DE60225571T2

DE60225571T2 - Stabilisierung aktiver wirkstoffe durch formulierung als nanopartikuläre zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60225571T2
Application number: DE60225571T
Authority: DE
Inventors: Elaine West Chester MERISKO-LIVERSIDGE; Linden Exton WEI
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 2001-09-14
Filing date: 2002-09-13
Publication date: 2009-04-23
Anticipated expiration: 2022-09-14
Also published as: DK1427395T3; US20030054042A1; US20090175951A1; EP1427395B1; ES2303553T3; US20070224279A1; CA2460436C; EP1829530A3; US20120087984A1; JP2010280687A; WO2003024424A1; JP2005505568A; EP1427395A1; CA2460436A1; PT1427395E; CY1108130T1; EP1829530A2; DE60225571D1; ATE388690T1

Description

Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur chemischen Stabilisierung von Paclitaxel und Arzneimitteln, die makrozyklische Lactonringe enthalten, umfassend die Formulierung des Wirkstoffes zu einer nanopartikulären Zusammensetzung. Die nanopartikuläre Zusammensetzung umfasst den Wirkstoff und einen oder mehrere Oberflächenstabilisatoren, die an der Oberfläche des Wirkstoffes anhaften.
Hintergrund
A. Zusammenfassung der Instabilität und/oder des Abbaus von Wirkstoffen
Wirkstoffe unterliegen dem Abbau. Eine solche Zersetzung oder ein solcher Abbau kann auf Hydrolyse, Oxidation, Isomerisierung, Epimerisierung oder Photolyse beruhen. Die Abbaugeschwindigkeit oder Zersetzungsgeschwindigkeit variiert in Abhängigkeit von der strukturellen, physikalischen und chemischen Natur des Wirkstoffes beträchtlich. Die Abbaugeschwindigkeit wird auch oft signifikant durch zahlreiche Milieufaktoren einschließlich von Temperatur, Licht, Strahlung, Enzym oder andere Katalysatoren, pH- und Ionenstärke der Lösung, Lösungsmitteltyp und Pufferspezies beeinflusst.
Die chemische Instabilität aufgrund von Abbau oder Zersetzung ist aus mehreren Gründen äußerst unerwünscht. Wenn beispielsweise eine chemische Verbindung ein pharmazeutisches Mittel ist, setzt der Abbau ihre Wirksamkeit herab und verkürzt ihre effektive Lagerungsdauer. Ferner macht die Abnahme im Gehalt des aktiven Bestandteils in einer pharmazeutischen Zubereitung die Berechnung einer wirksamen Dosis unvorhersehbar und schwierig. Außerdem kann ein zersetztes chemisches Mittel äußerst unerwünschte oder sogar schwerwiegende toxische Nebenwirkungen aufweisen.
Da die chemische Stabilität ein kritischer Aspekt im Design und in der Herstellung sowie die behördliche Überprüfung und Genehmigung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Dosierungsformen ist, wurden in den letzten Jahren ausgiebige und systematische Studien über die Mechanismen und über die Kinetik der Zersetzung von pharmazeutischen Mitteln durchgeführt. Für eine kurze Übersicht siehe Alfred Martin, Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 4. Ausgabe, S. 305–312 (Lee & Febiger, Philadelphia, 1993).
B. Bisherige Verfahren zur Steigerung der Stabilität einer chemischen Verbindung in pharmazeutisch verträglichen Formulierungen
Verschiedene Verfahren wurden bereits zum Erzielen verbesserter chemischer Stabilität einer Verbindung vorgeschlagen, einschließlich der Veränderung von Milieuparametern, wie Puffertyp, pH, Lagerungstemperatur und Beseitigung von katalytischen Ionen oder Ionen, die für die Enzymaktivität notwendig sind, unter Verwendung von Chelatbildnern.
Weitere Verfahren, die die Umwandlung des Arzneimittels in ein stabileres Prodrug umfassen, welches unter physiologischen Bedingungen prozessiert wird, um zu einer biologisch aktiven Form der Verbindung zu werden.
Ein weiteres Verfahren zur Verbesserung der chemischen Stabilität pharmazeutischer Mittel setzt neue Dosierungsform-Konstruktionen ein. Dosierungsform-Konstruktionen, die die chemische Stabilität eines Arzneimittels verbessern, umfassen das Verfrachten das Arzneimitteln in Liposomen oder Polymere, z. B. während der Emulsionspolymerisation. Allerdings weisen solche Techniken Probleme und Grenzen auf. Beispielsweise ist oft ein lipidlösliches Arzneimittel zur Herstellung eines geeigneten Liposoms erforderlich. Weiterhin können unannehmbar große Mengen des Liposoms oder Polymers zur Herstellung von Arzneimitteldosierungseinheiten erforderlich sein. Noch dazu neigen Techniken zur Herstellung solcher pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Komplexität. Schließlich kann die Entfernung von Verunreinigungen am Ende des Emulsionspolymerisationsherstellungsverfahrens, wie potenziell toxisches nicht umgesetztes Monomer oder Starter, schwierig und teuer sein.
Ein weiteres Beispiel für eine Dosierungsform, die zur Erhöhung der Stabilität eines verabreichten Mittels eingesetzt werden kann, ist eine monolithische Vorrichtung, welches eine geschwindigkeitskontrollierende Polymermatrix ist, in der ein Arzneimittel durchwegs gelöst oder dispergiert ist. Wieder ein anderes Beispiel für eine solche Dosierungsform ist eine Reservoirvorrichtung, welche eine schalenartige Dosierungsform ist, wobei ein Arzneimittel innerhalb einer geschwindigkeitskontrollierenden Membran enthalten ist.
Eine beispielhafte Reservoirdosierungsform ist in der US-Patentschrift Nr. 4 725 442 beschrieben, die wasserunlösliche Arzneimittelmaterialien betrifft, die in einer organischen Flüssigkeit solubilisiert sind, und in Mikrokapseln oder Phospholipide eingearbeitet sind. Ein Nachteil dieser Dosierungsform sind die toxischen Wirkungen der solubilisierenden organischen Flüssigkeiten. Weitere Verfahren zur Bildung von Reservoirdosierungsformen pharmazeutischer Arzneimittel-Mikrokapseln umfassen das Mikronisieren eines etwas löslichen Arzneimittels durch Hochgeschwindigkeitsrühren oder Schlagzerkleinerung eines Gemisches des Arzneimittels und eines Zuckers oder eines Zuckeralkohols zusammen mit geeigneten Exzipienten oder Verdünnungsmittel. Siehe z. B. EP 411 629 A . Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass die resultierenden Arzneimittelteilchen größer sind als diejenigen, die mittels Mahlen erhalten werden. Wieder ein anderes Verfahren zum Bilden einer Reservoirdosierungsform betrifft die Polymerisation eines Monomers in Gegenwart eines aktiven Arzneimittelmaterials und eines Tensids zur Herstellung einer Kleinteilchen-Mikroverkapselung (International Journal of Pharmaceutics, 52: 101–108 (1989)). Dieses Verfahren erzeugt allerdings Zusammensetzungen, die Verunreinigungen enthalten, wie toxische Monomere, die schwer zu entfernen sind. Die vollständige Entfernung von solchen Monomeren kann teuer sein, insbesondere bei Durchführung in einem Produktionsmaßstab. Eine Reservoirdosierungsform kann auch durch Co-Dispersion eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Mittels in Wasser mit Tröpfchen eines Kohlehydratpolymers gebildet werden (siehe z. B. US-Patentschrift Nr. 4 713 249 und WO 84/00294 ). Der Hauptnachteil dieser Verfahrensweise besteht darin, dass in vielen Fällen ein solubilisierendes organisches Co-Lösungsmittel für den Verkapselungsvorgang erforderlich ist. Die Entfernung von Spuren solcher schädlichen Co-Lösungsmittel kann zu einem teuren Herstellungsverfahren führen.
C. Hintergrund hinsichtlich von nanopartikulären Zusammensetzungen
Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die zuerst in der US-Patentschrift Nr. 5 145 684 ("die '684er-Patentschrift") beschrieben wurden, sind Partikel, die aus einem schlecht löslichen Wirkstoff bestehen, an dessen Oberfläche ein nicht vernetzter Oberflächenstabilisator adsorbiert ist. Die '684er-Patentschrift beschreibt auch Verfahren zur Herstellung solcher nanopartikulärer Zusammensetzungen. Die '684er-Patentschrift lehrt, dass nanopartikuläre Zusammensetzungen erwünscht sind, da mit einer Abnahme in der Partikelgröße und einer daraus folgenden Zunahme in der Oberfläche eine Zusammensetzung eine überlegene Bioverfügbarkeit aufweisen kann.
Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind beispielsweise beschrieben in den US-Patentschriften Nm. 5 518 187 und 5 862 999 , beide über "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; in der US-Patentschrift Nr. 5 718 388 über "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; und in der US-Patentschrift Nr. 5 510 118 über "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containg Nanoparticles".
Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind beispielsweise auch beschrieben in den US-Patentschriften Nm. 5 298 262 über "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5 302 401 über "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5 318 767 über "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5 326 552 über "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5 328 404 über "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propandioates"; 5 336 507 über "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5 340 564 über "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5 346 702 über "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5 349 957 über "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5 352 459 über "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5 399 363 und 5 494 684 , beide über "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5 401 492 über "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5 429 824 über "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5 447 710 über "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5 451 393 über "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5 466 440 über "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5 470 583 über "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5 472 683 über "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5 500 204 über "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5 518 738 über "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5 521 218 über "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5 525 328 über "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5 543 133 über "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5 552 160 über "Surface Modified NSAID Nanoparticules"; 5 560 931 über "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5 565 188 über "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5 569 448 über "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5 571 536 über "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5 573 749 über "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5 573 750 über "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5 573 783 über "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5 580 579 über "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5 585 108 über "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5 587 143 über "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5 591 456 über "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5 593 657 über "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5 622 938 über "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5 628 981 über "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5 643 552 über "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blond Pool and Lympathic System Imaging"; 5 718 388 über "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5 718 919 über "Nanoparticles Containing the R(–)Enantiomer of Ibuprofen"; 5 747 001 über "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5 834 025 über "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6 045 829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6 068 858 über "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6 153 226 über "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6 165 506 über "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6 221 400 über "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6 264 922 über "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6 267 989 über "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6 270 806 über "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6 316 029 für "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6 375 986 über "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6 428 814 über "Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers" und 6 432 381 über "Methods for targeting drag delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract". Zusätzlich beschreibt die US-Patentanmeldung Nr. 20020012675 A1, veröffentlicht am 31. Januar 2002 über "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", nanopartikuläre Zusammensetzungen.
Amorphe kleinteilige Zusammensetzungen sind beispielsweise beschrieben in den US-Patentschriften Nm. 4 783 484 über "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4 826 689 über "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4 997 454 über "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5 741 522 über "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; and 5 776 496 über "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter".
Insbesondere betreffen die US-Patentschriften Nm. 5 399 363 und 5 494 683 , beide über "Surface Modified Anticancer Nanoparticles" nanopartikuläre Zusammensetzungen von Antikrebsmitteln, einschließlich Taxol, das auch als Paclitaxel bekannt ist. Diese Patentschriften behandeln allerdings kein Mittel zur Behebung der chemischen Instabilität eines Wirkstoffes, wie Paclitaxel bei einem basischen pH. Insbesondere lehren die beiden Patentschriften Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Paclitaxel-Zusammensetzungen, die bei einem pH von 7,4 stabil sind. Allerdings lehrt oder legt dies nicht nahe, dass eine nanopartikuläre Paclitaxel-Zusammensetzung bei einem erhöhten pH stabil ist, wie bei einem basischen pH von 9.
Diese Druckschriften beschreiben Verfahren zur Steigerung der Bioverfügbarkeit von schlecht löslichen Wirkstoffen, wobei die mit eingeschlossene Klasse von "Wirkstoffen", nur durch die Löslichkeit des Wirkstoffes eingeschränkt ist. Im Gegensatz dazu betrifft die vorliegende Erfindung eine Klasse von schlecht löslichen Arzneimitteln, die unter einer oder mehreren spezifischen Milieubedingungen stabil sind. Die beiden Klassen von Wirkstoffen sind nicht die gleichen, da alle schlecht löslichen Wirkstoffe unter einer oder mehreren Milieubedingungen nicht instabil sind.
Dies ist signifikant, da der pH entlang des Gastrointestinaltrakts (GIT) variiert. Wenn ein Krebs in einer Region des "GIT", welcher einen basischen pH-Wert aufweist, lokalisiert ist, ist die herkömmliche Form von Paclitaxel unwirksam oder schlecht wirksam, da das Arzneimittel bei einem hohen pH abgebaut wird. Dieses Problem kann durch nanopartikuläre Formen von Paclitaxel, die bei einem hohen pH stabil sind, angegangen werden.
Die US-Patentschrift Nr. 5 989 591 von Nagi über "Rapamycin Formulations for Oral Administration" betrifft feste Dosiszusammensetzungen von Rapamyzin, wobei das Rapamyzin eine nanopartikuläre Partikelgröße aufweisen kann. Siehe Nagi in Spalte 6, Zeilen 50–55. Allerdings lehrt Nagi nicht, dass nanopartikuläre Rapamyzin-Zusammensetzung bei Exposition gegenüber einem wässrigen Milieu stabil ist. In der Tat lehrt Nagi, dass die nanopartikuläre Rapamyzin-Zusammensetzung zu einer Tabletten-Dosierungsform formuliert ist, wobei Rapamyzin in einem Zuckerüberzug über einem festen Kern vorhanden ist. Siehe die Zusammenfassung und Spalte 3, Zeilen 45–52.
Dies lehrt nicht oder legt nicht nahe, dass eine instabile Form von Rapamyzin, d. h. Rapamyzin, das gegenüber einem wässrigen Milieu ausgesetzt ist, gewählt und unter dem gleichen Milieu durch Formulierung des Arzneimittels in eine nanopartikuläre Zusammensetzung stabil gemacht werden könnte. Dies ist signifikant, da Tablettendosierungsformen ein längeres Einsetzen der Aktivität im Vergleich zu flüssigen oder IV-Dosierungsformen aufweisen. Zusätzlich sind viele Kinder und ältere Patienten nicht in der Lage, Tablettendosierungsformen zu schlucken.
Die US-Patentschrift Nr. 6 267 989 offenbart Verfahren zur Präsentation von Kristallwachstum und Partikelaggregation in nanopartikulären Zusammensetzungen durch die Verwendung von nanopartikulären Zusammensetzungen, die zu einer optimalen wirksamen durchschnittlichen Teilchengröße von etwa 150 nm bis etwa 350 nm gemahlen wurden. Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/49846 beschreibt die Verwendung von Kombinationen natürlicher oder synthetischer Phospholipide, eines geladenen Oberflächenmodifizierers, wie eines hoch aufgereinigten geladenen Phospholipids und eines Blockcopolymers, um Partikel von Verbindungen physikalisch zu stabilisieren, um sie am Partikelwachstum, an der Aggregation oder am Ausflocken zu hindern. Somit beschreiben sowohl die US 6 267 989 als auch die WO 99/49846 Verfahren zur physikalischen Stabilisierung von Partikel, die Zusammensetzungen enthalten, um das Partikelwachstum, Kristallwachstum und die Aggregation der Teilchen zu verhindern.
Es besteht auf dem Fachgebiet Bedarf an einem Verfahren zur Stabilisierung von Wirkstoffen, welches wirksam, kostengünstig ist und nicht die Zugabe von potenziell toxischen Lösungsmitteln erfordert. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf.
Zusammenfassung
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass bestimmte Wirkstoffe, die unter einer oder mehreren Milieubedingungen instabil sind, bei Formulierung zu nanopartikulären Zusammensetzungen unter diesen selben Milieubedingungen stabil sind. Solche Milieubedingungen können chemische zeitabhängige Zersetzung, Exposition gegenüber einem nicht-physiologischen und Exposition gegenüber Lösungsmittelmolekülen einschließen.
Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung stellen wir ein Verfahren zur chemischen Stabilisierung und gleichzeitigen Reduzierung der Geschwindigkeit des Abbaus eines schlecht löslichen Arzneimittels bereit, ausgewählt unter Paclitaxel und einem Arzneimittel, das einen makrozyklischen Lactonring enthält, wobei das Verfahren umfasst, das man Teilchen des Arzneimittels in eine stabile nanopartikuläre Arzneimittelzusammensetzung nach einem Verfahren formuliert, bei dem ein die Arzneimittelteilchen mit wenigstens einem nicht vernetzten Oberflächenstabilisators vereinigt, wobei der wenigstens eine nicht vernetzte Oberflächenstabilisator nach dieser Vereinigung an die Oberfläche der Arzneimittelteilchen adsorbiert und die Arzneimittelteilchen eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm haben.
Das Arzneimittel kann in einer Menge vorhanden sein, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, von etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% und von etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%, bezogen auf das vereinigte Gesamtgewicht des mindestens einen Arzneimittels und mindestens einem Oberflächenstabilisator; andere Exzipienten nicht eingeschlossen. Der mindestens eine Oberflächenstabilisator kann in einer Menge vorhanden sein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus etwa 0,001 bis etwa 99,5 Gew.-%, von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% und von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf das vereinigte Gesamtgewicht des mindestens einen Arzneimittels und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, andere Exzipienten nicht eingeschlossen. Die nanopartikuläre Arzneimittelzusammensetzung kann eine wirksame mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 μm, weniger als 600 nm, weniger als 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm oder weniger als etwa 50 nm aufweisen. Die nanopartikuläre Arzneimittelzusammensetzung kann in einer injizierbaren Formulierung vorliegen. Das Arzneimittel kann Rapamyzin sein. Das Rapamyzin kann nach Exposition gegenüber Hydrolysebedingungen stabil sein. Das Arzneimittel kann Paclitaxel sein. Das Paclitaxel kann nach Exposition gegenüber basischen pH-Bedingungen stabil sein. Die Arzneimittelteilchen können in einer kristallinen Phase oder in einer amorphen Phase vorliegen.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur chemischen Stabilisierung und gleichzeitigen Reduzierung der Geschwindigkeit des Abbaus eines schlecht löslichen Arzneimittels, ausgewählt unter Paclitaxel und einem Arzneimittel, das einen makrozyklischen Lactonring enthält, wobei das Verfahren umfasst, dass man Teilchen des Arzneimittels in eine stabile nanopartikuläre Arzneimittelzusammensetzung formuliert. Die nanopartikuläre Zusammensetzung umfasst das schlecht lösliche Arzneimittel und einen oder mehrere nicht vernetzte Oberflächenstabilisatoren, die an die Oberfläche des Arzneimittels adsorbiert sind. Die nanopartikulären Zusammensetzungen besitzen eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm.
Vorzugsweise ist das Verfahren ein Verfahren zur Stabilisierung von Rapamyzin, das bei Exposition gegenüber Wasser instabil ist, das umfasst, dass man eine nanopartikuläre Formulierung von Rapamyzin mit, wobei ein oder mehrere nicht vernetzte Oberflächenstabilisatoren an die Oberfläche des Arzneimittel stabilisiert sind, bildet. Die resultierende nanopartikuläre Rapamyzin-Zusammensetzung zeigt bei Exposition gegenüber Wasser eine extrem überlegene Stabilität. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst vorzugsweise einen pharmazeutisch verträglichen Träger sowie gewünschte Exzipienten.
Das Verfahren kann auch zur Stabilisierung von Paclitaxel verwendet werden, welches bei Exposition gegenüber einem basischen pH instabil ist, welches umfasst, dass man eine nanopartikuläre Zusammensetzung von Paclitaxel bildet, wobei an die Oberfläche des Arzneimittels ein oder mehrere Oberflächenstabilisatoren adsorbiert sind. Die resultierende nanopartikuläre Paclitaxel-Zusammensetzung zeigt bei Exposition gegenüber einem basischen pH eine äußerst überlegene Stabilität auf. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfasst vorzugsweise einen pharmazeutischen verträglichen Träger, sowie beliebige gewünschte Exzipienten.
Kurze Beschreibung der Figur
1: zeigt die Wirkung von 0,005 N NaOH (ein basisches pH-Niveau) auf die Abbaugeschwindigkeit von Paclitaxel im Vergleich zu der Abbaugeschwindigkeit einer nanopartikulären Formulierung von Paclitaxel.
Ausführliche Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung eines schlecht löslichen Arzneimittels, ausgewählt unter Paclitaxel und einem Arzneimittel, das einen makrozyklischen Lactonring enthält, um die Abbaugeschwindigkeit des Arzneimittels herabzusetzen, welches umfasst, dass man ein Arzneimittel zu einer nanopartikulären Zusammensetzung formuliert. Das nanopartikuläre Arzneimittel ist unter den einen gleichen oder mehreren Milieubedingungen stabil, unter denen das Arzneimittel vor der Formulierung zu einer nanopartikulären Zusammensetzung instabil ist. Eine oder solche mehreren Milieubedingungen, die verursachen können, dass das Arzneimittel abgebaut wird, umfassen den chemischen zeitabhängigen Abbau, die Exposition gegenüber einem nicht-physiologischen pH-Wert und die Exposition gegenüber Lösungsmittelmolekülen.
Das Verfahren umfasst die Formulierung von Teilchen des Arzneimittels zu einer stabilen nanopartikulären Zusammensetzung. Der Formulierungsschritt umfasst das Kombinieren der Arzneimittelteilchen und mindestens eines nicht vernetzten Oberflächenstabilisators, wobei nach dem Kombinieren der mindestens einen nicht vernetzten Oberflächenstabilisator an die Oberfläche der Arzneimittelteilchen adsorbiert, um eine nanopartikuläre Zusammensetzung zu erzeugen, wobei die Arzneimittelteilchen eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm aufweisen.
Das beanspruchte Verfahren unterscheidet sich von dem Stand-der-Technik-Verfahren der Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen, da die bisherigen Verfahren nicht lehrten, dass ein Arzneimittel, das unter Paclitaxel und einem Arzneimittel, das einen makrozyklischen Lactonring enthält, ausgewählt ist, durch Formulieren des Arzneimittels zu einer nanopartikulären Zusammensetzung stabil gemacht werden kann. Stattdessen lehren die bisherigen Verfahren der Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen, dass die nanopartikulären Zusammensetzungen erwünscht sind, da sie die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffkomponente erhöhen können. Siehe z. B. US-Patentschrift Nr. 5 145 684 .
Durch die vorliegende Erfindung lassen sich diese Arzneimittel verwenden, die vor der vorliegenden Verbindung nur unter eingeschränkten Bedingungen einsetzbar sein konnten. Beispielsweise kann Paclitaxel, ein Arzneimittel, das unter bestimmten pH-Bedingungen stabil ist, zur Verabreichung bei jedem gewünschten pH-Niveau formuliert werden. Dies ist erwünscht, da der pH entlang des menschlichen Gastrointestinaltrakts variiert. Gleichermaßen können Arzneimittel, die bei Exposition gegenüber erhöhten Temperaturen instabil sind, ohne Abbau wärmestabilisiert werden, wenn sie zu einer nanopartikulären Zusammensetzung formuliert sind. Dies kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln an sehr junge oder immunkompromittierte Patienten nützlich sein. Ferner kann Rapamyzin, ein Arzneimittel, welches bei Exposition gegenüber Wasser instabil ist (d. h. Hydrolyse), zur Verabreichung in einer flüssigen Form formuliert sein. Dies kann förderlich sein, da Tablettendosierungsformen ein längeres Einsetzen der Aktivität im Vergleich zu flüssigen oder IV-Dosierungsformen aufweisen. Zusätzlich sind viele Kinder und ältere Patienten nicht in der Lage, Tablettendosierungsformen zu schlucken.
A. Wirkstoffe und Arzneimittel, die nanopartikulären Zusammensetzungen formuliert sind, zeigen erhöhte Stabilität der Wirkstoffkomponente
Die chemische Instabilität aufgrund von Abbau ist in der Regel ein Ergebnis von Hydrolyse, Oxidation, Isomerisierung, Epimerisierung oder Photolyse. Abgesehen von der strukturellen, physikalischen und chemischen Natur des Wirkstoffes wird die Abbaugeschwindigkeit oft durch zahlreiche Milieufaktoren vorgegeben, einschließlich Temperatur, Lichtstrahlung, Enzym oder andere Katalysatoren, pH-Wert und Ionenstärke der Lösung, Lösungsmitteltyp oder Pufferspezies. Obgleich nicht die Absicht besteht, durch eine Theorie gebunden zu sein, besteht eine Möglichkeit darin, dass die Moleküle des Oberflächenstabilisators das Arzneimittel abschirmen und dadurch potenziell labile chemische Gruppen des Wirkstoffes von dem potenziell feindlichen Milieu schützen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass für ein kristallines Arzneimittelteilchen die kristalline Struktur in einer nanopartikulär bemessenen Formulierung zu einer größeren Wirkstoffformulierung führt.
Beispielsweise wird Rapamyzin bei Exposition gegenüber einem wässrigen Milieu schnell abgebaut. Das Hauptabbauschema von Rapamyzin ist die Spaltung des makrozyklischen Lactonrings durch Hydrolyse einer Esterbindung unter Bildung einer Secosäure (SECO). Die Secosäure durchläuft eine weitere Dehydratation und Isomerisierung unter Bildung von Diketomorpholin-Analogen.
Wie in den Beispielen nachstehend beschrieben, wird allerdings, wenn Rapamyzin zu einer nanopartikulären Zusammensetzung formuliert wird, ein minimaler oder kein Rapamyzin-Abbau festgestellt, sogar nach verlängerter Exposition gegenüber einem wässrigen Medium.
Ein weiteres Beispiel für ein Arzneimittel, das unter bestimmten Milieubedingungen instabil ist, welches allerdings in einer nanopartikulären Formulierung unter diesen gleichen Milieubedingungen stabil ist, ist Paclitaxel. Bei Exposition gegenüber einem basischen pH (d. h. ein pH von etwa 9) wird Paclitaxel schnell abgebaut. Ringel et al., J. Pharmac. Exp. Ther., 242: 692–698 (1987). Wenn Paclitaxel allerdings zu einer nanopartikulären Zusammensetzung formuliert wird, wird ein minimaler oder kein Paclitaxel-Abbau festgestellt, auch wenn die Zusammensetzung gegenüber einem basischen pH exponiert wird.
B. Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen
1. Arzneimittel- und Oberflächenstabilisatorkomponenten
Das Verfahren der Stabilisierung eines Arzneimittels umfasst die Formulierung des Arzneimittels zu einer nanopartikulären Formulierung. Die nanopartikuläre Wirkstoffformulierung umfasst mindestens ein Arzneimittel und ein oder mehrere Oberflächenstabilisatoren, die an die Oberfläche des (der Arzneimittel) adsorbiert sind.
2. Arzneimittelteilchen
Die Nanopartikel umfassen ein Arzneimittel, das aus Paclitaxel und einem Arzneimittel, das einen makrozyklischen Lactonring enthält, ausgewählt ist. Das Arzneimittel besitzt eine oder mehrere labile Gruppen oder zeigt chemische Instabilität bei Exposition gegenüber bestimmten Milieubedingungen auf, wie verlängerte Lagerungszeiträume, erhöhte Temperatur, nicht-physiologischer pH-Wert, Licht, Strahlung, Strahlung, die Photolyse verursacht, Enzyme oder andere Katalysatoren, Wasser (das Hydrolyse verursachen kann), Lösungsmittelmoleküle, Oxidationsmittel, freie Radikale, Gefrier-Tau-Temperaturzyklen. Die Arzneimittel können beispielsweise kosmetische, diagnostische oder biotechnologische Anwendungen besitzen.
Das Arzneimittel kann entweder im Wesentlichen in der Form von einem optisch reinen Enantiomer oder als ein Gemisch, racemisch oder anderweitig, von Enantiomeren vorliegen.
Ein therapeutisches Arzneimittel kann ein Pharmazeutikum sein, einschließlich von biologischen Mitteln, wie Proteine und Peptide, und ein diagnostisches Arzneimittel ist typischerweise ein Kontrastmittel, wie Röntgenkontrastmittel oder jeder andere Typ von diagnostischem Material. Das Arzneimittelteilchen existiert als eine diskrete kristalline Phase, amorphe Phase, semikristalline Phase, semiamorphe Phase oder als eine Kombination davon. Die kristalline Phase unterscheidet sich von einer nicht-kristallinen oder amorphen Phase, die aus Präzipitationstechniken herrührt, wie diejenigen, die in der EP-Patentschrift Nr. 275 796 beschrieben sind.
Das Arzneimittel ist vorzugsweise in jeder im Wesentlichen reinen Form vorhanden, ist schlecht löslich und ist in mindestens einem flüssigen Medium dispergierbar. "Schlecht löslich" bedeutet, dass das Arzneimittel eine Löslichkeit in einem flüssigen Dispersionsmedium von weniger als etwa 30 mg/ml, weniger als etwa 10 mg/ml oder weniger als etwa 1 mg/ml aufweist. Das Dispersionsmedium kann beispielsweise Wasser, Distelöl, Ethanol, t-Butanol, Glyzerin, Polyethylenglykol (PEG), Hexan oder Glykol sein.
b. Oberflächenstabilisatoren
Beispielhafte geeignete Oberflächenstabilisatoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, bekannte organische und anorganische pharmazeutische Exzipienten. Solche Exzipienten umfassen verschiedene Polymere, niedermolekulare Oligomere, Naturprodukte und Tenside. Bevorzugte Oberflächenstabilisatoren umfassen nicht-ionische, kationische und ionische Tenside. Kombinationen von mehr als einem Oberflächenstabilisator können bei der Erfindung verwendet werden. Die Oberflächenstabilisatoren treten chemisch nicht mit den Wirkstoffteilchen in Wechselwirkung, und einzeln adsorbierte Moleküle des Oberflächenstabilisators sind im Wesentlichen frei von intermolekularen Vernetzungen.
Repräsentative Beispiele für Oberflächenstabilisatoren umfassen Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, statistische Copolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Natriumlaurylsulfat, Dioctylsulfosuccinat, Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Akaziengummi, Cholesterol, Tragacanth, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Cetostearylalkohol, Cetomagrogol-Emulgatorwachs, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z. B. Macrogolether, wie Cetomagrogol 1000), Polyoxyethylen-Castoröl-Derivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. die im Handel erhältlichen Tweens^®, wie Tween 20^® und Tween 80^® (ICI Speciality Chemicals)); Polyethylenglykole (z. B. Carbowachse 3550^® und 934^® (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliciumdioxid, Phosphate, Carboxymethylcellulosecalcium, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, nicht-kristalline Cellulose, Magnesiumaluminiumsilicat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)-Phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (auch als Tyloxapol, Superione und Triton bekannt), Poloxamere (z. B. Pluronics F68^® und F108^®, die Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid sind); Poloxamine (z. B. Tetronic 908^®, auch als Poloxamin 908^® bekannt, welches ein tetrafunktionelles Blockcopolymer ist, das sich aus der sequenziellen Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid an Ethylendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ)) ableitet; Tetronic 1508^® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Triton X-200^®, welches ein Alkylarylpolyethersulfonat ist (Rohm und Haas); Crodestas F-110^®, welches ein Gemisch von Saccharosestearat und Saccharosedistearat (Croda Inc.); p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), auch als Olin-1OG^® oder Surfactant 10-G^® (Olin Chemicals, Stamford, CT) bekannt; Crodestas SL-40^® (Croda Inc.); und SA9OHCO₃ welches ein C₁₈H₃₇CH₂C(O)N(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂ (Eastman Kodak Co.) ist; Decanoyl-N-methylglucamid; n-Decyl-β-D-glucopyranosid; n-Decyl-β-D-maltopyranosid; n-Dodecyl-β-D-glucopyranosid; n-Dodecyl-β-D-maltosid; Heptanoyl-N-methylglucamid; n-Heptyl-β-D-glucopyranosid; n-Heptyl-β-D-thioglucosid; n-Hexyl-β-D-glucopyranosid; Nonanoyl-N-methylglucamid; n-Noyl-β-D-glucopyranosid; Octanoyl-N-methylglucamid; n-Octyl-β-D-glucopyranosid; Octyl-β-D-thioglucopyranosid; PEG-Phospholipid, PEG-Cholesterol, PEG-Cholesterol-Derivat, PEG-Vitamin A, PEG-Vitamin E, Lysozym und dergleichen.
Beispiele für geeignete kationische Oberflächenstabilisatoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Polymere, Biopolymere, Polysaccharide, Cellulosematerialien, Alginate, Phospholipide und nicht-polymere Verbindungen, wie zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n- methylpyridinium, Anthryulpyridiniumchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybren, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromidbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat.
Weitere geeignete kationische Stabilisatoren umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, kationische Lipide, Sulfonium-, Phosphonium- und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Stearyltrimethylammoniumchlorid, Benzyl-di(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokosnusstrimethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, C_12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder -bromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder -bromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)₄-ammoniumchlorid oder -bromid, N-Alkyl-(C_12-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C_14-18)-dimethyl-benzylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchloridmonohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C_12-14)-Dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalogenid, Alkyl-trimethylammoniumsalz und Dialkyl-dimethylammoniumsalz, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkylamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammonium, Chlormonohydrat, N-Alkyl-(C_12-14)-dimethyl-1-naphthylmethylammoniumchlorid und Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzolalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C₁₂,C₁₅,C₁₇-Trimethylammoniumbromid, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchlorid, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336^TM), POLYQUAT 10^TM, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbromid, Cholinester (wie Cholinester von Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen (wie Stearyltrimoniumchlorid und Di-stearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halogenidsalze von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOL^TM und ALKAQUAT^TM (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenpolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate und Vinylpyridin, Aminsalze, wie Laurylaminacetat, Stearylaminacetat, Alkylpyridiniumsalz und Alkylimidazoliumsalz und Aminoxide; Imidazoliniumsalz; protonierte quarternäre Acrylamide; methylierte quaternäre Polymere, wie Poly[diallyldimethylammoniumchlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchlorid]; und kationische Guar.
Solche beispielhafte kationische Oberflächenstabilisatoren und weitere geeignete kationische Oberflächenstabilisatoren sind beschrieben bei J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. und D. Rubingh (Hrsg.), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991) und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990).
Besonders bevorzugte nicht-polymere primäre Stabilisatoren sind jede nicht-polymere Verbindung, wie Benzalkoniumchlorid, eine Carboniumverbindung, eine Phosphoniumverbindung, eine Oxoniumverbindung, eine Haloniumverbindung, eine kationische organometallische Verbindung, eine quaternäre Phosphorverbindung, eine Pyridiniumverbindung, eine Aniliniumverbindung, eine Ammoniumverbindung, eine Hydroxylammoniumverbindung, eine primäre Ammoniumverbindung, eine sekundäre Ammoniumverbindung, eine tertiäre Ammoniumverbindung und quaternäre Ammoniumverbindungen der Formel NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾. Für Verbindungen der Formel NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾ gilt:

(i) keines von R₁-R₄ ist CH₃;
(ii) eines von R₁-R₄ ist CH₃;
(iii) drei von R₁-R₄ sind CH₃;
(iv) alle von R₁-R₄ sind CH₃;
(v) zwei von R₁-R₄ sind CH₃, eines von R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂ und eines von R₁-R₄ ist eine Alkylkette von sieben Kohlenstoffatomen oder weniger;
(vi) zwei von R₁-R₄ sind CH₃, eines von R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂ und eines von R₁-R₄ ist eine Alkylkette von neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr;
(vii) zwei von R₁-R₄ sind CH₃ und eines von R₁-R₄ ist die Gruppe C₆H₅(CH₂)_n, wobei n > 1 ist;
(viii) zwei von R₁-R₄ sind CH₃, eines von R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂ und eines von R₁-R₄ umfasst mindestens ein Heteroatom;
(ix) zwei von R₁-R₄ sind CH₃, eines von R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂ und eines R₁-R₄ umfasst mindestens ein Halogen;
(x) zwei von R₁-R₄ sind CH₃, eines von R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂ und eines von R₁-R₄ mindestens ein cyclisches Fragment;
(xi) zwei von R₁-R₄ sind CH₃ und eines von R₁-R₄ ist ein Phenylring; oder
(xii) zwei von R₁-R₄ sind CH₃ und zwei von R₁-R₄ sind rein aliphatische Fragmente.

Solche Verbindungen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf, Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cetylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quaternium-15), Distearyldimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzylammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18-hectorit, Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium-POE(10)-oleyletherphosphat, Diethanolammonium-POE(3)-oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Laurtrimoniumchlorid, Ethylendiamindihydrochlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Lofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochlorid, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluorid, Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.
Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Exzipienten und sind ausführlich in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients beschrieben, das gemeinsam mit der American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000) veröffentlicht wurde. Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel erhältlich und/oder können durch auf dem Fachgebiet bekannte Techniken hergestellt werden.
c. Nanopartikuläres Arzneimittel/Oberflächenstabilisator-Teilchengröße
Die Zusammensetzungen können nanopartikuläre Arzneimittelteilchen enthalten, die eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm, weniger als etwa 1 μm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 100 nm oder weniger als etwa 50 nm aufweisen können, wie gemessen durch Lichtstreuverfahren, Mikroskopie oder andere entsprechende Verfahren.
"Eine effektive mittlere Teilchengröße" von "weniger als etwa 2 μm" bedeutet, dass mindestens 50% der Arzneimittelteilchen eine Gewichtsmittel-Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm aufweisen, wenn gemessen durch Lichtstreutechniken, Mikroskopie oder andere entsprechende Verfahren. Vorzugsweise besitzen mindestens 70% der Arzneimittelteilchen eine mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm, stärker bevorzugt besitzen mindestens 90% der Arzneimittelteilchen eine mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm und noch stärker bevorzugt besitzen mindestens etwa 95% der Teilchen eine Gewichtsmittel-Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm.
d. Konzentration von nanopartikulären Arzneimitteln und Oberflächenstabilisator
Die relative Menge an Arzneimittel und von einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren kann breit variieren. Die optimale Menge des einen oder der mehreren Oberflächenstabilisatoren kann beispielsweise von dem bestimmten gewählten Arzneimittel, der Hydrophilie-Lipophilie-Balance (HLB), vom Schmelzpunkt und von der Wasserlöslichkeit des Oberflächenstabilisators und von der Oberflächenspannung von wässrigen Lösungen des Oberflächenstabilisators etc. abhängen.
Die Konzentration des mindestens einen Arzneimittels kann von etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, von etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% oder von etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%, bezogen auf das vereinigte Gesamtgewicht des mindestens einen Arzneimittels und von mindestens einem Oberflächenstabilisator, die anderen Exzipienten nicht eingeschlossen, variieren.
Die Konzentration des mindestens einen Oberflächenstabilisators kann von etwa 0,001 bis etwa 99,5 Gew.-%, von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% und von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf das vereinigte Gesamtgewicht des mindestens einen Arzneimittels und von mindestens einem Oberflächenstabilisator, andere Exzipienten nicht eingeschlossen, variieren.
2. Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Formulierungen
Nanopartikuläre Arzneimittelzusammensetzungen können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise Mahl-, Homogenisier- und Fällungstechniken. Beispielhafte Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind in der US-Patentschrift Nr. 5 145 684 beschrieben. Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen sind in den US-Patentschriften Nrn. 5 518 187 ; 5 718 388 ; 5 862 999 ; 5 665 331 ; 5 662 883 ; 5 560 932 ; 5 543 133 ; 5 534 270 ; 5 510 118 und 5 470 583 beschrieben.
1. Mahlen, um nanopartikuläre Wirkstoffdispersionen zu erhalten
Das Mahlen eines Wirkstoffes, um eine nanopartikuläre Zusammensetzung zu erhalten, umfasst die Dispersion von Wirkstoffteilchen in einem flüssigen Dispersionsmedium, in dem der Wirkstoff schlecht löslich ist und das anschließende Anwenden von mechanischen Mitteln in Gegenwart von Mahlmedien, um die Teilchengröße der Wirkstoffteilchen auf die gewünschte effektive mittlere Teilchengröße zu reduzieren. Das Dispersionsmedium kann beispielsweise Wasser, Distelöl, Ethanol, t-Butanol, Glyzerin, Polyethylenglykol (PEG), Hexan oder Glykol sein.
Die Wirkstoffteilchen können in der Größe in Gegenwart von mindestens einem Oberflächenstabilisator reduziert werden. Alternativ können die Wirkstoffteilchen mit einem oder mit mehreren Oberflächenstabilisatoren nach dem Verreiben zusammengebracht werden. Weitere Verbindungen, wie Verdünnungsmittel, können der Wirkstoff/Oberflächenstabilisator-Zusammensetzung während des Zerkleinerungsverfahrens zugesetzt werden. Dispersionen können kontinuierlich oder chargenweise hergestellt werden. Die resultierende nanopartikuläre Wirkstoffdispersion kann in festen oder flüssigen Dosierungsformulierungen verwendet werden, wie kontrolliert freisetzende Formulierungen, Festdosis-Schnellschmelzformulierungen, Aerosolformulierungen, lyophilisierte Formulierungen, Tabletten, Kapseln, feste Lutschpastillen, Pulver etc.
2. Präzipitation, um nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzungen zu erhalten
Ein weiteres Verfahren zum Bilden der gewünschten nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzung erfolgt durch Mikropräzipitation. Dies ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler Dispersionen schlecht löslicher Wirkstoffe in Gegenwart von einem oder mehreren Oberflächenstabilisatoren und von einem oder mehreren kolloidalen stabilitätsverstärkenden Tensiden, frei von einer Spur toxischer Lösungsmittel oder solubilisierter Schwermetallverunreinigungen. Ein solches Verfahren umfasst beispielsweise: (1) Auflösen eines Wirkstoffes in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) Zugabe der Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung, die mindestens einen Oberflächenstabilisator umfasst; und (3) Ausfällen der Formulierung aus Schritt (2) unter Verwendung eines geeigneten Nicht-Lösungsmittels. Auf das Verfahren kann die Entfernung eines gebildeten Salzes, sofern vorhanden, durch Dialyse oder Diafiltration und Konzentrieren der Dispersion durch herkömmliche Mittel folgen. Die resultierende nanopartikuläre Wirkstoffdispersion kann in festen oder flüssigen Dosierungsformulierungen verwendet werden, wie kontrolliert freisetzende Formulierungen, Festdosis-Schmelz-Formulierungen, Aerosolformulierungen, lyophilisierte Formulierungen, Tabletten, feste Lutschpastillen, Pulver, Kapseln etc.
3. Homogenisierung, um nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzungen zu erhalten
Beispielhafte Homogenisierungsverfahren zur Herstellung von nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzungen sind in der US-Patentschrift Nr. 5 510 118 über "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" beschrieben.
C. Verfahren zur Verwendung von nanopartikulären Wirkstoffformulierungen
Die durch die erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten nanopartikulären Zusammensetzungen können an Menschen und Tieren entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
Die zur parenteralen Injektion geeigneten Zusammensetzungen können physiologisch verträgliche sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nicht-wässrige Träger, Verdünnungsmittels, Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polethylenglykol, Glyzerin und dergleichen), geeignete Gemische davon, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat.
Die richtige Fluidität kann beispielsweise unter Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen, und durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden. Die nanopartikulären Zusammensetzungen können auch Adjuvantien enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel. Die Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen kann durch verschiedene bakterielle und antifungale Mittel sichergestellt werden, wie Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann auch erwünscht sein, isotonische Mittel, wie Zucker, Natriumchlorid und dergleichen einzuschließen. Die verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann durch die Verwendung von Mitteln erreicht werden, die die Absorption verzögern, wie Aluminiummonostearat und Gelatine.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen wird die aktive Verbindung mit mindestens einem der folgenden vermischt: (a) ein oder mehrere inerte Exzipienten (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat; (b) Füllstoffe oder Streckmittel, wie Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit und Kieselsäure; (c) Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; (d) Befeuchter, wie Glyzerin; (e) Sprengmittel, wie Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte komplexe Silikate und Natriumcarbonat; (f) Lösungsverzögerer, wie Paraffin; (g) Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumverbindungen; (h) Netzmittel, wie Cetylalkohol und Glyzerinmonostearat; (i) Adsorbentien, wie Kaolin und Bentonit und (j) Gleitmittel, wie Talg, Calciumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat oder Gemische davon. Für Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel enthalten.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierungsformen inerte Verdünnungsmittel umfassen, die üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendet werden, wie Wasser oder andere Lösungsmittel, solubilisierende Mittel und Emulgatoren. Beispielhafte Emulgatoren sind Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, wie Baumwollöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Castoröl, Sesamöl, Glyzerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykol, Fettsäureester von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und dergleichen.
Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Adjuvantien einschließen, wie Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromastoffe und Duftstoffe.
Die tatsächlichen Dosierungskonzentrationen an Arzneimittel der nanopartikulären erfindungsgemäßen Zusammensetzung können variiert werden, um eine Menge des Wirkstoffes zu erhalten, der wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Reaktion auf eine bestimmte Zusammensetzung und ein Verabreichungsverfahren zu erhalten. Die ausgewählte Dosierungskonzentration dafür hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, von dem Verabreichungsweg, von der gewünschten Behandlungsdauer und von anderen Faktoren ab.
Die gesamte Tagesdosis der Verbindung, die einem Wirt in einer einzigen oder in aufgeteilten Dosen verabreicht wird, kann in Mengen von beispielsweise etwa 1 Nanomol bis etwa 5 Mikromol pro Kilogramm Körpergewicht erfolgen. Dosierungseinheitszusammensetzungen können solche Mengen von solchen Subvielfachen davon enthalten, wie sie zur Aufrechterhaltung der Tagesdosis eingesetzt werden können. Es ist allerdings selbstverständlich, dass die spezielle Dosierungskonzentration für einen bestimmen Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängt, einschließlich Körpergewicht, allgemeine Gesundheit, Geschlecht, Nahrungsgewohnheit, Zeit und Weg der Verabreichung, Absorptions- und Exkretionsgeschwindigkeit, Kombination mit anderen Wirkstoffen und Schwere der bestimmten Krankheit, die behandelt wird.
Zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden die folgenden Beispiele genannt.
Beispiel 1
Das Ziel dieses Beispiels bestand in der Bestimmung der Auswirkung auf die Stabilität von Paclitaxel bei einem basischen pH-Wert, wenn das Arzneimittel zu einer nanopartikulären Zusammensetzung formuliert ist.
Paclitaxel ist ein natürlich vorkommendes Diterpenoid, das ein großes Potenzial als Antikrebsarzneimittel gezeigt hat. Paclitaxel kann aus der Rinde der Pazifischen Eibe, Taxus brevifolia, isoliert werden und kommt auch in mehreren anderen Eiben-Spezies vor, wie T. baccate und T. cuspidata. Bei Exposition gegenüber einem basischen pH (d. h. ein pH von etwa 9) wird das Arzneimittel schnell abgebaut. Ringel et al., J. Pharmac. Exp. Ther., 242: 692–698 (1987).
Zwei Formulierungen von Paclitaxel wurden hergestellt: eine solubilisierte Formulierung von Paclitaxel und eine nanopartikuläre Formulierung von Paclitaxel. Der Abbau von Paclitaxel für beide Formulierungen wurde dann verglichen. Für Formulierung I wurde Paclitaxel (Biolyse; Quebec, Kanada) in 1% Methanol und 99% H₂O solubilisiert, um eine 2% Paclitaxel-Lösung herzustellen. Formulierung II wurde durch Mahlen der 2% Paclitaxel-Lösung mit 1% Pluronic F108^TM (BASF) in einer braunen 0,5-oz-Flasche, die 7,5 ml 0,5 mm Yttriumoxid-dotiertes Zirconiumoxidmedium enthielt, auf einer US Stoneware Roller Mill 22 Stunden hergestellt. Die resultierende gemahlene Paclitaxel-Zusammensetzung besaß eine effektive mittlere Teilchengröße von etwa 220 nm, wie gemessen durch einen Coulter Counter (Coulter Electronics Inc.).
Sowohl das solubilisierte Paclitaxel (Formulierung I) als auch das nanopartikuläre Paclitaxel (Formulierung II) wurde mit 0,005 N NaOH-Lösung (eine basische Lösung) inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums wurde der Basen-Abbau von Paclitaxel durch Zugabe zu der Inkubationslösung von 1/100 ihres Volumens von 1N HCl gestoppt. Die Rückgewinnung von Paclitaxel wurde dann bei verschiedenen Zeiträumen durch HPLC gemessen.
Wie in 1 gezeigt, baute sich solubilisiertes Paclitaxel bei Exposition gegenüber basischen pH-Bedingungen schnell ab, da nur etwa 20% des Paclitaxels nach einem 20-minütigen Inkubationszeitraum rückgewinnbar waren. Im Gegensatz dazu war nanopartikuläres Paclitaxel im Wesentlichen unter basischen Bedingungen stabil, da mehr als 90% des Arzneimittels nach dem gleichen Inkubationszeitraum rückgewinnbar waren.
Beispiel 2
Das Ziel dieses Beispiels bestand darin, die Stabilität von Rapamyzin zu bestimmen, wenn das Arzneimittel zu einer nanopartikulären Zusammensetzung formuliert ist.
Rapamyzin ist als ein Immunsuppressivum und als ein antifungales Antibiotikum geeignet, und seine Verwendung ist beispielsweise in den US-Patentschriften Nm. 3 929 992 , 3 993 749 und 4 316 885 und in der belgischen Patentschrift Nr. 877 700 beschrieben. Die Verbindung, die in Wasser nur etwas löslich ist, d. h. 20 μm pro ml, hydrolysiert schnell bei Exposition gegenüber Wasser. Da Rapamyzin bei Exposition gegenüber einem wässrigen Medium hoch instabil ist, wurden bereits spezielle injizierbare Formulierungen zur Verabreichung an Patienten entwickelt, wie diejenigen, die in der europäischen Patentschrift Nr. EP 041 795 beschrieben sind. Solche Formulierungen sind oft unerwünscht, da häufig das nicht-wässrige Solubilisierungsmittel toxische Nebenwirkungen aufweist.
Zwei verschiedene Formulierungen von Rapamyzin wurden hergestellt und dann gegenüber verschiedenen Milieubedingungen exponiert. Der Abbau von Rapamyzin für jede der Formulierungen wurde dann verglichen. Die beiden Formulierungen wurden wie folgt hergestellt:

(1) Formulierung I, ein Gemisch von 5% Rapamyzin und 2,5% Pluronic F68^TM (BASF) in einem wässrigen Medium; und
(2) Formulierung II, ein Gemisch von 5% Rapamyzin und 1,25 Pluronic F108^TM (BASF) in einem wässrigen Medium.

Jede der beiden Formulierungen wurden 72 Stunden in einer 0,5-oz-Flasche, die 0,4-mm-Yttriumoxid-Perlen (Performance Ceramics Media) enthielt, auf einer US-Stoneware Mill gemahlen. Die Teilchengröße der resultierenden nanopartikulären Zusammensetzungen wurden mit einem Coulter Counter (Modell Nr. N4MD) gemessen. Nach dem Mahlen wiesen die Formulierungen I und II effektive mittlere Teilchengrößen von 162 nm bzw. 171 nm auf.
Anschließend wurden die Proben auf etwa 2% Rapamyzin mit Wasser zur Injektion (WFI) verdünnt, in Flaschen abgefüllt und dann entweder bei Raumtemperatur gelagert oder nach Abschluss des Mahlens tiefgefroren und dann aufgetaut und bei Raumtemperatur gelagert.
Nach 10 Tagen Lagerung bei Raumtemperatur besaßen die Formulierungen I und II eine effektive mittlere Teilchengröße von 194 nm bzw. 199 nm.

Die Stärke des Rapamyzins in den Formulierungen wurde durch HPLC gemessen, wovon die Ergebnisse nachstehend in Tabelle I gezeigt sind. Tabelle I Stabilität von nanopartikulärem Rapamyzin unter verschiedenen Lagerungsbedingungen

Probe	Beschreibung	Lagerungsbedingungen	Lagerungszeit	Endstärke/Ausgangsstärke	SECO%^*
1	Formulierung I	RT	2 Tage	97%	< Nachweisgrenze
2	Formulierung II	RT	2 Tage	99%	< Nachweisgrenze
3	Formulierung III	RT	2 Tage	96%	< Nachweisgrenze
7	Formulierung I	tiefgefroren/aufgetaut	2 Tage	95%	< Nachweisgrenze
8	Formulierung II	tiefgefroren/aufgetaut	2 Tage	98%	< Nachweisgrenze
9	Formulierung III	tiefgefroren/aufgetaut	2 Tage	97%	< Nachweisgrenze
1	Formulierung I	RT	3 Wochen	95%	< Nachweisgrenze
2	Formulierung II	Rt	3 Wochen	98%	< Nachweisgrenze
3	Formulierung III	RT	3 Wochen	98%	< Nachweisgrenze

*SECO oder Secosäure ist das primäre Abbauprodukt von Rapamyzin. Die Nachweisgrenze beträgt 0,2%.

Die Ergebnisse zeigen, dass die nanopartikuläre Rapamyzin-Formulierung einen minimalen Abbau von Rapamyzin nach verlängerten Lagerungszeiträumen oder Exposition gegenüber den Milieubedingungen des Tieffrierens und Auftauens aufwies.
Beispiel 3
Das Ziel dieses Beispiels bestand in der Bestimmung der Wirkung der Rapamyzinkonzentration auf die chemische Stabilität von Rapamyzin in einer nanopartikulären Formulierung nach dem Autoklavieren.
Drei Rapamyzin-Formulierungen wurden durch Mahlen der folgenden drei Aufschlämmungen in einer 250-ml-Pyrex^TM-Flasche, enthaltend 125 ml 0,4 mm Yttriumoxid-dotiertes Zirconiumoxidmedium, für 72 Stunden auf einer US-Stoneware-Walzemühle hergestellt:

(a) 5% Rapamyzin/1,25% Pluronic F68^TM
(b) 5% Rapamyzin/2,5% Pluronic F68^TM
(c) 5% Rapamyzin/5% Pluronic F68^TM

Jede dieser drei Dispersionen wurde anschließend mit Wasser verdünnt, um Formulierungen mit Rapamyzinkonzentrationen von 4,4%, 2,2%, 1,1% und 0,5% wie folgt herzustellen:

(1) Formulierung 1: ein Gemisch von 4,4% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 1,25% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(2) Formulierung 2: ein Gemisch von 4,4% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 2,5% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(3) Formulierung 3: ein Gemisch von 4,4% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 5% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(4) Formulierung 4: ein Gemisch von 2,2% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 1,25% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(5) Formulierung 5: ein Gemisch von 2,2 % Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 2,5 % Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(6) Formulierung 6: ein Gemisch von 2,2% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 5% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(7) Formulierung 7: ein Gemisch von 1,1% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 1,25% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(8) Formulierung 8: ein Gemisch von 1,1% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 2,5% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(9) Formulierung 9: ein Gemisch von 1,1% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 5% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(10) Formulierung 10: ein Gemisch von 0,55% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 1,25% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(11) Formulierung 11: ein Gemisch von 0,55% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 2,5% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;
(12) Formulierung 12: ein Gemisch von 0,55% Rapamyzin und, vor dem Verdünnen, 5% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium;

Alle zwölf der nanopartikulären Formulierungen wurden 25 Minuten bei 121°C autoklaviert. Anschließend wurden die Formulierungen 61 Tage bei 4°C gelagert, gefolgt von der Testung auf Rapamyzin-Abbau. Für keine der Formulierungen wurde ein Abbau nachgewiesen, wie gemessen durch das SECO-Abbauprodukt in Prozent.
Beispiel 4
Das Ziel dieses Beispiels bestand in der Bestimmung der chemischen Stabilität einer nanopartikulären Rapamyzin-Formulierung nach einer verlängerten Lagerungsdauer bei Raumtemperatur.
Ein Gemisch von 20% Rapamyzin und 10% Pluronic F68^TM in einem wässrigen Medium wurde mit 0,4 mm YTZ-Medium (Performance Ceramic Co.) auf einer US-Stoneware-Mühle 72 Stunden bei Raumtemperatur gemahlen. Die finale nanopartikuläre Zusammensetzung besaß eine mittlere Teilchengröße zwischen 180 bis 230 nm, wie gemessen durch ein Coulter-Messgerät.
Nach zwei Wochen Lagerung bei Raumtemperatur wurde in keiner der nanopartikulären Zubereitungen ein SECO-Abbauprodukt nachgewiesen, was anzeigt, dass ein minimaler oder kein Abbau von Rapamyzin in den gelagerten nanopartikulären Formulierungsproben vorlag.
Beispiel 5
Das Ziel dieses Beispiels bestand in der Bestimmung der Wirkung der Langzeitlagerung auf die chemische Stabilität in Rapamyzin in einer nanopartikulären Zusammensetzung.
Drei verschiedene nanopartikuläre Rapamyzin-Formulierungen wurden wie folgt hergestellt: Formulierung 1 mit einer Rapamyzin-Konzentration von 182,8 mg/ml; Formulierung 2 mit einer Rapamyzin-Konzentration von 191,4 mg/ml; und Formulierung 3 mit einer Rapamyzin-Konzentration von 192,7 mg/ml.
Die Formulierungen wurden durch Mahlen der folgenden drei Aufschlämmungen in einer braunen 0,5-oz-Flasche, die 7,5 ml 0,8 mm Yttriumoxid-dotiertes Zirconiumoxid-Medium enthielt, 72 Stunden auf einer US-Stoneware Walzenmühle hergestellt:

(1) 20% Rapamyzin/10% Pluronic F68
(2) 20% Rapamyzin/5% Pluronic F68
(3) 20% Rapamyzin/2,5% Pluronic F68

Nach der Lagerung für zweieinhalb Monate wurde in keiner der Proben ein SECO-Abbauprodukt festgestellt. Diese Ergebnisse zeigen, dass verschiedene Dosierungsstärken von Rapamyzin in nanopartikulären Formulierungen verwendet werden können, ohne die erhöhte chemische Stabilität des Arzneimittels zu beeinträchtigen.

Claims

Verfahren zur chemischen Stabilisierung und gleichzeitigen Reduzierung der Geschwindigkeit des Abbaus eines schlecht löslichen Arzneimittels, ausgewählt unter Paclitaxel und einem Arzneimittel, das einen makrozyklischen Lactonring enthält, wobei das Verfahren umfaßt, daß man Teilchen des Arzneimittels in eine stabile nanopartikuläre Arzneimittelzusammensetzung nach einem Verfahren formuliert, bei dem man die Arzneimittelteilchen mit wenigstens einem nicht vernetzten Oberflächenstabilisator vereinigt, wobei der wenigstens eine nicht vernetzte Oberflächenstabilisator nach dieser Vereinigung an die Oberfläche der Arzneimittelteilchen adsorbiert und die Arzneimittelteilchen eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 2 μm haben.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel in einer Menge vorliegt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus von etwa 99,5 Gew.-% bis etwa 0,001 Gew.-%, von etwa 95 Gew.-% bis etwa 0,1 Gew.-% und von etwa 90 Gew.-% bis etwa 0,5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte vereinigte Gewicht des wenigstens einen Arzneimittels und des wenigstens einen Oberflächenstabilisators, wobei andere Hilfsstoffe nicht umfaßt sind.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei der wenigstens eine Oberflächenstabilisator in einer Menge vorliegt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus von etwa 0,001 bis etwa 99,5 Gew.-%, von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 95 Gew.-% und von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf das gesamte vereinigte Gewicht des wenigstens einen Arzneimittels und des wenigstens einen Oberflächenstabilisators, wobei andere Hilfsstoffe nicht umfaßt sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die nanopartikuläre Arzneimittelzusammensetzung eine effektive mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 1 μm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als 100 nm oder weniger als etwa 50 nm aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die nanopartikuläre Arzneimittelzusammensetzung eine injizierbare Formulierung ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Arzneimittel Rapamyzin ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei das Rapamyzin nach dem Aussetzen an Hyprolysebedingungen stabil ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Arzneimittel Paclitaxel ist.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei das Paclitaxel nach Aussetzen an Bedingungen von basischem pH-Wert stabil ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Arzneimittelteilchen in einer kristallinen Phase oder in einer amorphen Phase vorliegen.