DE60222160T2

DE60222160T2 - Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung

Info

Publication number: DE60222160T2
Application number: DE60222160T
Authority: DE
Inventors: Eugene R. Berwyn COOPER; Stephen B. Schwenksville RUDDY
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 2001-10-12
Filing date: 2002-10-11
Publication date: 2008-06-12
Anticipated expiration: 2022-10-12
Also published as: ATE371442T1; WO2003030872A2; CY1107810T1; CA2463495A1; DE60222160D1; US20030137067A1; DK1443912T3; EP1443912A2; JP2013209422A; ES2292848T3; JP2010047599A; PT1443912E; WO2003030872A3; JP2015108022A; AU2002334939A1; JP2005508939A; EP1443912B1; JP2017075182A; CA2463495C; US6908626B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die eine Kombination aus Eigenschaften sofortiger Freisetzung und kontrollierter Freisetzung aufweisen. Die Zusammensetzungen umfassen mindestens einen schlecht löslichen Wirkstoff mit einer nanopartikulären Partikelgröße, mindestens einen Oberflächenstabilisator, adsorbiert an die Oberfläche der nanopartikulären Wirkstoffpartikel und mindestens einem schlecht löslichen Wirkstoff mit mikropartikulärer Partikelgröße.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
A. HINTERGRUND BEZÜGLICH NANOPARTIKULÄRER ZUSAMMENSETZUNGEN
Nanopartikuläre Zusammensetzungen, die zuerst in der US-Patentschrift Nr. 5,145,684 („dem '684-Patent”) beschrieben wurden, sind Partikel, die aus einem schlecht löslichen Wirkstoff bestehen, an deren Oberfläche ein nicht vernetzter Oberflächenstabilisator adsorbiert ist. Außerdem beschreibt das '684-Patent Verfahren zur Herstellung solcher nanopartikulären Zusammensetzungen. Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind erwünscht, da mit einer Abnahme der Partikelgröße und einer daraus entstehenden Zunahme der Oberfläche eine Zusammensetzung nach Verabreichung schnell aufgelöst und absorbiert werden kann. Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen sind in den US-Patentschriften Nr. 5,518,187 und 5,862,999 beschrieben, beide für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; U.S. Patent Nr. 5,718,388 , für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances" und U.S. Patent Nr. 5,510,118 für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".
Nanopartikuläre Zusammensetzungen sind z. B. auch beschrieben in den US-Patentschriften Nr. 5,298,262 für "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 für "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 für "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 für "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 für "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 für "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 für "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 für "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 für "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 für "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 und 5,494,683 , beide für "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401,492 für "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 für "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 für "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 für "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,466,440 für "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 für "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 für "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,187 für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,518,738 für "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521,218 für "Nanoparticulate Io-dodipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 für "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 für "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 für "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 für "Poly-alkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 für "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571,536 für "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 für "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 für "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 für "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 für "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 für "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591,456 für "Milled Naproxen with Hydropropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5,593,657 für "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 für "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 für "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 für "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 für "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 für "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 für "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 für "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 für "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 für "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 für "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 für "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 für "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 für "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 für "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6,375,986 für "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 für "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; und 6,432,381 für "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract". Bezug. Zusätzlich beschreibt die am 31. Januar 2002 veröffentlichte US-Patentanmeldung Nr. 20020012675 A1 für „Controlled Release Nanoparticulate Compositions" nanopartikuläre Zusammensetzungen, und sie gilt ausdrücklich durch Bezugnahme als Bestandteil der vorliegenden Patentschrift.
Amorphe Kleinpartikelzusammensetzungen sind z. B. in den US-Patentschriften Nr. 4,783,484 für "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent", 4,826,689 für "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds", 4,997,454 für "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds", 5,741,522 für "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods" und 5,776,496 , für "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter" beschrieben.
Keiner dieser Querverweise oder irgendein anderer Querverweis, der nanopartikuläre Zusammensetzungen beschreibt, bezieht sich auf eine nanopartikuläre Zusammensetzung mit einer Kombination aus Eigenschaften sofortiger Freisetzung und kontrollierter Freisetzung.
B. Hintergrund bezüglich Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung
Konventionelle Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung, die auch als „rasch zergehende" oder „schnell zerfallende" Darreichungsformen bezeichnet werden, sind zur schnellen Freisetzung der Wirkstoffpartikelkomponenten eher von der Zusammensetzung der Arzneimittelmatrix abhängig als von der Partikelgröße der Wirkstoffpartikelkomponenten.
Zu gegenwärtigen Herstellern von schnell zerfallenden oder auflösenden festen oralen Darreichungsformen gehören Cima Labs, Fuisz Technologies Ltd., Prographarm, R.P. Scherer, und Yamanouchi-Shaklee. Alle diese Hersteller vertreiben verschiedene Arten von schnell auflösenden festen oralen Darreichungsformen.
Cima Labs vertreibt OraSolv^®, wobei es sich um eine direkt tablettierte Brausetablette mit einer oralen Auflösungsgeschwindigkeit von 5 bis 30 Sekunden handelt, und DuraSolv^®, wobei es sich um eine durch Direkttablettierung hergestellte Tablette mit einem geschmacksmaskierten Wirkstoff und einer oralen Auflösungsgeschwindigkeit von 15 bis 45 Sekunden handelt. Cimas US-Patentschrift Nr. 5,607,697 für "Taste Masking Microparticles for Oral Dosage Forms" beschreibt eine feste Darreichungsform, bestehend aus beschichteten Mikropartikeln, die im Mund zerfallen. Der Mikropartikelkern enthält ein pharmazeutisches Mittel und eine süß schmeckende Verbindung oder mehrere süß schmeckende Verbindungen mit einer negativen Lösungswärme, ausgewählt aus Mannitol, Sorbitol, einer Mischung aus einem künstlichen Süßungsmittel und Menthol, einer Mischung aus Zucker und Menthol und Methylsalicylat. Der Mikropartikelkern ist zumindest teilweise mit einem Material, das die Auflösung im Mund verzögert und den Geschmack des pharmazeutischen Mittels maskiert, beschichtet. Die Mikropartikel werden dann gepresst, um eine Tablette zu ergeben. Andere Hilfsstoffe können ebenfalls zu der Tablettenformulierung hinzugefügt werden.
WO 98/46215 für "Rapidly Dissolving Robust Dosage Form" an Cima Labs bezieht sich auf eine harte, gepresste, rasch zergehende Formulierung mit einem Wirkstoff und einer Matrix aus mindestens einem nicht direkt tablettierbaren Füllstoff und Gleitmittel. Ein nicht direkt tablettierbarer Füllstoff ist typischerweise nicht rieselfähig, im Gegensatz zu einem direkt tablettierbaren (DC grade) Füllstoff, und erfordert gewöhnlich weitere Verarbeitung, um rieselfähiges Granulat zu ergeben.
Cima ist außerdem Inhaber von US-Patenten und internationalen Patentanmeldungen bezüglich sprudelnder Darreichungsformen ( US-Patentschriften Nr. 5,503,846 , 5,223,264 , und 5,178,878 ) und Tablettierhilfsmittel für schnell auflösende Darreichungsformen ( US-Patente Nr. 5,401,513 und 5,219,574 ) und schnell auflösender Darreichungsformen für wasserlösliche Arzneimittel ( WO 98/14179 für "Taste-Masked Microcapsule Composition and Methods of Manufacture").
Fuisz Technologies, das jetzt zu BioVail gehört, vertreibt Flash Dose^®, wobei es sich um eine durch Direkttablettierung hergestellte Tablette mit einem verarbeiteten Hilfsstoff namens Shearform^® handelt. Shearform^® ist eine zuckerwatteähnliche Substanz aus einer Mischung aus Polysacchariden, die in amorphe Fasern umgewandelt sind. US-Patente, die diese Technik beschreiben, beinhalten US-Patent Nr. 5,871,781 für "Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units"; US-Patent Nr. 5,869,098 für "Fast-Dissolving Comestible Units Formed Under High-Speed/High-Pressure Conditions"; US-Patente Nr. 5,866,163 , 5,851,553 , and 5,622,719 , alle für "Process and Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units and Product Therefrom"; US-Patent Nr. 5,567,439 für "Delivery of Controlled-Release Systems"; und US-Patent Nr. 5,587,172 für "Process for Forming Quickly Dispersing Comestible Unit and Product Therefrom".
Prographarm vertreibt Flashtab^®, wobei es sich um eine rasch zergehende Tablette mit einem Tablettensprengmittel wie z. B. Carboxymethylcellulose, einem Quellmittel wie z. B. modifizierter Stärke und einem geschmacksmaskierten Wirkstoff handelt. Die Tabletten besitzen eine orale Zerfallgeschwindigkeit von weniger als einer Minute ( US-Patent Nr. 5,464,632 ).
R.P. Scherer vertreibt Zydis^®, wobei es sich um eine gefriergetrocknete Tablette mit einer oralen Auflösungsgeschwindigkeit von 2 bis 5 Sekunden handelt. Lyophilisierte Tabletten sind teuer in der Herstellung und aufgrund der Empfindlichkeit gegenüber Feuchtigkeit und Temperatur schwierig zu verpacken. Die US-Patentschrift Nr. 4,642,903 (R.P. Scherer Corp.) bezieht sich auf eine rasch zergehende Darreichungsform, die durch Dispersion eines Gases in einer Lösung oder Suspension, die gefriergetrocknet werden soll, hergestellt wird. Die US-Patentschrift Nr. 5,188,825 (R.P. Scherer Corp.) bezieht sich auf gefriergetrocknete Darreichungsformen, die durch Binden oder Komplexbildung eines wasserlöslichen Wirkstoffs an ein bzw. mit einem Ionenaustauscherharz hergestellt wird, um einen im Wesentlichen wasserunlöslichen Komplex zu bilden, welcher dann mit einem geeigneten Träger gemischt und gefriergetrocknet wird. Die US-Patentschrift Nr. 5,631,023 (R. P. Scherer Corp.) bezieht sich auf gefriergetrocknete Arzneimitteldarreichungsformen, die durch Hinzufügen von Xanthan zu einer Suspension von Gelatine und Wirkstoff hergestellt wurde. Die US-Patentschrift Nr. 5,827,541 (R.P. Scherer Corp.) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen von hydrophoben Substanzen. Bestandteil des Verfahrens ist Gefriertrocknung einer Dispersion, welche einen hydrophoben Wirkstoff und ein Tensid in einer nicht-wässrigen Phase und ein Trägermaterial in einer wässrigen Phase enthält.
Yamanouchi-Shaklee vertreibt Wowtab^®, wobei es sich um eine Tablette mit einer Kombination aus einem schlecht tablettierbaren und einem gut tablettierbaren Saccharid handelt. US-Patente, die sich mit dieser Technologie befassen, beinhalten die US-Patentschrift Nr. 5,576,014 für "Intrabuccally Dissolving Compressed Moldings and Production Process Thereof," und die US-Patentschrift Nr. 5,446,464 für "Intrabuccally Disintegrating Preparation and Production Thereof."
Zu weiteren Unternehmen, die Technologie für schnelle Auflösung besitzen, gehört Janssen Pharmaceutica. US-Patente an Janssen beschreiben schnell auflösende Tabletten mit zwei Polypeptid-(oder Gelatine-)Komponenten und einem Füllstoff, wobei die beiden Komponenten eine Nettoladung des gleichen Ladungszeichens besitzen, und die erste Komponente besser löslich in wässriger Lösung ist als die zweite Komponente. Siehe US-Patentschrift Nr. 5,807,576 für "Rapidly Dissolving Tablet"; US-Patentschrift Nr. 5,635,210 für "Method of Making a Rapidly Dissolving Tablet"; US-Patentschrift Nr. 5,595,761 für "Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet"; US-Patentschrift Nr. 5,587,180 für "Process for Making a Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet"; und US-Patentschrift Nr. 5,776,491 für "Rapidly Dissolving Dosage Form".
Eurand America, Inc. besitzt US-Patente, die sich auf eine schnell auflösende sprudelnde Zusammensetzung mit einer Mischung aus Natriumhydrogencarbonat, Citronensäure und Ethylcellulose beziehen ( US-Patente Nr. 5,639,475 und 5,709,886 ).
L.A.B. Pharmaceutical Research besitzt US-Patente, die sich auf schnell auflösende Formulierungen auf Sprudelbasis beziehen, mit einem sprudelnden Paar aus einer sprudelnden Säure und einer sprudelnden Base ( US-Patente Nr. 5,807,578 und 5,807,577 ).
Schering Corporation besitzt Technologie in Bezug auf Buccal-Tabletten mit einem Wirkstoff, einem Hilfsstoff (welcher ein Tensid sein kann) oder zumindest einem der folgenden: Sucrose, Laktose oder Sorbitol und entweder Magnesiumstearat oder Natriumdodecylsulfat ( US-Patente Nr. 5,112,616 und 5,073,374 ).
Laboratoire L. LaFon besitzt Technologie bezüglich konventioneller Darreichungsformen, die durch Lyophilisation einer Öl-in-Wasser-Emulsion, bei welcher mindestens eine der beiden Phasen ein Tensid enthält, hergestellt werden ( US-Patent Nr. 4,616,047 ). Für diese Art von Formulierung wird der Wirkstoff im Zustand einer eingefrorenen Suspension gehalten und wird ohne Mikronisierung oder Kompression tablettiert, da solche Verfahren den Wirkstoff beschädigen könnten.
Takeda Chemicals Inc., Ltd. besitzt Technologie bezüglich eines Verfahrens zur Herstellung einer schnell auflösenden Tablette, bei welcher ein Wirkstoff und ein befeuchtetes, lösliches Kohlehydrat zu einer Tablette kompressionsgeformt werden, mit anschließender Trocknung der Tabletten.
Keine dieser Beschreibungen des Stands der Technik lehrt eine Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung, in welcher ein schlecht löslicher Wirkstoff in einer nanopartikulären Form vorliegt. Dies ist von Bedeutung, da die Formulierungen mit sofortiger Freisetzung des Stands der Technik nicht die Probleme angehen, die mit der Bioverftügbarkeit von schlecht löslichen Arzneimitteln verbunden sind. Während Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung des Stands der Technik eine schnelle Präsentation eines Wirkstoffs bereitstellen können, gibt es häufig eine unerwünschte Verzögerung des Einsetzens der therapeutischen Wirkung aufgrund der schlechten Löslichkeit und der damit verbundenen langsamen Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels.
Daher führt dies, während Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung des Stands der Technik schnellen Zerfall der Arzneimittelträgermatrix aufweisen können, nicht zu schneller Auflösung und Absorption des schlecht löslichen Arzneimittels, welches in der Darreichungsform enthalten ist.
C. Hintergrund bezüglich Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung
Kontrollierte Freisetzung bezieht sich auf die Freisetzung eines Mittels, wie z. B. eines Arzneimittels aus einer Zusammensetzung oder Darreichungsform, in welcher das Mittel in Übereinstimmung mit einem gewünschten Profil über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird. Profile mit kontrollierter Freisetzung beinhalten z. B. Freisetzung mit konstanter Geschwindigkeit, Freisetzung mit abnehmender Geschwindigkeit, pulsatile Freisetzung und Profile mit verzögerter Freisetzung. Im Unterschied zu Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung ermöglichen die Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung die Zufuhr eines Mittels an ein Subjekt über einen längeren Zeitraum in Übereinstimmung mit einem vorgegebenen Profil. Solche Freisetzungsgeschwindigkeiten können therapeutisch wirksame Level eines Mittels für einen längeren Zeitraum bereitstellen und somit eine längere Dauer der pharmakologischen oder diagnostischen Reaktion im Vergleich zu konventionellen Darreichungsformen mit schneller Freisetzung bereitstellen. Solche längeren Reaktionszeiträume bieten viele damit verbundene Vorzüge, die nicht mit den entsprechenden kurz wirkenden Zubereitungen mit sofortiger Freisetzung erreicht werden. Zum Beispiel sind bei der Behandlung von chronischen Schmerzen Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung häufig stark bevorzugt gegenüber konventionellen kurz wirkenden Formulierungen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen und Darreichungsformen mit kontrollierter Freisetzung sind dazu bestimmt, das Zufuhrprofil von Mitteln, wie z. B. Arzneimitteln, Medikamenten, Wirkstoffen, diagnostischen Mitteln oder einer beliebigen Substanz zur inneren Verabreichung an ein Tier, einschließlich des Menschen, zu verbessern. Eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung wird typischerweise verwendet, um die Wirkungen von verabreichten Substanzen durch Optimierung der Zufuhrkinetik zu verbessern, wobei Bioverfügbarkeit, Bequemlichkeit und Patienten-Compliance erhöht werden, sowie die mit unangemessenen Geschwindigkeiten der sofortigen Freisetzung, wie z. B. hohen Anfangsfreisetzungsgeschwindigkeiten und, falls unerwünscht, unregelmäßigen Blut- oder Gewebespiegeln verbundenen Nebenwirkungen zu minimieren.
Lehren des Stands der Technik zur Zubereitung und Verwendung von Zusammensetzungen, die für eine kontrollierte Freisetzung eines Wirkstoffs sorgen, stellen verschiedene Verfahren zur Verlängerung der Freisetzung eines Arzneimittels nach der Verabreichung bereit.
Exemplarische Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, die dem Fachmann bekannt sind, beinhalten speziell beschichtete Pellets, Mikropartikel, Implantate, Tabletten, Minitabs und Kapseln, in denen eine kontrollierte Freisetzung eines Arzneimittels durch z. B. selektives Aufbrechen der Beschichtung der Zubereitung, durch Freisetzung durch die Beschichtung hindurch, durch Verbindung mit einer speziellen Matrix, die die Freisetzung des Arzneimittels beeinflusst, oder durch eine Kombination dieser Techniken hervorgerufen wird. Einige Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung sorgen für eine pulsatile Freisetzung einer Einzelgabe einer wirksamen Verbindung in vorgegebenen Zeiträumen nach Verabreichung.
Die US-Patentschrift Nr. 5,110,605 an Acharya et al. bezieht sich auf eine Calcium-Polycarbophilalginat-Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung. Die US-Patentschrift Nr. 5,215,758 an Krishnamurthy et al. bezieht sich auf eine Zäpfchenzusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung von Natriumalginat und Calciumsalz. Die US-Patentschrift Nr. 5,811,388 an Friend et al. bezieht sich auf eine feste Formulierung auf der Basis von Alginat, welche Alginat enthält, ein in Wasser aufquellendes Polymer und ein verdauliches Kohlenwasserstoffderivat, um für kontrollierte Freisetzung bei oral verabreichten Zusammensetzungen zu sorgen.
WO 91/13612 bezieht sich auf die Freisetzung von Pharmazeutika mit konstanter Geschwindigkeit unter Verwendung von Zusammensetzungen, in denen das Arzneimittel mit einem Ionenaustauscherharz einen Komplex bildet. Bei dem speziellen Ionenaustauscherharz, welches in dieser veröffentlichten Patentanmeldung beschrieben ist, handelt es sich um AMBERLITE IRP 69^®, ein Natriumpolystyrolsulfonat-Harz.
Die US-Patentschrift Nr. 5,811,425 an Woods et al. bezieht sich auf injizierbare Depotformen von Arzneimitteln mit kontrollierter Freisetzung, die durch das Formen von Mikrokapselmatrices des Arzneimittels in biologisch abbaubare Polymere, Liposome oder Mikroemulsionen, die mit Körpergeweben kompatibel sind, hergestellt werden. Die US-Patentschrift Nr. 5,811,422 an Lam et al. bezieht sich auf Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung, die durch die Verbindung einer Klasse von Arzneimitteln an biologisch abbaubare Polymere, wie z. B. Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglycolsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, etc. erhalten werden.
Die US-Patentschrift Nr. 5,811,404 an De Frees et al. bezieht sich auf die Verwendung von Liposomen mit verlängerten Zirkulationshalbzeitwerten, um für eine Freisetzung mit konstanter Geschwindigkeit von Arzneimittelzusammensetzungen zu sorgen.
Schließlich beschreibt WO 00/18374 , für "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, welche nanopartikuläre Wirkstoffe umfassen.
Es besteht Bedarf in dem Fachgebiet für Zusammensetzungen aus schlecht löslichen Arzneimitteln, die eine Kombination aus Eigenschaften sofortiger und kontrollierter Freisetzung besitzen. Die vorliegende Erfindung erfüllt diesen Bedarf.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf die überraschende und unerwartete Entdeckung von Formulierungen schlecht löslicher Wirkstoffe mit einer Kombination aus Eigenschaften sofortiger Wirkstofffreisetzung und kontrollierter Wirkstofffreisetzung. Die Formulierungen umfassen eine Kombination aus sehr kleinen Wirkstoffpartikeln, d. h. nanopartikuläre Wirkstoffpartikel in Kombination mit größeren Wirkstoffpartikeln, d. h. mikronisierte Wirkstoffpartikel, welche es ermöglichen, die gleichzeitige Präsentation von Komponenten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (IR) und kontrollierter Wirkstofffreisetzung (CR) zu erreichen.
Die nanopartikulären Wirkstoffpartikel, die die IR-Komponente darstellen, bieten schnelle in-vivo-Auflösung aufgrund ihrer kleinen Größe und der damit verbundenen großen spezifischen Oberfläche. Alternativ bieten mikronisierte Wirkstoffpartikel, die die CR-Komponente darstellen, langsamere in-vivo-Auflösung, aufgrund einer vergleichsweise großen Partikelgröße und damit verbundener kleiner spezifischer Oberfläche.
IR- und CR-Komponenten, die eine große Bandbreite an in-vivo-Auflösungsgeschwindigkeiten darstellen (und somit in-vivo-Eingangsgeschwindigkeiten für Absorption), können durch präzise Kontrolle von Wirkstoffpartikelgröße hergestellt werden. Daher können die Zusammensetzungen eine Mischung aus nanopartikulären Wirkstoffpartikeln umfassen, wobei jede Population von Partikeln eine definierte Größe aufweist, die mit einer exakten Freisetzungsgeschwindigkeit korreliert, und die Zusammensetzung kann eine Mischung aus mikropartikulären Wirkstoffpartikeln umfassen, wobei jede Population von Partikeln eine definierte Größe besitzt, die mit einer exakten Freisetzungsgeschwindigkeit korreliert.
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind in hohem Maße unerwartet, vor allem da die kontrollierte Zufuhr von Wirkstoffen traditionell eher durch Einsatz geschwindigkeitskontrollierender Membranen, quellfähiger und erodierfähiger Polymere und Ionenaustauscherharze erreicht wurde als bloß durch die Partikelgröße der Wirkstoffkomponente der Darreichungsform.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Formulierungen mit einer Kombination aus IR- und CR-Eigenschaften bereitgestellt. Das Verfahren umfasst: (1) Das Formen einer Zusammensetzung, umfassend Partikel mit mindestens einem nanopartikulären Wirkstoff zur Verabreichung und wenigstens einem Oberflächenstabilisator, der an der Oberfläche der nanopartikulären Wirkstoffpartikel adsorbiert ist; (2) das Hinzufügen mindestens eines mikropartikulären Wirkstoffs, welcher identisch mit dem Wirkstoff aus (1) oder ein anderer als dieser sein kann, und (3) das Formen einer Darreichungsform aus einer Mischung aus (1) und (2) zur Verabreichung. Zusätzliche pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe können ebenfalls zu der Zusammensetzung zur Verabreichung hinzugefügt werden.
Noch ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie bereit.
Es versteht sich, dass sowohl die vorstehende allgemeine Beschreibung als auch die folgende Kurzbeschreibung der Figuren und die detaillierte Beschreibung exemplarisch und erklärend sind und dafür vorgesehen sind, eine weitere Erklärung der Erfindung, wie sie beansprucht wird, bereitzustellen. Andere Aufgaben, Vorteile und neue Eigenschaften werden Fachleuten leicht aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung ersichtlich sein
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
1: Zeigt eine Simulation pharmakokinetischer Profile mithilfe eines mathematischen Modells nach oralen Einzelgaben einer pharmazeutischen Formulierung, die einen Wirkstoff mit einer einzigen definierten Partikelgröße enthält;
2: Zeigt eine Simulation pharmakokinetischer Profile mithilfe eines mathematischen Modells nach oralen Einzelgaben einer pharmazeutischen Formulierung, die Mischungen aus unterschiedlichen Partikelgrößen enthält; und
3: Zeigt eine Simulation pharmakokinetischer Profile mithilfe eines mathematischen Modells nach oralen Einzelgaben einer pharmazeutischen Formulierung, die Mischungen aus unterschiedlichen Partikelgrößen enthält.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
A. Zusammensetzungen
Diese Erfindung bezieht sich auf die überraschende und unerwartete Entdeckung neuer Zusammensetzungen, welche eine Kombination aus IR- und CR-Eigenschaften aufweisen. Die Zusammensetzungen benötigen nicht die Anwesenheit eines zusätzlichen Inhaltsstoffs wie z. B. ein geschwindigkeitskontrollierendes Polymer oder eine geschwindigkeitskontrollierende Membran, ein quellfähiges oder erodierfähiges Polymer oder Ionenaustauscherharz, um die CR-Eigenschaften zu erhalten. Die IR- und CR-Eigenschaften erhält man bei Verwendung präzise kalibrierter Partikelgrößen für den einen oder mehr Wirkstoffe. Kleinere Partikelgrößen ergeben IR-Profile und größere Partikelgrößen ergeben CR-Profile.
Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen: (1) Partikel wenigstens eines schlecht löslichen nanopartikulären Wirkstoffs; (2) wenigstens einen Oberflächenstabilisator, adsorbiert an der Oberfläche der nanopartikulären Wirkstoffpartikel und (3) wenigstens einen schlecht löslichen mikropartikulären Wirkstoff, welcher identisch mit dem Wirkstoff aus (1) oder ein anderer als dieser sein kann. Wie in dem '684-Patent gelehrt wird, wirkt der Oberflächenstabilisator beim Stabilisieren des nanopartikulären Wirkstoffs durch das Verhindern von Agglomeration und Vergrößerung der Partikelgröße.
Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzungen, welche mechanisches Zerkleinern, Ausfällung, Homogenisierung oder ein beliebiges anderes geeignetes Größenreduzierungsverfahren umfassen können, sind dem Fachmann bekannt, und sind z. B. in dem '684-Patent und anderen Bezugsschriften des Stands der Technik beschrieben, die im „Hintergrund der Erfindung" offenbart sind.
Die nanopartikulären und mikropartikulären Wirkstoffpartikel können in einer kristallinen Form, einer semikristallinen Form, einer amorphen Form, einer semiamorphen Form oder einer Kombination davon vorliegen.
Die Zusammensetzungen können zur Verabreichung an Menschen und Tiere über einen beliebigen konventionellen Verabreichungsweg formuliert werden, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, pulmonal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Pulver, Salben oder Tropfen), Okular, aural oder als ein Mund- oder Nasenspray.
Die vorliegende Erfindung umfasst außerdem die Zusammensetzungen der Erfindung, die zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen physiologisch zulässigen Trägern, Adjuvanzien oder Vehikeln, welche zusammenfassend als Träger bezeichnet werden, formuliert werden. Die Zusammensetzungen können zur parenteralen Injektion, oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form, rektalen oder topischen Verabreichung, okularen oder auralen Verabreichung und dergleichen formuliert werden.
Für orale Darreichungsformen führt die IR-Komponente zu einer schnellen Auflösung des schlecht löslichen Wirkstoffs in der Mundhöhle aufgrund der nanopartikulären Größe des Arzneimittels. Darüber hinaus wird die Möglichkeit zur bukkalen Absorption des schlecht löslichen Wirkstoffs mit der vorliegenden Erfindung verbessert. Noch ein weiterer Vorteil der nanopartikulären IR-Komponente ist, dass die Verwendung der nanopartikulären Wirkstoffpartikel das sandige Gefühl, das bei IR oralen Formulierungen von schlecht löslichen Wirkstoffen des Stands der Technik auftrat, eliminiert oder minimiert.
Ein Vorteil, der typischerweise mit IR-Darreichungsformen verbunden ist, ist eine Reduzierung der zeitlichen Verzögerung zwischen Verabreichung einer Gabe und der physischen Präsentation des Wirkstoffs. Diese zeitliche Verzögerung hängt üblicherweise mit der Auflösung der Darreichungsform und der Verteilung des Wirkstoffs danach zusammen. Ein weiterer Vorteil von oralen IR-Darreichungsformen ist, dass die schnelle Präsentation des Wirkstoffs im Mund bei Verabreichung die bukkale Absorption des Wirkstoffs direkt in den Blutkreislauf fördern kann und somit den First-Pass-Effekt der Leber auf die Gesamtbioverfügbarkeit des Wirkstoffs aus einer Unit-Dose reduziert. Dieser zweite Vorteil wird bei den IR-Formulierungen der Erfindung erheblich verstärkt, da die nanopartikuläre Größe des Wirkstoffs die schnelle Auflösung in der Mundhöhle ermöglicht.
Es wird erwartet, dass die CR-Komponente der Zusammensetzungen wirksame Blutspiegel eines inkorporierten Wirkstoffs in einem Patienten über einen längeren Zeitraum bereitstellt. Wie hierin verwendet bedeutet „kontrollierte Freisetzung" die Freisetzung eines Wirkstoffs, wie z. B. eines Arzneimittels aus einer Zusammensetzung oder Darreichungsform, in welcher das Mittel in Übereinstimmung mit einem gewünschten Profil über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird, wie z. B. zwischen etwa 2 und etwa 24 Std. oder länger. Freisetzung über einen noch längeren Zeitraum wird ebenfalls als Darreichungsform mit „kontrollierter Freisetzung" der vorliegenden Erfindung bezeichnet. Eine exemplarische Formulierung ist unten grafisch illustriert:
1. Feste Darreichungsformen
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung sind sowohl die IR- als auch die CR-Komponenten in einer festen, schnell zerfallenden oder „wasserfreien Tabletten-"Matrix inkorporiert, die zur oralen Verabreichung bestimmt sind.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung sind die IR- und CR-Komponenten in einer pharmazeutisch zulässigen Tablette, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist, kombiniert.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung sind die IR- und CR-Komponenten in einer pharmazeutisch zulässigen Hartgelatinekapsel, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist, kombiniert.
In einer vierten Ausführungsform der Erfindung sind die IR- und CR-Komponenten in einer pharmazeutisch zulässigen Weichgelatinekapsel, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist, kombiniert. Eine Variante dieser Darreichungsform umfasst löslich gemachtes Arzneimittel und mikropartikuläre Arzneimittelpartikel, wobei das löslich gemachte Arzneimittel als die IR-Komponente fungiert, und die mikropartikulären Arzneimittelpartikel als die CR-Komponente der Darreichungsform fungieren. Diese Variante unterscheidet sich von den anderen hierin beschriebenen Darreichungsformen darin, dass sie nicht die Anwesenheit von „partikulären" nanopartikulären Arzneimittelpartikeln erfordert.
In einer fünften Ausführungsform der Erfindung sind die IR- und CR-Komponenten in einer pharmazeutisch zulässigen Lutschtablette oder Pastille, die zur oralen Verabreichung bestimmt ist, kombiniert.
In einer sechsten Ausführungsform der Erfindung sind die IR- und CR-Komponenten in einem pharmazeutisch zulässigen Duftkissen, Pulver oder Besprenkler, die zur oralen Verabreichung bestimmt sind, kombiniert.
2. Andere Darreichungsformen
Andere geeignete Darreichungsformen beinhalten, sind aber nicht auf diese beschränkt, Zäpfen zur rektalen oder intravaginalen Anwendung; injizierbare Darreichungsformen, einschließlich injizierbare Darreichungsformen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, Aerosole zur pulmonalen oder nasalen Anwendung, bukkale Darreichungsformen, Darreichungsformen zur lokalen Applikation, wie z. B. Pulver, Salben oder Tropfen, okulare und aurale Darreichungsformen, und Darreichungsformen zur intrazisternalen und intraperitonealen Verabreichung.
Die IR- und CR-Zusammensetzungen der Erfindung können in jeder beliebigen pharmazeutisch zulässigen Darreichungsform kombiniert werden, welche nicht auf die oben im Speziellen ausgeführten beschränkt sind.
3. Schlecht löslicher Wirkstoff
Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen mindestens ein schlecht lösliches therapeutisches Mittel, diagnostisches Mittel oder mindestens einen anderen Wirkstoff. Ein therapeutisches Mittel kann ein Arzneimittel oder Pharmazeutikum sein, und ein diagnostisches Mittel ist typischerweise ein Kontrastmittel, wie z. B. ein Röntgenkontrastmittel oder irgendeine andere Art von diagnostischem Material.
Die Erfindung kann mit einer großen Bandbreite an schlecht löslichen Arzneimitteln oder diagnostischen Mitteln ausgeführt werden. Das Arzneimittel oder diagnostische Mittel liegt vorzugsweise in einer im Wesentlichen reinen Form vor, ist schlecht löslich und dispergierbar in wenigstens einem flüssigen Medium. Mit "schlecht löslich" ist gemeint, dass das Arzneimittel oder das diagnostische Mittel eine Löslichkeit in einem flüssigen Dispersionsmedium von weniger als etwa 30 mg/ml besitzt, vorzugsweise weniger als etwa 10 mg/ml und mehr bevorzugt weniger als 1 mg/ml. Ein solches flüssiges Dispersionsmedium kann z. B. Wasser, wässrige Salzlösungen, Öle, wie z. B. Safloröl und Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, t-Butanol, Hexan und Glykol sein.
Der schlecht lösliche Wirkstoff kann aus einer Vielzahl bekannter Klassen von Arzneimitteln oder diagnostischen Mitteln ausgewählt werden, einschließlich Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, Antifettsuchtarzneimitteln, Nutrazeutika, Kortikosteroiden, Elastaseinhibitoren, Fungiziden, Onkotherapeutika, Antiemetika, Analgetika, kardiovaskulären Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Wurmmitteln, Antiarrythmika, Antibiotika (einschließlich Penicillinen), Blutgerinnungshemmern, Antidepressiva, antidiabetischen Mitteln, Antiepileptika, Antihistaminika, antihypertensiven Mitteln, antimuskarinischen Mitteln, antimycobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunsuppressiva, Thyreostatika, antiviralen Mitteln, Anxiolytika, Sedativa (Schlafmittel und Neuroleptika), Adstringenzien, Beta-Adrenorezeptoren-Blockern, Blutprodukten und Ersatz, Inotropika, Kontrastmitteln, Kortikosteroiden, Hustenunterdrückern (Expectoranzien und Schleimlöser), diagnostischen Mitteln, diagnostischen bildgebenden Mitteln, Diuretika, Dopaminergika (Antiparkinson-Mittel), Hämostatika, immunologischen Mitteln, fettregulierenden Mitteln, muskelrelaxierenden Mitteln, Parasympathomimetika, Nebenschilddrüsen-Calzitonin und Bisphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Sexualhormonen (einschließlich Steroide), Antiallergika, Stimulanzien und Appetitzüglern, Symphatomimetika, Schilddrüsenmittel, Vasodilatatoren und Xanthinen.
Beispielhafte Nutrazeutika und Nahrungsergänzungsmittel sind z. B. in Roberts et. al., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001). Ein Nutrazeutikum oder Nahrungsergänzungsmittel, auch bekannt als phytochemisches Produkt oder Functional Food, ist allgemein irgendeines aus einer Klasse von Nahrungsergänzungsmitteln, Vitaminen, Mineralstoffen, Kräutern oder Heilnahrungsmitteln, die medizinische oder pharmazeutische Wirkungen auf den Körper ausüben. Beispielhafte Nutrazeutika oder Nahrungsergänzungsmitteln beinhalten, ohne auf diese beschränkt zu sein, Folsäure, Fettsäuren (z. B. DHA und ARA), Obst- und Gemüseextrakte, Vitamin- und Mineralstoffpräparate, Phosphatidylserin, Liponsäure, Melatonin, Glucosamin/Chondroitin, Aloe Vera, Guggul, Glutamin, Aminosäuren (z. B. Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Threonin, Thryptophan und Valin), grüner Tee, Lycopen, Vollwertnahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Kräuter, Phytonutrients, Antioxidanzien, Flavonoidbestandteile aus Früchten, Nachtkerzenöl, Leinsamen, Fisch- und Meerestier-Öle und Probiotika. Nutrazeutika und Nahrungsergänzungsmittel beinhalten außerdem biotechnisch hergestellte Nahrungsmittel, die gentechnisch so hergestellt werden, dass sie eine gewünschte Eigenschaft aufweisen, auch bekannt als „Pharmafoods".
Die Wirkstoffe sind im Handel erhältlich und/oder können mithilfe von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
Der schlecht lösliche Wirkstoff kann in jeder beliebigen Menge vorliegen, die ausreichend ist, um eine therapeutische Wirkung hervorzurufen und, wo zutreffend, entweder im Wesentlichen in der Form eines optisch reinen Enantiomers oder als Mischung, racemisch oder andere, von Enantiomeren vorliegt.
4. Oberflächenstabilisatoren
Von nützlichen Oberflächenstabilisatoren, die dem Fachmann bekannt und z. B. im '684-Patent beschrieben sind, wird angenommen, dass sie jene beinhalten, welche sich physikalisch an die Oberfläche des Wirkstoffs anheften, aber sich nicht chemisch an den Wirkstoff binden, oder mit diesem interagieren. Der Oberflächenstabilisator ist an die Oberfläche des nanopartikulären Wirkstoffs in einer Menge adsorbiert, die ausreichend ist, um eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 1000 nm für den Wirkstoff aufrechtzuerhalten. Desweiteren sind die individuell adsorbierten Moleküle des Oberflächenstabilisators im Wesentlichen frei von intermolekularen Vernetzungen. Zwei oder mehr Oberflächenstabilisatoren können in den Zusammensetzungen und Verfahren der Erfindung angewendet werden.
Geeignete Oberflächenstabilisatoren können vorzugsweise aus organischen und anorganischen pharmazeutischen Hilfsstoffen ausgewählt werden. Solche Hilfsstoffe beinhalten verschiedene Polymere, Oligomere mit einem geringen Molekulargewicht, Naturstoffe und Tenside. Bevorzugte Oberflächenstabilisatoren beinhalten nicht-ionische und ionische Tenside, einschließlich anionische und kationische Tenside.
Repräsentative Beispiele für Oberflächenstabilisatoren beinhalten, sind aber nicht auf diese beschränkt, Gelatine, Casein, Lecithin (Phosphatide), Dextran, Akaziengummi, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Benzalkoniumchlorid, Kalziumstearat, Glycerinmonostearat, Cetylstearylalkohol, Cetomacrogol Emulsifying Wax, Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether (z. B. Macrogolether wie Cetomacrogol 1000), Polyoxyethylen-Rizinusölderivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (z. B. die im Handel erhältlichen Tweens^®, wie z. B. Tween 20^® und Tween 80^® (ICI Specialty Chemicals)), Polyethylenglykole (z. B. Carbowax 3550^® und 934^® (Union Carbide)), Polyoxyethylenstearate, kolloidales Siliziumdioxid, Phosphate, Natriumdodecylsulfat, Kalziumcarboxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose Hydroxyethylzellulose Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose-Phthalate, nicht-kristalline Zellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd (auch bekannt als Tyloxapol, Superione und Triton), Poloxamere (wie z. B. Pluronics F68^® und F108^®, wobei es sich um Block-Copolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid handelt), Poloxamine, (z. B. Tetronic 908^®, auch bekannt als Poloxamin 908^®, wobei es sich um ein tetrafunktionales Block-Copolymer, abgeleitet von der sequentiellen Addition von Propylenoxid und Ethylenoxid zu Ethylendiamin (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.) handelt); Tetronic 1508^® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Dialkylester der Natriumsulfobernsteinsäure (z. B. Aerosol OT^®, wobei es sich um einen Dioctylester der Natriumsulfobernsteinsäure handelt (American Cyanamid)), Duponol P^®, wobei es sich um ein Natriumlaurylsulfat handelt (DuPont); Tritons X-200^®, wobei es sich um ein Alkylarylpolyethersulfonat handelt (Rohm und Haas); Crodestas F-110^®, wobei es sich um eine Mischung aus Saccharosestearat und Saccharosedistearat (Croda Inc.) handelt; p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), auch bekannt als Olin-IOG^® oder Surfactant 10-G^® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40 (Croda Inc.); und SA90HCO, wobei es sich um C₁₈H₃₇CH₂C(O)N(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂ (Eastman Kodak Co.) handelt; Decanoyl-N-Methylglucamid; n-Decyl-β-D-Glucopyranosid, n-Decyl-β-D-Maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-Glukopyranosid, n-Dodecyl-β-D-Maltosid, Heptanoyl-N-Methylglukamid, n-Heptyl-β-D-Glukopyranosid, n-Heptyl-β-D-Thioglucosid, n-Hexyl-β-D-Glukopyranosid, Nonanoyl-N-Methylglukamid, n-Noyl-β-D-Glukopyranosid, Octanoyl-N-Methylglukamid, n-Octyl-β-D-Glukopyranosid, Octyl-β-D-Thioglukopyranosid, Lysozym, Random-Kopolymere von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, wie z. B. Plasdone S630, von PEG derivatisierte Phospholipide, von PEG derivatisiertes Cholesterin, von PEG derivatisiertes Cholesterinderivat, von PEG derivatisiertes Vitamin A, von PEG derivatisiertes Vitamin E und ähnliche.
Andere nützliche Oberflächenstabilisatoren beinhalten Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat oder eine Kombination davon.
Beispiele für nützliche kationische Oberflächenstabilisatoren beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Polymere, Bipolymere, Polysaccharide, Zellulosederivate, Alginate, Phospholipide und nichtpolymere Verbindungen, wie z. B. zwitterionische Stabilisatoren, Poly-n-Methylpyrimidin, Anthryulpyridinchlorid, kationische Phospholipide, Chitosan, Polylysin, Polyvinylimidazol, Polybrene, Polymethylmethacrylat-trimethylammoniumbromidbromid (PMMTMABr), Hexyldesyltrimethylammoniumbromid (HDMAB) und Polyvinylpyrrolidon-2-Dimethylaminoethylmethacylatdimethylsulfat.
Andere nützliche kationische Stabilisatoren beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, kationische Lipide, Sulphonium-, Phosphonium- und quartäre Ammoniumverbindungen, wie z. B. Stearyltrimoniumchlorid, Benzyl-di(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokosnusstrimethylammoniumchlorid oder Kokosnusstrimethylammoniumbromid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumchlorid oder Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumbromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder Decyldimethylhydroxyethylammoniumbromid, C_12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder C_12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumbromid, Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumchlorid oder Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumbromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid oder Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)₄-ammoniumchlorid oder Lauryldimethyl(ethenoxy)₄-ammoniumbromid, N-Alkyl-(C_12-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C₁ _4-18).dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzylammoniumchlorid Monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C_12-14)-Dimethyl-1-napthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalid, Alkyltrimethylammoniumsalze, Dialkyldimethylammoniumsalze, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertes Alkyamidoalkyldialkylammoniumsalz und/oder ein ethoxyliertes Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzoldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid Monohydrat, N-Alkyl-(C_12-14)-dimethyl-1-naphthylmethyl-ammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzyl-alkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzyl-methylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C₁₂, C₁₅, C₁₇ Trimethylammoniumbromide, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Polydiallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid (ALIQUAT 336^TM), POLYQUAT 10^TM, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethyl-ammoniumbromid, Cholinester (wie z. B. Cholinester von Fettsäuren), Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchloridverbindungen (wie z. B. Stearyltrimoniumchlorid und Distearyldimoniumchlorid), Cetylpyridiniumbromid oder -chlorid, Halogensalze von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOL^TM, ALKAQUAT^TM (Alkaril Chemical Company), Alkylpyridiniumsalze; Amine, wie z. B. Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Polyethylenepolyamine, N,N-Dialkylaminoalkylacrylate, und Vinylpyridin, Aminsalze, wie z. B. Laurylamineacetat, Stearylaminacetate, Alkylpyridiniumsalz, und Alkylimidazoliumsalz und Aminoxide; Imidazoliniumsalze, protonierte quartäre Acrylamide; methylierte quartäre Polymere, wie z. B. Poly[diallyldimethylammonium chlorid] und Poly-[N-methylvinylpyridiniumchloride]; und kationischen Guar.
Solche exemplarischen kationischen Oberflächenstabilisatoren und andere nützliche kationische Oberflächenstabilisatoren sind beschrieben in J. Cross und E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. und D. Rubingh (Herausgeber), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); und J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990).
Besonders bevorzugte nicht-polymere primäre Stabilisatoren sind eine beliebige nicht-polymere Verbindung, wie z. B. Benzalkoniumchlorid, eine Carboniumverbindung, eine Phosphoniumverbindung, eine Oxoniumverbindung, eine Haloniumverbindung, eine kationische Organometallverbindung, eine quartäre Phosphorverbindung, eine Pyridiniumverbindung, eine Aniliniumverbindung, eine Ammoniumverbindung, eine Hydroxylammoniumverbindung, eine primäre Ammoniumverbindung, eine sekundäre Ammoniumverbindung, eine tertiäre Ammoniumverbindung, und quartäre Ammoniumvervbindungen mit der Formel NR₁R₂R₃R₄(⁺). Für Verbindungen der Formel NR₁R₂R₃R₄(⁺) gilt:

(i) keiner der R₁-R₄ ist CH₃;
(ii) einer der R₁R₄ist CH₃;
(iii) drei der R₁-R₄ sind CH₃;
(iv) alle R₁-R₄ sind CH₃;
(v) zwei der R₁-R₄ sind CH₃, einer der R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂, und einer der R₁-R₄ ist eine Alkylkette mit sieben Kohlenstoffatomen oder weniger;
(vi) zwei der R₁-R₄ sind CH₃, einer der R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂, und einer der R₁-R₄ ist eine Alkylkette mit neunzehn Kohlenstoffatomen oder mehr;
(vii) zwei der R₁-R₄ sind CH₃ und einer der R₁-R₄ ist die Gruppe C₆H₅(CH₂), wobei n > 1;
(viii) zwei der R₁-R₄ sind CH₃, einer der R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂, und einer der R₁-R₄ umfasst mindestens ein Heteroatom;
(ix) zwei der R₁-R₄ sind CH₃, einer der R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂, und einer der R₁-R₄ umfasst mindestens ein Halogen;
(x) zwei der R₁-R₄ sind CH₃, einer der R₁-R₄ ist C₆H₅CH₂, und einer der R₁-R₄ umfasst mindestens ein zyklisches Fragment;

(xi) zwei der R₁-R₄ sind CH₃ und einer der R₁-R₄ ist ein Phenylring; oder
(xii) zwei der R₁-R₄ sind CH₃ und zwei der R₁-R₄ sind rein aliphatische Fragmente.
Solche Verbindungen beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Behenalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Behentrimoniumchlorid, Lauralkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Cetrimoniumchlorid, Cethylaminhydrofluorid, Chlorallylmethenaminchlorid (Quaternium-15), Distearyldimoniumchlorid (Quaternium-5), Dodecyldimethylethylbenzyl Ammoniumchlorid (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 Hectorit, Dimethylaminoethylchloridhydrochlorid, Cysteinhydrochlorid, Diethanolammonium POE (10) oletyletherphosphat, Diethanolammonium POE (3) oleyletherphosphat, Talgalkoniumchlorid, Dimethyldioctadecylammoniumbentonit, Stearalkoniumchlorid, Domiphenbromid, Denatoniumbenzoat, Myristalkoniumchlorid, Laurtrimoniumchlorid, Ethylenediamin Dihydrochlorid, Guanidinhydrochlorid, Pyridoxin-HCl, Iofetaminhydrochlorid, Megluminhydrochlorid, Methylbenzethoniumchlorid, Myrtrimoniumbromid, Oleyltrimoniumchlorid, Polyquaternium-1, Procainhydrochloride, Cocobetain, Stearalkoniumbentonit, Stearalkoniumhectonit, Stearyltrihydroxyethylpropylendiamindihydrofluorid, Talgtrimoniumchlorid und Hexadecyltrimethylammoniumbromid.
Die meisten dieser Oberflächenstabilisatoren sind bekannte pharmazeutische Hilfsstoffe und sind im Detail im Handbook of Pharmaceutical Excipients, gemeinsam herausgegeben von der American Pharmaceutical Association und The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), beschrieben. Die Oberflächenstabilisatoren sind im Handel erhältlich und/oder können mithilfe von Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden.
5. Partikelgröße
Die IR-Eigenschaften der Darreichungsform werden durch die Verwendung von mindestens einem nanopartikulären Wirkstoff mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 1000 nm, weniger als etwa 900 nm, weniger als etwa 800 nm, weniger als etwa 700 nm, weniger als etwa 600 nm, weniger als etwa 500 nm, weniger als etwa 400 nm, weniger als etwa 300 nm, weniger als etwa 250 nm, weniger als etwa 200 nm, weniger als etwa 150 nm, weniger als etwa 100 nm oder weniger als etwa 50 nm erhalten.
Die CR-Eigenschaften der Darreichungsform werden durch die Verwendung von mindestens einem mikropartikulären Wirkstoff mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von mehr als etwa 1 μm, weniger als etwa 20 μm, weniger als etwa 10 μm, weniger als etwa 9 μm, weniger als etwa 8 μm, weniger als etwa 7 μm, weniger als etwa 6 μm, weniger als etwa 5 μm, weniger als etwa 4 μm, weniger als etwa 3 μm oder weniger als etwa 2 μm, erhalten.
Die Zusammensetzungen können eine Vielzahl von Populationen nanopartikulärer Wirkstoffpartikel umfassen, wobei jede Partikelpopulation eine definierte Größe besitzt, die mit einer genauen Freisetzungsgeschwindigkeit korreliert, d. h. eine erste Population mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 1 μm, eine zweite Population mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 800 nm, eine dritte Population mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 500 nm, eine vierte Population mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 50 nm, etc., wobei jede Partikelgröße mit einer spezifischen Freisetzungsrate korreliert.
Ähnlich können die Zusammensetzungen eine Vielzahl von Populationen mikropartikulärer Wirkstoffpartikel umfassen, wobei jede Partikelpopulation eine definierte Größe besitzt, die mit einer genauen Freisetzungsgeschwindigkeit korreliert, d. h. eine erste Population mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 100 μm, eine zweite Population mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 60 μm, eine dritte Population mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 40 μm, eine vierte Population mit einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 20 μm, etc., wobei jede Partikelgröße mit einer spezifischen Freisetzungsrate korreliert.
Jede Population von Partikeln in der Zusammensetzung, sowohl nanopartikulär als auch mikropartikulär, weist eine Grundlinienauflösung von mindestens 50%, 60%, 70%, 80%, oder 90% auf. Dies bedeutet, dass die heterogene Population durch eine multi-modale Partikelgrößenverteilung gekennzeichnet ist, mit einer Mindestgrundlinienauflösung von 50%, relativ zu den beiden benachbarten Peaks. 50% Grundliniernauflösung ist definiert als die halbe Strecke von der Bezugslinie der Verteilung zur durchschnittlichen Höhe zweier benachbarter Peaks.
Die Grundlinienauflösung von mindestens 50% unterscheidet die beanspruchte Erfindung von einer konventionellen mikropartikulären Zusammensetzung mit einer Mischung von Partikelgrößen insofern, als in einer solchen konventionellen Zusammensetzung die Partikelgrößen zufällig verteilt sind und keine Grundlinienauflösung von 50% für zwei oder mehr Partikelgrößen aufweisen.
Wie hierin verwendet, wird die Partikelgröße auf der Basis des gewichteten Mittels festgelegt, wie sie durch konventionelle Partikelgrößen-Messtechniken, die Fachleuten wohl bekannt sind, gemessen werden. Solche Techniken beinhalten z. B. Sedimentationsfeld-Fluss-Fraktionierung, Photonen Korrelationsspektroskopie, Lichtstreuung, und Scheibenzentrifugation.
Mit "einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 1000 nm" ist gemeint, dass mindestens 50% der Wirkstoffpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 1000 nm besitzen, bei Messung mit den oben genannten Techniken. Ähnlich ist mit "einer wirksamen durchschnittlichen Partikelgröße von weniger als etwa 100 μm" gemeint, dass mindestens 50% der Wirkstoffpartikel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als etwa 100 μm besitzen, bei Messung mit den oben genannten Techniken. Vorzugsweise haben mindestens 70% der Partikel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als dem wirksamen Durchschnitt, mehr bevorzugt haben mindestens etwa 90% der Partikel eine durchschnittliche Partikelgröße von weniger als dem wirksamen Durchschnitt.
6. Andere pharmazeutische Hilfsstoffe
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können außerdem ein oder mehrere Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Suspensionsmittel, Süßungsmittel, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Puffer, Benetzungsmittel, Tablettensprengmittel, Brausemittel und andere Hilfsstoffe umfassen. Solche Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt.
Beispiele für Füllstoffe sind Lactosemonohydrat, wasserfreie Laktose und verschiedene Stärken; Beispiele für Bindemittel sind verschiedene Zellulosen und vernetztes Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Zellulose, wie z. B. Avicel^® PH101 und Avicel^® PH102, mikrokristalline Zellulose und silifizierte mikrokristalline Zellulose (SMCC).
Geeignete Gleitmittel, einschließlich Mittel, die auf die Rieselfähigkeit des zu komprimierenden Pulvers Einfluss ausüben, sind kolloidales Siliciumdioxid, wie z. B. Aerosil^® 200; Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat und Kieselgel.
Beispiele für Süßungsmittel sind ein beliebiges natürliches oder künstliches Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylitol, Natriumsaccharin, Cyclamat, Aspartam und Acesulfam. Beispiele für Aromastoffe sind Magnasweet^® (Warenzeichen von MAFCO), Kaugummiaroma und Fruchtaromen und ähnliche.
Beispiele für Konservierungsmittel sind Kaliumsorbat, Methylparaben, Propylparaben, Benzoesäure und ihre Salze, andere Ester von Parahydroxybenzoesäure, wie z. B. Butylparaben, Alkohole, wie z. B. Ethyl- oder Benzylalkohol, Phenolverbindungen, wie z. B. Phenol oder quartäre Verbindungen, wie z. B. Benzalkoniumchlorid.
Geeignete Verdünnungsmittel beinhalten pharmazeutisch zulässige inerte Füllstoffe, wie z. B. mikrokristalline Zellulose, Laktose, zweibasiges Calciumphosphat, Saccharide und/oder Mischungen aus beliebigen der Voranstehenden. Beispiele für Verdünnungsmittel beinhalten mikrokristalline Zellulose, wie z. B. Avicel^® PH 101 and Avicel^® PH 102; Laktose, wie z. B. Laktose Monohydrat, wasserfreie Laktose und Pharmatose^® DCL21; zweibasiges Calciumphosphat, wie z. B. Emcompress^®; Mannitol; Stärke; Sorbitol; Saccharose und Glukose.
Geeignete Tablettensprengmittel beinhalten leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Kartoffelstärke und modifizierte Stärken, Croscarmellose-Natrium, Crosspovidon, Natrium-Stärke-Glycolat und Mischungen davon.
Beispiele für Brausemittel sind sprudelnde Paare, wie z. B. eine organische Säure und ein Carbonat oder Bicarbonat. Geeignete organische Säuren beinhalten z. B. Citronen-, Wein-, Apfel-, Fumar-, Adipin-, Bernstein-, und Alginsäuren und -anhydride und Säuresalze. Geeignete Carbonate und Bicarbonate beinhalten z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbikarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumglycincarbonat, L-Lysincarbonat und Arginincarbonat. Alternativ kann lediglich die Säurekomponente des sprudelnden Paares vorhanden sein.
7. Mengen nanopartikulären Wirkstoffs. Oberflächenstabilisators und mikropartikulären Wirkstoffs
Der Anteil mindestens eines nanopartikulären Wirkstoffs, eines oder mehr Oberflächenstabilisatoren und mindestens eines mikropartikulären Wirkstoffs kann stark variieren. Die optimale Menge des Oberflächenstabilisators kann z. B. vom speziellen gewählten Wirkstoff abhängen, dem hydrophil-lipophilen Gleichgewicht (HLB-Wert), dem Schmelzpunkt und der Wasserlöslichkeit des Oberflächenstabilisators und der Oberflächenspannung von wässrigen Lösungen des Stabilisators, etc.
Die Konzentration mindestens eines nanopartikulären Wirkstoffs kann von etwa 99,5 Gewichtsprozent bis etwa 0,001 Gewichtsprozent, von etwa 95 Gewichtsprozent bis etwa 0,1 Gewichtsprozent oder von etwa 90 Gewichtsprozent bis etwa 0,5 Gewichtsprozent variieren, basierend auf dem kombinierten Gesamtgewicht des mindestens einen Wirkstoffs und des mindestens einen Oberflächenstabilisators, andere Hilfsstoffe nicht eingeschlossen.
Die Konzentration mindestens eines Oberflächenstabilisators kann von etwa 0,5 Gewichtsprozent bis etwa 99,999 Gewichtsprozent, von etwa 5 Gewichtsprozent bis etwa 99,9 Gewichtsprozent und von etwa 10 Gewichtsprozent bis etwa 99,5 Gewichtsprozent variieren, basierend auf dem kombinierten Gesamt-Trockengewicht mindestens eines Wirkstoffs und mindestens eines Oberflächestabilisators, andere Hilfsstoffe nicht eingeschlossen.
Die Konzentration des mikropartikulären Wirkstoffs kann von etwa 5 Gewichtsprozent bis etwa 85 Gewichtsprozent variieren, basierend auf dem kombinierten Gesamtgewicht des nanopartikulären Wirkstoffs, Oberflächestabilisators und mikropartikulären Wirkstoffs, andere Hilfsstoffe nicht eingeschlossen.
B. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen der Erfindung
In einem anderen Aspekt der Erfindung ist ein Herstellungsverfahren für Formulierungen mit kombinierten CR und IR-Eigenschaften vorgesehen. Das Verfahren umfasst: (1) Das Formen einer nanopartikulären Zusammensetzung, umfassend mindestens einen nanopartikulären Wirkstoff zur Verabreichung und mindestens einen Oberflächestabilisator; (2) das Hinzufügen mindestens eines mikropartikulären Wirkstoffs, welcher derselbe oder ein anderer ist wie/als der nanopartikuläre Wirkstoff aus (1), und (3) das Formen einer geeigneten Darreichungsform der Zusammensetzung zur Verabreichung. Pharmazeutisch zulässige Hilfsstoffe können außerdem zu der Zusammensetzung zur Verabreichung hinzugefügt werden.
1. Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen
Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen, welche mechanisches Zerkleinern Ausfällung, Homogenisierung oder ein beliebiges anderes geeignetes Größenreduzierungsverfahren umfassen kann, sind dem Fachmann bekannt und sind z. B. in dem '684-Patent beschrieben.
Verfahren zur Herstellung nanopartikulärer Zusammensetzungen sind außerdem beschrieben in den US-Patentschriften Nr. 5,518,187 und 5,862,999 , beide für "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patentschrift Nr. 5,718,388 , für "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; US-Patentschrift Nr. 5,665,331 , für "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US-Patentschrift Nr. 5,662,883 , für "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; US-Patentschrift Nr. 5,560,932 , für "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; US-Patentschrift Nr. 5,543,133 , für "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; US-Patentschrift Nr. 5,534,270 , für "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; US-Patentschrift Nr. 5,510,118 , für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; und US-Patentschrift Nr. 5,470,583 , für "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation".
a. Mahlen, um nanopartikuläre Wirkstoffdispersionen zu erhalten
Das Mahlen von wässrigen Wirkstoffdispersionen, um eine nanopartikuläre Dispersion zu erhalten, umfasst das Dispergieren mindestens eines Wirkstoffs in einem flüssigen Dispersionsmedium, in welchem der Wirkstoff schlecht löslich ist. Mit "schlecht löslich" ist gemeint, dass der Wirkstoff eine Löslichkeit in einem flüssigen Dispersionsmedium von weniger als etwa 30 mg/ml besitzt, vorzugsweise weniger als etwa 10 mg/ml und mehr bevorzugt weniger als etwa 1 mg/ml. Ein solches flüssiges Dispersionsmedium kann z. B. Wasser, wässrige Salzlösungen, Öle, wie z. B. Safloröl und Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, t-Butanol, Hexan und Glykol sein.
Darauf folgt die Anwendung mechanischer Mittel in Anwesenheit von Zerkleinerungsmitteln, um die Partikelgröße des Wirkstoffs auf die gewünschte wirksame durchschnittliche Partikelgröße zu reduzieren. Die Wirkstoffpartikel können in Anwesenheit mindestens eines Oberflächenstabilisators in der Größe reduziert werden. Alternativ dazu können die Wirkstoffpartikel nach dem Zerreiben mit einem oder mehr Oberflächenstabilisatoren in Kontakt gebracht werden. Andere Verbindungen, wie z. B. ein Verdünnungsmittel, können zu der Wirkstoff/Oberflächenstabilisatorzusammensetzung während des Größenreduzierungsverfahrens hinzugefügt werden. Dispersionen können fortlaufend oder in einem Batch Modus hergestellt werden. Die resultierende nanopartikuläre Wirkstoffpartikeldispersion kann direkt bei der Formulierung einer Darreichungsform verwendet werden, oder die Dispersion kann in ein Pulver formuliert werden, gefolgt von der Formulierung einer Darreichungsform.
b. Ausfällung, um nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzungen zu erhalten
Ein anderes Verfahren, die gewünschte nanopartikuläre Zusammensetzung zu erhalten, ist durch Mikropräzipitation. Dies ist ein Verfahren zur Zubereitung von stabilen Dispersionen von schlecht löslichen Wirkstoffen in der Anwesenheit von einem oder mehr Oberflächestabilisatoren und einem oder mehr kolloidstabilitätsverstärkenden Oberflächenwirkstoffen, die frei von jeglichen giftigen Lösungsmitteln oder löslich gemachten Schwermetallverunreinigungen sind. Ein solches Verfahren umfasst z. B.: (1) Lösen des schlecht wasserlöslichen Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel; (2) Hinzufügen der Formulierung aus Schritt (1) zu einer Lösung, umfassend mindestens einen Oberflächenstabilisator, um eine Lösung zu bilden und (3) Ausfällung der Formulierung aus Schritt (2) unter Verwendung eines geeigneten Nicht-Lösungsmittels. Auf das Verfahren kann das Entfernen jeglichen entstandenen Salzes folgen, falls vorhanden, durch Dialyse oder Diafiltration und Konzentration der Dispersion durch konventionelle Mittel. Die resultierende nanopartikuläre Wirkstoffdispersion kann direkt bei der Formulierung einer Darreichungsform verwendet werden, oder die Dispersion kann in ein Pulver formuliert werden, gefolgt von der Formulierung einer Darreichungsform.
c. Homogenisierung, um nanopartikuläre Wirkstoffzusammensetzungen zu erhalten
Beispiele für Homogenisierungsverfahren zur Herstellung von nanopartikulären Wirkstoffzusammensetzungen sind in der US-Patentschrift Nr. 5,510,118 , für "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles" beschrieben.
Ein solches Verfahren umfasst das Dispergieren von Wirkstoffpartikeln in einem flüssigen Dispersionsmedium; danach wird die Dispersion der Homogenisierung unterzogen, um die Partikelgröße der Wirkstoffpartikel auf die gewünschte wirksame durchschnittliche Partikelgröße zu reduzieren. Die Wirkstoffpartikel können in Anwesenheit mindestens eines Oberflächenstabilisators in der Größe reduziert werden. Alternativ können die Wirkstoffpartikel mit einem oder mehr Oberflächenstabilisatoren entweder vor oder nach der Partikelgrößenreduzierung in Kontakt gebracht werden. Es wird jedoch bevorzugt, die Wirkstoffpartikel im flüssigen Dispersionsmedium in der Anwesenheit mindestens eines Oberflächenstabilisators als Benetzungshilfe für die Wirkstoffpartikel zu dispergieren. Andere Verbindungen, wie z. B. ein Verdünnungsmittel, können zu der Wirkstoff/Oberflächenstabilisatorzusammensetzung entweder vor, während oder nach dem Größenreduzierungsverfahren hinzugefügt werden. Dispersionen können fortlaufend oder in einem Batch Modus hergestellt werden. Die resultierende nanopartikuläre Wirkstoffpartikeldispersion kann direkt bei der Formulierung einer Darreichungsform verwendet werden, oder die Dispersion kann in ein Pulver formuliert werden, gefolgt von der Formulierung einer Darreichungsform.
2. Formulierung von Darreichungsformen
Verfahren zur Herstellung von oralen, injizierbaren, transdermalen, aerosolischen, buccalen, topischen, okularen, auralen, etc. pharmazeutischen Formulierungen sind dem Fachmann bekannt und solche Verfahren können in der vorliegenden Erfindung angewandt werden.
In einer Ausführungsform der Erfindung können nanopartikuläre Wirkstoffpartikel mit mindestens einem an der Partikeloberfläche adsorbierten Oberflächenstabilisator in eine Trockenpulvermatrix (z. B. durch Sprühtrocknung, Spraygranulation oder ein verwandtes pharmazeutisch zulässiges Trocknungsverfahren) inkorporiert werden und mit bulk-mikronisierten Wirkstoffpartikeln durch Trockenmischung oder einem ähnlichen Mischverfahren kombiniert werden.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung können nanopartikuläre Wirkstoffpartikel in eine Trockenpulvermatrix (z. B. durch Sprühtrocknung, Spraygranulation oder ein verwandtes pharmazeutisch zulässiges Trocknungsverfahren) inkorporiert werden. Getrennt mikronisierte Wirkstoffpartikel können in eine Trockenpulvermatrix unter Verwendung eines ähnlichen Ansatzes inkorporiert werden, und die resultierenden Matrices können dann durch Trockenmischung oder ein ähnliches Mischverfahren kombiniert werden.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung können mikronisierte Wirkstoffpartikel durch Trockenmahlen (z. B. Strahlmahlen oder Pin Milling) hergestellt werden.
In einer vierten Ausführungsform der Erfindung können mikronisierte Wirkstoffpartikel durch Nassmahlen, ähnlich dem Ansatz, der bei der Herstellung von nanopartikulären Wirkstoffpartikeln, die im '684-Patent beschrieben ist, angewandt wurde, hergestellt werden.
In einer fünften Ausführungsform der Erfindung können mikronisierte Wirkstoffpartikel als das Substrat (oder ein Teil davon) bei einer Spraygranulation, Rotogranulation, Spraybeschichtung oder einem verwandten pharmazeutischen Verfahren eingesetzt werden, wodurch die nanopartikulären Wirkstoffpartikel dispergiert oder abgelagert werden können, um eine äußere Schicht zu bilden. Dieser spezielle Ansatz ermöglicht die Freisetzung von nanopartikulären Wirkstoffpartikeln aus der äußeren Schicht der Matrix bei Exposition gegenüber biologischen Flüssigkeiten, gefolgt von Exposition und darauf folgender Auflösung von mikronisierten Wirkstoffpartikeln.
In einer sechsten Ausführungsform der Erfindung können mikronisierte Wirkstoffpartikel als das Substrat; (oder ein Teil davon) in einer High-Shear-Granulation oder einem verwandten pharmazeutischen Nassmischverfahren eingesetzt werden, wodurch nanopartikuläre Wirkstoffpartikel in Form einer granulierenden Flüssigkeit appliziert werden können. Beim Trocknen ermöglicht dieser spezielle Ansatz die homogene Verteilung der nanopartikulären Wirkstoffpartikel und der mikronisierten Wirkstoffpartikel in der resultierenden festen Matrix.
In einer siebten Ausführungsform der Erfindung können nanopartikuläre und mikronisierte Wirkstoffpartikel in Form eines Trockenpulvers oder Pulvermischung existieren, welche geeignet ist zur Inkorporation in eine feste schnell zerfallende oder „wasserfreie Tabletten-" Matrix, wobei man die letztgenannte durch Kompression des Trockenpulvers oder Pulvermischung unter Verwendung einer Tablettenpresse oder einer ähnlichen pharmazeutisch zulässigen Kompressionsmaschine erhalten kann.
Beispielhafte Sprühtrocknungs-, Lyophilisierungs-, Granulations-, und Tablettierverfahren sind unten stehend beschrieben.
a. Sprühtrocknung nanopartikulärer Dispersionen
Darreichungsformen nanopartikulärer Dispersionen können durch Trocknung der nanopartikulären Formulierung im Anschluss an die Größenreduzierung hergestellt werden. Ein bevorzugtes Trocknungsverfahren ist die Sprühtrocknung. Das Sprühtrocknungsverfahren wird verwendet, um ein nanopartikuläres Pulver im Anschluss an das Größenreduzierungsverfahren, das dazu dient, den Wirkstoff in Partikel von nanopartikulärer Größe umzuwandeln, zu erhalten.
In einem beispielhaften Sprühtrocknungsverfahren wird die Wirkstoffsuspension unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe in einen Zerstäuber eingefüllt und in einen feinen Sprühnebel aus Tröpfchen zerstäubt. Der Sprühnebel wird mit heißer Luft in der Trocknungskammer in Kontakt gebracht, was zu einer Verdampfung der Flüssigkeit aus den Tröpfchen führt. Der resultierende Sprühnebel wird in einen Zyklonabscheider geleitet, wo das Pulver getrennt und aufgefangen wird. Die nanopartikuläre Dispersion kann in An- oder Abwesenheit von Hilfsstoffen sprühgetrocknet werden, um das sprühgetrocknete Pulver-Zwischenprodukt zu ergeben.
Das Pulver kann z. B. in eine Tablette, ein Zäpfchen oder andere feste Darreichungsform formuliert werden, oder das Pulver kann in ein Aerosol zur nasalen oder pulmonalen Verabreichung formuliert werden. Das Pulver kann auch wieder in eine Flüssigkeit zurückgeführt werden und beispielsweise für injizierbare, okulare, aurale oder orale Darreichungsformen verwendet werden.
b. Lyophilisierung
Feste Darreichungsformen nanopartikulärer Dispersionen können außerdem durch Lyophilisierung der nanopartikulären Formulierung, die auf die Größenreduzierung folgt, hergestellt werden. Geeignete Lyophilisierungsbedingungen beinhalten z. B. jene, die in EP 0 363 365 (McNeil-PPC Inc.), US-Patentschrift Nr. 4,178,695 A. Erbeia) und US-Patentschrift Nr. 5,384,124 (Farmalyoc) beschrieben sind. Typischerweise wird die nanopartikuläre Dispersion in ein geeignetes Gefäß gegeben und bei einer Temperatur von zwischen etwa -5°C und etwa -100°C eingefroren. Die gefrorene Dispersion wird dann reduziertem Druck für eine Dauer von bis zu 48 Stunden ausgesetzt. Die Kombination von Parametern, wie z. B. Temperatur, Druck, Dispersionsmedium, und Chargengröße wirken sich auf die benötigte Zeit für den Lyophilisationsprozess aus. Unter Bedingungen reduzierter Temperatur und reduzierten Drucks wird das gefrorene Lösungsmittel durch Sublimierung entfernt, wodurch man eine feste, poröse IR-Darreichungsform erhält, in welcher der Wirkstoff überall verteilt ist.
Das Pulver kann z. B. in eine Tablette, ein Zäpfchen oder andere feste Darreichungsform formuliert werden, oder das Pulver kann in ein Aerosol zur nasalen oder pulmonalen Verabreichung formuliert werden. Das Pulver kann auch wieder in eine Flüssigkeit zurückgeführt werden und beispielsweise für injizierbare, okulare, aurale oder orale Darreichungsformen verwendet werden.
c. Granulation
Alternativ kann eine feste orale Darreichungsform der Erfindung durch Granulation einer Mischung, umfassend eine nanopartikuläre Wirkstoffdispersion und mindestens einen Oberflächenstabilisator mit einer Lösung mindestens eines pharmazeutisch zulässigen, wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Hilfsstoffs, in einem Fließbett hergestellt werden, um ein Granulat zu bilden. Darauf folgt die Tablettierung des Granulats, um eine feste Darreichungsform zu formen.
d. Tablettierung
Die Darreichungsformen der Erfindung können in der Form von Tabletten vorliegen. Die Herstellung dieser Tabletten kann durch pharmazeutische Kompression erfolgen oder durch Formungstechniken, die dem Fachmann bekannt sind. Die Tabletten der Erfindung können jede beliebige geeignete Form annehmen, wie z. B. diskoidal, rund, oval, länglich, zylindrisch, dreieckig, sechseckig und ähnliche.
Pulver zur Tablettierung können durch jedes beliebige dem Fachmann bekannte Verfahren formuliert werden. Geeignete Verfahren beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Mahlen, Fließbettgranulation, Trockengranulation, Direkttablettierung, Sphäronisierung, Sprühgefrieren und Sprühtrocknung. Detaillierte Beschreibungen von Tablettierverfahreren sind in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Ausgabe, Band 11 (1995) (Mack Publishing Co., Pennsylvania); und Remington's Pharmaceutical Sciences, Kapitel 89, Seiten 1633-1658 (Mach Publishing Company, 1990) bereitgestellt.
Die Tabletten können beschichtet oder unbeschichtet sein. Falls beschichtet, können sie zuckerbeschichtet (um unangenehme Geschmäcke oder Gerüche zu überdecken und vor Oxidation zu schützen) oder filmbeschichtet sein (ein dünner Film aus wasserlöslichem Material für ähnliche Zwecke).
C. Verabreichung der Zusammensetzungen der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich eines Menschen bereit, welche die schnelle Verfügbarkeit wenigstens eines schlecht löslichen Wirkstoffs in Kombination mit kontrollierter Freisetzung desselben oder eines anderen schlecht löslichen Wirkstoffs erfordert. Die verabreichten Zusammensetzungen der Erfindung setzen einen inkorporierten Wirkstoff rasch frei, was zu einem schnellen Wirkungseintritt führt und setzen gleichzeitig denselben oder einen anderen Wirkstoff langsam für eine verzögerte pharmazeutische Wirkung frei.
Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen der Erfindung einem Säugetiersubjekt, das einen Bedarf dafür hat, unter Verwendung einer Menge des Arzneimittels oder Wirkstoffs, welche ausreicht, um die erwünschte physiologische Wirkung zu erzielen, verabreicht. Das Säugetiersubjekt kann ein Haustier oder ein Heimtier sein, aber vorzugsweise ist es ein menschliches Subjekt. Die Menge des Arzneimittels oder Wirkstoffs, welches/welcher benötigt wird, um das erwünschte physiologische Ergebnis zu liefern, kann ohne Weiteres von einem durchschnittlichen Fachmann auf dem Gebiet durch den Verweis auf Standardliteratur, wie z. B. Goodman und Gillman und the Physician's Desk Reference, bestimmt werden.
Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der vorliegenden Erfindung. Es sollte sich jedoch verstehen, dass die Erfindung nicht auf die spezifischen Bedingungen oder Details, die in diesen Beispielen beschrieben sind, beschränkt sind.
BEISPIEL 1
Der Zweck dieses Beispiels war, unter Verwendung eines mathematischen Modells, pharmakokinetische Profile nach oralen Einzelgaben einer pharmazeutischen Formulierung, welche einen Wirkstoff mit einer einzigen definierten Partikelgröße enthalten, zu simulieren.
Die für die Simulation verwendete Software war MicroMath PKAnalyst für Windows, Version 1.1, MicroMath, Inc. Es wurde Folgendes vorausgesetzt: Der Wirkstoff entspricht einem pharmakokinetischen 2-Kompartment-Modell (zentrale und periphere Kompartments) mit Absorption erster Ordnung und Elminination erster Ordnung aus dem zentralen Kompartment
D/V (Dosis/Volumen) = 5000;
K_a > 1,000 h^-1 (mit der Auflösungsgeschwindigkeit korrespondierende Geschwindigkeitskonstante);
K_c = 0,50 h^-1 (Eliminationsgeschwindigkeitskonstante);
K₁₂ = 0,25 h^-1 (Konstante, welche die Diffusionsgeschwindigkeit vom zentralen Kompartment zum peripheren Kompartment repräsentiert); und
K₂₁ = 0,125 h^-1 (Konstante, welche die Diffusionsgeschwindigkeit vom peripheren Kompartment zum zentralen Kompartment repräsentiert).
Es wurden vier Proben gebildet, (S) kleine Partikel, (MS) mittelkleine Partikel, (ML) mittelgroße Partikel und (L) große Partikel mit den folgenden Auflösungsgeschwindigkeitskonstanten:
Auflösungsgeschwindigkeitskonstante für kleine (S) Partikel = 1,000 h^-1
Auflösungsgeschwindigkeitskonstante für mittelkleine (MS) Partikel = 0,500 h^-1
Auflösungsgeschwindigkeitskonstante für mittelgroße (ML) Partikel = 0,250^-1 h
Auflösungsgeschwindigkeitskonstante für große (L) Partikel = 0,125 h^-1
Die Ergebnisse der Simulation sind in 1 gezeigt.
Die Population der kleinen Partikel (S) zeigte einen raschen Wirkungseintritt mit einem Peak bei einem Plasmakonzentrationswert von etwa 2100 mg/mL etwas mehr als einer Stunde nach Verabreichung, wobei die Plasmawerte einige Minuten nach der Verabreichung bei über 250 mg/mL lagen. Diese Probe wies jedoch auch die niedrigsten Plasmawerte 12 Stunden nach Verabreichung auf.
Im Gegensatz dazu zeigte die Population der großen Partikel (L) einen langsamen Wirkungseintritt mit einem Peak bei einem Plasmakonzentrationswert von etwas mehr als 500 mg/mL etwa 2 Stunden nach Verabreichung. Diese Probe wies jedoch auch die höchsten Plasmawerte 12 Stunden nach Verabreichung auf.
Die Ergebnisse dieser Simulation demonstrieren, dass sich kleine Partikel schneller lösen als größere Partikel, aber dass sie auch schneller abgebaut werden. Infolgedessen sorgen größere Arzneimittelpartikel für die längsten Blutplasmawerte, obwohl diese selben Partikel eine langsame Auflösung aufweisen.
BEISPIEL 2
Der Zweck dieses Beispiels war, unter Verwendung eines mathematischen Modells, pharmakokinetische Profile nach oralen Einzelgaben einer pharmazeutischen Formulierung, welche einen Wirkstoff mit Mischungen verschiedener Partikelgrößen enthalten, zu simulieren.
Die in Beispiel 1 beschriebenen Voraussetzungen sind auf Beispiel 2 anwendbar.
Simulierte pharmakokinetische Profile nach oralen Einzelgaben einer pharmazeutischen Formulierung, welche 50:50 Mischungen von kleinen (S) Partikeln und mittelkleinen (MS), mittelgroßen (ML) oder großen (L) Partikeln eines pharmazeutischen Wirkstoffs enthält, sind in 2 dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen insbesondere, dass die Mischung von kleinen (S) und großen (L) Partikeln eine signifikant höhere mittlere Plasmakonzentration (fast 1000 mg/mL) aufweist, im Vergleich zu den großen (L) Partikeln, die im Beispiel 1 verabreicht wurden, und die Formulierung weist außerdem verlängerte Blutplasmawerte im Gegensatz zu den kleinen (S) Partikeln, die im Beispiel 1 verabreicht wurden, auf.
BEISPIEL 3
Der Zweck dieses Beispiels war, unter Verwendung eines mathematischen Modells, pharmakokinetische Profile nach oralen Einzelgaben einer pharmazeutischen Formulierung, welche einen Wirkstoff mit Mischungen verschiedener Partikelgrößen enthalten, zu simulieren.
Die in Beispiel 1 beschriebenen Annahmen sind auf Beispiel 3 anwendbar.
Simulierte pharmakokinetische Profile nach oralen Einzelgaben einer pharmazeutischen Formulierung, welche 25 : 75 Mischungen von kleinen (S) plus mittelkleinen (MS), mittelgroßen (ML) oder großen (L) Partikeln eines pharmazeutischen Wirkstoffs enthält, sind in 3 dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen insbesondere, dass die Mischung von kleinen (S) und großen (L) Partikeln eine signifikant höhere mittlere Plasmakonzentration (fast 900 mg/mL) aufweist, im Vergleich zu den großen (L) Partikeln, die im Beispiel 1 verabreicht wurden, und die Formulierung weist außerdem verlängerte Blutplasmawerte im Gegensatz zu den kleinen (S) Partikeln, die im Beispiel 1 verabreicht wurden auf.

Claims

Eine Zusammensetzung umfassend eine Mischung aus: a) einer Population nanopartikulärer Wirkstoffpartikel, die eine effektive durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 1 Mikrometer haben; b) wenigstens einem Oberflächenstabilisator adsorbiert an der Oberfläche der nanopartikulären Wirkstoffpartikel; und c) eine Population mikropartikulärer Wirkstoffpartikel, wobei der Wirkstoff entweder der gleiche oder verschieden vom Wirkstoff aus a) ist, und die Partikel eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von größer als 1 Mikrometer und weniger als 20 Mikrometer haben, wobei der Wirkstoff ein Arzneimittel, ein pharmazeutisches Mittel oder ein Kontrastmittel mit einer Löslichkeit in einem flüssigen Dispersionsmittel von weniger als 30 mg/ml umfasst.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die effektive durchschnittliche Partikelgröße der nanopartikulären Wirkstoffpartikel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus weniger als 900 nm, weniger als 800 nm, weniger als 700 nm, weniger als 600 nm, weniger als 500 nm, weniger als 400 nm, weniger als 300 nm, weniger als 250 nm, weniger als 200 nm, weniger als 150 nm, weniger als 100 nm und weniger als 50 nm.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die effektive durchschnittliche Partikelgröße der mikropartikulären Wirkstoffpartikel größer als 1 Mikrometer ist und kleiner als die Größe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus weniger als 10 Mikrometer, weniger als 9 Mikrometer, weniger als 8 Mikrometer, weniger als 7 Mikrometer, weniger als 6 Mikrometer, weniger als 5 Mikrometer, weniger als 4 Mikrometer, weniger als 3 Mikrometer und weniger als 2 Mikrometer.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, die mehr als eine Population nanopartikulärer Wirkstoffpartikel umfasst.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, die mehr als eine Population mikropartikulärer Wirkstoffpartikel umfasst.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Konzentration des nanopartikulären Wirkstoffs ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus von 99,5% bis 0,001%, von 95% bis 0,1% (w/w) und von 90% bis 0,5% (w/w), basierend auf dem Gesamtgewicht des nanopartikulären Wirkstoffs und des Oberflächenstabilisators.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Konzentration des Oberflächenstabilisators ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus von 0,5% bis 99,999% (w/w), von 5% bis 99,9% (w/w) und von 10% bis 99,5%, basierend auf dem Gesamtgewicht des nanopartikulären Wirkstoffs und des Oberflächenstabilisators.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Konzentration des mikropartikulären Wirkstoffs von 5% bis 85% ist, basierend auf dem Gesamtgewicht des mikropartikulären Wirkstoffs, des nanopartikulären Wirkstoffs und des Oberflächenstabilisators.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, formuliert in eine feste, schnell zerfallende, „trockene Tabletten" Matrix.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, formuliert in eine pharmazeutisch zulässige Tablette.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, formuliert in eine pharmazeutisch zulässige Hartgelatine-Kapsel.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, formuliert in eine pharmazeutisch zulässige Weichgelatine-Kapsel.
Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, wobei die Zusammensetzung einen löslichen Wirkstoff anstelle des nanopartikulären Wirkstoffs umfasst.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, formuliert in eine pharmazeutisch zulässige Lutschtablette oder Pastille.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, formuliert in ein pharmazeutisch zulässiges Duftkissen, Pulver oder „Besprenkler".
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, formuliert in eine Darreichungsform zur oralen, rektalen, intravaginalen, injizierbaren, pulmonalen, nasalen, bukkalen, topischen, lokalen, intrazisternalen, intraperitonealen, okularen, auralen, Mundspray oder Nasenspray Verabreichung.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die Formulierung gemacht wird unter Verwendung zumindest eines Verfahrens ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Spraytrocknung, Spraygranulation, Flüssigbettgranulation, „High Shear Granulation", Flüssigbetttrocknung, Lyophilisation, Tablettierung, Strahlmahlen, „Pin Milling", Nassmahlen, Rotogranulation und Spraybeschichtung.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die nanopartikulären und mikropartikulären Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Proteinen, Peptiden, Nukleotiden, Antifettsuchtarzneimitteln, pharmazeutischen Nahrungsmitteln, Kortikosteroiden, Elastaseinhibitoren, Fungiziden, Onkotherapeutika, Antiemetika, Analgetika, kardiovaskulären Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln, Wurmmitteln, Antiarrythmika, Antibiotika, Blutgerinnungshemmern, Antidepressiva, antidiabetischen Mitteln, Antieleptika, Antihistaminika, antihypertensiven Mitteln, antimuskarinischen Mitteln, antimycobakteriellen Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunosuppressiva, Thyreostatika, antiviralen Mitteln, Anxiolytika, Sedativa, Adstringentien, Beta-Adrenorezeptoren Blockern, Blutprodukten und Ersatz, kardioinotropen Mitteln, Kontrastmitteln, Kortikosteroiden, Hustenunterdrückern, diagnostischen Mitteln, diagnostischen bildgebenden Mitteln, Diuretika, Dopaminergika, Hämostatika, immunologischen Mitteln, fettregulierenden Mitteln, Muskelrelaxierenden Mitteln, Parasympathomimetika, Nebenschilddrüse-Calzitonin und Bisphosphonaten, Prostaglandinen, Radiopharmazeutika, Sexualhormonen, Antiallergika, Stimulantien und Appetitzüglern, Symphatomimetika, Schilddrüsenmittel, Vasodilatatoren und Xanthinen.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei der mindestens eine Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem nicht-ionischen Oberflächenstabilisator, einem anionischen Oberflächenstabilisator, einem kationischen Oberflächenstabilisator und einem ionischen Oberflächenstabilisator.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei der mindestens eine Oberflächenstabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumchlorid, Gelatine, Casein, Phosphatiden, Dextran, Glycerin, Akaziengummi, Cholesterin, Tragant, Stearinsäure, Stearinsäureestern und Salzen, Kalziumstearat, Glycerinmonostearat, Cetylstearylalkohol, Cetomacrogol emulsifying wax, Sorbitanestern, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylen-rizinusölderivaten, Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern, Polyethylenglykolen, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Polyoxyethylenstearaten, kolloidalem Siliziumdioxid, Phosphaten, Natriumdodecylsulfat, Kalziumcarboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose-Phthalaten, nicht-kristalliner Zellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Triethanolamin, Polyvinylalkohol, Polyvinyl-pyrrolidon, 4-(1,1,3,3-Tetramethylbutyl)phenol-Polymer mit Ethylenoxid und Formaldehyd, Poloxameren, Poloxaminen, einem geladenen Phospholipid, Dimyristoylphosphatidylglycerin, Dioctylsulfosuccinat, Dialkylestern der Natriumsulfobernsteinsäure, Natriumlaurylsulfat, Alkylarylpolyethersulfonaten, Mischungen von Saccharosestearat und Saccharosedistearat, Triblock-Copolymeren der Struktur: -(-PEO)--(-PBO-)--(-PEO-)-, p-Isononylphenoxypoly-(glycidol), Decanoyl-N-Methylglucamid; n-Decyl-β-D-Glucopyranosid, n-Decyl-β-D-Maltopyranosid, n-Dodecyl-β-D-Glukopyranosid, n-Dodecyl-β-D-Maltosid, Heptanoyl-N-Methylglukamid, n-Heptyl-β-D-Glukopyranosid, n-Heptyl-β-D-Thioglucosid, n-Hexyl-β-D-Glukopyranosid, Nonanoyl-N-Methylglukamid, n-Noyl-β-D-Glukopyranosid, Octanoyl-N-Methylglukamid, n-Octyl-β-D-Glukopyranosid, Octyl-β-D-Thioglukopyranosid, Lysozym, einem PEG derivatisierten Phospholipid, PEG derivatisiertem Cholesterin, einem PEG derivatisierten Cholesterinderivat, PEG derivatisiertem Vitamin A, PEG derivatisiertem Vitamin E, zufällige Copolymeren von Vinylacetat und Vinylpyrrolidon, kationischen Polymeren, kationischen Biopolymeren, kationischen Polysacchariden, kationischen „Cellulosics", einem Alginat, kationischen nichtpolymeren Komponenten, kationischen Phospholipiden, kationischen Lipiden, Benzalkoniumchlorid, Sulfoniumverbindungen, Phosphoniumverbindungen, quartären Ammoniumverbindungen, Benzyl-di(2-chlorethyl)ethylammoniumbromid, Kokosnusstrimethylammoniumchlorid, Kokosnusstrimethylammoniumbromid, Kokosnussmethyldihydroxyethyl-ammoniumchlorid, Kokosnussmethyldihydroxyethylammoniumbromid, Decyltriethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Decyldimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, C_12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchlorid, C_12-15-Dimethylhydroxyethylammoniumchloridbromid, Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumchlorid, Kokosnussdimethylhydroxyethylammoniumbromid, Myristyltrimethylammoniummethylsulfat, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumbromid, Lauryldimethyl(ethenoxy)₄-ammoniumchlorid, Lauryldimethyl(ethenoxy)₄-ammoniumbromid, N-Alkyl-(C_12-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Alkyl-(C_14-18)-dimethylbenzylammoniumchlorid, N-Tetradecylidmethylbenzyl-ammoniumchlorid Monohydrat, Dimethyldidecylammoniumchlorid, N-Alkyl- und (C_12-14)-Dimethyl-1-napthylmethylammoniumchlorid, Trimethylammoniumhalid, Alkyltrimethylammoniumsalzen, Dialkyldimethylammoniumsalzen, Lauryltrimethylammoniumchlorid, ethoxyliertem Alkyamidoalkyldialkylammoniumsalz, einem ethoxylierten Trialkylammoniumsalz, Dialkylbenzyldialkylammoniumchlorid, N-Didecyldimethylammoniumchlorid, N-Tetradecyldimethylbenzylammoniumchlorid Monohydrat, N-Alkyl-(C_12-14)-dimethyl-1-naphthylmethyl-ammoniumchlorid, Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid, Dialkylbenzylalkylammoniumchlorid, Lauryltrimethylammoniumchlorid, Alkylbenzylmethylammoniumchlorid, Alkylbenzyldimethylammoniumbromid, C₁₂-Trimethylammoniumbromiden, C₁₅-Trimethylammoniumbromiden, C₁₇-Trimethylammoniumbromiden, Dodecylbenzyltriethylammoniumchlorid, Poly-diallyldimethylammoniumchlorid (DADMAC), Dimethylammoniumchloride, Alkyldimethylammoniumhalogenide, Tricetylmethylammoniumchlorid, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltriethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Methyltrioctylammoniumchlorid, POLYQUAT 10^TM, Tetrabutylammoniumbromid, Benzyltrimethyl-ammoniumbromid, Cholinester, Benzalkoniumchlorid, Stearalkoniumchlorid-Verbindungen, Cetylpyridiniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid, Halogenidsalzen von quaternisierten Polyoxyethylalkylaminen, MIRAPOL^TM, ALKAQUAT^TM, Alkylpyridiniumsalzen; Aminen, Aminsalzen, Aminoxiden, Imidazoliniumsalzen, protonierten quartären Acrylamiden, methylierten quartären Polymeren, kationischer Guar, Polymethylmethacrylattrimethylammoniumbromid, Polyvinylpyrrolidon-2-dimethylaminoethylmethacrylatdimethylsulfat, Hexadecyltrimethylammoniumbromid, Poly-(2-methacryloxyethyltrimethylammoniumbromid) (S1001), quartäres Poly(N-vinylpyrrolidon/2-dimethylaminoethylmethacrylat)-di-methylsulfat (S1002), und Poly-(2-methylacryloxyamidopropyl-trimethylammoniumchlorid) (S1004).
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, umfassend zwei oder mehr Oberflächenstabilisatoren.
Die Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21, umfassend Natriumlaurylsulfat, Natriumdioctylsulfosuccinat, oder eine Kombination derselben, als Oberflächenstabilisatoren.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 umfassend: a) Das Kombinieren (i) einer Population nanopartikulärer Wirkstoffpartikel und mindestens einem Oberflächenstabilisator adsorbiert auf der Oberfläche davon, wobei der nanopartikuläre Wirkstoff eine effektive durchschnittliche Partikelgröße von weniger als 1000 nm hat, und (ii) einer Population von mikropartikulären Wirkstoffpartikeln mit einer effektiven durchschnittlichen Partikelgröße von größer als 1 Mikrometer und kleiner als 10 Mikrometer; und b) das Formen einer passenden Dosierform.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei die nanopartikulären Wirkstoffpartikel, die zumindest einen Oberflächenstabilisator auf der Oberfläche der Partikel adsorbiert haben, durch Spraytrocknung, Spraygranulation, Lyophilisation oder ein verwandtes pharmazeutisch zulässiges Trocknungsverfahren, in eine trockene Pulvermatrix inkorporiert werden, und dann mit losen mikropartikulären Wirkstoffpartikeln durch Trockenmischen oder ein gleichwertiges Mischverfahren vereinigt werden.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 23 oder 24, wobei: a) die nanopartikulären Wirkstoffpartikel, die mindestens einen Oberflächenstabilisator an der Oberfläche der Partikel adsorbiert haben, durch Spraytrocknung, Spraygranulation, Lyophilisation oder ein verwandtes pharmazeutisch zulässiges Trocknungsverfahren in eine Trockenmatrix inkorporiert werden; b) die mikropartikulären Wirkstoffpartikel durch Spraytrocknung, Spraygranulation, Lyophilisation oder ein verwandtes pharmazeutisch zulässiges Trocknungsverfahren in eine trockene Pulvermatrix inkorporiert werden; und c) die resultierenden Matrices von a) und b) durch Trockenmischung oder ein gleichwertiges pharmazeutisch zulässiges Mischverfahren vereinigt werden.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei die mikropartikulären Wirkstoffpartikel durch Trockenmahlen hergestellt werden.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, wobei die mikropartikulären, nanopartikulären, oder beide Wirkstoffpartikel durch Nassmahlen hergestellt werden.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23, 26 oder 27, wobei die mikropartikulären Wirkstoffpartikel mit den nanopartikulären Wirkstoff/Oberflächenstabilisator Partikeln beschichtet sind.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei die Beschichtung durch ein Verfahren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Spraygranulation, Rotogranulation, Spraybeschichtung oder einem verwandten pharmazeutischen Verfahren vollzogen wird.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23, 26 oder 27, wobei die mikropartikulären Wirkstoffpartikel als Substrat in einer „High Shear Granulation" oder in einem verwandten pharmazeutischen Nassmischverfahren eingesetzt werden, auf welche die nanopartikulären Wirkstoff/Oberflächenstabilisator Partikel in Form einer Granulierflüssigkeit aufgebracht werden, wobei nach dem Trocknen die nanopartikulären Wirkstoffpartikel und die mikropartikulären Wirkstoffpartikel homogen verteilt in der resultierenden festen Matrix vorliegen.
Das Verfahren gemäß Anspruch 23, wobei die nanopartikulären Wirkstoff/Oberflächenstabilisator Partikel und mikropartikulären Wirkstoffpartikel in ein trockenes Pulver oder Pulvermischung formuliert werden zur Inkorporation in eine feste, schnell zerfallende Matrix, gefolgt von Verpressung des trockenen Pulvers oder der Pulvermischung durch Verwendung einer Tablettenpresse oder einer entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Kompressionsmaschine, um Tabletten zu formen.
Eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, oder bereitgestellt gemäß dem Verfahren von einem der Ansprüche 23 bis 31, zur Verwendung in der Therapie.