DE60225701T2 - Ophthalmische depot-formulierungen zur periokkularen oder subkonjunktivalen verabreichung - Google Patents

Ophthalmische depot-formulierungen zur periokkularen oder subkonjunktivalen verabreichung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer ophthalmischen Formulierung für die Herstellung eines Depotarzneimittels zur periokularen Verabreichung zur Behandlung von Augenkrankheiten, besonders die Behandlung von Krankheiten der Retina und der Choroidea, wobei diese Depotformulierung dem Hauptanspruch entspricht.
  • Augenkrankheiten sind schwierig zu behandeln, da eine Einführung der Wirkstoffe in das Auge und eine Aufrechterhaltung einer therapeutisch wirksamen Konzentration hiervon schwierig ist.
  • Eine orale Verabreichung eines Wirkstoffs oder eine parenterale Verabreichung eines Wirkstoffs an eine andere Stelle als das Auge stellt den Wirkstoff systemisch bereit. Zur Erzielung wirksamer intraokularer Konzentrationen kann eine systemische Verabreichung eine Verabreichung von oft inakzeptabel hohen Mengen des Wirkstoffs erfordern. Eine Injektion von einen Wirkstoff enthaltenden Zusammensetzungen in das Auge kann unwirksam sein, da der Wirkstoff dann herausgewaschen werden kann oder im Auge erschöpft und in die allgemeine Zirkulation geführt wird, was zur Notwendigkeit einer wiederholten Verabreichung führt, beispielsweise zu drei Injektionen in 3 bis 42 Tagen, wie dies in US 5 632 984 A beschrieben ist.
  • Eine Einführung von Zusammensetzungen, die den Wirkstoff langsam abgeben (Slow Release Zusammensetzungen), nämlich von Implantaten, in das Auge, beispielsweise in das vordere Segment oder das hintere Segment eines Auges, wie dies in US 4 853 224 A beschrieben ist, beispielsweise den suprachoroidalen Raum oder den Pars plana des Auges, wie dies in US 5 164 188 A beschrieben ist, oder beispielsweise in eine extrinsische Stelle zum Glaskörper, die einen suprachoroidalen Raum, nämlich einen avaskularen Bereich eines Auges umfasst oder einen chirurgisch eingeleiteten avaskularen Bereich, wie dies in US 5 824 072 A beschrieben ist, durch Injektion oder chirurgische Methoden, beispielsweise durch eine Laserablation, eine Photokoagulation, eine Kryotherapie, eine Hitzekoagulation und dergleichen, ist für den Patienten extrem schmerzhaft und stressig. Implantate müssen nach beendeter Therapie oder, wenn sie nicht mehr wirksam sind, entfernt werden.
  • Es hat sich nun gezeigt, dass ophthalmische Depotformulierungen, wie sie im Folgenden beschrieben werden, die einen Wirkstoff umfassen, periokular, beispielsweise retrobulbar oder subtenonal, oder subkonjunktival verabreicht werden können.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich daher auf die Verwendung einer ophthalmischen Formulierung zur Herstellung eines Depotarzneimittels für eine periokulare, beispielsweise retrobulbare oder subtenonale, oder subkonjunktivale Verabreichung zur Behandlung einer Augenkrankheit, wobei die ophthalmische Formulierung einen Wirkstoff umfasst, der in einem biokompatiblen pharmakologisch akzeptablen Polymer eingebettet ist, worin dieses Polymer ein Polylactid-co-glycolidester eines Polyols ist und worin das Polyol wenigstens 3 Hydroxygruppen enthält und ein Molekulargewicht von bis zu 20000 hat.
  • Ophthalmische Depotformulierungen, wie Formulierungen von Mikropartikeln oder Nanopartikeln, im Folgenden als Mikropartikel bezeichnet, die einen Wirkstoff umfassen, der beispielsweise in einem biokompatiblen pharmakologisch akzeptablen Polymer eingebettet ist, wie in einer einkapselnden Polymermatrix, haben sich als besonders geeignet erwiesen. Die ophthalmische Depotformulierung kann auch Mikropartikel von im Wesentlichen reinem Wirkstoff enthalten, beispielsweise Mikropartikel, die aus dem Wirkstoff bestehen.
  • Diese Mikropartikel haben eine hohe Kontaktoberfläche.
  • Typisch umfasst eine ophthalmische Depotformulierung, wie sie hierin beschrieben wird, Mikropartikel von im Wesentlichen reinem Wirkstoff.
  • Die Mikropartikel von im Wesentlichen reinem Wirkstoff, beispielsweise Mikropartikel, die aus dem Wirkstoff bestehen, können amorph sein oder eine kristalline Form haben, beispielsweise mit einer Teilchengröße von 1 bis 200 Mikron.
  • Die hierin beschriebenen Depotformulierungen, beispielsweise besonders die Mikropartikelformulierungen, sind so ausgelegt, dass der gesamte Wirkstoff oder praktisch der gesamte Wirkstoff über eine längere Zeitdauer freigegeben wird, beispielsweise von mehreren Wochen bis zu sechs Monaten. Die Matrix, beispielsweise eine Polymermatrix, ist, falls vorhanden, so beschaffen, dass sie genügend abgebaut und hierdurch von der Stelle der Verabreichung innerhalb von 1 bis 6 Monaten nach Freisetzung des gesamten oder des praktisch gesamten Wirkstoffs abtransportiert wird.
  • Die erfindungsgemäß zu verwendenden Polymere sind lineare Polyester und verzweigtkettige Polyester. Die linearen Polyester können aus den α-Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise aus Milchsäure und Glycolsäure, durch Kondensation der Lactondimeren hergestellt werden, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf US 3 773 919 A .
  • Lineare Polylactid-co-glycolide (PLG), die vorzugsweise verwendet werden, haben zweckmäßig ein Molekulargewicht zwischen 25000 und 100000 und eine Polydispersität Mw/Mn von beispielsweise zwischen 1,2 und 2.
  • Die verzweigten Polyester, die bei der Erfindung vorzugsweise zur Anwendung gelangen, können unter Verwendung von Polyhydroxyverbindungen hergestellt werden, beispielsweise einem Polyol, wie Glucose oder Mannit, als Initiator. Diese Ester eines Polyols sind bekannt und in GB 2 145 422 B beschrieben. Das Polyol enthält wenigstens 3 Hydroxygruppen und hat ein Molekulargewicht von bis zu 20000, wobei wenigstens 1 und vorzugsweise wenigstens 2, beispielsweise im Mittel 3, der Hydroxygruppen des Polyols in der Form von Estergruppen vorliegen, die Polylactid oder Copolylactidketten enthalten. Typisch werden 0,2% Glucose zur Initiation der Polymerisation verwendet. Die verzweigten Polyester (Glu-PLG) haben eine zentrale Glucosegruppe mit Strahlen linearer Polylactidketten, so dass sie beispielsweise eine sternförmige Struktur haben. Die bevorzugten Polyesterketten in den linearen und sternförmigen Polymerverbindungen, die erfindungsgemäß vorzugsweise verwendet werden, sind Copolymere der alpha-Carbonsäurereste, Milchsäure und Glycolsäure, oder der Lactondimeren. Die Molverhältnisse von Lactid:Glycolid liegen zwischen 75:25 bis 25:75, beispielsweise 60:40 bis 40:60, wobei Verhältnisse von 55:45 bis 45:55, beispielsweise von 55:45 bis 50:50, besonders bevorzugt sind.
  • Die verzweigten Polyester mit einem zentralen Glucoserest, die Strahlen linearer Polylactidketten (Glu-PLG) enthalten, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Polyols mit einem Lactid und vorzugsweise auch einem Glycolid bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Katalysators, der eine Ringöffnungspolymerisation ermöglicht.
  • Die verzweigten Polyester mit einem zentralen Glucoserest, die Strahlen linearer Polylactidketten (Glu-PLG) enthalten, haben vorzugsweise ein zahlenmittleres Molekulargewicht Mn im Bereich von etwa 10000 bis 200000, vorzugsweise 25000 bis 100000 und besonders 35000 bis 60000, und verfügen über eine Polydispersität von beispielsweise 1,7 bis 3,0, beispielsweise 2,0 bis 2,5. Die intrinsischen Viskositä ten von Sternpolymeren mit einem Mn von 35000 und einem Mn von 60000 liegen bei 0,36 dl/g, beziehungsweise bei 0,51 dl/g in Chloroform. Ein Sternpolymer mit einem Mn Wert von 52000 hat eine Viskosität von 0,475 dl/g in Chloroform.
  • Die Ausdrücke Mikrokugel, Mikrokapsel und Mikropartikel sind bezüglich der Erfindung interaustauschbar und bedeuten die Einkapselung des Wirkstoffs durch das Polymer, so dass der Wirkstoff vorzugsweise durch das ganze Polymer verteilt ist, was dann eine Matrix für den Wirkstoff darstellt. In diesem Fall werden vorzugsweise die Ausdrücke Mikrokugel oder allgemeiner Mikropartikel verwendet.
  • Die Mikropartikel, wie Mikrokugeln oder Mikrokapseln, haben einen Durchmesser von wenigen Submikron bis zu wenigen Millimetern, beispielsweise von etwa 0,01 Mikron bis etwa 2 mm, beispielsweise 1 Mikron bis etwa 500 Mikron. Für pharmazeutische Mikropartikel werden Durchmesser von höchstens etwa 250 Mikron, beispielsweise von 10 bis 200 Mikron, vorzugsweise von 10 bis 130 Mikron, bevorzugter von 10 bis 90 Mikron und noch bevorzugter von 10 bis 60 Mikron angestrebt, um so beispielsweise eine Passage durch eine Injektionsnadel zu erleichtern.
  • Typisch liegt die Wirkstoffmenge zwischen etwa 1 und 80 Gew.-%, gewöhnlicher zwischen 10 und 75 Gew.-%, der polymeren Mikropartikel, und von etwa 1 bis 20 Gew.-% der Lipidmikropartikel.
  • In einem weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Formulierung, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables Polymer gemäß der Beschreibung im Anspruch 1 und einen gelösten oder dispergierten Wirkstoff. Nach Injektion bildet das Polymer an der Injektionsstelle ein Depot, beispielsweise durch Gelbildung oder Präzipitation.
  • Die Depotformulierungen und besonders die Mikropartikelformulierungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Inkorporation einer großen Varietät an wasserlöslichen oder hydrophoben Wirkstoffen.
  • Zu Wirkstoffen von besonderem Interesse gehören:
    • i) Antiglaucomarzneimittel, wie die beta-Blocker, beispielsweise Timololmaleat, Betaxolol, Carteolol und Metipranolol; Epinephrin und Prodrugs; wie Dipivefrin; Carbonsäureanhydraseinhibitoren; wie Dorzolamid, Brinzolamid, Acetazolamid, Dichlorphenamid und Methazolamid; Dopaminergika, Prostaglandine, Docosanoide, alpha-2-Agonisten, Angiotensin II Antagonisten; alpha-1-Antagonisten; Cannabinoide und Endothelantagonisten;
    • ii) Miotika, wie Pilocarpin, Acetylcholinchlorid, Isofluophat, Demecariumbromid, Echothiophatiodid, Phospholiniodid, Carbachol und Physostigmin;
    • iii) Arzneimittel zur Behandlung einer Makuladegeneration, wie Interferon, besonders α-Interferon und transformierendem Wachstumsfaktor (TGF), wie TGF-β;
    • iv) Mittel gegen Katarakt und gegen eine proliferative diabetische Retinopathie (PDR), wie Aldose, Reduktaseinhibitoren, beispielsweise Tolrestat, oder Angiotensinumwandlungsenzyminhibitoren, beispielsweise Lisinopril und Enalapril;
    • v) Mittel zur Behandlung einer altersbedingten exudativen Makuladegeneration (AMD), beispielsweise neovaskularer Augenkrankheiten, wie Staurosporine und Phthalazinderivate;
    • vi) Antiblutgerinnungsmittel, wie Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase und Streptokinase;
    • vii) Mittel zur Behandlung inflammatorischer Augenkrankheiten, wie Corticosteroide, beispielsweise Prednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Fluocinolon, Cortison, Prednisolon und Fluormetho lon, nicht steroidale antiinflammatorische Mittel, wie Ketorolactromethamin, Diclofenacnatrium, Indomethacin, Flurbiprofennatrium und Suprofen;
    • viii) Antibiotika, wie Loridin (Cephaloridin), Chloramphenicol, Clindamycin, Amikacin, Gentamicin, Tobramycin, Methicillin, Lincomycin, Oxacillin, Penicillin, Amphotericin B, Polymyxin B, Cephalosporine, Ampicillin, Bacitracin, Carbencillin, Cephalothin, Colistrin, Erythromycin, Streptomycin, Neomycin, Sulfacetamid, Vancomycin, Silbernitrat, Sulfisoxazoldiolamin, Chinolone und Tetracyclin;
    • ix) Antifungale und antivirale Mittel, wie Miconazol, Ketoconazol, Idoxuridin, Trifluridin, Vidarabin (Adeninarabinosid), Acyclovir (Acycloguanosin), Gancyclovir, Foscarnetnatrium, Dicofovir, Valacyclovir, Famciclovirtrisuflapyrimidin-2, Nystatin, Flucytosin, Natamycin, aromatische Diamidine, wie Dihydroxystilbamidin, und Piperazinderivate, wie Diethylcarbamain;
    • x) Cycloplegistische und mydriatische Mittel, wie Atropin, Cyclopentolat, Scopolamin, Homatropintropicamid und Phenylephrin;
    • xi) Mittel zur Behandlung neurodegenerativer Augenkrankheiten, wie Isopropylunoproston, Glutamatrezeptorantagonisten, wie Memantin, Caspaseinhibitoren, Calciumantagonisten, Natriumkanalblocker, NOS-2 Inhibitoren oder neurotropen Faktoren, wie Glia-deriviertem neurotropem Faktor (GDNF) oder ziliarem neurotropem Faktor (CNTF);
    • xii) Peptidwirkstoffe, wie Calcitonin, Lypressin oder Somatostatin oder Analoga hiervon,
    • xiii) Anti-VEGF Mittel;
    • xiv) Phosphodiesteraseinhibitoren;
    • xv) Antisensemittel, wie Fomivirsennatrium;
    • xvi) Immunsuppressiva, wie Azathioprin, Cyclosporin A, Methotrexat und Colchicin;
    • xvii) Mittel für die Behandlung von Augenangiogenese, wie angiostatische Steroide, PKC Inhibitoren, VEGF Antagonisten, COX2 Inhibitoren, ACE Inhibitoren oder Angiotensin II Antagonisten; und
    • xviii) freie Radikalfänger, wie alpha-Tocopherol, Carotinoide und Sulfhydryl-enthaltende Verbindungen.
  • Vorzugsweise sind die Wirkstoffe Arzneimittel für eine Behandlung der Orbitregion und Augenappendagen und für eine Behandlung retinaler und choroidaler Krankheiten, altersbedingter Makuladegeneration, diabetischer Retinopathie, Glaukom, Inflammation, wie Endophthalmitis, und bakterieller, fungaler oder viraler Infektionen. Noch bevorzugter ist der Wirkstoff ein Staurosporin der Formel (I), ein Phthalazin der Formel (II) oder ein ophthalmisch akzeptables Salz hiervon. Weiter bevorzugt sind das Staurosporin der Formel (I), worin R für Benzoyl steht (im Folgenden als Verbindung A bezeichnet) und das Phthalazin der Formel (II), worin Z für 4-Pyridyl steht, X für Imino steht, n für 0 steht und Y für 4-Chlorphenyl steht (im Folgenden als Verbindung B bezeichnet).
  • Figure 00050001
  • Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehören Depotformulierungen und Mikropartikel, umfassend ein Staurosporin der Formel (I), ein Phthalazin der Formel (II) oder ein ophthalmisch akzeptables Salz hiervon, beispielsweise eingebettet in ein biokompatibles pharmakologisch akzeptables Polymer nach Anspruch 1, beispielsweise für eine periokulare, beispielsweise retrobulbare oder subtenonale, oder für eine subkonjunktivale Verabreichung.
  • Die erfindungsgemäßen Mikropartikel können nach irgendeinem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Lösemittelverdampfung, organische Phasenseparation, Sprühtrocknung, Lösemittelextraktion bei niedriger Temperatur oder durch ein Emulsionsverfahren, beispielsweise ein Dreifachemulsionsverfahren. Bei Anwendung der Phasenseparation oder der Emulsionstechnik wird das Polymer zusammen mit dem Wirkstoff präzipitiert und das dabei erhaltene Produkt dann gehärtet.
  • Weiter wird ein Verfahren zur Herstellung von Mikropartikeln beschrieben, umfassend die Stufen einer
    • a) Auflösung des Polymers oder des Lipideinkapselungsmittels und des Wirkstoffs in einem organischen Lösemittel, wie Methylenchlorid,
    • b) Vermischung der Lösung von a) mit einer wässrigen Lösung von Polyvinylalkohol (beispielsweise 0,5%), beispielsweise unter Anwendung eines statischen Mischers,
    • c) Sammlung der gebildeten Mikropartikel, beispielsweise durch eine Sedimentation, Filtration oder Anwendung eines Cyclons,
    • d) optionale Waschung der Mikropartikel, beispielsweise in einer Pufferlösung mit beispielsweise einem pH von 3,0 bis 8,0, oder in destilliertem Wasser, und
    • e) Vakuumtrocknung, beispielsweise bei einer Temperatur von 20°C bis 40°C.
  • Die hierin beschriebenen Mikropartikel können nach diesem Verfahren hergestellt werden.
  • Die hierin beschriebenen Mikropartikel und Depotformulierungen eignen sich für eine Behandlung der bekannten ophthalmischen Indikationen mit dem darin inkorporierten besonderen Wirkstoff. Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Formulierungen lässt sich in Standardtierversuchen und in klinischen Versuchen beobachten.
  • Weiter gehört zur Erfindung auch ein Verfahren für die Behandlung von Augenkrankheiten, umfassend eine
    • i) Bereitstellung einer Depotformulierung, wie einer Mikropartikelformulierung, umfassend einen Wirkstoff, der beispielsweise in einem pharmakologisch akzeptablen biokompatiblen Polymer der oben beschriebenen Art eingebettet ist, und
    • ii) Verabreichung dieser Depotformulierung, beispielsweise einer Mikropartikelformulierung, periokular, beispielsweise retrobulbar oder subtenonal, oder subkonjunktival.
  • Dieses Verfahren erlaubt eine Diffusion des Wirkstoffs aus der Depotformulierung, beispielsweise aus einer Mikropartikelformulierung, zu der Stelle der Augenkrankheit, beispielsweise zur Choroidea, zum optischen Nerv, zur Retina oder zum Glaskörper. Vorzugsweise wird der Wirkstoff auf einer wirksamen Dosis für die Behandlung der jeweiligen Augenkrankheit an der Stelle dieser Augenkrankheit über eine längere Zeitdauer gehalten, beispielsweise während mehrerer Wochen bis zu sechs Monaten.
  • Die hierin beschriebenen Depotformulierungen, beispielsweise die Mikroteilchenformulierungen, können periokular, beispielsweise retrobulbar oder subtenonal, oder subkonjunktival nach einer Reihe von Wegen verabreicht werden, wie einer Injektion oder mit einem Trokar. Vorzugsweise sind die Wirkstoffteilchen oder Mikropartikel in einem geeigneten flüssigen Träger suspendiert.
  • Die im Polymer eingebettete genaue Wirkstoffmenge, nämlich die genaue Menge in der Depotformulierung, beispielsweise einer Mikropartikelformulierung, die verabreicht werden soll, ist abhängig von einer Reihe an Faktoren, beispielsweise dem zu behandelnden Zustand, der gewünschten Wirkungsdauer, der Freisetzungsrate des Wirkstoffs und der Abbaubarkeit der Polymermatrix. Die erforderliche Wirkstoffmenge kann auf Basis bekannter in vitro und in vivo Techniken bestimmt werden. Es kann auch eine wiederholte Verabreichung der erfindungsgemäßen Depotformulierung vorgenommen werden, wenn sich die Polymermatrix genügend abgebaut hat.
  • Große Wirkstoffmengen, beispielsweise Mengen von bis zu 300 mg Wirkstoff, beispielsweise in Form einer Suspension, können in Form einer einzelnen Verabreichung appliziert werden, beispielsweise in einer einzigen Injektion. Die Dosierung ist häufig variabel in Abhängigkeit von der Schwere des Syndroms. Für schwerere Fälle kann eine Dosierung einmal monatlich erfolgen. Die Häufigkeit wird dann reduziert, wenn sich Anzeichen einer Verbesserung des Krankheitszustands zeigen. An diesem Zeitpunkt kann eine Dosierung selten vorgenommen werden, beispielsweise als eine Dosis alle vier oder fünf Monate.
  • Ein Abfüllung kann vor oder nach einer Sterilisation der Depotformulierung vorgenommen werden. Eine Sterilisation der erfindungsgemäßen Formulierung und der Primärpackung kann beispielsweise durchgeführt werden durch eine gamma-Strahlung, beispielsweise mit einer Energie von 25 kGy, ohne Abbau des Wirkstoffs und/oder der Mikropartikel.
  • Im Folgenden erfolgt eine Beschreibung der erfindungsgemäßen Depotformulierung lediglich zu Beispielszwecken. Beispiele 1 bis 3: Präparationen von Mikropartikeln
    Bestandteile Beispiel Beispiel 2 Beispiel 3
    Verbindung A 0,10 g 0,25 g 0,50 g
    Glu-PLG 0,90 g 0,75 g 0,50 g
    Methylenchlorid 2,5 ml 4,0 ml 9,5 ml
    1,5% wässriger Polyvinylalkohol 500 ml 600 ml 900 ml
    0,5% wässriger Polyvinylalkohol 3 l 3 l 3 l
  • Die Verbindung A und das Polymer Glu-PLG werden im Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird zusammen mit einer 1,5%igen Lösung von Polyvinylalkohol in Wasser mittels eines statischen Mischers in eine gerührte Lösung von Polyvinylalkohol in Wasser (0,5%) gepumpt. Die erhaltene Suspension wird 60 min unter Rührung auf 42 bis 48°C erhitzt und weitere 30 min auf dieser Temperatur gehalten, bevor das Gemisch innerhalb von 50 min auf etwa 22°C abgekühlt wird. Sodann lässt man die Suspension etwa 10 min sedimentieren. Die wässrige Lösung von Polyvinylalkohol wird unter Vakuum reduziert. Die Mikropartikel werden etwa 5 min mit Wasser gewaschen. Nach einer Sedimentation während 10 min wird die Lösung entfernt und werden die Mikropartikel durch einen Filter mit der Bezeichnung Ultipor filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.

Claims (10)

  1. Verwendung einer ophthalmischen Formulierung zur Herstellung eines Depotarzneimittels für eine periokulare Verabreichung zur Behandlung einer Augenkrankheit, wobei die ophthalmische Formulierung einen Wirkstoff umfasst, der in einem biokompatiblen pharmakologisch akzeptablen Polymer eingebettet ist, worin dieses Polymer ein Polylactid-co-glycolidester eines Polyols ist und worin das Polyol wenigstens 3 Hydroxygruppen enthält und ein Molekulargewicht von bis zu 20000 hat.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Polymer ein 40/60 bis 60/40 Polylactid-co-glycolidester des Polyols ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Polyol Glucose oder Mannit ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Formulierung Mikropartikel von reinem Wirkstoff umfasst.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, worin die äußere Oberfläche der Mikropartikel frei von Wirkstoff ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Formulierung flüssig ist und worin der Wirkstoff gelöst oder dispergiert ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Formulierung retrobulbar, subtenonal oder subkonjunktival verabreicht wird.
  8. Verwendung nach Anspruch 6, worin die Formulierung an der Injektionsstelle des Auges ein Gel oder ein Präzipitat bildet.
  9. Verwendung nach Anspruch 4, worin die Mikropartikel einen Durchmesser von 10 bis 200 Mikron, vorzugsweise von 10 bis 130 Mikron, bevorzugter von 10 bis 90 Mikron und noch bevorzugter von 10 bis 60 Mikron haben.
  10. Verwendung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff ein Stausporin der Formel (I), ein Phthalazin der Formel (II) oder ein ophthalmisch akzeptables Salz hiervon ist, worin die Formeln (I) und (II) wie folgt definiert sind:
    Figure 00080001
    Figure 00090001
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