DE60309300T2 - Nanopartikelzusammensetzungen von angiogeneseinhibitoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf nanopartikuläre Formulierungen von Angiogenese-Inhibitoren und Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Zusammensetzungen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • A. Hintergrund betreffend nanopartikuläre Zusammensetzungen
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind Partikel bestehend aus einem schwer löslichen therapeutischen oder diagnostischen Mittel, auf dessen Oberfläche nicht quervernetzte Oberflächenstabilisatoren adsorbiert sind, wie erstmals in US-Patent Nr. 5,145,684 („das '684-Patent") beschrieben wurde. Diese Erfindung ist eine Verbesserung gegenüber der im '684-Patent offenbarten, da das '684-Patent keine nanopartikulären Zusammensetzungen umfassend einen Angiogenese-Inhibitor beschreibt.
  • Das '684-Patent beschreibt ein Verfahren zum Screenen aktiver Mittel zur Identifizierung nützlicher Oberflächenstabilisatoren, die die Herstellung einer nanopartikulären Zusammensetzung ermöglicht. Nicht alle Oberflächenstabilisatoren funktionieren hierbei zur Herstellung einer stabilen, nicht-agglomerierten nanopartikulären Zusammensetzung für alle aktiven Mittel.
  • Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind z.B. in den US-Patenten Nr. 5,518,187 und 5,862,999 beschrieben, beide für „Method of Grinding Pharmaceutical Substances (Verfahren zum Mahlen pharmazeutischer Substanzen);" US-Patent Nr. 5,718,388 für „Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances (kontinuierliches Verfahren zum Mahlen pharmazeutischer Substanzen);" und US-Patent Nr. 5,510,118 für „Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles (Verfahren zur Herstellung therapeutischer Zusammensetzungen enthaltend Nanopartikel)."
  • Nanopartikuläre Zusammensetzungen werden ebenfalls z.B. in US-Patent Nr. 5,298,262 für „Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization (Verwendung von Ionentrübungspunktmodifikatoren zur Verhinderung von Partikelaggregation während Sterilisation);" 5,302,401 für „Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization (Verfahren zur Reduzierung des Partikelgrößenwachstums während der Lyophilisierung);" 5,318,767 für „X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging (Röntgenkontrastmittelzusammensetzung nützlich in medizinischen bildgebenden Verfahren);" 5,326,552 für „Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants (neue Formulierungen für nanopartikuläre Röntgenblutspeicherkontrastmittel unter Verwendung nicht-ionischer Surfactants mit hohem Molekulargewicht);" 5,328,404 für „Method of X-Ray Imagining Using Iodinated Aromatic Propanedioates (Bildgebendes Verfahren mittels Röntgenstrahlen unter Verwendung iodinierter aromatischer Propandioate);" 5,336,507 für „Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation (Verwendung von geladenen Phospholipiden zur Reduzierung der Nanopartikelaggregation);" 5,340,564 für „Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability (Formulierung umfassend Olin 10-G zur Verhinderung von Partikelaggregation und einer Erhöhung der Stabilität);" 5,346,702 für „Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization (Verwendung von nicht-ionischen Trübungspunktmodifikatoren zur Minimierung der nanopartikulären Aggregation während Sterilisation);" 5,349,957 für „Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles (Herstellung und magnetische Eigenschaften von sehr kleinen magnetischen Dextranpartikeln);" 5,352,459 für „Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization (Verwendung von gereinigten Oberflächenmodifikatoren zur Verhinderung von Partikelaggregation während Sterilisation);" 5,399,363 und 5,494,683, beide für „Surface Modified Anticancer Nanoparticles (oberflächenmodifizierte Antikrebs-Nanopartikel);" 5,401,492 für „Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents (wasserunlösliche nicht-magnetische Manganpartikel als Mittel zur Erhöhung der magnetischen Resonanz);" 5,429,824 für „Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer (Verwendung von Tyloxapol als nanopartikulärer Stabilisator);" 5,447,710 für „Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants (Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Röntgenstrahlblutspeicherkontrastmittel unter Verwendung von nicht-ionischen Surfactants mit hohem Molekulargewicht);" 5,451,393 für „X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging (Röntgenstrahlkontrastmittelzusammensetzung nützlich in medizinischen bildgebenden Verfahren);" 5,466,440 für „Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays (Formulierung aus Röntgenkontrastmitteln zur oralen gastrointestinalen Diagnostik in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Tonerden);" 5,470,583 für „Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation (Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen enthaltend geladene Phospholipide zur Verringerung der Aggregation);" 5,472,683 für „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging (Nanopartikuläre diagnostische Dimere als Röntgenkontrastmittel für bildgebende Verfahern für Blutspeicher und lymphatische Systeme);" 5,500,204 für „Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging (Nanopartikuläre diagnostische Dimere als Röntgenkontrastmittel für Blutspeicher und bildgebende Verfahren in lymphatischen Systemen);" 5,518,738 für „Nanoparticulate NSAID Formulations (Nanopartikuläre NSAID Formulierungen);", 5,521,218 für „Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents (Nanopartikuläre Ioddipamid-Derivate zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel);" 5,525,328 für „Nanoparticulate Diagnostic Diatrioxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatice System Imaging (Nanopartikuläre diagnostische Röntgenkontrattmittel aus Diatrioxyester für bildgebende Verfahren in Blutspeicher und lymphatischen Systemen);" 5,543,133 für „Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles (Verfahren zur Herstellung Röntgenkontrastmittelzusammensetzungen enthaltend Nanopartikel);" 5,552,160 für „Surface Modified NSAID Nanoparticles (oberflächenmodifizierte NSAID-Nanopartikel);" 5,560,931 für „Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids (Formulierungen aus Verbindungen aus nanopartikulären Dispersionen in verdaubaren Ölen oder Fettsäuren);" 5,565,188 für „Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles (polyalkylene Block-Copolymere als Oberflächenmodifikatoren für Nanopartikel);" 5,569,448 für „Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions (sulfatierter nicht-ionischer Block-Copolymer-Surfactant als stabilisierende Beschichtung für nanopartikuläre Zusammensetzungen);" 5,571,536 für „Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids (Formulierungen aus Verbindungen aus nanopartikulären Dispersionen in verdaubaren Ölen oder Fettsäuren);" 5,573,749 für „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging (Nanopartikuläre diagnostische Röntgenkontrattmittel aus gemischten Carbonsäureanhydriden für bildgebende Verfahren in Blutspeicher und lymphatischen Systemen);"5,573,750 für „Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents (Röntgenkontrastmittel für diagnostische bildgebende Verfahren);" 5,573,783 für „Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats (wiederdispergierbare nanopartikuläre Filmmatrizes mit schützenden Beschichtungen);" 5,580,579 für „Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers (seitenspezifische Adhesion innerhalb des GI Trakts unter Verwendung von Nanopartikeln, die durch lineares Poly(ethylenoxid) Polymere von hohem Molekulargewicht stabilisiert werden);" 5,585,108 für „Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays (Formulierungen von oralen gastrointestinalen therapeutischen Mitteln in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Tonerden);" 5,587,143 for „Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions (Butylenoxid-Ethylenoxid Block-Copolymer-Surfactants als stabilisierende Beschichtung für nanopartikuläre Zusammensetzungen);" 5,591,456 für „Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer (gemahlenes Naproxen mit Hydroxypropyl-Cellulose als Dispersionsstabilisator);" 5,593,657 für „Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers (neue Bariumsalzformulierungen stabilisiert durch nicht-ionische und anionische Stabilisatoren);" 5,622,938 für „Sugar Based Surfactant for Nanocrystals (zuckerbasierendes Surfactant für Nanokristalle);" 5,628,981 für „Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents (verbesserte Formulierungen für orale gastrointestinale diagnostische Röntgenkontrastmittel und orale gastrointestinale therapeutische Mittel);" 5,643,552 für „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging (Nanopartikuläre diagnostische Röntgenkontrastmittel aus gemischten Carbonsäureanhydriden für bildgebende Verfahren in Blutspeicher und lymphatischen Systemen);" 5,718,388 für „Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances (kontinuierliches Verfahren zum Mahlen pharmazeutischer Substanzen);" 5,718,919 für „Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen (Nanopartikel enthaltend das R(-)Enantiomer von Ibuprofen);" 5,747,001 für „Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions (Aerosole enthaltend Beclomethason-Nanopartikel-Dispersionen);" 5,834,025 für „Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions (Verringerung der durch intravenös verabreichte nanopartikulären Formulierung induzierten gegenteiligen physiologischen Reaktionen);" 6,045,829 „Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers (nanokristalline Formulierungen der menschlichen HIV-Protease-Inhibitoren unter Verwendung von Oberflächenstabilisatoren aus Cellulose);" 6,068,858 for „Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers (Verfahren zur Herstellung von nanokristallinen Formulierungen aus menschlichen HIV- Protease-Inhibitoren);" 6,153,225 für „Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen (Zubereitungen von nanopartikulärem Naproxen zur Injektion);" 6,165,506 für „New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen (Neue feste Dosierungsformvon nanopartikulärem Naproxen);" 6,221,400 für „Methods of treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors (Verfahren zur Behandlung von Säugern unter Verwendung von Zubereitungen des HIV Protease Inhibitors des Menschen);" 6,264,922 für „Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions (zerstäubte Aerosole enthaltend nanopartikuläre Dispersionen);" 6,267,989 für „Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions (Verfahren zur Verhinderung von Kristallwachstum und Partikelaggregation in nanopartikulären Zusammensetzungen);" 6,270,806 für „Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions (Verwendung von PEG-derivatisieren Lipiden als Oberflächenstabilisatoren für nanopartikuläre Zusammensetzungen);" 6,316,029 für „Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form (rasch zerfallende feste orale Dosierungsform);" 6,375,986 für „Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate (feste Dosis einer nanopartikulären Zusamensetzung umfassend eine synergistische Kombination aus einem polymeren Oberflächenstabilisator und Dioctyl-Natriumsulfosuccinat);" 6,428,814 für „Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers (bioadhesive nanopartikuläre Zusammensetzungen mit cationischen Oberflächenstabilisatoren);" 6,431,478 für „Small Scale Mill (Mühle mit kleinem Maßstab);" und 6,432,381 für „Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract (Verfahren zum gezielten Wirkstofftransport zum oberen und/oder unteren Gastrointestinaltrakt)." Zusätzlich beschreibt US-Anmeldung Nr. 20020012675 A1 publiziert am 31. Januar 2002 für „Controlled Release Nanoparticulate Compositions (kontrollierte Freisetzung nanopartikulärer Zusammensetzungen)" nanopartikuläre Zusammensetzungen und wird hiermit durch Referenz mit eingeschlossen.
  • Amorphe kleine Partikelzusammensetzungen werden beschrieben z.B. in US-Patent Nr. 4,783,484 für „Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent (partikuläre Zusammensetzung und Verwendung dieser als antimikrobiologisches Mittel);" 4,826,689 für „Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds (Verfahren zur Herstellung gleichmäßig verteilter Partikel aus wasserunlöslichen organischen Verbindungen);" 4,997,454 für „Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds (Verfahren zur Herstellung gleichmäßig großer Partikel aus unlöslichen Verbindungen);" 5,741,522 für „Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods (ultrakleine nicht-aggregierte poröse Partikel gleichmäßiger Größe zum Einfangen von Gasblasen in diesen und Verfahren);" und 5,776,496 für „Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter (Ultrakleine poröse Partikel zur Erhöhung der Ultraschall-Rückstreuung)".
  • B. Hintergrund betreffend Angiogenese-Inhibitoren
  • Angiogenese bedeutet die Bildung neuer Blutgefäße. Tumor-Angiogenese ist das Wachstum von Blutgefäßen von umgebenden Gewebe zum festen Tumor hin ausgelöst durch die Freisetzung von chemischen Verbindungen durch den Tumor. Andere chemische Verbindungen genannt Angiogenese-Inhibitoren signalisieren ein Stoppen des Prozesses. Angiogenese spielt eine entscheidende Rolle im Wachstum und in der Verbreitung von Krebs, da neue Blutgefäße die Krebszellen mit Sauerstoff und Nährstoffen „füttern", dadurch der Zelle ermöglichen zu wachsen, in nahe liegendes Gewebe eindringen, sich auf andere Teile des Körpers verbreiten und neue Kolonien von Krebszellen bilden. Da Krebs nicht ohne die Bildung von neuen Blutgefäßen wachsen oder sich ausbreiten kann, können Angiogenese-Inhibitoren nützlich sein, um Krebswachstum zu verhindern, in dem die Ausbildung neuer Blutgefäße vom umgebenden Gewebe in den festen Tumor hinein blockiert wird. Das kann wiederum den Tumor beim Wachsen und Ausbreiten auf andere Teile des Körpers stoppen. In Tierversuchen haben Angiogenese-Inhibitoren erfolgreich die Ausbildung neuer Blutgefäße stoppen und ein Schrumpfen und Absterben des Krebses auslösen können. Siehe hierzu http://cis.nci.nih.gov/fact/7 42.htm.
  • Beispielhaft werden Angiogenese-Inhibitoren vorgegeben von cancer.gov (in Verbindung mit dem National Institute of Health) in der folgenden Tabelle zur Verfügung gestellt.
  • Figure 00060001
  • Figure 00070001
  • Figure 00080001
  • Weitere bekannte Angiogenese-Inhibitoren umfassen, sind allerdings nicht beschränkt auf, Suramin, Combretastatin, Paclitaxel und Tamoxifen. Eine dieser Verbindungen, Suramin, ist löslich in Wasser. Detailliertere Beschreibungen ausgewählter Angiogenese-Inhibitoren sind weiter unten zu finden.
  • Combretastatin wurde im Journal of the National Cancer Institute am 5. April 2000 als Angiogenese-Inhibitor, isoliert aus der Baumrinde einer südafrikanischen Art eines Weidenbaums, offenbart. Die Verbindung wird in US-Patent Nr. 4,996,237 beschrieben und beansprucht, welches dem Arizona Board of Regents erteilt wurde.
  • 2-Methoxyestradiol wurde im Journal of the National Cancer Institute am 5. April 2000 als ein Angiogenese-Inhibitor offenbart. In einer Pressemitteilung vom 14. Februar 2000 wurde der Entremed, Inc. in Rockville, MD die Erlaubnis für Phase-I-Versuche mit 2ME2 erteilt. Entremed stellt einen Überblick über 2ME2 auf ihrer Webseite zur Verfügung.
  • Anspruch 2 des US-Patents Nr. 5,504,074 bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung von Säugerkrankheiten, die durch unerwünschte Angiogenese charakterisiert sind, umfassend die Verabreichung von 2-Methoxyestradiol.
  • Bei dem 54. Treffen des Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Division of Oncology, informierte der Direktor der Angiogense-Stiftung das Komitee über die angiogeneseinhibitorische Aktivität von Paclitaxel. In der Liste des Merck-Index wird über Taxol (Markenname von Paclitaxel) dargelegt, dass die Verbindung erstmals aus der Rinde der pazifischen Eibe isoliert wurde.
  • Bei dem 58. Treffen des Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Oncologic Drugs Advisory Committee, wurde berichtet, dass Tamoxifen ein Angiogenese-Inhibitor ist. Gewöhnliches Tamoxifen ist generisch und seine Isolierung und Identifikation wurde in den 1960igern beschrieben. Dennoch sind Isomere von Tamoxifen patentiert. Siehe z.B. Anspruch 2 des US-Patents Nr. 4,536,516.
  • Newton offenbart „Novel Chemotherapeutic Agents for the Treatment of Brain Cancer (Neue chemotherapeutische Mittel zur Behandlung von Gehirnkrebs)" Expert Opin. Investigational Drugs, 9:2815-29 (2000), dass neoplastische Angiogenese und Gehirntumorinvasion ebenso Ziele für therapeutische Eingriffe mit neuen Mitteln wie z.B. Thalidomid, Sumarin und Marimastat sind.
  • Liekens et al. offenbaren in „Angiogenesis: Regulators and Clinical Applications (Angiogenese: Regulatoren und klinische Anwendungen)" Biochem. Pharmacol., 61i:253-70 (2001), dass TNP-470 ein Angiogenese-Inhibitor ist. Anspruch 1 des US-Patents 5,166,172, welches der Takeda Chemical Industries, Ltd. erteilt wurde, betrifft O(Chloroacetylcarbomoyl)fumagillol (TNP-470). Beispiel 8 dieses Patents offenbart, dass TNP-470 aus Kieselgel mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylacetat erhalten wird.
  • Experimente, die die Enantiomere des Thalidomids untersuchen, decken auf, dass das S(-)-Enantiomer die stärkste anti-angiogenetische Aktivität besitzt. Kenyon et al., „Effects of thalidomide and related metabolites in a mouse corneal model of neovascularization (Die Wirkung von Thalidomid und verwandten Stoffwechselprodukten in der Gefäßneubildung im Mäuse-Hornhaut-Modell)" Exp. Eye Res., 64:971-978 (1997). Des Weiteren werden immunomodulatorische und entzündungshemmende Effekte von Thalidomid wahrscheinlich hauptsächlich vom S-Thalidomid ausgeübt. Eriksson et al., „Intravenous formulations of the enantiomers of thalidomide: Pharmacokinetic and initial pharmacodynamic characterization in man (Intravenöse Verabreichungsformen von Thalidomidenantiomeren: Pharmacokinetische und initialpharmacodynamische Beschreibung beim Menschen)", J. Pharm. Pharmacol., 52:807-817 (2000).
  • Weitere Studien haben gezeigt, dass das R-Isomer den sedativen Effekt des Wirkstoffes bereitstellt, und dass das S-Isomer verantwortlich ist für Geburtsdefekte in Verbindung mit diesem Mittel. C. Star, „Splitting pairs: molecular maneuver aims for better drugs (Aufspaltung von Paaren: Ein molekularer Schachzug, der auf bessere Wirkstoffe abzielt.)", Drugs Topics, 136(15):26 (Aug. 3, 1992).
  • US-Patent 6,124,322 lehrt, dass reine Enantiomere von Thalidomid in vitro und in vivo in das Racemat zurückverwandelt werden. Siehe hierzu Drug Topics weiter oben. Der Antipod wird direkt nach parenteraler Verabreichung von einem der Isomere des Thalidomids in vivo gebildet, und nach etwa vier Stunden bildet sich ein Gleichgewicht aus.
  • Die Ansprüche des US-Patents 6,124,322 betreffen wässrige Thalomidlösungen entweder des R- oder des S-Enantiomers von Thalidomid. Gemäß der Offenbarung dieses Patents sind die Enantiomere besser löslich als das Racemat von Thalidomid, wodurch eine intravenöse Verabreichung der Enantiomere möglich ist.
  • Angiogenese-Inhibitoren die zur Zeit in klinischen Versuchen sind, umfassen die folgenden (http://www.cancer.gov/clinical trials/doc.aspx?viewid=B0959CBB-3004-4160-A679-6DD204BEE68C): Marimastat, COL-3 (synthetischer MMP-Inhibitor; Tetracyclinderivat), Neovastat (natürlich vorkommender MMP-Inhibitor), BMS-275291 (synthetischer MMP-Inhibitor), Thalidomid, Squalamin (Extrakt der Katzenhaileber; inhibiert den Natrium-Wasserstoff-Austauscher, NHE3), 2-ME (Inhibieren der Endothelzellen), SU6668 (blockiert VEGF-, FGF- und PDGF-Rezeptorsignalgabe), Interferon-alpha (Inhibierung von bFGF- und VEGF-Herstellung), anti-VEGF-Antikörper (monoklonaler Antikörper gegen den vaskulären Endothel-Wachstumsfaktor (VEGF)), Medi-522 (Vitaxin II) (Antikörper, der Integrin blockiert, welches auf Endothel-Zelloberflächen vorhanden ist), EMD 121974 (ein kleines Molekül zum Blocken von Integrin, anwesend auf der Oberfläche von Endothelzellen), CAI (Inhibitor des Einstroms von Kalzium), Celecoxib (das Enzym Cyclooxygenase 2 (COX-2)), Interleukin-12 (Hochregulierung von Interferongamma und IP-10) und IM862 (nicht bekannter Mechanismus).
  • Zusätzlich werden die folgenden Angiogenese-Inhibitoren im CalBioChem®-Katalog auf Seite xxxiii offenbart Amilorid, menschliches Angiostatin®-Protein, Human Angiostatin K1-3, Human Angiostatin K1-5, Captopril, DL-alpha-Difluoromethylornithin-HCL, Human rekombinantes EndostatinTM-Protein (Pichia pastoris), rekombinantes EndostatinTM-Protein aus der Maus (Pichia pastoris), rekombinantes His-Tag®-EndostatinTM-Protein aus der Maus (Spodoptera frugiperda), Fumagillin (Aspergillus fumagatus), Herbimycin A (Streptomyces sp), 4-Hydroxyphenylretinamid, rekombinantes alpha-Interferon aus der Maus (E. coli), menschliches rekombinantes gamma-Interferon (E. coli), Juglon, Laminin-Hexapetid, Laminin-Pentapeptid, Lavendustin A, Medroxyprogesteronacetat, 2-Methoxyestradiol, Minocyclin-HCl, rekombinanter Ribonukleaseinhibitor aus menschlicher Plazenta, Natriumsalz von Suramin, (±)-Thalidomid, Thrombospondin aus menschlichen Thrombozyten, rekombinanter Rindergewebeinhibitor der Metalloproteinase 1, rekombinanter menschlicher Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 1, Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 1 aus rekombinanten menschlichen neutrophilen Granoluzyten und Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 2 aus rekombinantem menschlichem rheumatoidem Synovial-Fibroblast.
  • Auf dem Fachgebiet besteht das Bedürfnis nach nanopartikulären Zusammensetzungen aus Angiogenese-Inhibitoren und Verfahren zur Herstellung und Verwendung solcher Zusammensetzungen. Die vorliegende Erfindung erfüllt dieses Bedürfnis.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nanopartikuläre Zusammensetzungen umfassend mindestens einen schwer löslichen Angiogenese-Inhibitor und mindestens einen Oberflächenstabilisator in Verbindung mit der Oberfläche des Angiogenese-Inhibitors.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend eine erfindungsgemäße nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen bevorzugt mindestens einen schwer löslichen Angiogenese-Inhibitor, mindestens einen Oberflächenstabilisator in Verbindung mit der Oberfläche des Inhibitors und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, sowie jegliche erwünschten Hilfsstoffe.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer nanopartikulären Zusammensetzung mit mindestens einem schlecht löslichen Angiogenese-Inhibitor und mindestens einem Oberflächenstabilisator in Verbindung mit der Oberfläche des Inhibitors. Solch ein Verfahren umfasst Inkontaktbringen eines schwer löslichen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitors mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichend sind, eine Angiogenese-Inhibitor/Oberflächenstabilisatorzusammensetzung bereitzustellen. Der Oberflächenstabilisator kann mit dem Angiogenese-Inhibitor entweder vor, während, oder nach der Reduzierung der Partikelgröße des Angiogenese-Inhibitors in Kontakt gebracht werden. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung umfassend die Verabreichung der therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung an einen Säuger.
  • Beides, sowohl die vorangegangene allgemeine Beschreibung als auch die folgende detaillierte Beschreibung sind exemplarisch und erläuternd und sind gedacht zur Bereitstellung weiterer Erläuterung der beanspruchten Erfindung. Weitere Gegenstände, Vorteile, und neue Merkmale werden anhand der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung leicht für den Fachmann ersichtlich.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende und nicht erwartete Entdeckung, dass stabile nanopartikuläre Zusammensetzungen von Angiogenese-Inhibitoren herstellbar sind.
  • Vorteile der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, (1) das schnellere Einsetzen der Aktivität; (2) eine kleinere Größe der Tabletten oder der anderen festen Dosierungsform oder kleineres Volumen, falls in flüssiger Dosierungsform (3) die Notwendigkeit einer geringere Dosen des Wirkstoffs, um denselben pharmakologischen Effekt zu erzielen im Vergleich zu einer herkömmlichen mikrokristallinen Form desselben Angiogenese-Inhibitors; (4) erhöhte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu herkömmlichen mikrokristallinen Formen desselben Angiogenese-Inhibitors; (5) im Wesentlichen gleiche pharmakokinetische Profile der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen, wenn sie nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verabreicht werden; (6) Bioäquivalenz der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen, wenn sie nach Nahrungsaufnahme im Vergleich zum nüchternen Zustand verabreicht wurden; (7) verbesserte pharmakokinetische Profile; (8) eine erhöhte Lösungsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen im Vergleich zu herkömmlichen mikrokristallinen Formen desselben Angiogenese-Inhibitors; (9) bioadhäsive Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen; (10) die erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen können steril gefiltert werden; und (11) die erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen können in Verbindung mit anderen aktiven Mitteln verwendet werden.
  • Die Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen zubereitet oder zusammen verabreicht mit einem oder mehreren nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktiven Mitteln, die entweder herkömmlich (gelöst oder mikropartikulär) oder nanopartikulär sind. Verfahren zur Verwendung solcher kombinierten Zusammensetzungen werden ebenfalls durch die Erfindung umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung wird hierbei unter Verwendung etlicher Definitionen beschrieben, wie im Folgenden und während der ganzen Anmeldung dargelegt wird.
  • „Etwa" wird durch den herkömmlichen Fachmann verstanden und wird etwas variieren, je nach Zusammenhang, in dem es verwendet wird. Sollten hier Verwendungen des Ausdrucks bestehen, die im Zusammenhang in dem der Ausdruck verwendet wird, für einen Fachmann nicht klar sind, meint „etwa" bis zu plus oder minus 10% des entsprechenden Ausdrucks.
  • Wird „stabil" wie hier im Bezug auf stabile Wirkstoffpartikel verwendet, ist hiermit gemeint, dass Angiogenese-Inhibitorpartikel nicht merklich ausflocken oder agglomerieren auf Grund interpartikulärer Anziehungskräfte oder sonstiger Zunahme der Partikelgröße.
  • „Therapeutisch wirksame Menge" wie hier im Bezug auf Wirkstoffdosierung verwendet, soll die Dosierung meinen, welche die spezifische pharmazeutische Antwort, für die der Wirkstoff verabreicht wurde, in einer aussagekräftigen Anzahl von Subjekten, die eine solche Behandlung notwendig haben, bereitstellt. Es wird betont, dass „therapeutisch wirksame Menge" wenn diese an ein bestimmtes Subjekt unter bestimmten Umständen verabreicht wird, nicht immer wirksam wird bei der Behandlung der hier beschriebenen Krankheit, auch wenn diese Dosis als „therapeutisch wirksame Menge" vom Fachmann erachtet wird. Es sollte verstanden werden, dass Wirkstoffdosierungen unter bestimmten Umständen als orale Dosierung gemessen werden, oder im Bezug auf Dosierungsniveaus wie in Blut gemessen werden.
  • „Herkömmlich aktive Mittel oder Wirkstoffe" bezieht sich auf nicht-nanopartikuläre oder gelöste aktive Wirkstoffe oder Mittel. Nicht-nanopartikuläre aktive Mittel haben eine effektive Durchschnittspartikelgröße von größer als etwa 2 Mikrons.
  • A. Bevorzugte Eigenschaften der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen
  • 1. Schnelles Einsetzen der Aktivität
  • Die Verwendung von konventionellen Zubereitungen von Angiogenese-Inhibitoren ist nicht ideal, da die Aktivität verspätet einsetzt. Im Gegensatz dazu bieten die erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen schnellere therapeutische Effekte. Zudem ermöglichen nanopartikuläre Zubereitungen von Angiogenese-Inhibitoren die Selektion eines Angiogenese-Inhibitors mit langer Halbwertzeit im Blutstrom, wobei im Subjekt dennoch eine schnell wirkende Verbindung zur Verfügung gestellt wird.
  • Bevorzugt haben die erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen nach Verabreichung einen Tmax von weniger als etwa 2,5 Stunden, weniger als etwa 2,25 Stunden, weniger als etwa 2 Stunden, weniger als etwa 1,75 Stunden, weniger als etwa 1,5 Stunden, weniger als etwa 1,25 Stunden, weniger als etwa 1,0 Stunden, weniger als etwa 50 Minuten, weniger als etwa 40 Minuten, weniger als etwa 30 Minuten, weniger als etwa 25 Minuten, weniger als etwa 20 Minuten, weniger als etwa 15 Minuten oder weniger als etwa 10 Minuten.
  • 2. Erhöhte Bioverfügbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen besitzen bevorzugt erhöhte Bioverfügbarkeit bei derselben Dosierung desselben Angiogenese-Inhibitors und erfordern geringere Dosen im Vergleich zu vormals herkömmlichen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen.
  • Jeglicher Wirkstoff, einschließlich Angiogenese-Inhibitoren, kann nachteilige Nebenwirkungen haben. Deshalb sind geringere Dosen von Angiogenese-Inhibitoren, die dieselben oder bessere therapeutische Effekte erzielen, als die die mit höheren Dosen herkömmlicher Angiogenese-Inhibitoren erzielt werden, wünschenswert. Solche niedrigeren Dosen können mit den erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen erzielt werden, da eine größere Bioverfügbarkeit der nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen im Vergleich zu herkömmlichen Wirkstoffzubereitungen beobachtet wird, das heißt dass geringere Dosen des Wirkstoffs notwendig sind, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen.
  • 3. Die pharmakokinetischen Profile der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen werden im Wesentlichen nicht dadurch beeinflusst, ob das Subjekt die Zusammensetzung im nüchternen Zustand, oder nach Nahrungszufuhr aufnimmt
  • Die Erfindung umfasst eine Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung, wobei das pharmakokinetische Profil des Angiogenese-Inhibitors im Wesentlichen nicht dadurch beeinflusst wird, ob das Subjekt die Zusammensetzung im nüchternen Zustand, oder nach Nahrungszufuhr aufnimmt. Das heißt, dass es im Wesentlichen keinen Unterschied in der Menge des absorbierten Wirkstoffs oder in der Geschwindigkeit der Wirkstoffsabsorption gibt, wenn die nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verabreicht werden. Demnach schalten die erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen im Wesentlichen den Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik des Angiogenese-Inhibitors aus.
  • Bevorzugt ist die Differenz der Absorption der erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen, wenn diese nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verabreicht werden, weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 35%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5%, weniger als etwa 3% oder im Wesentlichen keine Differenz.
  • Außerdem ist die Differenz der Absorptionsgeschwindigkeit (d.h., Tmax) der erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen, wenn diese nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen appliziert werden, bevorzugt weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5%, weniger als etwa 3% oder im Wesentlichen keine Differenz.
  • Nutzen einer Dosierungsform, welche im Wesentlichen den Effekt von Nahrung ausschalten, beinhaltet einen erhöhten Komfort für das Subjekt, dadurch wird die Compliance („Therapietreue") des Subjekts erhöht, da das Subjekt nicht gewährleisten muss, dass die Dosis entweder mit oder ohne Nahrung genommen wird.
  • 4. Wiederdispergierbarkeitsprofil der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen
  • Ein zusätzliches Merkmal der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen ist es, dass die Zusammensetzungen so wiederdispergieren, dass die effektive Durchschnittspartikelgröße der wiederdispergierten Angiogenese-Inhibitorpartikel weniger als etwa 2 Mikrons ist. Dies ist bedeutsam, denn wenn die erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen bei Verabreichung nicht-wiederdispergieren zu einer im Wesentlichen nanopartikulären Partikelgröße, kann die Dosierungsform den Nutzen verlieren, den die Zubereitung des Angiogenese-Inhibitors in einer nanopartikulären Partikelgröße bietet.
  • Dies liegt daran, dass nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen von der kleinen Partikelgröße des Angiogenese-Inhibitors profitieren; wenn die nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitorpartikel nicht in kleine Partikelgrößen nach Verabreichung wiederdispergieren, dann werden in Folge der extrem hohen freien Oberflächenenergie des nanopartikulären Systems und der thermodynamischen Antriebskraft zur Erzielung einer Gesamt-Verringerung der freien Energie Klumpen oder agglomerierte Angiogenese-Inhibitorpartikel gebildet. Durch die Bildung solcher agglomerierten Partikel kann die Bioverfügbarkeit der Dosierungsform sich so verringern, dass sie geringer ist als die, die bei einer flüssigdispersen Form von nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen beobachtet wird.
  • Bevorzugt haben die erfindungsgemäßen wiederdispergierten Angiogenese-Inihibitorpartikel eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2 Mikrons, weniger als etwa 1.900 nm, weniger als etwa 1.800 nm, weniger als etwa 1.700 nm, weniger als etwa 1.600 nm, weniger als etwa 1.500 nm, weniger als etwa 1.400 nm, weniger als etwa 1.300 nm, weniger als etwa 1.200 nm, weniger als etwa 1.100 nm, weniger als etwa 1.000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm oder weniger als etwa 50 nm, wie gemessen durch Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie, oder andere geeignete Verfahren.
  • 5. Bioadhäsive Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen
  • Erfindungsgemäße bioadhäsive Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen umfassen mindestens einen kationischen Oberflächenstabilisator, wie weiter unten detailliert beschrieben wird.
  • Bioadhäsive Zubereitungen von Angiogenese-Inhibitoren bieten außergewöhnliche Bioadhäsion an biologische Oberflächen, wie z.B. Mucus. Der Ausdruck Bioadhäsion bezieht sich hierbei auf jegliche anziehende Wechselwirkungen zwischen zwei biologischen Oberflächen oder zwischen einer biologischen und einer synthetischen Oberfläche. Im Falle der bioadhäsiven nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen wird der Ausdruck Bioadhäsion verwendet, um die Adhäsion zwischen den nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen und einem biologischen Substrat (z.B. Gastrointestinale Mucine („Schleimstoffe"), Lungengewebe, nasaler Mukosa, usw.) zu beschreiben. Siehe z.B. U.S. Patent Nr. 6,428,814 für „Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers (Bioadhäsive nanopartikuläre Zusammensetzungen mit kationischen Oberflächenstabilisatoren)", welches hiermit ausdrücklich durch die Referenz einbezogen ist.
  • Die erfindungsgemäßen bioadhäsiven Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen sind nützlich in jeglicher Situation, bei der es wünschenswert ist, die Zusammensetzung auf eine biologische Oberfläche aufzubringen. Die bioadhäsiven Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen überziehen die angezielte Oberfläche mit einem kontinuierlichen und gleichmäßigen Film, der für das nackte menschliche Auge unsichtbar ist.
  • Eine bioadhäsive Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung verlangsamt den Transport der Zusammensetzungen und einige Angiogenese-Inhibitorpartikel haften außerdem sehr wahrscheinlich an andere Gewebe als Mucuszellen und bewirken deshalb, eine längere Exposition durch den Angiogenese-Inhibitor, wodurch die Absorption und die Bioverfügbarkeit der verabreichten Dosierung erhöht wird.
  • 6. Pharmakokinetische Profile der erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung stellt Zusammensetzungen eines oder mehrerer Angiogenese-Inhibitoren bereit, die ein erwünschtes pharmakokinetisches Profil haben, wenn sie Säugersubjekten verabreicht werden. Bevorzugt ist der Tmax einer verabreichten Dosis eines nanopartikulären Angiogenese-Inhibitors weniger als der einer herkömmlichen nicht-nanopartikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors, verabreicht bei derselben Dosierung. Zusätzlich bevorzugt ist der Cmax einer nanopartikulären Zusammensetzung eines Angiogenese-Inhibitors größer als der Cmax einer herkömmlichen nicht-nanopartikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors verabreicht bei derselben Dosierung. In vergleichenden pharmakokinetischen Tests mit einer nicht-partikulären Zusammensetzung eines Angiogenese-Inhibitors zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors verabreicht bei derselben Dosierung bevorzugt einen Tmax, der weniger ist als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15% oder weniger als etwa 10% des Tmax, den eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung des Angiogenese-Inhibitors zeigt.
  • Vergleichende pharmakokinetische Tests mit einer nicht-nanopartikulären Zusammensetzung eines Angiogenese-Inhibitors zeigt eine nanopartikuläre Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors verabreicht bei derselben Dosierung bevorzugt einen Cmax der größer ist als etwa 5%, größer als etwa 10%, größer als etwa 15 %, größer als etwa 20%, größer als etwa 30%, größer als etwa 40%, größer als etwa 50 %, größer als etwa 60%, größer als etwa 70%, größer als etwa 80%, größer als etwa 90 %, größer als etwa 100%, größer als etwa 110%, größer als etwa 120%, größer als etwa 130%, größer als etwa 140% oder größer als etwa 150% als der Cmax, den eine nicht-nanopartikuläre Zusammensetzung des Angiogenese-Inhibitors zeigt.
  • Das wünschenswerte pharmakokinetische Profil, wie es hierin verwendet wird, ist das pharmakokinetische Profil gemessen nach einer Initialdosis eines Angiogenese-Inhibitors. Die Zusammensetzungen können in jeder unten beschriebenen Weise zubereitet werden.
  • C. Kombinierte pharmakokinetische Profilzusammensetzungen
  • Gemäß noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine erste Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung, die ein wünschenswertes pharmakokinetisches Profil bereitstellt, zusammen verabreicht, der Reihe nach verabreicht, oder kombiniert mit mindestens einer anderen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung, mit der ein gewünschtes anderes pharmakokinetisches Profil erzielt wird. Mehr als zwei Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen können zusammen verabreicht werden, der Reihe nach verabreicht oder kombiniert werden. Während mindestens eine der Angiogenese- Inhibitorzusammensetzungen eine nanopartikuläre Partikelgröße hat, können die zusätzlichen einen oder mehreren Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen nanopartikulär sein, gelöst sein, oder eine herkömmliche mikropartikuläre Partikelgröße haben.
  • Als Beispiel kann eine erste Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung eine nanopartikuläre Partikelgröße haben, die einen kurzen Tmax und typischerweise einen höheren Cmax verleiht. Diese erste Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung kann kombiniert, zusammen verabreicht, oder der Reihe nach verabreicht werden mit einer zweiten Zusammensetzung umfassend: (1) einen unterschiedlichen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitor, der eine langsame Absorption und deshalb einen längeren Tmax und typischerweise einen niedrigeren Cmax zeigt; (2) denselben Angiogenese-Inhibitor, der eine größere (aber immer noch nanopartikuläre) Partikelgröße hat, und deshalb eine langsamere Absorption, einen längeren Tmax und typischerweise einen niedrigeren Cmax zeigt; oder (3) eine mikropartikuläre Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung (wobei der Angiogenese-Inhibitor entweder der gleiche oder unterschiedlich als der Angiogenese-Inhibitor der ersten Zusammensetzung ist), der einen längeren Tmax und typischerweise einen niedrigeren Cmax zeigt.
  • Die zweite, dritte, vierte, usw. Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung kann sich von der ersten und jeweils voneinander unterscheiden, z.B.: (1) in der Identität des Angiogenese-Inhibitors; (2) in der effektiven Durchschnittspartikelgröße der einzelnen Zusammensetzungen; oder (3) in der Dosierung des Angiogenese-Inhibitors. Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen können einen unterschiedlichen Tmax hervorrufen. Eine solche kombinierte Zusammensetzung kann die Häufigkeit notwendiger Dosen reduzieren.
  • Wenn die zweite Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung eine nanopartikuläre Partikelgröße hat, hat der Angiogenese-Inhibitor bevorzugt mindestens einen Oberflächenstabilisator in Verbindung mit der Oberfläche der Wirkstoffpartikel. Der eine oder die mehreren Oberflächenstabilisatoren können gleich sein wie oder sich unterscheiden von den Oberflächenstabilisatoren in Verbindung mit der Oberfläche des ersten Angiogenese-Inhibitors.
  • Falls eine Co-Verabreichung einer schnell wirkenden Formulierung und einer lang anhaltenden Formulierung erwünscht ist, werden zwei Zubereitungen bevorzugt mit einer einzelnen Zubereitung kombiniert, z.B. einer zur zweifachen Freisetzung.
  • D. Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen mindestens einen schwer löslichen Angiogenese-Inhibitor und mindestens einen Oberflächenstabilisator. Hierfür nützliche Oberflächenstabilisatoren assoziieren mit der Oberfläche des nanopartikulären Angiogenese-Inhibitors, aber gehen keine chemische Reaktion mit dem Angiogenese-Inhibitor oder mit sich selbst ein. Bevorzugt sind einzeln adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators im Wesentlichen frei von intermolekularen Quervernetzungen.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet außerdem nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitoren, die mindestens einen Oberflächenstabilisator in Verbindung mit der Oberfläche davon haben, und zubereitet sind in Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch verträglichen Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln, die gemeinsam als Träger bezeichnet werden.
  • 1. Angiogenese-Inhibitorwirkstoffpartikel
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen einen schwer löslichen Angiogenese-Inhibitor, der in mindestens einem flüssigen Medium dispergierbar ist. Der Angiogenese-Inhibitor existiert als eine diskrete kristalline Phase, als eine amorphe Phase, eine semikristalline Phase, eine semiamorphe Phase oder Kombinationen davon. Die kristalline Phase unterscheidet sich von einer nicht-kristallinen oder amorphen Phase, die von Ausfällungstechniken herrührt, so wie die in EP Patent Nr. 275,796 beschrieben. Mit „schwerlöslich" ist gemeint, dass der Angiogenese-Inhibitor eine Löslichkeit in einem flüssigen Dispersionsmittel von weniger als etwa 30 mg/mL, weniger als etwa 20 mg/mL, weniger als etwa 10 mg/mL oder weniger als etwa 1 mg/mL hat. Nützliche flüssige Dispersionsmedien schließen ein, aber sind nicht beschränkt auf Wasser, wässrige Salzlösungen, Distelöl und Lösungsmittel wie z.B. Ethanol, t-Butanol, Hexan und Glykol.
  • Nützliche erfindungsgemäße Angiogenese-Inhibitoren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf: 2-Methoxyestradiol, Prinomastat, Batimastat, BAY 12-9566, Carboxyamidotriazol, CC-1088, Dextromethorphan-Essigsäure, Dimethylxanthenon-Essigsäure, EMD 121974, Endostatin, IM-862, Marimastat, Matrix-Metalloproteinase, Penicillamin, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, Squalamin, Squalamin-Lactat, SU5416, (±)-Thalidomid, S-Thalidomid, R-Thalidomid, TNP-470, Combretastatin, Paclitaxel, Tamoxifen, COL-3, Neovastat, BMS-275291, SU6668, Interferon-alpha, anti-VEGF-Antikörper, Medi-522 (Vitaxin II), CAI, Celecoxib, Interleukin-12, IM862, Amilorid, Angiostatin®-Protein, Angiostatin K1-3, Angiostatin K1-5, Captopril, DL-alpha- Difluoromethylornithin, DL-alpha-Difluoromethylornithin-HCl, His-Tag®-EndostatinTM-Protein, Fumagillin, Herbimycin A, 4-Hydroxyphenylretinamid, gamma-Interferon, Juglon, Laminin, Laminin-Hexapeptid, Laminin-Pentapeptid, Lavendustin-A, Medroxyprogesteron, Medroxyprogesteronazetat, Minocyclin, Minocyclin-HCl, Ribonuclease-Inhibitor aus Plazenta, Suramin, Natriumsalz von Suramin, Thrombospondin aus menschlichen Thrombozyten, Gewebeinhibitor der Metalloproteinase-1, Gewebeinhibitor der Metalloproteinase-1 aus neutrophilen Granulocyten und Gewebeinhibitor der Metalloproteinase-2 aus rheumatoiden Synovial-Fibroblast. Siehe http://cis.nci.nih.gov/fact/7_42.htm; CalBioChem® Katalog auf Seite xxxiii; und http://www.cancer.gov/clinical_trials/doc.aspx?viewid=B0959CBB-3004-4160-A679-6DD204BEE68C.
  • 2. Nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktive Mittel
  • Die erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen können zusätzlichen umfassen einen oder mehrere nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktive Mittel, entweder in einer herkömmlichen oder nanopartikulären Partikelgröße. Die nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktiven Mittel können vorhanden sein in einer kristallinen Phase, in einer amorphen Phase, einer semikristallinen Phase, einer semiamorphen Phase oder einer Mischung davon.
  • Wenn das nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktive Mittel eine nanopartikuläre Partikelgröße hat, d.h. eine Partikelgröße von weniger als 2 Mikrons, dann wird es bevorzugt in Verbindung mit der Oberfläche des aktiven Mittels ein oder mehrere Oberflächenstabilisatoren haben. Außerdem wird das aktive Mittel, wenn es eine nanopartikuläre Partikelgröße hat, bevorzugt schwer löslich und dispergierbar in wenigstens einem flüssigen Dispersionsmedium sein. Mit „schwer löslich" ist gemeint, dass das aktive Mittel eine Löslichkeit in einem flüssigen Dispersionsmedium von weniger als etwa 30 mg/mL, weniger als etwa 20 mg/mL, weniger als etwa 10 mg/mL oder weniger als etwa 1 mg/mL hat. Nützliche flüssige Dispersionsmedien beinhalten, aber sind nicht beschränkt auf Wasser, flüssige Salzlösungen, Distelöl und Lösungsmittel wie z.B. Ethanol, T-Butanol, Hexan und Glykol.
  • Solche aktiven Mittel können z.B. ein therapeutisches Mittel sein. Ein therapeutisches Mittel kann ein pharmazeutisches Mittel sein einschließlich biologischer Präparate wie z.B. Aminosäuren, Proteine, Peptide und Nukleotide. Das aktive Mittel kann ausgewählt sein aus einer Vielzahl von bekannten Wirkstoffklassen, einschließend z.B. Aminosäuren, Proteine, Peptide, Nukleotide, anti-Adipositas-Wirkstoffe, Stimulanzien des zentralen Nervensystems, Karotenoide, Corticosteroide, Elastase-Inhibitoren, Fungizide, onkologischen Therapien, Antiemetika, Analgetica, kardiovaskulären Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, wie z.B. NSAIDs und COX-2-Inhibitoren, Anthelminthika, Antiarrhytmika, Antibiotika (einschließlich Penzilline), Antikoagulanzien, Antidepressiva, Antidiabetica, Antiepileptika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Mittel gegen Muskarin, Mittel gegen Mykobakterien, Antineoplastika, Immunsuppressiva, Thyreostatica, Virusstatika, Anxiolytika, Sedativen (Hypnotika und Neuroleptika), Adstringenzien, alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten, beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Blutprodukten und -ersatz, kardial inotropen Mitteln, Kontrastmittel, Corticosteoride, Hustenmittel (Expektoranzien und Mucolytica), Diagnostika, Mittel zur Anwendung in diagnostischen bildgebenden Verfahren, Diuretica, Dopaminergika (anti-Parkinson-Mittel), Hämostatika, immunologischen Mitteln, lipidregulierenden Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Calcitonin aus der Nebenschilddrüse und Biphosphonate, Prostaglandinen, Radiopharmaceutika, Geschlechtshormonen (einschließlich Steroiden), Antiallergika, Stimulanzien und Anoretika, Sympathomimetica, Schilddrüsenmitteln, Vasodilatanzien und Xanthinen.
  • Eine Beschreibung dieser Klassen von aktiven Mitteln und eine Liste von Arten innerhalb jeder Klasse befindet sich in Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31. Ausgabe (The Pharmaceutical Press, London, 1996) die hiermit ausdrücklich durch Referenz eingeschlossen sind. Die aktiven Mittel sind kommerziell erhältlich und/oder können durch bekannte Techniken hergestellt werden.
  • Beispielhaft werden Nutraceutical und Nahrungsmittelergänzungen offenbart z.B. in Roberts et al., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001), wobei diese Referenz hiermit ausdrücklich eingeschlossen ist. Nahrungsmittelergänzungen und Nutraceutical sind ebenfalls in Physicians' Desk Reference for Nutritional Supplements, 1. Ausgabe (2001) und The Physicians' Desk Reference for Herbal Medicines, 1. Ausgabe (2001) offenbart, wobei ebenfalls beide hiermit durch Referenz eingeschlossen sind. Ein Nutraceutical oder eine Nahrungsmittelergänzung, ebenfalls bekannt als pflanzenchemische oder funktionelle Nahrungsmittel, ist im Allgemeinen irgendeines der Klasse bestehend aus Nahrungsmittelergänzungen, Vitaminen, Mineralien, Kräutern oder Healing Food, welches einen medizinischen oder pharmazeutischen Effekt auf den Körper hat.
  • Beispielsweise umfassen Nutraceutical oder Nahrungsmittelergänzungen Lutein, Folsäure, Fettsäuren (z.B. DHA und ARA), Frucht- und Pflanzenextrakte, Vitamin- und Mineralzusätze, Phosphatidylserin, Liponsäure, Melatonin, Glucosamin/Chondroitin, Aloe Vera, Guggul, Glutamin, Aminosäuren (z.B. Arginin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Tryptophan und Valin), grünen Tee, Lycopene, Vollkornnahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Kräuter, Phytonutrients, Antioxidanzien, flavonoide Bestandteile von Früchten, Nachtkerzenöl, Leinsamen, Fisch- und Seetieröle und Probiotika, sind aber nicht darauf beschränkt. Nutraceutical und Nahrungsmittelergänzungen schließen außerdem biotechnologische Nahrungsmittel ein, die ebenfalls als Pharma-Nahrungmittel bekannt sind und gentechnisch verändert wurden, um eine erwünschte Eigenschaft zu erzielen.
  • Die Verbindung, die zusammen mit der erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung verabreicht werden soll, kann entweder unabhängig von der Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung zubereitet werden oder zusammen mit der Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung zubereitet werden. Wenn eine Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung zusammen mit einem zweiten aktiven Mittel zubereitet wird, kann das zweite aktive Mittel in jeglicher geeigneten Weise zubereitet werden, wie z.B. in einer direkt freisetzenden Form, einer schnell einsetzenden Form, einer fortwährend freisetzenden Form oder einer zweifach freisetzenden Form.
  • 3. Oberflächenstabilisatoren
  • Von nützlichen Oberflächenstabilisatoren, die im Stand der Technik bekannt sind und im '684-Patent beschrieben werden, wird angenommen, dass sie solche Stabilisatoren einschließen, die in Verbindung mit der Oberfläche des Angiogenese-Inhibitors stehen, aber nicht chemisch mit diesem Angiogenese-Inhibitor verbunden sind oder interagieren. Der Oberflächenstabilisator ist mit der Oberfläche des Angiogenese-Inhibitors in einer solchen Menge verbunden, die ausreichend ist, um eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2.000 nm der Angiogenese-Inhibitorpartikel beizubehalten. Des Weiteren sind die jeweils adsorbierten Moleküle des Oberflächenstabilisators bevorzugt im Wesentlichen frei von intermolekularen Quervernetzungen. Zwei oder mehr Oberflächenstabilisatoren können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verfahren verwendet werden.
  • Geeignete Oberflächenstabilisatoren können bevorzugt ausgewählt werden aus bekannten organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen. Solche Hilfsstoffe schließen verschiedenste Polymere, Oligomere mit niedrigem Molekulargewicht, Naturstoffe, und Surfactants ein. Oberflächenstabilisatoren schließen nicht-ionische, kationische, zwitterionische und ionische Surfactants ein.
  • Repräsentative Beispiele von Oberflächenstabilisatoren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Gelatine, Kasein, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Gummiarabicum, Cholesterin, Tragacanth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Kalziumstearat, Glycerolmonostearat, Cetylstearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z.B. Macrogolether wie z.B. Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylen-Rhizinusölderivate, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester (z.B. die kommerziell erhältlichen Tweens® wie z.B. Tween® 20 und Tween® 80 (ICI Speciality Chemicals)); Polyethylenglycole (z.B. Carbowax 3550® und 934® (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Kalziumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, nichtkristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), das Polymer aus 4-(1,1,3,3-Tertramethylbutyl)-phenol mit Ethylenoxid und Formaldehyd (ebenfalls bekannt als Toloxapol, Superion und Triton), Poloxamere (z.B. Pluronics F68® und F108®, welche Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid sind); Poloxamine (z.B. Tetronic 908®, ebenfalls bekannt als Poloxamin 908®, welches ein tetrafunktionales Blockcopolymer, erhältlich aus sequentieller Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid zu Ethylendiamin ist (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Sulfobernsteinsäuredialkylester Natriumsalz (z.B. Aerosol OT®, welches ein Dioctylester der Natriumsulfobernsteinsäure (DOSS) ist (American Cyanamid)); Duponol P®, welches ein Natriumlaurylsulfat ist (DuPont); Tritons X-200®, welches ein Alkylarylpolyethersulfonat ist (Rohm and Haas); Crodestas F 110®, welches ein Gemisch aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat ist (Croda Inc.); Paraisononylphenoxypoly(glycidol), ebenfalls bekannt als Olin-10G® oder Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); und SA90HCO, welches C18H37CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4(CH2OH)2 ist (Eastman Kodak Co.); Decanoyl-N-methylglucamid; N-Decyl-β-D-glucopyranosid; N-Decyl-β-D-maltopyranosid, N-Dodecyl-β-D-glucopyranosid, N-Dodecyl-β-D-maltosid, Heptanoyl-N-methylglucamid; N-Heptyl-β-D-glucopyranosid; N-Heptyl-β-D-thioglucosid, N-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; N-Nonyl-β-D-glucopyranosoid; Octanoyl-N-methylglucamid; N-Octyl-β-D-glucopyranosoid, Octyl-β-D-thioglucopyranosoid; PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, PEG-Cholesterinderivate, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym, statistische Copolymere aus Vinylpyrrolidon und Vinylazetat, und ähnliche.
  • Beispiele für nützliche kationische Oberflächestabilisatoren sind Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, cellulosehaltige Verbindungen, Alginate, Phospholipide, und nichtpoly mere Verbindungen, wie z.B. zwitterionische Stabilisatoren, Poly-N-methylpyridinium, Anthryulpyridiniumchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybren, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat, die Beispiele sind aber nicht hierauf beschränkt.
  • Weitere nützliche kationische Stabilisatoren sind, sind aber nicht beschränkt auf, kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quartäre Ammoniumverbindungen, wie z.B. Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chloroethyl)ethylammoniumbromid, Kokostrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosmethyldihydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, C12-15Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosdimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder -bromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)4ammoniumchlorid oder -bromid, N-Alkyl(C12-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl(C14-18)dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)dimethyl-1-naphtylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyltrimethylammoniumsalze und Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkyamidoalkyldiealkyammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylphenyldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, N-Alkyl(C12-14)dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylphenylalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C12-, C15-, C17-Trimethylammoniumbromide, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336TM), POLYQUAT 10TM (Polyquaternium 10; Buckman Laboratories, TN), Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester (wie z.B. Cholinester der Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen (wie z.B. Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halogensalze von quartären Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM (quartäres Ammoniumsalzpolymer) und ALKAQUATTM (Benzalkoniumchlorid) (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie z.B. Alkylamine, Dialakylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate, und Vinylpyridine, Aminsalze, wie z.B. Lauryl aminazetat, Stearylaminazetat, Alkylpyridiniumsalz, und Alkylimidazoliumsalz und Aminoxide; Imidazoliniumsalze; protonierte quartäre Acrylamide; methylierte quartäre Polymere, wie z.B. Poly[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridinium chlorid]; und kationisches Guar.
  • Solche beispielhaften kationischen Oberflächenstabilisatoren und andere nützliche kationische Oberflächenstabilisatoren werden in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990) beschrieben.
  • Nichtpolymere Oberflächestabilisatoren sind jegliche nichtpolymeren Verbindungen, wie z.B. Benzalkoniumchlorid, eine Carboniumverbindung, eine Phosphoniumverbindung, eine Oxoniumverbindung eine Haloniumverbindung, eine kationische organometallische Verbindung, eine quartäre Phosphorverbindung, eine Pyridiniumverbindung, eine Aniliniumverbindung, eine Ammoniumverbindung, eine Hyroxylammoniumverbindung, eine primäre Ammoniumverbindung, eine sekundäre Ammoniumverbindung, eine tertiäre Ammoniumverbindung und eine quartäre Ammoniumverbindung der Formel NR1R2R3R4 (+). Für Verbindungen der Formel NR1R2R3R4 (+):
    • (i) Keiner von R1-R4 ist CH3;
    • (ii) einer von R1-R4 ist CH3
    • (iii) drei von R1-R4 sind CH3;
    • (iv) alle von R1-R4 sind CH3;
    • (v) zwei von R1-R4 sind CH3, eines von R1-R4 ist C6H5CH2, und eines von R1-R4 ist eine Alkylkette von sieben Kohlenstoffatomen oder weniger;
    • (vi) zwei von R1-R4 sind CH3, eines von R1-R4 ist C6H5CH2, und eines von R1-R4 ist eine Alkylkette von neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr;
    • (vii) zwei von R1-R4 sind CH3, eines von R1-R4 ist die Gruppe C6H5(CHz)n, wobei n > 1 ist;
    • (viii) zwei von R1-R4 sind CH3, eines von R1-R4 ist C6H5CH2, und eines von R1-R4 umfasst mindestens ein Heteroatom;
    • (ix) zwei von R1-R4 sind CH3, eines von R1-R4 ist C6H5CH2, und eines von R1-R4 umfasst mindestens ein Halogen;
    • (x) zwei von R1-R4 sind CH3, eines von R1-R4 ist C6H5CH2, und eines von R1-R4 umfasst mindestens ein zyklisches Fragment;
    • (xi) zwei von R1-R4 sind CH3 und eines von R1-R4 ist ein Phenylring; oder
    • (xii) zwei von R1-R4 sind CH3, und zwei von R1-R4 sind rein aliphatische Fragmente.
  • Solche Verbindungen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cetylaminhydrofluorid, Chlorallylmethanaminchlorid (Quaternium 15), Distearyldimoniumchlorid (Quaternium 5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-l8-Hectorit, Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium-POE (10)oletyletherphosphat, Diethanolammonium-POE (3)oleyletherphosphat, Benzyl-dimethyl-talg-alkyl-chlorid („tallow alkonium chloride"), Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Miristalkoniumchlorid, Dodecyltrimethylammoniumbromid (Laurtrimoniumchlorid), Ethylendiamindihydrochlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhektonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluorid, Trimethyltalgalkylchloride („tallowtrimonium chloride"), und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.
  • Die Oberflächenstabilisatoren sind kommerziell erhältlich und/oder können durch bekannte Techniken hergestellt werden. Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe und werden im Detail im Handbook of Pharmaceutical Excipients, gemeinsam publiziert von der American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), beschrieben, und somit hiermit ausdrücklich durch Referenz eingeschlossen.
  • 4. Nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitoren/OberΩächenstabilisator-Partikelgröße
  • Die Partikelgröße, wie sie hier verwendet wird, wird bestimmt auf der Basis der Gewichtsdurchschnittspartikelgröße, wie gemessen bei herkömmlichen Partikelgrößenmesstechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind. Solche Techniken beinhalten z.B. Sedimentationsfeldflussfraktionierung, Photonenkorrelationsspektroskopie, Lichtstreuung und Tellerzentrifugieren.
  • Die erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen haben eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2 Mikron. In bevorzugten Ausführungsformen ist die effektive Durchschnittspartikelgröße der Angiogenese-Inhibitorpartikel weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm, oder weniger als etwa 50 nm, wenn mit den o. g. Techniken gemessen wurde.
  • Mit „einer effektiven Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2000 nm" ist gemeint, dass mindestens 50 Gewichts.-% der Angiogenese-Inhibitorpartikel eine Partikelgröße von weniger als etwa 2000 nm haben, wenn mit o. g. Techniken gemessen wurde. Bevorzugt haben mindestens etwa 70%, etwa 90%, etwa 95% oder etwa 99% der Partikel eine Partikelgröße von weniger als dem effektiven Durchschnitt, d. h. weniger als etwa 2000 nm, weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, usw.
  • Wenn die nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitorenzusammensetzung zusätzlich ein oder mehrere nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktive nanopartikuläre Mittel umfasst, dann haben diese aktiven Mittel eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2000 nm (d. h. 2 Mikron), weniger als etwa 1900 nm, weniger als etwa 1800 nm, weniger als etwa 1700 nm, weniger als etwa 1600 nm, weniger als etwa 1500 nm, weniger als etwa 1400 nm, weniger als etwa 1300 nm, weniger als etwa 1200 nm, weniger als etwa 1100 nm, weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm, oder weniger als etwa 50 nm, wie gemessen mittels Lichtstreuungsverfahren, Mikroskopie oder anderen geeignete Verfahren.
  • Wenn der nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitor mit einem herkömmlichen oder mikropartikulären Angiogenese-Inhibitor oder einer Nicht-Angiognese-Inhibitorzusammensetzung kombiniert wird, dann ist die herkömmliche Zusammensetzung entweder gelöst oder hat eine effektive Durchschnittspartikelgröße von größer als etwa 2 Mikron. Mit „einer effektiven Durchschnittspartikelgröße von größer als etwa 2 Mikron" ist gemeint, dass mindestens 50 Gewichts.-% der Partikel der herkömmlichen Angiogenese-Inhibitoren oder der aktiven Mittel Partikelgrößen mit einer Partikelgröße von größer als etwa 2 Mikron haben, wenn mit einer der o. g. Techniken gemessen wurde. In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen haben mindestens etwa 70%, etwa 90%, etwa 95%, oder etwa 99% der Partikel der herkömmlichen Angiogenese-Inhibitoren oder der aktiven Mittel eine Partikelgröße größer als etwa 2 Mikron.
  • 5. Andere pharmazeutische Hilfsstoffe
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können ebenfalls ein oder mehrere bindende Mittel, Füllstoffe, Schmierstoffe, Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Puffer, Benetzungsmittel, Abbaumittel, schäumende Mittel und andere Hilfsstoffe umfassen. Solche Hilfsstoffe sind Stand der Technik.
  • Beispiele für Füllstoffe sind Laktosemonohydrat, wasserfreie Laktose und verschiedene Stärken; Beispiele für Binder sind verschiedene Cellulosen und quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose, wie z.B. Avicel® PH101 und Avicel® PH102, mikrokristalline Cellulose, silifizierte mikrokristalline Cellulose (ProSolv SMCCTM).
  • Geeignete Schmierstoffe, einschließlich Mittel, die das Fließverhalten des zu komprimierenden Pulvers beeinflussen, sind kolloidales Siliciumdioxid, wie z.B. Aerosil® 200, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kalziumstearat und Kieselgel.
  • Beispiele für Süßungsmittel sind jegliche natürlichen oder künstlichen Süßungsmittel, wie z.B. Saccharose, Xylitol, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam und Acsulfam. Beispiele für Geschmacksstoffe sind Magnasweet® (Markenzeichen von MAFCO), Kaugummigeschmack, und Fruchtaromen und Ähnliches.
  • Beispiele für Konservierungsstoffe sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und ihre Salze, andere Ester der Parahydroxybenzoesäure, wie z.B. Butylparaben, Alkohole, wie z.B. Ethyl- oder Benzylalkohol, phenolische Verbindungen, wie z.B. Phenol oder quartäre Verbindungen, wie z.B. Benzalkoniumchlorid.
  • Geeignete Verdünnungsmittel umfassen pharmazeutisch verträgliche inerte Füllstoffe, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Laktose, dibasisches Kalziumphosphat, Sacharide und/oder Gemische von einem der oben Genannten. Beispiele für Verdünnungsmittel umfassen mikrokristalline Cellulose, wie z.B. Avicel® PH101 und Avicel® PH102; Laktose, wie z.B. Laktosemonohydrat, wasserfreie Laktose und Pharmatose® DCL21; dibasisches Kalziumphosphat, wie z.B. Emcompress®; Mannitol; Stärke; Sorbitol; Saccharose; und Glukose.
  • Geeignete Abbaumittel umfassen leicht quervernetzte Polyvinylpyrrolidone, Kornstärke, Kartoffelstärke, Maisstärke und modifizierte Stärken, Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Natrium-Stärkeglycolat und Gemischen davon.
  • Beispiele für schäumende Mittel sind schäumende Paare, wie z.B. eine organische Säure und ein Carbonat oder Hydrogencarbonat. Geeignete organische Säuren schließen z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Malamitsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Succinsäure und Alginsäure und Anhydride und Säuresalze ein. Geeignete Carbonate und Hydrogencarbonate schließen z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat. Alternativ kann nur die Natriumhydrogencarbonatkomponente des schäumenden Paares vorhanden sein.
  • 6. Konzentration von nanopartikulärem Angiogenese-Inhibitor und Stabilisator
  • Die relative Menge des Angiogenese-Inhibitors und des einen oder der mehreren Oberflächenstabilisatoren kann stark variieren. Die optimale Menge der Oberflächenstabilisatoren kann z.B. abhängen von dem bevorzugt ausgewählten Angiogenese-Inhibitor, der hydrophilen lipophilen Balance (HLB), dem Schmelzpunkt, der Wasserlöslichkeit des Oberflächenstabilisators und der Oberflächenspannung der Wasserlösungen des Stabilisators usw.
  • Die Konzentration des mindestens einen Angiogenese-Inhibitors kann von etwa 99,5 Gewichts-% bis etwa 0,001 Gewichts-%, von etwa 95 Gewichts-% bis etwa 0,1 Gewichts-%, oder von etwa 90 Gewichts-% bis etwa 0,5 Gewichts-% variieren, basierend auf dem kombinierten Gesamtgewicht des mindestens einen Angiogenese-Inhibitors und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, nicht einschließend andere Hilfsstoffe.
  • Die Konzentration des einen oder der mehreren Oberflächenstabilisatoren kann von etwa 0,5 Gewichts-% bis etwa 99,999 Gewichts-%, von etwa 5,0 Gewichts% bis etwa 99,9 Gewichts-%, oder von etwa 10 Gewichts-% bis etwa 99,5 Gewichts-% variieren, basierend auf dem kombinierten Trockengesamtgewicht des mindestens einen Angiogenese-Inhibitors und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, nicht einschließend weitere Hilfsstoffe.
  • E. Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zubereitungen
  • Die nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorenzusammensetzungen können z.B. unter Verwendung von Mahlen, Ausfällen oder Homogenisierungstechniken hergestellt werden. Beispielhafte Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind im '684-Patent beschrieben. Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind ebenfalls beschrieben im US-Patent Nr. 5,518,187 für „Method of Grinding Pharmaceutical Substances (Verfahren zum Abschleifen pharmazeutischer Substanzen)", US-Patent Nr. 5,718,388 für „Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances (Kontinuierliches Verfahren zum Abschleifen pharmazeutischer Substanzen)", US-Patent Nr.5,862,999 für „Method of Grinding Pharmaceutical Substances (Verfahren zum Abschleifen pharmazeutischer Substanzen)"; US-Patent Nr.5,665,331 für „Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers (Co-Mikroausfällung von nanopartikulären pharmazeutischen Mitteln mit Kristallwachstumsmodifizierern)"; US-Patent Nr. 5,662,883 für „Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Groth Modifiers (Co-Mikroausfällung von nanopartikulären pharmazeutischen Mitteln mit Kristallwachstumsmodifizierern)"; US-Patent Nr. 5,560,932 für „Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents (Mikroausfällung von nanopartikulären pharmazeutischen Mitteln)"; US-Patent Nr. 5,543,133 für „Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles (Verfahren zur Herstellung von Kontrastmittelzusammensetzungen für die Röntgenstruktur, die Nanopartikel enthalten)"; US-Patent Nr. 5,534,270 für „Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles (Verfahren zur Herstellung stabiler Wirkstoffnanopartikel)"; US-Patent 5,510,118 für „Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles (Verfahren zur Herstellung therapeutischer Zusammensetzungen enthaltend Nanopartikel)"; und US-Patent 5,470,583 für „Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation (Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen, enthaltend geladene Phospholipide zur Reduzierung von Aggregation)".
  • Die Größe einer oder mehrerer nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktiver Mittel kann zur gleichen Zeit wie der Angiogenese-Inhibitor verringert werden, um eine Zusammensetzung aus nanopartikulären Angiogenese-Inhibitor und nanopartikulärem nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktivem Mittel herzustellen. Ein nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktives Mittel, welches entweder herkömmliche oder nanopartikuläre Größe hat, kann ebenfalls zu der nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung nach Verringerung der Partikelgröße zugefügt werden.
  • In einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform, können die erfindungsgemäßen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen so hergestellt werden, dass die Zubereitungen mehrere nanopartikuläre Angiogegenese-Inhibitorzusammensetzungen umfassen, wobei jede dieser Zusammensetzungen eine unterschiedliche effektive Durchschnittspartikelgröße hat. Eine solche Zusammensetzung kann durch Herstellung der individuellen nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen unter Verwendung von z.B. Mahlen, Ausfällen oder Homogenisierungstechniken und nachfolgendem Kombinieren der unterschiedlichen Zusammensetzungen zur Herstellung einer einzelnen Dosierungsform hergestellt werden.
  • Die nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen können in festen oder flüssigen Dosierungszubereitungen verwendet werden, wie z.B. flüssigen Dispersionszubereitungen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes, Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung, schnell schmelzenden Formulierungen, lyophilisierten Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, Formulierungen zur verlängerten Freisetzung, Formulierungen zur pulsierenden Freisetzung und gemischte Formulierungen aus direkter und kontrollierter Freisetzung usw.
  • 1. Mahlen, zum Erhalt von nanopartikulären Dispersionen
  • Mahlen von wässrigen Angiogenese-Inhibitoren zum Erhalt einer nanopartikulären Dispersion umfasst dispergieren der Angiogenese-Inhibitorpartikel in einem flüssigen Dispersionsmedium, in dem der Angiogenese-Inhibitor schlecht löslich ist, sowie anschließendes Anwenden mechanischer Mittel in Anwesenheit von Mahlmedoen zur Verringerung der Partikelgröße des Angiogenese-Inhibitors bis zur erwünschten effektiven Durchschnittspartikelgröße. Die Größe der Angiogenese-Inhibitorpartikel kann verringert werden in Anwesenheit mindestens eines Oberflächenstabilisators. Alternativ können die Angiogenese-Inhibitorpartikel mit den einen oder den mehreren Oberflächestabilisatoren entweder vor oder nach Abrieb in Kontakt gebracht werden. Andere Komponenten, wie z.B. Verdünner, können zu der Angiogenese-Inhibitor/Oberflächenstabilisator-Zusammensetzung entweder vor, während oder nach dem Größenverringerungsprozess zugefügt werden. Dispersionen können kontinuierlich oder in einer diskontinuierlichen Verfahresnweise hergestellt werden.
  • 2. Ausfällen zum Erhalt von nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erwünschten nanopartikulären Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung ist die Mikroausfällung. Dies ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler Dispersionenen von Angiogenese-Inhibitoren in Anwesenheit eines oder mehrerer Oberflächenstabilisatoren und eines oder mehrerer kolloidaler stabilitätserhöhender oberflächenaktiver Mittel, die frei sind von Spuren toxischer Lösungsmittel oder gelöster Schwermetallverunreinigungen. Ein solches Verfahren umfasst z.B.: (1) Lösen mindestens eines Angiogenese-Inhibitors in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) Zufügen der Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung umfassend mindestens einen Oberflächenstabilisator unter Ausbildung einer klaren Lösung; und (3) Ausfällung der Formulierung aus Schritt (2) unter Verwendung eines geeigneten Nichtlösungsmittels. Diesem Verfahren kann sich die Entfernung von jeglichem gebildeten Salz, falls vorhanden, durch Dialyse oder Diafiltration und Konzentration der Dispersion durch herkömmliche Mittel anschließen. Dispersionen können kontinuierlich oder in einer diskontinuierlichen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • 3. Homogenisierung zum Erhalt nanopartikulärer Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen
  • Beispielhafte Homogenisierungsverfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind in US-Patent 5,510,118 für „Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles (Verfahren zur Herstellung therapeutischer Zusammensetzungen, enthaltend Nanopartikel)" beschrieben. Solch ein Verfahren umfasst Dispergieren der Angiogenese-Inhibitorpartikel in einem flüssigen Dispersionsmedium und folgender Homogenisierung dieser Dispersion zur Verringerung der Partikelgröße des Angiogenese-Inhibitors bis zur gewünschten effektiven Durchschnittspartikelgröße. Die Angiogenese-Inhibitorpartikel können in ihrer Größe in Anwesenheit von mindestens einem Oberflächenstabilisator verringert werden. Alternativ können die Angiogenese-Inhibitorpartikel mit den einen oder mehreren Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach Abrieb in Kontakt gebracht werden. Andere Verbindungen, wie z.B. ein Verdünner, können entweder vor, während oder nach dem Größenverringerungsprozess zu der Angiogenese-Inhibitor-/Oberflächenstabilisatorzusammensetzung zugefügt werden. Dispersionen können entweder kontinuierlich oder in einer diskontinuierlichen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • F. Verfahren zur Verwendung nanopartikulärer Angiogenese-Inhibitorformulierungen, umfassend einen oder mehrere Oberflächenstabilisatoren
  • Die erfindungsgemäßen Angiogenese-Inhibitorzusammensetzungen sind nützlich zur Behandlung oder Prävention von z.B. Tumorwachstum, Krebswachstum oder jeglicher anderen Säugerkrankheit, die durch ungewünschte Angiogenese gekennzeichnet ist.
  • Die erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen können Menschen oder Tieren in jeglicher pharmazeutisch verträglichen Weise verabreicht werden, einschließlich, allerdings nicht beschränkt auf, oraler, pulmonaler, rektaler, okularer, per Dickdarm applizierter, parenteraler (z.B. intravenöser, intramuskulärer oder subkutaner), intracistinaler, intravaginaler, intraperitonaler, lokaler (z.B. Puder, Salben oder Tropfen), bukkaler, nasaler und topikaler Verabreichung. Der Ausdruck „Subjekt", der hier verwendet wird, meint ein Tier, bevorzugt ein Säuger, einschließlich eines Menschen oder eines Nicht-Menschen. Die Ausdrücke Patient und Subjekt können hierbei gegenseitig austauschbar verwendet werden.
  • Geeignete Zusammensetzungen zur parenteralen Injektion können physiologisch verträgliche sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Wiederherstellung von sterilen injektionsfähigen Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünner, Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerol und Ähnliche), geeignete Gemische davon, Pflanzenöle (wie z.B. Olivenöl) und injektionsfähige organische Ester, wie z.B. Ethyloleat. Geeignetes Fließverhalten kann z.B. durch die Verwendung von Beschichtungen wie Lecithin, durch Erhalt der notwendigen Partikelgröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von Surfactants beibehalten werden.
  • Die nanopartikulären Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzungen können außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungs-, Vernetzungs-, Emulsions- und Dispersionsmittel enthalten. Durch Zusatz verschiedener antibakterieller Mittel und Mittel gegen Pilz, wie z.B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbitolsäure und Ähnliche, kann die Verhinderung von Mikroorganismenwachstum sichergestellt werden. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, isotonische Mittel, wie z.B. Zucker, Natriumchlorid und Ähnliches einzusetzen.
  • Eine verlängerte Absorption der injektionsfähigen pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von Mitteln, die die Absorption aufschieben, wie z.B. Aluminiummonostearat und Gelatine herbeigeführt werden.
  • Feste Dosierungsformen für orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierungsformen wird der nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitor mit mindestens einem der Folgenden angemischt: (a) Einem oder mehreren inerten Hilfsstoffen (oder Trägern), wie z.B. Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat; (b) Füllstoffe oder Streckmittel, wie z.B. Stärke, Laktose, Saccharose, Glucose, Manitol und Kieselsäure; (c) Binder, wie z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akazin; (d) Vernetzungsmittel, wie z.B. Glycerol; (e) Entmischungsmittel, wie z.B. Agar Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Algininsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat; (f) Lösungsverlangsamer, wie z.B. Parafin; (g) Absorptionsbeschleuniger, wie z.B. quartäre Ammoniumverbindungen; (h) Befeuchtungsmittel, wie z.B. Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; (i) Adsorptionsmittel, wie z.B. Kaolin und Bentonit; und (j) Schmierstoffe, wie z.B. Talk, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat oder Gemischen davon. Für Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierungsform außerdem puffernde Mittel umfassen.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung beinhalten pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Zusätzlich zu dem Angiogenese-Inhibitor kann die flüssige Dosierungsform inerte Verdünner, üblicherweise verwendet im Stand der Technik, wie z.B. Wasser oder andere Lösungsmittel, lösende Mittel und Emulgiermittel umfassen. Neben solchen inerten Verbindungsmitteln kann die Zusammensetzung außerdem Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Befeuchtungsmittel, Emulgatorenund Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe und Geruchsstoffe.
  • Der Fachmann wird verstehen, dass die effektive Menge des Angiogenese-Inhibitors empirisch festgestellt werden kann und dass der Angiogenese-Inhibitor in reiner Form verwendet werden kann oder, wenn eine solche Form existiert, in pharmazeutisch verträglicher Salzform, Esterform oder Prodrug-Form. Das eigentliche Dosierungsniveau des Angiogenese-Inhibitors in den erfindungsgemäßen nanopartikulären Zusammensetzungen kann so variiert werden, dass eine Menge an aktivem Inhaltsstoff erhalten wird, mit dem die gewünschte therapeutische Antwort für eine bestimmte Zusammensetzung und ein bestimmtes Verfahren zur Verabreichung wirksam erhalten wird. Das ausgewählte Dosierungsniveau hängt deshalb vom erwünschten therapeutischen Effekt, der Verabreichungsweise, der Wirksamkeit des Angiogenese-Inhibitors, der erwünschten Dauer der Behandlung und anderen Faktoren ab.
  • Die tägliche Dosis kann in einzelnen oder vielfältigen Dosen verabreicht werden. Es sollte allerdings verstanden werden, dass das spezifische Dosierungsniveau bei jeglichen bestimmten Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängig sein wird, einschließlich des Körpergewichts, der generellen Gesundheit, des Geschlechts, der Ernährungsweise, der Zeit der Verabreichung und der Verabreichungsmethode, der Wirksamkeit des verabreichten Angiogenese-Inhibitors, der Absorptions- und Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Kombination mit anderen Wirkstoffen und der Schwere der bestimmten Krankheit, die behandelt wird und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Stand der Technik bekannt sind.
  • Beispiel 1
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, zu beschreiben, wie nanopartikuläre Dispersionen eines Angiogenes-Inhibitors hergestellt werden können.
  • Nanokristalline Dispersionen eines Angiogenese-Inhibitors können durch Mahlen der Verbindung, des mindestens einen Oberflächenstabilisators und jeglichen gewünschten Hilfsstoffs in einer geeigneten Mühle, wie z.B. der Netzsch-Mühle (Netzsch Inc., Exton, PA) oder einer Dyno-Mühle, für eine geeignete Zeitdauer und bei einer geeigneten Temperatur hergestellt werden. 500 Mikron PolyMill-Medien können verwendet werden.
  • Beispiel 2
  • Der Zweck dieses Beispiels war die Herstellung einer nanopartikulären Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol, welches ein Angiogenese-Inhibitor ist.
  • Eine nanopartikuläre Dispersion von 2-Methoxyestradiol, mit 5% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol, 1% (Gew./Gew.) Hydroxypropylcellulose mit niedriger Viskosität (HPC-SL) und 0,05% (Gew./Gew.) Docusat Natrium (DOSS) wurde ungefähr 1 Stunde bei hoher Energie in einem NanoMill®-001-System (Custom Machine and Design Inc., Oxford, PA; siehe US-Patent Nr.6,431,478 für „Small Scale Mill (Feinmühle)"), ausgestattet mit einer 10 cc-Kammer und unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien, gemahlen.
  • Im Anschluss an das Mahlen war die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion von 2-Methoxyestradiol 153 nm, mit 50% < 144 nm, 90% < 217 nm und 95% < 251 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreupartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Nach zwei Wochen Lagerung bei 5°C hatte die nanopartikuläre Dispersion von 2-Methoxyestradiol eine mittlere Partikelgröße von 195 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines Angiogenese-Inhibitors. Die Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung mit einer sehr kleinen effektiven Durchschnittspartikelgröße kann steril gefiltert werden, was besonders für injektionsfähige Produkte sowie für die Verabreichung an Patienten mit geschwächtem Immunsystem, an ältere Menschen und Kinder oder Jugendliche nützlich ist.
  • Beispiel 3
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol herzustellen.
  • Eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol mit 5% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol, 1% (Gew./Gew.) Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und 0,05% (Gew./Gew.) DOSS wurde 1 Stunde lang unter Hochenergie-Mahlbedingungen in einem NanoMill®-001-System (Custom Machine and Design Inc., Oxford, PA), ausgestattet mit einer 10 cc-Kammer und unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien gemahlen.
  • Im Anschluss an das Mahlen war die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion aus 2-Methoxyestradiol 162 nm, mit 50% < 151 nm, 90% < 234 nm und 95% < 277 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreupartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Nach zwei Wochen Lagerung bei 5°C hatte die nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol eine mittlere Partikelgröße von 193 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines Angiogenese-Inhibitors.
  • Beispiel 4
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol herzustellen.
  • Eine nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol mit 5% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol, 1% (Gew./Gew.) HPC-SL und 0,05% (Gew./Gew.) DOSS wurde 1,5 Stunden lang unter Hochenergie-Mahlbedingungen in einer DYNO®-Mühle KDL (Willy A.
  • Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Schweiz), ausgestattet mit einer 150-cc-Charge-Kammer und unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien gemahlen.
  • Die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion von 2-Methoxyestradiol im Anschluss an das Mahlen war 152 nm, mit 50% < 152 nm, 90% < 212 nm und 95% < 236 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreupartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Im Anschluss an eine Lagerung für einen Monat bei 5°C, 25°C und 40°C hatte die nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol jeweils eine mittlere Partikelgröße von 207 nm, 216 nm und 260 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung aus einem Angiogenese-Inhibitor.
  • Beispiel 5
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol herzustellen.
  • Eine nanopartikuläre Dispersion von 2-Methoxyestradiol mit 5% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol, 1% (Gew./Gew.) HPMC und 0,05% (Gew./Gew.) DOSS wurde 2 Stunden lang unter Hochenergie-Mahlbedingungen in einer DYNO®-Mühle KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Schweiz), ausgestattet mit einer 150-cc-Charge-Kammer und unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien gemahlen.
  • Die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion aus 2-Methoxyestradiol im Anschluss an das Mahlen war 157 nm, mit 50% < 151 nm, 90% < 213 nm und 95% < 240 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreupartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Im Anschluss an eine Lagerung von 1 Monat bei jeweils 5°C, 25°C und 40°C hatte die nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol eine mittlere Partikelgröße von jeweils 182 nm, 198 nm und 218 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung aus einem Angiogenese-Inhibitor.
  • Beispiel 6
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol herzustellen.
  • Eine nanopartikuläre Dispersion von 2-Methoxyestradiol mit 15% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol und 4% (Gew./Gew.) Lysozym wurde 1,5 Stunden lang unter Hochenergie-Mahlbedingungen in einer DYNO®-Mühle KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Schweiz), ausgestattet mit einer 150-cc-Charge-Kammer und unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien gemahlen.
  • Die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion aus 2-Methoxyestradiol im Anschluss an das Mahlen war 110 nm, mit 50% < 101 nm, 90% < 169 nm und 95% < 204 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreuungspartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Im Anschluss an eine Lagerung von einem Monat bei jeweils 5°C, 25°C und 40°C hatte die nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol eine mittlere Partikelgröße von jeweils 190 nm, 201 nm und 202 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung aus einem Angiogenese-Inhibitor.
  • Beispiel 7
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol herzustellen.
  • Eine nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol mit 15% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol, 3% (Gew./Gew.) Copovidonum (???) und 0,15% (Gew./Gew.) DOSS wurde 1,5 Stunden lang unter Hochenergie-Mahlbedingungen in einer DYNO®-Mühle KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Schweiz), ausgestattet mit einer 150-cc-Charge-Kammer und unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien gemahlen.
  • Die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion aus 2-Methoxyestradiol im Anschluss an das Mahlen war 155 nm, mit 50% < 148 nm, 90% < 217 nm und 95% < 245 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreuungspartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Im Anschluss an eine Lagerung von 1,5 Monaten bei 5°C und 25°C hatte die nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol jeweils eine mittlere Partikelgröße von 209 nm und 216 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung aus einem Angiogenese-Inhibitor.
  • Beispiel 8
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol herzustellen.
  • Eine nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol mit 25% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol, 5% (Gew./Gew.) HPMC und 0,25% (Gew./Gew.) DOSS wurde 12,6 Stunden lang unter Hochenergie-Mahlbedingungen in einem NanoMill®-02-System, unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien gemahlen.
  • Die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion aus 2-Methoxyestradiol im Anschluss an das Mahlen war 149 nm, mit 50% < 145 nm, 90% < 203 nm und 95% < 223 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreuungspartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Im Anschluss an eine Lagerung von einem Monat bei jeweils 5°C, 25°C und 40°C hatte die nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol eine mittlere Partikelgröße von jeweils 163 nm, 164 nm und 167 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung eines Angiogenese-Inhibitors.
  • Beispiel 9
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol herzustellen.
  • Eine nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol mit 25% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol, 5% (Gew./Gew.) HPMC und 0,05% (Gew./Gew.) DOSS wurde 3,5 Stunden lang unter Hochenergie-Mahlbedingungen in einer DYNO®-Mühle KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Schweiz), ausgestattet mit einer 600-cc-Umlaufkammer und unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien gemahlen.
  • Die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion aus 2-Methoxyestradiol im Anschluss an das Mahlen war 146 nm, mit 50% < 143 nm, 90% < 194 nm und 95% < 215 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreuungspartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Die Probe zeigte nach 4 Tagen bei 5°C Aggregation und hatte eine mittlere Partikelgröße von 1968 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt, dass nicht alle Kombinationen von Angiogenese-Inhibitoren und Oberflächenstabilisatoren bei allen Konzentrationen in stabilen nanopartikulären Zusammensetzungen aus dem Angiogenese-Inhibitor resultieren.
  • Beispiel 10
  • Der Zweck dieses Beispiels war es, eine nanopartikuläre Zusammensetzung aus 2-Methoxyestradiol herzustellen.
  • Eine nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol mit 25% (Gew./Gew.) 2-Methoxyestradiol, 5% (Gew./Gew.) HPMC und 0,25% (Gew./Gew.) DOSS wurde 5,5 Stunden lang unter Hochenergie-Mahlbedingungen in einer DYNO®-Mühle KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, Schweiz) ausgestattet mit einer 600-cc-Umlaufkammer und unter Verwendung von 500 μm polymeren Abriebmedien gemahlen.
  • Die endgültige mittlere Partikelgröße (Volumenstatistik) der nanopartikulären Dispersion aus 2-Methoxyestradiol im Anschluss an das Mahlen war 148 nm, mit 50% < 144 nm, 90% < 201 nm und 95% < 221 nm, gemessen unter Verwendung eines Horiba LA-910 Laserstreuungspartikel-Größenverteilungsanalysators (Horiba Instruments, Irvine, CA). Im Anschluss an eine Lagerung von 4 Monaten jeweils bei 5°C, 25°C und 40°C, hatte die nanopartikuläre Dispersion aus 2-Methoxyestradiol eine mittlere Partikelgröße von jeweils 186 nm, 229 nm und 220 nm.
  • Dieses Beispiel zeigt die erfolgreiche Herstellung einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung aus einem Angiogenese-Inhibitor.

Claims (56)

  1. Eine nano-partikuläre Angiogenese-Inhibitorzusammensetzung umfassend: (a) Partikel eines Angiogenese-Inhibitors ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxyestradiol, Prinomastat, Batimastat, BAY 12-9566, Carboxyamidotriazol, CC-1088, Dextromethorphan-Essigsäure, Dimethylxanthenon-Essigsäure, EMD 121974, Endostatin, IM-862, Marimastat, Matrix-Metalloproteinase, Penicillamin, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, Squalamin, Squalamin-Lactat, SU5416, TNP-470, Combretastatin, COL-3, Neovastat, BMS-275291, SU6668, Inteferon-alpha, anti-VEGF-Antikörper, Medi-522 (Vitaxin II), CAI, Celecoxib, Interleukin-12, IM862, Amilorid, Angiostatin-Protein, Angiostatin K1-3, Angiostatin K1-5, Captopril, DL-alpha-Difluoromethylornithin, DL-alpha-Difluoromethylornithin HCl, His-Tag Endostatin-Protein, Fumagillin, Herbimycin A, 4-Hydroxyphenylretinamid, gamma-Interferon, Juglon, Laminin, Laminin-Hexapeptid, Laminin-Pentapeptid, Lavendustin A, Minocyclin, Minocyclin HCl, Ribonuclease-Inhibitor aus Plazenta, Suramin, Natriumsalz von Suramin, Thrombospondin aus menschlichen Thrombozyten, Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 1, Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 1 aus neutrophilen Granulocyten und Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 2 aus rheumatoiden Synovial-Fibroblast; und (b) in Verbindung mit der Oberfläche davon, mindestens ein Oberflächenstabilisator, wobei die Partikel des Angiogenese-Inhibitors eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2.000 nm haben.
  2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Angiogenese-Inhibitor 2-Methoxyestradiol ist.
  3. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei der Angiogenese-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer kristallinen Phase, einer amorphen Phase, einer semi-kristallinen Phase, einer semi-amorphen Phase und Gemischen davon.
  4. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die effektive Durchschnittspartikelgröße des nano-partikulären Angiogenese-Inhibitors ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 1.900 nm, weniger als etwa 1.800 nm, weniger als etwa 1.700 nm, weniger als etwa 1.600 nm, weniger als etwa 1.500 nm, weniger als etwa 1.400 nm, weniger als etwa 1.300 nm, weniger als etwa 1.200 nm, weniger als etwa 1.100 nm, weniger als etwa 1.000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm.
  5. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zusammensetzung zubereitet ist für eine Verabreichung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus oraler, pulmonaler, rektaler, opthalmologischer, per Dickdarm verabreichter, parenteraler, intrazisternaler, intravaginaler, intraperitonaler, lokaler, bukkaler, nasaler und topischer Verabreichung, oder wobei die Zusammensetzung zubereitet ist als Dosierungsform ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Flüssigdispersionen, Gelen, Aerosolen, Salben, Cremes, Formulierungen zur kontrollierten Freisetzung, schnell schmelzende Formulierungen, lyophilisierte Formulierungen, Tabletten, Kapseln, Formulierungen zur verzögerten Freisetzung, Formulierungen zur verlängerten Freisetzung, Formulierungen zur pulsierenden Freisetzung und gemischte Formulierungen aus direkter und kontrollierter Freisetzung.
  6. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Zusammensetzung weiter umfasst einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, Träger oder eine Kombination davon.
  7. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei der Angiogenese-Inhibitor anwesend ist in einer Menge ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus von etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, von etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% und von etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%, bezogen auf das kombinierte kombinierte Gesamtgewicht des Angiogenese-Inhibitors und mindestens einem Oberflächenstabilisator, wobei andere Hilfsstoffe nicht eingeschlossen sind.
  8. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der ???mindestens eine Oberflächenstabilisator enthalten ist in einer Menge ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 99,999 Gew.-%, von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% und von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99,5 Gew.-% bezogen auf das kombinierte Gesamtgewicht des mindestens einen Angiogenese-Inhibitors und mindestens einem Oberflächenstabilisator, wobei andere Hilfsstoffe nicht eingeschlossen sind.
  9. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend mindestens zwei Oberflächenstabilisatoren.
  10. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator, einem ionischen Oberflächenstabilisator und einem zwitterionischen Oberflächenstabilisator.
  11. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei mindestens ein Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatiden, Dextran, Glycerol, Gummiarabicum, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetylstearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanestern, Polyoxyethylenalkylethern, – Polyoxyethylen-Rizinusölderivaten, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Polyethylenglycolen, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearaten, colloidalem Siliciumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Calciumcarboxymethlycellulose, Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethlycellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, dem Polymer aus 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxamere; Poloxamine, einem geladenen Phospholipid, Dioctylsulfosuccinat, Sulfobernsteinsäuredialkylester Natriumsalz, Natriumlauryl-Sulfat, Alkylarylpolyethersulfonaten, Gemischen aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat, C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p-Isononylphenoxypoly-(Glycidol), Decanoyl-N-methylglucamid; N-Decyl-β-D-Glucopyranosid; N-Decyl-β-D-maltopyranosid; N-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; N-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; N-Heptyl-β-D-glucopyranosid; N-Heptyl-β-D-thioglucosid; N-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; N-Nonyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-Methylglucamid; N-Octyl-β-D-Glucopyranosid; Octyl-β-D-Thioglucopyranosid; Lysozymen, PEG- Phospholipid, PEG-Cholesterin, einem PEG-Cholesterinderivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E und statistischen Copolymeren aus Vinylazetat und Vinylpyrrolidon.
  12. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei der Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kationischen Lipiden, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid, Sulfoniumverbindungen, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-methacrylat-dimethylsulfat, Hexadecyltrimethyl-ammoniumbromid, Phosphoniumverbindungen, quartäre Ammoniumverbindungen, Benzyl-di(2-Chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokos-trimethyl-ammoniumchlorid, Kokos-trimethyl-ammoniumbromid, Kokos-methyl-dihydroxyethyl-ammoniumchlorid, Kokos-methyl-dihydroxyethyl-ammoniumbromid, Decyl-triethyl-ammoniumchlorid, Decyl-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchlorid, Decyl-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchloridbromid, C12-15Dimethyl-Hydroxyethyl-Ammoniumchlorid, C12-15Dimethyl-Hydroxyethyl-Ammoniumchloridbromid, Kokos-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchlorid, Kokos-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumbromid, Myristyl-trimethyl-ammonium-methylsulfat, Lauryl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid, Lauryl-dimethyl-benzyl-ammoniumbromid, Lauryl-dimethyl-(ethenoxy)4-ammoniumchlorid, Lauryl-dimethyl(ethenoxy)4-ammoniumbromid, N-Alkyl-(C12-18)dimethylbenzyl-ammoniumchlorid, N-Alkyl-(C14-18)Dimethylbenzyl-Ammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzyl-Ammoniumchlorid-Monohydrat, Dimethyl-Didecyl-Ammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)-Dimethyl-1-Napthylmethyl-ammoniumchlorid, Trimethyl-Ammoniumhalogenid, Alkyl-Trimethylammonium-salze, Dialkyl-Dimethylammoniumsalze, Lauryl-Trimethyl-Ammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkyl-amidoalkyldialkylammoniumsalz, ein ethoxyliertes Trialkyl-Ammoniumsalz, Dialkylphenyl-dialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethyl-ammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzyl-Ammoniumchlorid-Monohydrat, N-Alkyl(C12-14)-Dimethyl 1-Naphthylmethyl-Ammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzyl-Ammoniumchlorid, Dialkyl-phenylalkyl-ammoniumchlorid, Lauryl-trimethyl-ammoniumchlorid, Alkylbenzyl-methyl-ammoniumchlorid, Alkyl-benzyl-dimethyl-ammoniumbromid, C12-Trimethyl-ammoniumbromiden, C15-Trimethyl-Ammoniumbromiden, C17-Trimethyl-Ammoniumbromiden, Dodecylbenzyl-Triethyl-ammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethyl-ammoniumchloride, Alkyldimethylammonium-halogenide, Tricetyl-methyl-ammoniumchlorid, Decyltrimethylammonium-bromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammonium-bromid, Methyl-Trioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10TM, Tetra-butylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen, Cetyl-Pyridinum-bromid, Cetyl-Pyridinumchlorid, Halogenidsalzen von quartären Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, Alkyl-Pyridiniumsalze; Amine, Aminsalze, Aminoxide, Imid-Azoliniumsalze, protonierte quartäre Acrylamide, methylierte quartäre Polymere und kationisches Guar, insbesondere wobei die Zusammensetzung bioadhäsiv ist.
  13. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Zusammensetzung mehr als einen Angiogenese-Inhibitor umfasst, wobei insbesondere mindestens ein Angiogenese-Inhibitor eine effektive Durchschnittspartikelgröße hat, die größer als etwa 2 Mikrons ist.
  14. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, zusätzlich umfassend mindestens eine nano-partikuläre Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung, die eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2 Mikrons hat, wobei die zusätzliche nano-partikuläre Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung eine effektive Durchschnittspartikelgröße hat, die sich von der Partikelgröße der nano-partikulären Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung nach Anspruch 1 unterscheidet.
  15. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, zusätzlich umfassend mindestens ein nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktives Mittel, insbesondere wobei das aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, Anti-Adipositas-Wirkstoffen, Nutraceutica, Nahrungsergänzungsmitteln, Stimulanzien des zentralen Nervensystems, Karotenoiden, Corticosteoriden, Elastase-Inhibitoren, Fungiziden, Alkylxanthine, onkologischen Therapien, Antiemetika, Analgetica, Opioiden, Antipyretika, kardiovaskulären Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelminthika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antikoagulanzien, Antidrepressiva, Antidiabetica, Antiepileptika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Mitteln gegen Muskarin, Mitteln gegen Mykobakterien, Antineoplastika, Immunsuppressiva, Thyreostatica, Virusstatika, Anxiolytika, Sedative, Adstringenzien, alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten, beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Blutprodukten, Blutersatz, kardial inotropen Mitteln, Kontrastmitteln, Corticosteoriden, Hustenmitteln, Diagnostika, Mitteln zur Anwendung in diagnostischen bildgebenden Verfahren, Diuretica, Dopaminergika, Hämostatika, immunologische Mitteln, lipidregulierende Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Calcitonin aus der Nebenschilddrüse und Bisphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmaceutika, Geschlechtshormonen, Antiallergika, Stimulanzien, Anoretika, Sympathomimetica, Schilddrüsenmitteln, Vasodilatanzien, Vasodilatanzien, Vasomodulator, Xanthinen, mu-Rezeptorantagonisten, kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotischen Analgetika, Inhibitoren der Monoaminaufnahme, adenosinregulierende Mitteln, Cannabinoid-Derivaten, Substanz-P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern, insbesondere wobei das Nutraceutical ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lutein, Folsäure, Fettsäuren, Fruchtextrakten, Gemüseextrakten, Vitaminzusätzen, Mineralzusätzen, Phosphatidylserin, Liponsäure, Melatonin, Glucosamin/Chondroitin, Aloe Vera, Guggul, Glutamin, Aminosäuren, grünem Tee, Lycopene, Vollkornnahrungsmitteln, Nahrungsmittelzusätzen, Kräutern, Phytonutrients, Antioxidanzien, flavonoiden Bestandteilen von Früchten, Nachtkerzenöl, Leinsamen, Fischölen, Seetierölen und Probiotika.
  16. Die Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei mindestens ein nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktives Mittel eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2 Mikrons hat, oder wobei mindestens ein nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktives Mittel eine effektive Durchschnittspartikelgröße von größer als etwa 2 Mikrons hat.
  17. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Zusammensetzung bei Verabreichung wieder dispergiert wird in der Weise, dass die Angiogenese-Inhibitor-Partikel eine Partikelgröße haben, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 2 Mikrons, weniger als etwa 1.900 nm, weniger als etwa 1.800 nm, weniger als etwa 1.700 nm, weniger als etwa 1.600 nm, weniger als etwa 1.500 nm, weniger als etwa 1.400 nm, weniger als etwa 1.300 nm, weniger als etwa 1.200 nm, weniger als etwa 1.100 nm, weniger als etwa 1.000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm, weniger als etwa 75 nm und weniger als etwa 50 nm.
  18. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Zusammensetzung keine signifikant unterschiedlichen Absorptionsniveaus zeigt, wenn sie nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verabreicht wird.
  19. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei der Unterschied in der Absorption der erfindungsgemäßen nano-partikulären Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung, wenn diese bei Nahrungsaufnahme im Vergleich zum nüchternen Zustand verabreicht wird, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 35%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% und weniger als etwa 3%.
  20. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei die Zusammensetzung keine signifikant unterschiedlichen Absorptionsgeschwindigkeiten (Tmax) zeigt, wenn sie bei Nahrungsaufnahme im Vergleich zum nüchternen Zustand verabreicht wird.
  21. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die Differenz in Tmax für die erfindungsgemäße nano-partikuläre Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung, wenn diese bei Nahrungsaufnahme im Vergleich zum nüchternen Zustand verabreicht wird, weniger ist als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% und weniger als etwa 3%.
  22. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei bei Verabreichung der Tmax-Wert kleiner ist als der einer herkömmlichen nicht-nano-partikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors, der mit der gleichen Dosierung verabreicht wurde.
  23. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei in vergleichenden pharmaco-kinetischen Tests mit einer nicht-nano-partikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors, der in derselben Dosierung verabreicht wird, die nano-partikuläre Zusammensetzung einen Tmax-Wert zeigt, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15% und weniger als etwa 10% des Tmax Wertes, den die nicht-nano-partikuläre Zusammensetzung des Angiogenese-Inhibitors zeigt.
  24. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die Zusammensetzung nach der Verabreichung einen Tmax zeigt, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 2, 5 Stunden, weniger als etwa 2,25 Stunden, weniger als etwa 2 Stunden, weniger als etwa 1,75 Stunden, weniger als etwa 1,5 Stunden, weniger als etwa 1,25 Stunden, weniger als etwa 1,0 Stunden, weniger als etwa 50 Minuten, weniger als etwa 40 Minuten, weniger als etwa 30 Minuten, weniger als etwa 25 Minuten, weniger als etwa 20 Minuten, weniger als etwa 15 Minuten und weniger als etwa 10 Minuten.
  25. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei bei Verabreichung der Cmax der Zusammensetzung größer ist als der Cmax einer herkömmlichen nicht-nano-partikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors, der bei gleicher Dosierung verabreicht wurde.
  26. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei in vergleichenden pharmacokinetischen Tests mit einer nicht-nano-partikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors, der in gleicher Dosierung verabreicht wird, die nano-partikuläre Zusammensetzung einen Cmax zeigt, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus mehr als etwa 5%, mehr als etwa 10%, mehr als etwa 15%, mehr als etwa 20%, mehr als etwa 30%, mehr als etwa 40%, mehr als etwa 50%, mehr als etwa 60%, mehr als etwa 70%, mehr als etwa 80%, mehr als etwa 90%, mehr als etwa 100%, mehr als etwa 110%, mehr als etwa 120%, mehr als etwa 130 %, mehr als etwa 140% und mehr als etwa 150% als der Cmax den die nicht-nanopartikulären Zusammensetzung des Angiogenese-Inhibitors zeigt.
  27. Das Verfahren zur Herstellung einer Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung umfassend in Kontaktbringen von Partikeln von mindestens einem Angiogenese-Inhibitor mit mindestens einem Oberflächenstabilisator für eine Zeit und unter Bedingungen, die ausreichend sind eine Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung bereitzustellen, die eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2 Mikrons hat, wobei der Angiogenese-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxyestradiol, Prinomastat, Batimastat, BAY 12-9566, Carboxyamidotriazol, CC-1088, Dextromethorphan-Essigsäure, Dimethylxanthenon-Essigsäure, EMD 121974, Endostatin, IM-862, Marimastat, Matrix-Metalloproteinase, Penicillamin, PTK787/ZK 222584, RPI.4610, Squalamin, Squalamin-Lactat, SU5416, TNP-470, Combretastatin, COL-3, Neovastat, BMS-275291, SU6668, Inteferon-alpha, anti-VEGF-Antikörper, Medi-522 (Vitaxin II), CAI, Celecoxib, Interleukin-12, IM862, Amilorid, Angiostatin-Protein, Angiostatin K1-3, Angiostatin K1-5, Captopril, DL-alpha-Difluoromethylornithin, DL-alpha-Difluoromethylornithin HCl, His-Tag Endostatin-Protein, Fumagillin, Herbimycin A, 4-Hydroxyphenylretinamid, gamma-Interferon, Juglon, Laminin, Laminin-Hexapeptid, Laminin-Pentapeptid, Lavendustin A, Minocyclin, Minocyclin HCl, Ribonuclease-Inhibitor aus Plazenta, Suramin, Natriumsalz von Suramin, Thrombospondin aus menschlichen Thrombozyten, Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 1, Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 1 aus neutrophilen Granulocyten und Gewebeinhibitor der Metalloproteinase 2 aus rheumatoiden Synovial-Fibroblast.
  28. Das Verfahren nach Anspruch 27, insbesondere wobei das Inkontaktbringen Mahlen umfasst, insbesondere wobei das Mahlen umfasst nasses Mahlen, oder wobei das Inkontaktbringen Homogenisieren umfasst.
  29. Das Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Intkontaktbringen umfasst: (a) Lösen der Angiogenese-Inhibitor-Partikel in einem Lösungsmittel; (b) Zugeben der resultierenden Angiogenese-Inhibitor-Lösung zu einer Lösung umfassend mindestens einen Oberflächenstabilisator; und (c) Ausfällen des gelösten Angiogenese-Inhibitors, bis dessen Oberfläche mit mindestens einem Oberflächenstabilisator assoziiert ist, durch die Zugabe eines Nichtlösungsmittels.
  30. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 29, wobei die Zusammensetzung definiert ist wie in den Ansprüchen 1, 4 und/oder 5.
  31. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 30, wobei der Angiogenese-Inhibitor anwesend ist in einer Menge, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus von etwa 99 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, von etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-% und von etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%, basierend auf dem kombinierten Gesamtgewicht des Angiogenese-Inhibitors und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, nicht einschließend andere Hilfsstoffe.
  32. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 31, wobei mindestens ein Oberflächenstabilisator anwesend ist in einer Menge, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 99,999 Gew.-%, von etwa 5,0 Gew.-% bis etwa 99,9 Gew.-% und von etwa 10 Gew.-% bis etwa 99,5 Gew.-%, basierend auf dem kombinierten Trockengesamtgewicht des Angiogenese-Inhibitors und des mindestens einem Oberflächenstabilisators, nicht einschließend andere Hilfsstoffe.
  33. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 32, wobei die Angiogenese-Inhibitor-Partikel in Kontakt gebracht werden mit mindestens zwei Oberflächenstabilisatoren.
  34. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 33, wobei der Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator, einem ionischen Oberflächenstabilisator und einem zwitterionischen Oberflächenstabilisator.
  35. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 34, wobei der mindestens eine Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatiden, Dextran, Glycerol, Gummiarabicum, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetylstearylalkohol, Cetomacrogol-Emulgierwachs, Sorbitanestern, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylen-Rizinusölderivaten, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Polyethylenglycolen, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearaten, colloidalem Siliciumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Calciumcarboxymethlycellulose, Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethlycellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, dem Polymer aus 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-phenol mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxamere; Poloxamine, einem geladenen Phospholipid, Dioctylsulfosuccinat, Sulfobernsteinsäuredialkylester Natriumsalz, Natriumlauryl-Sulfat, Alkylarylpolyethersulfonaten, Gemischen aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat, C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2, p-Isononylphenoxypoly-(Glycidol), Decanoyl-N-methylglucamid; N-Decyl-β-D-Glucopyranosid; N-Decyl-β-D-maltopyranosid; N-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; N-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; N-Heptyl-β-D-glucopyranosid; N-Heptyl-β-D-thioglucosid; N-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; N-Nonyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-Methylglucamid; N-Octyl-β-D-Glucopyranosid; Octyl-β-D-Thioglucopyranosid; Lysozymen, PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterin, einem PEG-Cholesterinderivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E und statistischen Copolymeren aus Vinylazetat und Vinylpyrrolidon.
  36. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 34, wobei der Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus kationischen Lipiden, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid, Sulfoniumverbindungen, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-methacrylat-dimethylsulfat, Hexadecyltrimethyl-ammoniumbromid, Phosphoniumverbindungen, quartäre Ammoniumverbindungen, Benzyl-di(2-Chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokos trimethyl-ammoniumchlorid, Kokos-trimethyl-ammoniumbromid, Kokos-methyldihydroxyethyl-ammoniumchlorid, Kokos-methyl-dihydroxyethyl-ammoniumbromid, Decyl-triethyl-ammoniumchlorid, Decyl-dimethyl-hydroxyethylanunoniumchlorid, Decyl-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchloridbromid, C12-15Dimethyl-Hydroxyethyl-Ammoniumchlorid, C12-15Dimethyl-Hydroxyethyl-Ammoniumchloridbromid, Kokos-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchlorid, Kokos-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumbromid, Myristyl-trimethyl-ammoniummethylsulfat, Lauryl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid, Lauryl-dimethyl-benzyl-ammoniumbromid, Lauryl-dimethyl-(ethenoxy)4-ammoniumchlorid, Lauryl-dimethyl-(ethenoxy)4-ammoniumbromid, N-Alkyl-(C12-18)dimethylbenzyl-ammoniumchlorid, N-Alkyl-(C14-18)Dimethylbenzyl-Ammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzyl-Ammoniumchlorid-Monohydrat, Dimethyl-Didecyl-Ammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)-Dimethyl-l-Napthylmethyl-ammoniumchlorid, Trimethyl-Ammoniumhalogenid, Alkyl-Trimethylammonium-salze, Dialkyl-Dimethylammoniumsalze, Lauryl-Trimethyl-Ammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkyl-amidoalkyldialkylammoniumsalz, ein ethoxyliertes Trialkyl-Ammoniumsalz, Dialkylphenyl-dialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethyl-ammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzyl-Ammoniumchlorid-Monohydrat, N-Alkyl(C12-14)-Dimethyl 1-Naphthylmethyl-Ammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzyl-Ammoniumchlorid, Dialkyl-phenylalkyl-ammoniumchlorid, Lauryl-trimethyl-ammoniumchlorid, Alkylbenzyl-methyl-ammoniumchlorid, Alkyl-benzyl-dimethyl-ammoniumbromid, C12-Trimethyl-Ammoniumbromiden, C15-Trimethyl-Ammoniumbromiden, C17-Trimethyl-Ammoniumbromiden, Dodecylbenzyl-Triethyl-ammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethyl-ammoniumchloride, Alkyldimethylammonium-halogenide, Tricetyl-methyl-ammoniumchlorid, Decyltrimethylammonium-bromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammonium-bromid, Methyl-Trioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10TM, Tetra-butylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen, Cetyl-Pyridinum-bromid, Cetyl-Pyridinumchlorid, Halogenidsalzen von quartären Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, Alkyl-Pyridiniumsalze; Amine, Aminsalze, Aminoxide, Imid-Azoliniumsalze, protonierte quartäre Acrylamide, methylierte quartäre Polymere und kationisches Guar.
  37. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 36, wobei nach der Herstellung einer ersten nano-partikulären Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung eine zweite Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung, die eine effektive Durchschnitts partikelgröße von größer als etwa 2 Mikrons hat, mit der ersten Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung kombiniert wird.
  38. Das Verfahren nach einem der Ansprüche 27 bis 37, wobei entweder vor oder nach der Herstellung der nano-partikulären Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung mindestens ein nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktives Mittel zu der Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung zugegeben wird, insbesondere wobei das nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, Anti-Adipositas-Wirkstoffen, Nutraceutica, Nahrungsergänzungsmitteln, Karotenoiden, Stimulanzien des zentralen Nervensystems, Corticosteoriden, Elastase-Inhibitoren, Fungiziden, Alkylxanthine, onkologischen Therapien, Antiemetika, Analgetica, Opioiden, Antipyretika, kardiovaskulären Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelminthika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antikoagulanzien, Antidrepressiva, Antidiabetica, Antiepileptika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Mitteln gegen Muskarin, Mitteln gegen Mykobakterien, Antineoplastika, Immunsuppressiva, Thyreostatica, Virusstatika, Anxiolytika, Sedative, Adstringenzien, alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten, beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Blutprodukten, Blutersatz, kardial inotropen Mitteln, Kontrastmitteln, Corticosteoriden, Hustenmitteln, Diagnostika, Mitteln zur Anwendung in diagnostischen bildgebenden Verfahren, Diuretica, Dopaminergika, Hämostatika, immunologische Mitteln, lipidregulierende Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Calcitonin aus der Nebenschilddrüse und Bisphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmaceutika, Geschlechtshormonen, Antiallergika, Stimulanzien, Anoretika, Sympathomimetica, Schilddrüsenmitteln, Vasodilatanzien, Vasodilatanzien, Vasomodulator, Xanthinen, mu-Rezeptorantagonisten, kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotischen Analgetika, Inhibitoren der Monoaminaufnahme, adenosinregulierende Mitteln, Cannabinoid-Derivaten, Substanz-P-Antagonisten. Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern, insbesondere wobei das Nutraceutical ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lutein, Folsäure, Fettsäuren, Fruchtextrakten, Gemüseextrakten, Vitaminzusätzen, Mineralzusätzen, Phosphatidylserin, Liponsäure, Melatonin, Glucosamin/Chondroitin, Aloe Vera, Guggul, Glutamin, Aminosäuren, grünem Tee, Lycopene, Vollkornnahrungsmitteln, Nahrungsmittelzusätzen, Kräutern, Phytonutrients, Antioxidanzien, flavonoiden Bestandteilen von Früchten, Nachtkerzenöl, Leinsamen, Fischölen, Seetierölen und Probiotika.
  39. Das Verfahren nach Anspruch 38, wobei mindestens ein nicht-Angiogenese-Inhibitoraktives Mittel eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2 Mikrons hat, oder wobei mindestens ein nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktives Mittel eine effektive Durschnittspartikelgröße von größer als etwa 2 Mikrons hat.
  40. Eine Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Subjekts, wobei das Verfahren umfasst Verabreichung einer effektiven Menge an Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzungen an das Subjekt wie definiert in einem der Ansprüche 1 bis 27.
  41. Die Zusammensetzung nach Anspruch 40, wobei die Zusammensetzung definiert ist wie in Anspruch 3 bis 12.
  42. Die Zusammensetzung nach Anspruch 40 oder nach Anspruch 41, wobei der Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzalkoniumchlorid, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromid, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethyl-methacrylat-dimethylsulfat, Hexadecyltrimethyl-ammoniumbromid, kationischen Lipiden, Sulfoniumverbindungen, Phosphoniumverbindungen, quartäre Ammoniumverbindungen, Benzyl-di(2-chloroethyl)ethylammoniumbromid, Kokos-trimethyl-ammoniumchlorid, Kokos-trimethyl-ammoniumbromid, Kokos-methyl-dihydroxyethyl-ammoniumchlorid, Kokos-methyl-dihydroxyethyl-ammoniumbromid, Decyl-triethyl-ammoniumchlorid, Decyl-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchlorid, Decyl-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchloridbromid, C12-15Dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchlorid, C12-15Dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchloridbromid, Kokos-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumchlorid, Kokos-dimethyl-hydroxyethyl-ammoniumbromid, Myristyl-trimethyl-ammonium-methylsulfat, Lauryl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid, Lauryl-dimethyl-Benzyl-ammoniumbromid, Lauryl-dimethyl(ethenoxy)4-ammoniumchlorid, Lauryl-dimethyl(ethenoxy)4-ammoniumbromid, N-Alkyl-(C12-18)dimethylbenzyl-ammoniumchlorid, N-Alkyl(C14-18)dimethyl-benzyl-Ammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzyl-ammoniumchlorid-monohydrat, Dimethyl-didecyl-ammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C12-14)-Dimethyl-1-Naphylmethylammoniumchlorid, Trimethylammonium-halogenide, Alkyl-trimethylammoniumsalze, Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryl-Trimethyl-Ammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz, ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylphenyl-Dialkylammoniumchlorid, N- Didecyldimethyl-ammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzyl-Ammoniumchloridmonohydrat, N-Alkyl(C12-14)-dimethyl-1-Naphthylmethyl-ammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzyl-ammoniumchlorid, Dialkyl-phenylalkyl-Ammoniumchlorid, Lauryl-trimethyl-ammoniumchlorid, Alkylbenzyl-methyl-ammoniumchlorid, Alkyl-benzyl-dimethyl-ammoniumbromid, C12-Trimethyl-ammoniumbromiden, C15-Trimethyl-ammoniumbromiden, C17-Trimethyl-ammoniumbromiden, Dodecylbenzyltriethyl-ammoniumchlorid, Poly-Diallyldimethylammonium-chlorid (DADMAC), Dimethyl-ammoniumchloride, Alkyldimethylammonium-Halogenide, Tricetyl-methyl-ammoniumchlorid, Decyltrimethylammonium-bromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammonium-bromid, Methyl-trioctyl-ammoniumchlorid, POLYQUAT 10TM, Tetrabutyl-ammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen, Cetyl-Pyridinium-bromid, Cetyl-Pyridiniumchlorid, Halogenidsalzen von quartären Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOLTM, ALKAQUATTM, Alkyl-pyridiniumsalze; Amine, Aminsalze, Aminoxide, Imid-Azoliniumsalze, protonierte quartäre Acrylamide, methylierte quartäre Polymere und kationisches Guar.
  43. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 42, umfassend zusätzliches Verabreichen einer zweiten Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung, die eine effektive Durchschnittspartikelgröße von größer als etwa 2 Mikrons hat.
  44. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 43, umfassend zusätzliches Verabreichen mindestens eines nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktiven Mittels, insbesondere wobei das nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aminosäuren, Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, Anti-Adipositas-Wirkstoffen, Nutraceutica, Nahrungsergänzungsmitteln, Karotenoiden, Stimulanzien des zentralen Nervensystems, Corticosteoriden, Elastase-Inhibitoren, Fungiziden, Alkylxanthine, onkologischen Therapien, Antiemetika, Analgetica, Opioiden, Antipyretika, kardiovaskulären Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Anthelminthika, Antiarrhythmika, Antibiotika, Antikoagulanzien, Antidrepressiva, Antidiabetica, Antiepileptika, Antihistaminika, Antihypertensiva, Mitteln gegen Muskarin, Mitteln gegen Mykobakterien, Antineoplastika, Immunsuppressiva, Thyreostatica, Virusstatika, Anxiolytika, Sedative, Adstringenzien, alpha-Adrenorezeptor-Antagonisten, beta-Adrenozeptor-Antagonisten, Blutprodukten, Blutersatz, kardial inotropen Mitteln, Kontrastmitteln, Corticosteoriden, Hustenmitteln, Diagnostika, Mitteln zur Anwendung in diagnostischen bildgebenden Verfahren, Diuretica, Dopaminergika, Hämostatika, immunologische Mitteln, lipidregulierende Mitteln, Muskelrelaxanzien, Parasympathomimetika, Calcitonin aus der Nebenschilddrüse und Bisphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmaceutika, Geschlechtshormonen, Antiallergika, Stimulanzien, Anoretika, Sympathomimetica, Schilddrüsenmitteln, Vasodilatanzien, Vasodilatanzien, Vasomodulator, Xanthinen, mu-Rezeptorantagonisten, kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotischen Analgetika, Inhibitoren der Monoaminaufnahme, adenosinregulierende Mitteln, Cannabinoid-Derivaten, Substanz-P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern, insbesondere wobei das Nutraceutical ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Lutein, Folsäure, Fettsäuren, Fruchtextrakten, Gemüseextrakten, Vitaminzusätzen, Mineralzusätzen, Phosphatidylserin, Liponsäure, Melatonin, Glucosamin/Chondroitin, Aloe Vera, Guggul, Glutamin, Aminosäuren, grünem Tee, Lycopene, Vollkornnahrungsmitteln, Nahrungsmittelzusätzen, Kräutern, Phytonutrients, Antioxidanzien, flavonoiden Bestandteilen von Früchten, Nachtkerzenöl, Leinsamen, Fischölen, Seetierölen und Probiotika.
  45. Die Zusammensetzung nach Anspruch 44, wobei mindestens ein nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktives Mittel eine effektive Durchschnittspartikelgröße von weniger als etwa 2 Mikrons hat, oder wobei mindestens ein nicht-Angiogenese-Inhibitor-aktives Mittel eine effektive Durchschnittspartikelgröße von größer als etwa 2 Mikrons hat.
  46. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 45, wobei die Zusammensetzung keine merklich unterschiedlichen Absorptionsniveaus zeigt, wenn sie nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verabreicht wird.
  47. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 46, wobei der Unterschied in Absorption der erfindungsgemäßen nano-partikulären Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung, wenn sie nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verabreicht wird, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70 %, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 35%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% und weniger als etwa 3%.
  48. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 47, wobei die Zusammensetzung keine merklich unterschiedlichen Absorptionsgeschwindigkeiten (Tmax) zeigt, wenn sie nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verabreicht wird.
  49. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 48, wobei der Unterschied in Tmax für die erfindungsgemäße nano-partikuläre Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung, wenn diese nach Nahrungszufuhr im Vergleich zu nüchternen Bedingungen verabreicht wird, weniger ist als etwa 100%, weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15%, weniger als etwa 10%, weniger als etwa 5% und weniger als etwa 3%.
  50. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 49, wobei bei Verabreichung der Tmax kleiner ist als der einer herkömmlichen nicht-nano-partikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors, verabreicht bei gleicher Dosierung.
  51. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 50, wobei die nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung einen Tmax zeigt, der im Vergleich zu einer nicht-nano-partikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors verabreicht bei derselben Dosierung, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 90%, weniger als etwa 80%, weniger als etwa 70%, weniger als etwa 60%, weniger als etwa 50%, weniger als etwa 40%, weniger als etwa 30%, weniger als etwa 25%, weniger als etwa 20%, weniger als etwa 15% und weniger als etwa 10% des Tmax, den die nicht-nano-partikuläre Zusammensetzung des Angiogenese-Inhibitors zeigt.
  52. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 51, wobei bei Verabreichung der Tmax der Zusammensetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als etwa 2, 5 Stunden, weniger als etwa 2, 25 Stunden, weniger als etwa 2 Stunden, weniger als etwa 1,75 Stunden, weniger als etwa 1,5 Stunden, weniger als etwa 1,25 Stunden, weniger als etwa 1,0 Stunden, weniger als etwa 50 Minuten, weniger als etwa 40 Minuten, weniger als etwa 30 Minuten, weniger als etwa 25 Minuten, weniger als etwa 20 Minuten, weniger als etwa 15 Minuten und weniger als etwa 10 Minuten.
  53. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 52, wobei bei Verabreichung der Cmax der Zusammensetzung größer ist als der Cmax einer herkömmlichen nicht-nano-partikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors, verabreicht bei derselben Dosierung.
  54. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40 bis 53, wobei die nanopartikuläre Angiogenese-Inhibitor-Zusammensetzung einen Cmax zeigt der, im Vergleich zu einer nicht-nano-partikulären Zusammensetzung desselben Angiogenese-Inhibitors, verabreicht bei der gleichen Dosierung, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus größer als etwa 5%, größer als etwa 10%, größer als etwa 15%, größer als etwa 20%, größer als etwa 30%, größer als etwa 40%, größer als etwa 50%, größer als etwa 60%, größer als etwa 70%, größer als etwa 80%, größer als etwa 90 %, größer als etwa 100%, größer als etwa 110%, größer als etwa 120%, größer als etwa 130%, größer als etwa 140% und größer als etwa 150% als der Cmax, den die nicht-nano-partikuläre Zusammensetzung des Angiogenese-Inhibitors zeigt.
  55. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 40-54, wobei das Subjekt ein Mensch ist und/oder das Verfahren verwendet wird zur Behandlung eines Zustands, in dem ein selektiver Angiogenese-Inhibitor angezeigt ist und/oder wobei das Verfahren verwendet wird zur Behandlung einer Säugetierkrankheit gekennzeichnet durch unerwünschte Angiogenese und/oder wobei das Verfahren verwendet wird zur Behandlung oder zur Verhinderung von Tumorwachstum und/oder wobei das Verfahren verwendet wird zur Behandlung oder Verhinderung von Krebswachstum.
  56. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß einer der Ansprüche 40 bis 55 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines Zustands, bei dem ein selektiver Angiogenese-Inhibitor angezeigt ist und/oder einer Krankheit gekennzeichnet durch unerwünschte Angiogenese und/oder zur Behandlung oder Prävention von Tumor- und/oder Krebswachstum.
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