DE60225481T2 - Pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter Wirkstoff-Freigabe enthaltend Milchsäure-Polymer und Hydroxynaphthalin-Carbonsäure, sowie deren Herstellung - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz, ein Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung als ein Medikament und dergleichen.
  • Stand der Technik
  • Biologisch abbaubare Polymere mit der Eigenschaft der kontrollierten Freisetzung sind beispielsweise als Grundmaterialien von Mikrokapseln und dergleichen nützlich, die eine physiologisch aktive Substanz enthalten. Es ist bekannt, daß als solche biologisch abbaubare Polymere Polymere, enthaltend Polymilchsäure, ein Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure, und dergleichen nützlich sind ( JP-A Nr. 11-269094 und dergleichen).
  • Als diese biologisch abbaubaren Polymere sind die, die durch ein konventionelles Syntheseverfahren hergestellt werden, selbst verwendet worden, jedoch ist herausgefunden worden, daß die, die selbst hergestellt wurden, schlechte Zugänglichkeit als ein Grundmaterial mit kontrollierter Freisetzung haben, da sie einen geringen Gehalt an Endcarboxylgruppen aufweisen. Deshalb sind Studien durchgeführt worden, ein biologisch abbaubares Polymer, wie oben beschrieben, mit höherem Molekulargewicht zu hydrolysieren, um sein gewichtsmittleres Molekulargewicht auf ein geeignetes Niveau vor der Verwendung als ein Grundmaterial für ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung zu regeln.
  • Jedoch scheinen die Polymere, die durch Hydrolyse und Wasserwaschen erhalten werden, einen anfänglichen Ausbruch von physiologisch aktiver Substanz zu verursachen, was sie als ein Grundmaterial mit kontrollierter Freisetzung ungeeignet macht, selbst wenn sie ein geeignetes gewichtsmittleres Molekulargewicht und Endcarboxylgruppengehalt aufweisen. Deshalb ist eine Verbesserung der derzeitigen Zustände gewünscht.
  • JP-A Nr. 7-97334 offenbart ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung, bestehend aus einem physiologisch aktiven Peptid oder Salz davon und einem biologisch abbaubaren Polymer mit einer freien Carboxylgruppe am Ende, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • GB2209937 , GB2234169 , GB2234896 , GB2257909 und EP626170A2 offenbaren eine Zusammensetzung, die als ein Grundmaterial ein biologisch abbaubares Polymer enthält, das ein wasserunlösliches Salz wie Pamoate von Peptid und getrennt hergestelltes Protein enthält, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung.
  • WO 95/15767 offenbart ein Embonat (Pamoat) von Cetrorelix (LH-RH-Antagonist) und ein Verfahren zu dessen Herstellung, und beschreibt gleichzeitig, daß, selbst wenn dieses Pamoat in ein biologisch abbaubares Polymer eingeschlossen wird, seine Peptid-Freisetzungseigenschaft dieselbe ist wie für ein Pamoat allein.
  • WO 00/35990 offenbart Zusammensetzungen für die kontrollierte Freisetzung von Peptid A. Die Zusammensetzungen umfassen Hydroxynaphthoesäure und ein Milchsäurepolymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht, das zwischen 15.000 und 50.000 liegt.
  • Gegenstände der Erfindung
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, eine neue Zusammensetzung bereitzustellen, die eine physiologisch aktive Substanz in hohem Gehalt enthält und eine stabile Freisetzungsgeschwindigkeit für einen langen Zeitraum durch Unterdrücken der anfänglichen übermäßigen Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Substanz erreichen kann, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die betreffenden Erfinder führten im Hinblick auf die obengenannten Zustande intensive Studien durch, und hatten schließlich bei der Herstellung eines Milchsäurepolymers oder Salzes davon, das nicht ohne weiteres die anfängliche übermäßige Freisetzung verursacht, durch Reduzieren des Gehalts eines Milchsäurepolymers mit niedrigerem Molekulargewicht, insbesondere dem mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 5.000 oder weniger in einem biologisch abbaubaren Polymer, Erfolg, und fanden heraus, daß ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung, das dieses Milchsäurepolymer oder Salz davon enthält, eine physiologisch aktive Substanz in unerwartet hohem Gehalt einschließen kann, und daß eine stabile Freisetzungsgeschwindigkeit für einen langen Zeitraum durch Unterdrücken der anfänglichen übermäßigen Freisetzung erreicht werden kann.
  • Ferner fanden die betreffenden Erfinder heraus, daß, wenn eine physiologisch aktive Substanz mit einem hohen Gehalt in eine Zusammensetzung eingeführt wird, durch das Ermöglichen, daß eine physiologisch aktive Substanz und Hydroxynaphthoesäure gleichzeitig bei der Bildung der Zusammensetzung existieren können und ferner beide in einem Milchsäurepolymer oder einem Salz davon eingeschlossen sind, dann die physiologisch aktive Substanz mit einer anderen Freisetzungsgeschwindigkeit als der einer physiologisch aktiven Substanz aus einer Zusammensetzung, die aus einer physiologisch aktiven Substanz und Hydroxynaphthoesäure, hergestellt in Abwesenheit eines Milchsäurepolymers oder eines Salzes davon, gebildet wurde, freigesetzt wird und die Freisetzungsgeschwindigkeit durch die Eigenschaft des biologisch abbaubaren Polymers und die Zugabemenge von Hydroxynaphthoesäure kontrolliert werden kann und selbst bei einem hohen Gehalt die anfängliche übermäßige Freisetzung wirksam unterdrückt und eine anhaltende Freisetzung über einen sehr langen Zeitraum erreicht werden kann.
  • Die betreffenden Erfinder forschten basierend auf diesem Wissen weiter und vervollständigten infolgedessen die vorliegende Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt nämlich bereit:
    • (1). Eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach den Ansprüchen.
    • (2). Ein Verfahren nach den Ansprüchen zur Herstellung der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung.
    • (3). Ein Medikament nach den Ansprüchen, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung.
    • (4). Ein Mittel nach den Ansprüchen, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung.
    • (5). Ein präventives oder kuratives Arzneimittel nach den Ansprüchen, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung.
    • (6). Die Verwendung nach den Ansprüchen der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung bei der Herstellung eines Medikaments.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die physiologisch aktive Substanz, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt sie ist pharmazeutisch nutzbar, und sie kann eine Nicht-Peptidverbindung oder eine Peptidverbindung sein. Als die Nicht-Peptidverbindung sind Agonisten, Antagonisten, Verbindungen mit Enzyminhibierungswirkung und dergleichen geeignet. Als die Peptidverbindung sind beispielsweise physiologisch aktive Peptide bevorzugt, und physiologisch aktive Peptide mit Molekulargewichten von etwa 300 bis etwa 40.000, vorzugsweise etwa 400 bis etwa 30.000, außerdem bevorzugt etwa 500 bis etwa 20.000, und dergleichen sind geeignet.
  • Als das physiologisch aktive Peptid werden beispielsweise das Freisetzungshormon für Luteinisierungshormon (LH-RH), Insulin, Somatostatin, das Wachstumshormon, das Freisetzungshormon für Wachstumshormon (GH-RH), Prolactin, Erythropoietin, adenocorticotropes Hormon, Melanozytstimulierungshormon, das Freisetzungshormon für das Thyroidhormon, das Thyroidstimulierungshormon, Luteinisierungshormon, das follikelstimulierende Hormon, Vasopressin, Oxytocin, Calcitonin, Gastrin, Secretin, Pancreozymin, Cholecystokinin, Angiotensin, humanes Plazentalaktogen, humanes Choriongonadotropin, Encephalin, Endorphin, Kyotorphin, Tuftsin, Thymopoietin, Thymosin, Thymozymrin, thymischer, humoraler Faktor, Blutthymusfaktor, Tumor-Nekrose-Faktor, Kolonie-Inducer, Motilin, Dynorphin, Bombesin, Neurotensin, Cerulein, Bradykinin, atrialles natriuretisches Hormon, Nervenwachstumsfaktor, Zellwachstumsfaktor, Nervenernährungsfaktor, Peptide und dergleichen mit Endoserinantagonistenwirkung und Derivate davon, ferner Fragmente davon oder Derivate von Fragmenten und dergleichen genannt.
  • Die physiologisch aktive Substanz, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann sie selbst oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz sein.
  • Als ein solches Salz werden, wenn die obengenannte physiologisch aktive Substanz eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe aufweist, Salze mit anorganischen Säuren (ebenso anorganische freie Säure genannt) (beispielsweise Kohlensäure, Dikohlensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure und dergleichen) und organischen Säuren (ebenso organische freie Säure genannt) (beispielsweise Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen) und dergleichen aufgeführt werden.
  • Wenn die physiologisch aktive Substanz eine Säuregruppe wie eine Carboxylgruppe und dergleichen aufweist, werden Salze mit anorganischen Basen (ebenso anorganische freie Base genannt) (beispielsweise Alkalimetalle wie Natrium, Kalium und dergleichen, Erdalkalimetalle wie Calcium, Magnesium und dergleichen) und organischen Basen (ebenso organische freie Base genannt) (beispielsweise organische Amine wie Triethylamin und dergleichen, basische Aminosäuren wie Arginin und dergleichen) und dergleichen aufgeführt. Das physiologisch aktive Peptid kann eine Metallkomplexverbindung (beispielsweise Kupferkomplex, Zinkkomplex und dergleichen) bilden.
  • Als bevorzugte Beispiele des physiologisch aktiven Peptids werden LH-RH-Derivate oder Salze davon aufgeführt, die für hormonabhängige Krankheiten wirksam sind, insbesondere Sexualhormon-abhängigen Krebs (beispielsweise Prostatakrebs, Gebärmutterkarzinom, Brustkrebs, Hypophysentumor und dergleichen), Sexualhormon-abhängige Krankheiten, wie Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, prämenstruelles Syndrom, multilokuläres Eierstocksyndrom und dergleichen, und Kontrazeption (oder wenn Rebound-Effekt nach Arzneimittelentzug genutzt wird, Unfruchtbarkeit), Wiederauftreten von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs. Ebenso aufgeführt werden LH-RH-Derivate und Salze davon, die gegen gutartige oder bösartige Tumore wirksam sind, welche LH-RH-empfindlich, aber trotzdem Sexualhormon-unabhängig sind.
  • Spezielle Beispiele des LH-RH-Derivats und Salzes davon umfassen Peptide, die in Treatment with GnRH-Analogs: Controversies and perspectives [veröffentlicht von The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996], der japanischen Patentanmeldung, nationale Veröffentlichung (Offenlegung) Nr. 3-503165 , und JP-A Nr. 3-101695 , 7-97334 und 8-259460 und dergleichen beschrieben werden.
  • Als das LH-RH-Derivat werden ein LH-RH-Agonist und LH-RH-Antagonist aufgeführt, und als der LH-RH-Antagonist werden beispielsweise physiologisch aktive Peptide der allgemeinen Formel [I] X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2, [worin X N(4H2-Furoyl)Gly oder NAc darstellt, A einen Rest darstellt, ausgewählt aus NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) und NMeAph(Atz), B einen Rest darstellt, ausgewählt aus DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et2), DAph(Atz) und DhCi, und C Lys(Nisp), Arg oder hArg(Et2) darstellt] oder Salze davon und dergleichen verwendet.
  • Als der LH-RH-Agonist werden beispielsweise physiologisch aktive Peptide der allgemeinen Formel [II] 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z, [worin Y einen Rest darstellt, ausgewählt aus DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal und DHis(ImBzl), und Z NH-C2H5 bzw. Gly-NH2 darstellt] oder Salze davon und dergleichen verwendet. Insbesondere ist ein Peptid, worin Y DLeu darstellt und Z NH-C2H5 darstellt (nämlich Peptid A, dargestellt durch 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5; Leuprolin) oder Salze davon (beispielsweise Acetat) geeignet.
  • Dieses Peptid kann durch Verfahren, die in den obengenannten Literaturen oder Veröffentlichungen beschrieben sind, oder Verfahren, die diesen entsprechen, hergestellt werden.
  • Die Abkürzungen, die in dieser Beschreibung verwendet werden, weisen die folgenden Bedeutungen auf.
    Abkürzung Name
    N(4H2-Furoyl)Gly: N-Tetrahydrofuroylglycinrest
    NAc: N-Acetylguppe
    D2Nal: D-3-(2-Naphthyl)alaninrest
    D4ClPhe: D-3-(4-Chlor)phenylalaninrest
    D3Pal: D-3-(3-Pyridyl)alaninrest
    NMeTyr: N-Methyltyrosinrest
    Aph(Atz): N-[5'-(3'-Amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
    NMeAph(Atz): N-Methyl-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
    DLys(Nic): D-(e-N-Nicotinoyl)lysinrest
    Dcit: D-Citrullinrest
    DLys(AzaglyNic): D-(Azaglycylnicotinoyl)lysinrest
    DLys(AzaglyFur): D-(Azaglycylfuranyl)lysinrest
    DhArg(Et2): D-(N,N'-Diethyl)homoargininrest
    DAph(Atz): D-N-[5'-(3'-Amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
    DhCi: D-Homocitrullinrest
    Lys(Nisp): (e-N-Isopropyl)lysinrest
    hArg(Et2): (N,N'-Diethyl)homoargininrest
  • Wenn andere Aminosäuren durch Abkürzungen dargestellt werden, basieren sie auf Abkürzungen gemäß IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature (European Journal of Biochemistry), Bd. 138, S. 9 bis 37 (1984) und konventionellen Abkürzungen in der Technik, und wenn Aminosäuren optische Isomere haben, liegen sie in Form der L-Aminosäure vor, sofern nicht anders angegeben.
  • Die Hydroxynaphthoesäure, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird durch das Binden einer Hydroxylgruppe und einer Carboxylgruppe an verschiedene Kohlenstoffe in Naphthalin hergestellt. Daher sind insgesamt 14 Isomere vorhanden, in denen die Position einer Hydroxylgruppe in bezug auf die Carboxylgruppen an der 1-Stellung und 2-Stellung eines Naphthalinringes variiert. Von diesen kann irgendein Isomer und auch ein Gemisch aus diesen in jedem Verhältnis verwendet werden. Wie später beschrieben, sind die mit größeren Säuredissoziationskonstanten oder die mit kleinen pKa-Werten (pKa = ~log10Ka, Ka stellt die Säuredissoziationskonstante dar) bevorzugt. Die mit einer leichten Wasserlöslichkeit sind bevorzugt.
  • Ferner sind die in Alkoholen (beispielsweise Ethanol, Methanol und dergleichen) löslichen bevorzugt. Der Ausdruck „löslich in Alkoholen" bedeutet, daß die Löslichkeit in Methanol 10 g/l oder mehr beträgt.
  • Als der pKa des zuvor genannten Hydroxynaphthoesäureisomers ist nur der Wert von 3-Hydroxy-2-naphthoesäure (pKa = 2,708, Chemical Handbook, Basic II, The Chemical Society of Japan, veröffentlicht am 25. September 1969) bekannt, nützliches Wissen kann jedoch durch einen Vergleich der pKas von drei Arten von Hydroxybenzoesäureisomeren erhalten werden. Die pKas von m-Hydroxybenzoesäure und p-Hydroxybenzoesäure betragen nämlich 4 oder mehr, während der pKa von o-Hydroxybenzoesäure (Salicylsäure) extrem klein (= 2,754) ist. Daher sind von den oben genannten 14 Isomeren 3-Hydroxy-2-naphthosäure, 1-Hydroxy-2-naphthosäure und 2-Hydroxy-1-naphthoesäure, in denen eine Carboxylgruppe und eine Hydroxylgruppe an nachbarständige Kohlenstoffatome in einem Naphthalinring gebunden sind, bevorzugt. Ferner ist 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, in der eine Hydroxylgruppe an Kohlenstoff in der 3-Stellung in Naphthalin gebunden ist und eine Carboxylgruppe an Kohlenstoff in der 2-Stellung gebunden ist, bevorzugt.
  • Die Hydroxynaphthoesäure kann ein Salz sein. Als das Salz werden beispielsweise Salze mit anorganischen Basen (beispielsweise Alkalimetalle wie Natrium, Kalium und dergleichen, Erdalkalimetalle wie Calcium, Magnesium und dergleichen) und organische Basen (beispielsweise organische Amine wie Triethylamin und dergleichen, basische Aminosäuren wie Arginin und dergleichen) und dergleichen, oder Salze und Komplexsalze mit Übergangsmetallen (beispielsweise Zink, Eisen, Kupfer und dergleichen) und dergleichen aufgelistet.
  • Ein Verfahren zur Herstellung eines Hydroxynaphthoats, das eine physiologisch aktive Substanz ist, wird nachstehend exemplarisch dargestellt.
    • (1) Eine Hydroxynaphthoesäure-Lösung in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel wird zum Absorbieren durch eine schwach basische Ionenaustauschsäule geführt und gesättigt. Dann wird überschüssige Hydroxynaphthoesäure mittels Leiten durch ein Wasser-enthaltendes organisches Lösungsmittel entfernt, dann wird der Ionenaustausch durch eine Wasserenthaltende organische Lösungsmittellösung einer physiologisch aktiven Substanz oder eines Salzes davon durchgeführt, und das Lösungsmittel kann vorteilhaft aus dem resultierenden Ablauf entfernt werden. Als das organische Lösungsmittel in diesem Wasser-enthaltenden organischen Lösungsmittel werden Alkohole (beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen), Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und dergleichen verwendet. Als das Verfahren zur Entfernung des Lösungsmittels zum Abscheiden des Salzes werden Verfahren, die an sich bekannt sind, oder entsprechende Verfahren genutzt. Beispielsweise werden ein Verfahren zum Eindampfen eines Lösungsmittels während der Kontrolle des Grades an Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und dergleichen und andere Verfahren aufgelistet.
    • (2) Bei einem Ionenaustausch in einer stark basischen Ionenaustauschsäule werden vorher Hydroxidionen ausgetauscht, und eine Lösung einer physiologisch aktiven Substanz oder eines Salzes davon in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel wird durch diese geführt, um so die basische Gruppe in eine Hydroxid-Gruppe umzuwandeln. Hydroxynaphthoe säure in nicht mehr als der äquivalenten Menge wird zugegeben und in dem gewonnen Ablauf gelöst, dann wird die Lösung unter Ausfällung eines Salzes konzentriert, das nach Bedarf mit Wasser gewaschen und getrocknet wird.
  • Das Milchsäurepolymer, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird (hierin in einigen Fällen nachstehend als ein erfindungsgemäßes Milchsäurepolymer abgekürzt), umfaßt ein Polymer, bestehend aus nur Milchsäure oder Copolymeren von Milchsäure und anderen Monomeren (beispielsweise Glykolsäure und dergleichen), und weist normalerweise einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger von etwa 5 Gew.-% oder weniger auf, weist vorzugsweise einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger von etwa 5 Gew.-% oder weniger auf und einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von etwa 1,5 Gew.-% oder weniger, weist außerdem vorzugsweise einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger von etwa 5 Gew.-% oder weniger auf, einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von etwa 1,5 Gew.-% oder weniger und einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 1.000 oder weniger von etwa 0,1 Gew.-% oder weniger.
  • Das erfindungsgemäße Milchsäurepolymer weist ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von normalerweise 15.000 bis 50.000, bevorzugt 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt 17.000 bis 26.000, besonders bevorzugt 17.500 bis 25.500, auf.
  • Wenn ferner in dem Präparat mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung keine Hydroxynaphthoesäure enthalten ist, weist das erfindungsgemäße Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von normalerweise 15.000 bis 50.000, vorzugsweise 15.000 bis 40.000, auf.
  • Das Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht, welches ein Rohmaterial des erfindungsgemäßen Milchsäurepolymers ist, kann ein kommerziell erhältliches Produkt oder ein Polymer, das durch ein bekanntes Verfahren polymerisiert wurde, sein und weist ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von normalerweise 15.000 bis 500.000, bevorzugt 30.000 bis 100.000, auf. Als das bekannte Polymerisationsverfahren werden beispielsweise Verfahren erwähnt, bei denen Milchsäure, und wenn notwendig Glykolsäure, kondensationspolyme risiert werden, beispielsweise ein Verfahren, bei dem Lactid, wenn notwendig zusammen mit Glykolid, unter Verwendung eines Katalysators, wie Lewis-Säuren oder Metallsalzen, wie beispielsweise Diethylzink, Triethylaluminium, Zinnoctylat und dergleichen, ringöffnungspolymerisiert wird, ein Verfahren, bei dem ein Lactid in Gegenwart eines Hydroxycarbonsäurederivats, dessen Carboxylgruppe in dem obengenannten Verfahren geschützt wird (beispielsweise internationale Patentveröffentlichung WO 00/35990 und dergleichen), weiter ringöffnungspolymerisiert wird, außerdem ein Verfahren, bei dem ein Katalysator unter Wärme zu Lactid zugegeben wird, um die Ringöffnungspolymerisation herbeizuführen (beispielsweise J. Med. Chem., 16, 897 (1973) und dergleichen), beispielsweise ein Verfahren zum Copolymerisieren von Lactid mit Glycolid und andere Verfahren.
  • Als die Polymerisationsweise werden die Massepolymerisation, bei der Lactid und dergleichen geschmolzen und einer Polymerisationsreaktion unterzogen werden, und die Lösungspolymerisation, bei der Lactid und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und einer Polymerisationsreaktion unterzogen werden, aufgeführt, und unter anderem ist es aus Sicht der industriellen Produktion bevorzugt, ein Polymer zu verwenden, das durch Lösungspolymerisation als ein Rohmaterial eines erfindungsgemäßen Milchsäurepolymers erhalten wird.
  • Als das Lösungsmittel, welches Lactid bei der Lösungspolymerisation löst, werden beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Decalin, Dimethylformamid und dergleichen aufgeführt.
  • Zur Hydrolyse des Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht, das wie oben beschrieben erhalten wurde, wird ein an sich bekanntes Hydrolyseverfahren verwendet, beispielsweise ist es vorteilhaft, daß das Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, dann Wasser und, wenn notwendig, eine Säure zugegeben wird, um eine Reaktion herbeizuführen.
  • Das Lösungsmittel zum Lösen des Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht kann vorteilhafterweise das sein, das dieses Polymer in einer Menge des 10fachen des Gewichts oder weniger des Milchsäurepolymers lösen kann, und speziell werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und dergleichen, cyclische Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und dergleichen, Aceton, N,N-Dimethylformamid und dergleichen aufgeführt. Wenn ein Lösungsmittel, das bei der Hydrolyse eines Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht verwendet werden kann, beim Polymerisieren eines Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht verwendet wird, können die Vorgänge der Polymerisation und Hydrolyse nacheinander ohne Isolieren des polymerisierten Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht durchgeführt werden.
  • Die Verwendungsmenge des Lösungsmittels, welches ein Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht löst, beträgt normalerweise das 0,1- bis 100fache, bevorzugt 1- bis 10fache, basierend auf einem Milchsäurepolymer, das ein gelöster Stoff ist.
  • Die Menge an Wasser, die zugegeben werden soll, beträgt normalerweise das 0,001- bis 1fache, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt 0,01- bis 0,1fache, bezogen auf das Gewicht, basierend auf einem Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht.
  • Als die Säure, die, wenn notwendig, zugegeben wird, werden beispielsweise anorganische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, organische Säuren, wie beispielsweise Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, aufgeführt, und Milchsäure wird bevorzugt aufgeführt.
  • Die Menge einer Säure, die zugegeben werden soll, beträgt normalerweise das 0- bis 10fache, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt 0,1- bis 1fache, bezogen auf das Gewicht, basieren auf einem Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht.
  • Die Reaktionstemperatur für die Hydrolyse beträgt normalerweise 0 bis 150°C, bevorzugt 20 bis 80°C.
  • Die Reaktionszeit der Hydrolyse unterscheidet sich ebenso in Abhängigkeit des gewichtsmittleren Molekulargewichts eines Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht und der Reaktionstemperatur, und beträgt normalerweise 10 Minuten bis 100 Stunden, bevorzugt 1 bis 20 Stunden.
  • Der Beendigungszeitraum der Hydrolysebehandlung wird, basierend auf dem gewichtsmittleren Molekulargewicht eines hydrolysierten Produktes, beurteilt. Die Probenentnahme wird nämlich geeigneterweise bei der Hydrolysebehandlung bewirkt, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des hydrolysierten Produktes in der Probe wird durch Gelpermeationschromatographie (GPC) gemessen, und die Hydrolysebehandlung wird gestoppt, wenn das Molekulargewicht sicher etwa 15.000 bis 50.000, bevorzugt etwa 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt etwa 17.000 bis 26.000, besonders bevorzugt 17.500 bis 25.500, beträgt.
  • Als das Verfahren zum Ausfällen des beabsichtigten enthaltenen Milchsäurepolymers aus einer Lösung, enthaltend ein hydrolysiertes Produkt, erhalten durch Unterziehen eines Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht einem Hydrolysevorgang, wie oben beschrieben, werden ein Verfahren, bei dem diese ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung mit einem Lösungsmittel in Kontakt kommen kann, welches das darin enthaltene gewünschte Milchsäurepolymer ausfällen kann, und andere Verfahren aufgeführt.
  • Als die bevorzugte Ausführungsform der ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung wird die erwähnt, die durch Lösen von etwa 10 bis 50 Gew.-% eines Milchsäurepolymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, bevorzugt 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt 17.000 bis 26.000, besonders bevorzugt 17.500 bis 25.500, in einem Lösungsmittel, das ein Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht lösen kann, wie eine halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie beispielsweise Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und dergleichen, ein cyclischer Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und dergleichen, Aceton, N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Xylol und dergleichen, erhalten wird. Ist in der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung keine Hydroxynaphthoesäure enthalten, werden die, die etwa 10 bis 50 Gew.-% gelöste Milchsäurepolymere mit gewichtsmittleren Molekulargewichten von 15.000 bis 50.000, vorzugsweise von 15.000 bis 40.000, aufgeführt.
  • Als das Lösungsmittel, welches das gewünschte Milchsäurepolymer, das in einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung enthalten ist, abscheiden kann, werden Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen, Kettenether, wie beispielsweise Isopro pylether und dergleichen, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und dergleichen, Wasser und dergleichen aufgeführt.
  • Die Verwendungsmenge des Lösungsmittels, welches das gewünschte Milchsäurepolymer abscheiden kann, beträgt normalerweise das 0,1- bis 100fache, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt 1- bis 10fache, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem Lösungsmittel einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung.
  • Als das bevorzugte spezielle Beispiel von Kombinationen der Art solcher Lösungsmittel und der Verwendungsmenge davon werden beispielsweise eine Ausführungsform, in der zu einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung unter Verwendung als ein Lösungsmittel Dichlormethan in einer Menge des 1- bis 5fachen, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem gelösten Stoff, Isopropylether als ein Lösungsmittel zum Reduzieren der Löslichkeit in einer Menge des 2- bis 10fachen, bezogen auf das Gewicht, basierend auf diesem Dichlormethan, verwendet wird, und andere Ausführungsformen erwähnt.
  • Die Temperatur des Lösungsmittels beträgt, wenn das Lösungsmittel, welches das gewünschte Milchsäurepolymersolut abscheiden kann, mit einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung in Kontakt gebracht wird, normalerweise –20 bis 60°C, vorzugsweise 0 bis 40°C, und die Temperatur der ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung beträgt normalerweise 0 bis 40°C, bevorzugt 10 bis 30°C.
  • Als das Verfahren zum Kontaktieren eines Lösungsmittels mit einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung werden ein Verfahren, bei dem eine ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung auf einmal zu einem Lösungsmittel zugegeben wird, ein Verfahren, bei dem eine ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung in ein Lösungsmittel getropft wird, ein Verfahren, bei dem ein Lösungsmittel auf einmal in eine ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung gegeben wird, ein Verfahren, bei dem ein Lösungsmittel in eine ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung getropft wird, und dergleichen aufgeführt.
  • Das erfindungsgemäße Milchsäurepolymer, das wie oben beschrieben erhalten wurde, ist als ein Grundmaterial für eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung geeignet, da die Menge an Endcarboxylgruppen in dem Bereich liegt, der für ein Grundmaterial für eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung geeignet ist.
  • Das Gewichtsverhältnis einer physiologisch aktiven Substanz in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung unterscheidet sich in Abhängigkeit der Art einer physiologisch aktiven Substanz, der gewünschten pharmazeutischen Wirkung und der Dauer einer Wirkung und dergleichen, und bei einem physiologisch aktiven Peptid oder Salz davon beträgt es etwa 0,001 bis etwa 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,02 bis etwa 40 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-%, ferner bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 24 Gew.-%, am stärksten bevorzugt etwa 3 bis etwa 24 Gew.-%, und bei einer physiologisch aktiven Nicht-Peptid-Substanz oder einem Salz etwa 0,01 bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, basierend auf der Gesamtzusammensetzung.
  • Das Gewichtsverhältnis einer physiologisch aktiven Substanz in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon enthält, variiert in Abhängigkeit der Art der physiologisch aktiven Substanz, der gewünschten pharmazeutischen Wirkung und der Dauer der Wirkung und dergleichen, und bei einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die eine physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und Milchsäurepolymer oder ein Salz davon enthält, beträgt das Gewichtsverhältnis im Falle eines physiologisch aktiven Peptids oder eines Salzes davon, etwa 0,001 bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,02 bis etwa 40 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-%, am stärksten bevorzugt etwa 14 bis etwa 24 Gew.-% und im Falle einer physiologisch aktiven Nicht-Peptid-Substanz oder eines Salzes davon etwa 0,01 bis etwa 80 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50 Gew.-%, basierend auf der Summe der drei Komponenten.
  • Selbst wenn ein Hydroxynaphthoat, das eine physiologisch aktive Substanz ist, enthalten ist, gilt dasselbe Gewichtsverhältnis. Im Falle einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die ein Salz eines physiologisch aktiven Peptids (zeitweilig mit (A) bezeichnet) und Hydroxynaphthoesäure (zeitweilig mit (B) bezeichnet) enthält, beträgt das Gewichtsverhältnis von (A) für gewöhnlich etwa 5 bis etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 85 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 15 bis etwa 80 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 30 bis etwa 80 Gew.-%, basierend auf dem Salz von (A) und (B).
  • Im Falle einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die eine physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und Milchsäurepolymer oder ein Salz davon enthält, beträgt die Mischmenge von Hydroxynaphthoesäure oder eines Salzes davon etwa 1/2 bis etwa 2 mol, etwa 3/4 bis etwa 4/3 mol, besonders bevorzugt etwa 4/5 bis etwa 6/5 mol, basierend auf einem Mol einer physiologisch aktiven Substanz oder eines Salzes davon.
  • Die Gestaltung einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird nachstehend an einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die eine physiologisch aktive Substanz, Hydroxynaphthoesäure und ein Milchsäurepolymer enthält, beschrieben, wobei die physiologisch aktive Substanz basisch ist. In diesem Fall existieren eine physiologisch aktive Substanz als eine Base und Hydroxynaphthoesäure als eine Säure gleichzeitig in der Zusammensetzung, und entweder im Falle des Vermischen beider als freie Körper in der Zusammensetzung oder des Vermischen beider als ein Salz in der Zusammensetzung wird das Dissoziationsgleichgewicht in jedem Fall unter wässerigen Bedingungen oder in Gegenwart einer geringen Menge Wasser an einem bestimmten Punkt bei der Herstellung der Zusammensetzung erreicht. Da angenommen wird, daß das aus Hydroxynaphthoesäure, die leicht wasserlöslich ist, und einer physiologisch aktiven Substanz gebildete Salz leicht wasserlöslich ist, auch wenn dies in Abhängigkeit der Eigenschaft der physiologisch aktiven Substanz variiert, verschiebt sich das Dissoziationsgleichgewicht in Richtung der Bildung eines solchen leicht wasserlöslichen Salzes.
  • Wünschenswerterweise werden bei der Herstellung einer Zusammensetzung, die eine basische physiologisch aktive Substanz mit einem hohen Gehalt enthält, die meisten physiologisch aktiven Substanzen im Hinblick auf das oben erwähnte Dissoziationsgleichgewicht unter Erhalt des oben erwähnten leicht wasserlöslichen Salzes protoniert. Zu diesem Zweck werden wünschenswerterweise mindestens eine physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon und eine ungefähr äquivalente Menge Hydroxynaphthoesäure oder eines Salz davon gemischt.
  • Als nächstes wird nachstehend der Mechanismus der kontrollierten Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz, die in der Zusammensetzung enthalten ist, beschrieben. In der oben erwähnten Mischzusammensetzung sind die meisten physiologisch aktiven Substanzen protoniert und existieren in Gegenwart von Gegenionen. Die meisten der Gegenionen sind Hydroxynaphthoesäure (vorzugsweise Hydroxynaphthoesäure). Nachdem die Zusammensetzung in einen Organismus verabreicht worden ist, bilden sich aufgrund der Zersetzung eines Milchsäurepolymers Oligomere und Monomere, ist das Polymer jedoch ein Milchsäure-glykolsäurepolymer weisen das erzeugte Oligomer (Milchsäure-Glykolsäureoligomer) und das Monomer (Milchsäure oder Glykolsäure) zwangsläufig eine Carboxylgruppe auf, die auch Gegenionen einer physiologisch aktiven Substanz sein können. Die Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz wird nicht von der Bewegung elektrischer Ladung begleitet, sie wird nämlich in Form eines Salzes, das ein Gegenion behält, freigesetzt, und als die bewegliche Gegenionspezies werden Hydroxynaphthoesäure, Milchsäure-Glykolsäureoligomer (mit einem Molekulargewicht, das eine Bewegung ermöglicht) und Monomer (Milchsäure oder Glykolsäure) wie oben beschrieben aufgeführt.
  • Existieren mehrere Säuren gleichzeitig, wird vorwiegend ein stark saures Salz gebildet, auch wenn dies im allgemeinen in Abhängigkeit des Zusammensetzungsverhältnisses variiert. Betrachtet man den pKa von Hydroxynaphthoesäure hat beispielsweise 3-Hydroxy-2-naphthoesäure einen pKa von 2,708 (CHEMICAL HANDBOOK, BASIC BOOK II, The Chemical Society of Japan, veröffentlicht am 25. September 1969). Auf der anderen Seite kann er, auch wenn der pKa einer Carboxylgruppe eines Milchsäure-Glykolsäureoligomers nicht bekannt ist, basierend auf dem pKa von Milchsäure oder Glykolsäure (= 3,86 oder 3,83) gemäß dem Prinzip „Eine Änderung freier Energie durch Einführung eines Substituenten kann durch das Additivgesetz angenähert werden" berechnet werden. Der Beitrag eines Substituenten an der Dissoziationskonstante ist entdeckt worden und kann genutzt werden (Tabelle 4.1 in „pKa Prediction for Organic Acid and Bases", D. D. Perrin, B. Dempsey und E. P. Serjeant, 1981). Da die pKa-Werte für eine Hydroxylgruppe und eine Esterbindung
    ΔpKa (OH) = –0,90 bzw.
    ΔpKa (Esterbindung) = –1,7
    lauten, wird der pKa einer Carboxylgruppe eines Milchsäure-Glykolsäureoligomers im Hinblick auf den Beitrag einer Esterbindung, die der Dissoziationsgruppe am nächsten ist, wie folgt berechnet: pKa = pKa (Milchsäure oder Glykolsäure) – ΔpKa (OH) + ΔpKa (Esterbindung) = 3,06 oder 3,03. Im Ergebnis wird, da Hydroxynaphthoesäure eine stärkere Säure als Milchsäure (pKa = 3,86), Glykolsäure (pKa = 3,83) und zudem das Milchsäure-Glykolsäure oligomer ist, vorgeschlagen, daß in der oben erwähnten Zusammensetzung vorwiegend ein Salz von Hydroxynaphthoesäure und einer physiologisch aktiven Substanz gebildet wird und daß die Eigenschaft dieses Salzes hauptsächlich die Eigenschaft der kontrollierten Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz in der Zusammensetzung bestimmt. Als die oben erwähnte physiologisch aktive Substanz werden die oben erwähnten physiologisch aktiven Substanzen und dergleichen aufgeführt.
  • Hierin übt ein aus Hydroxynaphthoesäure mit einer physiologisch aktiven Substanz, die ein bißchen wasserlöslich, aber nicht gänzlich wasserlöslich ist, gebildetes Salz vorzugsweise einen Einfluß auf den Mechanismus der kontrollierten Freisetzung aus. Das heißt, wie unter Betrachtung der oben erwähnten Säuredissoziationskonstante dargelegt, existiert das Salz der Hydroxynaphthoesäure, die eine stärkere Säure ist als das oben erwähnte Milchsäure-Glykololigomer und -monomer, vorwiegend zu Beginn der Freisetzung als das hydrolysierbare Salz einer physiologisch aktiven Substanz, und im Ergebnis werden die Löslichkeits- und Verteilungseigenschaften des Salzes in das Körpergewebe bestimmende Faktoren der Freisetzungsgeschwindigkeit einer physiologisch aktiven Substanz, daher kann das anfängliche Freisetzungsmuster eines Arzneimittels durch die Mischmenge von Hydroxynaphthoesäure kontrolliert werden. Dann wird mit einer Verringerung der Hydroxynaphthoesäure und einer Erhöhung der Oligomere und Monomere, erzeugt durch die Hydrolyse eines Milchsäurepolymers, der Freisetzungsmechanismus einer physiologisch aktiven Substanz mit einem Oligomer und Monomer als Gegenionen stufenweise dominant, und selbst wenn Hydroxynaphthoesäure im wesentlichen aus der „Zusammensetzung" verschwindet, wird die Freisetzung einer stabilen physiologisch aktiven Substanz aufrechterhalten. Ferner können auch die Steigerung der Einführungseffizienz einer physiologisch aktiven Substanz bei der Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung und die Fähigkeit zur Unterdrückung einer anfänglichen übermäßigen Freisetzung nach der Verabreichung einer eingeführten physiologisch aktiven Substanz erläutert werden.
  • Die Rolle der Hydroxynaphthoesäure in einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die ein Hydroxynaphthoat eines physiologisch aktiven Peptids enthält, kann auch durch den oben erwähnten Mechanismus erläutert werden.
  • Der Ausdruck „Wasserunlöslichkeit" in dieser Beschreibung bezeichnet einen Fall, bei dem, wenn die obengenannte Substanz bei einer Temperatur von 40°C oder weniger in destilliertem Wasser für 4 Stunden gerührt wird, das Gewicht einer Substanz, gelöst in 1 l dieser Lösung, 25 mg oder weniger beträgt.
  • Der Ausdruck „leichte Wasserlöslichkeit" in dieser Beschreibung bezeichnet einen Fall, bei dem das obengenannte Gewicht über 25 mg und 5 g oder weniger beträgt. Wenn die obengenannte Substanz ein Salz einer physiologisch aktiven Substanz ist, wird das Gewicht einer physiologisch aktiven Substanz, gelöst in dem obengenannten Vorgang, für die Anwendung der obengenannten Definition verwendet.
  • Obwohl die Form einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung in dieser Beschreibung nicht speziell einschränkt ist, ist die Form eines feinen Teilchens bevorzugt, und die Form eines Mikrokügelchens (ebenso Mikrokapsel genannt, bei einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die ein Milchsäurepolymer enthält) ist besonders bevorzugt. Der Ausdruck Mikrokügelchen bezeichnet ein injizierbares feines Teilchen in Form von Kügelchen, die in einer Lösung dispergiert sein können. Die Überprüfung der Form kann beispielsweise durch Beobachtung durch ein Rasterelektronenmikroskop durchgeführt werden.
  • Das Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung (beispielsweise Mikrokapsel), enthaltend die physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon der vorliegenden Erfindung und das Milchsäurepolymer oder ein Salz davon der vorliegenden Erfindung, wird nachstehend veranschaulicht.
  • In dem folgenden Herstellungsverfahren können Arzneimittel-Haltemittel (beispielsweise Gelatine, Salicylsäure und dergleichen), wenn notwendig, durch ein an sich bekanntes Verfahren zugegeben werden.
  • (I) In-Wasser-Trocknungsverfahren
  • (i) O/W-Verfahren
  • Bei diesem Verfahren wird eine organische Lösungsmittellösung des erfindungsgemäßen Milchsäurepolymers (hierin in einigen Fällen nachstehend als biologisch abbaubares Polymer der vorliegenden Erfindung beschrieben) zuerst hergestellt. Das organische Lösungsmittel, das bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung verwendet wird, weist einen Siedepunkt von vorzugsweise 120°C oder weniger auf.
  • Als das organische Lösungsmittel werden beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen), Ether (beispielsweise Ethylether, Isopropylether und dergleichen), Fettester (beispielsweise Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen), aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Methanol und dergleichen), Acetonitril und dergleichen verwendet. Von diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt, und speziell ist Dichlormethan geeignet. Diese können in Beimischung in einem geeigneten Anteil verwendet werden. In diesem Fall sind gemischte Lösungen aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen bevorzugt, und insbesondere ist eine gemischte Lösung aus Dichlormethan und Ethanol geeignet.
  • Die Konzentration des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers in einer organischen Lösungsmittellösung variiert in Abhängigkeit des Molekulargewichts des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers und der Art eines organischen Lösungsmittels, und wenn Dichlormethan als ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die Konzentration im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 2 bis etwa 50 Gew.-%.
  • Wenn Ethanol als ein organisches Lösungsmittel gemischt mit Dichlormethan verwendet wird, beträgt das Verhältnis der zwei Lösungsmittel im allgemeinen etwa 0,01 bis etwa 50 Vol.-%, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 40 Vol.-%, besonders bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 30 Vol.-%.
  • In die organische Lösungsmittellösung des so erhaltenen erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers wird eine physiologisch aktive Substanz zugegeben und gelöst oder dispergiert. Bei dieser Verfahrensweise wird die Zugabemenge einer physiologisch aktiven Substanz so kontrolliert, daß die obere Grenze des Gewichtsverhältnisses der physiologisch aktiven Substanz zu dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer bis zu etwa 1:1, vorzugsweise bis zu etwa 1:2 beträgt.
  • Anschließend werden die resultierende organische Lösungsmittellösung, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus einer physiologisch aktiven Substanz oder einem Salz davon, und das erfindungsgemäße biologisch abbaubare Polymer in eine Wasserphase gegeben, um eine O/W-Emulsion (Ölphase/Wasserphase-Emulsion) zu bilden, dann wird das Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft, um eine Mikrokapsel herzustellen. Das Volumen der Wasserphase beträgt in diesem Fall im allgemeinen etwa das 1fache bis etwa 10.000fache, stärker bevorzugt etwa 5fache bis etwa 50.000fache, besonders bevorzugt etwa 10fache bis etwa 2.000fache des Ölphasenvolumens.
  • Ein Emulgator kann zu der obengenannten äußeren Wasserphase zugegeben werden. Dieser Emulgator kann irgendeine Verbindung sein, vorausgesetzt, daß er eine im allgemeinen stabile O/W-Emulsion bilden kann. Speziell werden beispielsweise anionische oberflächenaktive Mittel (Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumlaurylsulfat und dergleichen), nicht-ionische oberflächenaktive Mittel (Polyoxyethylensorbitanfettsäureester [Tween 80, Tween 60, hergestellt von Atlas Powder] und dergleichen), Polyoxyethylenrizinusölderivate [HCO-60, HCO-50, hergestellt von NIKKO Chemicals K. K.], Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Lecithin, Gelatine, Hyaluronsäure und dergleichen verwendet. Einer von diesen oder mehrere von diesen in Kombination können verwendet werden. Die Konzentration in Verwendung liegt vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, außerdem bevorzugt in dem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-%.
  • Ein Kontrollmittel für den osmotischen Druck kann in die obengenannte äußere Wasserphase zugegeben werden. Das Kontrollmittel für den osmotischen Druck kann vorteilhaft sein, vorausgesetzt, es zeigt osmotischen Druck, wenn es in einer wässerigen Lösung hergestellt wird.
  • Als das Kontrollmittel für den osmotischen Druck werden beispielsweise mehrwertige Alkohole, einwertige Alkohole, Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide und Aminosäuren und Derivate davon und dergleichen aufgeführt.
  • Als die obengenannten mehrwertigen Alkohole werden beispielsweise dreiwertige Alkohole, wie Glycerin und dergleichen, fünfwertige Alkohole, wie Arabitol, Xylitol, Adonitol und dergleichen, sechswertige Alkohole, wie Mannitol, Sorbitol, Dulcitol und dergleichen, und andere Alkohole verwendet. Von diesen sind sechswertige Alkohole bevorzugt, und insbesondere ist Mannitol geeignet.
  • Als die obengenannten einwertigen Alkohole werden beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen aufgeführt, und von diesen ist Ethanol bevorzugt.
  • Als die obengenannten Monosaccharide werden beispielsweise Pentosen wie Arabinose, Xylose, Ribose, 2-Desoxyribose und dergleichen, und Hexosen wie Glukose, Fruktose, Galaktose, Mannose, Sorbose, Rhamnose, Fukose und dergleichen verwendet, und von diesen sind Hexosen bevorzugt.
  • Als die obengenannten Oligosaccharide werden beispielsweise Triosen wie Maltotriose, Raffinose und dergleichen, Tetrosen wie Stachyose und dergleichen verwendet, und von diesen sind Triosen bevorzugt.
  • Als die Derivate der obengenannten Monosaccharide, Disaccharide und Oligosaccharide werden beispielsweise Glucosamin, Galactosamin, Glucuronsäure, Galacturonsäure und dergleichen verwendet.
  • Jede der obengenannten Aminosäuren kann verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie L-Aminosäuren sind, und beispielsweise werden Glycin, Leucin, Arginin und dergleichen aufgeführt. Von diesen ist L-Arginin bevorzugt.
  • Die Kontrollmittel für den osmotischen Druck können allein oder in Beimischung verwendet werden.
  • Diese Kontrollmittel für den osmotischen Druck werden in Konzentrationen verwendet, so daß der osmotische Druck der äußeren Wasserphase etwa das 1/50- bis etwa 5fache, bevorzugt etwa 1/25- bis etwa 3fache des osmotischen Drucks der physiologischen Kochsalzlösung beträgt. Wenn Mannitol als ein Kontrollmittel für den osmotischen Druck verwendet wird, beträgt seine Konzentration vorzugsweise 0,5% bis 1,5%.
  • Als das Verfahren zur Entfernung eines organischen Lösungsmittels wird ein an sich bekanntes Verfahren oder ein entsprechendes Verfahren verwendet. Beispielsweise werden ein Verfahren, bei dem ein organisches Lösungsmittel während des Rührens durch einen Propellerrührer oder magnetischen Rührer und dergleichen bei normalem Druck oder allmählich verringertem reduziertem Druck eingedampft wird, ein Verfahren, bei dem ein organisches Lösungsmittel während der Kontrolle des Vakuumgrades unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und dergleichen eingedampft wird, und andere Verfahren aufgeführt.
  • Die so erhaltene Mikrokapsel wird durch Zentrifugation oder Filtration abgetrennt, dann werden freie physiologisch aktive Substanzen, Emulgator und dergleichen, die an der Oberfläche einer Mikrokapsel haften, mehrmals wiederholt mit destilliertem Wasser gewaschen, erneut in destilliertem Wasser und dergleichen dispergiert und gefriergetrocknet.
  • Bei dem Herstellungsverfahren kann ein Koagulations-Verhinderungsmittel zur Vorbeugung der gegenseitigen Ausflockung von Teilchen zugegeben werden. Als das Koagulations-Verhinderungsmittel werden beispielsweise wasserlösliche Polysaccharide, wie Mannitol, Lactose, Glukose, Stärken (beispielsweise Maisstärke und dergleichen) und dergleichen, Aminosäuren, wie Glycin und dergleichen, Proteine, wie Fibrin, Collagen und dergleichen, verwendet. Von diesen ist Mannitol geeignet.
  • Die Zugabemenge des Koagulations-Verhinderungsmittels, wie Mannitol und dergleichen, beträgt im allgemeinen 0 bis etwa 24 Gew.-%, basieren auf dem Mikrokapselgesamtgewicht.
  • Nach dem Gefriertrocknen können, wenn notwendig, Wasser und ein organisches Lösungsmittel in Mikrokapseln durch Erhitzen unter Bedingungen, die keine gegenseitige Fusion von Mikrokapseln unter reduziertem Druck verursachen, entfernt werden. Vorzugsweise werden die Mikrokapseln bei einer Temperatur um oder leicht höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur eines biologisch abbaubaren Polymers, gemessen durch ein Differentialscanningkalorimeter unter Bedingungen einer Temperaturerhöhungsgeschwindigkeit von 10 bis 20°C pro Minute, erhitzt. Stärker bevorzugt wird das Erhitzten bei Temperaturen um die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur eines biologisch abbaubaren Polymers herum oder innerhalb des Bereiches der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur davon bis zu einer Temperatur um etwa 30°C höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur durchgeführt. Wenn insbesondere ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer als ein biologisch abbaubares Polymer verwendet wird, wird das Erhitzen vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, die zwischen dem Bereich um die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur herum und einer Temperatur um 10°C höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur liegen, außerdem bevorzugt bei Temperaturen, die innerhalb des Bereiches von um die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur und einer Temperatur um 5°C höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur liegen.
  • Obwohl die Erhitzungszeit in Abhängigkeit der Menge an Mikrokapseln und dergleichen variiert, beträgt sie etwa 12 Stunden bis etwa 168 Stunden, vorzugsweise etwa 24 Stunden bis etwa 120 Stunden, besonders bevorzugt etwa 48 Stunden bis etwa 96 Stunden, nachdem die Mikrokügelchen selbst eine vorgegebene Temperatur erreicht haben.
  • Das Erhitzungsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, daß ein Satz von Mikrokapseln einheitlich erhitzt werden kann.
  • Als das Heißlufttrocknungsverfahren werden beispielsweise ein Verfahren zum Heißlufttrocknen in einer Kammer mit konstanter Temperatur, Wirbelschichtkammer, Bewegungskammer oder Brennofen, ein Verfahren zum Heißlufttrocknen durch Mikrowellen und dergleichen verwendet. Unter diesen ist ein Verfahren zum Heißlufttrocknen in einer Kammer mit konstanter Temperatur bevorzugt.
  • (ii) W/O/W-Verfahren
  • Zunächst wird eine organische Lösungsmittellösung des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers hergestellt.
  • Als das organische Lösungsmittel werden beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen), Ether (beispielsweise Ethylether, Isopropylether und dergleichen), Fettsäureester (beispielsweise Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen), aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Methanol und dergleichen), Acetonitril und dergleichen verwendet. Von diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt, und insbesondere ist Dichlormethan geeignet. Diese können in Beimischung in einem geeigneten Anteil verwendet werden. In diesem Fall sind gemischte Lösungen aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen bevorzugt, und insbesondere ist eine gemischte Lösung aus Dichlormethan und Ethanol geeignet.
  • Die Konzentration des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers in einer organischen Lösungsmittellösung variiert in Abhängigkeit des Molekulargewichts davon und der Art eines organischen Lösungsmittels, und wenn Dichlormethan als ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die Konzentration im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 2 bis etwa 50 Gew.-%.
  • Anschließend wird eine Lösung aus einer physiologisch aktiven Substanz oder einem Salz davon [als das Lösungsmittel Wasser, eine gemischte Lösung aus Wasser und Alkoholen (beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen)] zu einer organischen Lösungsmittellösung (Ölphase) des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers zugegeben. Dieses Gemisch wird durch ein bekanntes Verfahren durch einen Homogenisator oder Ultraschall und dergleichen unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert.
  • Ein Volumen einer Ölphase, die gemischt werden soll, beträgt etwa das 1- bis etwa 1.000fache, bevorzugt 2- bis 100fache, stärker bevorzugt etwa 3- bis 10fache in bezug auf das Volumen einer inneren wässerigen Phase.
  • Ein Bereich der Viskosität der resultierenden W/O-Emulsion beträgt im allgemeinen etwa 10 bis 10.000 cP, bevorzugt etwa 100 bis 5.000 cP, besonders bevorzugt etwa 500 bis 2.000 cP bei etwa 12 bis 25°C.
  • Dann werden die resultierende W/O-Emulsion, bestehend aus einer physiologisch aktiven Substanz, und das erfindungsgemäße biologisch abbaubare Polymer zu einer Wasserphase zugegeben, um eine W/O/W-Emulsion (innere Wasserphase/Ölphase/äußere Wasserphase) zu bilden, dann wird das Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft, um eine Mikrokapsel herzustellen. Bei diesem Vorgang beträgt das Volumen der äußeren Wasserphase im allgemei nen etwa das 1fache bis etwa 10.000fache, stärker bevorzugt etwa 5fache bis etwa 50.000fache, besonders bevorzugt etwa 10fache bis etwa 2.000fache des Ölphasenvolumens.
  • Der obengenannte Emulgator, das Kontrollmittel für den osmotischen Druck, die in die äußere Wasserphase gegeben werden können, und das anschließende Herstellungsverfahren sind dieselben wie in Abschnitt (I) (i).
  • (II) Phasentrennungsverfahren
  • Wenn eine Mikrokapsel durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird ein Koazervationsmittel allmählich während des Rührens in eine organische Lösungsmittellösung, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch aktiven Substanz, die in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren von Abschnitt (I) beschrieben wird, und dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer, zugegeben, um eine Mikrokapsel auszufällen und zu verfestigen. Die Menge des Koazervationsmittels beträgt etwa das 0,01- bis 1.000fache, bevorzugt etwa 0,05- bis 500fache, besonders bevorzugt etwa 0,1- bis 200fache des Ölphasenvolumens.
  • Das Koazervationsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, daß es aus Polymer-basierenden, Mineralöl-basierenden oder Pflanzenöl-basierenden Verbindungen ausgewählt ist, welche mit einem organischen Lösungsmittel mischbar sind und das erfindungsgemäße biologisch abbaubare Polymer nicht lösen. Speziell werden beispielsweise Silikonöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Kokosnußöl, Leinöl, Mineralöl, n-Hexan, n-Heptan und dergleichen verwendet. Diese können in Beimischung mit zwei oder mehr Mitteln verwendet werden.
  • Die so erhaltene Mikrokapsel wird abgetrennt, dann mit Heptan wiederholt gewaschen, um das Koazervationsmittel und dergleichen im Gegensatz zu der Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch aktiven Substanz und dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer, zu entfernen, und der Rest wird unter reduziertem Druck getrocknet. Alternativ wird das Waschen in derselben Weise wie in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von Abschnitt (I) (i) bewirkt, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet.
  • (III) Sprühtrocknungsverfahren
  • Zur Herstellung einer Mikrokapsel durch dieses Verfahren wird eine organische Lösungsmittellösung oder -dispersion, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer und der physiologisch aktiven Substanz, die in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von Abschnitt (I) beschrieben wird, in einen Trocknungsraum eines Sprühtrockners (Sprühtrocknungsmaschine) unter Verwendung einer Düse gesprüht, und ein organisches Lösungsmittel in mikronisierten flüssigen Tröpfchen wird in einer extrem kurzen Zeit eingedampft, um eine Mikrokapsel herzustellen. Als diese Düse werden beispielsweise der Bi-Fluiddüsentyp, Druckdüsentyp, Drehscheibentyp und dergleichen erwähnt. Danach kann, wenn notwendig, das Waschen in derselben Weise wie in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von (I) bewirkt, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet werden.
  • Bezüglich einer anderen Form des Mittels als der obengenannten Mikrokapsel kann eine organische Lösungsmittellösung oder -dispersion, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch aktiven Substanz, die in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren in dem Mikrokapselherstellungsverfahren (I) beschrieben wird, und dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer, durch Eindampfen eines organischen Lösungsmittels oder Wasser während der Kontrolle des Vakuumgrades unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zu Feststoff getrocknet, dann durch eine Strahlmühle und dergleichen zerkleinert werden, um die feinen Teilchen (Mikroteilchen) zu erhalten.
  • Außerdem können die fein zerkleinerten Teilchen in derselben Weise wie in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren des Mikrokapselherstellungsverfahrens (I) gewaschen, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet werden.
  • Das Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung (beispielsweise einer Mikrokapsel), die die physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon der vorliegenden Erfindung, Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und das Milchsäurepolymer oder ein Salz davon der vorliegenden Erfindung enthält, wird nachstehend exemplarisch dargestellt, aber auch für den Fall, daß keine Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon eingeführt wird, kann die Herstellung auf dieselbe Weise erfolgen.
  • (I) In-Wasser-Trocknungsverfahren
  • (i) O/W-Verfahren
  • Bei diesem Verfahren wird zunächst eine organische Lösungsmittellösung der Hydroxynaphthoesäure oder eines Salzes davon und eines Milchsäurepolymers oder eines Salzes davon hergestellt. Das organische Lösungsmittel, das bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung verwendet wird, weist einen Siedepunkt von vorzugsweise 120°C oder weniger auf.
  • Als das organische Lösungsmittel werden beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen), Ether (beispielsweise Ethylether, Isopropylether und dergleichen), Fettester (beispielsweise Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen), aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Methanol und dergleichen), Acetonitril und dergleichen verwendet. Als das organische Lösungsmittel für ein Milchsäurepolymer oder ein Salz davon ist Dichlormethan besonders geeignet.
  • Als das organische Lösungsmittel für Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon sind Alkohole bevorzugt. Diese können separat vor dem Mischen gelöst werden, oder zwei Materialien können in einem organischen Lösungsmittel, das in einem geeigneten Anteil gemischt ist, gelöst werden. Von diesen sind gemischte Lösungen halogenierter Kohlenwasserstoffe und Alkohole bevorzugt, und insbesondere eine gemischte Lösung aus Dichlormethan und Ethanol geeignet.
  • Wird Ethanol als organisches Lösungsmittel, gemischt mit Dichlormethan, verwendet, beträgt der Gehalt an Ethanol in einem gemischten organischen Lösungsmittel von Dichlormethan und Ethanol im allgemeinen etwa 0,01 bis etwa 50 Vol.-%, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 40 Vol.-%, besonderes bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 30 Vol.-%.
  • Die Konzentration eines Milchsäurepolymers in einer organischen Lösungsmittellösung variiert in Abhängigkeit des Molekulargewichts des Milchsäurepolymers und der Art eines organischen Lösungsmittels, und wenn Dichlormethan als organisches Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die Konzentration beispielsweise etwa 0,5 bis etwa 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 2 bis etwa 50 Gew.-%.
  • Die Konzentration an Hydroxynaphthoesäure oder eines Salzes davon in einem organischen Lösungsmittel beträgt, wenn ein Gemisch aus Dichlormethan und Ethanol als organisches Lösungsmittel verwendet wird, im allgemeinen etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.-%, besonderes bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-%.
  • In die organische Lösungsmittellösung der Hydroxynaphthoesäure oder eines Salzes davon und des Milchsäurepolymers, die so erhalten wurde, wird eine physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon gegeben und gelöst oder dispergiert. Anschließend wird die resultierende organische Lösungsmittellösung, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus einer physiologisch aktiven Substanz oder einem Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder einem Salz davon, in eine Wasserphase gegeben, um eine O/W-Emulsion (Ölphase/Wasserphase-Emulsion) zu bilden, dann wird das Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft oder in der Wasserphase dispergiert, um eine Mikrokapsel herzustellen. Das Volumen der Wasserphase beträgt in diesem Fall im allgemeinen etwa das 1fache bis etwa 10.000fache, stärker bevorzugt etwa 5fache bis etwa 50.000fache, besonders bevorzugt etwa 10fache bis etwa 2.000fache des Ölphasenvolumens.
  • Ein Emulgator kann zu der obengenannten äußeren Wasserphase zugegeben werden. Dieser Emulgator kann irgendeine Verbindung sein, vorausgesetzt, daß er eine im allgemeinen stabile O/W-Emulsion bilden kann. Speziell werden beispielsweise anionische oberflächenaktive Mittel (Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumlaurylsulfat und dergleichen), nicht-ionische oberflächenaktive Mittel (Polyoxyethylensorbitanfettsäureester [Tween 80, Tween 60, hergestellt von Atlas Powder], Polyoxyethylenrizinusölderivate [HCO-60, HCO-50, hergestellt von NIKKO Chemicals] und dergleichen), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Lecithin, Gelatine, Hyaluronsäure und dergleichen verwendet. Einer von diesen oder mehrere von diesen in Kombination können verwendet werden. Die Konzentration in Verwendung liegt vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, außerdem bevorzugt in dem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-%.
  • Ein Kontrollmittel für den osmotischen Druck kann in die obengenannte äußere Wasserphase zugegeben werden. Das Kontrollmittel für den osmotischen Druck kann vorteilhaft sein, vorausgesetzt, es zeigt osmotischen Druck, wenn es in einer wässerigen Lösung hergestellt wird.
  • Als das Kontrollmittel für den osmotischen Druck werden beispielsweise mehrwertige Alkohole, einwertige Alkohole, Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide und Aminosäuren und Derivate davon und dergleichen aufgeführt.
  • Als die obengenannten mehrwertigen Alkohole werden beispielsweise dreiwertige Alkohole, wie Glycerin und dergleichen, fünfwertige Alkohole, wie Arabitol, Xylitol, Adonitol und dergleichen, sechswertige Alkohole, wie Mannitol, Sorbitol, Dulcitol und dergleichen, und andere Alkohole verwendet. Von diesen sind sechswertige Alkohole bevorzugt, und insbesondere ist Mannitol geeignet.
  • Als die obengenannten einwertigen Alkohole werden beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen aufgeführt, und von diesen ist Ethanol bevorzugt.
  • Als die obengenannten Monosaccharide werden beispielsweise Pentosen wie Arabinose, Xylose, Ribose, 2-Desoxyribose und dergleichen, und Hexosen wie Glukose, Fruktose, Galaktose, Mannose, Sorbose, Rhamnose, Fukose und dergleichen verwendet, und von diesen sind Hexosen bevorzugt.
  • Als die obengenannten Oligosaccharide werden beispielsweise Triosen wie Maltotriose, Raffinose und dergleichen, Tetrosen wie Stachyose und dergleichen verwendet, und von diesen sind Triosen bevorzugt.
  • Als die Derivate der obengenannten Monosaccharide, Disaccharide und Oligosaccharide werden beispielsweise Glucosamin, Galactosamin, Glucuronsäure, Galacturonsäure und dergleichen verwendet.
  • Jede der obengenannten Aminosäuren kann verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie L-Aminosäuren sind, und beispielsweise werden Glycin, Leucin, Arginin und dergleichen aufgeführt. Von diesen ist L-Arginin bevorzugt.
  • Die Kontrollmittel für den osmotischen Druck können allein oder in Beimischung verwendet werden.
  • Diese Kontrollmittel für den osmotischen Druck werden in Konzentrationen verwendet, so daß der osmotische Druck der äußeren Wasserphase etwa das 1/50- bis etwa 5fache, bevorzugt etwa 1/25- bis etwa 3fache des osmotischen Drucks der physiologischen Kochsalzlösung beträgt. Wenn Mannitol als ein Kontrollmittel für den osmotischen Druck verwendet wird, beträgt seine Konzentration vorzugsweise 0,5% bis 1,5%.
  • Als das Verfahren zur Entfernung eines organischen Lösungsmittels wird ein an sich bekanntes Verfahren oder ein entsprechendes Verfahren verwendet. Beispielsweise werden ein Verfahren, bei dem ein organisches Lösungsmittel während des Rührens durch einen Propellerrührer oder magnetischen Rührer, eine Ultraschallwellen erzeugende Vorrichtung und dergleichen bei normalem Druck oder allmählich verringertem reduziertem Druck eingedampft wird, ein Verfahren, bei dem ein organisches Lösungsmittel während der Kontrolle des Vakuumgrades unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und dergleichen eingedampft wird, ein Verfahren, bei dem ein organisches Lösungsmittel allmählich unter Verwendung eines Dialysefilms entfernt wird, und andere Verfahren aufgeführt.
  • Die so erhaltene Mikrokapsel wird durch Zentrifugation oder Filtration abgetrennt, dann werden freie physiologisch aktive Substanzen oder ein Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon, Arzneimittel-Haltesubstanz, Emulgator und dergleichen, die an der Oberfläche einer Mikrokapsel haften, mehrmals wiederholt mit destilliertem Wasser gewaschen, erneut in destilliertem Wasser und dergleichen dispergiert und gefriergetrocknet.
  • Bei dem Herstellungsverfahren kann ein Koagulations-Verhinderungsmittel zur Vorbeugung der gegenseitigen Ausflockung von Teilchen zugegeben werden. Als das Koagulations-Verhinderungsmittel werden beispielsweise wasserlösliche Polysaccharide, wie Mannitol, Lactose, Glukose, Stärken (beispielsweise Maisstärke und dergleichen) und dergleichen, Aminosäuren, wie Glycin und dergleichen, Proteine, wie Fibrin, Collagen und dergleichen, verwendet. Von diesen ist Mannitol geeignet.
  • Die Zugabemenge des Koagulation-Verhinderungsmittels, wie Mannitol und dergleichen, beträgt im allgemeinen 0 bis etwa 24 Gew.-%, basieren auf dem Mikrokapselgesamtgewicht.
  • Nach dem Gefriertrocknen können, wenn notwendig, Wasser und ein organisches Lösungsmittel in Mikrokapseln durch Erhitzen unter Bedingungen, die keine gegenseitige Fusion von Mikrokapseln unter reduziertem Druck verursachen, entfernt werden. Vorzugsweise werden die Mikrokapseln bei einer Temperatur um oder leicht höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur eines biologisch abbaubaren Polymers, gemessen durch ein Differentialscanningkalorimeter unter Bedingungen einer Temperaturerhöhungsgeschwindigkeit von 10 bis 20°C pro Minute, erhitzt. Stärker bevorzugt wird das Erhitzten bei Temperaturen um die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur eines biologisch abbaubaren Polymers herum oder innerhalb des Bereiches der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur davon bis zu einer Temperatur um etwa 30°C höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur durchgeführt. Wenn insbesondere ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer als ein Milchsäurepolymer verwendet wird, wird das Erhitzen vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, die zwischen dem Bereich um die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur herum und einer Temperatur um 10°C höher als die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur liegen, außerdem bevorzugt bei Temperaturen, die innerhalb des Bereiches von um die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur und einer Temperatur um 5°C höher als die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur liegen.
  • Obwohl die Erhitzungszeit in Abhängigkeit der Menge an Mikrokapseln und dergleichen variiert, beträgt sie etwa 12 Stunden bis etwa 168 Stunden, vorzugsweise etwa 24 Stunden bis etwa 120 Stunden, besonders bevorzugt etwa 48 Stunden bis etwa 96 Stunden, nachdem die Mikrokapsel selbst eine gegebene Temperatur erreicht.
  • Das Erhitzungsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, daß ein Satz von Mikrokapseln einheitlich erhitzt werden kann.
  • Als das Heißlufttrocknungsverfahren werden beispielsweise ein Verfahren zum Heißlufttrocknen in einer Kammer mit konstanter Temperatur, Wirbelschichtkammer, Bewegungskammer oder Brennofen, ein Verfahren zum Heißlufttrocknen durch Mikrowellen und dergleichen verwendet. Unter diesen ist ein Verfahren zum Heißlufttrocknen in einer Kammer mit konstanter Temperatur bevorzugt.
  • (ii) W/O/W-Verfahren (1)
  • Zunächst wird eine organische Lösungsmittellösung eines Milchsäurepolymers oder eines Salzes davon hergestellt.
  • Das organische Lösungsmittel und die Konzentration eines Milchsäurepolymers oder eines Salzes davon in der organischen Lösungsmittellösung sind dieselben wie im zuvor genannten Abschnitt (I) (i). Bei der Verwendung eines gemischten organischen Lösungsmittels ist der Anteil der beiden Materialien derselbe wie in dem zuvor genannten Abschnitt (I) (i).
  • Eine physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon wird in der so erhaltenen organischen Lösungsmittellösung eines Milchsäurepolymers oder eines Salzes davon gelöst oder dispergiert. Dann wird der organischen Lösungsmittellösung (Ölphase), die eine Zusammensetzung, bestehend aus einer physiologisch aktiven Substanz oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder einem Salz davon, enthält, eine Lösung aus Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon [als Lösungsmittel Wasser, wässerige Lösung von Alkoholen (beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen), wässerige Pyridinlösung, wässerige Dimethylacetamidlösung und dergleichen] zugegeben. Dieses Gemisch wird durch ein bekanntes Verfahren mit einem Homogenisator oder Ultraschall und dergleichen unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert.
  • Dann wird die resultierende W/O-Emulsion, bestehend aus einer physiologisch aktiven Substanz oder einem Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder einem Salz davon, unter Bildung einer W/O/W-Emulsion (innere Wasserphase/Ölphase/äußere Wasserphase-Emulsion), in eine Wasserphase gegeben, dann wird ein Lösungsmittel in der Ölphase unter Erzeugung einer Mikrokapsel eingedampft. Bei dieser Operation beträgt das Volumen der äußeren Wasserphase im allgemeinen etwa das 1fache bis etwa das 10.000fache, stärker bevorzugt etwa das 5fache bis etwa das 5.000fache, besonders bevorzugt etwa das 10fache bis etwa das 2.000fache des Ölphasenvolumens.
  • Der obengenannte Emulgator, das Kontrollmittel für den osmotischen Druck, die der äußeren Wasserphase zugegeben werden, und das anschließende Herstellungsverfahren sind dieselben wie im Abschnitt (I) (i).
  • (iii) W/O/W-Verfahren (2)
  • Zunächst wird eine organische Lösungsmittellösung einer Hydroxynaphthoesäure oder eines Salzes davon und eines Milchsäurepolymers oder eines Salzes davon hergestellt, und die so erhaltene organische Lösungsmittellösung wird als Ölphase bezeichnet. Dieses Herstellungsverfahren ist dasselbe wie im oben genannten Abschnitt (I) (i). Alternativ können Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und ein Milchsäurepolymer separat als organische Lösungsmittellösungen vor ihrem Mischen erzeugt werden. Die Konzentration eines Milchsäurepolymers in einer organischen Lösungsmittellösung variiert in Abhängigkeit des Molekulargewichts des Milchsäurepolymers und der Art des organischen Lösungsmittels, und bei der Verwendung von Dichlormethan als organisches Lösungsmittel beträgt die Konzentration im allgemeinen beispielsweise etwa 0,5 bis etwa 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 2 bis etwa 50 Gew.-%.
  • Als nächstes wird eine Lösung oder Dispersion einer physiologisch aktiven Substanz oder eines Salzes davon [als Lösungsmittel Wasser, Gemische aus Wasser und Alkoholen (beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen) und dergleichen] hergestellt.
  • Die Zugabekonzentration einer physiologisch aktiven Substanz oder eines Salzes davon beträgt im allgemeinen 0,001 mg/ml bis 10 g/ml, stärker bevorzugt 0,1 mg/ml bis 5 g/ml, noch stärker bevorzugt 10 mg/ml bis 3 g/ml.
  • Weist die oben beschriebene physiologisch aktive Substanz eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe auf, umfassen Salze einer physiologisch aktiven Substanz ein Salz mit anorganischer Säure (auch als anorganische freie Säure bezeichnet) (beispielsweise Kohlensäure, Säurecarbonat, Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure usw.), organische Säure (auch als organische freie Säure bezeichnet) (beispielsweise Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure usw.).
  • Weist eine physiologisch aktive Substanz eine saure Gruppe wie eine Carboxylgruppe auf, umfassen Salze einer physiologisch aktiven Substanz ein Salz mit anorganischer Base (auch als anorganische freie Base bezeichnet) (beispielsweise Alkalimetalle wie Natrium, Kalium, Erdalkalimetalle wie Calcium, Magnesium usw.), organische Base (auch als organische freie Base bezeichnet) (beispielsweise organische Amine wie Triethylamin, basische Aminosäuren wie Arginin usw.). Ferner können physiologisch aktive Peptide eine Metallkomplexverbindung (beispielsweise Kupferkomplex, Zinkkomplex usw.) bilden. Ist eine physiologisch aktive Substanz ein LHRH-Derivat wird besonders bevorzugt Essigsäure zugegeben.
  • Als Lösungsvermittler und Stabilisator können bekannte Materialien verwendet werden. Erwärmen, Schütteln, Rühren und dergleichen können zum Auflösen und Dispergieren einer physiologisch aktiven Substanz und von Additiven in einem Ausmaß, das die Aktivität nicht verschlechtert, durchgeführt werden, und die so erhaltene wässerige Lösung wird innere Wasserphase genannt.
  • Die wie oben beschrieben erhaltene innere Wasserphase und Ölphase werden durch ein bekanntes Verfahren wie mit einem Homogenisator oder Ultraschallwellen und dergleichen unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert.
  • Das Volumen der gemischten Ölphase beträgt etwa das 1- bis etwa 1.000fache, vorzugsweise das 2- bis 100fache, stärker bevorzugt etwa das 3- bis 10fache des Volumens der inneren Wasserphase.
  • Die Viskosität der resultierenden W/O-Emulsion beträgt im allgemeinen etwa 10 bis 10.000 cP, vorzugsweise etwa 100 bis 5.000 cP, stärker bevorzugt etwa 500 bis 2.000 cP, bei etwa 12 bis 25°C.
  • Dann wird die resultierende W/O-Emulsion, bestehend aus einer physiologisch aktiven Substanz oder einem Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder einem Salz davon, in eine Wasserphase gegeben, um so eine W/O/W-Emulsion (innere Wasserphase/Ölphase/äußere Wasserphase-Emulsion) zu bilden, dann wird ein Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft oder in die äußere Wasserphase gestreut, um so eine Mikrokapsel herzustellen. Bei dieser Operation beträgt das Volumen der äußeren Wasserphase im allgemeinen etwa das 1- bis etwa 10.000fache, stärker bevorzugt etwa das 5- bis etwa 5.000fache, besonders bevorzugt etwa das 10- bis etwa das 2.000fache des Ölphasenvolumens.
  • Der obengenannte Emulgator, das Kontrollmittel für den osmotischen Druck, die der äußeren Wasserphase zugegeben werden, und das anschließende Herstellungsverfahren sind dieselben wie in Abschnitt (I) (i).
  • (II) Phasentrennungsverfahren
  • Wenn eine Mikrokapsel durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird ein Koazervationsmittel allmählich während des Rühren in eine organische Lösungsmittellösung, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch aktiven Substanz oder einem Salz davon, die in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren von Abschnitt (I) beschrieben wird, Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder einem Salz davon, zugegeben, um eine Mikrokapsel auszufällen und zu verfestigen. Die Menge des Koazervationsmittels beträgt etwa das 0,01- bis 1.000fache, bevorzugt etwa 0,05- bis 500fache, besonders bevorzugt etwa 0,1- bis 200fache des Ölphasenvolumens.
  • Das Koazervationsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, daß es aus Polymer-basierenden, Mineralöl-basierenden oder Pflanzenöl-basierenden Verbindungen ausgewählt ist, welche mit einem organischen Lösungsmittel mischbar sind, aber die physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und ein Milchsäurepolymer oder ein Salz davon nicht lösen. Speziell werden beispielsweise Silikonöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Kokosnußöl, Leinöl, Mineralöl, n-Hexan, n-Heptan und dergleichen verwendet. Diese können in Beimischung mit zwei oder mehr Mitteln verwendet werden.
  • Die so erhaltene Mikrokapsel wird abgetrennt, dann mit Heptan wiederholt gewaschen, um das Koazervationsmittel und dergleichen im Gegensatz zu der Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch aktiven Substanz oder einem Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder einem Salz davon, zu entfernen, und der Rest wird unter reduziertem Druck getrocknet. Alternativ wird das Waschen in derselben Weise wie in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von Abschnitt (I) (i) bewirkt, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet.
  • (III) Sprühtrocknungsverfahren
  • Zur Herstellung einer Mikrokapsel durch dieses Verfahren wird eine organische Lösungsmittellösung, enthaltend die physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und ein Milchsäurepolymer oder ein Salz davon, die in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von (I) beschrieben wird, in einen Trocknungsraum eines Sprühtrockners (Sprühtrocknungsmaschine) unter Verwendung einer Düse gesprüht, und ein organisches Lösungsmittel in mikronisierten flüssigen Tröpfchen wird in einer extrem kurzen Zeit eingedampft, um eine Mikrokapsel herzustellen. Als diese Düse werden beispielsweise der Bi-Fluiddüsentyp, Druckdüsentyp, Drehscheibentyp und dergleichen erwähnt. Danach kann, wenn notwendig, das Waschen in derselben Weise wie in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von (I) bewirkt, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet werden.
  • Bezüglich einer anderen Form des Mittels als der obengenannten Mikrokapsel kann die organische Lösungsmittellösung, enthaltend die physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und ein Milchsäurepolymer oder ein Salz davon, die in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren in dem Mikrokapselherstellungsverfahren (I) beschrieben wird, durch Eindampfen eines organischen Lösungsmittels oder Wasser während der Kontrolle des Vakuumgrades unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und dergleichen zu Feststoff getrocknet, dann durch eine Strahlmühle und dergleichen zerkleinert werden, um so die feinen Teilchen (auch Mikroteilchen genannt) zu erhalten.
  • Außerdem können die fein zerkleinerten Teilchen in derselben Weise wie in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren des Mikrokapselherstellungsverfahrens (I) gewaschen, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet werden.
  • Die so erhaltene Mikrokapsel oder das feine Pulver können eine Arzneimittelfreisetzung, die der Zersetzungsgeschwindigkeit eines verwendeten Milchsäurepolymers oder Milchsäure-Glykolsäurepolymers entspricht, liefern.
  • Als nächstes wird das Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, enthaltend ein Hydroxynaphthoat, das eine physiologisch aktive Substanz der vorliegenden Erfindung ist, erläutert. In dem Herstellungsverfahren wird bevorzugt ein physiologisch aktives Peptid als die physiologisch aktive Substanz verwendet.
  • (IV) Zweischritt-Verfahren
  • Eine physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon wird einer organischen Lösungsmittellösung von Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon derart zugegeben, daß das in der obengenannten Definition der Mischmenge einer physiologisch aktiven Substanz gezeigte Gewichtsverhältnis erfüllt wird, um so eine organische Lösungsmittellösung, enthaltend ein Hydroxynaphthoat einer physiologisch aktiven Substanz, zu erzeugen.
  • Dieses organische Lösungsmittel ist dasselbe, wie das in Abschnitt (I) (i) beschriebene. Bei der Verwendung eines gemischten organischen Lösungsmittels ist das Verhältnis der beiden Lösungsmittel dasselbe, wie das im oben genannten Abschnitt (I) (i) beschriebene.
  • Als das Verfahren zur Entfernung eines organischen Lösungsmittels zum Ausfällen einer Zusammensetzung, enthaltend ein Hydroxynaphthoat, das eine physiologisch aktive Substanz ist, wird ein an sich bekanntes oder ein entsprechendes Verfahren genutzt. Beispielsweise werden ein Verfahren, in dem ein organisches Lösungsmittel während der Kontrolle des Vakuumgrades unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und dergleichen eingedampft wird, und andere Verfahren aufgeführt.
  • Die so erhaltene organische Lösungsmittellösung einer Zusammensetzung, enthaltend ein Hydroxynaphthoat, das eine physiologisch aktive Substanz ist, wird wieder hergestellt, und es kann eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung (Mikrokügelchen von Feinteilchen) erzeugt werden.
  • Als das organische Lösungsmittel werden beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen), Ether (beispielsweise Ethylether, Isopropylether und dergleichen), Fettsäureester (beispielsweise Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen), aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen) und dergleichen verwendet. Diese können in Beimischung der entsprechenden Anteile verwendet werden. Von diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt, und besonders geeignet ist Dichlormethan.
  • Als nächstes wird die resultierende organische Lösungsmittellösung, enthaltend eine Zusammensetzung, die ein Hydroxynaphthoat einer physiologisch aktiven Substanz enthält, in eine Wasserphase gegeben, um so eine O/W-Emulsion (Ölphase/Wasserphase-Emulsion) zu bilden, dann wird ein Lösungsmittel in der Ölphase unter Erzeugung einer Mikrokapsel eingedampft. Das Volumen der Wasserphase beträgt in diesem Fall im allgemeinen etwa das 1- bis etwa 10.000fache, stärker bevorzugt etwa das 5- bis etwa 5.000fache, besonders bevorzugt etwa das 10- bis etwa 2.000fache des Ölphasenvolumens.
  • Der oben genannte Emulgator, das Kontrollmittel für den osmotischen Druck, die der äußeren Wasserphase zugegeben werden, und das anschließende Herstellungsverfahren sind dieselben wie in Abschnitt (I) (i) beschrieben.
  • Als das Verfahren zur Entfernung eines organischen Lösungsmittels wird ein an sich bekanntes oder ein entsprechendes Verfahren genutzt. Beispielsweise werden ein Verfahren, in dem ein organisches Lösungsmittel unter Rühren mit einem Propellerrührer oder Magnetrührer und dergleichen bei normalem Druck oder allmählich verringertem reduziertem Druck eingedampft wird, ein Verfahren, in dem ein organisches Lösungsmittel unter Kontrolle des Vakuumgrades unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und dergleichen eingedampft wird, und andere Verfahren aufgelistet.
  • Die so erhaltenen Mikrokügelchen werden durch Zentrifugation oder Filtration abgetrennt, dann werden freie physiologisch aktive Substanzen, Hydroxynaphthoesäure, Emulgator und dergleichen, die an der Oberfläche der Mikrokügelchen haften, mehrmals wiederholt mit destilliertem Wasser gewaschen, erneut in destilliertem Wasser und dergleichen dispergiert und gefriergetrocknet.
  • In den Herstellungsverfahren kann ein Koagulationsverhinderungsmittel zugegeben werden, um so die wechselseitige Koagulation von Teilchen zu verhindern. Als das Koagulationsverhinderungsmittel werden beispielsweise wasserlösliche Polysaccharide wie Mannitol, Lactose, Glucose, Stärken (beispielsweise Maisstärke und dergleichen) und dergleichen, Amino säuren wie Glycin und dergleichen, Proteine wie Fibrin, Collagen und dergleichen verwendet. Von diesen ist Mannitol geeignet.
  • Ferner können nach dem Gefriertrocknen nach Bedarf Wasser und organisches Lösungsmittel in den Mikrokügelchen durch Erwärmen und Bedingungen, die nicht zu einer wechselseitigen Fusion der Mikrokügelchen führen, unter vermindertem Druck entfernt werden.
  • Auch wenn die Erwärmungszeit in Abhängigkeit der Menge an Mikrokügelchen und dergleichen variiert, beträgt sie etwa 12 Stunden bis etwa 168 Stunden, vorzugsweise etwa 24 Stunden bis etwa 120 Stunden, besonders bevorzugt etwa 48 Stunden bis etwa 96 Stunden, nachdem die Mikrokügelchen selbst eine vorgegebene Temperatur erreicht haben.
  • Das Erwärmungsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt daß eine Reihe von Mikrokapseln einheitlich erwärmt werden kann.
  • Als das Wärmetrocknungsverfahren werden beispielsweise ein Verfahren des Wärmetrocknens in einer Kammer mit konstanter Temperatur, Wirbelschichtkammer, Bewegungskammer oder Brennofen, ein Verfahren zum Heißlufttrocknen durch Mikrowellen und dergleichen verwendet. Von diesen ist ein Verfahren der Wärmetrocknung in einer Kammer mit konstanter Temperatur bevorzugt. Die resultierenden Mikrokügelchen haben die Form relativ einheitlicher Kügelchen, verursachen nur einen geringen Widerstand bei der Verabreichung durch Injektion und führen nicht so leicht zum Verstopfen der Nadel. Da eine dünne Injektionsnadel verwendet werden kann, ist die Injektion in einen Patienten weniger schmerzhaft.
  • (V) Einschritt-Verfahren
  • Eine physiologisch aktive Substanz oder ein Salz davon wird einer organischen Lösungsmittellösung von Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon derart zugegeben, daß das in der obengenannten Definition der Mischmenge einer physiologisch aktiven Substanz gezeigte Gewichtsverhältnis erfüllt wird, um so eine organische Lösungsmittellösung, enthaltend ein Hydroxynaphthoat einer physiologisch aktiven Substanz, und eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung (Mikrokügelchen oder feine Teilchen) zu erzeugen.
  • Dieses organische Lösungsmittel ist dasselbe, wie das in Abschnitt (I) (i) beschriebene. Bei der Verwendung eines gemischten organischen Lösungsmittels ist das Verhältnis der beiden Lösungsmittel dasselbe, wie das im oben genannten Abschnitt (I) (i) beschriebene.
  • Als nächstes wird die resultierende organische Lösungsmittellösung, enthaltend ein Hydroxynaphthoat einer physiologisch aktiven Substanz, in eine Wasserphase gegeben, um so eine O/W-Emulsion (Ölphase/Wasserphase-Emulsion) zu bilden, dann wird ein Lösungsmittel in der Ölphase unter Erzeugung einer Mikrokugel eingedampft. Das Volumen der Wasserphase beträgt in diesem Fall im allgemeinen etwa das 1- bis etwa 10.000fache, stärker bevorzugt etwa das 5- bis etwa 5.000fache, besonders bevorzugt etwa das 10- bis etwa 2.000fache des Ölphasenvolumens.
  • Der oben genannte Emulgator, das Kontrollmittel für den osmotischen Druck, die der äußeren Wasserphase zugegeben werden, und das anschließende Herstellungsverfahren sind dieselben wie in Abschnitt (IV).
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann in irgendeiner Form wie Mirkokügelchen, Mikrokapseln, feinen Teilchen (Mikroteilchen) und dergleichen vorliegen, und eine Mikrokapsel ist geeignet.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann selbst verabreicht werden oder kann als eine Rohmaterialsubstanz verwendet und in verschiedene Arzneimittelformen vor der Verabreichung als eine Injektion oder ein implantierbares Mittel in Muskeln, Haut, Organe und dergleichen, Permukosalmittel in Nase, Rektum, Gebärmutter und dergleichen, orale Mittel (beispielsweise Kapseln (harte Kapsel, weiche Kapsel und dergleichen), feste Arzneimittel, wie Körnchen, Pulver und dergleichen, flüssige Arzneimittel, wie Sirup, Emulsion, Suspension und dergleichen) und dergleichen gebracht werden.
  • Beispielsweise können zur Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung als eine Injektion diese in einer wässerigen Suspension zusammen mit einem Dispergiermittel (beispielsweise oberflächenaktive Mittel, wie Tween 80, HCO-60 und dergleichen, Polysaccharide wie Natriumhyaluronat, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat und dergleichen), Konservierungsmittel (beispielsweise Methylparaben, Propylpara ben und dergleichen), Isotonizitätsmittel (beispielsweise Natriumchlorid, Mannitol, Sorbitol, Glukose, Prolin und dergleichen), oder dispergiert zusammen mit Pflanzenöl wie Sesamöl, Maisöl und dergleichen hergestellt werden, um eine ölige Suspension zu erhalten, die tatsächlich als eine Injektion mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden kann.
  • Die Teilchengröße der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann, wenn sie als eine suspendierte Injektion verwendet wird, vorteilhaft in dem Bereich liegen, der den Dispersionsgrad und die Nadeldurchleitungseigenschaft erfüllt, und beispielsweise von etwa 0,1 bis 300 um, bevorzugt etwa 0,5 bis 150 μm, außerdem bevorzugt etwa 1 bis 100 μm als die durchschnittliche Teilchengröße betragen.
  • Zum Sterilisieren der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung werden ein Verfahren der Sterilisation des gesamten Herstellungsverfahrens, ein Verfahren der Sterilisation durch γ-Strahlen, ein Verfahren der Zugabe von Konservierungsmittel und dergleichen aufgeführt, aber das Sterilisationsverfahren ist nicht darauf beschränkt.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann als ein sicheres Medikament und dergleichen für Säuger (beispielsweise Mensch, Rind, Schwein, Hund, Katze, Maus, Ratte, Kaninchen und dergleichen) verwendet werden, da es geringe Toxizität aufweist.
  • Die Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung unterscheidet sich in Abhängigkeit der Art und des Gehaltes einer physiologisch aktiven Substanz, die das Hauptarzneimittel ist, der Arzneimittelform, der Dauer der Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz, der betreffenden Krankheiten, der betreffenden Lebewesen und dergleichen, und kann vorteilhafterweise die wirksame Menge einer physiologisch aktiven Substanz sein. Die Dosierung pro Verabreichung einer physiologisch aktiven Substanz, die ein Hauptarzneimittel ist, liegt, wenn die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung ein 6-Monats-Präparat ist, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0,01 mg bis 10 mg/kg, außerdem bevorzugt innerhalb des Bereiches von etwa 0,05 mg bis 5 mg/kg pro Erwachsenem.
  • Die Dosis der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung pro Verabreichung wird in dem Bereich von vorzugsweise etwa 0,05 mg bis 50 mg/kg, außerdem bevorzugt von etwa 0,1 mg bis 30 mg/kg pro Erwachsenem ausgewählt.
  • Die Dosierungshäufigkeit kann geeigneterweise in Abhängigkeit der Art und des Gehaltes einer physiologisch aktiven Substanz, die das Hauptarzneimittel ist, der Arzneimittelform, der Dauer der Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz, der betreffenden Krankheiten, der betreffenden Lebewesen und dergleichen, ausgewählt werden, wie einmal pro mehreren Wochen, einmal pro Monat, einmal pro mehreren Monaten (beispielsweise 3, 4 oder 6 Monate und dergleichen) und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann als ein präventives oder kuratives Mittel für verschiedene Krankheiten in Abhängigkeit der Art einer enthaltenen physiologisch aktiven Substanz verwendet werden, und wenn die physiologisch aktive Substanz beispielsweise ein LH-RH-Derivat ist, kann sie als ein präventives oder kuratives Arzneimittel für hormonabhängige Krankheiten, insbesondere Sexualhormon-abhängige Krankheiten, wie Sexualhormon-abhängigen Krebs (beispielsweise Prostatakrebs, Gebärmutterkarzinom, Brustkrebs, Hypophysentumor und dergleichen), Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, prämenstruelles Syndrom, multilokuläres Eierstocksyndrom und dergleichen, als ein präventives Arzneimittel für das Wiederauftreten von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs, als ein präventives oder kuratives Arzneimittel für die Alzheimer-Krankheit und Immunmangel und dergleichen, und als ein Kontrazeptivum (oder wenn Rebound-Effekt nach Arzneimittelentzug genutzt wird, Vorbeugung und Heilung von Unfruchtbarkeit) und dergleichen verwendet werden. Außerdem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung ebenso als präventives oder kuratives Arzneimittel für gutartige oder bösartige Tumore, welche LH-RH-abhängig, trotzdem aber Sexualhormon-unabhängig sind, verwendet werden.
  • Deshalb kann hormonabhängigen Krankheiten, insbesondere Sexualhormon-abhängigen Krebsarten (beispielsweise Prostatakrebs, Gebärmutterkarzinom, Brustkrebs, Hypophysentumor und dergleichen), Sexualhormon-abhängigen Krankheiten, wie Prostatomegalie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, prämenstruel lem Syndrom, multilokulärem Eierstocksyndrom und dergleichen, vorgebeugt werden oder diese behandelt werden; und Schwangerschaft kann durch Verabreichung einer wirksamen Dosis des Behandlungs- oder Vorbeugungsmittels gemäß dieser Erfindung einem Säuger vorgebeugt werden und ebenso kann dadurch dem Wiederauftreten von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs vorgebeugt werden.
  • Beispiele
  • Das gewichtsmittlere Molekulargewicht und der Gehalt jedes Polymers in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen sind das gewichtsmittlere Molekulargewicht in bezug auf Polystyrol, gemessen durch Gelpermeationschromatographie (GPC) unter Verwendung von monodispersem Polystyrol als eine Standardsubstanz, und der Gehalt jedes Polymers wurde daraus berechnet. Die Messungen wurden alle durch eine Hochleistungs-GPC-Vorrichtung (hergestellt von Tosoh Corp.; HLC-8120 GPC) berechnet, und Super H4000x2 und Super H 2000 (alle hergestellt von Tosoh Corp.) wurden als die Säule verwendet, und Tetrahydrofuran wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,6 ml/min als mobile Phase verwendet. Das Detektionsverfahren basiert auf dem Differentialbrechungsindex.
  • Referenzbeispiel A1: Synthese des Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht
  • Zu 230 ml dehydratisiertem Xylol wurden 4,1 ml 1,0 mol/l Diethylzinkhexanlösung, 1,35 g tert-Butyllactat und 230 g DL-Lactid zugegeben, und sie wurden bei 120 bis 130°C für etwa 2 Stunden polymerisationsumgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 120 ml Dichlormethan in die Reaktionslösung gegossen, und dazu wurden 230 ml Trifluoressigsäure zugegeben, wodurch eine Entschützungsreaktion hervorgerufen wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden 300 ml Dichlormethan zu der Reaktionslösung zugegeben, dann wurde die Reaktionslösung in 2.800 ml Isopropylether gegossen, wodurch die Ausfällung der gewünschten Substanz verursacht wurde, dann wurde ein erneuter Ausfällungsvorgang mit Dichlormethan/Isopropylether wiederholt, wodurch ein Milchsäurepolymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von etwa 40.000 erhalten wurde.
  • Referenzbeispiel B1
  • Das in Referenzbeispiel A1 erhaltene Polymer wurde in 600 ml Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, bis die Lösung neutral war, dann wurden 70 g einer 90%igen wässerigen Milchsäurelösung zugegeben, und dies wurde bei 40°C umgesetzt. Als das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polymers, das in der Reaktionslösung gelöst wurde, etwa 20.000 er reichte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und 600 ml Dichlormethan wurden dazu gegossen, wodurch die Reaktion gestoppt wurde, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, bis die Reaktionslösung neutral war. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Reaktionslösung konzentriert und getrocknet, wodurch ein Milchsäurepolymer erhalten wurde. Die Menge der Endcarboxylgruppen des resultierenden Milchsäurepolymers betrug etwa 80 μmol pro 1 g Polymer, und der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger betrug 7,29 Gew.-%.
  • Referenzbeispiel C1
  • Das in Referenzbeispiel A1 erhaltene Polymer wurde in 600 ml Dichlormethan gelöst, und mit Wasser gewaschen, bis die Lösung neutral war, dann wurden 70 g einer 90%igen wässerigen Milchsäurelösung zugegeben, und dies wurde bei 40°C umgesetzt. Als das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polymers, gelöst in der Reaktionslösung, etwa 20.000 erreichte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und 600 ml Dichlormethan wurden dazu gegossen, wodurch die Reaktion gestoppt wurde, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, bis die Reaktionslösung neutral war, dann wurde die Reaktionslösung in 2.800 ml Isopropylether getropft, wodurch Ausfällung des gewünschten Milchsäurepolymers verursacht wurde. Der Niederschlag, der durch Dekantierung erhalten wurde, wurde in 600 ml Dichlormethan gelöst, dann wurde die Lösung konzentriert und getrocknet, wodurch 160 g eines Milchsäurepolymers erhalten wurden. Die Menge der Endcarboxylgruppen des resultierenden Milchsäurepolymers betrug etwa 70 μmol pro 1 g Polymer. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht des verwendeten Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Milchsäurepolymers nach der Hydrolysebehandlung, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des resultierenden gewünschten Milchsäurepolymers und die Molekularfraktionen werden in Tabelle 1 gezeigt.
  • Referenzbeispiele C2 bis 6
  • Die erfindungsgemäßen Milchsäurepolymere wurden in derselben Weise wie in Referenzbeispiel C1 erhalten. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht des verwendeten Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Milchsäurepolymers nach der Hydrolysebehandlung, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des resultierenden gewünschten Milchsäurepolymers und die Molekularfraktionen werden in Tabelle 1 gezeigt. [Tabelle 1]
    Referenzbeispiel C
    1 2 3 4 5 6
    Mw des Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht 40.500 43.600 40.400 43.300 38.600 55.000
    Mw nach der Hydrolyse 22.200 22.200 22.700 22.200 18.600 27.200
    Mw des resultierenden Milchsäurepolymers 22.900 22.200 21.900 22.300 19.400 28.200
    Molekulargewichtsfraktionen (%) 1~1000 0,03 0,07 0,00 0,01 0,08 0,04
    1~3000 0,95 1,12 0,87 0,09 1,45 0,62
    1~5000 3,86 4.17 3,89 3,92 4,89 2,50
  • Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, ist es bekannt, daß das erfindungsgemäße Milchsäurepolymer, erhalten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren, eine Fraktion des Polymers mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger von etwa 5 Gew.-% oder weniger, eine Fraktion des Polymers mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von etwa 1,5 Gew.-% oder weniger, und eine Fraktion des Polymers mit Molekulargewichten von 1.000 oder weniger von etwa 0,1 Gew.-% oder weniger aufweist.
  • Beispiel A – Zusammensetzung, enthaltend Hydroxynaphthoesäure
  • Beispiel A1
  • Eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 144,4 g eines DL-Milchsäurepolymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 22.500, Carboxylgruppenmenge durch ein Markierungsquantifizierungsverfahren: 66,7 μmol/g) in 111,7 g Dichlormethan, und 147,2 g einer Lösung, hergestellt durch Auflösen von 7,5 g 3-Hydroxy-2-naphthosäure in 175,1 g Dichlormethan und 13,5 g Ethanol, wurden gemischt und auf 28,7°C kontrolliert. Ein Teil von 274,4 g dieser organischen Lösungsmittellösung wurde abgewogen und mit einer wässerigen Lösung, erhalten durch Auflösen von 24,89 g eines Acetats von Peptid A in 23,47 g destilliertem Wasser und Erwärmen auf 54,5°C, gemischt, und das Gemisch wurde 5 Minuten für eine grobe Emulgierung gerührt, dann unter Verwendung eines Homogenisators unter Bedingungen von 10.046 U/min für 5 Minuten unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert. Dann wurde diese W/O-Emulsion auf 15,0°C abgekühlt, dann in 25 1 einer 0,1%igen (Gew./Gew.) wässerigen Polyvinylalkohollösung (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die zuvor über 3 Minuten und 26 Sekunden auf 15,0°C kontrolliert wurde, gegossen und bei 7000 U/min unter Verwendung eines HOMOMIC LINE FLOW (hergestellt von Tokushu Kika K. K.) unter Erhalt einer W/O/W-Emulsion gerührt. Diese W/O/W-Emulsion wurde 30 Minuten bei etwa 15°C temperatur-kontrolliert, dann 2 Stunden und 30 Minuten ohne Temperaturkontrolle gerührt, um so Dichlormethan und Ethanol einzudampfen oder Dichlormethan und Ethanol in die äußere Wasserphase zu streuen, was zur Verfestigung der Ölphase führte, dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 75 μm gesiebt, dann wurden die Mikrokapseln kontinuierlich bei 2000 U/min unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (H-600S, hergestellt von Kokusanenshinki) ausgefällt, und die ausgefällten Mikrokapseln wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden in einer kleinen Menge destillierten Wassers erneut dispergiert und durch ein Sieb mit einer Öffnung von 90 im gesiebt, dann wurden hierzu 15,4 g Mannitol gegeben, was zur Auflösung führte, dann wurde die Lösung unter Erhalt eines Pulvers gefriergetrocknet. Das rückgewonnene Gewicht des Mikrokapselpulvers betrug 101,6 g, was eine Rückgewinnung von 72,7% bedeutet, und der Gehalt an Peptid A betrug 15,88% und der Gehalt an 3-Hydroxy-2-naphthoesäure betrug 2,82%.
  • Experimentelles Beispiel A1
  • Etwa 45 mg der in Beispiel A1 beschriebenen Mikrokapseln wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbet 80 und 15 mg Mannitol, gelöst) dispergiert und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel an eine 7 Wochen alte männliche SD-Ratte subkutan in den Rücken verabreicht. In einer gegebenen Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben sind, wurden entfernt und das in diesen enthaltene Peptid A wurde quantitativ bestimmt und durch den Anfangsgehalt geteilt, wodurch das in Tabelle 2 gezeigte Restverhältnis erhalten wurde. [Tabelle 2]
    Restverhältnis: Peptid A
    Einen Tag danach 92,1%
    Eine Woche danach 87,4%
    Zwei Wochen danach 78,1%
    Vier Wochen danach 64,8%
    Acht Wochen danach 51,5%
    Zwölf Wochen danach 38,7%
    Sechzehn Wochen danach 25,6%
    Zwanzig Wochen danach 11,8%
    Sechsundzwanzig Wochen danach 2,0%
  • Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, kann die Mikrokapsel aus Beispiel A1, hergestellt durch die Zugabe von 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, bekanntermaßen eine physiologisch aktive Substanz in einem hohen Gehalt enthalten, selbst wenn sie in einem Maßstab von etwa 125 g hergestellt wird, und gleichzeitig eine anfängliche übermäßige Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz überaus effektiv unterdrücken. Ferner ermöglicht diese Mikrokapsel die Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz bei einer konstanten Geschwindigkeit für einen sehr langen Zeitraum.
  • [Beispiel B] – Zusammensetzung, die keine Hydroxynaphthoesäure enthält
  • Beispiel B1
  • 4,00 g eines DL-Milchsäurepolymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 18.300, Carboxylgruppenmenge durch ein Markierungsquantifizierungsverfahren: 86 μmol/g) wurden unter Erhalt einer Lösung in 6,77 g Dichlormethan gelöst. Die ganze organische Lösungsmittellösung wurde abgewogen und mit einer wässerigen Lösung, erhalten durch Auflösen von 1,04 g eines Acetats von Peptid A in 0,92 g destilliertem Wasser, gemischt und auf 60°C erwärmt, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Homogenisators unter Bedingungen von 25.000 U/min und 20 Sekunden unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert. Dann wurde diese W/O-Emulsion in 1 l einer 0,1%igen (Gew./Gew.) wässerigen Polyvinylalkohollösung (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die vorher über 20 Sekunden auf 18,0°C kontrolliert wurde, gegossen und bei 7.000 U/min unter Ver wendung eines Homomixers unter Erhalt einer W/O/W-Emulsion gerührt. Diese W/O/W-Emulsion wurde zum Eindampfen von Dichlormethan und Ethanol oder Streuen von Dichlormethan und Ethanol in die äußere Wasserphase bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, was zur Verfestigung der Ölphase führte, dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 75 μm gesiebt, dann mit gereinigtem Wasser gewaschen und die Mikrokapseln wurden unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (05PR-22: HITACHI) bei 2.500 U/min über 5 Minuten ausgefällt und die ausgefällten Mikrokapseln wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden in einer kleinen Menge destillierten Wassers erneut dispergiert, und hierzu wurden 0,50 g Mannitol gegeben, was zur Auflösung führte, dann wurde die Lösung unter Erhalt eines Pulvers gefriergetrocknet. Das rückgewonnene Gewicht des Mikrokapselpulvers betrug 2,12 g, was eine Rückgewinnung von 38,2% bedeutet, und der Gehalt an Peptid A betrug 12,98%.
  • Experimentelles Beispiel B2
  • 4,40 g eines DL-Milchsäurepolymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 18.300, Carboxylgruppenmenge durch ein Markierungsquantifizierungsverfahren: 86 μmol/g) wurden unter Erhalt einer Lösung in 7,40 g Dichlormethan gelöst. Die ganze organische Lösungsmittellösung wurde abgewogen und mit einer wässerigen Lösung, erhalten durch Auflösen von 0,60 g eines Acetats von Peptid A in 0,552 g destilliertem Wasser, gemischt und auf 60°C erwärmt, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Homogenisators unter Bedingungen von 25.000 U/min und 20 Sekunden unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert. Dann wurde diese W/O-Emulsion in 1 l einer 0,1%igen (Gew./Gew.) wässerigen Polyvinylalkohollösung (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die vorher über 20 Sekunden auf 18,0°C kontrolliert wurde, gegossen und bei 7.000 U/min unter Verwendung eines Homomixers unter Erhalt einer W/O/W-Emulsion gerührt. Diese W/O/W-Emulsion wurde zum Eindampfen von Dichlormethan und Ethanol oder Streuen von Dichlormethan und Ethanol in die äußere Wasserphase bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, was zur Verfestigung der Ölphase führte, dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 75 [m gesiebt, dann mit gereinigtem Wasser gewaschen und die Mikrokapseln wurden unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (05PR-22: HITACHI) bei 2.500 U/min über 5 Minuten ausgefällt, und die ausgefällten Mikrokapseln wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden in einer kleinen Menge destillierten Wassers erneut dispergiert, und hierzu wurden 0,50 g Mannitol gegeben, was zur Auflösung führte, dann wurde die Lösung ge friergetrocknet, dann in Vakuum bei etwa 50°C für 48 Stunden unter Erhalt eines Pulvers getrocknet. Das rückgewonnene Gewicht des Mikrokapselpulvers betrug 3,04 g, was eine Rückgewinnung von 55,3% bedeutet, und der Gehalt an Peptid A betrug 9,21%.
  • Experimentelles Beispiel B3
  • 8,10 g eines DL-Milchsäurepolymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 21.900, Carboxylgruppenmenge durch ein Markierungsquantifizierungsverfahren: 75,8 μmol/g) wurden in 14,15 g Dichlormethan gelöst, wodurch eine Lösung erhalten wurde. Diese gesamte organische Lösungsmittellösung wurde gewogen und mit einer wässerigen Lösung, die durch Lösen von 0,93 g Acetat von Peptid A in 0,95 g destilliertem Wasser erhalten wurde, gemischt und auf 60°C erhitzt, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Homogenisators unter Bedingungen von 25.000 U/min und 20 Sekunden emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde. Dann wurde diese W/O-Emulsion in 1 l einer 0,1%igen (Gewicht/Gewicht) wässerigen Polyvinylalkohollösung (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die zuvor auf 18,0°C über 20 Sekunden kontrolliert wurde, gegossen und bei 7.000 U/min unter Verwendung eines Homomixers gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion erhalten wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wodurch Dichlormethan und Ethanol eingedampft wurden oder Dichlormethan und Ethanol in die äußere Wasserphase gestreut wurden, was die Verfestigung der Ölphase verursachte, dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 75 μm gesiebt, dann mit gereinigtem Wasser gewaschen, und die Mikrokapseln wurden unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (05PR-22: HITACHI) bei 2.500 U/min über 5 Minuten ausgefällt, und die ausgefällten Mikrokapseln wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser dispergiert, und dazu wurden 1,00 g Mannitol zugegeben, was die Auflösung verursachte, dann wurde die Lösung gefriergetrocknet, dann im Vakuum bei etwa 50°C für 30 Stunden getrocknet, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Das rückgewonnene Gewicht des Mikrokapselpulvers betrug 5,44 g, was eine Rückgewinnung von 54,17% bedeutet, und der Peptid-A-Gehalt betrug 8,03%.
  • Experimentelles Beispiel B4
  • 205,5 g DL-Milchsäurepolymer (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 21.400, Carboxylgruppenmenge durch ein Markierungsquantifizierungsverfahren: 76,1 μmol/g) wurden in 354,3 g Dichlormethan gelöst, wodurch eine Lösung erhalten wurde, die unter Druck durch einen 0,2-μm-Filter (EMFLOW, DFA4201FRP) filtriert wurde, und die Temperatur wurde auf 28,8°C kontrolliert. 380,4 g dieser organischen Lösungsmittellösung wurden abgewogen, und mit einer wässerigen Lösung, die durch Lösen von 16,11 g Acetat von Peptid A in 16,22 g destilliertem Wasser erhalten wurde, gemischt und auf 55,4°C erhitzt, und das Gemisch wurde durch Rühren für 1 Minute grob emulgiert, dann unter Verwendung eines Minimixers unter Bedingungen von 10.150 U/min und 2 Minuten emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde. Dann wurde diese W/O-Emulsion auf 18°C abgekühlt, dann in 251 einer 0,1%igen (Gewicht/Gewicht) wässerigen Polyvinylalkohollösung (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die zuvor auf 18,7°C über 3 Minuten und 10 Sekunden kontrolliert wurde, gegossen, und bei 7.001 U/min unter Verwendung von HOMOMIC LINE FLOW (hergestellt von Tokushu Kika K. K.) gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion erhalten wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde für 30 Minuten bei etwa 18,5°C temperaturgeregelt, dann für 2 Stunden und 30 Minuten ohne Temperaturregelung gerührt, wodurch Dichlormethan und Ethanol eingedampft wurden oder Dichlormethan und Ethanol in die äußere Wasserphase gestreut wurden, was die Verfestigung der Ölphase verursachte, dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 75 μm gesiebt, dann wurden die Mikrokapseln kontinuierlich bei 2.000 U/min unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (H600S, Haushalts-Zentrifugalabscheider) ausgefällt, und die ausgefällten Mikrokapseln wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser dispergiert und durch ein Sieb mit einer Öffnung von 90 μm gesiebt, dann wurden dazu 18,85 g Mannitol zugegeben, was die Auflösung verursachte, dann wurde die Lösung gefriergetrocknet, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Das rückgewonnene Gewicht des Mikrokapselpulvers betrug 117,6 g, was eine Rückgewinnung von 68,54% bedeutet, und der Peptid-A-Gehalt betrug 7,76%.
  • Experimentelles Beispiel B5
  • 4,80 g eines DL-Milchsäurepolymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 28.800, Carboxylgruppenmenge durch ein Markierungsquantifizierungsverfahren: 78,1 μmol/g) wurden unter Erhalt einer Lösung in 7,8 g Dichlormethan gelöst. Diese gesamte organische Lösungsmittellösung wurde gewogen und mit einer wässerigen Lösung, die durch Lösen von 1,20 g Acetat von Peptid A in 1,2 g destilliertem Wasser erhalten wurde, gemischt und auf 60°C erhitzt, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Homogenisators unter Bedingungen von 25.000 U/min und 20 Sekunden emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde.
  • Dann wurde diese W/O-Emulsion in 1,21 einer 0,1%igen (Gew./Gew.) wässerigen Polyvinylalkohollösung (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die zuvor auf 15,0°C über 20 Sekunden kontrolliert wurde, gegossen und bei 7.000 U/min unter Verwendung eines Homomixers gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion erhalten wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wodurch Dichlormethan und Ethanol eingedampft wurden oder Dichlormethan und Ethanol in die äußere Wasserphase gestreut wurden, was die Verfestigung der Ölphase verursachte, dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 75 μm gesiebt, dann mit gereinigtem Wasser gewaschen, und die Mikrokapseln wurden unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (05PR-22: HITACHI) bei 2.200 U/min über 5 Minuten ausgefällt, und die ausgefällten Mikrokapseln wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden erneut in einer kleinen Menge destillierten Wassers dispergiert, und dazu wurden 0,30 g Mannitol gegeben, was die Auflösung verursachte, dann wurde die Lösung gefriergetrocknet, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Das rückgewonnene Gewicht des Mikrokapselpulvers betrug 3,42 g, was eine Rückgewinnung von 53,56% bedeutet, und der Peptid-A-Gehalt betrug 11,08%.
  • Experimentelles Beispiel B1
  • Etwa 69 mg der Mikrokapseln, die in Beispiel B1 beschrieben sind, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst) dispergiert, und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte subkutan in den Rücken verabreicht. In einer gegeben Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet, und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben sind, wurden entfernt, und das Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das Restverhältnis, gezeigt in Tabelle 3, erhalten wurde. [Tabelle 3]
    Restverhältnis: Peptid A
    Einen Tag danach 89,7%
  • Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Beispiel B1, hergestellt durch übermäßiges Beimischen von Peptid A, einen hohen Gehalt einer physiologisch aktiven Substanz enthalten und gleichzeitig die anfängliche übermäßige Freisetzung einer physiologisch akti ven Substanz effektiv unterdrücken. Ferner erreicht diese Mikrokapseln aus einem Teil derselben Formulierung die Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz mit einer konstanten Geschwindigkeit über einen sehr langen Zeitraum.
  • Experimentelles Beispiel B2
  • Etwa 73 mg der Mikrokapseln, die in Beispiel B2 beschrieben sind, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst) dispergiert, und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte subkutan in den Rücken verabreicht. In einer gegeben Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet, und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben sind, wurden entfernt, und das Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das Restverhältnis, gezeigt in Tabelle 4, erhalten wurde. [Tabelle 4]
    Restverhältnis: Peptid A
    Einen Tag danach 95,2%
    Zwei Wochen danach 86,2%
  • Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Beispiel B2, hergestellt durch alleiniges Beimischen von Peptid A, eine physiologisch aktive Substanz enthalten, die anfängliche Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz ausreichend unterdrücken und das Arzneimittel mit einer annähernd konstanten Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum freisetzen.
  • Experimentelles Beispiel B3
  • Etwa 112 mg der Mikrokapseln, die in Beispiel B3 beschrieben sind, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst) dispergiert, und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte subkutan in den Rücken verabreicht. In einer gegebenen Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet, und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben, wurden entfernt, und Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das Restverhältnis, gezeigt in Tabelle 5, erhalten wurde. [Tabelle 5]
    Restverhältnis: Peptid A
    Einen Tag danach 87,7%
  • Wie aus Tabelle 5 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Beispiel B3, die nur durch Mischen des Peptids A hergestellt wurde, eine physiologisch aktive Substanz enthalten, die die anfängliche Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz ausreichend unterdrückt und das Arzneimittel bei ungefähr einer konstanten Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum freisetzt.
  • Experimentelles Beispiel B4
  • Etwa 116 mg der Mikrokapseln, die in Beispiel B4 beschrieben sind, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst) dispergiert, und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte subkutan in den Rücken verabreicht. In einer gegebenen Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet, und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben, wurden entfernt, und das Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das Restverhältnis, gezeigt in Tabelle 6, erhalten wurde. [Tabelle 6]
    Restverhältnis: Peptid A
    Ein Tag danach 84,7%
  • Wie aus Tabelle 6 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Beispiel B4, die nur durch Mischen des Peptids A hergestellt wurde, eine physiologisch aktive Substanz enthalten, die die anfängliche Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz ausreichend unterdrückt und das Arzneimittel bei ungefähr einer konstanten Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum freisetzt.
  • Experimentelles Beispiel B5
  • Etwa 48,7 mg der Mikrokapseln, die in Beispiel B5 beschrieben sind, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst) dispergiert, und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte subkutan in den Rüc ken verabreicht. In einer gegebenen Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet, und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben, wurden entfernt, und das Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das Restverhältnis, gezeigt in Tabelle 7, erhalten wurde. [Tabelle 7]
    Restverhältnis: Peptid A
    Einen Tag danach 83,1%
    Zwei Wochen danach 73,0%
    Vier Wochen danach 65,3%
    Acht Wochen danach 49,1%
    Zwölf Wochen danach 37,5%
    Sechzehn Wochen danach 25,7%
    Zwanzig Wochen danach 13,6%
    Sechsundzwanzig Wochen danach 2,4%
    Achtundzwanzig Wochen danach 1,4%
  • Wie aus Tabelle 7 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Beispiel B5, hergestellt durch alleiniges Beimischen von Peptid A, eine physiologisch aktive Substanz enthalten und die anfängliche übermäßige Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz geeignet unterdrücken. Ferner kann diese Mikrokapsel die Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz mit einer konstanten Geschwindigkeit über einen sehr langen Zeitraum erreichen.
  • Referenzbeispiel C7
  • Eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 206,6 g eines DL-Milchsäurepolymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 21.900) in 354,8 g Dichlormethan, wurde erwärmt und bei ungefähr 30°C gehalten. 381,5 g eines Teils dieser Lösung wurden abgewogen und mit einer wässerigen Lösung, die durch Lösen von 15,8 g Leuprorelinacetat in 16,6 g wässeriger Eisessiglösung erhalten wurde (0,6 g Eisessig wurden in 31,75 g destilliertem Wasser gelöst), gemischt und auf etwa 55°C erhitzt, und dann unter Verwendung eines Minimixers (hergestellt von Tokushu Kika K. K.) emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde (Rotationsgeschwindigkeit: ungefähr 10.000 U/min). Dann wurde diese W/O-Emulsion auf 18,0°C abgekühlt, in 25 1 wässerige Lösung gegossen, die 0,1% (Gewicht/Gewicht) Polyvinylalko hol (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) und 1% Mannitol, das zuvor auf etwa 18,0°C kontrolliert wurde, enthält, und dann in zweiter Linie unter Verwendung von HOMOMIC LINE FLOW (hergestellt von Tokushu Kika K. K.) emulgiert, wodurch eine W/O/W-Emulsion gebildet wurde (Rotationsgeschwindigkeit der Turbine: etwa 7.000 U/min; Rotationsgeschwindigkeit der Umwälzpumpe: etwa 2.000 U/min). Diese W/O/W-Emulsion wurde in Wasser für etwa 3 Stunden getrocknet, durch ein Standardsieb mit einer Öffnung von 75 μm gesiebt, und dann wurden die Mikrokügelchen kontinuierlich unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (H-600S, Haushalts-Zentrifugalabscheider) (Rotationsgeschwindigkeit: etwa 2.000 U/min; Fließgeschwindigkeit: etwa 600 ml/min) ausgefällt, und die ausgefällten Mikrokügelchen wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokügelchen wurden erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser gesammelt, durch ein Standardsieb mit einer Öffnung von 90 μm gesiebt, wobei 18,9 g Mannitol zugegeben wurden, und unter Verwendung einer Gefriertrocknungsanlage (TRIOMASTER, hergestellt von Kyouwa Sinkuu K. K.) gefriergetrocknet, wodurch ein Pulver (Mikrokügelchenpulver) erhalten wurde. Der Leuprorelinacetatgehalt des erhaltenen Mikrokügelchens betrug 8,2% und die Rückgewinnung betrug etwa 75%. Eine W/O-Emulsion kann erfolgreich durch Zugabe von Essigsäure erhalten werden, und die Dispergierbarkeit der erhaltenen Mikrokapsel kann durch die Zugabe von Mannitol in die äußere Wasserphase verbessert werden.
  • Experimentelles Beispiel C1
  • Etwa 110 mg der Mikrokapsel, die in Referenzbeispiel C7 erhalten wurde, wurden in 0,3 ml Dispersionsmedium (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst) dispergiert, und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte in den Rücken subkutan verabreicht. In einer gegebenen Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet, und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben, wurden entfernt und das Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das Restverhältnis, gezeigt in Tabelle 8, erhalten wurde. Tabelle 8
    Restverhältnis: Peptid A
    Einen Tag danach 96,6%
    Zwei Wochen danach 89,8%
    Vier Wochen danach 84,1%
  • Wie aus Tabelle 8 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Referenzbeispiel C7, die nur durch Zugeben des Peptids A hergestellt wurde, eine physiologisch aktive Substanz mit hoher Auffangwirksamkeit enthalten, und sie weist gute Dispergierbarkeit auf und unterdrückt ebenso die anfängliche übermäßige Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz. Außerdem setzt diese Mikrokapsel die physiologisch aktive Substanz bei einer konstanten Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum frei.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung kann eine physiologisch aktive Substanz bei einem hohen Gehalt enthalten, die anfängliche übermäßige Freisetzung unterdrücken und eine stabile Freisetzungsgeschwindigkeit über einen langen Zeitraum erreichen.

Claims (26)

  1. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, umfassend ein Peptid der Formel: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [worin Y DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal oder DHis(ImBzl) darstellt und Z NH-C2H5 oder Gly-NH2 darstellt] oder ein Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und ein Milchsäurepolymer oder Salz davon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, bei dem der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger 5 Gew.-% oder weniger beträgt.
  2. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Milchsäurepolymer einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von 1,5 Gew.-% oder weniger aufweist.
  3. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Milchsäurepolymer einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 1.000 oder weniger von 0,1 Gew.-% oder weniger aufweist.
  4. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 40.000 hat.
  5. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 17.000 bis 26.000 hat.
  6. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei die Hydroxynaphthoesäure 3-Hydroxy-2-naphthoesäure oder 1-Hydroxy-2-naphthoesäure ist.
  7. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis der Hydroxynaphthoesäure oder des Salzes davon zu dem wie in Anspruch 1 definierten Peptid oder Salz davon 3:4 bis 4:3 beträgt.
  8. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das wie in Anspruch 1 definierte Peptid oder Salz davon in einer Menge von 14 Gew.-% bis 24 Gew.-% in der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung enthalten ist.
  9. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, welche zur Injektion verwendet wird.
  10. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, umfassend das Entfernen eines Lösungsmittels aus einer gemischten Lösung aus einem wie in Anspruch 1 definierten Peptid oder Salz davon, Hydroxynaphthoesäure oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder einem Salz davon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, bei dem der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger 5 Gew.-% oder weniger beträgt.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 10, umfassend das Mischen und Dispergieren eines wie in Anspruch 1 definierten Peptids oder Salzes davon in eine organische Lösungsmittellösung, enthaltend Hydroxynaphthoesäure oder ein Salz davon und ein Milchsäurepolymer oder ein Salz davon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, bei dem der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger 5 Gew.-% oder weniger beträgt, anschließend das Entfernen des organischen Lösungsmittels.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 11, wobei das wie in Anspruch 1 definierte Peptid oder Salz davon eine wässerige Lösung, enthaltend ein wie in Anspruch 1 definiertes Peptid oder Salz davon, ist.
  13. Herstellungsverfahren nach Anspruch 11, wobei das Salz eines wie in Anspruch 1 definierten Peptids ein Salz mit einer freien Base oder Säure ist.
  14. Medikament, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1.
  15. Präventives oder kuratives Arzneimittel für Prostatakarzinom, Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Gebärmutterfibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhöe oder Brustkrebs oder ein Kontrazeptivum, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1.
  16. Mittel zur Verhinderung des erneuten Auftretens von Brustkrebs nach der Operation von vor der Menopause auftretendem Brustkrebs, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1.
  17. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Heilung von Prostatakarzinom, Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Gebärmutterfibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhöe oder Brustkrebs bei Säugern.
  18. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung des erneuten Auftretens von Brustkrebs nach der Operation von vor der Menopause auftretendem Brustkrebs bei Säugern.
  19. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, umfassend (1) ein wie in Anspruch 1 definiertes Peptid oder Salz davon in einer Menge von etwa 14 Gew.-% bis etwa 24 Gew.-%, basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, (2) Hydroxynaphthoesäure, ausgewählt aus 3-Hydroxy-2-naphthoesäure und 1-Hydroxy-2-naphthoesäure, oder ein Salz davon und (3) ein Milchsäurepolymer oder ein Salz davon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, bei dem der Gehalt der Polymere mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger 5 Gew.-% oder weniger beträgt, wobei das Molverhältnis der Hydroxynaphthoesäure oder des Salzes davon zu der physiologisch aktiven Substanz oder dem Salz davon 3:4 bis 4:3 beträgt.
  20. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 19, wobei das Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 30.000 hat.
  21. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 19, wobei das wie in Anspruch 19 definierte Peptid die Formel: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 aufweist, oder ein Acetatsalz davon, und die Hydroxynaphthoesäure 3-Hydroxy-2-naphthoesäure oder 1-Hydroxy-2-naphthoesäure ist.
  22. Medikament, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 19.
  23. Präventives oder kuratives Arzneimittel für Prostatakarzinom, Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Gebärmutterfibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhöe oder Brustkrebs oder ein Kontrazeptivum, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 19.
  24. Mittel zur Verhinderung des erneuten Auftretens von Brustkrebs nach der Operation von vor der Menopause auftretendem Brustkrebs, welches die Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 19 umfaßt.
  25. Verwendung einer wirksamen Menge der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Heilung von Prostatakarzinom, Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Gebärmutterfibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhöe oder Brustkrebs bei Säugern.
  26. Verwendung einer wirksamen Dosis der Zusammensetzung mit anhaltender Freisetzung nach Anspruch 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung des erneuten Auftretens von Brustkrebs nach der Operation von vor der Menopause auftretendem Brustkrebs bei Säugern.
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