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Bereich der
Erfindung
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Der
Bereich dieser Erfindung ist das Sammeln von physiologischen Proben
und die Bestimmung von Analytkonzentrationen darin.
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Hintergrund
der Erfindung
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Die
Bestimmung von Analytkonzentrationen in physiologischen Proben ist
von stets zunehmender Bedeutung in der heutigen Gesellschaft. Solche Tests
finden in einer Vielzahl von Anwendungssituationen Verwendung, einschließlich klinischen
Laboruntersuchungen, Untersuchungen zu Hause, etc., wobei die Ergebnisse
von solchen Untersuchungen eine bedeutende Rolle in der Diagnose
und im Management einer Vielzahl von Krankheitszuständen spielen.
Die Analyten von Interesse schließen Glukose für diabetisches
Management, Cholesterin zur Überwachung
von kardiovaskulären
Zuständen
und ähnliches
ein. Als Antwort auf diese wachsende Bedeutung der Bestimmung von
Analytkonzentration wurden eine Vielzahl von Analytkonzentration-Bestimmungsprotokollen
und -Vorrichtungen für
sowohl klinische Untersuchungen als auch Untersuchungen zu Hause
entwickelt.
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Für die Konzentrationsbestimmungen
eines Analyten in einer physiologischen Probe muß zunächst die physiologische Probe
gewonnen werden. Das Gewinnen der Probe bedingt häufig umständliche
und komplizierte Vorrichtungen, die oft nicht einfach zu verwenden
sein können
oder teuer in der Herstellung sind. Des weiteren kann das Verfahren zum
Gewinnen der Probe schmerzvoll sein. Zum Beispiel ist Schmerz häufig mit
der Größe der Nadel
verbunden, die zum Gewinnen der physiologischen Probe verwendet
wird und der Tiefe, in die die Nadel eingeführt wird. In Abhängigkeit
vom Analyten und der Testweise, die angewendet wird, wird häufig eine
relativ große
Einzelnadel oder ähnliches
verwendet, um die erforderliche Probemenge zu extrahieren. Das Analytkonzentrations-Bestimmungsverfahren kann
außerdem
eine Vielzahl von Schritten einschließen. Zunächst wird eine Probe durch
die Verwendung eines Haut durchbohrenden Mechanismus zugänglich gemacht,
zum Beispiel einer Nadel oder Lanzette, wobei der Zugang auch die
Verwendung eines Probensammelmecha nismus einschließt, zum Beispiel
eines Kapillarröhrchens.
Als nächstes
muss die Probe dann zu einer Testvorrichtung überführt werden, zum Beispiel einem
Teststreifen oder ähnliches,
und anschließend
wird der Teststeifen häufig auf
eine Messvorrichtung, wie zum Beispiel ein Meßgerät, überführt. Folglich werden die Schritte
von Zugänglichmachen
der Probe, Sammeln der Probe, Überführen der
Probe auf einen Biosensor und Messen der Analytkonzentration in
der Probe häufig
als getrennte, aufeinander folgende Schritte mit verschiedenen Vorrichtungen
und Instrumenten durchgeführt.
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Aufgrund
dieser Nachteile ist es für
Patienten, die ein häufiges Überwachen
eines Analyts benötigen
nicht ungewöhnlich,
einfach nicht mehr bereit zu sein, sich selber zu überwachen.
Zum Beispiel führt
bei Diabetikern das Versäumnis,
ihren Glukosespiegel auf einem vorgeschriebenen Basis zu messen,
zu einem Mangel an Information, die notwendig ist, um den Glukosespiegel
genau zu kontrollieren. Unkontrollierte Glukosespiegel können sehr
gefährlich
und sogar lebensbedrohlich sein.
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Es
wurden Versuche unternommen, um eine Lanzetten-artige Vorrichtung
mit einer Vielzahl anderer Bestandteile zu kombinieren, die an dem
Analyt-Konzentrations-Bestimmungsverfahren
beteiligt sind, um das Testverfahren zu vereinfachen. Zum Beispiel
offenbart US-Patent Nr. 6,099,484 eine Probennahmevorrichtung, die
eine Einzelnadel, die mit einem Federmechanismus verbunden ist,
ein Kapillarröhrchen,
das mit einem Schieber verbunden ist, und einen Teststreifen beinhaltet.
Es kann auch ein Meßgerät in die
Vorrichtung montiert werden, um die Probe zu analysieren. Danach
wird die Einzelnadel in Richtung der Hautoberfläche durch Entspannen einer
Feder verlagert und durch eine andere Feder anschließend zurückgezogen.
Anschließend
wird ein Schieber verlagert, um das Kapillarröhrchen in Verbindung mit der
Probe zu schieben, und anschließend
wird der Schieber gelöst
und die Flüssigkeit wird
auf einen Teststreifen übertragen.
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Das
US-Patent Nr. 5,820,570 offenbart eine Apparatur, die eine Basis
einschließt,
die eine Hohlnadel aufweist und einen Deckel, der eine Membran aufweist,
wobei die Basis und der Deckel an einer Scharnieraufhängung miteinander
verbunden sind. Wenn in geschlossener Position ist die Nadel mit
der Membran in Verbindung, und Flüssigkeit kann durch die Nadel
aufgezogen und auf die Membran des Deckels platziert werden.
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Mit
jedem der oben genannten Vorrichtungen und Techniken sind bestimmte
Nachteile verbunden. Zum Beispiel sind die Vorrichtungen, die in
den oben erwähnten
Patenten offenbart sind, kompliziert, was dadurch die Benutzerfreundlichkeit
herabsetzt und die Herstellungskosten erhöht. Des weiteren kann, wie
beschrieben, das ein Einzelnadel-Aufbau mit erhöhtem Schmerz verbunden sein,
da die Einzelnadel groß genug
sein muss, um die erforderliche Probenmenge zu extrahieren. Noch
weiter, in Bezug auf das '484-Patent,
fügen die
Schritte von Aktivieren und Zurückziehen
einer Nadel und dann Aktivieren und Zurückziehen eines Kapillarröhrchens
weitere Anwenderinteraktionen hinzu und vermindern die Benutzerfreundlichkeit.
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Dadurch
besteht ein fortgesetztes Interesse an der Entwicklung von neuen
Vorrichtungen und Verfahren zur Verwendung bei der Bestimmung von Analytkonzentrationen
in einer physiologischen Probe. Von besonderem Interesse ist die
Entwicklung von integrierten Vorrichtungen und Verfahren zur Verwendung
davon, die effizient sind, einen minimalen Schmerz einschließen, einfach
zu verwenden sind und die mit einer verschiedenen Analytkonzentrations-Bestimmungssystemen
verwendet werden können.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
werden Vorrichtungen zum Durchbohren der Haut, zugänglich machen
und Sammeln von physiologischen Proben darin und Messen einer Eigenschaft
der physiologischen Probe bereitgestellt. Die vorliegenden Vorrichtungen
schließen
mindestens ein Mikronadel- oder Haut durchbohrendes Element ein,
das mit einem Teststreifen integriert ist. Genauer schließt der vorliegende
Teststreifen einen Biosensor ein, worin mindestens eine Haut durchbohrendes Element
strukturell mit dem Biosensor integriert ist.
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Jedes
Haut durchbohrende Element weist eine Raum-definierende Konfiguration
darin auf, die bei Einführen
in die Haut einen Raum oder ein Volumen innerhalb des durchbohrten
Gewebes erzeugt. Dieser Raum dient als ein Reservoir oder Sammelbereich
innerhalb dessen sich Körperflüssigkeit
ansammelt, während
das Haut-durchbohrende Element in situ vorliegt. Ein Kapillarkanal
oder ein Flüssigkeitsweg,
der sich vom Sammelbereich bis innerhalb des Teststreifens erstreckt,
leitet vorhandene Flüssigkeit, die
innerhalb des Sammelbereichs gesammelt wird, zu dem Biosensor weiter.
In bestimmten Ausführungsformen
ist die Raumdefinierende Konfiguration eine Vertiefung innerhalb
einer Fläche
des Haut-durchbohrenden Elements. So eine Vertiefung kann eine konkave
Konfiguration aufweisen. In anderen Ausführungsformen ist die Raum-definierende Konfiguration
eine Öffnung,
die sich schräg
zu einer Größe des Haut
durchbohrenden Elements erstreckt und einen wesentlichen Teil einer
Breite oder Durchmessergröße sowie
einen wesentlichen Teil einer Längendimension
der Mikronadel beansprucht.
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Der
Biosensor ist ein elektrochemischer Biosensor, der eine elektrochemische
Zelle aufweist, die mindestens zwei voneinander getrennte Elektroden aufweist.
Jedes Haut durchbohrende Element oder jede Struktur wird als eine
planare Ausdehnung einer der Elektroden bereitgestellt, wobei das
Haut-durchbohrende Element und solche Elektroden vorzugsweise als
ein einzelnes, einheitliches Stück
oder Struktur und aus demselben Material hergestellt werden.
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Das
sich erstreckende, Haut-durchbohrende Element und die assoziierte
Elektrode definieren mindestens eine Bahn, wobei das proximale Ende der
mindestens einen Bahn sich innerhalb des Elektrodenteils des einheitlichen
Stücks
befindet und das distale Ende der mindestens einen Bahn sich innerhalb
des Haut-durchbohrenden Elements oder der Struktur befindet. Mindestens
ein Teil des distalen Endes der mindestens einen Flüssigkeitsbahn
ist zu der äußeren Umgebung
geöffnet.
Des weiteren ist das distale Ende der Bahn in flüssiger Verbindung mit dem Raum-definierenden
Bereich des Haut-durchbohrenden Elements. Das distale Ende einer
solchen Bahn erstreckt sich entweder in mindestens einen Teil des
Raum-definierenden Bereichs oder begrenzt den Raum-definierenden
Bereich. Als solches stellt die Flüssigkeitsbahn einen Kapillarkanal
bereit, durch den die Flüssigkeit
innerhalb des Sammelvolumens, das durch das Haut durchbohrende Element definiert
wird, extrahiert werden kann, und zu dem Biosensorteil der Teststreifenvorrichtung
zur Untersuchung übertragen
werden kann.
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Die
vorliegenden Systeme schließen
eine oder mehrere vorliegende Teststreifenvorrichtungen und ein
Meßgerät ein, zur
Aufnahme eines vorliegenden Teststreifen und zum Bestimmen einer
Eigenschaft der Probenflüssigkeit,
zum Beispiel der Konzentration von mindestens einem Analyten in
der Probe, die innerhalb des Teststreifenbiosensors gesammelt wird.
Des weiteren kann so ein Meßgerät auch Mittel
zum Aktivieren und Manipulieren des Teststreifens bereitstellen,
wobei die Haut durchbohrende Struktur das Durchbohren der Haut verursacht. Zusätzlich kann
das Meßgerät Mittel
zum Lagern von einem oder mehreren vorliegenden Teststreifen bereitstellen,
oder eine Kartusche, die eine Vielzahl von solchen Teststreifen
enthält.
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Die
vorliegenden Vorrichtungen sind besonders zum Sammeln von physiologischen
Proben und Bestimmen von Analytkonzentrationen darin geeignet, und
weiter insbesondere, von Glukosekonzentrationen in Blut, Blutfraktionen
oder interstitieller Flüssigkeit.
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Diese
und andere Aufgaben, Vorteile und Merkmale der Erfindung werden
für den
Fachmann durch Lesen der Details der Verfahren und Systeme der vorliegenden
Erfindung ersichtlich, die unten ausführlicher beschrieben werden.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1A ist
eine auseinander gezogene Aufsicht einer Ausführungsform einer elektrochemischen
Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung. 1B ist
eine teilweise auseinander gezogene untere Ansicht der elektrochemischen
Teststreifenvorrichtung aus 1A.
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1C ist eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten
elektrochemischen Teststreifenvorrichtung aus 1A und 1B.
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2A ist
eine auseinander gezogene Ansicht eines Beispiels einer kolorimetrischen
oder photometrischen Teststreifenvorrichtung. 2B ist
eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten kolorimetrischen/photometrischen
Teststreifenvorrichtung aus 2A.
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3 ist
eine perspektivische Ansicht einer elektrochemischen Teststreifenvorrichtung
der vorliegenden Erfindung, die eine andere Ausführungsform eines Haut durchbohrenden
Elements der vorliegenden Erfindung aufweist.
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4A ist
eine auseinander gezogene Ansicht eines anderen Beispiels einer
kolorimetrischen oder photometrischen Teststreifenvorrichtung, die das
Haut-durchbohrende Element aus 3 aufweist. 4B ist
eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten kolorimetrischen/photometrischen
Teststreifenvorrichtung aus 4A.
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5 stellt
ein System dar, das ein Meßgerät und eine
vorliegende Teststreifenvorrichtung beinhaltet, die so konfiguriert
ist, um durch das Meßgerät aufgenommen
zu werden.
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6A ist
eine auseinander gezogene Aufsicht einer Anordnung an elektrochemischen
Teststreifenvorrichtungen, die entsprechend der Verfahren der vorliegenden
Erfindung hergestellt wurden.
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6B ist
eine auseinander gezogene untere Ansicht der Anordnung aus 6A.
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6C ist
eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten Anordnung aus 6A und
B.
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7A ist
eine auseinander gezogene Aufsicht einer Anordnung von photometrischen/kolorimetrischen
Teststreifenvorrichtung, die entsprechend der Verfahren, wie hier
beschrieben, hergestellt wurden.
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7B ist
eine auseinander gezogene untere Ansicht der Anordnung aus 7A.
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7C ist
eine perspektivische Ansicht der zusammengesetzten Bahn aus 7A und 7B.
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8 ist
eine planare Ansicht einer Bahnlage zur Verwendung mit den Bahnen
aus 6 und 7.
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Genaue Beschreibung
der Erfindung
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Bevor
die vorliegende Erfindung beschrieben wird, sollte es verstanden
werden, dass diese Erfindung nicht auf die jeweiligen beschriebenen
Ausführungsformen
begrenzt ist, da diese natürlich
variieren können.
Es sollte außerdem
verstanden werden, dass die hier verwendete Terminologie nur zum Zwecke
des Beschreibens bestimmter Ausführungsformen
dient und nicht dazu gedacht ist, einschränkend zu sein, da der Bereich
der vorliegenden Erfindung nur durch die anhängenden Ansprüche beschränkt wird.
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Wo
ein Größenbereich
bereitgestellt wird, ist es zu verstehen, dass jede dazwischen liegende
Größe, bis
zu einem Zehntel der Einheit der unteren Grenze, außer der
Kontext gibt eindeutig etwas anderes vor, zwischen der oberen und
unteren Grenze des Bereiches und anderen genannten oder dazwischen
liegenden Größen in dem
genannten Bereich, von der Erfindung umfaßt wird. Die unteren und oberen
Grenzen dieser kleineren Bereiche, die unabhängig in den kleineren Bereichen
eingeschlossen werden können,
sind auch innerhalb der Erfindung umfaßt, mit Ausnahme irgendeiner
spezifisch ausgeschlossenen Grenze in dem genannten Bereich. Wo die
genannten Bereiche ein oder zwei der Grenzen einschließt, sind
Bereiche, die entweder beide dieser eingeschlossenen Grenzen ausschließen, auch
in der Erfindung eingeschlossen.
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Soweit
nicht anders definiert, weisen alle hier verwendeten technische
und wissenschaftliche Ausdrücke
die gleichen Bedeutungen auf, wie sie allgemein durch einen Fachmann
des Fachbereichs, zu der diese Erfindung gehört, verstanden werden. Obwohl
jedes Verfahren und Materialien, die ähnlich oder äquivalent
zu den hier beschrieben sind, auch in der Praxis oder zum Testen
der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden die bevorzugten
Verfahren und Materialien jetzt beschrieben.
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Es
ist zu beachten, dass, wie hier und in den Ansprüchen verwendet, die Singularformen „ein", „eine", „einen", „einer", „eines", „der", „die", „das" die pluralen Referenzen
einschließen,
außer
der Kontext gibt eindeutig etwas anderes vor. Dadurch schließt zum Beispiel
der Bezug auf „einen
Teststreifen" eine Vielzahl
von solchen Teststreifen ein, und der Bezug auf „die Vorrichtung" schließt den Bezug
auf eine oder mehrere Vorrichtungen und Äquivalente davon ein, die dem
Fachmann bekannt sind, und so weiter.
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Die
Publikationen, die hier diskutiert werden, werden allein für ihre Offenbarung
vor dem Anmeldedatum der vorliegenden Erfindung bereitgestellt. Nichts
darin soll als ein Zugeständnis
ausgelegt werden, dass die vorliegende Erfindung durch die vorherige
Erfindung nicht dazu berechtigt ist, solche Publikationen vorzudatieren.
Des weiteren können
die Zeitangaben der bereitgestellten Veröffentlichung unterschiedlich
von denen der aktuellen Veröffentlichungszeitangaben
sein, die möglicherweise
unabhängig
voneinander bestätigt
werden müssen.
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Die
vorliegende Erfindung wird jetzt im Detail beschrieben. Bei der
weiteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden zunächst eine
Vielzahl von Ausführungsformen
der vorliegenden Vorrichtungen beschrieben, einschließlich Teststreifenvorrichtungen,
die Biosensoren aufweisen, die entweder eine elektrochemische oder
eine kolorimetrische/photometrische Konfiguration aufweisen, gefolgt
durch eine detaillierte Beschreibung von verschiedenen Mikronadelkonfigurationen,
die mit jedem Typ der Biosensorkonfiguration verwendbar sind. Anschließend werden
die vorliegenden Systeme beschreiben, die ein Meßgerät zur Verwendung mit dem vorliegenden
Vorrichtungsverfahren der Verwendung der vorliegenden Teststreifenvorrichtungen und
Systemen einschließen,
gefolgt durch eine Beschreibung der Verfahren zur Herstellung der
vorliegenden Teststreifenvorrichtungen. Zuletzt wird eine kurze
Beschreibung der vorliegenden Kits bereitgestellt, wobei die Kits
die vorliegenden Vorrichtungen und Systeme zur Verwendung bei der
Durchführung des
vorliegenden Verfahren einschließen.
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In
der folgenden Beschreibung wird die vorliegende Erfindung im Kontext
von Anwendungen der Analytkonzentrationsmessungen beschrieben; allerdings
ist dies nicht als Einschränkung
gedacht, und ein Fachmann kann ersehen, dass die vorliegenden Vorrichtungen,
Systeme und Verfahren nützlich
beim Messen von anderen physikalischen und chemischen Eigenschaften
von biologischen Substanzen, wie zum Beispiel Blutkoagulationszeit,
Blutcholesterinspiegel, usw. sind.
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Teststreifenvorrichtungen
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Wie
oben zusammengefasst, schließen
die vorliegenden Teststreifenvorrichtungen einen Biosensor und mindestens
ein Haut-durchbohrendes Element oder eine Mikronadel ein, die strukturell
integral mit dem Biosensor ist. Der vorliegende Biosensor kann eine
elektrochemische Konfiguration aufweisen, wie in 1A, 1B, 1C und 3 dargestellt,
oder ein kolorimetrische oder photometrische (die hier austauschbar
verwendet werden), wie in 2A und 2B und 4A und 4B. Ähnlich können die
vorliegenden Haut-durchbohrende Elemente auf eine Vielzahl von Konfigurationen
annehmen, wobei eine beispielhafte Ausführungsform in 1A, 1B, 1C und 3 dargestellt
ist und ein Beispiel, das nicht einen Teil der Erfindung darstellt,
ist in 2A, 2B, 4A und 4B dargestellt.
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In
jeder Ausführungsform
sind die vorliegenden Teststreifenvorrichtungen und Biosensoren
nützlich
bei der Bestimmung einer großen
Vielzahl von unterschiedlichen Analytkonzentrationen, wobei repräsentative
Analyte einschließen,
aber nicht begrenzt sind auf, Glukose, Cholesterin, Laktat, Alkohol und
dergleichen. Die vorliegenden Teststreifen werden verwendet, um
die Glukosekonzentration in einer physiologischen Probe, wie zum
Beispiel, interstitieller Flüssigkeit,
Blut, Blutfraktionen, Bestandteilen davon und dergleichen zu bestimmen.
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Elektrochemische
Teststreifen
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In
Bezug auf 1A, 1B, 1C und 3,
worin sich gleiche Bezugszeichen auf gleiche Elemente beziehen,
werden zwei elektrochemische Teststreifenvorrichtungen 2 bzw. 100 der
vorliegenden Erfindung dargestellt. Die Teststreifen 2 und 100 weisen
identische elektrochemische Biosensorkonfigurationen auf, die hier
gemeinsam beschrieben werden, allerdings weisen die dazugehörigen Haut-durchbohrenden
Elemente oder Mikronadeln 6 bzw. 102 unterschiedliche
Konfigurationen auf. In jeder Teststreifenvorrichtung 2 und 100 wird
der Biosensor durch eine elektrochemische Zelle definiert, die im
allgemeinen zwei voneinander getrennte und gegenüberliegende Elektroden 3 und 5 aufweist,
die hier jeweils als untere Elektrode 3 und obere Elektrode 5 bezeichnet
werden. Mindestens die Flächen
der Elektroden 3 und 5, die zueinander gegenüber liegen,
bestehen aus einer leitenden Schicht 8 bzw. 16, wie
zum Beispiel einem Metall.
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In
bestimmten Ausführungsformen
des vorliegenden elektrochemische Biosensoren werden die Elektroden
im allgemeinen in der Form von verlängerten rechtwinkligen Streifen
konfiguriert, können aber
von jeder geeigneten Form oder Konfiguration sein. Typischerweise
liegt die Länge
der Elektroden im Bereich von ungefähr 0,5 bis 4,5 cm und gewöhnlich von
ungefähr
1,0 bis 2,8 cm vor. Die Breite der Elektroden liegt im Bereich von
ungefähr
0,07 bis 0,8 cm, gewöhnlich
von ungefähr
0,2 bis 0,6 cm und am meisten gewöhnlich von ungefähr 0,1 bis
0,3 cm. Die leitende Schicht und ihr assoziiertes Substrat weisen üblicherweise
eine kombinierte Dicke im Bereich von ungefähr 100 bis 500 μm und gewöhnlich von
ungefähr
125 bis 250 μm
auf.
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Die
gesamte Elektrode kann aus Metall hergestellt werden oder aus einem
Substrat oder Rücklage 4 bzw. 18 zusammengesetzt
sein, auf den zugewandten Flächen,
auf denen die Metallschicht 8 bzw. 16 bereitgestellt
wird. In einer besonderen Ausführungsform
sind die Substrate 4 und 18 aus einem Mylar-Plastikfilm
hergestellt. Die Dicke des inerten Rücklagenmaterials liegt typischerweise
im Bereich von ungefähr
25 bis 500 μm
und gewöhnlich
von ungefähr
50 bis 400 μm,
während
die Dicke der Metallschicht typischerweise im Bereich von ungefähr 10 bis
100 nm und gewöhnlich
von ungefähr
10 bis 50 nm liegt.
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Wie
oben erwähnt,
liegen sich die Elektroden 3 und 5 im allgemeinen
gegenüber
und sind nur durch eine kleine Distanz voneinander getrennt, so dass
der Abstand zwischen den Elektroden extrem eng ist. Dieser minimale
Abstand ist das Ergebnis der Anwesenheit einer Abstandslage 12,
die zwischen den Elektroden 3 und 5 positioniert
oder eingefügt wird.
Die Dicke der Abstandslage 12 kann im Bereich von ungefähr 10 bis
750 μm liegen
und ist häufig
weniger als oder gleich zu 500 μm
und gewöhnlich
im Bereich von ungefähr
25 bis 175 μm.
Die Abstandslage 12 weist vorzugsweise einen beidseitigen
Klebstoff auf, um die Elektroden 3 und 5 zusammenzuhalten.
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In
bestimmten Ausführungsformen
ist die Abstandslage 12 so konfiguriert oder geschnitten,
um eine Reaktionszone oder -bereich 9 bereitzustellen, wobei
in vielen Ausführungsformen
das Volumen des Reaktionsbereichs oder -zone 9 typischerweise
ein Volumen in dem Bereich von ungefähr 0,01 bis 10 μl, gewöhnlich von
ungefähr
0,1 bis 1,0 μl
oder am meisten gewöhnlich
von ungefähr
0,05 bis 1,0 μl
aufweist. Allerdings kann der Reaktionsbereich andere Bereiche des
Teststreifens 2 und 100 einschließen oder insgesamt
woanders vorliegen, wie in einer Flüssigkeitsbahn, die unten ausführlicher
beschrieben wird, oder dergleichen. Die Abstandslage 12 kann
jeden geeigneten Reaktionsbereich 9 definieren, zum Beispiel
kreisförmige,
quadratische, dreieckige, rechteckige oder irregulär geformte
Reaktionsbereiche, und kann weiter die Seiteneinlaß- oder
Auslaßventile oder
-öffnungen
einschließen.
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Ungeachtet
davon, wo die Reaktionszone 9 lokalisiert ist, ist in vielen
Ausführungsformen
ein Redox-Reagenzsystem oder eine Zusammensetzung 14 innerhalb
der Reaktionszone 9 vorhanden, wobei das Reagenzsystem 14 so
ausgewählt
ist, um mit den Zielbestandteilen der Flüssigkeitsprobe während eines
Tests der Probe zu interagieren. Das Redox-Reagenzsystem 14 ist
auf der leitenden Schicht 16 auf der oberen Elektrode 5 aufgetragen,
wobei sich in einer vollständig
zusammengesetzten Form (wie in 1C gezeigt)
das Redox-Reagenzsystem 14 innerhalb der Reaktionszone 9 befindet.
Bei solch einer Konfiguration dient die untere Elektrode 3 als Zähl-/Referenzelektrode
und die obere Elektrode 5 dient als Arbeitselektrode der
elektrochemischen Zelle. Allerdings kann in anderen Ausführungsformen,
in Abhängigkeit
von der Spannungssequenz, die auf die Zelle angewendet wird, die
Rolle der Elektroden entgegengesetzt sein, so dass die untere Elektrode 3 als
Arbeitselektrode und die obere Elektrode 5 als Zähl-/Referenzelektrode
dient. Im Fall einer Doppelspannungsimpuls-Wellenform arbeitet jede
Elektrode während
der Analytkonzentrationsmessung einmal als eine Zähl-/Referenz- und Arbeitselektrode.
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Reagenzsysteme
von Interesse schließen typischerweise
ein Enzym und einen Redox-aktiven Bestandteil (Mediatoren) ein.
Der Redox-Bestandteil der Reagenzzusammensetzung wird, wenn vorhanden,
aus einem oder mehreren Redox-Mitteln zusammengesetzt. Eine Vielzahl
von verschiedenen Redoxmitteln, d.h. Mediatoren, sind in dem Fachbereich
bekannt und schließen
ein: Ferrizyanid, Phenazinethosulfat, Phenazinmethosulfat, Phenylendiamin,
1-Methoxy-Phenazinmethosulfat,
2,6-Dimethyl-1,4-Benzochinon, 2,5-Dichlor-1,4-Benzochinon, Ferrocenderivate, Osmium-Bipyridyl-Komplexe,
Ruthenium-Komplexe und dergleichen. In vielen Ausführungsformen
ist der Rekox-aktive Bestandteil von besonderem Interesse Ferrizyanid
und dergleichen. Das Enzym der Wahl kann in Abhängigkeit von der Analyt-Konzentration,
die gemessen werden soll, variieren. Zum Beispiel schließen geeignete
Enzyme für
den Glukosetest im Gesamtblut Glukoseoxidase oder Dehydrogenase
(NAD oder PQQ-basiert) ein. Geeignete Enzyme für den Cholesterintest im Gesamtblut
schließen
Cholesterinoxidase und -esterase ein.
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Andere
Reagenzien, die in dem Reaktionsbereich vorhanden sein können schließen puffernde Mittel
(z. B. Citraconat-, Citrat-, Äpfel-,
Malein-, Phosphat-, „gute" Puffer und dergleichen),
divalente Kationen (z. B. Kalziumchlorid und Magnesiumchlorid): oberflächenaktive
Stoffe (z. B. Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl und Pluronic);
und stabilisierende Mittel (z. B. Albumin, Saccharose, Trehalose,
Mannitol und Lactose) ein.
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Beispiele
von elektrochemischen Bionsensoren, die zur Verwendung mit dem Gegenstand
Erfindung geeignet sind, schließen
solche ein, die in EP-A-1 067 384; EP-A-1 252 514; EP-A-1 254 365; WO 02/48707;
und WO 02/50609 beschrieben sind.
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Kolorimetrische/photometrische
Teststreifen
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In
Bezug jetzt auf 2A, 2B, 4A und 4B,
wobei sich gleiche Bezugzeichen auf gleiche Elemente beziehen, sind
zwei photometrische/kolorimetrische Teststreifenvorrichtungen 80 bzw. 120 dargestellt.
Die Teststreifenvorrichtungen 80 und 120 weisen
unterschiedliche photometrische/kolometrische Biosensorkonfigurationen
auf, und ihre entsprechenden Hautdurchbohrende Elemente oder Mikronadeln 86 bzw. 122 weisen
unterschiedliche Konfigurationen auf. Im Speziellen, ist ein Teil
der Teststreifenvorrichtung 80 aus einem inerten Mate rial
hergestellt, während
der korrespondierende Teil der Teststreifenvorrichtung 120 aus
einem Metallmaterial hergestellt ist.
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Bei
der Teststreifenvorrichtung 80 nach 2A und 2B ist
der kolorimetrische oder photometrische (hier austauschbar verwendet)
Biosensor im allgemeinen aus mindestens den folgenden Bestandteilen
zusammengesetzt: einem unterstützendes
Element oder Substrat 82, das aus einem inerten Material
hergestellt ist, einem Matrixbereich 84 zum Erhalt einer
Probe, einer Reagenzzusammensetzung (nicht als strukturelle Komponente
gezeigt) innerhalb des Matrixbereichs 84, die üblicherweise ein
oder mehrere Bestandteile eines Analytoxidations-Signalproduzierenden-Systems einschließt, einen
Belüftungsanschluss
(nicht gezeigt) und einer oberen transparenten Schicht 85,
die mindestens den Matrixbereich 84 bedeckt. In anderen
Beispielen kann die obere Schicht 85 eine Membran sein,
die eine darin imprägnierte
Reagenzzusammensetzung enthält,
während
der Matrixbereich 84 eine Reagenz-Zusammensetzung erhalten kann oder nicht.
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Das
inerte Material des unterstützenden Substrats 82 stellt
eine physikalische Struktur bereit, um den Teststreifen 80 zu
befähigen,
in ein Meßgerät ohne übermäßiges Biegen
oder Knicken eingeführt zu
werden. Das Substrat 82, und dadurch der Teststreifen 80,
liegt typischerweise in Form eines im wesentlichen rechtwinkligen
oder eckig-ähnlichen
Streifens vor. Typischerweise reicht die Länge des Substrats 82 von
ungefähr
1 bis 1000 mm, gewöhnlich
von ungefähr
10 bis 100 mm und am meisten gewöhnlich ungefähr 20 bis
60 mm. Typischerweise ist die Breite des Substrats 82 von
ungefähr
1 bis 100 mm, gewöhnlich
von ungefähr
1 bis 10 mm und am meisten gewöhnlich
von ungefähr
5 bis 7 mm. Typischerweise ist die Höhe oder Dicke des Substrats 82 von
ungefähr
0,01 bis 1 mm, gewöhnlich
von ungefähr
0,1 bis 1 mm und am meisten gewöhnlich
von ungefähr
0,1 bis 0,2 mm.
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Der
Matrixbereich 84 definiert einen inerten Bereich, vorzugsweise
einen ausgesparten Bereich, der innerhalb einer Oberfläche des
Substrats 82 gebildet wird, wobei alle vier Seiten des
Matrixbereichs 84 durch das Substrat 82 begrenzt
werden. Der Matrixbereich 84 stellt einen Bereich zur Ablagerung
der gesammelten physiologischen Flüssigkeit und für die verschiedenen
Elemente des Signal-produzierenden Systems bereit, das beschrieben
wird, als auch für das
Licht-absorbierende oder chromogene Produkt, das durch das Signalproduzierende
System produziert wird, d.h. dem Indikator, sowie einen Ort für den Nachweis
des Licht-absorbierenden Produkts, das durch den Indikator des Signal-produzierenden
Sys tems produziert wird. In so einer Ausführungsform ist die obere Schicht 85 transparent,
so dass die Farbintensität
des chromogenen Produkts gemessen werden kann, das aus der Reaktion
zwischen dem Zielanalyt und dem Signal-produzierenden System resultiert.
Die transparente Schicht 85 kann zum Beispiel aus klarem,
dünnen
Polyester hergestellt werden. Dieser Ansatz, bei dem das Reagenz
in dem Matrixbereich 84 geladen wird und der Biosensor
mit einem transparenten Film 85 bedeckt wird, ist bei Farb-erzeugenden
Systemen nützlich,
die ein Enzym verwenden, das unabhängig von Sauerstoff ist, wie
zum Beispiel NAD- oder PQQ-basierte Glucose-Dehydrogenase.
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In
noch einem anderen Beispiel ist die obere Schicht 85 eine
Schicht, die für
wässrigen
Flüssigkeitsfluß durchlässig und
ausreichend porös
ist, d.h. einen ausreichenden Hohlraum für die stattfindenden chemischen
Reaktionen des Signal-produzierenden Systems bereitzustellen. Im
Prinzip ist die Natur der porösen
Membran 85 kritisch für
die vorliegenden Teststreifen, da sie den wässrigen Flüssigkeitsfluß sowohl
lateral als auch quer über
die Membrandicke unterstützen
sollte. Idealerweise würde
die Membranporenstruktur den roten Blutzellenfluß nicht auf die Fläche der
Membran unterstützen,
die abgelesen wird, d.h. die Farbintensität, die ein Gegenstand der Messung
ist, und die mit der Analytkonzentration korreliert. Als solche
können
die Größe und Porosität von dem
Teststreifen 80 stark variieren, wobei der Matrixbereich 84 Poren
und/oder einen porösen
Gradienten aufweisen kann oder nicht, zum Beispiel mit größeren Poren
in der Nähe
oder auf der Probenapplikationsregion und kleineren Poren in der
Nachweisregion. Die Materialien, aus denen die Matrixmembran 85 hergestellt
werden kann, variieren und schließen Polymere, wie zum Beispiel
Polysulfon, Polyamide, Zellulose oder absorbierendes Papier und
dergleichen ein, wobei das Material funktionalisiert sein kann oder
nicht, um kovalentes oder nicht kovalentes Binden der verschiedenen
Elemente des Signalproduzierenden Systems bereitzustellen.
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Während die
Teststreifenvorrichtung 120 der 4A und 4B ein
Substrat 140 aufweist, das eine Größe und Form ähnlich zum
Substrat 82 aufweist, es eine Membran 142 aufweist,
die eine Konfiguration ähnlich
der transparenten Schicht 85 aufweist und das gleiche Signalproduzierende
System wie die Teststreifenvorrichtung nach 2A und 2B verwendet,
gibt es bestimmte beachtenswerte Unterschiede zwischen den beiden
Teststreifenvorrichtungen. Zunächst
wird das Substrat 140 aus einem Metallmaterial anders als
aus einem inerten Material hergestellt. Zusätzlich wird die Matrix 148 nicht
innerhalb des Substrats 140 zurückgesetzt und erstreckt sich
quer über
die komplette Breite des Substrats 140. Des weiteren weist
der Teststreifen 120 eine beidseitige Klebeschicht 144 auf,
die zwischen dem Substrat 140 und der Membran 142 gelegen
ist. Die beidseitige Klebeschicht 144 weist einen ausgeschnittenen
Teil 150 auf, der dem Bereich entspricht, der durch die
Matrix 148 abgedeckt wird und einen Ablagerungsbereich
definiert, wie oben in Bezug auf den Matrixbereich 84 beschrieben.
Die beidseitige Klebeschicht 144 hält das Membran 142 auf dem
Substrat 140 fest.
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Eine
Anzahl von verschiedenen Matrices sind für die Verwendung einer Vielzahl
von Analyt-Nachweis-Tests
entwickelt, wobei sich die Matrices bezüglich Materialien, Größen und
dergleichen unterscheiden können,
wobei repräsentative
Matrices, die mit den photometrischen/kolorimetrischen Teststreifenvorrichtungen
der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, einschließen aber
nicht begrenzt sind auf die, die in den US-Patenten Nr. 4,734,360; 4,900,666;
4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032;
5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,573,452;
5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294
beschrieben sind.
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Das
eine oder die mehreren Elemente des Signal-produzierenden Systems
erzeugen ein nachweisbares Produkt als Antwort auf die Anwesenheit eines
Analyten, wobei das nachweisbare Produkt verwendet werden kann,
um die Menge an Analyt, der in der untersuchten Probe vorhanden
ist, abzuleiten. In dem vorliegenden Teststreifen sind ein oder mehrere
Elemente des Signal-produzierenden Systems miteinander verbunden,
zum Beispiel kovalent oder nicht-kovalent
verbunden an mindestens einen Teil (zum Beispiel die Nachweisregion)
der Matrix und in vielen Beispielen an im wesentlichen mit der gesamten
Matrix. Das Signalproduzierende System ist ein Analytoxidations-Signal-produzierendes
System. Mit Analytoxidations-Signal-produzierendes System ist gemeint,
dass beim Erzeugen des nachweisbaren Signals, aus dem die Analytkonzentration in
der Probe abgeleitet wird, der Analyt durch ein geeignetes System
oxidiert wird, um eine oxidierte Form des Analyts herzustellen und
eine dazu entsprechende oder proportionale Menge an Wasserstoffperoxid.
Das Wasserstoffperoxid wird anschließend wiederum verwendet, um
das nachweisbare Produkt aus einem oder mehreren Indikatorenbestandteilen
zu generieren, wobei die Menge an nachweisbarem Produkt, das durch
das Signal-produzierende System erzeugt wird, d.h. das Signal, der
Menge an Analyt in der ursprünglichen
Probe zugeordnet werden kann. Als solches werden die Analytoxidations-Signal-produzierenden
Systeme, die in den vorliegenden Teststreifen vorhanden sind, auch
korrekt als Wasserstoffperoxid-basierende-Signal-produzierende Systeme
charakterisiert.
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Wie
oben angegeben, schließen
die Wasserstoffperoxid-basierenden-Signal-produzierenden Systeme
ein Enzym ein, das den Analyten oxidiert und eine entsprechende
Menge an Wasserstoffperoxid produziert, wobei durch die entsprechende
Menge gemeint ist, dass die Menge an Wasserstoffperoxid, die produziert
wird, proportional zu der Menge an Analyt ist, der in der Probe
vorhanden ist. Die besondere Natur des ersten Enzyms hängt notwendigerweise
von der Natur des Analyten ab der untersucht wird, ist aber im allgemeinen
eine Oxidase oder Dehydrogenase. Als solches kann das erste Enzym sein:
Glucose-Oxidase (wenn der Analyt Glucose ist) oder Glucose-Dehydrogenase,
die entweder NAD oder PQQ als Cofaktor verwendet, Cholesterin-Oxidase
(wenn der Analyt Cholesterin ist); Alkoholoxidase (wenn der Analyt
Alkohol ist), Lactatoxidase (wenn der Analyt Laktat ist) und dergleichen.
Andere oxidierende Enzyme, die mit diesen oder anderen Analyten von
Interesse verwendet werden können,
sind dem Fachmann bekannt und können
ebenso verwendet werden. In denjenigen Beispielen, wo der Reagenzteststreifen
für den
Nachweis von Glucosekonzentration konstruiert ist, ist das erste
Enzym Glucose-Oxidase. Die Glucose-Oxidase kann aus jeglicher geeigneten
Quelle gewonnen werden, zum Beispiel aus einer natürlich vorkommende
Quelle, wie zum Beispiel Aspergillus niger oder Penicillium oder
kann rekombinant hergestellt werden.
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Das
zweite Enzym des Signal-produzierenden Systems ist ein Enzym, das
die Konvertierung von einem oder mehreren Indikatorbestandteilen
in Anwesenheit von Wasserstoffperoxid in ein nachweisbares Produkt
katalysiert, wobei die Menge an nachweisbarem Produkt, die durch
diese Reaktion hergestellt wird, proportional zu der Menge an Wasserstoffperoxid
ist, das vorhanden ist. Das zweite Enzym ist im allgemeinen eine
Peroxidase, wobei geeignete Peroxidasen einschließen: Meerrettich
Peroxidase (HRP), Sojaperoxidase, rekombinant hergestellte Peroxidase
und synthetische Analoga, die eine Peroxidaseaktivität aufweisen
und dergleichen. Siehe auch zum Beispiel Y. Ci, F. Wang; Analytica Chimica
Acta, 233 (1990), 299–302.
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Der
Indikatorbestandteil oder -bestandteile, zum Beispiel Substrate,
sind solche, die entweder durch das Hydrogenperoxid in Anwesenheit
der Peroxidase ausgebildet oder abgebaut werden, um einen Indikatorfarbstoff
herzustellen, der Licht in einem vorher festgelegten Wellen längenbereich
absorbiert. Vorzugsweise absorbiert der Indikatorfarbstoff stark bei
einer Wellenlänge,
die unterschiedlich von der ist, bei der die Probe oder das Testreagenz
stark absorbiert. Die oxidierte Form des Indikators kann ein gefärbtes, schwach
gefärbtes
oder farbloses Endprodukt sein, das einen Wechsel der Farbe in der
Testseite der Membran anzeigt. Das heißt, das Testreagenz kann die
Anwesenheit von Glucose in einer Probe durch einen gefärbten Bereich,
der gebleicht wird anzeigen oder alternativ durch einen farblosen
Bereich, der eine Farbe entwickelt.
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Indikatorverbindungen,
die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen sowohl ein – und zwei – Komponentenchromogene
Substrate ein. Das ein-Komponentsystem schließt aromatische Amine, aromatische
Alkohole, Azine und Benzidine, wie zum Beispiel Tetramethylbenzidin-HCl
ein. Geeignete zwei-Komponentensysteme schließen solche ein, in denen ein
Bestandteil MBTH ist, ein MBTH-Derivat (für Beispiele siehe solche, die
in EP-A-0 781 350 offenbart sind) oder 4-Aminoantipyrin, und der
andere Bestandteil ist ein aromatisches Amin, aromatischer Alkohol,
konjugiertes Amin, konjugierter Alkohol oder aromatisches oder aliphatisches
Aldehyd. Beispiele für
zwei-Komponentensysteme sind 3-Methyl-2-Benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid
(MBTH), kombiniert mit 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB);
MBTH wird mit 3,5-Dichlor-2-hydroxybenzensulfonsäure (DCHBS)
kombiniert; und 3-Methyl-2-Benzothiazolinonhydrazon N-Sulfonylbenzensulfonat
Mononatrium (MBTHSB) wird mit 8-Anilin-1-naphthalinsulfonsäureammonium (ANS) kombiniert.
In bestimmten Beispielen wird die Farbkopplung MBTHSB-ANS bevorzugt.
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In
anderen Beispielen von kolorimetrischen Teststreifen werden Signal-produzierende
Systeme verwendet, die ein fluoreszierendes, nachweisbares Produkt
erzeugen (oder nachweisbare nicht-fluoreszierende Substanzen, zum
Beispiel solche beschrieben in Kiyoshi Zaitsu, Yosuke Ohkura, New
fluorogenic substrates for Horesradish Peroxidase: rapid and sensitive
assay for hydrogen peroxide and the Peroxidase, Analytical Biochemistry
(1980) 109, 109–113. Beispiele
von solchen kolorimetrischen Reagenz-Teststreifen, die zur Verwendung
mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen solche ein,
die in den US-Patenten Nr. 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255 beschrieben
sind.
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Haut durchbohrende Elemente/Mikronadeln
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In
Bezug auf die Teststreifen 2 und 80 der 1 bzw. 2 als
auch auf die Teststreifen 100 und 120 der 3 bzw. 4 werden jetzt die verschiedenen Konfigurationen
der Haut durchbohrenden Elemente/Mikronadeln der vorliegenden Erfindung
in genauer diskutiert. Wie oben diskutiert schließt die Teststreifenvorrichtung 100 eine
elektrochemische Biosensorkonfiguration ein, die ähnlich zu
der von Teststreifen 2 aus 1 ist,
während
die Teststreifenvorrichtung 120 eine kolorimetrische/photometrische
Biosensorkonfiguration einschließt, die ähnlich zu der von Teststreifen 80 aus 2 ist; allerdings unterscheiden sich die
Teststreifenvorrichtungen 100 und 120 aus 3 bzw. 4 von denen nach 1 und 2 dadurch, dass sie eine unterschiedliche
Mikronadelkonfiguration aufweisen. In beiden Vorrichtungen erstrecken
sich die Mikronadeln von einem Substrat des jeweiligen Teststreifens.
Spezifisch kann sich bei den Ausführungsformen der elektrochemischen
Teststreifenvorrichtung nach 1 und 3 die
Mikronadel entweder von einem der beiden Substrate erstrecken, d.h.
Biosensorelektroden, wobei die Mikronadeln und derartige zugehörige Elektroden
miteinander integriert sind.
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Jede
geeignete Form des Haut-durchbohrenden Elements kann mit den vorliegenden
Teststreifenvorrichtungen angewendet werden, solange die Form es
ermöglicht,
die Haut mit minimalem Schmerz für
den Patienten zu durchbohren. Zum Beispiel kann das Hautdurchbohrende
Element eine im wesentlichen flache oder planare Konfiguration aufweisen,
oder kann im wesentlichen zylinderförmig-ähnlich, keilförmig-ähnlich oder
rechteckig in Form sein, wie zum Beispiel ein im wesentlichen abgeflachte
Dreiecks-ähnliche
Konfiguration, klingenförmig
oder andere geeignete Formen aufweist. Die Querschnittsform des
Hautdurchbohrenden Elements oder mindestens des Teil des Haut durchbohrenden
Elements, das in die Haut eindringt, kann jede geeignete Form aufweisen,
einschließlich,
aber nicht begrenzt auf, im wesentlichen rechtwinklig, länglich, quadratisch,
oval, kreisförmig,
rautenförmige,
dreieckig, sternförmig
usw. Zusätzlich
kann das Haut-durchbohrende Element sich verjüngen oder anderweitig einen
Punkt oder eine Spitze an seinem distalen Ende definieren. So eine
Konfiguration kann die Form eines schiefen Winkels an der Spitze
oder einer Pyramide oder einer rechtwinkligen Form oder ähnliches
annehmen.
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Die
Abmessungen des Haut-durchbohrenden Elements können in Abhängigkeit einer Vielzahl von
Faktoren variieren, wie zum Beispiel, der Art der physiologischen
Probe, die erhalten werden soll, der gewünschten Eindringtiefe und der
Dicke der Hautschichten des bestimmten Patienten, der getestet werden
soll. Im allgemeinen ist das Haut-durchbohrende Element so konstruiert,
um Haut zu durchbohren und eine Flüssigkeits-Extraktionsfunktionen
bereitzustellen und so gestaltet, um ausreichend robust zu sein,
um dem Einführen
in und dem Herausziehen aus der Haut standzuhalten. Um diese Ziele
durchzuführen
ist das Verhältnis
der Eindringlänge
(definiert als der Abstand zwischen der Basis des Haut durchbohrenden
Elements und seiner distalen Spitze) zum Durchmesser (wobei dieser
Durchmesser an der Basis des Haut-durchbohrenden Elements gemessen wird) üblicherweise
von ungefähr
1 zu 1, gewöhnlich ungefähr 2 zu
1, weiter gewöhnlich
ungefähr
5 bis 1 oder 10 zu 1 und häufig
50 zu 1.
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Die
Gesamtlänge
der Haut durchbohrenden Elemente reicht gewöhnlich von ungefähr 1 bis 30.000
Mikron, gewöhnlich
von ungefähr
100 bis 10.000 Mikron und am meisten gewöhnlich von ungefähr 1000
bis 3000 Mikron. Die Penetrationlänge der Haut-durchbohrenden
Elemente reichen von ungefähr
1 bis 5000 Mikron, gewöhnlich
ungefähr
100 bis 3000 Mikrometer und am meisten gewöhnlich ungefähr 1000
bis 2000 Mikron. Die Höhe
oder Dicke der Haut durchbohrenden Elemente 6 und 86,
und mindestens die Dicke des distalen Teils des Haut durchbohrenden
Elementes, reichen üblicherweise
von ungefähr
1 bis 1000 Mikron, gewöhnlich
von ungefähr 10
bis 500 Mikron und am meisten gewöhnlich von ungefähr 50 bis
250 Mikron. Der äußere Durchmesser
an der Basis reicht üblicherweise
von ungefähr
1 bis 2000 Mikron, gewöhnlich
von ungefähr
300 bis 1000 Mikron und am meisten gewöhnlich von ungefähr 500 bis
1000 Mikron. In vielen Ausführungsformen überschreitet
der äußere Durchmesser
der distalen Spitze üblicherweise
nicht ungefähr
100 Mikron und ist im allgemeinen weniger als ungefähr 20 Mikron
und weiter gewöhnlich
weniger als ungefähr
1 Mikron. Allerdings wird es einem Fachmann ersichtlich sein, daß der äußere Durchmesser
des Haut durchbohrenden Elements entlang seiner Länge variieren
kann oder im wesentlichen konstant sein kann.
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Jedes
der Haut-durchbohrenden Elemente der Teststreifvorrichtungen der 1 bis 4 weist
darin eine Raum-definierende Konfiguration oder Struktur auf, die
durch das Einführen
in die Haut einen Raum oder ein Volumen innerhalb des durchbohrten Gewebes
verursacht. Dieser Raum dient als Reservoir, innerhalb dessen Körperflüssigkeit
veranlasst wird, sich in situ zu sammeln, bevor sie auf den Biosensorteil
der vorliegenden Teststreifenvorrichtung übertragen wird. Im allgemeinen
erzeugen oder definieren die Raumd-efinierenden Konfigurationen
der vorliegenden Erfindung einen Raum innerhalb des durchbohrten
Gewebes, das ein Volumen aufweist das mindestens so groß wie das
verfügbare
Flüssigkeitvolumen
in der Reaktionszone des Biosensors ist. So ein Abstand oder Volumen
reicht von ungefähr 10
bis 1000 nl und mehr gewöhnlich
von ungefähr
50 bis 250 nl. So ein Volumen nimmt im wesentlichen einen Teil des
gesamten Volumens in Anspruch, das durch die Struktur des Hautdurchbohrenden
Elements in Anspruch genommen wird, und reicht von ungefähr 50 %
bis 99 % und mehr gewöhnlich
von ungefähr
50 % bis 75 % des gesamten Volumens, das durch das Haut-durchbohrende
Element in Anspruch genommen wird.
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Zwei
beispielhafte Konfigurationen der Mikronadeln der vorliegenden Erfindung
werden dargestellt; jedoch sind solche Beispiele nicht dazu gedacht,
einschränkend
zu sein. Wie in 1 und 2 gezeigt,
ist die Mikronadel-Raum-definierende Konfiguration eine Aussparung 20 oder 94 innerhalb
einer Fläche,
zum Beispiel der oberen Fläche
der Haut durchbohrenden Struktur 6 und 86. In
vielen Ausführungsformen
weisen die Aussparungen 20 und 94 konkave Konfigurationen
auf, wobei die Tiefe der Aussparung in dem Bereich von ungefähr 1 bis
1000 Mikrometer vorliegt und weiter gewöhnlich von ungefähr 50 bis
250 Mikron. Die Mik- ronadeln 6 und 86 können des
weiteren durch eine Öffnung 22 bzw. 90, in
der Mikronadelstruktur gekennzeichnet werden, um den Sammelbereich,
der durch die Aussparungen 222 und 86 definiert
wird, weiter gegenüber
der äußeren Umgebung
freizulegen, wobei das Volumen und die Flussrate der Körperflüssigkeit
in dem Sammelbereich erhöht
wird.
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In
anderen Ausführungsformen,
wie in den 3 und 4 dargestellt,
ist die Raumdefinierende Konfiguration eine Öffnung 104 bzw. 124,
die sich quer bis zu einer Größe erstreckt,
zum Beispiel Breite oder Dicke der Haut-durchbohrenden Elemente 102 bzw. 122.
Bei Haut-durchbohrenden Ausführungsformen,
die eher ringförmige
Querschnitte aufweisen, verlaufen solche Öffnungen quer zum Durchmesser des
Haut durchbohrenden Elements. In den dargestellten Ausführungsformen
haben die Öffnungen 104 und 124 jeweils
einen wesentlichen Teil der Weite ihrer entsprechenden Haut-durchbohrenden
Elemente 102 und 122 inne, als auch einen wesentlichen
Teil einer Längendimension
ihrer jeweiligen Teststreifen 100 und 120. Die Öffnungen 104 und 124 definieren
die Seitenwände 112a und 112b und
Seitenwände 132a bzw. 132b der
Mikronadeln 100 und 120, die eine Dicke aufweisen,
die ausreichend ist, um die Struktur der Mikronadel aufrecht zu
erhalten, wenn sie normalen Kräften
unterworfen wird.
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Die
Aussparungen 20 und 94 und die Öffnungen 104 und 124 definieren
jeweils einen Raum oder ein Volumen innerhalb des gesamten Raumes
oder Volumens, das durch die zugehörige Struktur des Haut-durchbohrenden
Elements besetzt wird. So ein Raum oder Volumen erzeugt durch Eindringen
in die Haut einen entsprechenden Raum oder Volumen innerhalb des
Hautgewebes, das als ein Probenflüssigkeits-Sammelreservoir fungiert,
wobei die Flüssigkeit,
die durch v freigesetzt wird, innerhalb des Raums gesammelt wird.
So eine Konfiguration ist gegenüber
herkömmlichen
Haut-durchbohrenden Nadeln vorteilhaft (d.h. einer Hohlnadel oder
einer, die eine geschlossene äußere Fläche aufweist,
die ein internes Flüssigkeitstransportlumen
definiert), die normalerweise die meisten der durchbohrten Blutkapillaren
innerhalb der Haut durch Eindringen auf so einer Art verstopfen
oder verschließen,
dass Körperflüssigkeit
nicht extrahiert werden kann, während
die Nadel immer noch in die Haut eingeführt ist. Auf der anderen Seite
erzeugen die offen Raum-Mikronadel-Konfigurationen und Strukturen
der vorliegenden Erfindung ein freies oder offenes Volumen innerhalb der
Haut, das einen signifikanten Teil von Blutkapillaren freilegt,
die durch die Mikronadelspitze durchbohrt werden, und als 24, 92, 106,
bzw. 127 in 1 bis 4 dargestellt ist. Als solches kann die
Verfügbarkeit
eines größeren Volumens
an Körperflüssigkeit mit
einer Spitze bereitgestellt werden, die kleiner und/oder schärfer als
konventionelle Mikronadeln ist, wodurch Schmerz reduziert wird.
Die größere Verfügbarkeit
an Körperflüssigkeit
resultiert auch in einer schnelleren Sammelrate der Proben.
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Probenflüssigkeitsextraktionskanäle und Sub-Kanäle
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Die
vorliegenden Teststreifenvorrichtungen schließen des weiteren eine Probenflüssigkeitstransfer-
oder Extraktionsbahn oder -Kanal ein, die als 10, 88, 108 bzw. 128 in 1, 2, 3 bzw. 4 bezeichnet werden, die sich von dem offenen
Raum der entsprechenden Mikronadel bis innerhalb des Biosensors
erstrecken. Mindestens ein Teil des proximalen Endes der Bahn bleibt
innerhalb des Biosensorteils der Teststreifenvorrichtung. Das distale
Ende der Bahn kann genau proximal zu der Mikronadelstruktur enden
(siehe 2A und 2B) oder
kann einen Teil aufweisen, der innerhalb der Haut durchbohrenden
Struktur verbleibt (siehe 1A, 1C, 3 und 4). In der zuletzt genannten Konfiguration
kann so ein distaler Teil zu der äußeren Umgebung exponiert sein.
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In
der Teststreifenvorrichtung von 1 verursachen
die untere Elektrode 3 und Mikronadel 6 einen
Probenflüssigkeitstransferbahn
oder -Kanal 10, wobei sich das proximale Ende 10a der
Bahn innerhalb der unteren Elektrode 3 befindet, genauer
innerhalb des Reaktionsbereichs 9, und ein Teil des distalen
Endes 10b der Bahn 10 befindet sich innerhalb des
Haut durchbohrenden Elements oder Struktur 6. In ähnlicher
Weise leiten die kolometrische Teststreifenvorrichtung 80 von 2, das Substrat 82 und das Haut-durchbohrende
Element 86 eine Flüssigkeitstransferbahn
oder Kanal 88, wobei sich das proximale Ende 88a der
Bahn 88 innerhalb des Substrats 82 befindet, genauer
innerhalb des Matrixbereichs 84. Allerdings, im Gegensatz
zur Bahn 10, beendet das distale Ende der Bahn 88 das
Haut-durchbohrende Element 86 proximal. Die Teststreifenvorrichtungen 100 und 120 der 3 bzw. 4, verursachen Flüssigkeitsbahnen 108 bzw. 128,
von denen nur die distalen Enden 108b und 128 in
den Figuren sichtbar sind. Die distalen Enden 108b und 128b erstrecken
sich innerhalb eines Teils der Mikronadeln 102 bzw. 122,
und ihre distalen Öffnungen 110 bzw. 130 enden
an den entsprechenden Öffnungen 104 und 124.
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Die
Bahnen oder Kanäle
der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise so dimensioniert, daß eine Kapillarkraft
auf die Flüssigkeit
innerhalb des Sammelbereichs ausgeübt wird, der durch den offenen
Raumteil der Mikronadel definiert wird und die physiologische Probe
bis innerhalb des Reaktionsbereichs oder Matrixbereichs des Biosensors
anzieht oder ansaugt. Als solches überschreitet der Durchmesser
oder die Breite eines einzelnen Flüssigkeitskanals oder -bahn
nicht 1000 Mikrometer und wird gewöhnlicherweise ungefähr 100 bis
200 Mikrometer im Durchmesser sein. Dieser Durchmesser kann entlang
seiner Länge
konstant sein oder variieren. In bestimmten Ausführungsformen schließt die Flüssigkeitsbahn
zusätzlich
eines oder mehrere Mittel ein, um das Probensammeln zu erleichtern.
Zum Beispiel können
ein oder mehrere hydrophile Mittel in der Flüssigkeitsbahn vorhanden sein
wobei dies Mittel einschließt,
aber beschränkt
ist auf, Typen von Oberflächenmodifizierer
oder Grenzflächenaktiven
Mitteln, wie zum Beispiel MESA, Triton, Macol, Tetronic, Silwet,
Zonyl und Pluronic.
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Wie
bei den Vorrichtungen nach 1 und 2 dargestellt, können die Kanäle 10 bzw. 88 des
weiteren eine oder eine Vielzahl von Sub- oder Seitenverzweigungen
oder Subkanälen 15 bzw. 96 einschließen, die
sich lateral von dem proximalen Teil des entsprechenden Kanals bis
zu innerhalb eines Teils oder dem gesamten Teil der Reaktionszone 9 oder
Matrixbereich 94 erstrecken. Solche Subkanäle 15 und 96 werden
durch die Bildung von Grate oder Rippen in den entsprechenden Substraten 4 und 82 erzeugt und/oder
der Metallschicht 3, die die untere Elektrode 3 des
elektrochemischen Teststreifens 2 bildet. Diese Grate können während des
Mikronadelmikro-Herstellungsverfahrens hergestellt werden. In dem
Teststreifen 2 fungiert die Elektrode 5 als eine
Schicht über den
Graten, um Subkanäle 15 zu
bilden. In ähnlicher Weise
fungiert im Teststreifen 80 die Matrixmembran oder ein
klarer Film (nicht gezeigt) als eine Beschichtung über den
Graten, um Subkanäle 96 zu
bilden. Die Subkanäle 15 und 86 weisen
jeweils Durchmesser auf, die ausreichend sind, um eine Kapillarkraft auf
die Flüssigkeit
auszuüben,
die sich innerhalb der Kanäle 10 bzw. 88 befindet.
Als solche erleichtern die Subkanäle das Füllen der Reaktionszone 9 und
des Matrixbereichs 84 mit der Probenflüssigkeit. Die Subkanäle 15 und 96 weisen
einen Querschnittsdurchmesser im Bereich von ungefähr 1 bis
200 Mikron auf und mehr gewöhnlich
von ungefähr
20 bis 50 Mikron. In den dargestellten Ausführungsformen erstrecken sich
diese Kapillarabzweigungen 15 und 96 vom Kanal 10 bzw. 88;
allerdings können
sie sich winklig von ihren zugehörigen
Kanälen
erstrecken.
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Systeme
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Wie
oben erwähnt,
können
die vorliegenden Vorrichtungen im Kontext eines vorliegenden Systems
verwendet werden, das im allgemeinen ein System einschließt, das
geeignet ist, um eine physiologische Probe zu erhalten und eine
Eigenschaft der Probe zu bestimmen, wobei das Bestimmen der Eigenschaft
von Interesse automatisch durch eine automatisierte Vorrichtung,
wie zum Beispiel ein Meßgerät, durchgeführt werden
kann. Das vorliegende System wird hier besonders im Zusammenhang
von Analytkonzentrations-Bestimmungen beschrieben. Dementsprechend,
wie in 5 dargestellt, schließt das Analytkonzentrations-Bestimmungssystem
mindestens eine Teststreifenvorrichtung 60 ein, (die entweder
eine elektrochemische oder kolorimetrische Konfiguration, wie oben
beschrieben, aufweist), die mindestens einen Gegenstand damit verbundenen Haut-durchbohrendes
Element 64, wie oben beschrieben und ein Meßgerät 40 aufweist.
Die vorliegenden Teststreifenvorrichtungen, entweder elektrochemisch
oder kolorimetrisch, sind so gestaltet und angepasst, um in das
Meßgerät 40 eingeführt zu werden.
Genauer, wie in 6 dargestellt, weist
die Teststreifenvorrichtung 60 ein erstes Ende 62 und
ein zweites Ende 66 auf, wobei das Haut durchbohrende Element 64 mit
dem ersten Ende 62 verbunden ist und mindestens das zweite
Ende 66 zum Einführen in
ein Meßgerät 40 gestaltet
ist.
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Das
Meßgerät 40 weist
vorzugsweise ein ergonomisch gestaltetes Gehäuse 42 auf, das Abmessungen
aufweist, die es erlauben, in einer Hand komfortabel gehalten und
betätigt
zu werden. Das Gehäuse 42 kann
aus einem Metall, Plastik oder anderem geeigneten Material hergestellt
werden, vorzugsweise aus einem, das leicht von Gewicht ist, aber
ausreichend haltbar.
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Der
distale Teil 56 des Gehäuses 42 stellt eine Öffnung 68 bereit,
durch die die Teststreifenvorrichtung 60 aus einer zurückgezogenen
Position innerhalb des Messgeräts 40 zu
einer ausgestreckten Position übersetzbar
ist, wobei sich mindestens ein Teil der Teststreifenmikronadel über eine
Distanz distal von der Öffnung 68 erstreckt.
Der distale Teil 56 definiert weiter eine Kammer, in der
die Teststreifenvorrichtung 60 innerhalb eines Teststreifen-Erhaltungsmechanismus 70 des
Messgeräts 40 aufgenommen
ist. Die Teststreifenvorrichtung 60 kann in das Meßgerät 40 durch
Entfernen des distalen Gehäuseteiles 56 von
dem Gehäuse 42 und
Einführen der
Teststreifenvorrichtung 60 in den Teststreifen-Annahmemechanismus 70 eingeführt werden.
Alternativ kann die Teststreifenvorrichtung 60 in das Meßgerät 40 eingeführt werden
und in den Mechanismus 70 über die Öffnung 58 aufgenommen
werden. Vorzugsweise ist der distale Gehäuseteil 56 transparent
oder semi-transparent, um es dem Anwender zu erlauben, die geeignete
Bindung zwischen Teststreifenvorrichtung 60 und Annahmebereich 70 visuell
vor Ausführung
des Analytkonzentrationsassay zu bestätigen, sowie die Teststelle
und visuell das Füllen
des Streifens 60 mit Körperflüssigkeit
während
dem Test zu bestätigen.
Wenn die Teststreifenvorrichtung 60 sauber innerhalb des
Annahmemechanismus 70 sitzt, kommt der Biosensor mit der
Teststreifenvorrichtung 60 funktionsfähig in Kontakt mit den Messgerät-Testbestandteilen.
Mit anderen Worten, bei elektrochemischen Teststreifenausführungen
kommen die Elektroden des Biosensor funktionsfähig mit der Elektronik des
Messgerätes
in Kontakt und bei kolorimetrischen Teststreifenbeispielen, rastet
der Matrixbereich, der ein Signalproduzierendes-System aufweist,
funktionsfähig
mit den optischen Bestandteilen des Messgerätes ein. Die elektronischen
oder optischen Bestandteile des Messgerätes liefern aufgrund Messen,
wann der Reaktionsbereich bzw. der Matrixbereich innerhalb der Teststreifenvorrichtung 60 mit der
Probenflüssigkeit
gefüllt
wird, ein Eingangssignal an den Teststreifenbiosensor und erhalten
ein Ausgangssignal davon, das repräsentativ für die gemessenen Probenflüssigkeitseigenschaft
ist.
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Um
die Öffnung 68 herum
ist ein Druckring 58 positioniert, das die distale Fläche ist,
die auf der Haut angewendet wird und die Durchbohrungsstelle innerhalb
der Haut während
dem Testverfahren einschließt.
Der Pressdruck, der auf der Haut durch den Druckring 58 ausgeübt wird,
erhöht
die Extraktion von Körperflüssigkeit
aus dem umliegenden Gewebe und die Übertragung der Flüssigkeit
in die Teststreifenvorrichtung 60.
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Der
distale Gehäuseteil 56 an
sich ist in bewegbarer Verbindung mit dem Meßgerät 40, wobei der distale
Gehäuseteil 56 leicht übersetzbar
oder depressierbar entlang der längs
verlaufen den Achse des Messgeräts 40.
Zwischen dem distalen Gehäuseteil 56 und
dem proximalen Teil des Gehäuses 42 ist
ein Drucksensor 54, der die Menge an Druck, die auf das
distale Gehäuseteil 56 ausgeübt wird,
fühlt und
beurteilt, wenn der Druckring 58 gegen die Haut zusammengepresst
wird. Der Drucksensor 54 ist eine Art elektronischer Sensor,
der von der Art sein kann, die allgemein im Fachbereich Elektronik
bekannt ist. Die Drucksensorindikatoren 72, die in elektronischer
Verbindung mit dem Drucksensor 54 sind, werden bereitgestellt,
um den Grad von Druck anzuzeigen, der auf das distale Gehäuseteil 56 angewendet
wird, so daß der
Anwender die Menge von Druck, falls nötig anpassen kann, um einen
optimalen Druck anzuwenden.
-
In
vielen Ausführungsformen
weist das Messgerät 40 zum
Anzeigen der Daten, wie zum Beispiel, Eingangsparameter und Testergebnisse
ein Display 44 auf, wie zum Beispiel ein LCD-Display. Zusätzlich weist
das Meßgerät 40 zum
Eingeben von Daten für
die Verfahrensbestandteile des Messgeräts und zum Kontrollieren des
Durchbohrungsablaufes der Teststreifenvorrichtung 60 eine
Vielzahl von Bedienungselementen und Knöpfen auf. Zum Beispiel wird
der Hebe1 46 dazu verwendet, um die Teststreifenvorrichtung 60 auf
eine geladene Position innerhalb des Messgeräts 40 zurückzuziehen
und dabei einen Federmechanismus (nicht gezeigt) für später vorzuspannen,
der auf Bedarf mittels des gedrückten Knopfes 48 die
Teststreifenvorrichtung 60 aus der Öffnung 68 herausstreckt
oder auswirft. Wenn der distale Gehäuseteil 56 sorgfältig auf
der Haut positioniert wird, verursacht der Auswurf der Teststreifen 60, das
die Mikronadel 64 augenblicklich die Haut durchbohrt, um
die darin enthaltene Körperflüssigkeit
zugänglich
zu machen. Die Knöpfe 50 und 52 geben, wenn
sie gedrückt
sind, Signale an die Verfahrensbestandteile des Messgerätes ein,
die anzeigen, ob die durchzuführende
Messung für
Test/Informationszwecke (und zum Einholen von Testergebnissen für ein Erinnerungsmittel
innerhalb der Elektronik des Messgerätes) oder beziehungsweise für Eichzwecke dient.
-
Wahlweise
kann das Messgerät 40 weiter
so konfiguriert sein, um eine austauschbare Kartusche aufzunehmen
und aufzubewahren, die eine Vielzahl von vorliegenden Teststreifenvorrichtungen
enthält. Nachdem
ein Teststreifen verwendet wurde, kann das Messgerät 40 den
verwendeten Teststreifen aus dem Messgerät entweder auswerfen oder für die Abgabe
zu einem späteren
Zeitpunkt zwischenlagern. So eine Einstellung beseitigt die notwendige
Handhabung mit Teststreifen, wodurch die Wahrscheinlichkeit eines
Schadens des Streifens und einer versehentlichen Verletzung des
Patienten minimiert wird. Des weiteren können dadurch, dass die manuelle
Handhabung der Teststreifen beseitigt wurde, die Teststreifen viel
kleiner hergestellt werden, und dadurch kann die Menge an Materialien,
die nötig
sind, reduziert werden und so können
Kosteneinsparungen bereit gestellt werden.
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Das
Meßgerät, das in
der Europäischen
Patentanmeldung Nummer offenbart ist, die die Priorität der USSN
10/142 443 beansprucht, die Anwalts-Aktenzeichen D033752EP aufweist,
ist von besonderer Relevanz und ist für die Verwendung mit der vorliegenden
Erfindung geeignet. Zusätzlich
sind bestimmte Aspekte der Funktionalität der Messgeräte, die
zur Verwendung mit den vorliegenden Systemen geeignet ist, wie im
US-Patent Nr. 6,193,873 sowie in EP-A-1 254 365; WO 02/48707; WO
02/50609 und EP-A-1 284 121 offenbart.
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Natürlich kann
in solchen Beispielen, die ein kolorimetrisches Testsystem verwenden,
ein Spektrophotometer oder optisches Meßgerät angewendet werden, wobei
bestimmte Aspekte der Funktionalität solcher Messgeräte, die
zur Verwendung geeignet sind, zum Beispiel in den US-Patenten Nrn. 4,734,360;
4,900,666; 4,935,346; 5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142;
5,426,032; 5,515,170; 5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429;
5,773,452; 5,780,304; 5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836
und 5,972,294 beschrieben werden.
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Verfahren
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Verfahren
können
zur Bestimmung einer Eigenschaft der Probe, zum Beispiel der Konzentration eines
Analyten in einer Probe verwendet werden. Die vorliegenden Verfahren
finden Anwendung bei der Bestimmung einer Vielzahl von verschiedenen
Analytkonzentrationen, wobei repräsentative Analyte Glucose,
Cholesterin, Laktat, Alkohol und dergleichen einschließen. In
vielen Ausführungsformen
wird das vorliegende Verfahren zum Bestimmen der Glucosekonzentration
in einer physiologischen Probe angewendet.
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Während im
Prinzip die vorliegenden Verfahren verwendet werden können, um
die Konzentration eines Analyten in einer Vielzahl von verschiedenen physiologischen
Proben zu bestimmen, wie zum Beispiel Urin, Tränen, Speichelflüssigkeit
und dergleichen, sind sie vor allem zur Verwendung bei der Konzentrationsbestimmung
eines an Analyts in Blut oder Blutfraktionen und besonders in Gesamtblut
oder interstitieller Flüssigkeit
geeignet.
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Die
vorliegenden Verfahren werden jetzt mit Bezug auf die Figuren genauer
beschrieben. Bei der Ausübung
der vorliegenden Verfahren, wird mindestens eine vorliegende Teststreifenvorrichtung,
wie oben beschrieben, bereitgestellt, und eine vorliegende Mikronadel 6 davon
wird in einem Zielbereich der Haut eingeführt. Üblicherweise wird das Haut
durchbohrende Element in die Haut eines Fingers oder Unterarms für ungefähr 1 bis
60 Sekunden eingeführt, gewöhnlich für ungefähr 1 bis
15 Sekunden, am meisten gewöhnlich
für ungefähr 1 bis
5 Sekunden. In Abhängigkeit
von der Art der physiologischen Probe, die erhalten wird, kann das
vorliegende Haut-durchbohrende Element 6 durch verschiedene Hautschichten
durchdringen, einschließlich
der Dermis, Epidermis und der Stratum corneum, aber in vielen Ausführungsformen
wird er nicht weiter als in die subkutane Schicht der Haut eindringen.
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Während die
vorliegenden Teststreifen manuell gehandhabt und in die Haut eingeführt werden können, werden
die vorliegenden Teststreifen vorzugsweise mit dem Handmessgerät 40 aus 5 verwendet.
Als solches wird eine Teststreifenvorrichtung 60 entweder
anfangs in den Teststreifenaufnahmemechanismus 70 entweder
durch die Öffnung 68 oder
durch den zeitweise entfernbaren distalen Teil 56 des Gehäuse 42 eingeführt oder
der Teststreifen wird in den Aufnahmemechanismus 70 des
Messgerätes 40 platziert.
Alternativ dazu kann die Teststreifenvorrichtung 60 vorgeladen
innerhalb des Aufnahmemechanismus 70 bereitgestellt werden.
Immer noch, wie oben erwähnt,
kann die Teststreifenvorrichtung 60 kollektiv mit einer
Vielzahl von ähnlichen Teststreifen
und einer Teststreifenkartusche (nicht gezeigt) vorgeladen werden.
In so einer Ausführungsform
ist die Kartusche austauschbar mit dem Messgerät 40 verbunden. Gebrauchte
Streifen werden automatisch beseitigt, zum Beispiel entweder durch
Auswurf aus dem Meßgerät oder durch
Aufbewahren in einem getrennten Fach innerhalb der Kartusche, während ein
nicht verwendeter Teststreifen automatisch aus der Kartusche entfernt
und in den Annahmebereich 70 des Messgerätes 40 eingeführt wird.
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Sobald
eine Teststreifenvorrichtung 60 innerhalb des Mechanismus 70 richtig
aufgenommen wird, kann der Mechanismus 70 anschließend federgeladen
oder mittels des Hebels 46 des Messgeräts 40 gespannt werden.
Dadurch liegt der Mechanismus 70 und dadurch die Teststreifenvorrichtung 60 in
einer zurückgezogenen
Position vor. Das Meßgerät 40 wird
anschließend
im wesentlichen senkrecht zu der Zielhautoberfläche aufgesetzt, wobei das distale
Gehäuseteil 56 und
genauer gesagt der Druckring 58 veranlasst wird, die Zielhautregion
zu berühren.
Es kann Pressdruck manuell auf die Zielhautregion ausgeübt werden,
zum Beispiel durch Drücken
des distalen Endes des Messgerätes 40 gegen
die Zielhautregion, um sicherzu stellen, dass das Haut durchbohrende
Element 64 richtig in die Haut eingeführt wird. Das Ausüben eines
Drucks verursacht einen Gegendruck, der den distalen Gehäuseteil 56 zurück auf dem
Drucksensor 54 des Messgeräts 40 drückt. Die relative
Menge (zum Beispiel hoch, normal und wenig) des Gegendrucks wird
anschließend
gemessen und durch die Drucksensorindikatoren angezeigt. Vorzugsweise
sollte die Menge an Druck, die angewendet wird, im allgemeinen in
dem „normalen" Bereich liegen.
Die Indikatoren 72 informieren den Anwender, wenn zuviel
oder zuwenig Druck ausgeübt wird.
Wenn die Indikatoren 72 anzeigen, daß der ausgeübte Druck „normal" ist, kann der Anwender anschließend den
Auslösefederknopf 48 herabdrücken. Aufgrund
der freigesetzten Federkraft werden der Annahme/Tragmechanismus 70 und
die Teststreifenvorrichtung 60 veranlasst, vorwärts zu schieben,
und dabei wird das Haut durchbohrende Element 65 veranlasst,
aus der Öffnung 68 herauszutreten
und die gezielte Hautregion zu punktieren.
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Ob
durch manuelle Mittel oder durch die Verwendung eines Messgeräts 40,
die Penetration des Haut-durchbohrenden Elements 64 in
die Haut bewirkt einen Flüssigkeitsprobensammelbereich
(der durch den Einstich oder die Öffnung innerhalb des Haut durchbohrenden
Elements definiert wird), der an die oben beschriebene Flüssigkeitsbahn
innerhalb des Elements 64 angrenzt. Probenflüssigkeit
tritt über
die offene Raumkonfiguration, zum Beispiel Aussparung oder Öffnung innerhalb
des Haut-durchbohrenden Elements 64 und von der gegenüber liegenden
Seite des Haut-durchbohrenden Elements 46 in die Sammelregion
ein. Die gesammelte Probenflüssigkeit
wird anschließend über die
Flüssigkeitsbahn
durch mindestens eine Kapillarkraft, die auf die gesammelte Flüssigkeit
ausgeübt
wird, auf die Reaktionszone oder Matrix innerhalb des Biosensors
auf der Teststreifenvorrichtung 60 übertragen. Wie oben erwähnt, kann
die Übertragung
von Flüssigkeit
weiter durch Ausüben
von physikalischer positiver Kraft peripher, um die Penetrationsstelle
herum, erhöht
werden, mittels eines Druckrings 58 oder durch Anwenden
einer Quelle von negativem Druck durch den Flüssigkeitskanal, wobei die Körperflüssigkeit
abgesaugt wird, die dem distalen Ende des Kanals ausgesetzt ist.
Die Flüssigkeit,
die in die Flüssigkeitsbahn eintritt,
tritt zunächst
in den distalen Teil der Bahn ein und schreitet anschließend durch
Kapillarkraft (oder durch angewendeten Vakuumdruck) bis innerhalb des
proximalen Teils der Bahn voran, die innerhalb der Reaktionszone
oder Matrixbereiches anwesend ist. Die Flüssigkeit wird anschließend veranlasst,
lateral durch die Reaktionszone oder Matrixbereich über die
Subkanäle 15 bzw. 96 zu übersetzen,
wobei das gesamte verfügbare
Volumen innerhalb der Reaktionszone oder Matrixbereich mit der Probenflüssigkeit
gefüllt
werden kann.
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Sobald
das Meßgerät 40 misst,
dass die Reaktionszone oder der Matrixbereich komplett mit der Probe
an Körperflüssigkeit
gefüllt
ist, werden die Elektronik oder Optik des Messgeräts aktiviert,
um die Analyse der extrahierten Probe durchzuführen. An diesem Punkt kann
das Meßgerät durch
den Patienten von der Einstichstelle entfernt werden oder auf der
Hautfläche
gehalten werden, bis die Testergebnisse auf dem Display angezeigt
werden. Das Meßgerät 40 kann
alternativ oder zusätzlich
Mittel zum automatischen Zurückziehen
der Mikronadelstreifen aus der Haut aufweisen, sobald die Reaktionszelle
mit der Körperflüssigkeitsprobe
gefüllt
ist.
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Sobald
die Biosensorreaktionszone oder Matrixbereich komplett mit der Probenflüssigkeit
gefüllt
ist, wird die Analytkonzentration von Interesse in der Probenflüssigkeit
bestimmt. Mit einem elektrochemisch- basierten Analytkonzentrations-Bestimmungstest
wird eine elektrochemische Messung mittels Zähl/Referenz- und Arbeitselektroden
durchgeführt.
Die elektrochemische Messung, die durchgeführt wird, kann in Abhängigkeit
von der bestimmten Natur des Tests und des Messgeräts mit dem
die elektrochemischen Teststreifen angewendet wird, variieren, zum
Beispiel in Abhängigkeit
davon ob der Test coulometrisch, amperometrisch oder potentiometrisch
ist. Im allgemeinen wird die elektrochemische Messung die Ladung
(coulometrisch, den Strom (amperometrisch) oder die Spannung (potentiometrisch)
messen, gewöhnlich über einen
bestimmten Zeitraum, nachdem die Probe in den Reaktionsbereich eingeführt wurde.
Verfahren zum Durchführen der
oben beschriebenen elektrochemischen Messung, sind weiter in den
US-Patenten Nr. 4,224,125; 4,545,382 und 5,266,179 sowie in den
internationalen Patentpublikationen WO 97/18465 und WO 99/49307
beschrieben. Im Anschluss an das Nachweisen der elektrochemischen
Messung oder eines Signals, das wie oben beschrieben, in der Reaktionszone,
generiert wird, wird die Anwesenheit und/oder Konzentration des
Analyts, der in der in den Reaktionsbereich eingeführten Probe
vorhanden ist, durch Bezug auf das elektrochemische Signal zu der
Menge an Analyt in der Probe bestimmt.
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Für einen
kolorimetrisches oder photometrisches Analytkonzentrations-Bestimmungstest
wird es der Probe erlaubt, die auf einem vorliegenden Teststreifen,
genauer gesagt auf einen Reaktionsbereich eines Teststreifens aufgetragen
wird, mit den Bestandteilen eines Signalproduzierenden-Systems, das
in der Reaktionszone vorhanden ist, zu reagieren, um ein nachweisbares
Produkt herzustellen, das repräsentativ
für den
Analyten von Interesse ist, in einer Menge, die proportional zu
der anfänglichen Menge
des Analyten ist, der in der Probe vorhanden ist. Die Menge an nachweisbarem
Produkt, zum Beispiel ein Signal, das durch das Signal produzierende System
produziert wurde, wird anschließend
bestimmt und auf die Menge des Analyts in der anfänglichen
Probe bezogen. Mit solchen kolorimetrischen Tests werden Meßgeräte optischen
Typs verwendet, um die oben erwähnten
Nachweise und Bezugsschritte durchzuführen. Die oben beschriebene
Reaktion, der Nachweis und die Bezugsschritte sowie die Instrumente,
um diese durchzuführen,
werden weiter in den US-Patenten Nr. 4,734,360; 4,900,666; 4,935,346;
5,059,394; 5,304,468; 5,306,623; 5,418,142; 5,426,032; 5,515,170;
5,526,120; 5,563,042; 5,620,863; 5,753,429; 5,773,452; 5,780,304;
5,789,255; 5,843,691; 5,846,486; 5,968,836 und 5,972,294 beschrieben.
Beispiele von geeigneten kolorimetrischen oder photometrischen Reagenzteststreifen
schließen
solche ein, die in den US-Patenten Nr. 5,563,042; 5,753,452; 5,789,255 beschrieben
werden.
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Herstellungsverfahren
für eine
Teststreifenvorrichtung
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Wie
oben erwähnt,
werden die Haut durchbohrenden Elemente der vorliegenden Erfindung
vorzugsweise mit einer Substrat/Elektrodenkombination, als ein einzelnes
einheitliches Stück
oder eine Struktur, und aus dem gleichen Material bestehend hergestellt.
Alternativ dazu können
die Haut-durchbohrenden Elemente als getrennte Komponenten oder
Stücke
hergestellt werden, die anschließend auf ein entsprechendes
Substrat oder eine Substrat/leitende Schichtkombination durch jedes
geeignete Mittel, zum Beispiel ein Klebstoff, der gewöhnlich in
diesem Bereich verwendet wird, fixiert oder angeheftet werden.
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Die
Teststreifenvorrichtungen können
entsprechend der vorliegenden Erfindung mittels jeder überzeugenden
Technik hergestellt werden einschließlich, aber nichtbeschränkt auf,
Mikroreplikationstechniken, einschließlich Spritzgießen, photochemisches Ätzen (PCE),
Mikroprägung,
Prägung
und Gießverfahren.
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Da
die Teststreifenvorrichtung der vorliegenden Erfindung eben sind,
können
die Vorrichtungen hergestellt von und weiterverarbeitet aus einen
oder mehreren Bahnen, Filmen oder Lagen aus jedem geeigneten Material
werden. Solche Bahnen-basierende Herstellungen des Gegenstands Teststreifenvorrichtungen,
stellen signifikante Kostenvorteile bereit, im Gegensatz zu den
eher mehr konventionellen Verfahren, bei denen Teststreifen und
dergleichen eins zu einer Zeit produziert werden. Die 6A bis
C und 7A bis C stellen solche Bahnen an hergestellten
Teststreifenvorrichtungen dar, die elektrochemische bzw. photometrische/kolorimetrische
Konfigurationen aufweisen.
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Während die
folgenden Diskussion des vorliegenden Herstellungsverfahren in dem
Kontext von Bahnen-basierten Herstellung erfolgt, können die hier
diskutierten Techniken auch verwendet werden, um einzelne Teststreifenvorrichtungen
herzustellen. Zusätzlich,
während
nur bestimmte Fabrikationstechniken unterstrichen werden, kann ein
Fachmann erkennen, dass andere bekannte Herstellungstechniken auch
verwendet werden können,
die eine niedrig-Kostenherstellung
ermöglichen
falls, wenn es gewünscht
wird, kleine Strukturen herzustellen, die komplexe Merkmale aufweisen,
wie zum Beispiel die oben beschriebenen Mikronadeln, und die Probenflüssigkeitskanäle und Subkanäle innerhalb
des Reaktionsbereiches der vorliegenden Teststreifenvorrichtungen.
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Herstellung
von elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen
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Die
elektrochemische Teststreifenvorrichtungsbahn 200 der 6A–C schließt eine
Vielzahl von individuellen Teststreifenvorrichtungen 201 (die komplett
zusammengesetzt in 6C gezeigt werden) ein, die
in einer Seite-an-Seite-Anordnung entlang der Länge der Bahn hergestellt werden.
Jede Teststreifenvorrichtung 201 schließt zwei voneinander getrennte
Elektroden ein, eine untere Elektrode 202 und eine obere
Elektrode 204 und dazwischen eine nicht leitende Abstandsschicht 206.
Die Abstandsschicht 206 weist einen Aussparungsteil 208 auf,
der den Reaktionsbereich des elektrochemischen Biosensors definiert,
der ein Redox-Reagenzsystem enthält.
Eine Mikronadel 212, die so gezeigt wird, dass sie eine ähnliche
Konfiguration zu der Mikronadel 122 nach 4A und 4B aufweist,
erstreckt sich von und ist planar mit der unteren Elektrode 202.
Innerhalb eines Teils der unteren Elektrode 202 und eines
proximalen Teils der Mikronadel 212 ist ein Kanal 214 zum
Transportieren der gesammelten Flüssigkeit innerhalb der Öffnung der
Mikronadel 212 geformt. Zur Erhöhung der Übertragung und Verteilung der
Probenflüssigkeit
innerhalb des Reaktionsbereich des elektrochemischen Biosensors erstrecken
sich eine Vielzahl von Subkanälen 216 lateral
von beiden Seiten des Kanals 214.
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Die
Elektroden 202 und 204 sowie die entsprechenden
Mikronadeln können
insgesamt aus Metall oder aus einem inerten Substrat oder einer
unterstützenden
Struktur, die durch eine Metallschicht beschichtet ist, hergestellt
werden. Wo die Elektroden hauptsächlich
aus Metall hergestellt werden, sind photochemisches Ätzen (PCE)
(auch bekannt als photochemisches Fräsen, chemisches Fräsen oder
Photoätzen)
oder Mikrostempeltechniken geeignete Herstellungstechniken.
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Geeignete
Metalle für
photochemisches Ätzen
schließen
ein sind aber nicht beschränkt
auf, Aluminium, Kupfer, Gold, Platin, Palladium, Iridium, Silber,
Titan, Wolfram, Kohlenstoff und rostfreier Stahl. Die Herstellung
kann auf Lagen oder kontinuierlichen Rollen von Metallen durchgeführt werden.
Solche Lagen stellen eine dünne
Metallbasis für
das Ätzverfahren
bereit und weisen im allgemeinen eine Dicke im Bereich von ungefähr 10 bis
1000 μm
auf und mehr üblich
von ungefähr
50 bis ungefähr
150 μm.
Eine photoresistente Schicht wird wie gewünscht anschließend auf
eine oder beiden Seiten der Metallbasis aufgetragen. Als nächstes werden
lithographische Verfahren angewendet, um die Geometrien, die teilweise
in die Metallbasis eingeätzt
werden, genau zu definieren, z. B. die Flüssigkeitskanäle 214 und Subkanäle 216 oder
komplettes Durchätzen,
z. B. die Öffnungen
in den Mikronadeln. Besonders wird das Basismetall selektiv maskiert,
um die Bereiche des Metalls, die nicht geätzt werden sollen zu schützen und
um die Bereiche des Metalls, die geätzt werden sollen, freizulegen.
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Das Ätzen wird
durch ein elektrochemische Ablösungsverfahren
durchgeführt,
wobei eine Säuresubstanz
auf die Oberfläche
des Basismetalls angewendet wird und ein Strom durch das Basismetall
geleitet wird. Bereiche der Metalloberfläche, die nicht maskiert sind,
werden anschließend
durch die Säure aufgelöst. Nach
dem Ätzschritt
wird die photoresistente Schicht von der Oberfläche des Metallteils abgelöst, und
wie in 8 dargestellt, bleibt die Lage 300 zurück, die
eine Serie an komplett hergestellten Mikronadeln 302 und
zugehörigen
Raum-definierenden Konfigurationen 312, Flüssigkeitstransferkanälen 304 und
Subkanäle 306 aufweist.
Der Teil 308, aus dem die Bodensubstrate ausgeschnitten
werden sollen, bleibt als ein kontinuierlicher Bereich aus Metall
zurück,
während
der Bereich 310 der Lage 300 komplett weggeätzt wurde.
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Mikroprägen, ein
anderes Verfahren, das zur Herstellung von Gesamtmetallelektroden
oder solchen, die aus einem sehr starken Plastikmaterial bestehen,
geeignet ist, schließt
die Verwendung von Plättchen
ein, die genau maschinell bearbeitet wurden wie z. B. durch Elekroerosion
(EDM). Lange Bleche oder Bahnen eines Substratmetalls, wie solche Metalle,
die allgemein im PCE-Verfahren verwendet werden, werden kontinuierlich
oder halbkontinuierlich in eine Prägepresse zwischen einem Prägestempelset
eingefügt
zum selektiven Ausstanzen (d. h. Ausstanzen von Löchern),
Ausprägen
(d.h. eine Seite des Metalls zu deformieren) und/oder Deformieren des
Metallsubstrats von beiden Seiten. Dieses Prägeverfahren kann bei einer
Rate von 1200 Schlägen pro
Minute durchgeführt
werden und kann eine Vielzahl von Elektroden pro Schlag herstellen.
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Wo
die Elektroden 202 und 204 ein inertes Substratsmaterial
einschließen,
sind Heißprägen und Ritzgießen zur
Herstellung der vorliegenden Vorrichtungen geeignet, insbesondere
wenn das Substratmaterial ein Plastik ist. Das Substratmaterial
ist ausreichend steif, um eine strukturelle Unterstützung für die Elektroden
und den elektrochemischen Teststreifen als ein Ganzes bereitzustellen.
Solche geeigneten Materialien schließen ein, Polymere (Plastik)
und anorganische Materialien wie z. B. Silizium, Keramik, Glas und
dergleichen. Geeignete Polymere schließen z. B. Polyester ein, z.
B. Polyethylenterephthalat (PET), glykolmodifiziertes Polyethylenterephthalat (PETG);
Polyimid, z. B. Polyetherimid; Polycarbonat; Zellophan (regenerierte
Zellulose); fluoriniertes Polymer, z. B. Polyvinylfluorid, Perfluoralkoxy
und fluorinierte Ethylenpropylen-Copolymere; Ionomer; Polyamid,
z. B. Nylon 6, Nylon 6,6, Nylon 11, Nylon 12; Polyethylen und seine
Copolymere, Polystyrol und seine Copolymere; Polypropylen und seine
Copolymere; Polymethylpenten; Polyvinylchlorid und seine Copolymere;
Polysulfon; Polyvinylidenchlorid und seine Copolymere; und Polymerzusammensetzungen,
die mit Mineralien oder Nanopartikeln verstärkt sind. Ein bevorzugtes Material
für das
Substrat ist ein Mylar-Plastikfilm.
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Mit
Heißprägen wird
ein Vorläufermaterial, wie
z. B. ein geeignetes thermoplastisches Vorläufermaterial, das eine Dicke
in dem Bereich von ungefähr 25
bis 650 μm,
gewöhnlich
von 50 bis 625 μm
von ungefähr
75 bis 600 μm
aufweist, in eine Prägeapparatur
platziert, wobei so eine Apparatur eine Form einschließt, die
Merkmale aufweist, häufig
ein negatives Bild der Merkmale des hautdurchbohrenden Elements.
Das Vorläufermaterial
wird anschließend durch
die Form unter Hitze und einer geeigneten Kompressionskraft komprimiert.
Gewöhnlich
wird eine Temperatur verwendet, die im Bereich von ungefähr 20°C bis 1500°C liegt,
gewöhnlich
von ungefähr 100°C bis 1000°C und mehr
gewöhnlich
von ungefähr
200°C bis
500°C. Die
Hitze wird für
ungefähr
0,1 bis 1000 Sekunden, gewöhnlich
für ungefähr 0,1 bis 100
Sekunden und am meisten gewöhnlich
für ungefähr 0,1 bis
10 Sekunden angewendet. Die Kompressionskraft, die verwendet wird,
wird gewöhnlich
in dem Bereich von ungefähr
1 bis 50 GPa, gewöhnlich von
ungefähr
10 bis 40 GPa und am meisten gewöhnlich
von ungefähr
20 bis 30 GPa verwendet. Die Kompressionskraft wird für ungefähr 0,1 bis
100 Sekunden, gewöhnlich
für ungefähr 0,1 bis
10 Sekunden und am meisten gewöhnlich
für ungefähr 0,1 bis 1
Sekunden angewendet. Die Hitze und Kompressionskraft können zu
gleichen oder zu unterschiedlichen Zeiten angewendet werden. Nachdem
das Material abgekühlt
ist, wird es aus der Apparatur entfernt und kann anschließend ein
Nachbearbeitungsverfahren stattfinden.
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Als
nächstes
wird die obere Seite des unteren Substrats und die Unterseite des
oberen Substrats durch Vakuumbedampfung oder Siebdruck mit einer
leitenden Metallschicht über
diese Substrate beschichtet. Die leitende Schicht kann sich ausdehnen,
um die Mikronadel(n) 212 zu bedecken und als solche arbeitet/n
die Mikronadel(n) als Teil der dazugehörigen Elektrode. Genauer, in
bestimmten elektrochemischen Biosensor-Ausführungsformen wird das leitende
Material, das über
einem inerten Substrat deponiert ist, um eine Elektrode zu bilden,
auch über
den Probenflüssigkeitsweg
oder Kanal deponiert, einschließlich
des Teils des dazugehörigen Haut
durchbohrenden Elements, in dem sich die Flüssigkeitsbahnen erstrecken.
Geeignete Metalle für
die leitende Schicht schließen
ein Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, rostfreien Stahl und
dergleichen oder ein Metalloxid, wie zum Beispiel Indium-dotiertes
Zinnoxid oder Kohlenstoff, zum Beispiel leitende Kohlenstofftinte.
In einer bevorzugten Ausführungsform
ist die Metallschicht der Elektrode(n) 202 Gold und die
Metallschicht der Elektrode(n) 204 ist Palladium. Eine
zusätzliche
isolierende Schicht kann auf diese leitende Schicht aufgetragen
werden, das ein genau definiertes Muster der Elektrode bloßlegt.
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Mittels
jedes der oben erwähnten
Herstellungsverfahren funktioniert/en die Boden-Elektrode(n) 202 als die Zähl/Referenzelektrode
und die obere(n) Elektrode(n) 204 als Arbeitselektrode
innerhalb der elektrochemischen Zelle. Nach Herstellung der Elektroden
wird ein Redox-Reagenzsystem ausgewählt, und innerhalb der Reaktionszone 210 auf der
oberen Elektrode(n) 202 aufgetragen. Solche Auftragungen
können
mit Slotbeschichtungen, Nadelbeschichtungen oder Spritztechniken
durchgeführt
werden, die in dem Fachbereich gut bekannt sind. Das Redox-Reagenzsystem
kann innerhalb des Probenfraktionskanals aufgetragen werden. Wahlweise
kann die leitende Oberfläche
der Elektrode 202 anschließend mit einem hydrophilen
Mittel behandelt werden, um den Transport einer Flüssigkeitsprobe durch
den Sammelextraktionskanal und in den Reaktionsbereich 210 zu
erhöhen.
Geeignete hydrophile Mittelbestandteile schließen zum Beispiel ein Poly(oxyethylen-co-Oxypropylen)-Blockpolymer, das den
Markennamen PluronicTM F68 hat, Natriumdioctylsulfosuccinat,
das den Markennamen AerosolTM OT 100% hat,
Oxtylphenoxypolyethoxy(9-10)-Ethanol, das den Markennamen TRITONTM X-100 hat, Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat,
das den Mar kennamen TWEENTM20 hat, und Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat,
das den Markennamen TWEENTM80 hat, und 2-Mercaptoethansulfonsäure, Natriumsalz
(MESA). In anderen Ausführungsformen kann
durch gleiche Auftragungsverfahren das Redox-Reagenzsystem auf der
oberen Elektrode aufgetragen werden, d.h. der Schicht 204 in
dem Bereich 210, die der unteren Schicht 202 entspricht.
In einer anderen Ausführungsform
kann ein Redox-System auf beiden Elektroden aufgetragen werden,
zum Beispiel Schichten 202 und 204, die so ausgerichtet sind,
dass die Reagenz-beschichtete Chemien sich gegenüberliegen.
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Wie
oben erwähnt,
werden die Elektroden 202 und 204 (und ihre zugehörigen Bahnen)
durch eine Abstandschicht 206 getrennt oder eine Bahn einer
solchen Abstandsschicht wird zwischen den Elektroden 102 und 104 positioniert
oder eingeschoben, oder zwischen ihren Bahnstrukturen. Die Abstandschicht 106 kann
aus jedem Material hergestellt werden, wobei repräsentative
geeignete Materialien Polyethylenterephthalat, Glycol-modifiziertes (PETG),
Polyimid, Polycarbonat und dergleichen einschließen. Beide Flächen der
Abstandschicht 106 weisen einen Klebestoff auf, um zu erlauben,
an den entsprechenden Elektroden zu haften. Durch Verfahren, die
in der Bahn-basierenden Herstellung bekannt sind, werden alle drei
Schichten in einer geschichteten Anordnung ausgerichtet und zusammen in
die zusammengesetzten Bahn 200 laminiert, die anschließend in
einzelne Teststreifenvorrichtungen 201 geschnitten wird.
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Herstellung von photometrischen/kolorimetrischen Teststreifenvorrichtungen
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Viele
der gleichen Techniken und Verfahren, die oben für die Herstellung der elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen
der vorliegenden Erfindung diskutiert werden können auch zur Herstellung der photometrischen/kolorimetrischen
Teststreifenvorrichtungen verwendet werden. In Bezug jetzt auf 7A bis
C wird die Herstellung der photometrischen/kolorimetrischen Vorrichtungen
der vorliegenden Erfindung beschrieben. Eine Bahn 202 (zusammengesetzt
gezeigt in 7C) schließt eine Vielzahl von individuellen
Teststreifenvorrichtungen 221 ein, die in einer Seite-an-Seite-Anordnung
entlang der Länge
der Bahn 220 hergestellt wurden. Solche Teststreifenvorrichtungen 221 weisen
eine Metallsubstratkonfiguration, wie oben mit Bezug zu 4A und 4B beschrieben,
auf. Allerdings wird das Subjekt Herstellungstechniken auch für photometrische
Teststreifenvorrichtung angewendet, die inertes Materialsubstrat,
wie oben beschrieben, in Bezug auf 2A und 2B aufweisen.
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Die
Bahn 220 wird aus mindestens drei Schichten von Lagen hergestellt,
eine Metallsubstratlage 222, eine Membranlage 224 und
eine doppelseitige Klebeschicht 226, die einen Aussparungsteil 228 aufweist,
der mit dem Matrixbereich 230 des photometrischen Biosensors
abgeglichen ist, der ein Signal-produzierendes System enthält. Eine
Vielzahl von Mikronadeln 232, die gezeigt werden, das sie eine
Konfiguration ähnlich
zu denen der Mikronadeln 122 nach 4A und 4B aufweisen,
erstrecken sich von und sind planar mit der Substratlage 222.
Innerhalb eines Teils von jedem Substrat 220 und eines proximalen
Teils von Mikronadeln 223 wird ein Kanal 238 zum
Transport der von gesammelten Flüssigkeit innerhalb
der Öffnung 234 jeder
Mikronadel 232 gebildet. Von beiden Seiten von jedem Kanal 238 erstrecken
sich lateral eine Vielzahl von Subkanälen 230 zur Erhöhung des
Transfers und Verteilung von gesammelter Flüssigkeit bis innerhalb der
Matrix 236 des photometrischen Biosensors.
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Wie
oben erwähnt,
sind die Substratlagen 222 sowie die dazugehörigen Mikronadeln 232 aus Metall
hergestellt, können
aber auch aus einem inerten Material hergestellt werden. Wo das
Substrat aus Metall hergestellt wird, sind photochemisches Atzen (PCE)
und Mikroprägung
geeignete Herstellungstechniken. Wie bei den elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen
schließen
für das
Substrat geeignete Metalle, aber nicht limitierend dazu, Aluminium, Kupfer,
Gold, Platin, Palladium, Iridium, Silber, Titan, Wolfram, Kohlenstoff
und rostfreier Stahl ein. Die Metalllage stellt ein dünnes Basismetall
für das Ätzverfahren
bereit und weist im allgemeinen eine Dicke in dem Bereich von ungefähr 10 bis
1000 μm
und mehr gewöhnlich
von ungefähr
50 bis 150 μm
auf. Eine photoresistente Schicht wird anschließend auf eine oder beiden Seiten
des Basismetalls, wie gewünscht, aufgetragen.
Als nächstes
wird eine lithographische Technik verwendet, um die Geometrie, die
teilweise in die Metallbasis eingeätzt werden genau zu definieren,
zum Beispiel die Flüssigkeitskanäle 238 und Subkanäle 230,
oder komplettes Durchätzen,
zum Beispiel die Öffnungen 234 in
den Mikronadeln 232 in der Metallbasis geätzt werden.
Besonders wird das Basismetall selektiv maskiert, um die Bereiche
des Metalls, die nicht geätzt
werden sollen, zu schützen und
die Bereiche des Metalls auszusparen, die geätzt werden bloßzulegen.
Das elektrochemische Ablöseverfahren
der Lage 222 stellt, wie oben mit Bezug auf die elektrochemischen
Teststreifenvorrichtungen nach 6A bis 6C beschrieben,
eine Lage her, die die Konfiguration der Lage 300 nach 8 aufweist.
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Wo
die Substratlage 222 aus einem inerten Substratmaterial
hergestellt wird, können
Heißprägen und
Spritzgußtechniken,
wie oben, mit Bezug auf die Herstellung der elektrochemischen Teststreifenvorrichtungen
beschrieben, zur Herstellung des Gegenstands photometrische Teststreifenvorrichtungen verwendet
werden. Das Substratmaterial ist ausreichend fest, um strukturelle
Unterstützung
der Elektrode und dem elektrochemischen Teststreifen als ganzes
bereitzustellen. Solche geeigneten inerte Materialien zur Unterstützung der
Substratlage 222 schließen ein, aber nicht limitierend
dazu, Polyolefin, z. B. Polyethylen oder Polypropylen, Polystyrol
oder Polyester.
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Nach
Herstellung des Substrats 222 wird ein Signal-produzierendes
System, wie oben beschrieben, ausgewählt und innerhalb der Matrix 230 aufgetragen.
Solche Auftragungen können
zum Beispiel mit Slotbeschichtung, Nadelbeschichtung oder Spritztechniken,
die im Stand der Technik bekannt sind, durchgeführt werden. Das Signal-produzierende
System kann auch innerhalb der Probenextraktionskanäle 238 aufgetragen
werden. Wahlweise können
anschließend
die Oberflächen
der Matrizen 230 sowie der Kanäle 238 mit einem hydrophilen
Mittel behandelt werden, das einen oberflächenaktiven Stoff aufweist,
um den Transport einer Flüssigkeitsprobe
durch den Probenextraktionskanal 238 und in die Matrix 230 zu
erhöhen.
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Wie
oben erwähnt,
werden die Substratlage 222 und die Membranlage 224 durch
eine doppelseitige Klebeschicht 226 getrennt. Die doppelseitige Klebeschicht 226 kann
aus jedem geeigneten Material hergestellt werden, wobei repräsentativ
geeignete Materialien Polyethylenterephthalat, Glycol-modifiziertes
Polyethylenterephthalat (PETG), Polyimid, Polycarbonat und desgleichen
einschließen.
Beide Oberflächen
der Abstandsschicht 226 weisen einen Klebstoff auf, um
einem Substrat 222 zu erlauben auf der Membranlage 224 anzuhaften.
In Ausführungsformen,
wo die Substratlage 222 aus einem inerten Material hergestellt
wird, wird eine Abstandschicht nicht verwendet. Anstelle wird die
Seite der Membranlage 224, die die Substratlage 222 berührt, mit
einer Klebebeschichtung bereitgestellt, dadurch wird es erlaubt,
an die Substratlage 222 zu haften. Durch Verfahren, die
in der Bahnen-basierenden Herstellung bekannt sind, werden alle
Schichten, zum Beispiel zwei, drei oder mehr als in dem Fall sein
kann, in eine gestapelte Anordnung ausgerichtet und zusammen in
einer zusammengesetzten Bahn 230 laminiert, die anschließend in
einzelne photometrische Teststreifenvorrichtungen 221 geschnitten
wird.
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Kits
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Durch
den Gegenstand Erfindung werden auch Kits zur Verwendung bei der
Handhabung des Gegenstands Verfahren bereitgestellt. Die Kits des Gegenstands
Erfindung schließen
mindestens einen Gegenstand Teststreifenvorrichtung, häufig eine
Vielzahl von Teststreifenvorrichtungen, wobei die mindestens eine
Teststreifenvorrichtung, mindestens ein Hautdurchbohrendes Element
umfaßt.
Die Kits können
auch eine wiederverwendbares oder Einweg-Testgerät einschließen, das mit Wegwerf-Teststreifenvorrichtungen
verwendet werden kann. Wenn eine Vielzahl von Teststreifenvorrichtungen
bereitgestellt werden, können
diese kollektiv innerhalb einer Kartusche verpackt sein, die wiederverwendbar
oder wegwerfbar ist. Bestimmte Kits können viele Arten von Teststreifenvorrichtungen
einschließen,
zum Beispiel elektrochemische und/oder kolorimetrische Teststreifenvorrichtungen.
Solche Teststreifenvorrichtungen können gleiche oder unterschiedliche
Reagenzien enthalten. Letztendlich können die Kits weiter Anweisungen
zur Verwendung des Gegenstands Teststreifenvorrichtungen enthalten
und ein Meßgerät für die Bestimmung
einer Analytkonzentration in einer physiologischen Probe. Diese
Anweisungen können
auf einem oder mehrere Verpackungen, Packungsbeilagen, Behälter in
den Kits und dergleichen vorhanden sein.
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Von
der obigen Beschreibung und Diskussion, ist es offenkundig, dass
die oben beschriebene Erfindung einen einfachen, schnellen, sicheren
und überzeugenden
Weg bereitstellt, um eine physiologische Probe zu erhalten und eine
Analytkonzentration davon zu bestimmen. Die oben beschriebene Erfindung
stellt eine Anzahl von Vorteilen, einschließlich der Benutzerfreundlichkeit,
verminderte Testzeiten, Effizienz und minimalen Schmerz bereit.
Als solches repräsentiert
der Gegenstand der Erfindung eine signifikante Teilnahme im Fachbereich.
Die Zitierung jeglicher Publikation ist für ihre Offenbarung vor dem Anmeldedatum
und sollte nicht als Zugeständnis
interpretiert werden, dass die vorliegende Erfindung nicht berechtigt
ist, Publikationen durch Wirkung vorheriger Erfindungen vorweg zunehmen.
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Obwohl
die vorhergehende Erfindung in einigen Details durch Art von Darstellungen
und Beispielen zum Zwecke von Klarheit oder Verständnis beschrieben
wurde, ist es für
den Fachmann angesichts der Lehre dieser Erfindung leicht ersichtlich,
dass bestimmte Abänderungen
und Modifikationen durchgeführt
werden können,
ohne den Bereich der beigefügten
Ansprüche
zu verlassen.