgischen Verfahren verwendet werden, wie Hand- und Fußchirurgie, um Gewebe, wie Bänder, Nerven und Sehnen, zu reparieren.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die Erfindung wird vollständiger verstanden durch Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung, wenn sie in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen betrachtet wird, in denen:
  • 1A eine Fotomikrografie ist, die zeigt, daß Zellen in einer Knorpelgewebeprobe in weitem Maße in ein Polymerstützgerüst migrieren;
  • 1B eine Fotomikrografie ist, die zeigt, daß die migrierenden Zellen nach 1A ihren Phänotyp bewahren und die migrierenden Zellen eine zelluläre Matrix erstellen, die positiv für sulfatiertes Glykosaminoglykan unter Verwendung des Färbemittels Safranin O färben;
  • 2A eine Fotomikrografie ist, die zeigt, daß Zellen innerhalb des zerkleinerten Gewebes beladen auf den biokompatiblen Stützgerüsten, folgend einer Implantation in SCID-Mäuse proliferiert sind und das gesamte Stützgerüst füllen;
  • 2B eine Fotomikrografie ist, die zeigt, daß Zellen innerhalb des zerkleinerten Gewebes, folgend einer Implantation in SCID-Mäuse, chondrozytenartig sind und durch eine reichliche Matrix umgeben sind, die positiv für Safranin O färbt;
  • 3A eine Fotomikrografie ist, die ein Stützgerüst beladen mit zerkleinertem Gewebe veranschaulicht;
  • 3B eine Fotomikrografie ist, die ein Stützgerüst beladen mit zerkleinertem Gewebe und an Blutplättchen reichem Plasma (PRP) veranschaulicht und zeigt, daß Wachstumsfaktoren in dem PRP nützlich sind bei der Förderung der Migration von Chondrozytenzellen aus dem zerkleinerten Gewebe und zum Fördern der Aufrechterhaltung differenzierter Phänotypen der Chondrozytenzellen innerhalb der Stützgerüste;
  • 4 eine Fotomikrografie ist, die zeigt, daß autologe Zelldispersion (erhalten von Haut) histologisch als Keratinozytinseln vorhanden ist,
  • 5A eine Fotomikrografie ist, die die weitläufige Migration von Zellen in die Polymerstützgerüste nach Inkubation für sechs Wochen in Kultur zeigt, wobei die biokompatiblen Stützgerüste zerkleinerte vordere Kreuzbandgewebefragmente aufweisen, die mit Collagenase behandelt worden sind;
  • 5B eine Fotomikrografie ist, die die weitläufige Migration von Zellen in die Polymerstützgerüste nach Inkubation für sechs Wochen in Kultur zeigt, wobei die biokompatiblen Stützgerüste zerkleinerte vordere Kreuzbandgewebefragmente aufweisen, die ohne Collagenase behandelt worden sind;
  • 6A ein Graph ist, der zeigt, daß Zellen in einer Meniskusexplantatprobe weitläufig in ein Polymerstützgerüst migrieren;
  • 6B eine Fotomikrografie ist, die die Histologie von Querschnitten des assoziierten Meniskusexplantats und von biokompatiblen Stützgerüsten veranschaulicht, welche zeigt, daß Zellen in der Meniskusexplantatprobe in das Polymerstützgerüst migrieren.
  • 7A7C Fotomikrografien von histologischen Schnitten von Explantatproben sind, die folgend der Vorgehensweise aus Beispiel 7 erhalten wurden, zeigend die Verteilung und die Natur von Gewebe, das innerhalb eines Stützgerüsts gebildet wird und aus zerkleinerten Knorpelgewebefragmenten gezüchtet wird.
  • 8A8C Fotomikrografien von histologischen Schnitten von Explantatproben sind, die folgend der Vorgehensweise nach Beispiel 7 erhalten wurden, zeigend die Verteilung und die Natur von innerhalb eines Stützgerüsts gebildeten Gewebes und gezüchtet aus Knochenknorpelpaste.
  • 9 ein Graph ist, der die Anzahl an Zellen vergleicht, die aus unterschiedlichen Größen von zerkleinerten Knorpelgewebefragmenten erhalten werden.
  • 10A10C Fotomikrografien von histologischen Schnitten von Explantatproben sind, die folgend der Vorgehensweise nach Beispiel 8 erhalten wurden, zeigend die Einheitlichkeit des knorpelartigen Gewebes, das mit zerkleinerten Knorpelgewebefragmenten unterschiedlicher Größen erhalten wurde.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die biokompatiblen Gewebeimplantate der vorliegenden Erfindung werden bei der Behandlung verschiedener Gewebearten für verschiedene Zwecke verwendet. Beispielsweise können die Implantate verwendet werden für die Reparatur und/oder Regeneration erkrankten oder beschädigten Gewebes, oder sie können verwendet werden für Gewebeauflockerung, Gewebevermehrung, kosmetische Behandlungen, therapeutische Behandlungen und zur Gewebeversiegelung. Die Gewebeimplantate schließen ein biokompatibles Stützgerüst und ein zerkleinertes Gewebe mit wenigstens einem zerkleinerten Gewebefragment ein, wobei das zerkleinerte Gewebe mit dem Stützgerüst assoziiert ist. Das zerkleinerte Gewebe schließt wenigstens eine lebensfähige Zelle ein, die aus dem Gewebefragment und auf das Stützgerüst migrieren kann.
  • Obwohl die Implantate manchmal hierin bezeichnet werden als „Gewebereparaturimplantate" und die Verfahren zur Verwendung der Implantate manchmal gekennzeichnet werden als Gewebereparaturmethoden, ist es zu verstehen, daß die Implantate für eine Vielzahl von Gewebebehandlungen verwendet werden können, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Gewebereparatur, Gewebeauflockerung, kosmetische Behandlungen, therapeutische Behandlungen, Gewebevermehrung und Gewebeversiegelung.
  • Das biokompatible Gewebeimplantat der vorliegenden Erfindung schließt ein biokompatibles Stützgerüst mit wenigstens einem Teil in Kontakt mit der zerkleinerten Gewebesuspension ein. Die zerkleinerte Gewebesuspension kann auf der äußeren Oberfläche des Stützgerüsts angeordnet sein, auf einem inneren Bereich des Stützgerüsts und irgendeiner Kombination derselben, oder alternativ kann das gesamte Stützgerüst in Kontakt mit der zerkleinerten Gewebesuspension sein. Das Stützgerüst kann unter Verwendung praktisch jeden Materials oder Lieferungsvehikels gebildet werden, das biokompatibel, bioimplantierbar, leicht sterilisiert wird, und das ausreichende strukturelle Integrität und physikalische und/oder mechanische Eigenschaften aufweist, um eine einfache Handhabung in einer Operationsraumumgebung bereitzustellen, und um es zu ermöglichen, Nähte oder andere Befestigungsvorrichtungen ohne wesentliches Reißen anzunehmen und zu halten. Alternativ könnte das Stützgerüst in Form eines injizierbaren Gels sein, das am Ort der defekten Stelle härtet. Ausreichende Festigkeit und physikalische Eigenschaften werden in dem Stützgerüst durch die Auswahl der verwendeten Materialien, um das Stützgerüst zu bilden, und dem Herstellungsverfahren entwickelt. Bevorzugt ist das Stützgerüst ebenfalls biegsam, um es dem Stützgerüst zu ermöglichen, sich an die Abmessungen der Zielstelle der Implantation anzupassen. In einigen Ausführungsformen kann das Stützgerüst ein bioresorbierbares oder bioabsorbierbares Material sein.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das Stützgerüst aus einem biokompatiblen Polymer gebildet sein. Eine Vielzahl von biokompatiblen Polymeren kann verwendet werden, um die biokompatiblen Gewebeimplantate oder Stützgerüstvorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung herzustellen. Die biokompatiblen Polymere können synthetische Polymere, natürliche Polymere oder Kombinationen derselben sein. Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „synthetisches Polymer" Polymere, die nicht in der Natur gefunden werden, sogar wenn die Polymere aus natürlichen vorkommenden Biomaterialien gebildet werden. Der Begriff „natürliches Polymer" bezieht sich auf Polymere, die natürlich auftreten. In Ausführungsformen, wo das Stützgerüst wenigstens ein synthetisches Polymer einschließt, können geeignete biokompatible synthetische Polymere Polymere einschließen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus aliphatischem Polyester, Poly(aminosäuren), Copoly(ether-estern), Polyalkylenenoxalaten, Polyamiden, Tyrosin-abgeleiteten Polycarbonaten, Poly(iminocarbonaten), Polyorthoestern, Polyoxaestern, Polyamidoestern, Polyoxaestern enthaltend Amingruppen, Poly(anhydriden), Polyphosphazenen und Mischungen derselben. Geeignete synthetische Polymere zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können ebenfalls biosynthetische Polymere auf der Basis von Sequenzen einschließen, die in Collagen, Elastin, Thrombin, Fibronektin, Stärken, Poly(aminosäure), Poly(propylenfumarat), Gelatine, Alginat, Pektin, Fibrin, oxidierter Zellulose, Chitin, Chitosan, Tropoelastin, Hyaluronsäure, Ribonukleinsäure, Desoxyribonukleinsäure, Polypeptiden, Proteinen, Polysacchariden, Polynukleotiden und Kombinationen derselben gefunden werden.
  • Für die Zwecke dieser Erfindung schließen aliphatische Polyester ein, sind aber nicht begrenzt auf Homopolymere und Copolymere von Lactid (welches Milchsäure, D-, L- und meso-Lactid einschließt); Glycolid (einschließend Glycolsäure), ε-Caprolacton; p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on); Trimethylencarbonat (1,3-Dioxan-2-on); Alkylderivate von Trimethylencarbonat, δ-Valerolacton; β-Butyrolacton; γ-Butyrolacton; ε-Decalacton; Hydroxybutyrat; Hydroxyvalerat; 1,4-Dioxepan-2-on (einschließend sein Dimer 1,5,8,12-Tetraoxacyclotetradekan-7,14-dion); 1,5-Dioxepan-2-on; 6,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2-on; 2,5-Diketomorpholin; Pivalolacton; α,α-Diethylpropiolacton, Ethylencarbonat; Ethylenoxalat; 3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion; 3,3-Diethyl-1,4-dioxan-2,5-dion; 6,6-Dimethyl-dioxepan-2-on; 6,8-Dioxabicycloctan-7-on, und Polymermischungen derselben. Aliphatische Polyester, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können Homopolymere oder Copolymere (statistisch, Block, segmentiert, verjüngte Blöcke, Pfropf, Triblock, etc.) mit einer linearen, verzweigten oder Sternstruktur sein. Poly(iminocarbonate) für die Zwecke dieser Erfindung werden verstanden, um solche Polymere einzuschließen, die von Kemnitzer und Kohn in Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben von Domb, et.al., Hardwood Academic Press. Seiten 251–272 (1997) beschrieben werden. Copoly(ether-ester) für die Zwecke dieser Erfindung werden verstanden, um solche Copolyester-ether einzuschließen, die in dem Journal of Biomaterials Research, Band 22, Seiten 993–1009, 1988, von Cohn und Younes, und in Polymer Preprints (ACS Division of Polymer Chemistry), Band 30 (1), Seite 498, 1989 von Cohn (z.B. PEO/PLA) beschrieben werden. Polyalkylenoxalate für die Zwecke dieser Erfindung schließen solche ein, die in den US-Patenten 4,208,511; 4,141,087; 4,310,639; 4,140,678; 4,105,034; und 4,205,399 beschrieben werden. Polyphosphazen, Polymere auf Basis von co-, ter- und höher geordneten, gemischten Monomeren, hergestellt aus L-Lactid, D,L-Lactid, Milchsäure, Glycolid, Glycolsäure, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat und ε-Caprolacton, wie die von Allcock in The Encyclopedia of Polymer Science, Band 13, Seiten 31–41, Wiley Intersciences, John Wiley & Sons, 1988 und von Vandorpe, et al in dem Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben von Domb, et al., Hardwood Academic Press, Seiten 161–182 (1997) beschrieben werden. Polyanhydride schließen solche ein, die abgeleitet werden aus Disäuren der Form HOOC-C6H4-O-(CH2)m-O-C6H4-COOH, wobei „m" eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 8 ist, und Copolymere derselben mit aliphatischen alpha-omega-Disäuren von bis zu 12 Kohlenstoffen. Polyoxaester, Polyoxamide und Polyoxaester enthaltend Amine und/oder Amidogruppen werden beschrieben in einem oder mehreren der folgenden: US 5,464,929 ; 5,595,751; 5,597,579; 5,607,687; 5,618,552; 5,620,698; 5,645,850; 5,648,088; 5,698,213; 5,700,583; und 5,859,150. Polyorthoester wie solche, die von Heller in Handbook of Biodegradable Polymers, herausgegeben von Domb, et al., Hardwood Academic Press, Seite 99–118 (1997), beschrieben werden.
  • Wenn hierin verwendet, wird der Begriff „Glycolid" verstanden, um Polyglycolsäure einzuschließen. Ferner wird der Begriff „Lactid" verstanden, um L-Lactid, D-Lactid, Mischungen derselben und Milchsäurepolymere und -copolymere einzuschließen.
  • Elastomere Copolymere sind ebenfalls besonders geeignet in der vorliegenden Erfindung. Geeignete elastomere Polymere schließen solche mit einer inhärenten Viskosität im Bereich von 1,2 dL/g bis 4 dL/g, bevorzugter 1,2 dL/g bis 2 dL/g und am bevorzugtesten 1,4 dL/g bis 2 dL/g, wie bestimmt bei 25°C in einer 0,1 Gramm pro Deziliter (g/dL) Lösung von Polymer in Hexafluorisopropanol (HFIP), ein. Ferner zeigen geeignete Elastomere eine hohe prozentuale Dehnung und einen geringen Modul, während sie eine gute Zugfestigkeit und gute Erholungseigenschaften aufweisen. In den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung zeigt das Elastomer eine prozentuale Dehnung von größer als 200% und bevorzugt größer als 500%. Zusätzlich zu diesen Dehnungs- und Moduleigenschaften sollten geeignete Elastomere ebenfalls eine Zugfestigkeit von größer als 3,45 MPa (500 psi), bevorzugt größer als 6,89 Mpa (1000 psi) und eine Reißfestigkeit von größer als 345 kPa (50 lbs/inch), bevorzugt größer als 552 kPa (80 lbs/inch) aufweisen.
  • Beispielhafte biokompatible Elastomere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf elastomere Copolymere von ε-Caprolacton und Glycolid (einschließend Polyglycolsäure) mit einem Molverhältnis von ε-Caprolacton zu Glycolid von 35:65 bis 65:35, bevorzugter von 45:55 bis 35:65; elastomere Copolymere von ε-Caprolacton und Lactid (einschließend L-Lactid, D-Lactid, Mischungen derselben, und Milchsäurepolymere und -copolymere), wobei das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu Lactid von 35:65 bis 65:35 und bevorzugter von 45:55 bis 30:70 oder von 95:5 bis 85:15 ist; elastomere Copolymere von p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on) und Lactid (einschließend L-Lactid, D-Lactid, Mischungen derselben, und Milchsäurepolymere und -copolymere), wobei das Molverhältnis von p-Dioxanon zu Lactid von 40:60 bis 60:40 ist; elastomere Copolymere von ε-Caprolacton und p-Dioxanon, wobei das Molverhältnis von ε-Caprolacton zu p-Dioxanon von 30:70 bis 70:30 ist; elastomere Copolymere von p-Dioxanon und Trimethylencarbonat, wobei das Molverhältnis von p-Dioxanon zu Trimethylencarbonat von 30:70 bis 70:30 ist; elastomere Copolymere von Trimethylencarbonat und Glycolid (einschließend Polyglycolsäure), wobei das Molverhältnis von Trimethylencarbonat zu Glycolid von 30:70 zu 70:30 ist; elastomere Copolymere von Trimethylencarbonat und Lactid (einschließend L-Lactid, D-Lactid, Mischungen derselben, und Milchsäurepolymere und -copolymere), wobei das Molverhältnis von Trimethylencarbonat zu Lactid von 30:70 bis 70:30 ist; und Mischungen derselben. Beispiele geeigneter biokompatibler Elastomere werden in den US-Patenten 4,045,418; 4,057,537 und 5,468,253 beschrieben.
  • In einer Ausführungsform ist das Elastomer ein Copolymer von 35:65 ε-Caprolacton und Glycolid, gebildet in einem Dioxanlösungsmittel und einschließend ein Polydioxanonnetz. In einer anderen Ausführungsform ist das Elastomer ein Copolymer von 40:60 ε-Caprolacton und Lactid mit einem Polydioxanonnetz. In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Elastomer eine 50:50-Mischung eines 35:65 Copolymers aus ε-Caprolacton und Glycolid und 40:60 Copolymers von ε-Caprolacton und Lactid. Das Polydioxanonnetz kann in der Form eines einschichtigen, dicken, zweidimensionalen Netzes oder eines mehrschichtigen, dicken, dreidimensionalen Netzes sein.
  • Das Stützgerüst der vorliegenden Erfindung kann optional aus einem bioresorbierbaren oder bioabsorbierbaren Material gebildet sein, das die Fähigkeit hat, in einer zeitgemäßen Weise in der Körperumgebung zu resorbieren. Die Unterschiede in der Absorptionszeit unter in vivo-Bedingungen können ebenfalls die Basis zur Kombination von zwei unterschiedlichen Copolymeren sein, wenn die Stützgerüste der vorliegenden Erfindung gebildet werden. Beispielsweise kann ein Copolymer aus 35:65 ε-Caprolacton und Glycolid (ein verhältnismäßig schnell absorbierendes Polymer) mit 40:60 Copolymer von ε-Caprolacton und L-Lactid (ein verhältnismäßig langsam absorbierendes Polymer) vermischt werden, um ein biokompatibles Stützgerüst zu bilden. Abhängig von der verwendeten Verarbeitungsmethode können die zwei Bestandteile entweder statistisch miteinander verbundene, bikontinuierliche Phasen sein, oder die Bestandteile könnten eine gradientenartige Architektur in der Form eines laminatartigen Verbunds mit einer gut integrierten Grenzfläche zwischen den zwei Bestandteilsschichten aufweisen. Die Mikrostruktur dieser Stützgröße kann optimiert werden, um die gewünschten anatomischen Merkmale des Gewebes, das wieder gezüchtet wird, zu regenerieren oder zu reparieren.
  • In einer Ausführungsform ist es wünschenswert, Polymermischungen zu verwenden, um Stützgerüste zu bilden, welche von einer Zusammensetzung zu einer anderen Zusammensetzung in einer gradientenartigen Architektur übergehen. Stützgerüste mit dieser gradientenartigen Architektur sind insbesondere vorteilhaft bei Tissue Engineering-Anwendungen, um die Struktur von natürlich auftretendem Gewebe, wie Knorpel (Gelenk, Meniskus, septal, tracheal, aurikulär, costal, etc.), Sehne, Band, Nerv, Ösophagus, Haut, Knochen und Vaskulargewebe, zu reparieren oder zu regenerieren. Beispielsweise kann durch Mischen eines Elastomers von ε-Caprolacton-co-glycolid mit ε-Caprolacton-co-lactid (z.B. mit einem Molverhältnis von etwa 5:95) ein Stützgerüst gebildet werden, das von einem weicheren schwammartigen Material zu einem steiferen, festeren Material übergeht, beispielsweise in einer Weise, die ähnlich ist zu dem Übergang von Knorpel zu Knochen. Selbstverständlich wird ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen, daß andere Polymermischungen verwendet werden können für ähnliche Gradienteneffekte, oder um unterschiedliche Gradienten (z.B. unterschiedliche Absorptionsprofile, Spannungsreaktionsprofile oder unterschiedliche Elastizitätsgerade) bereitzustellen. Beispielsweise können solche Designmerkmale einen Konzentrationsgradienten für die Suspension an zerkleinertem Gewebe assoziiert mit den Stützgrößten der vorliegenden Erfindung begründen, so daß eine höhere Konzentration der Gewebefragmente in einem Bereich des Implantats (z.B. einem inneren Bereich) als an einem anderen Bereich (z.B. äußeren Bereichen) vorhanden ist.
  • Das biokompatible Stützgerüst des Gewebereparaturimplantats der vorliegenden Erfindung kann ebenfalls ein Verstärkungsmaterial einschließen, das umfaßt ist von irgendeinem absorbierbaren oder nicht -absorbierbarem Textil mit beispielsweise gewebten, gestrickten, kett-gestrickten (d.h. schlingenartigen), vliesartigen- oder geflochtenen Strukturen. In einer Ausführungsform weist das Verstärkungsmaterial eine netzartige Struktur auf. In irgendeiner der obigen Strukturen können mechanische Eigenschaften des Materials durch Änderung der Dichte oder der Textur des Materials, der Strick- oder Webart des Materials, der Dicke des Materials oder durch Einbettung von Partikeln in das Material geändert werden. Die mechanischen Eigenschaften des Materials können ebenfalls durch Erzeugung von Stellen innerhalb des Netzes geändert werden, wo die Fasern physikalisch miteinander gebunden sind oder physikalisch mit einem anderen Agens gebunden sind, wie beispielsweise einem Klebstoff oder einem Polymer. Die Fasern, die verwendet werden, um die Verstärkungskomponente herzustellen, können Monofilamente, Garne, Fäden, Flechtwerke oder Faserbündel sein. Diese Fasern können hergestellt sein aus irgendeinem biokompatiblen Material einschließend bioabsorbierbarem Materialien, wie Polymilchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA), Polycaprolacton (PCL), Polydioxanon (PDO), Trimethylencarbonat (TMC), Copolymere oder Mischungen derselben. Diese Fasern können ebenfalls hergestellt werden aus irgendwelchen biokompatiblen Materialien auf der Basis von natürlichen Polymeren, einschließend Seide und Materialien auf Collagenbasis. Diese Fasern können ebenfalls hergestellt werden aus irgendeiner biokompatiblen Faser, die nicht resorbierbar ist, wie beispielsweise Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Poly(tetrafluorethylen), Polycarbonat, Polypropylen und Poly(vinylalkohol). In einer Ausführungsform werden die Fasern gebildet aus 95:5 Copolymer aus Lactid und Glycolid.
  • In einer weiteren Ausführungsform können die Fasern, die das Verstärkungsmaterial bilden, hergestellt sein aus einem bioabsorbierbaren Glas. Bioglas, ein Silikat enthaltend Calciumphosphatglas, oder Calciumphosphatglas mit variierenden Mengen an festen Teilchen zugefügt, um Resorptionszeit zu steuern, sind Beispiele von Materialien, die in Glasfasern gesponnen werden könnten und für das Verstärkungsmaterial verwendet werden können. Geeignete feste Teilchen, die zugefügt werden können, schließen Eisen, Magnesium, Natrium, Kalium und Kombinationen derselben ein.
  • Die biokompatiblen Stützgerüste ebenso wie das Verstärkungsmaterial können ebenfalls gebildet aus einem dünnen, perforation-enthaltenden elastomeren Bogen mit Poren oder Perforationen, um Gewebeeinwuchs zu erlauben. Ein solcher Bogen könnte hergestellt sein aus Mischungen oder Copolymeren von Polymilchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA), Polycaprolacton (PCL) und Polydioxanon (PDO).
  • In einer Ausführungsform können die Filamente, die die biokompatiblen Stützgerüst oder das Verstärkungsmaterial bilden, coextrudiert sein, um ein Filament mit einer Mantel/Kern-Konstruktion herzustellen. Solche Filamente sind umfaßt von einem Mantel aus bioabbaubarem Polymer, das einen oder mehrere Kerne umfaßt von anderem bioabbaubaren Polymer umgibt. Filamente mit einem schnell absorbierenden Mantel umgebend einen langsamer absorbierenden Kern können wünschenswert sein in Fällen, wo eine ausgedehnte Trägerung für Gewebeeinwuchs notwendig ist.
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß eine oder mehrere Schichten des Verstärkungsmaterials verwendet werden können, um das Gewebeimplantat der Erfindung zu verstärken. Zusätzlich können bioabbaubare textile Stützgerüste, wie beispielsweise Netze, der gleichen Struktur und Chemie oder unterschiedlicher Strukturen und Chemien aufeinander übergelegt werden, um biokompatible Gewebeimplantate mit verbesserter mechanischer Festigkeit herzustellen.
  • In Ausführungsformen, wo das Stützgerüst wenigstens ein natürliches Polymer einschließt, schließen geeignete Beispiele von natürlichen Polymeren ein, sind aber nicht begrenzt auf Materialien auf Fibrinbasis, Materialien auf Collagenbasis, Materialien auf Hyaluronsäure, Materialien auf Glycoproteinbasis, Materialien auf Zellulosebasis, Seilen und Kombinationen derselben. Mittels nicht begrenzender Beispiele kann das biokompatible Stützgerüst konstruiert sein aus einer Dünndarmsubmucosa auf Collagenbasis.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das biokompatible Stützgerüst gebildet sein aus einem biokompatiblen keramischen Material. Geeignete biokompatible keramische Materialien schließen beispielsweise Hydroxyapatit, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, bioaktives Glas, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, xenogenes und allogenes Knochenmaterial und Kombination derselben ein. Geeignete bioaktive Glasmaterialien zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen Silikate enthaltend Calciumphosphatglas, oder Calciumphosphatglas mit variierenden Mengen an festen Teilchen zugefügt, um die Resorptionszeit zu steuern, ein. Geeignete Verbindungen, die in das bioaktive Calciumphosphatglas integriert werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Magnesiumoxid, Natriumoxid, Kaliumoxid, und Kombinationen derselben.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform der Gewebeimplantate der vorliegenden Erfindung kann das Stützgerüst gebildet sein unter Verwendung von Gewebetransplantaten, wie sie erhalten werden können aus autogenem Gewebe, auogenem Gewebe und xenogenem Gewebe. Mittels nicht begrenzender Beispiele können Gewebe, wie Haut, Knorpel, Band, Sehne, Periosteum, Perichondrium, Synovialmembran, Fascia, Mesenter und Sehne verwendet werden als Gewebetransplantate, um das biokompatible Stützgerüst zu bilden. In einigen Ausführungsformen, wo ein allogenes Gewebe verwendet wird, kann Gewebe eines Fötus oder von Neugeborenen verwendet werden, um die Immunogenizität, die mit einigen Geweben von Erwachsenen verbunden ist, zu vermeiden.
  • In einer weiteren Ausführungsform könnte das Stützgerüst in der Form eines injizierbaren Gels sein, das am Ort an der defekten Stelle härten würde. Das Gel kann ein biologisches oder synthetisches Hydrogel sein, einschließend Alginat, vernetztes Alginat, Hyaluronsäure, Collagengel, Fibrinklebstoff, Fibrinklümpchen, Poly(N-Isopropylacrylamid), Agarose, Chitin, Chitosan, Cellulose, Polysaccharide, Poly(oxyalkylen), ein Copolymer von Poly(ethylenoxid)-poly(propylenoxid), Poly(vinylalkohol), Polyacrylat, Klümpchen von blutplättchenreichem Plasma (PRP), Klümpchen an bluttplättchenarmem Plasma (PPP), Matrigel oder Mischungen derselben.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Gewebeimplantate kann das Stützgerüst gebildet sein aus einer polymeren Schaumkomponente mit Poren mit einer offenen Zellporenstruktur. Die Porengröße kann variieren, jedoch sind bevorzugt die Poren von einer Größe, um Gewebeeinwuchs zu erlauben. Bevorzugter ist die Porengröße im Bereich von 50 bis 1000 Mikrometer, und noch bevorzugter im Bereich von 50 bis 500 Mikrometer.
  • Die polymere Schaumkomponente kann optional eine Verstärkungskomponente enthalten, wie beispielsweise die oben offenbarten Textilien. In einigen Ausführungsformen, wo die polymere Schaumkomponente eine Verstärkungskomponente enthält, kann die Schaumkomponente mit der Verstärkungskomponente so integriert werden, daß die Poren der Schaumkomponente das Netz der Verstärkungskomponente penetrieren und sich mit der Verstärkungskomponente verschließen.
  • Die Schaumkomponente des Gewebeimplantats kann als ein Schaum durch eine Vielzahl von Methoden gebildet werden, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind und beispielsweise können die polymeren Ausgangsmaterialien durch Lyophilisierung, über kritisches Lösungsmittelschäumen (d.h. wie in EP 464,163 beschrieben), Gasinjektionsextrusion, Gasinjektionsformen oder Gießen mit einem extrahierbaren Material (z.B. Salzen, Zucker oder ähnlichen geeigneten Materialien) geschäumt werden.
  • In einer Ausführungsform kann die Schaumkomponente der entworfenen Gewebereparaturimplantatvorrichtungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden durch eine Polymer-Lösungsmittelphasen-Trennmethode, wie Lyophilisierung. Im allgemeinen kann jedoch eine Polymerlösung in zwei Phasen durch irgendeine der vier Methoden getrennt werden: (a) thermisch induzierte Gelierung/Kristallisation; (b) Nichtlösungsmittel-induzierte Trennung von Lösungsmittel- und Polymerphasen; (c) chemisch induzierte Phasenseparation; und (d) thermisch induzierte Spinodalzersetzung. Die Polymerlösung wird in einer kontrollierten Art und Weise in entweder zwei getrennte Phasen oder zwei bikontinuierliche Phasen getrennt. Ein anschließendes Entfernen der Lösungsmittelphase beläßt üblicherweise eine poröse Struktur mit einer Dichte, die kleiner ist als diejenige des Massenpolymers, und mit Poren in Mikrometerbereichen. Siehe Microcellular Foams Via Phase Separation, J. Vac. Sci. Technol., A.T. Young, Band 4 (3), Mai/Juni 1986.
  • Die Schritte, die in der Herstellung dieser Schäume involviert sind, schließen ein Auswählen der richtigen Lösungsmittel für die zu lyophilisierenden Polymere und das Herstellen einer homogenen Lösung ein. Als nächstes wird die Polymerlösung einem Gefrier- und Vakuumtrocknungszyklus unterzogen. Die Gefrierschrittphase trennt die Polymerlösung und der Vakuumtrocknungsschritt entfernt das Lösungsmittel durch Sublimation und/oder Trocknung, zurücklassend eine poröse Polymerstruktur oder einen verbundenen, offenzelligen, porösen Schaum.
  • Geeignete Lösungsmittel, die in der Herstellung der Schaumkomponente verwendet werden können, schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Ameisensäure, Ethylformat, Essigsäure, Hexafluorisopropanol (HFIP), cyclische Ether (z.B. Tetrahydrofuran (THF), Dimethylenfluorid (DMF) und Polydioxanon (PDO)), Aceton, Acetate von C2- bis C5-Alkoholen (z.B. Ethylacetat und t-Butylacetat), Glyme (z.B. Monoglyme, Ethylglyme, Diglyme, Ethylglyme, Triglyme, Butyldiglyme und Tetraglyme), Methylethylketon, Dipropylenglycolmethylether, Lactone (z.B. γ-Valerolacton, δ-Valerolacton, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton), 1,4-Dioxan, 1,3-Dioxolan, 1,3-Dioxolan-2-on (Ethylencarbonat), Dimethylencarbonat, Benzol, Toluol, Benzylalkohol, p-Xylol, Naphthalen, Tetrahydrofuran, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamide, Chloroform, 1,2-Dichloromethan, Morpholin, Dimethylsulfoxid, Hexafluoroactonsesquihydrat (HFAS), Anisol und Mischungen derselben. Unter diesen Lösungsmitteln ist ein bevorzugtes Lösungsmittel 1,4-Dioxan. Eine homogene Lösung des Polymers in dem Lösungsmittel wird unter Verwendung von Standardmethoden hergestellt.
  • Die anwendbare Polymerkonzentration oder die Menge an Lösungsmittel, die verwendet werden kann, wird mit jedem System variieren. Im allgemeinen kann die Menge an Polymer in der Lösung von 0,5 Gew.-% bis 90 Gew.-% und bevorzugt von 0,5 Gew.-% bis 30 Gew.- % variieren, abhängig von Faktoren wie der Löslichkeit des Polymers in einem gegebenen Lösungsmittel und den im Schaum gewünschten Endeigenschaften.
  • In einer Ausführungsform können Feststoffe zu dem Polymer-Lösungsmittelsystem zugegeben werden, um die Zusammensetzung der resultierenden Schaumoberflächen zu modifizieren. Wenn die zugefügten Teilchen sich aus der Lösung an der Bodenoberfläche absetzen, werden Bereiche erzeugt, die die Zusammensetzung der zugefügten Feststoffe, nicht des geschäumten polymeren Materials aufweisen werden. Alternativ können die zugefügten Feststoffe in gewünschten Bereichen stärker konzentriert sein (d.h. nahe der Oberseite, der Seiten oder des Bodens) des resultierenden Gewebeimplantats, wodurch kompositionelle Änderungen in all solchen Bereichen verursacht werden. Beispielsweise kann die Konzentration an Feststoffen in ausgewählten Orten erreicht werden durch Zugabe von metallischen Feststoffen zu einer Lösung angeordnet in einer Form hergestellt aus einem magnetischen Material (oder umgekehrt).
  • Eine Vielzahl von Feststoffarten kann zu dem Polymer-Lösungsmittel-System zugegeben werden. Bevorzugt sind die Feststoffe von einem Typ, der nicht mit dem Polymer oder dem Lösungsmittel reagieren wird. Im allgemeinen weisen die zugefügten Feststoffe einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 1,0 mm und bevorzugt einen durchschnittlichen Durchmesser von 50 bis 500 Mikrometer auf. Bevorzugt sind die Feststoffe in einer Menge vorhanden, so daß sie 1 bis 50 Volumenprozent des gesamten Volumens der Teilchen und der Polymer-Lösungsmittel-Mischung ausmachen (wobei der Gesamtvolumenprozentanteil gleich 100 Volumenprozent ist).
  • Beispielhafte Feststoffe schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Teilchen von demineralisiertem Knochen, Calciumphosphatteilchen, Bioglasteilchen, Calciumsulfat oder Calciumcarbonatteilchen zur Knochenreparatur, bleichbare Feststoffe zur Porenerzeugung und Teilchen von bioabsorbierbaren Polymeren, die in dem Lösungsmittelsystem nicht löslich sind, die effektiv sind als Verstärkungsmaterialien, oder um Poren zu erzeugen, wenn sie absorbiert werden, und nicht – bioabsorbierbare Materialien.
  • Geeignete bleichbare Feststoffe schließen nicht toxische bleichbare Materialien ein, wie Salze (z.B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumtartrat, Natriumcitrat, und dergleichen), biokompatible Mono- und Disaccharide (z.B. Glucose, Fructose, Dextrose, Maltose, Lactose und Sucrose), Polysaccharide (z.B. Stärke, Alginat, Chitosan), wasserlösliche Proteine (z.B. Gelatine und Agarose). Die bleichbaren Materialien können durch Eintauchen des Schaums mit dem bleichbaren Material in ein Lösungsmittel entfernt werden, in welchem die Teilchen für eine ausreichende Zeitdauer löslich sind, um ein Ausbleichen von im Wesentlichen allen Teilchen zu erlauben, welches jedoch nicht den Schaum löst oder in schädlicher Weise verändert. Das bevorzugte Extraktionslösungsmittel ist Wasser, am bevorzugtesten destilliertes-deionisiertes Wasser. Ein solches Verfahren wird in der US 5,514,378 beschrieben. Bevorzugt wird der Schaum, nachdem das Bleichverfahren vollständig ist, bei geringer Temperatur und/oder Vakuum getrocknet, um eine Hydrolyse des Schaums zu minimieren, sofern nicht eine beschleunigte Absorption des Schaums gewünscht ist.
  • Geeignete nicht-bioabsorbierbare Materialien schließen biokompatible Metalle ein, wie rostfreien Stahl, Kobaltchrom, Titan und Titanlegierungen, und bioinerte keramische Teilchen (z.B. Aluminiumoxid-, Zirconiumoxid- und Calciumsulfatteilchen). Ferner können die nicht-bioabsorbierbaren Materialien Polymere einschließen, wie Polyethylen, Polyvinylacetat, Polymethylmethacrylat, Polypropylen, Poly(ethylenterephthalat), Silikon, Polyethylenoxid, Polyethylenglycol, Polyurethane, Polyvinylalkohol, natürliche Polymere (z.B. Zelluloseteilchen, Chitin und Ceratin) und fluorierte Polymere und Copolymere (z.B. Polyvinylidenfluorid, Polytetrafluorethylen und Hexafluorpropylen).
  • Es ist ebenfalls möglich, Feststoffe (z.B. Bariumsulfat) zuzufügen, die die Gewebeimplantate strahlenundurchlässig machen werden. Die Feststoffe, die zugefügt werden können, schließen ebenfalls solche ein, die eine Geweberegeneration oder einen erneuten Gewebewuchs fördern, ebenso wie solche, die als Puffer, Verstärkungsmaterialien oder Porositätsmodifizierer wirken.
  • Wie oben erwähnt, sind die porösen, verstärkten Gewebereparaturimplantatvorrichtungen der vorliegenden Erfindung hergestellt durch Injektion, Gießen oder anderweitiges Anordnen der geeigneten Polymerlösung in einem Formenaufbau umfaßt von einer Form und den Verstärkungselementen der vorliegenden Erfindung. Der Formaufbau wird in einem geeigneten Bad oder in einem Kühlschrankregal gekühlt und dann lyophilisiert, wodurch ein verstärktes Stützgerüst bereitgestellt wird. Eine biologische Komponente kann entweder vor oder nach dem Lyophilisierungsschritt zugegeben werden. Im Verlauf des Bildens der Schaumkomponente wird angenommen, daß es wichtig ist, die Geschwindigkeit des Einfrierens des Polymer-Lösungsmittel-Systems zu steuern. Die Art der Porenmorphologie, die während des Gefrierschritts entwickelt wird, ist eine Funktion von Faktoren, wie den Lösungsthermodynamiken, Gefriergeschwindigkeit, Temperatur, auf die abgekühlt wird, Konzentration der Lösung, und ob homogene oder heterogene Kernbildung stattfindet. Ein Fachmann auf dem Gebiet kann leicht die Parameter ohne übermäßige Experimentation optimieren.
  • Die erforderlichen allgemeinen Verarbeitungsschritte schließen die Auswahl der geeigneten Materialien ein, aus denen der polymere Schaum und die Verstärkungskomponenten hergestellt werden. Wenn ein Netzverstärkungsmaterial verwendet wird, muß die geeignete Netzdichte ausgewählt werden. Ferner muß das Verstärkungsmaterial richtig in der Form ausgerichtet werden, die Polymerlösung muß mit einer geeigneten Geschwindigkeit zugegeben werden, und bevorzugt in einer Form, die in einem geeigneten Winkel geneigt ist, um die Bildung von Luftblasen zu vermeiden, und die Polymerlösung muß lyophilisiert werden.
  • In Ausführungsformen, die ein Netzverstärkungsmaterial einsetzen, muß das Verstärkungsnetz von einer bestimmten Dichte sein. D.h. die Öffnungen in dem Netzmaterial müssen ausreichend klein sein, um das Konstrukt nahtfähig oder anderweitig befestigbar zu machen, jedoch nicht zu klein, um eine geeignete Bindung zwischen dem Schaum und dem Verstärkungsnetz zu beeinträchtigen, wenn das Schaummaterial und die offenen Zellen und Zellwände desselben in die Netzöffnungen eindringen. Ohne geeignete Bindung wird die Integrität der geschichteten Struktur beeinträchtigt, was das Konstrukt zerbrechlich und schwierig handhabbar beläßt. Da die Dichte des Netzes die mechanische Festigkeit des Konstrukts bestimmt, kann die Dichte des Netzes gemäß der gewünschten Verwendung zur Gewebereparatur variiert werden. Zusätzlich kann die Art der Webung, die in dem Netz verwendet wird, die Direktionalität der mechanischen Festigkeit des Konstrukts bestimmen, und ebenso die mechanischen Eigenschaften des Verstärkungsmaterials, wie beispielsweise die Elastizität, Steifigkeit, Berstfestigkeit, Nahtretentionsfestigkeit und schließliche Zugfestigkeit des Konstrukts. Mittels nicht-begrenzender Beispiele kann das Netzverstärkungsmaterial in einem biokompatiblem Stützgerüst auf Schaumbasis der vorliegenden Erfindung so ausgelegt sein, um in einer Richtung steif zu sein, jedoch elastisch in einer anderen, oder alternativ kann das Netzverstärkungsmaterial isotrop sein.
  • Während der Lyophilisierung des verstärkten Schaums sind mehrere Parameter und Vorgehensweisen wichtig, um Implantate mit der gewünschten Integrität und den mechanischen Eigenschaften herzustellen. Bevorzugt ist das Verstärkungsmaterial im wesentlichen flach, wenn es in der Form angeordnet wird. Um den geeigneten Flachheitsgrad zu gewährleisten, wird die Verstärkung (z.B. Netz) flachgedrückt unter Verwendung einer erwärmten Presse vor ihrer Anordnung innerhalb der Form. Im Falle, daß ferner Verstärkungsstrukturen nicht isotrop sind, ist es wünschenswert, diese Anisotropie durch Markierung des Konstrukts, um Direktionalität anzuzeigen, zu bezeichnen. Dies kann erreicht werden durch Einbettung eines oder mehrerer Indikatoren, wie gefärbter Markierungen oder gefärbte Fäden, innerhalb der Webverstärkungen. Die Richtung oder Orientierung des Indikators wird einem Chirurg die Abmessung des Implantats anzeigen, wo physikalische Eigenschaften verbessert sind.
  • Wie oben erwähnt, hilft die Art und Weise, auf die die Polymerlösung zu der Form vor der Lyophilisierung zugegeben wird, bei der Erzeugung eines Gewebeimplantats mit adäquater mechanischer Integrität. Unter der Annahme, daß ein Netzverstärkungsmaterial verwendet wird, und daß es zwischen zwei dünnen Distanzplättchen (z.B. 0,75 mm) positioniert wird, sollte es in einer im wesentlichen flachen Orientierung in einer gewünschten Tiefe in der Form positioniert werden. Die Polymerlösung wird in einer Weise gegossen, die ermöglicht, daß Luftblasen zwischen den Schichten der Schaumkomponente entweichen. Bevorzugt wird die Form in einem gewünschten Winkel geneigt und das Gießen mit einer gesteuerten Geschwindigkeit bewirkt, um eine Blasenbildung am besten zu verhindern. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß eine Vielzahl von Variablen den Neigungswinkel und die Gießgeschwindigkeit steuern wird. Im allgemeinen sollte die Form in einem Winkel von größer als etwa 1° geneigt sein, um eine Blasenbildung zu vermeiden. Zusätzlich sollte die Geschwindigkeit des Gießens langsam genug sein, um es jeglichen Luftblasen zu ermöglichen, aus der Form zu entweichen, als daß sie in der Form eingeschlossen werden.
  • Wenn ein Netzmaterial als die Verstärkungskomponente verwendet wird, ist die Dichte der Netzöffnungen ein wichtiger Faktor bei der Bildung eines resultierenden Gewebeimplantats mit den gewünschten mechanischen Eigenschaften. Eine geringe Dichte, oder ein offenes gestricktes Netzmaterial, ist bevorzugt. Ein bevorzugtes Material ist ein 90:10 Copolymer aus Glycolid und Lactid, verkauft unter der Marke VICRYL (Ethicon, Inc., Somerville, NJ).
  • Ein beispielhaftes offenes gestricktes Netz mit geringer Dichte ist gestricktes VICRYL VKM-M, erhältlich von Ethicon, Inc., Somerville, NJ. Andere bevorzugte Materialien sind Polydioxanon oder 95:5 Copolymer aus Lactid und Glycolid.
  • Die Dichte oder „Offenheit" eines Netzmaterials kann unter Verwendung einer Digitalfotokamera in Verbindung mit einem Computer eingestuft werden. In einer Einstufung wurde die Dichte des Netzes unter Verwendung eines Nikon SMZ-U-Zoom mit einer Sony-Digitalfotokamera DKC-5000 in Verbindung mit einem IBM 300PL Computer bestimmt. Digitale Bilder von Schnitten jedes Netzes vergrößert um das zwanzigfache wurden unter Verwendung von Image-Pro Plus 4.0 Software bearbeit, um die Netzdichte zu bestimmen. Sobald ein Digitalbild durch die Software eingefangen wurde, wurde das Bild grenzbearbeitet, so daß der Bereich, der für die leeren Räume in dem Netz zählt, von der Gesamtfläche des Bildes abgezogen werden konnte. Die Netzdichte wurde als der Prozentanteil des verbleibenden Digitalbildes genommen. Implantate mit den wünschenswertesten mechanischen Eigenschaften wurden als solche gefunden mit einer Netzdichte in dem Bereich von 12 bis 80% und bevorzugter 45 bis 80%.
  • In einer Ausführungsform ist das bevorzugte Stützgerüst zur Knorpelreparatur ein mit einem Netz verstärkter Schaum. Bevorzugter ist der Schaum mit einem Netz verstärkt, das Polydioxanon (PDO) einschließt, und die Schaumzusammensetzung ist ein Copolymer aus 35:65 β-Caprolacton und Glycolid. Für Gelenkknorpel ist die bevorzugte Struktur, um Zell- und Gewebeeinwuchs zu erlauben, eine, die eine offene Porenstruktur aufweist und von einer Größe ist, um ausreichend eine Zellmigration zu erlauben. Eine geeignete Porengröße ist eine, bei der ein durchschnittlicher Durchmesser in dem Bereich von 50 bis 1000 μm und bevorzugter zwischen 50 bis 500 μm liegt. Die Netzschicht weist eine Dicke im Bereich von 1 μm bis 1000 μm auf. Bevorzugt weist der Schaum eine Dicke im Bereich von 300 μm bis 2 mm und bevorzugter zwischen 500 μm und 1,5 mm auf. Bevorzugt weist die Netzschicht eine Netzdichte im Bereich von 12 bis 80% und bevorzugter 45 bis 80% auf.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das bevorzugte Stützgerüst zur Knorpelreparatur eine Vliesstruktur. Bevorzugter sind die Zusammensetzung der Vliesstruktur PANACRYL, ein 95:5 Copolymer aus Lactid und Glycolid, VICRYL, ein 90:10 Copolymer aus Glycolid und Lactid oder eine Mischung aus Polydioxanon und VICRYL verkauft unter der Marke ETHISORB (Johnson & Johnson International, Belgien). Für Gelenkknorpel ist die bevorzugte Struktur, um Zell- und Gewebeeinwuchs zu erlauben, eine, die eine offene Porenstruktur aufweist und von einer Größe ist, um ausreichend eine Zellmigration zu erlauben. Eine geeignete Porengröße für das Vliesstützgerüst ist eine, bei der ein durchschnittlicher Durchmesser im Bereich von 50 bis 1000 μm und bevorzugter zwischen 100 und 500 μm ist. Das Vliesstützgerüst weist eine Dicke zwischen 300 μm und 2 mm und bevorzugter zwischen 500 μm und 1,5 mm auf.
  • In einer Ausführungsform ist das bevorzugte Stützgerüst zur Meniskusreparatur ein mit einem Netz verstärkter Schaum. Bevorzugter ist der Schaum ein verstärkter Schaum mit einem Netz, das Polydioxanon (PDO) einschließt, und die Schaumzusammensetzung ist ein Copolymer aus 35: 65 β-Caprolacton und Glycolid. Die bevorzugte Struktur, um Zell- und Gewebeeinwuchs zu erlauben, ist eine, die eine offene Porenstruktur aufweist und eine Größe aufweist, die ausreichend eine Zellmigration erlaubt. Eine geeignete Porengröße ist eine, bei der ein durchschnittlicher Durchmesser im Bereich von 50 bis 1000 μm und bevorzugter zwischen 50 bis 500 μm ist. Die Netzschicht weist eine Dicke im Bereich von 1 μm bis 1000 μm auf. Bevorzugt weist der Schaum eine Dicke im Bereich von 300 μm bis 2 mm und bevorzugter zwischen 500 μm und 1,5 mm auf. In dieser Ausführungsform ist die bevorzugte Verwendungsmethode, das zerkleinerte Knorpelgewebe mit diesem Stützgerüstmaterial zu umgeben. Bevorzugt weist die Netzschicht eine Netzdichte im Bereich von 12 bis 80% und bevorzugter 45 bis 80% auf.
  • In einer Ausführungsform ist das bevorzugte Stützgerüst für Sehnen- oder Bandreparatur ein mit einem Netz verstärkter Schaum. Bevorzugter ist der Schaum verstärkt mit einem Netz, das Polydioxanon (PDO) einschließt, und die Schaumzusammensetzung ist ein Copolymer aus 35:65 β-Caprolacton und Glycolid. Die bevorzugte Struktur, um Zell- und Gewebeeinwuchs zu erlauben, ist eine, die eine offene Porenstruktur aufweist und von einer Größe ist, um ausreichend eine Zellmigration zu erlauben. Eine geeignete Porengröße ist eine, bei der ein durchschnittlicher Durchmesser im Bereich von 50 bis 1000 μm und bevorzugter zwischen 50 bis 500 μm ist. Die Netzschicht weist eine Dicke im Bereich von 1 μm bis 1000 μm auf. Bevorzugt weist der Schaum eine Dicke im Bereich von 300 μm bis 2 mm und bevorzugter zwischen 500 μm und 1,5 mm auf. Bevorzugt weist die Netzschicht eine Netzdichte im Bereich von 12 bis 80% und bevorzugter 45 bis 80% auf.
  • In einer Ausführungsform ist das bevorzugte Stützgerüst zur Sehnen- oder Bandreparatur konstruiert aus einem Polymer, das ein langsames Resorptionsprofil (z.B. wenigstens drei Monate und bevorzugt wenigstens sechs Monate) und eine hohe mechanische Festigkeit aufweist. Bevorzugter müssen die Zugfestigkeit und der Elastizitätsmodul des Stützgerüsts ähnlich sein zu denjenigen eines nativen Bandes. Die bevorzugte Zugfestigkeit des Stützgerüsts ist zwischen 500 N und 4000 N und bevorzugter zwischen 1000 N und 2500 N. Der bevorzugte Elastizitätsmodul des Stützgerüsts ist zwischen 100 N/m und 300 N/m und bevorzugter zwischen 150 N/m und 200 N/m. Die bevorzugte Struktur dieses Stützgerüsts ist ein zylindrisch geformtes oder elliptisch geformtes Stützgerüst oder ein Stützgerüst mit einem hohen Längenverhältnis (d.h. Verhältnis von Länge zu Breite). Bevorzugt ist das Längenverhältnis größer als 1, und bevorzugter ist es größer als 2 und kleiner als 100. Ferner weist das Stützgerüst bevorzugt einen Durchmesser oder eine Breite im Bereich von 3 mm und 12 mm und bevorzugter zwischen 4 mm und 10 mm auf. Mittels nicht begrenzender Beispiele kann das Stützgerüst zur Bandreparatur ein 95:5 Copolymer aus Lactid und Glycolid einschließen. In einer Ausführungsform kann das Stützgerüst zur Bandreparatur als eine Verbundstruktur einschließend ein 95:5 Copolymer aus Lactid und Glycolid und andere Polymere, wie beispielsweise Polylactid, Polyglycolid, Polydioxanon, Polycaprolacton und Kombinationen derselben, einschließen. Das Stützgerüst kann aus einem gewebten, gestrickten und geflochtenen Material gebildet sein. Optional können die Polymere, aus denen das Stützgerüst hergestellt wird, als eine textile Vliesstruktur gebildet sein, wie beispielsweise einer Web- oder einer Netzstruktur, oder alternativ können diese Polymere als ein Schaum gebildet sein. In einer weiteren Ausführungsform kann die Verbundstruktur natürliche Polymere, wie beispielsweise Collagen, Fibrin oder Seide, einschließen. In dieser Ausführungsform kann das natürliche Polymer wirken als eine Beschichtung für die Verbundstruktur, oder alternativ kann natürliches Polymer als ein Schaum gebildet sein. Die Verbundstruktur kann ebenfalls optional Streifen aus Collagen oder Seide einschließen, um innerhalb des gesamten Stützgerüsts zu verbleiben oder gerade an der Peripherie des Stützgerüsts.
  • In einer Ausführungsform ist das Stützgerüst, das zur Band- oder Sehnenreparatur geeignet ist, gebildet aus einer Vielzahl von Filamenten, wobei eine Mehrzahl der Fasern in der Längsrichtung ausgerichtet sind.
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß die Auswahl eines geeigneten Materials zum Bilden des biokompatiblen Stützgerüsts der vorliegenden Erfindung abhängt von mehreren Faktoren. Diese Faktoren schließen mechanische in vivo-Leistung; Zellreaktion auf das Material in Bezug auf Zellanfügung, Poliferation, Migration und Differenzierung; Biokompatibilität; und optional Bioabsorptions-(oder bioabbau)-Kinetiken ein. Andere relevante Faktoren schließen die chemische Zusammensetzung, die räumliche Verteilung der Bestandteile, das Molekulargewicht des Polymers und den Kristallinitätsgrad ein.
  • Zusätzlich zum biokompatiblen Stützgerüst schließen die Gewebereparaturimplantate der vorliegenden Erfindung ferner wenigstens eine Probe eines lebensfähigen Gewebes ein, das mit wenigstens einem Bereich des Stützgerüsts assoziiert ist. Der Begriff „lebensfähig", wenn er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Gewebeprobe mit einer oder mehreren lebensfähigen Zellen. Das verwendete Gewebe ist Bandgewebe oder Sehnengewebe. Das verwendete Gewebe, um das Gewebeimplantat zu konstruieren, kann autogenes Gewebe, allogenes Gewebe oder xenogenes Gewebe sein.
  • Das Gewebe kann erhalten werden unter Verwendung irgendeiner einer Vielzahl von herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise durch Biopsie oder anderes chirurgisches Entfernen. Bevorzugt wird die Gewebeprobe unter aseptischen Bedingungen erhalten. Sobald eine Probe von lebendem Gewebe erhalten ist, kann die Probe dann unter sterilen Bedingungen verarbeitet werden, um eine Suspension mit wenigstens einem zerkleinerten oder fein verteilten Gewebeteilchen zu erzeugen. Die Teilchengröße jedes Gewebefragments kann variieren, beispielsweise kann die Gewebegröße im Bereich von 0,1 und 3 mm3, im Bereich von 0,5 und 1 mm3, im Bereich von 1 bis 2 mm3 oder im Bereich von 2 bis 3 mm3 sein, jedoch ist bevorzugt das Gewebeteilchen kleiner als 1 mm3.
  • Das zerkleinerte Gewebe weist wenigstens eine lebensfähige Zelle auf, die aus dem Gewebefragment auf das Stützgerüst migrieren kann. Bevorzugter enthält das Gewebe eine effektive Menge an Zellen, die aus dem Gewebefragment migrieren können und eine Populationsbildung des Stützgerüsts beginnen können. In einer optionalen Ausführungsform können die zerkleinerten Gewebefragmente mit einem Matrix-abbauenden Enzym kontaktiert werden, um eine Zellmigration aus der extrazellulären Matrix, die die Zellen umgibt, zu verbessern. Die Enzyme werden verwendet, um die Geschwindigkeit der Zellenmigration aus der extrazellulären Matrix und in das Stützgerüstmaterial zu erhöhen. Geeignete Matrix-abbauende Enzyme, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Collagenase, Chondroitinase, Trypsin, Elastase, Hyaluronidase, Petidase, Thermolysin und Protease.
  • In einer Ausführungsform können die zerkleinerten Gewebeteilchen als eine Suspension gebildet werden, in welcher die Gewebeteilchen mit einer physiologischen Pufferlösung assoziiert sind. Geeignete physiologische Pufferlösungen schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Salzlösung, Phosphatpufferlösung, ausgeglichene Hank-Salze, Tris-gepufferte Salzlösung, Hepes-gepufferte Salzlösung und Kombinationen derselben. Zusätzlich kann das Gewebe in irgendeinem Standardzellkulturmedium, das Fachleuten auf dem Gebiet bekannt ist, zerkleinert werden, entweder in der Gegenwart oder Abwesenheit eines Serums. Vor der Abscheidung der Suspension von zerkleinertem Gewebe auf dem Stützgerüst oder an der Stelle der Gewebeverletzung kann die zerkleinerte Gewebesuspension filtriert und konzentriert werden, so daß lediglich eine kleine Menge an physiologischer Pufferlösung in der Suspension verbleibt, um die Gewebeteilchen von einem Austrocknen abzuhalten, und die zerkleinerten Gewebeteilchen können direkt auf das Stützgerüst oder die Verletzungsstelle aufgetragen werden. Bevorzugt werden die zerkleinerten Gewebeteilchen in einer Konzentration in einem Bereich von 1 bis 100 mg/cm2 und bevorzugter im Bereich von 1 bis 20 mg/cm2 beladen.
  • Die Suspension an zerkleinertem, lebendem Gewebe kann verwendet werden, um ein Gewebereparaturimplantat gemäß der vorliegenden Erfindung durch Abscheiden der Suspension von lebendem Gewebe auf einem biokompatiblen Stützgerüst zu erzeugen, so daß das Gewebe und das Stützgerüst assoziiert werden. Bevorzugt wird das Gewebe mit wenigstens einem Bereich des Stützgerüsts assoziiert. Das Gewebereparaturimplantat kann in einem Subjekt sofort implantiert werden, oder alternativ kann das Konstrukt unter sterilen Bedingungen für eine Dauer und unter Bedingungen inkubiert werden, die effektiv sind, um die Lebensfähigkeit der Gewebeprobe zu bewahren. In Ausführungsformen, wo das Konstrukt inkubiert wird, können die Inkubationsbedingungen variieren, jedoch wird bevorzugt das Konstrukt für eine Dauer im Bereich von 1 Stunde bis 6 Wochen und bevorzugter zwischen 1 Woche und 6 Wochen inkubiert, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 40°C, und in einer Atmosphäre enthaltend zwischen 5 und 10% Kohlendioxid (CO2) und hoher Feuchtigkeit, z.B. etwa 100% Feuchtigkeit.
  • Ein Kit kann verwendet werden, um bei der Herstellung der Gewebereparaturimplantate der vorliegenden Erfindung zu helfen. Gemäß der vorliegenden Erfindung schließt der Kit einen sterilen Behälter ein, der ein oder mehrere biokompatible Stützgerüste aufnimmt, ein Erntewerkzeug zum Sammeln der lebenden Gewebeprobe von einem Subjekt und ein oder mehrere Reagenzien zum Bewahren der Lebensfähigkeit der Gewebeprobe. Geeignete Reagenzien zum Bewahren der Lebensfähigkeit der Gewebeprobe schließen eine physiologische Lösung ein, wie beispielsweise Salzlösung, phosphatgepufferte Lösung, ausgeglichene Hank-Salze, Standardzellkulturmedium, Dulbecco's modifiziertes Eaglemedium, Ascorbinsäure, HEPES; nichtessentielle Aminosäuren, L-Prolin, Fötalrinderserum, autologes Serum und Kombinationen derselben. Der Kit kann ebenfalls ein Verarbeitungswerkzeug zum Teilen des Gewebes in zerkleinerte Gewebeteilchen einschließen, oder alternativ kann das Erntewerkzeug angepaßt sein, um die Gewebeprobe zu sammeln und die Probe in fein verteilte Gewebeteilchen zu verarbeiten. Das Kit kann optional ebenfalls eine Liefervorrichtung zum Überführen des Stützgerüsts aus dem sterilen Behälter zu einem Subjekt zur Implantation einschließen.
  • Eine biologische Komponente kann optional innerhalb der Gewebereparaturimplantate der vorliegenden Erfindung integriert sein. Bevorzugt ist die biologische Komponente innerhalb der oben beschriebenen Stützgerüste integriert oder darauf beschichtet. In Ausführungsformen, wo die biologische Komponente auf dem Stützgerüst beschichtet ist, ist die biologische Komponente bevorzugt mit wenigstens einem Bereich des Stützgerüsts assoziiert. Mittels nicht begrenzender Beispiele kann das biokompatible Stützgerüst ein Haftmittel zum Verankern der Suspension von zerkleinerten Gewebefragmenten an dem Stützgerüst einschließen. Bevorzugt ist das Haftmittel ein Verankerungsagens, ein Vernetzungsmittel (d.h. chemisch oder physikalisch) und Kombinationen derselben.
  • Geeignete Verankerungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Hyaluronsäure, Fibrinkleber, Fibringerinnsel, Collagengel, Alginatgel, Gelatine-Resorzin-Formalin-Haftmittel, Haftmittel auf Muschel-Basis, Haftstoff auf Basis von Dihydroxyphenylalanin (DOPA), Chitosan, Transglutaminase, Klebstoff auf Basis von Poly(aminsäure), Klebstoff auf Basis von Cellulose, Klebstoff auf Basis von Polysaccharid, Klebstoffe auf Basis von synthetischem Acrylat, blutplättchenreiches Plasma (PRP), blutplättchenarmes Plasma (PPP), Klümpchen von PRP, Klümpchen von PPP, Matrigel, Monosteaorylglycerol-co-succinat (MGSA), Monostearoylglycerol-co-succinat/Polyethylenglycol-Copolymere (MGSA/PEG), Laminin, Elastin, Proteoglycane und Kombinationen derselben.
  • Geeignete Vernetzungsmittel schließen beispielsweise Divinylsulfon (DVS), Polyethylenglycoldivinylsulfon (VS-PEG-VS), Hydroxyethylmethacrylatdivinylsulfon (HEMA-DIS-HEMA), Formaldehyd, Glutaraldehyd, Aldehyde, Isocyanate, Alkyl- und Arylhalogenide, Imidoester, N-substituierte Maleimide, acylierende Verbindungen, Carbodiimide, Hydroxychlorid, N-Hydroxysuccinimid, Licht (z.B. blaues Licht und UV-Licht) pH, Temperatur und Kombinationen derselben ein.
  • Die biologischen Komponenten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können ebenfalls ausgewählt werden aus einer Vielzahl von Effektoren, die, wenn sie an der Verletzungsstelle vorhanden sind, eine Heilung und/oder Regeneration des beeinträchtigten Gewebes fördern. Zusätzlich dazu, daß sie Verbindungen oder Mittel sind, die tatsächlich eine Heilung fördern oder beschleunigen, können die Effektoren ebenfalls Verbindungen oder Mittel einschließen, die Infektionen verhindern (z.B. antimikrobielle Agentien oder Antibiotika), Verbindungen oder Mittel, die eine Entzündung reduzieren (z.B. entzündungshemmende Mittel), Verbindungen, die eine Haftformation verhindern oder minimieren, wie oxidierte regenerierte Cellulose (z.B. INTERCEED und Surgicel®, erhältlich von Ethicon, Inc.), Hyaluronsäure und Verbindungen oder Mittel, die das Immunsystem unterdrücken (z.B. Immunsupressiva).
  • Beispielhaft können andere Arten von Effektoren, die innerhalb des Implantats der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, heterologe oder autologe Wachstumsfaktoren, Proteine (einschließend Matrixproteine), Peptide, Antikörper, Enzyme, Blutplättchen, Glycoproteine, Hormone, Zytokine, Glycosaminoglycane, Nukleinsäuren, Anagetika, Viren, Virusteilchen und Zellarten einschließen. Es wird verstanden, daß ein oder mehrere Effektoren der gleichen oder unterschiedlichen Funktionalität innerhalb des Implantats integriert werden können.
  • Beispiele geeigneter Effektoren schließen die Mehrzahl heterologer oder autologer Wachstumsfaktoren ein, die bekannt sind, um die Heilung und/oder Regeneration von verletztem oder beschädigtem Gewebe zu fördern. Diese Wachstumsfaktoren können direkt in das biokompatible Stützgerüst integriert werden, oder alternativ kann das biokompatible Stützgerüst eine Quelle von Wachstumsfaktoren, wie beispielsweise Blutplättchen, einschließen. Beispielhafte Wachstumsfaktoren schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf TGF-β, knochenmorphogenes Protein, Knorpel-abgeleitetes morphogenes Protein, Fibroblastwachstumsfaktor, Blutplättchen abgeleiteter Wachstumsfaktor, Vasukularendothelialzell-abgeleiteter Wachstumsfaktor (VEGF), Epidermalwachs tumsfaktor, insulinartiger Wachstumsfaktor, Hepatozytwachstumsfaktor und Fragmente derselben. Geeignete Effektoren schließen gleichermaßen die Agonisten und Antagonisten der oben erwähnten Mittel ein. Der Wachstumsfaktor kann ebenfalls Kombinationen der oben aufgeführten Wachstumsfaktoren einschließen. Zusätzlich kann der Wachstumsfaktor autologer Wachstumsfaktor sein, der durch Blutplättchen im Blut versorgt wird. In diesem Falle wird der Wachstumsfaktor aus Blutplättchen ein undefinierter Cocktail aus verschiedenen Wachstumsfaktoren sein.
  • Die Proteine, die innerhalb des Implantats vorhanden sind, schließen Proteine ein, die aus einer Zelle oder einer anderen biologischen Quelle sekretiert werden, wie beispielsweise ein Blutplättchen, welches innerhalb des Implantats aufgenommen wird, wie solche die innerhalb des Implantats in einer isolierten Form vorhanden sind. Die isolierte Form eines Proteins ist typischerweise eine, die 55% oder mehr rein ist, d.h. aus anderen zellulären Proteinen, Molekülen, Debris, etc. isoliert ist. Bevorzugter ist das isolierte Protein eines, das wenigstens 65% rein ist und am bevorzugtesten eines, das wenigstens 75 bis 95% rein ist. Ungeachtet des Obigen, wird ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen, daß Proteine mit einer Reinheit von unter 45% noch als innerhalb des Umfangs dieser Erfindung liegend betrachtet werden. Wenn hierin verwendet, umfaßt der Begriff „Protein" Glycoproteine, Lipoproteine, Proteoglycane, Peptide und Fragmente derselben. Beispiele von Proteinen, die als Effektoren geeignet sind, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Pleiotrophin, Endothelin, Tenascin, Fibronetcin, Fibrinogen, Vitronectin, V-CAM, I-CAM, N-CAM, Selektin, Cadherin, Integrin, Laminin, Actin, Myosin, Collagen, Microfilament, Zwischenfilament, Antikörper, Elastin, Fibrillin und Fragmente derselben.
  • Glycosaminoglycane, hochgeladene Polysaccharide, die eine Rolle in der zellulären Haftung spielen, können ebenfalls als Effektoren gemäß der vorliegenden Erfindung dienen. Beispielhafte Glycosaminoglycane, die als Effektoren geeignet sind, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Heparansulfat, Heparin, Chondroitinsulfat, Dermatansulfat, Keratansulfat, Hyaluronan (ehemals bekann als Hyaluronsäure) und Kombinationen derselben.
  • Die biokompatiblen Stützgerüste der vorliegenden Erfindung können ebenfalls darin integriert Zellen aufweisen. Geeignete Zellarten, die als Effektoren gemäß dieser Erfindung dienen können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Osteozyten, Osteoblasten, Osteoclasten, Fibroblasten, Stammzellen, pluripotente Zellen, Chondrozytprogenitoren, Chondrozyten, Endothelialzellen, Macrophagen, Leukozyten, Adipozyten, Monozyten, Plasmazellen, Mastzellen, Nabelschnurzellen, Stromalzellen, Mesenchymalstammzellen, Epithelialzellen, Myoblasten, Tenozyten, Bandfibroblasten, Neuronen und Knochenmarkszellen. Zellen weisen typischerweise an ihrer Oberfläche Rezeptormoleküle auf, die auf einen erkannten Liganden ansprechend sind (z.B. einen Stimulator). Ein Stimulator ist ein Ligand, welcher, wenn er in Kontakt mit seinem Erkennungsrezeptor ist, die Zelle, die den Rezeptor besitzt, induziert, um eine spezifische biologische Aktion zu erzeugen. Beispielsweise in Reaktion auf einen Stimulator (oder Liganden) kann eine Zelle beträchtliche Gehalte an Sekundärmessengern, wie Ca+2, erzeugen, welche dann anschließend Effekte auf zelluläre Verfahren haben, wie die Phosphorylierung von Proteinen, wie (bei unserem Beispiel bleibend) Proteinkinase C. In einigen Fällen, sobald eine Zelle mit dem geeigneten Stimulator stimuliert ist, sekretiert die Zelle einen zellulären Messenger gewöhnlicher Weise in der Form eines Proteins (einschließend Glycoproteine, Proteoglycane und Lipoproteine). Dieser zelluläre Messenger kann ein Antikörper (z.B. sekretiert aus Plasmazellen), ein Hormon (z.B. ein Paracrin-, Autocrin- oder Exocrinhormon), ein Zytokin, oder natürliche oder synthetische Fragmente derselben sein.
  • Die Gewebeimplantate der Erfindung können ebenfalls verwendet werden in Gentherapiemethoden, in welchen Nukleinsäuren, Viren oder Virusteilchen ein Gen von Interesse liefern, welches wenigstens ein Genprodukt von Interesse kodiert, zu spezifischen Zellen oder Zellarten. Demzufolge kann der biologische Effektor eine Nukleinsäure (z.B. DNA, RNA oder ein Oligonukleotid) sein, ein Virus, ein Virusteilchen oder ein nicht-viraler Vektor. Die Viren und Virusteilchen können DNA- oder RNA-Viren sein oder davon abgeleitet sein. Das Genprodukt von Interesse ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehen aus Proteinen, Polypeptiden, Interferenzribonukleinsäuren (iRNA) und Kombinationen derselben.
  • Sobald die anwendbaren Nukleinsäuren und/oder viralen Agentien (d.h. Viren oder virale Teilchen) in das biokompatible Stützgerüst des Gewebereparaturimplantats integriert sind, kann das Implantat dann in eine bestimmte Stelle implantiert werden, um eine Art einer biologischen Reaktion auszulösen. Die Nukleinsäure oder das virale Agens kann dann durch die Zellen aufgenommen werden, und irgendwelche Proteine, die sie kodieren, können lokal durch die Zellen erzeugt werden. In einer Ausführungsform kann die Nukleinsäure oder das virale Agens durch die Zellen innerhalb des Gewebefragments der zerkleinerten Gewebesuspension aufgenommen werden, oder in einer alternativen Ausführungsform kann die Nukleinsäure oder das virale Agens durch die Zellen in dem Gewebe umgebend die Stelle des verletzten Gewebes aufgenommen werden. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß das erzeugte Protein ein Protein des oben benannten Typs sein kann, oder ein ähnliches Protein, daß eine vergrößerte Kapazität des Gewebes ermöglicht, eine Verletzung oder eine Erkrankung zu heilen, eine Infektion zu bekämpfen oder eine Entzündungsreaktion zu reduzieren. Nukleinsäuren können ebenfalls verwendet werden, um die Exprimierung eines unerwünschten Genprodukts zu blockieren, das negativ auf ein Gewebereparaturverfahren oder andere normale biologische Verfahren Einfluß haben kann. DNA, RNA und virale Agentien werden häufig verwendet, um eine solche Exprimierungsblockfunktion zu erreichen, welche ebenfalls als ein Genexprimierungs-Knock-Out bekannt ist.
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß die Identität der biologischen Komponente durch einen Chirurg bestimmt werden kann, basierend auf Prinzipien der medizinischen Wissenschaft und der anwendbaren Behandlungsmöglichkeiten.
  • Die biologische Komponente oder der Effektor des Gewebereparaturimplantats kann innerhalb des Stützgerüsts vor oder nach der Herstellung des Stützgerüsts oder vor oder nach der chirurgischen Anordnung des Implantats integriert werden.
  • Vor der chirurgischen Anordnung kann das biokompatible Stützgerüst in einem geeigneten Behälter umfassend die biologische Komponente angeordnet sein. Nach einer geeigneten Zeit und unter geeigneten Bedingungen wird das Stützgerüst mit der biologischen Komponente imprägniert. Alternativ kann die biologische Komponente innerhalb des Stützgerüsts beispielsweise durch Verwendung einer Spritze mit geeigneter Nadel integriert werden, um das bzw. die biologischen Mittel in das Stützgerüst zu injizieren. Andere Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet gut bekannt sind, können angewendet werden, um ein Stützgerüst mit einer geeigneten biologischen Komponente zu beladen, wie Mischen, Pressen, Verteilen, Zentrifugieren und Anordnen der biologischen Komponente in dem Stützgerüst. Alternativ kann die biologische Komponente mit einem gelartigen Träger vor der Injektion in das Stützgerüst vermischt werden. Der gelartige Träger kann ein biologisches oder synthetisches Hydrogel sein, einschließend ein Alginat, ein vernetztes Alginat, Hyaluronsäure, Collagengel, Poly(N-Isopropylacrylamid), Poly(oxyalkylen), ein Copolymer aus Poly(ethylenoxid)-poly(propylenoxid), Poly(vinylalkohol) und Mischungen derselben.
  • Folgend einer chirurgischen Anordnung kann ein Implantat, wobei dem biokompatiblen Stützgerüst jegliche biologische Komponente fehlt, mit biologischen Mittel(n) infundiert werden, oder ein Implantat, wobei das Stützgerüst wenigstens eine biologische Komponente einschließt, kann mit einer Ergänzungsmenge der biologischen Komponente vermehrt werden. Ein Verfahren zur Integration einer biologischen Komponente innerhalb eines chirurgisch installierten Implantats ist durch Injektion unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Nadel.
  • Die Menge der biologischen Komponente, die mit einem biokompatiblen Stützgerüst eingeschlossen wird, wird variieren, abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, einschließend die Größe des Stützgerüsts, das Material, aus welchem das Stützgerüst hergestellt ist, die Porosität des Stützgerüsts, die Identität der biologischen Komponente und den beabsichtigten Zweck des Gewebereparaturimplantats. Ein Fachmann auf dem Gebiet kann leicht eine Menge der biologischen Komponente bestimmen, die innerhalb eines biokompatiblen Stützgerüsts für eine gegebene Anwendung einzuschließen ist, um die Heilung des Gewebes zu erleichtern und/oder zu beschleunigen. Die Menge an biologischer Komponente wird selbstverständlich abhängig von der Identität der biologischen Komponente und der gegebenen Anwendung variieren.
  • In einer weiteren Ausführungsform kann das Gewebereparaturimplantat ein zusätzliches Halteelement einschließen, das über dem mit Gewebe beladenen Stützgerüst angeordnet ist. Bevorzugt ist in dieser Ausführungsform wenigstens ein Bereich der Gewebesuspension mit wenigstens einem Bereich der äußeren Fläche des Stützgerüsts assoziiert, so daß die Gewebesuspension „sandwichartig" zwischen dem biokompatiblen Stützgerüst und dem Halteelement angeordnet ist. Das Halteelement kann aus praktisch jedem biokompatiblen Material gebildet sein, und in einer Ausführungsform kann das Halteelement unter Verwendung von Gewebetransplantaten gebildet sein, einschließend Transplantate erhalten aus alogenem Gewebe, autogenem Gewebe und xenogenem Gewebe, einem zusätzlichen biokompatiblen Stützgerüst ausgewählt aus den oben offenbarten biokompatiblen Stützgerüsten, und Kombinationen derselben. In einer weiteren Ausführungsform kann das Halteelement ein poröses Netz sein, ein poröses, netzartiges Material, wie beispielsweise eine Strickware, eine Webware, eine Vliesware, oder ein dünner, perforierter, elastomerer Bogen mit Poren oder Perforationen, um Gewebeeinwuchs zu erlauben. Die dünnen, perforierten, elastomeren Bögen sind bevorzugt konstruiert aus Collagen oder Seide oder Mischungen oder Copolymeren von Polymilchsäure (PLA), Polyglycolsäure (PGA), Polycaprolacton (PCL) und Polydioxanon (PDO). Die Art des verwendeten Haltelements kann variieren gemäß der gewünschten Gewebereparatur. Mittels nicht begrenzender Beispiele kann in einer Ausführungsform zur Meniskusreparatur das Haltelement ein mit einem Netz verstärkter Schaum sein. In Ausführungsformen zur ACL- und Knorpelreparatur kann das Halteelement eine Netzstruktur sein. In Ausführungsformen, wo das Halteelement ein Allotransplantat oder ein Autotransplantat ist, wird das Allotransplantat oder Autotransplantat bevorzugt ausgewählt aus Periosteum, Perichondrium, Massiat'schem Streifen oder Fascia lata, Gracilis-Sehne, Semitendinosis-Sehne, Kniescheiben-Sehne, Synovialmembran und Kombinationen derselben. In Ausführungsformen, wo das Halteelement ein Xenotransplantat ist, wird das Xenotransplantat bevorzugt ausgewählt aus der entsprechenden anatomischen Struktur für Dünndarm, Periosteum, Perichondirum, Massiat'schem Streifen oder Fascia lata, Gracilis-Sehne, Semitendinosis-Sehne, Kniescheiben-Sehne, Synovialmembran und Kombinationen derselben. Diese Haltelemente können über dem biokompatiblen Stützgerüst angeordnet sein, oder alternativ kann das Halteelement befestigt sein, wie beispielsweise durch Naht oder Klammerung, wobei das Implantat als ein Halteelement dient. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß eine weitere Bearbeitung des Halteelements, wie beispielsweise die Anordnung von Löchern innerhalb des Halteelements, durch einen Chirurg bestimmt werden kann, basierend auf Prinzipien der medizinischen Wissenschaft und der anwendbaren Behandlungsmöglichkeiten.
  • In noch einer weiteren Ausführungsform kann eine elektrostatisch gesponnene Stoffbarriere zum Implantat zugegeben werden, um als Barriere für Hyperplasie und Gewebeanhaftung zu wirken, wodurch die Möglichkeit von nachchirurgischen Adhäsionen reduziert wird. Die Stoffbarriere ist bevorzugt in der Form eines dichten faserartigen Stoffes, der zum Implantat zugegeben wird. Bevorzugt ist der faserartige Stoff umfaßt von Fasern mit kleinem Durchmesser, die an der Ober- und/oder Bodenseite des biokompatiblen Stützgerüsts angeschmolzen sind. Dies ermöglicht die Steuerung bestimmter Oberflächeneigenschaften der Struktur, wie Porosität, Permeabilität, Abbaugeschwindigkeit und mechanische Eigenschaften.
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß der faserartige Stoff über ein elektrostatisches Spinnverfahren hergestellt werden kann, in welchem eine faserartige Schicht auf lyophilisiertem Schaum und Vliesoberflächen aufgebaut werden kann. Dieses elektrostatische Spinnverfahren kann unter Verwendung einer Vielzahl von Fasermaterialien durchgeführt werden. Beispielhafte Fasermaterialien schließen aliphatische Polyester ein. Eine Vielzahl von Lösungsmitteln kann ebenfalls verwendet werden, einschließend solche, die oben identifiziert worden sind, welche geeignet sind, um die Polymerlösung herzustellen, die die Schaumkomponente bildet.
  • Die Zusammensetzung, Dicke und Porosität der faserartigen Schicht kann gesteuert werden, um die gewünschten mechanischen und biologischen Eigenschaften bereitzustellen. Beispielsweise kann die Bioabsorptionsgeschwindigkeit der faserartigen Schicht ausgewählt werden, um ein längeres oder kürzeres Bioabsorptionsprofil verglichen mit dem zugrundeliegenden biokompatiblen Stützgerüst bereitzustellen. Zusätzlich kann die faserartige Schicht größere strukturelle Integrität für den Verbund bereitstellen, so daß mechanische Kraft auf die faserartige Seite der Struktur beaufschlagt werden kann. In einer Ausführungsform könnte die faserartige Schicht die Verwendung von Nähten, Klammern oder verschiedenen Fixierungsvorrichtungen erlauben, um den Verbund an Ort und Stelle zu halten. Im allgemeinen weist die faserartige Schicht eine Dicke im Bereich von 1 μm bis 1000 μm auf. Jedoch weist für einige Anwendungen, wie Rotatormanschetten und Meniskusverletzungsreparatur die faserartige Schicht eine Dicke von größer als 1,5 mm auf.
  • Die Gewebereparaturimplantate der vorliegenden Erfindung können in einer Vielzahl von chirurgischen und nichtchirurgischen Anwendungen verwendet werden. In einigen chirurgischen Anwendungen, wie zur Verwendung in der Reparatur einer Vielzahl von Geweben einschließend ein gerissenes Band, eine gerissene Sehne, Rotatormanschetten, Nerv, Haut, Knorpel oder Meniskus, müssen die Gewebeimplantate der Erfindung in der Lage sein, im Operationsraum gehandhabt zu werden, und sie müssen in der Lage sein, ohne Reißen, vernäht oder anderweitig befestigt zu werden. Zusätzlich sollten die Implantate eine Berstfestigkeit aufweisen, die adäquat ist zur Verstärkung des Gewebes, und die Struktur des Implantats kann geeignet sein, um Gewebeeinwuchs zu fördern. Mittels nicht begrenzender Beispiele können die Stützgerüste der vorliegenden Erfindung hoch porös sein, um darin Zelleinwuchs zu erlauben. Bevorzugt ist die mittlere Porengröße im Bereich von 100 bis 500 μm. In diesen Ausführungsformen sollte das Stützgerüst ausreichend biegsam sein, um Gewebeeinwuchs innerhalb des inneren Bereichs des Stützgerüsts aufzunehmen, so daß die Geometrie des Stützgerüsts umgeformt werden kann, wenn Gewebeeinwuchs zunimmt. Demzufolge kann in der vorliegenden Erfindung Gewebe auf der Oberfläche des biokompatiblen Stützgerüsts gezüchtet werden, oder alternativ kann Gewebe in und auf der Oberfläche des biokompatiblen Stützgerüsts gezogen werden, so daß das Gewebe in das Stützgerüst eingebettet wird und mit diesem integriert wird.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Gewebereparaturimplantat in der Behandlung einer Gewebeverletzung verwendet, wie einer Verletzung eines Bandes, einer Sehne, eines Nervs, von Haut, von Knorpel oder des Meniskus. Eine Reparatur von Gewebeverletzungen schließt die Schritte des Erhaltens einer Probe von lebendem Gewebe mittels der Vielzahl von Fachleuten auf dem Gebiet bekannten Methoden ein, Bearbeiten der Probe von lebendem Gewebe unter sterilen Bedingungen, wie beispielsweise durch Schneiden des Gewebes, um wenigstens ein zerkleinertes, fein zerteiltes Gewebeteilchen zu erzeugen, Abscheiden der Gewebeprobe auf dem biokompatiblen Stützgerüst, so daß die Gewebeprobe mit dem Stützgerüst assoziiert wird, um ein Gewebereparaturimplantat zu bilden, und Anordnen des Gewebereparaturimplantats in einer gewünschten Position relativ zur Gewebeverletzung. Eine Reparatur von Gewebeverletzungen kann ebenfalls einschließen ein Anordnen des Stützgerüsts an der Stelle der Gewebeverletzung und dann Abscheiden der feinen Gewebeteilchen auf dem Stützgerüst. Die Zellen in den Gewebeteilchen, die mit dem Stützgerüst assoziiert sind, können zum Stützgerüst migrieren und Proliferation und Integration mit umgebendem Gewebe an der Stelle der Implantation beginnen, wodurch die Gewebeverletzung repariert wird. Diese Methode zur Reparatur von Gewebeverletzungen kann einen weiteren optionalen Schritt einschließen. Vor dem Schritt des Anordnens des Gewebereparaturimplantats in einer gewünschten Position relativ zur Gewebeverletzung können das Stützgerüst und die assoziierten Gewebeteilchen für eine Dauer und unter Bedingungen inkubiert werden, die effektiv sind, um es Zellen innerhalb der Gewebeteilchen zu erlauben, aus dem Gewebe zu migrieren und eine Populationsbildung auf dem Stützgerüst zu beginnen.
  • Die Gewebeproben, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden aus einem Spender (autogen, allogen oder xenogen) unter Verwendung geeigneter Erntewerkzeuge erhalten. Die Gewebeproben können fein zerkleinert und in kleine Teilchen aufgeteilt sein, entweder wenn das Gewebe gesammelt wird, oder alternativ kann die Gewebeprobe zerkleinert werden, nachdem sie geerntet und außerhalb des Körpers gesammelt worden ist. In Ausführungsformen, wo die Gewebeprobe zerkleinert wird, nachdem sie geerntet ist, können die Gewebeproben gebogen und dann dreimal in Phosphat gepufferter Salzlösung gewaschen werden. Etwa 300 bis 500 mg an Gewebe können dann in der Gegenwart einer kleinen Menge, wie beispielsweise etwa 1 ml, einer physiologischen Pufferlösung, wie beispielsweise phosphatgepufferter Salzlösung, oder einem matrixabbauendem Enzym, wie beispielsweise 0,2% Collagennase in Hams F12 zerkleinert werden. Eine Zerkleinerung des Gewebes zerteilt das Gewebe in Teilchen oder kleine Stücke von etwa 1 mm3. Ein Zerkleinern des Gewebes kann durch eine Vielzahl von Verfahren erreicht werden. In einer Ausführungsform wird das Zerkleinern erreicht mit zwei sterilen Skalpellen unter Verwendung einer parallelen Richtung, und in einer anderen Ausführungsform kann das Gewebe zerkleinert werden durch ein Verarbeitungswerkzeug, das automatisch das Gewebe in Teilchen einer gewünschten Größe aufteilt. In einer Ausführungsform kann das zerkleinerte Gewebe von dem physiologischen Fluid abgetrennt und unter Verwendung einer Vielzahl von Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, konzentriert werden, wie beispielsweise Sieben, Sedimentieren oder Zentrifugieren. In Ausführungsformen, wo das zerkleinerte Gewebe filtriert und konzentriert wird, bewahrt die Suspension des zerkleinerten Gewebes bevorzugt eine kleine Menge an Fluid in der Suspension, um das Gewebe von einem Austrocknen abzuhalten. In einer weiteren Ausführungsform ist die Suspension an zerkleinertem Gewebe nicht konzentriert, und das zerkleinerte Gewebe kann direkt an die Stelle der Gewebereparatur über eine Gewebesuspension hoher Konzentration oder einen anderen Träger geliefert werden, wie beispielsweise ein Hydrogel, Fibrinkleber oder Collagen. In dieser Ausführungsform kann die zerkleinerte Gewebesuspension durch irgendeines der biokompatiblen Stützgerüste, die oben beschrieben werden, abgedeckt werden, um die Gewebefragmente an Ort und Stelle zu halten.
  • Das zerkleinerte Gewebe kann dann auf einem Stützgerüst unter Verwendung eines Zellverteilers verteilt werden, um das gesamte Stützgerüst zu bedecken. In einer bevorzugten Ausführungsform für Meniskus- und Knorpelreparatur wird das zerkleinerte Gewebe auf Stützgerüsten von 4 × 5 cm verteilt, die in Dulbecco's modifiziertem Eaglesmedium (DMEM) voreingetaucht worden sind, um das gesamte Stützgerüst zu bedecken. Optional können die Gewebeteilchen an den Stützgerüsten unter Verwendung irgendeines der oben beschriebenen Klebstoffagentien angeheftet werden, wie beispielsweise Fibrinkleber oder blutplättchenreiches Plasma. In Ausführungsformen unter Verwendung von Fibrinkleber oder blutplättchenreichem Plasma können einige wenige Mikroliter an Thrombin auf den Stützgerüsten angeordnet sein, vor der Verteilung von Fibrinogen oder blutplättchenreichem Plasma auf den Stützgerüsten, und können sich setzen. Sobald die Gewebeteilchen und jegliche zusätzlichen Agentien auf dem Stützgerüst abgeschieden worden sind, kann dann das Gewebereparaturimplantat unmittelbar implantiert werden, oder alternativ kann das Implantat in vitro für eine Dauer und unter Bedingungen gezüchtet werden, die ausreichend sind, um es den Zellen in den Gewebeteilchen zu erlauben, aus den Gewebeteilchen auf das Stützgerüst zu migrieren. In einer Ausführungsform, wo das Gewebereparaturimplantat vor der Implantation inkubiert wird, wird das Implantat bevorzug in vitro für etwa 1 bis 3 Wochen in Chondrozytwachstumsmedium kultiviert, wie beispielsweise DMEM-Hochglycose, ergänzt mit 20% Fötalkalbsserum (FCS), 10 mM HEPES, 0,1 mM nichtessentiellen Aminosäuren, 20 mg/ml L-Prolin, 50 mg/ml Ascorbinsäure, 100 mg/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin und 0,25 mg/ml Amphotericin B.
  • Die Verfahren zur Reparatur von Gewebeverletzungen unter Verwendung der Gewebeimplantate gemäß der vorliegenden Erfindung können durchgeführt werden während einer chirurgischen Operation, um die Gewebeverletzung zu reparieren. Alternativ können die Schritte eines Verarbeitens der Gewebeprobe, um zerkleinerte, fein verteilte Gewebeteilchen zu erzeugen, des Abscheidens der Gewebeteilchen auf dem Stützgerüst, um ein Gewebereparaturimplantat zu bilden, und/oder des Inkubierens des Gewebereparaturimplantats vor der Implantation an einer anderen sterilen Stelle vor der chirurgischen Anordnung des Implantats relativ zur Verletzungsstelle durchgeführt werden.
  • Die Implantate, die für die Reparatur von verletztem Gewebe verwendet werden, können von einer Größe und Form sein, so daß sie mit der Geometrie und den Abmessungen eines gewünschten Bereichs oder einer Läsion des Gewebes, das zu behandeln ist, zusammenpassen. Das Implantat kann von einer Größe und einer Form sein, um die notwendige Geometrie durch zahlreiche Methoden herzustellen, einschließend Schneiden, Falten, Aufrollen oder anderweitiges Manipulieren des Implantats. Wie oben erwähnt, kann die biologische Komponente zum Stützgerüst während oder nach der Herstellung des Stützgerüsts, oder bevor oder nachdem das Implantat in einem Patienten installiert ist, zugegeben werden. Eine zusätzliche Menge der biologischen Komponente kann zugegeben werden, nachdem das Implantat installiert ist. Sobald Zugang hergestellt ist in die beeinträchtigte anatomische Stelle (entweder durch minimalinvasive, offene oder minioffene chirurgische Methoden), kann das Implantat an einer gewünschten Position relativ zur Gewebeverletzung befestigt werden, wie innerhalb eines Risses oder einer Läsion. Sobald das Implantat in der gewünschten Position oder Läsion angeordnet ist, kann es durch Verwendung einer geeigneten Methode befestigt werden. In einer Erscheinung kann das Implantat durch eine chemische und/oder mechanische Befestigungsmethode befestigt werden. Geeignete chemische Befestigungsvorrichtungen schließen Klebstoff und/oder Haftmittel, wie Fibrinkleber, Fibrinklümpchen und andere bekannte, biologisch kompatible Haftstoffe ein. Geeignete mechanische Befestigungsvorrichtungen schließen Nähte, Klammern, Gewebestifte, Nahtanker, Pfeile, Schrauben, Stifte und Pfeile ein. Es wird verstanden, daß Kombinationen von einem oder mehreren chemischen und/oder mechanischen Befestigungsvorrichtungen verwendet werden können. Alternativ muß man keine chemischen und/oder mechanischen Befestigungsvorrichtungen verwenden. Statt dessen kann eine Anordnung des Implantats erreicht werden durch eine Wechselpassung des Implantats mit einer geeigneten Stelle im zu behandelnden Gewebe.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist das Gewebereparaturimplantat in chirurgischen Methoden geeignet, die Bänder, Sehnen, Haut und/oder Nerven reparieren.
  • In einer Verwendung kann das Gewebereparaturimplantat zur Reparatur sein, und um Gewebeverlust während einer Sehnen- oder Bandreparaturoperation zu vermehren, oder kann als eine alleinstehende Vorrichtung verwendet werden. Im Fall der Reparatur sind Sehnen- oder Bandenden durch geeignete chirurgische Methoden angenähert und das Gewebereparaturimplantat wird um das vereinigte Ende herum verwendet, um stärkere mechanische Stütze zu geben und die Heilungsreaktion zu verbessern. Als ein Ergebnis des Heilungsverfahrens wächst das Sehnen- oder Bandgewebe innerhalb der Implantatvorrichtung, eventuell auslaufend in ein Gewebe mit ähnlichen mechanischen Eigenschaften zu denjenigen von nativem Gewebe. Das Implantat liefert die mechanische Stütze, die anfänglich notwendig ist, um ein richtiges Heilen zu gewährleisten, und es dient ebenfalls als eine Führung für Geweberegeneration. In einer weiteren Verwendung als eine alleinstehende Vorrichtung wird das gerissene Gewebe entfernt, und das Gewebereparaturimplantat mit zerkleinertem Gewebe dient dazu, die Funktion des beschädigten Gewebes zu ersetzen. Das gerissene Gewebe kann die Gewebequelle sein, die zur Heilung von beschädigtem Gewebe verwendet wird.
  • In Ausführungsformen, wo das Gewebereparaturimplantat verwendet wird, um Bandgewebe zur reparieren, kann das Gewebereparaturimplantat zur Gewebevermehrung verwendet werden, oder alternativ als eine alleinstehende Vorrichtung. In Ausführungsformen, wo das Gewebereparaturimplantat zur Vermehrung verwendet wird, kann das Gewebereparaturimplantat in Verbindung mit irgendeiner einer Vielzahl von etablierten Standardreparaturmethoden verwendet werden, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind. In Ausführungsformen, wo das Gewebereparaturimplantat zur Vermehrung während einer ACL-Reparatur verwendet wird, verwenden Chirurgen gegenwärtig ein Autotransplantat bestehend aus Bandgewebe, Knochen-Kniescheibensehnen, Sehnen-Knochensehnen, Kniebeugersehnen, oder Massiat'schen Streifen, um Gewebe zu reparieren, und das Gewebereparaturimplantat der vorliegenden Erfindung kann entweder um das Autotransplantat, umgeben vom Autotransplantat oder längsseits des Autotransplantats angeordnet sein. In Ausführungsformen, wo das Gewebereparaturelement als eine alleinstehende Vorrichtung verwendet wird, kann das gerissene Band entfernt und vollständig durch das Gewebereparaturimplantat ersetzt werden. In diesem Falle kann das Gewebereparaturimplantat am Knochen an jedem Ende des Implantats angefügt sein. Im Falle einer ACL-Reparatur kann ein Ende des Implantats an der ursprünglichen Herkunftsstelle des Oberschenkelknochens stabilisiert sein, während das andere Ende an der ursprünglichen Insertionsstelle auf dem Schienbein angeordnet ist.
  • Das Geweberepararturimplantat kann in einer Vielzahl von Konfigurationen verwendet werden. Beispielsweise kann das Implantat in mehreren Laminaten gefaltet oder gestapelt sein, oder es kann der Form nach aufgerollt oder eine röhrenartige Struktur sein. Sehnen- oder Bandenden können verknüpft sein, beispielsweise durch Vernähen, Klammern, Klippen, Ankleben oder Verankern des Implantats an Enden des Implantats. In einigen Ausführungsformen, wo das Gewebereparaturimplantat verwendet wird, um Sehnen zu reparieren, wie beispielsweise Rotatormanschettenreparatur, kann der Chirurg das Gewebereparaturimplantat verwenden, um in der Wiederannäherung der abgerissenen Rotatormanschette an eine Knochenmulde durch die Kortikaloberfläche der größeren Tuberosität zu helfen. Häufig ist bei älteren Patienten das Rotatormanschettengewebe dünn und degeneriert und/oder die Qualität des Oberschenkelknochens osteporös. Daher, um die Festigkeit der Anfügung an die Knochenmulde zu erhöhen, kann das Gewebereparaturimplantat auf der Oberseite der Sehne angeordnet sein, so daß die Nähte durch sowohl das Stützgerüst als auch die Sehne führen würden, oder alternativ kann das Gewebereparaturimplantat auf der Oberseite der Knochenbrücke verwendet werden, um die Nähte von einem Herausziehen des Knochens abzuhalten. In jeder Ausführungsform liefert das Gewebereparaturimplantat Nahtretentionsfestigkeit. Situationen, wo die Qualität der Rotatormanschette so degeneriert ist, daß das Gewebe nicht an den Oberschenkelknochen angenähert werden kann, kann das Gewebereparaturimplantat als eine Brücke dienen, wobei ein Ende des Implantats an der verbleibenden Sehne angefügt werden kann, während das andere Ende am Knochen angefügt werden kann.
  • In einer weiteren Variation kann das Implantat verwendet werden, um die Hülle einer Sehne zu reparieren oder zu ersetzen. Um dies durchzuführen, wird das Implantat an dem Bindegewebe angenäht oder anderweitig angefügt, wie dem Periosteum, Synovium oder den Muskel, und um die Sehne umwickelt. Diese Konstruktion erlaubt ein freies Gleiten der Sehne innerhalb der Hülse, die durch das Implantat gebildet wird. Das Implantat liefert die notwendige strukturelle Stütze folgend einer Operation. Mit der Zeit kann jedoch das Implantat in dieser Ausführungsform resorbiert und durch neues Gewebe ersetzt werden.
  • Die Implantate der Erfindung können ebenfalls zum Organreparaturaustausch oder für Regenerationsstrategien verwendet werden, die von diesen einzigartigen Gewebeimplantaten Nutzen ziehen können. Beispielsweise können diese Implantate für Bandscheibe, Schädelgewebe, Dura, Nervengewebe, Leber, Pankreas, Niere, Blase, Uterus, Ösophagus, Lebermilz, Herzmuskel, Skelettmuskel, Haut, Fascie, Beckenboden, Magen, Sehnen, Knorpel, Bänder und Brustgewebe verwendet werden.
  • Die Implantate der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um eine biologische Untersuchung zum Messen des Effekts einer Substanz auf ein lebendes Gewebe zu erzeugen. In dieser Ausführungsform werden Gewebekonstrukte erzeugt, wie oben beschrieben, durch Bereitstellen eines sterilen, biokompatiblen Stützgerüsts, Erhalten einer Probe von lebendem Gewebe, Verarbeiten der Probe des lebenden Gewebe unter sterilen Bedingungen, um eine Suspension aus zerkleinertem Gewebe mit zerkleinerten Gewebefragmenten und einer physiologischen Pufferlösung zu bilden, und Abscheiden der Suspension von zerkleinertem Gewebe auf das biokompatible Stützgerüst, so daß die Suspension an zerkleinertem Gewebe und das Stützgerüst assoziiert werden. Das Gewebekonstrukt wird unter Bedingungen inkubiert, die effektiv sind, um es Zellen innerhalb des zerkleinerten Gewebes zu erlauben, das Stützgerüst zu besiedeln. Das Gewebekonstrukt kann dann mit der Substanz, die getestet werden soll, kontaktiert werden, und der bzw. die Effekt(e) dieser Substanz kann bzw. können bestimmt werden. Diese Gewebekonstrukte können verwendet werden, um die biologischen Reaktionen gegenüber einer Testsubstanz zu bestimmen und/oder zu testen, wie beispielsweise Zelllebensfähigkeit, Wachstum, Migration, Differenzierung und Bewahrung des Zellphenotyps, metabolische Aktivität, Induktion oder Repression. Diese biologischen Reaktionen können unter Verwendung irgendeiner einer Vielzahl von Methoden, die Fachleuten auf dem Gebiet bekannt sind, eingeschätzt werden, wie beispielsweise Proliferationsuntersuchung, Zellmigrationsuntersuchung, Proteinuntersuchung, Genexprimierungsuntersuchung, Lebensfähigkeitsuntersuchung, kalorimetrische Untersuchung oder metabolische Untersuchung. Mittels nicht begrenzender Beispiele wird die Exprimierung eines ausgewählten Gens oder von Genprodukten typischerweise exprimiert durch das Gewebe des Gewebekonstrukts, wie beispielsweise die Exprimierung von Collagen des Typs II, Typs IX oder Typs XI, expermiert durch Chondrozyten, unter Verwendung einer Vielzahl bekannter Untersuchungen, wie beispielsweise Nothernblot-Analyse, RNAse-Schutzuntersuchungen, Polymerase-kettenreaktion (PCR), Westernblot-Analyse und Enyzm-verknüpfte Immunoabsorbensuntersuchung (ELISA). Geeignete Substanzen, die unter Verwendung der Gewebekonstrukte der vorliegenden Erfindung getestet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Arzneimittel, pharmazeutische Zusammensetzung, Chemikalien, Mikroben, Elemente, Zytokine, Wachstumsfaktoren, Hormone, Antikörper, Peptide, Liganden, Antagonisten von Membran-gebundenen Rezeptoren und Kombinationen derselben.
  • Die Implantate der vorliegenden Erfindung können ebenfalls verwendet als eine Liefervorrichtung für ein Therapeutikum, wobei das Therapeutikum im zerkleinerten Gewebe ist, welches eine Kombination von Zellen, extrazellulärer Matrix und inhärenten Wachstumsfaktoren einschließt. Der Stützgerüstteil des Implantats kann es Hormonen und Proteinen erlauben, in die umgebende Umwelt abgegeben zu werden.
  • Die Verfahren zur Reparatur von Gewebeverletzungen unter Verwendung der Gewebeimplantate gemäß der vorliegenden Erfindung können durchgeführt werden während einer chirurgischen Operation, um die Gewebeverletzung zu reparieren. Ein Patient wird für eine Gewebereparaturoperation in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung herkömmlicher chirurgischer Methoden vorbereitet. Gewebereparatur wird an der Stelle des verletzten Gewebes unter Verwendung der Gewebereparaturimplantate der vorliegenden Erfindung durchgeführt. Die Gewebeprobe, die verwendet wird, um das Gewebereparaturimplantat zu bilden, wird aus dem Patienten (oder einem anderen Spender) unter Verwendung geeigneter Werkzeuge und Methoden erhalten. Die Gewebeprobe wird fein zerteilt und in wenigstens ein Gewebeteilchen mit einer Teilchengröße im Bereich von 0,1 bis 3 mm3 aufgeteilt. Das Gewebe kann unter Verwendung herkömmlicher Zerkleinerungsmethoden, wie zwei sterilen Skalpellen, die in einer parallelen Richtung verwendet werden, zerkleinert werden. Zwischen 300 bis 500 mg Gewebe wird in der Gegenwart von etwa 1 ml einer physiologischen Pufferlösung zerkleinert, abhängig von dem Ausmaß der Gewebeverletzung an der Reparaturstelle. Das zerkleinerte Gewebe wird filtriert und konzentriert, um das zerkleinerte Gewebeteilchen von der physiologischen Pufferlösung zu trennen. Das zerkleinerte Gewebe kann unter Verwendung irgendeiner einer Vielzahl von herkömmlichen Methoden konzentriert werden, wie beispielsweise durch Sieben, Sedimentieren oder Zentrifugieren. Die zerkleinerten Gewebeteilchen werden dann unter Verwendung eines Zellverteilers auf ein biokompatibles Stützgerüst von 4 × 5 cm verteilt, das in Dulbecco's modifiziertem Eaglemedium (DMEM) eingetaucht worden ist. Ein Haftstoffagens kann dem biokompatiblem Stützgerüst und den zerkleinerten Gewebeteilchen zugegeben werden. Das Gewebereparaturimplantat wird an der Stelle der Gewebeverletzung implantiert, entweder sofort oder nach einer Dauer einer in vitro- Inkubation. Ein endgültiger Wundverschluß wird in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung herkömmlicher chirurgischer Methoden durchgeführt.
  • Die folgenden Beispiele sind veranschaulichend für die Prinzipien und die Praxis dieser Erfindung. Zahlreiche zusätzliche Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der Ansprüche werden Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein.
  • Beispiel 1
  • Gesundes Knorpelgewebe aus Gelenkverbindungen wurde aus Rinderschultern erhalten. Das Knorpelgewebe, welches im wesentlichen frei von Knochengewebe ist, wurde unter Verwendung von Skalpellklingen zerkleinert, um kleine Gewebefragmente in der Gegenwart von 0,2% Collagenase zu erhalten. Die Größe der Gewebefragmente variierte, sollte jedoch im Durchschnitt 1 × 1 mm in der Abmessung sein. Das zerkleinerte Gewebe wurde dann einheitlich auf einem synthetischen Stützgerüst von 4 × 5 cm aus bioresorbierbarem Polycaprolacton/Polyglycolsäure (PCT/PGA) verteilt. Mit Etyhlenoxid sterilisierte Polymerstützgerüste wurden für vier Stunden in Dulbecco's modifiziertem Eaglemedium vor der Verteilung von Gewebefragmenten voreingetaucht. Das Gerüst beladen mit zerkleinerten Fragmenten wurde dann in einer 10 cm Zellkulturschale enthaltend Chondrozytenwachstumsmedium angeordnet. Das Chondrozytenwachstumsmedium bestand aus Dulbecco's modifiziertem Eaglemedium (DMEM – Hochglycose), ergänzt mit 20% Fötalkalbsserum (FCS), 10 mM HEPES, 0,1 mM nicht essentiellen Aminosäuren, 20 mg/ml L-Prolin, 50 mg/ml Ascorbinsäure, 100 mg/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin und 0,25 mg/ml Amphotericin B. Das Wachstumsmedium wurde jeden zweiten Tag aufgefüllt. Gerüststrukturen wurden bei 37°C in einem Zellkulturinkubator kultiviert. Sechs Wochen folgend der Kultur wurden die Proben entfernt und bezüglich der Zellverteilung und Migration innerhalb der Stützgerüste und zur Herstellung von knorpelartiger Matrix analysiert. 1 zeigt, daß Zellen extensiv in die Polymerstützgerüste aus den zerkleinerten Knorpelgewebefragmenten (1A) migrieren. Die migrierenden Zellen halten ihren Phenotyp und erzeugen eine Matrix, die positiv färbt für die sulfatierten Glycosaminoglycane unter Verwendung des Färbemittels Safranin O (1B).
  • Beispiel 2
  • Die bioresorbierbaren Stützgerüste enthaltend zerkleinertes Knorpelgewebe und Zellen aus Beispiel 1 wurden ebenfalls in SCID-Mäuse implantiert. Die Aufgabe war, den chondrozytischen Einwuchs von zerkleinerten knorpelartigen Geweben in Polymerstützgerüste in vivo einzuschätzen. Polymerstützgerüste mit einem Durchmesser von 5 mm wurden subkutan bilateral im seitlichen Thoraxbereich der SCID-Mäuse implantiert. Das implantierte Stützgerüst konnte Zellwachstum für vier Wochen tragen. Die subkutanen Implantationsstellen mit der überliegenden Haut wurden dann herausgeschnitten und in 10% gepufferter Formalinfixierungslösung konserviert. Folgend einer Fixierung wurde jede Implantationsstelle bezüglich der Histologie verarbeitet. Histologische Schnitte wurden mit Hematoxylin und Eosin und Safranin-O gefärbt. 2A und B zeigen, daß reichliche Zellen innerhalb des Stützgerüsts verteilt waren. Die Zellen zeigten eine chondrozytartige Morphologie, wie es bewiesen wird durch die intensive positive Färbung für Safranin O der synthetisierten Matrix.
  • Beispiel 3
  • Zerkleinertes Knorpelgewebe, hergestellt gemäß dem in Beispiel beschriebenen Verfahren, wurde einheitlich auf einem 4 × 5 cm Stützgerüst aus synthetischem, bioresorbierbaren Polycaprolacton/Polyglycolsäure (PCL/PGA) verteilt. Zerkleinerte Knorpelgewebefragmente wurden an den Stützgerüsten mit 1 mL blutplättchenreichem Plasma (PRP, human) angehaftet. 60 Mikroliter (60 Einheiten) an Thrombin wurden verwendet, um Klümpchenbildung in dem PRP zu induzieren. Kontrollstützgerüste beladen mit zerkleinerten Knorpelfragmenten alleine und Stützgerüste beladen mit zerkleinerten Knorpelfragmenten angeheftet durch PRP wurden in vitro für eine Woche kultiviert und dann in SCID-Mäuse wie in Beispiel 2 beschrieben implantiert. 3A ist eine Fotomikrographie eines Kontrollsteuergerüsts beladen mit zerkleinertem Gewebe. 3B ist eine Fotomikrographie, die ein Stützgerüst beladen mit zerkleinertem Gewebe und PRP zeigt. 3B demonstriert, das PRP nützlich ist beim Fördern der Migration der Chondrozytzellen, und PRP ist ebenfalls nützlich beim Fördern der Aufrechterhaltung des differenzierten Phenotyps der Chondrozytzellen innerhalb des Stützgerüsts. Die migrierenden Zellen bewahren ihren Phenotyp und erzeugen eine Matrix, die positiv färbte für die sulfatierten Glycosaminoglycane unter Verwendung des Farbstoffs Safranin O (3B).
  • Beispiel 4
  • Gesunde Hautproben voller Dicke, gesammelt von 1 × 1 cm Wunden, erzeugt auf der dorsalen Seite der Schweine, wurden unmittelbar in 50 ml konischen Röhren enthaltend DMEM mit 10x Antibiotika/Antimykotika angeordnet. Gewebeproben wurden einmal in PBS enthaltend 10X Antibiotika/Antimykotika gespült, gefolgt von einem zusätzlichen Spülschritt mit PBS enthaltend 1x Antibiotika/Antimykotika. Das Gewebe wurde aseptisch unter Verwendung einer Skalpellklinge in einer Haube mit laminarem Fluß zerkleinert. Dispergierte Hautproben wurden einem enzymatischen Abbau mit 1 ml an 0,25% Collagenase/0,25% Dispase bei 37°C für 15 Minuten (autologe Zelldispersion #1) unterzogen. Ein anderer Satz von Proben wurde zuerst mit 500 μl an 0,25% Trypsin für 10 Minuten abgebaut, dann mit PBS gewaschen, um Trypsin zu entfernen, und dann mit 1 ml an 0,25% Collagenase/0,25% Dispase bei 37°C für 15 Minuten (autologe Zelldispersion #2) inkubiert. Folgend dem Abbau wurden die Proben bei 2500 Upm für 5 Minuten zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verdampft und verworfen. Dispergierte, teilweise abgebaute Hautproben wurden einmal in PBS gewaschen und dann in 500 μl PBS resuspendiert. Etwa 20 μl Zellsuspension wurden gleichmäßig in dem Wundbett verteilt, und bioresobierbares Stützgerüst wurde vorsichtig auf der Oberseite der dispergierten Zellen aufgesetzt, unter Sicherstellung, nicht die Zellsuspension zu verschieben. Dispergierte Zellen konnten gleichmäßig auf dem Stützgerüst verteilt und auf dem Wundbett angeordnet werden. 4 zeigt, daß autologe Zelldispersion histologisch als Keratinocyt-„Inseln" vorhanden waren, von denen einige durch das Stützgerüst in Richtung auf die Wundoberfläche migriert waren.
  • Beispiel 5
  • Gesundes Vorderkreuzbandgewebe wurde aus Rinderknien erhalten. Das Bandgewebe wurde unter Verwendung von Skalpellklingen und/oder Scheren zerkleinert, um kleine Gewebefragmente zu erhalten. Während die Größe der Gewebefragmente variierte, war die durchschnittliche Teilchengröße etwa 1 mm3 in der Abmessung. In diesem Beispiel wurde das Band mit und ohne 0,2% Collagenase zerkleinert. Das zerkleinerte Gewebe wurde dann einheitlich auf einem synthetischen Stützgerüst von 4 × 5 cm aus bioresorbierbarem Polycaprolacton/Polyglycolsäure (PGA/PCL) oder einem Stützgerüst aus Polymilchsäure/Polyglycolsäure (PLA/PGA) verteilt. Die Stützgerüste wurden in 70% Ethanol für 1 Stunde sterilisiert und dreimal mit sterilem PBS gewaschen. Die Stützgerüste wurden dann für 1–2 Stunden in Dulbecco's modifiziertem Eaglemedium mit 1x Antibiotika-Antimykotika vor der Verteilung der Gewebefragmente voreingetaucht. Das Stützgerüst beladen mit zerkleinerten Fragmenten wurde dann in einer 10 cm Zellkulturschale enthaltend Wachstumsmedium angeordnet, welches aus Dulbecco's modifiziertem Eaglemedium (DMEM-Hochglycose), ergänzt mit 20% Fötalkalbsserum (FCS), 100 mg/ml Penicillin, 100 mg/ml Streptomycin und 0,25 mg/ml Amphotericin B bestand. Stützgerüste mit dem zerkleinerten Gewebe wurden bei 37°C in einem Zellkulturinkubator gezüchtet und das Wachstumsmedium jeden zweiten Tag ausgetauscht. Drei und sechs Wochen nach der Züchtung wurden Proben entfernt und bezüglich der Zellverteilung und der Migration innerhalb der Stützgerüste analysiert. 5 demonstriert, daß Zellen extensiv in die Polymerstützgerüste nach 6 Wochen in der Kultur migrieren aus den zerkleinerten Vorderkreuzbandfragmenten, die mit Collagenase behandelt wurden (5A) und ohne Collagenase (5B).
  • Beispiel 6
  • Menisken wurden von erwachsenen Gänseknien gesammelt, und Explantate mit einem Durchmesser von 4 mm (2 mm dick) wurden aus den weißen und rot-weißen Bereichen entnommen. Eine 2 mm Ausstanzbiopsie wurde aus der Mitte der Explantate entfernt. Ein bioresorbierbares Stützgerüst aus Polymilchsäure/Polycaprolacton (PLA/PCL), 2 mm im Durchmesser und 2 mm dick, wurde in die Mitte des Meniskusexplantats insertiert. Die Explantate mit Stützgerüsten wurden für 2 und 3 Wochen unter Standardzellkulturbedingungen mit Änderungen im Medium (DMEM enthaltend 1% FBS, 1x Anitbiotika-Antimykotika) auftretend jeden zweiten Tag gezüchtet. Nach 14 und 21 Tagen nach der Züchtung wurde die Hälfte der Proben in 10% gepuffertem Formalin zur histologischen Bearbeitung angeordnet. Schnitte wurden mit Hematoxylin gefärbt, um die Zellen sichtbar zu machen. Aus den verbleibenden Proben wurden die Stützgerüste entfernt und die Zellzahl durch Quantifizierung von DNA unter Verwendung des CyQuant-Tests geschätzt. 6A demonstriert, daß es eine Zellmigration in die Polymerstützgerüste aus den Meniskusexplantaten gibt. 6B zeigt die Histologie von Querschnitten der Stützgerüste, die die Zellmigration in die Stützgerüste zeigen.
  • Beispiel 7
  • Gesundes Knorpelgewebe und osteochondrale Pfropfen wurden aus Gelenkverbindungen von Rinderschultern erhalten. Zerkleinertes Knorpelgewebe wurde gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Zusätzlich wurden osteochrondale Pfropfen (1 × 1 cm) aus Rinderschultern unter Verwendung einer Diamantknochensäge geerntet und mit Knochenschneidern zerkleinert (morselized), um Knochenknorpelpaste zu erhalten. Als nächstes wurden 250 mg der Probe (zerkleinerte Knorpel oder Knochenknorpelpaste) auf 2 × 5 cm synthetischen bioresorbierbaren (PCL/PGA)-Stützgerüsten verteilt. Das Stützgerüst beladen mit zerkleinerten Knorpelfragmenten oder osteochondraler Paste wurde dann in einer 10 cm Zellkulturschale enthaltend Chondrozytwachstumsmedium angeordnet und in einem Zellkulturinkubator wie in Beispiel 1 beschrieben kultiviert. Drei Wochen nach der Kultivierung wurden die Proben entfernt und in SCID-Mäuse wie in Beispiel 2 beschrieben implantiert. Die Aufgabe war es, die Natur des geformten Gewebes innerhalb des Stützgerüsts folgend einer Implantation nach 4 Wochen einzustufen. Histologische Schnitte wurden analysiert bezüglich der Zellverteilung und bezüglich der Natur der gebildeten Matrix, innerhalb der Stützgerüste, durch Färben mit Hematoxylin und Eosin (H/E), Safranin O (SO) und modifiziertem Mallory's Anilinblau (MMAB). 7A7C demonstrieren, daß Zellen extensiv in die Polymerstützgerüste aus den zerkleinerten Knorpelgewebefragmenten migrieren und knorpelartige Matrix bilden, die positiv für Safranin O färbt. Dies ist insbesondere ersichtlich in 7B, in welcher der dunklere Bereich in der Mitte und an der Oberseite der Fotographie für eine positive Färbung anzeigend ist. 8A8C demonstrieren, daß Zellen aus Knochenknorpelpaste in Polymerstützgerüste migrieren. Jedoch umfaßt das Gewebe, das gebildet wird, Knorpel ebenso wie neuen Knochen. Das Auftreten des neuen Knochens wird durch schmalere Pfeile in 8C gezeigt, während die alten Knochenfragmente durch die stärkeren Pfeile in 8A und 8C gezeigt sind.
  • Beispiel 8
  • Gesundes Knorpelgewebe wurde aus Gelenkverbindungen von Rinderschultern erhalten. Zerkleinertes Knorpelgewebe wurde gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Biopsieausstanzungen wurden verwendet, um Knorpelgewebefragmente mit einem Durchmesser von 2 mm und 3 mm zu erhalten. Die Dicke dieser Fragmente war etwa 1 mm. 250 mg an zerkleinertem Knorpel oder Knorpelfragmenten mit einem Durchmesser von 2 oder 3 mm wurden auf synthetischen bioresorbierbaren (PCL/PDA)-Stützgerüsten von 2 × 5 cm verteilt. Das Stützgerüst beladen mit Knorpelfragmenten wurde dann in einer 10 cm Zellkulturschale enthaltend Chondrozytenwachstumsmedium angeordnet und in einem Zellkulturinkubator wie in Beispiel 1 beschrieben gezüchtet. Drei Wochen nach der Züchtung wurden die Proben entfernt und die Zellzahl bestimmt durch Quantifizierung des DNA-Gehalts. 5 mm Biopsieausstanzungen wurden ebenfalls in SCID-Mäuse wie in Beispiel 2 beschrieben implantiert. Die Aufgabe war es, die optimale Größe der Gewebefragmente für dieses Verfahren zu bestimmen. 9 demonstriert, daß die höchste Zellzahl beobachtet wurde in Stützgerüsten, die mit zerkleinertem Knorpelgewebe beladen waren, und der geringste Gehalt in Stützgerüsten, die mit Knorpelfragmenten von einem Durchmesser von 3 mm beladen waren. 10A10C liefern histologische Einstufungen der Stützgerüste implantiert in SCID-Mäuse und gefärbt mit Safranin O. Diese Ergebnisse demonstrieren das einheitliche knorpelartige Gewebe (gefärbt, dunklere Bereiche) in Stützgerüsten beladen mit zerkleinertem Knorpelgewebe und Knorpelfragmenten mit einem Durchmesser von 2 mm (10A und 10B).
  • Stützgerüste, die mit Knorpelfragmenten mit einem Durchmesser von 3 mm beladen waren, waren nicht einheitlich gefüllt (10C).
  • Ein Fachmann auf dem Gebiet wird weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung basierend auf den oben beschriebenen Ausführungsformen erkennen. Demzufolge ist die Erfindung nicht durch das begrenzt, was in besondere Weise gezeigt und beschrieben worden ist, außer wie es durch die beigefügten Ansprüche angezeigt ist.

Claims (32)

  1. Sehnen- oder Bandreparaturimplantat, welches umfasst: ein biokompatibles Stützgerüst mit einem Längenverhältnis von größer als 1; und wenigstens ein zerkleinertes Gewebeteilchen, das mit wenigstens einem Bereich des Stützgerüsts verbunden ist, wobei das wenigstens eine Gewebeteilchen aus Bandgewebe oder Sehnengewebe herrührt und lebensfähige Zellen einschließt, die aus dem Gewebefragment auf das Stützgerüst migrieren können.
  2. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst eine zylindrische Form oder eine elliptische Form aufweist.
  3. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Längenverhältnis des Stützgerüsts im Bereich von größer als 2 und kleiner als 100 ist.
  4. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst hergestellt ist aus einem Copolymer aus 95:5 Laktid und Glycolid.
  5. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst hergestellt ist aus Polymeren oder Copolymeren, die aus Monomeren gebildet sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Laktid, Glycolid, Dioxanon und Caprolacton.
  6. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Implantat natürliche Polymere einschließt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Collagen, Fibrin und Seide.
  7. Implantat nach Anspruch 2, wobei das Implantat Streifen aus Collagen oder Seide einschließt, die innerhalb eines inneren Bereichs des Stützgerüsts oder auf einem peripheren Bereich des Stützgerüsts vorliegen.
  8. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst einen Durchmesser im Bereich von 3 bis 12 mm aufweist.
  9. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst eine Zugfestigkeit und einen Elastizitätsmodul ähnlich zu demjenigen von natürlichem Sehnen- oder Bandgewebe aufweist.
  10. Implantat nach Anspruch 9, wobei die Zugfestigkeit des Stützgerüsts im Bereich von 1000 N bis 2500 N ist.
  11. Implantat nach Anspruch 9, wobei der Elastizitätsmodul des Stützgerüsts im Bereich von 150 N/m bis 200 N/m ist.
  12. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst ein langsames Resorptionsprofil aufweist.
  13. Implantat nach Anspruch 12, wobei das Resorptionsprofil des Stützgerüsts wenigstens drei Monate überspannt.
  14. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst gebildet ist aus einer Schaumkomponente, die mit einer Netzkomponente verstärkt ist.
  15. Implantat nach Anspruch 14, wobei die Netzkomponente Polydioxanon einschließt und die Schaumkomponente ein Copolymer aus 35:65 ε-Caprolacton und Glycolid ist.
  16. Implantat nach Anspruch 14, wobei das Stützgerüst eine offene Porenstruktur mit Poren mit einer Größe aufweist, die ausreichend ist, um Zell- und Gewebeeinwuchs zu ermöglichen.
  17. Implantat nach Anspruch 16, wobei die Poren einen durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 50 bis 1000 Mikrometern aufweisen.
  18. Implantat nach Anspruch 14, wobei die Schaumkomponente eine Dicke im Bereich von 300 Mikrometer bis 2 mm aufweist.
  19. Implantat nach Anspruch 14, wobei die Netzkomponente eine Maschendichte im Bereich von 12% bis 80% aufweist.
  20. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst aus einer Vielzahl von Filamenten gebildet ist.
  21. Implantat nach Anspruch 20, wobei die Mehrzahl der Fasern, die die Filamente bilden, in einer Längsrichtung ausgerichtet ist.
  22. Implantat nach Anspruch 1, wobei das Stützgerüst gebildet ist aus einem Material, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Strickmaterial, einem gewebten Material und einem geflochtenen Material.
  23. Implantat nach Anspruch 14, wobei das Netz gebildet ist auf einer äußeren Oberfläche des Stützgerüsts.
  24. Implantat nach Anspruch 23, wobei das Netz eine gestrickte oder eine gewebte Struktur ist.
  25. Implantat nach Anspruch 23, wobei das Netz bioabbaubar und biokompatibel ist.
  26. Implantat nach Anspruch 1, weiter umfassend ein Autotransplantat, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bandgewebe, Knochen-Kniescheibe-Sehnen, Sehnenknochen-Sehnen, Kniebeugersehnen oder Maissiat'schem Streifen.
  27. Implantat nach Anspruch 26, wobei das Implantat und das Autotransplantat konfiguriert sind in einer Ausrichtung, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Implantat, das um das Autotransplantat herum angeordnet ist, dem Implantat, das von dem Autotransplantat umgeben ist, und dem Implantat, daß längsseits des Autotransplantats angeordnet ist.
  28. Implantat nach Anspruch 1, wobei das biokompatible Stützgerüst ferner wenigstens eine zusätzliche biologische Komponente, die darauf aufgetragen ist, umfasst.
  29. Implantat nach Anspruch 28, wobei die wenigstens eine zusätzliche biologische Komponente Wachsfaktoren, Matrixproteine, Peptide, Antikörper, Enzyme, Cytokine, Viren, Nukleinsäuren, Peptide, isolierte Zellen, Blutplättchen und Kombinationen derselben umfasst.
  30. Implantat nach Anspruch 1, wobei das biokompatible Stützgerüst ferner ein Haftmittel zum Verankern des wenigstens einen Gewebefragments an dem biokompatiblen Stützgerüst umfasst.
  31. Implantat nach Anspruch 30, wobei das Haftmittel ein Verankerungsmittel umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hyaluronsäure, Fibrinkleber, Fibringerinnsel, Kollagengel, Gelatine-Resorzin-Formalin-Haftmittel, Haftmittel auf Muschelbasis, Haftmittel auf Dihydroxyphenylalaninbasis (DOPA), Chitosan, Transglutaminase, Haftmittel auf Basis von Poly(aminosäure), Haftmittel auf Basis von Cellulose, Haftmittel auf Basis von synthetischem Acrylat, blutplättchenreichem Plasma (PRP), Matrigel, Monostearoylglycerol-co-Succinat (MGSA), Monostearoylglycerol-co-Succinat/Polyethylenglykol-copolymere (MGSA/PEG), Laminin, Elastin, Proteoglycane und Kombinationen derselben.
  32. Implantat nach Anspruch 30, wobei das Haftmittel ein Vernetzungsmittel umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Divinylsulfon (DVS), Polyethylenglycondivinylsulfon (VS-PEG-VS), Hydroxyethylmethacrylatdivinylsulfon (HEMA-DIS-HEMA), Formaldehyd, Glutaraldehyd, Aldehyden, Isocyanaten, Alkyl- und Arylhalogeniden, Imidoestern, N-substituierten Maleimiden, acylierenden Verbindungen, Carbodiimid, Hydroxychlorid, N-Hydroxysuccinimid, Licht, pH, Temperatur und Kombinationen derselben.
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