DE60221977T2 - Pro-pharmakon von cox-2-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet antiinflammatorischer pharmazeutischer Mittel und bezieht sich insbesondere auf Prodrugs von Verbindungen, welche selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Verwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSARs) bei der Behandlung von Schmerzen und der Schwellung, die mit Entzündung assoziiert sind, produziert auch schwere Nebenwirkungen, einschließlich lebensbedrohlicher Geschwüre. Die neuere Entdeckung eines induzierbaren Enzyms, das mit Entzündung assoziiert ist ("Prostaglandin G/H-Synthase II" oder "Cyclooxygenase-2 (COX-2)") stellt ein lebendes Inhibierungsziel dar, welches wirksam Entzündung reduziert und weniger und weniger drastische Nebenwirkungen erzeugt.
  • Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren, wurden beschrieben. Das US-Patent Nr. 5 380 738 und die WO94/27980 beschreiben Oxazole, welche selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. Das US-Patent Nr. 5 344 991 beschreibt Cyclopentene, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. Das US-Patent Nr. 5 393 790 beschreibt Spiro-Verbindungen, welche Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. Die WO94/15932 beschreibt Thiophen- und Furan-Derivate, welche Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. Die WO94/13635 und die WO94/20480 beschreiben Verbindungen, welche Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. WO95/15316 beschreibt Pyrazolylsulfonamid-Derivate, die Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. Unter bestimmten Umständen sind jedoch Prodrugs von antiinflammatorischen Verbindungen vorteilhaft, speziell wenn die Prodrugs erhöhte Wasserlöslichkeit oder ein verzögertes Einsetzen der Wirkung haben.
  • Es wurden substituierte Sulfonamide beschrieben. Es wurde beschrieben, dass Pyrazolylsulfonylharnstoffverbindungen mögliche hypoglykämische Aktivität haben [H. Faid-Allah und H. Mokhtar, Ind. J. Chem, 27, 245 (1988)]. JP 1 045 374 beschreibt wasserlösliche Tetrazolium-Verbindungen, die in Assays zur Bestimmung reduzierender Substanzen einsetzbar sind. D. Mukerjee et al. [Acta. Pharma. Jugosl., 31, 151 (1981)] beschreiben Tetrazoliumsulfonamide als antivirale Mittel. JP 4 277 724 beschreibt Triphenylpyrazoline als nicht-lineares optisches Material. JP 5 323 522 beschreibt die Verwendung von heterocyclischen Verbindungen in photographischem Schwarz-und-Weiß-Material. Das US-Patent Nr. 5 389 635 beschreibt substituierte Imidazole als Angiotensin II-Antagonisten. Das US-Patent Nr. 5 387 592 beschreibt substituierte Benzimidazol-Derivate als Angiotensin II-Antagonisten. G. Dorofeenko et al. [Khim. Farm. Zh, 16, 920 (1982)] beschreiben Pyridiniumsalze als antivirale Mittel. Das US-Patent Nr. 5 338 749 beschreibt Diaryl-substituierte Heterocyclyl-Verbindungen als Mittel gegen Arthritis. WO94/26731 beschreibt Thiophen-Verbindungen, welche Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren. Die WO95/00501 beschreibt Verbindungen, welche Cyclooxygenase-2 selektiv inhibieren, und es wird spezifisch 3-(4-(Trifluoracetylaminosulfonyl)phenyl)-2-(4-fluorphenyl)thiophen beschrieben. T. Ivanov [Mh. Chem., 97, 1499 (1966)] beschreibt die Herstellung von Diarylindon-Derivaten als mögliche Indikatoren, und speziell wird 2-(4-(N-Methylaminosulfonyl)phenyl)-3-phenylindon beschrieben.
  • J. Larsen und H. Bundgaard [Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987)] beschreiben die Evaluierung von N-Acylsulfonamiden als potentielle Prodrug-Derivate. J. Larsen et al. [Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988)] beschreiben die Evaluierung von N-Methylsulfonamiden als potentielle Prodrug-Derivate.
  • Die WO97/38986 beschreibt substituierte Benzolsulfonamid-Derivate der folgenden Formel als Produkte von COX-2-Inhibitoren, die bei der Behandlung von Entzündung und Entzündungs-bedingten Störungen nützlich sind:
    Figure 00020001
  • I.K. Khanna et al. [Journal of Medicinal Chemistry, 40, 1619 (1997)] beschreiben 1,2-Diarylpyrrole als starke und selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2. T.D. Penning et al. [Journal of Medicinal Chemistry, 40, 1347 (1997)] beschreiben die Synthese und die biologische Evaluierung der 1,5-Diarylpyrazol-Klasse von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren und die Identifizierung von 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid (SC-58635, Celecoxib). T.P. Ivanov [Monatshefte für Chemie, 97, 1499 (1966)] beschreibt die Chlorsulfonierung von Aryl-substituierten Indonen. R.J. Cremlyn et al. [Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 73, 107 (1992)] beschreiben die Chlorsulfonierung von N-Phenylmorpholin, Benzothiazol, 2-Methylbenzothiazol und Triphenyloxazol. M. De Vleeschauwer et al. [Synlett, 1997, 375] beschreiben die milde und einfache Herstellung von Sulfinaten, Sulfonylchloriden und Sulfonamiden aus Thioanisolen. D. Hellwinkel et al. [Synthesis, 1995, 1135] beschreiben die Synthese von 2-Arylbenzofuranen und 2,3-Diarylisochinolin-1(2H)-onen unter Verwendung von MF/Al2O3-Basissystemen. W. Ried et al. [Chemische Berichte, 102, 378 (1969)] beschreiben die Dehydrierung von delta-2-Pyrazolinen mit N-Bromsuccinimid. N.P. Peet et al. [Journal of Heterocyclic Chemistry, 21, 1807 (1984)] beschreiben die Faktoren, die die Bildung von Oxadiazolen aus Anthranilhydraziden und anderen Benzoylhydrazinen beeinflussen.
  • Derzeit besteht ein Bedarf für Verbindungen, die zur Verwendung in antiinflammatorischen Zusammensetzungen geeignet sind, welche leicht durch biologische Membranen penetrieren können, um eine verbesserte Wirkstoffabsorption bereitzustellen. Darüber hinaus existiert derzeit ein Bedarf für Verbindungen, die löslicher und stabil sind. Es wird gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Nützlichkeit als Prodrug zeigen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung bereit, ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe, bestehend aus
    N-Ethyl-4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-N-propionylbenzolsulfonamid;
    N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    N-(2-Hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    1-{[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)phenyl]sulfonyl}-L-prolin; und Methyl-1-{[4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)phenyl]sulfonyl}-L-prolinat.
  • Darüber hinaus stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, wobei:
    R1 Phenyl ist; R2 -H ist und R3 α-Lactose ist;
    R1 Phenyl ist; R2 -CH2CH3 ist und R3 -(C=O)CH2CH3 ist;
    R1 p-Tolyl ist; R2 -H ist und R3 -CH2CH2OH ist oder
    R1 p-Tolyl ist; R2 -CH2CH2OH ist und R3 -CH2CH2OH ist.
  • Darüber hinaus stellt die Erfindung auch eine Verbindung der Formel (III):
    Figure 00030002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereit, wobei:
    R1 Phenyl ist; R2 -H ist und R3 α-Lactose ist;
    R1 Phenyl ist; R2 -CH2CH3 ist und R3 -(C=O)CH2CH3 ist;
    R1 p-Tolyl ist; R2 -H ist und R3 -CH2CH2OH ist oder
    R1 p-Tolyl ist; R2 -CH2CH2OH ist und R3 -CH2CH2OH ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung, und die Verwendung der Verbindungen der Erfindung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankung, z.B. Entzündung oder eine entzündungsbedingte Störung, bei einem Subjekt bereit.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden für die Behandlung von Entzündung bei einem Subjekt und für die Behandlung von anderen Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen, z.B. als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerz und Kopfschmerzen oder als Antipyretikum für die Behandlung von Fieber, einsetzbar sein, wobei keine Beschränkung auf diese besteht. Beispielsweise werden Verbindungen der Erfindung einsetzbar sein, um Arthritis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischer Lupus erythematodes und juvenile Arthritis, zu behandeln. Solche Verbindungen werden in der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, vorzeitigen Wehen, Tendinitis, Bursitis, mit Haut in Verbindung stehenden Zuständen, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis, und bei postoperativer Entzündung, einschließlich nach ophthalmischer Operation, z.B. Kataraktoperation und refraktiver Operation, einsetzbar sein. Verbindungen der Erfindung werden auch einsetzbar sein, um gastrointestinale Zustände, wie z.B. entzündliche Darmerkrankung, Crohn-Erkrankung, Gastritis, Reizdarm-Syndrom und Colitis ulcerosa, zu behandeln. Verbindungen der Erfindung werden für die Prävention oder Behandlung von Krebs, z.B. Colorektalkrebs und Krebs der Brust, der Lunge, der Prostata, der Blase, des Zervix und der Haut, einsetzbar sein. Verbindungen der Erfindung werden bei der Behandlung von Entzündung in solchen Krankheiten, wie Gefäßkrankheiten, Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin-Erkrankung, Sklerodom, rheumatisches Fieber, Diabetes Typ I, Nervenendapparat-Erkrankung einschließlich Myasthenia gravis, Erkrankung der Substantia alba einschließlich Multiple Sklerose, Sarcoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensitivität, Schwellung, die nach Verletzung auftritt, Myokardischämie und dergleichen, einsetzbar sein. Die Verbindungen waren auch in der Behandlung von ophthalmischen Erkrankungen, z.B. Retinitis, Retinopathien, Uveitis, Augenphotophobie und akuter Verletzung am Augengewebe einsetzbar. Die Verbindungen wären auch in der Behandlung von Lungenentzündung, z.B. die, die mit Virusinfektionen und cystischer Fibrose verbunden ist, einsetzbar. Die Verbindungen wären auch für die Behandlung von bestimmten Zentralnervensystem-Störungen, z.B. corticaler Demenz, einschließlich Alzheimer-Erkrankung, und Zentralnervensystem-Schädigung, resultierend aus Schlaganfall, Ischämie und Trauma, einsetzbar. Die Verbindungen der Erfindung sind als antiinflammatorische Mittel, z.B. für die Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie deutlich weniger gefährliche Nebenwirkungen haben, einsetzbar. Diese Verbindungen waren auch in der Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxin-Schocksyndrom und Atherosklerose nützlich. Die Verbindungen wären auch in der Behandlung von Schmerzen einsetzbar, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, postoperative Schmerzen, Zahnschmerzen, Muskelschmerzen und Schmerzen, die aus Krebs resultieren. Die Verbindungen wären für die Prävention von Demenz, z.B. Alzheimer-Erkrankung, einsetzbar.
  • Außer dass diese Verbindungen für die menschliche Behandlung einsetzbar sind, sind sie auch für die veterinäre Behandlung von Begleittieren, exotischen Tieren und Bauernhoftieren, einschließlich Säugern, Nagern und dergleichen, verwendbar. Bevorzugtere Tiere umfassen Pferde, Hunde und Katzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Co-Therapien, teilweise oder vollständig anstelle von anderen herkömmlichen antiinflammatorischen Mitteln, z.B. mit Steroiden, NSARs, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, LTB4-Antagonisten und LTA4-Hydrolase-Inhibitoren, verwendet werden.
  • Geeignete LTB4-Inhibitoren umfassen unter anderen Ebselen, Bayer Bay-x-1005, die Ciba Geigy-Verbindung CGS-25019C, die Leo Denmark-Verbindung ETH-615, die Lilly-Verbindung LY-293111, die Ono-Verbindung ONO-4057, die Terumo-Verbindung TMK-688, die Lilly-Verbindungen LY-213024, 264086 und 292728, die ONO-Verbindung ONO-LB457, die Searle-Verbindung SC-53228, Calcitrol, die Lilly-Verbindungen LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283, die ONO-Verbindung ONO-LB-448, die Searle-Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146 und die SK&F-Verbindung SKF-104493. Die LTB4-Inhibitoren werden vorzugsweise aus Ebselen, Bayer Bay-x-1005, der Ciba Geigy-Verbindung CGS-25019C, der Leo Denmark-Verbindung ETH-615, der Lilly-Verbindung LY-293111, der ONO-Verbindung ONO-4057 und der Terumo-Verbindung TMK-688 ausgewählt.
  • Geeignete 5-LO-Inhibitoren umfassen unter anderen Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastin-Hydrochlorid, Enzadremphosphat und Bunaprolast.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika, z.B. Morphin, Meperidin oder Codein, eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung kann auch in Kombination mit einem 5-Hydroxytriptamin (5-HT)-Rezeptor-Agonisten eingesetzt werden. Aminoverbindungen, z.B., aber nicht beschränkt auf, Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Eletriptan, Almotriptan, Frovatriptan, Ergotamin, Dihydroergotamin.
  • Der Ausdruck "Cyclooxygenase-2-Inhibitor" umfasst Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 inhibieren. Vorzugsweise haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-2-IC50-Wert von kleiner als etwa 0,5 μM und haben auch ein Selektivitätsverhältnis der Cyclooxygenase-2-Inhibierung gegenüber der Cyclooxygenase-1-Inhibierung von wenigstens 50, und bevorzugter von wenigstens 100. Noch bevorzugter haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1-IC50-Wert von größer als etwa 1 μM, und bevorzugter von größer als 20 μM. Eine solche bevorzugte Selektivität kann die Fähigkeit anzeigen, das Auftreten von üblichen NSAR-induzierten Nebenwirkungen zu verringern.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksam" soll die Menge jedes Mittels zur Verwendung in der Kombinationstherapie qualifizieren, welche das Ziel einer Verbesserung bei der Schwere oder der Häufigkeit des Auftretens gegenüber einer Behandlung mit jedem Mittel selbst erreichen wird, während nachteilige Nebenwirkungen, die typischerweise mit alternativen Therapien verbunden sind, vermieden werden.
  • Der Ausdruck "Kombinationstherapie" (oder "Co-Therapie") bei der Definition der Verwendung eines Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Mittels und eines anderen Mittels soll die Verabreichung jedes Mittels in sequenzieller Art in einem Plan umfassen, die günstige Wirkungen der Wirkstoffkombination bereitstellen wird, und soll auch eine Co-Verabreichung dieser Mittel in einer im Wesentlichen gleichzeitigen Art umfassen, z.B. in einer einzelnen Kapsel, die ein festgelegtes Verhältnis dieser aktiven Mittel hat, oder in mehreren getrennten Kapseln für jedes Mittel umfassen.
  • Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die Wirkstoff-Vorläufer sind, welche nach Verabreichung an ein Subjekt und anschließender Absorption in vivo über einen gewissen Prozess, z.B. einen Stoffwechselprozess, in eine aktive Spezies umgewandelt wird. Andere Produkte aus dem Umwandlungsprozess werden durch den Körper leicht entfernt. Bevorzugtere Prodrugs produzieren aus dem Umwandlungsprozess Produkte, die im Allgemeinen als sicher akzeptiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Erfindung in Assoziation mit wenigstens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Adjuvans oder Verdünnungsmittel umfasst.
  • Die Behandlung einer Cyclooxygenase-2-vermittelten Störung durch Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfasst auch eine prophylaktische Behandlung. Eine bevorzugte Behandlung ist die Verabreichung einer Verbindung der Erfindung parenteral. In einer Ausführungsform wird die Verbindung der Erfindung intravenös verabreicht. In einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Erfindung intramuskulär verabreicht.
  • In den Verbindungen der Erfindung sind auch die Stereoisomere davon enthalten. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen und können daher in der Form von optischen Isomeren sowie in der Form von racemischen oder nicht-racemischen Gemischen derselben vorliegen. Folglich können einige der Verbindungen dieser Erfindung in racemischen Gemischen vorliegen, die von dieser Erfindung auch umfasst werden. Die optischen Isomeren können durch Auftrennung der racemischen Gemische nach herkömmlichen Verfahren, z.B. durch Bildung von diastereomeren Salzen, durch Behandlung mit einer optisch aktiven Säure oder Base, erhalten werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure und Kamphersulfonsäure, und dann folgt eine Trennung des Gemisches von Diastereoisomeren durch Kristallisation, gefolgt von der Freisetzung der optisch akti ven Basen aus diesen Salzen. Ein anderes Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren involviert die Verwendung einer chiralen Chromatographiesäule, die optimal ausgewählt wird, um die Trennung der Enantiomeren zu maximieren. Noch ein anderes verfügbares Verfahren involviert die Synthese von kovalenten diastereoisomeren Molekülen durch Umsetzung einer Aminfunktionalität von Vorläufern zu Verbindungen der Formel (I) mit einer optisch reinen Säure in einer aktivierten Form oder einem optisch reinen Isocyanat. Alternativ können diastereomere Derivate durch Umsetzung einer Carboxylfunktionalität von Vorläufern in Verbindungen der Formel I mit einer optisch reinen Aminbase hergestellt werden. Die synthetisierten Diastereoisomere können durch konventionelle Mittel, z.B. Chromatographie, Destillation, Kristallisation oder Sublimation, getrennt werden und dann unter Erhalt der Enantiomer-reinen Verbindung hydrolysiert werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können entsprechend erhalten werden, indem optisch aktive Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. Diese Isomeren können in Form einer freien Säure, einer freien Base, eines Esters oder eines Salzes sein.
  • In der Familie von Verbindungen der Erfindung eingeschlossen sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst Salze, die üblicherweise zur Bildung von Alkalimetallsalzen und zur Bildung von Additionssalzen von freien Säuren oder freien Basen verwendet werden. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass es pharmazeutisch annehmbar ist. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Erfindung können aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoffsäure bzw. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, Heterocyclyl-, Carbonsäure- und Sulfonsäure-Klassen organischer Säuren ausgewählt werden, wobei Beispiele dafür Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, Stearinsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamoasäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanilsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Alginsäure, β-Hydroxybuttersäure, Galactarsäure und Galacturonsäure sind. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze von Verbindungen der Erfindung umfassen Metallsalze und organische Salze. Bevorzugtere Metallsalze umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, geeignete Alkalimetall (Gruppe Ia)-Salze, Erdalkalimetall (Gruppe IIa)-Salze und andere physiologisch annehmbare Salze. Solche Salze können aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink hergestellt werden. Bevorzugte organische Salze können aus tertiären Aminen und quaternären Ammoniumsalzen hergestellt werden, einschließlich zum Teil Trometamin, Diethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können durch herkömmliche Mittel aus der entsprechenden Verbindung der Erfindung hergestellt werden, indem z.B. die geeignete Säure oder Base mit der Verbindung der Erfindung umgesetzt wird.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Prodrugs der Erfindung können nach den folgenden Verfahren der Schemata I-XVII, worin die Substituenten R1-R8, wie für die Verbindungen der Erfindung definiert sind, außer wenn andere Angaben gemacht sind, synthetisiert werden.
  • In dem Ausmaß, in dem sich die Syntheseverfahren auf andere Verbindungen als die Verbindungen der Erfindung beziehen, sind sie lediglich als Referenz und/oder Vergleich offenbart. Schema I
    Figure 00080001
  • Syntheseschema I zeigt die Herstellung von Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Verbindungen, wie in WO95/15316 beschrieben.
  • In Schritt 1 wird Keton 1 mit einer Base, vorzugsweise NaOMe oder NaH, und einem Ester oder Ester-Äquivalent unter Bildung des Intermediat-Diketons 2 (in der Enol-Form), das ohne weitere Reinigung verwendet wird, behandelt. In Schritt 2 wird Diketon 2 in einem wasserfreien erotischen Lösungsmittel, z.B. absolutem Ethanol oder Essigsäure, mit dem Hydrochloridsalz oder der freien Base eines substituierten Hydrazins unter Rückfluss behandelt, wodurch ein Gemisch der Pyrazole 3 und 4 erhalten wird. Umkristallisation oder Chromatographie ergibt 3 üblicherweise als Feststoff. Ähnliche Pyrazole können durch Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten Nrn. 5 401 765 , 5 434 178 , 4 146 721 , 5 051 518 , 5 134 142 und 4 914 121 beschrieben sind. Schema II
    Figure 00090001
  • Schema II zeigt das Vier-Stufen-Verfahren zur Bildung von Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Pyrazolen 8, wie sie im US-Patent Nr. 5 486 534 beschrieben sind, (worin RC Hydrido oder Alkyl ist) aus Ketonen 5. In Stufe 1 wird Keton 5 mit einer Base, z.B. Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithium-diisopropylamid (LDA) unter Bildung des Anions umgesetzt. In Stufe 2 wird das Anion mit einem Acetylierungsreagens unter Bereitstellung von Diketon 6 umgesetzt. In Schritt 3 liefert die Reaktion von Diketon 6 mit Hydrazin oder einem substi tuierten Hydrazin Pyrazol 7. In Stufe 4 wird das Pyrazol 7 mit einem Oxidationsmittel, z.B. Oxone® (Kaliumperoxymonosulfat), 3-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) oder Wasserstoffperoxid, oxidiert, wodurch ein Gemisch des gewünschten 3-(Alkylsulfonyl)phenylpyrazol 8 und des 5-(Alkylsulfonyl)phenylpyrazol-Isomers erhalten wird. Sulfonamide 9 können z.B. durch das Huang-Verfahren [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)] hergestellt werden.
  • Alternativ kann Diketon 6 aus Keton 5 durch Behandlung mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, und weitere Umsetzung mit einem Nitril unter Bildung eines Aminoketons gebildet werden. Eine Behandlung des Aminoketons mit Säure bildet das Diketon 6. Ähnliche Pyrazole können durch Verfahren hergestellt werden, die im US-Patent Nr. 3 984 431 beschrieben sind. Schema III
    Figure 00100001
  • Diaryl/Heteroarylthiophene als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (worin T für S steht und Rb Alkyl ist) können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten Nrn. 4 427 693 , 4 302 461 , 4 381 311 , 4 590 205 und 4 820 827 und den PCT-Dokumenten WO95/00501 und WO94/15932 offenbart sind. Ähnliche Pyrrole (worin T für N steht), Furanone und Furane (worin T für O steht) können durch Verfahren hergestellt werden, die in den PCt-Dokumenten WO95/00501 und WO94/15932 beschrieben sind. Schema IV
    Figure 00110001
  • Diaryl/Heteroaryloxazole als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten Nm. 5 380 738 , 3 743 656 , 3 644 499 und 3 647 858 und in den PCT-Dokumenten WO95/00501 und WO94/27980 beschrieben sind.
  • Schema V
    Figure 00120001
  • Diaryl/Heteroarylisoxazole als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren können durch Verfahren hergestellt werden, die in der PCT-Anmeldung, Serial-No. US96/01869 ( WO96/25405 ), in den PCT-Dokumenten WO92/05 162 und WO92/19604 und in der europäischen Publikation EP 26928 beschrieben sind.
  • Sulfonamide 27 können aus dem hydratisierten Isoxazol 26 in einem Zwei-Schritt-Verfahren gebildet werden. Zuerst wird hydratisiertes Isoxazol 26 bei etwa 0°C mit zwei oder drei Äquivalenten Chlorsulfonsäure unter Bildung des entsprechenden Sulfonylchlorids behandelt. In Schritt zwei wird das so gebildete Sulfonylchlorid mit konzentriertem Ammoniak unter Bereitstellung des Sulfonamid-Derivats 27 behandelt.
  • Schema VI
  • Figure 00130001
  • Schema VI zeigt eine Herstellung von Imidazolen 33 als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren in drei Schritten. In Schritt 1 liefert die Umsetzung von substituierten Nitrilen (RaCN) 28 mit primären Phenylaminen 29 in Gegenwart von Alkylaluminium-Reagentien, z.B. Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, z.B. Toluol, Benzol und Xylol, Amidine 30. In Schritt 2 ergibt die Reaktion von Amidin 30 mit 2-Halogenketonen (worin X Br oder Cl ist) in Gegenwart von Basen, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder gehinderten tertiären Aminen, z.B. N,N'-Diisopropylethylamin, die 4,5-Dihydroimidazole 31 (worin Rb Alkyl ist). Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 90°C durchgeführt werden. In Schritt 3 können die 4,5-Dihydroimidazole 31 in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. 4-Toluolsulfonsäure oder Mineralsäuren, unter Bildung der 1,2-disubstituierten Imidazole 32 der Erfindung dehydratisiert werden. Geeignete Lösungsmittel für diesen Dehydratisierungsschritt sind z.B. Toluol, Xylol und Benzol. Trifluoressigsäure kann als Lösungsmittel und Katalysator für diesen Dehydratisierungsschritt verwendet werden. Sulfonamide 33 können z.B. durch das Huang-Verfahren [Tet. Lett., 35, 7201-04 (1994)] hergestellt werden.
  • In einigen Fällen (z.B., wenn Rc=Methyl oder Phenyl) kann das Intermediat 31 nicht leicht isolierbar sein. Die Reaktion läuft unter den oben beschriebenen Bedingungen unter direktem Erhalt der targetierten Imidazole ab.
  • In ähnlicher Weise können Imidazole hergestellt werden, welche die Sulfonylphenyl-Gruppierung in Position 2 gebunden haben und Ra am Stickstoffatom in Position 1 gebunden haben. Diaryl/Heteroarylimidazole können durch die Verfahren hergestellt werden, die im US-Patent Nr. 4 822 805 und in den PCT-Dokumenten WO93/14082 und WO96/03388 beschrieben sind. Schema VII
    Figure 00140001
  • Imidazol-Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Verbindungen 41 können nach der in Schema VII dargestellten Folge synthetisiert werden. Aldehyd 34 kann durch Reaktion mit einem Trialkylsilylcyanid, z.B. Trimethylsilylcyanid (TMSCN), in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Zinkiodid (ZnI2) oder Kaliumcyanid (KCN), in das geschützte Cyanhydrin 35 umgewandelt werden. Die Reaktion von Cyanhydrin 35 mit einer starken Base, gefolgt von einer Behandlung mit Benzaldehyd 36, und unter Verwendung sowohl von Säure- als auch Rasenbehandlungen in dieser Reihenfolge bei der Aufarbeitung ergibt Benzoin 37. Beispiele für starke Basen, die für diese Reaktion geeignet sind, sind Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumhexamethyldisilazan. Benzoin 37 kann durch Reaktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel, z.B. Wismutoxid und Mangandioxid, oder durch eine Swern-Oxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) und Trifluoressigsäureanhydrid in Benzil 38 umgewandelt werden. Benzil 38 kann direkt durch Reaktion des Anions von Cyanhydrin 35 mit einem substituierten Benzoesäurehalogenid erhalten werden. Jede der Verbindungen 37 und 38 kann als Intermediat zur Umwandlung in Imidazole 39 nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind und in M.R. Grimmett, "Advances in Imidazole Chemistry" in Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970) beschrieben sind, eingesetzt werden. Die Umwandlung von 38 in Imidazole 39 wird durch Reaktion mit Ammoniumacetat und einem geeigneten Aldehyd (RbCHO) in Essigsäure durchgeführt. Benzoin 37 kann durch Reaktion mit Formamid in Imidazole 39 umgewandelt werden. Außerdem kann Benzoin 37 in Imidazole umgewandelt werden, indem zunächst mit einer geeigneten Acylgruppe (RbCO-) acyliert wird und dann mit Ammoniumhydroxid behandelt wird. Der Fachmann wird erkennen, dass die Oxiation des Sulfids zum Sulfon an einem beliebigen Punkt des Wegs, beginnend mit Verbindungen 36 und einschließend Oxidation von Imidazolen 39 unter Verwendung von z.B. Reagentien, wie Wasserstoffperoxid in Essigsäure, m-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) und Kaliumperoxymonosulfat (OXONE®), durchgeführt werden kann. Sulfonamide 41 können z.B. durch das Huang-Verfahren [Tel. Lett., 35, 7201-04 (1994)) hergestellt werden.
  • Diaryl/Heteroarylimidazole können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten Nm. 3 707 475 , 4 686 231 , 4 503 065 , 4 472 422 , 4 372 964 , 4 576 958 , 3 901 908 , der PCT-Anmeldung, Serial No. US95/09505 ( WO 96/03387 ), der europäischen Publikation EP 372 445 und dem PCT-Dokument WO 95/00501 beschrieben werden. Schema VIII
    Figure 00160001
  • Diaryl/Heteroarylcyclopenten-Cyclooxygenase-2-Inhibitoren können durch die Verfahren hergestellt werden, die im US-Patent Nr. 5 344 991 und im PCT-Dokument WO 95/00501 beschrieben sind.
  • Schema IX
    Figure 00160002
  • Figure 00170001
  • In ähnlicher Weise zeigt Syntheseschema IX das Verfahren für die Herstellung von 1,2-Diarylbenzol-Cyclooxygenase-2-Inhibitoren 51 aus 2-Brombiphenyl-Intermediaten 49 (hergestellt ähnlich zu denen, die in Syntheseschema VIII beschrieben sind) und den geeigneten substituierten Phenylborsäuren. Unter Verwendung eines Kopplungsverfahrens ähnlich dem, das von Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)] entwickelt wurde, werden Intermediate 49 mit Borsäuren in Toluol/Ethanol unter Rückfluss in Gegenwart eines Pd0-Katalysators, z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), und 2M Natriumcarbonat umgesetzt, wodurch die entprechenden antiinflammatorischen 1,2-Diarylbenzol-Mittel 50 dieser Erfindung erhalten werden. Sulfonamide 51 können z.B. durch das Huang-Verfahren [Tel. Lett., 35, 7201-04 (1994)] hergestellt werden. Solche Terphenylverbindungen können durch die Verfahren hergestellt werden, die in der US-Patentanmeldung, Serial No. 08/346 433 ( US 5 739 166 ) beschrieben sind. Schema X
    Figure 00170002
  • Diaryl/Heteroarylthiazol-Cyclooxygenase-2-Inhibitoren können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten Nm. 4 051 250 , 4 632 930 und im europäischen Dokument EP 592 664 und in den PCT-Dokumenten WO96/03392 und WO 95/00501 beschrieben sind. Isothiazole können hergestellt werden, wie es im PCT-Dokument WO 95/00501 beschrieben ist.
  • Diaryl/Heteroarylpyridin-Cyclooxygenase-2-Inhibitoren können durch die Verfahren hergestellt werden, die in den US-Patenten Nm. 5 169 857 , 4 011 328 , 4 533 666 , der PCT-Anmeldung, Serial No. US96/01110 ( WO 96/24585 ) und der PCT-Anmeldung, Serial-No. US96/01 111 ( WO 96/24584 ) beschrieben sind. Schema XI
    Figure 00180001
  • Syntheseschema XI stellt ein Verfahren für die Herstellung von acylierten Sulfonamiden 57 dar. Das Verfahren involviert eine Behandlung eines unsubstituierten Sulfonamids 56 mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. einem Anhydrid, Säurechlorid, Acylimidazol oder einem aktiven Ester, in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran (THF), um das acylierte Sulfonamid 57 zu erhalten. Das Produkt 57 kann dann durch Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden. Schema XII
    Figure 00180002
  • Syntheseschema XII zeigt das Verfahren für die Herstellung der entsprechenden Salzform von 57. Eine Behandlung von 57 mit einer geeigneten starken Base, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen, produziert die entsprechende Salzform von 58. Es kann eine weite Vielzahl von Lösungsmitteln verwendet werden, solange sie nicht mit der zugesetzten starken Base reagieren, z.B. Lösungsmittel, wie Ethanol und Tetrahydrofuran, sind bevorzugt. Schema XIII
    Figure 00190001
  • Syntheseschema XIII zeigt das Verfahren, das für die Herstellung von substituierten Sulfonamiden 16 eingesetzt wird. Der Schritt involviert die Behandlung eines geeigneten Sulfonylchlorids 59 mit einem Amin, um das substituierte Sulfonamid 59 zu produzieren. Das Amin kann entweder ein primäres Amin (RbNH2) oder ein sekundäres Amin (RbRcNH) sein. Die Reaktion wird im Allgemeinen in Gegenwart einer zugesetzten Base durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Aminüberschusses durchgeführt werden. Unter den Bedingungen eines Aminüberschusses fungiert das Amin sowohl als Nukleophil, als auch als Base. Schema XIV
    Figure 00190002
  • Syntheseschema XIV zeigt das Verfahren, das für die Synthese von N-substituierten Acylsulfonamiden 61 eingesetzt wird. Das Verfahren involviert eine Behandlung des Salzes eines acylierten Sulfonamids 58 mit einem Alkylhalogenid (RcX), um das entsprechende N-alkylierte Acylsulfonamid 61 zu produzieren. Dieses Verfahren kann in einer weiten Vielzahl von Lösungsmitteln mit einer ganzen Reihe von Elektrophilen durchgeführt werden.
  • Schema XV
    Figure 00190003
  • Figure 00200001
  • Syntheseschema XV stellt das Verfahren dar, das für die Synthese von bestimmten N-acylierten Sulfonamiden 57 verwendet wird. Das Verfahren involviert eine Behandlung des Sulfonamid 56 mit einem Überschuss eines Anhydrids, Säurechlorids oder Carbamylchlorids in Gegenwart einer tertiären Aminbase unter Bereitstellung des entsprechenden Bis(N-acylierten)sulfonamid 62. Das Bis(N-acyclierte)sulfonamid 62 wird dann mit zwei Äquivalenten einer starken Base, z.B. Natriumhydroxid, behandelt, um das Natriumsalz 58 bereitzustellen.
  • Schema XVI
    Figure 00200002
  • Syntheseschema XVI stellt das Verfahren dar, das für die Synthese von bestimmten N-alkylierten Pyrrolsulfonamiden verwendet wird. Alkohol 65 wird dem Literaturverfahren (J. Org. Chem. 57, 2195, 1992) folgend synthetisiert. Der Alkohol 65 wird z.B. durch Behandlung mit Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder DMSO, oxidiert. Der Zusatz, von z.B. Grignard-Reagentien, produziert den Alkohol 67. Die Oxidation mit Pyridiniumchlorchromat produziert die Ketone 68. Eine Kondensation mit einem [(N-substituierten Amino)sulfonyl]benzolamin in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure produziert das substituierte Pyrrolsulfonamid 69. Schema XVII
    Figure 00210001
  • Syntheseschema XVII stellt das Verfahren zur Herstellung von acylierten Isoxazolsulfonamiden 71 dar. Der Schritt involviert die Behandlung eines unsubstituierten Sulfonamids mit einem geeigneten Acylierungsmittel, z.B. einem Anhydrid, Säurechlorid, Acylimidazol oder aktiven Ester, um das acylierte Sulfonamid 71 zu erhalten. Das Produkt 71 kann durch Chromatographie oder durch Kristallisation isoliert werden. Schema XVIII
    Figure 00210002
  • Syntheseschema XVIII stellt ein Verfahren für die Herstellung von N-substituierten Sulfonamiden 72 dar. Das Verfahren involviert eine Acylierung des unsubstituierten Sulfonamid 56 mit einem Acylierungsmittel, z.B. mit einem Anhydrid, Säurechlorid, Acylimidazol oder aktiven Ester, in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran (THF). Ein Katalysator, z.B. Dimethylaminopyridin (DMAP) kann zugesetzt werden. Das acylierte Sulfonamid kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base und einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid, alkyliert werden. Das resultierende N-Acyl-N-alkylsulfonamid 61 wird nach Behandlung mit einer nukleophilen Base, z.B. einem Hydroxid, einem Thiol oder einem Amin, unter geeigneten basischen Bedingungen ein N-H-N-Alkylsulfonamid 72 ergeben. Das Produkt 72 kann durch Chromatographie oder Kristallisation isoliert werden. Schema XIX
    Figure 00220001
  • Syntheseschema XIX zeigt eine direkte Alkylierung des Sulfonamid 56 unter Verwendung einer geeigneten Base, z.B. Natriumhydrid, mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid, Aralkylhalogenid, einem Alkylsulfonat oder einem cyclischen Alkylsulfonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Tetrahydrofuran (THF). Durch Wahl der geeigneten Bedingungen und der Zahl der Aquivalente an Alkylierungsmittel kann die N-Monoalkyl- oder N,N-Dialkyl-Substitution erreicht werden. Schema XX
    Figure 00220002
  • Schema XX stellt die reduktive Alkylierung von Sulfonamid 56 unter Verwendung eines Aldehyds, einer Hydridquelle, z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, das Tetrahydrofuran und Essigsäure oder Trifluoressigsäure umfassen kann, unter Bildung eines N-Alkyl- oder N-Arylsulfonamid 72 dar. Schema XXI
    Figure 00230001
  • Schema XXI zeigt die Reaktion eines primären oder sekundären Sulfonamid 72, worin RbH oder Alkyl umfassen muss, mit einem geeigneten Carbamoylungsmittel, z.B. einem N-Alkyl-S-alkylxanthat, N-Alkylcarbamoylchlorid oder einem n-Alkylisocyanat, in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, und gegebenenfalls eines Katalysators, z.B. Dimethylaminopyridin (DMAP) in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan (DCM), Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), unter Erhalt von N-Sulfonylcarbamat 73. Schema XXII
    Figure 00230002
  • Schema XXII stellt die Umwandlung von Sulfonylchlorid 59 durch seine Reaktion mit einem geeignet substituierten Hydroxylamin, worin Rb H oder Alkyl umfassen muss und Rc entweder eine Schutzgruppe oder H ist, in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin, in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid (DMF), Dichlormethan (DCM), Tetrahydrofuran (THF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), unter Erhalt des substituierten N-Hydroxysulfonamid 74 dar. Wenn Rc eine Schutzgruppe, z.B. ein Tetrahydropyran (THP), ist, kann sie unter sauren Bedingungen, z.B. durch Behandlung mit Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei vorliegendem Alkohol oder Wasser entfernt werden.
  • Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Rahmen der Erfindung und dienen dazu, die oben beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil der Erfindung bilden, beispielhaft zu beschreiben. Diese detaillierten Beschreibungen werden lediglich zu Erläuterungszwecken angeführt und sollen keine Beschränkung des Rahmens der Erfindung darstellen. Alle Teile sind Gewichtsteile und die Temperaturen sind in Grad Celsius, wenn nichts anderes angegeben ist. Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit ihren zugeschriebenen Strukturen übereinstimmten.
  • Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    • HCl
    – Salzsäure
    DMSO
    – Dimethylsulfoxid
    DMSOd6
    – deuteriertes Dimethylsulfoxid
    CDCl3
    – deuteriertes Chloroform
    MgSO4
    – Magnesiumsulfat
    NaHCO3
    – Natriumbicarbonat
    KHSO4
    – Kaliumhydrogensulfat
    DMF
    – Dimethylformamid
    NaOH
    – Natriumhydroxid
    BOC
    – tert.-Butyloxycarbonyl
    CD3OD
    – deuteriertes Methanol
    EtOH
    – Ethanol
    LiOH
    – Lithiumbydroxid
    CH2Cl2
    – Methylenchlorid
    h
    – Stunde
    min
    – Minuten
    THF
    – Tetrahydrofuran
    TLC
    – Dünnschichtchromatographie
    Et3N
    – Triethylamin
    DBU
    – 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DMAP
    – 4-Dimethylaminopyridin
    BEISPIEL 1
    Figure 00240001
    N-Ethyl-4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-N-propionylbenzolsulfonamid
  • N-Ethyl-4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)benzolsulfonamid (5,0 g) und Propionsäureanhydrid (20 ml) wurden zusammengegeben und auf 50°C erwärmt, wobei zu diesem Zeitpunkt 20 μl Schwefelsäure zugesetzt wurden. Die Temperatur des Gemisches wurde dann auf 80°C erhöht, und es wurde für 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde dann mit einer Rate von 0,3°C/Minute auf 50°C abgekühlt. Wenn keine Kristallisation erfolgte, wurde das Gemisch abgekühlt, bis eine Kristallisation beobachtet wurde. Das Gemisch wurde dann für 30 Minuten bei 50°C gehalten, wonach ein Kühlen mit einer Rate von 0,3°C pro Minute auf 0°C folgte. Das Gemisch wurde für etwa 30 Minuten bei 0°C gehalten, filtriert, mit 10 ml MTBE bei Raumtem peratur gewaschen und für etwa 5 Minuten Vakuum-getrocknet. Der Waschvorgang wurde noch einmal wiederholt, und das Produkt wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, wodurch N-Ethyl-4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-N-propionylbenzolsulfonamid (4,7 g) bereitgestellt wurde. BEISPIEL 2
    Figure 00250001
    N-(2-Hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Herstellung von Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-({4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}sulfonyl)glycinat
  • Ein Gemisch aus Celecoxib (1,00 g, 2,62 mmol), DMAP (0,160 g, 1,31 mmol), Di-t-butyldicarbonat (1,72 g, 7,87 mmol) und Triethylamin (0,318 g, 3,14 mmol) in wasserfreiem THF (10,0 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Methylbromacetat (1,00 g, 6,55 mmol) und K2CO3 (0,724 g, 5,24 mmol) wurden dann zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 21,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit gesättigter NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende gelbe Glas wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 9:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 1,32 g (91% Ausbeute) des Produkts als weißes Pulver erhalten wurden: Fp. 88,5°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 8.06 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7.61 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7.22-7.16 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.23 (s, 9H); HRMS (M+H)+ errechnet für C25H27F3O6S: 554,1573, gefunden: 554,1601.
  • Herstellung von N-(2-Hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von Methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-N-({4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}sulfonyl)glycinat (1,18 g, 2,13 mmol) in 50 ml wasserfreiem Methanol (50 ml) wurde NaBH4 (0,8 g, 21,1 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Bei 30 Minuten wurde zusätzliches MeOH (50 ml) zugegeben, und dann wurde NaBH4 (3,6 g, 95,1 mmol) in Portionen über 5,5 Stunden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für weitere 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann in gesättigte NaHCO3-Lösung (200 ml) gegossen, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde dann mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung (100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das resultierende blassgelbe Glas wurde in TFA (100 ml) gelöst, und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das TFA wurde unter Vakuum entfernt, und die verbleibenden TFA-Spuren wurden durch Zusatz von CH2Cl2 (mehrere Portionen) und Entfernung desselben unter Vakuum entfernt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 1:1 Hexane:Ethylacetat) gereinigt, wodurch 0,365 g (40% Ausbeute) des Produkts als weißes Pulver erhalten wurden: Fp. 57,8°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 7.86-7.83 (m, 2H), 7.76 (austauschbar mit D2O, t, 1H, J=5,6 Hz), 3.37-3,32 (m, 2H), 2.84-2.79 (m, 2H), 2.30 (s, 3H); HRMS (M+H)+, errechnet für C19H19F3N3O3S: 426,1099; gefunden 426,1071. BEISPIEL 3
    Figure 00260001
    N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Herstellung von Methyl-N-(2-methoxy-2-oxoethyl)-N-({4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl)sulfonyl)glycinat
  • Ein Gemisch aus Celecoxib (0,500 g, 1,31 mmol), Methylbromacetat (0,501 g, 3,28 mmol) und K2CO3 (0,362 g, 2,62 mmol) in wasserfreiem DMF (5,0 ml) wurde bei Raumtemperatur für 21 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann in gesättigte NaHCO3-Lösung (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde dann mit gesättigter NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, 98:2 Methylenchlorid:Methanol) gereinigt, wodurch 0,350 g (51% Ausbeute) des Produkts als farbloses Glas erhalten wurden: 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.90 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7.53 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7.23-7.17 (m, 5H), 4.19 (s, 4H), 3.54 (s, 6H), 2.30 (s, 3H); HRMS (M+NH4)+ errechnet für C23H26F3O6S: 543,1525, gefunden: 543,1526.
  • Herstellung von N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von Methyl-N-(2-methoxy-2-oxoethyl)-N-({4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl}sulfonyl)glycinat, das in Beispiel 2.A. hergestellt worden war (0,330 g, 0,628 mmol), in wasserfreiem Methanol (50 ml) wurde NaBH4 (0,4 g, 10,6 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden stehen gelassen. Dann wurde weiteres NaBH4 (0,4 g, 10,6 mmol) zugesetzt, und nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst, mit NaCl gesättigt, und der pH wurde mit 1N HCl auf 2 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit gesättigter NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wodurch 0,285 g (97% Ausbeute) des Produkts als weißes Pulver erhalten wurden: Fp. 79,1°C; 1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) δ 7.87 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7.54 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7.23-7.16 (m, 5H), 4.81 (austauschbar mit D2O, t, 2H, J=5,4 Hz), 3.52-3.46 (m, 4H), 3.20 (t, 4H, J=6,0 Hz), 2.30 (s, 3H); HRMS (M+N)+ errechnet für C21H23F3N3O4S: 470,1361, gefunden: 470,1330.
  • BIOLOGISCHE EVALUIERUNG
  • Air-Pouch-Modell für Entzündung
  • Es wurden männliche Lewis-Ratten (175-200 g) verwendet. Lufträume wurden durch subkutane Injektion von 20 ml steriler Luft in den intrascapularen Bereich des Rückens erzeugt. Weitere 10 ml Luft wurden alle 3 Tage in den (Hohl)Raum injiziert, um den Raum offen zu halten. 7 Tage nach der anfänglichen Luftinjektion wurden 2 ml einer 1 %igen Lösung von Carrageenan (Sigma), gelöst in Kochsalzlösung, direkt in die Tasche (Pouch) injiziert, um eine inflammatorische Reaktion hervorzurufen. Das Volumen an Exsudat wurde mit einem Coulter Counter gemessen. Die differentielle Zellzählung wurde mittels Wright-Giemsa-Färbung bestimmt. PGE2 und 6-Keto-PGF1α wurden in den Pouch-Exsudaten durch spezifische ELISAs (Cayman Chemicals, Ann Arbor, MI) bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle I gezeigt. TABELLE I.
    Beispiel AIR-POUCH-TEST % Inhibierung bei 20 mg/kg Körpergewicht
    2 59
    3 10
  • In dieser Erfindung eingeschlossen ist auch eine Klasse pharmazeutischer Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen dieser Erfindung in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (hierin zusammengefasst als "Träger"-Materialien bezeichnet) und, wenn es gewünscht ist, andere aktive Ingredientien umfassen. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf einem beliebigen geeigneten Weg, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an einen solchen Weg angepasst ist, und in einer Dosis, die für die vorgesehene Behandlung wirksam ist, verabreicht werden. Die aktiven Verbindungen und die Zusammensetzung kann z.B. oral, intravaskulär (i.v.), intraperitoneal, subkutan, intramuskulär (i.m.) oder topisch verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form beispielsweise einer Tablette, einer harten oder weichen Kapsel, von Pastillen, verteilbaren Pulvern, einer Suspension oder Flüssigkeit sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in die Form einer Dosierungseinheit gebracht, die eine bestimmte Menge des aktiven Ingredienz enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln.
  • Das aktive Ingredienz kann auch durch Injektion (IV, IM, sukutan oder Jet) als Zusammensetzung verabreicht werden, in der z.B. Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger eingesetzt werden kann. Der pH der Zusammensetzung kann, falls erforderlich, mit einer geeigneten Säure, Base oder einem geeigneten Puffer eingestellt werden. Geeignete Volumen-, Dispergier-, Netz- oder Suspendiermittel, einschließlich Mannit und PEG 400, können ebenfalls in der Zusammensetzung enthalten sein. Eine geeignete parenterale Zusammensetzung kann auch eine Verbindung umfassen, die als sterile feste Substanz, einschließlich lyophilisiertem Pulver, in Injektionsphiolen formuliert ist. Eine wässrige Lösung kann vor einer Injektion zugesetzt werden, um die Verbindung aufzulösen.
  • Die Menge an therapeutisch aktiven Verbindungen, die verabreicht wird, und der Dosierungsplan zur Behandlung eines Erkrankungszustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und dem medizinischen Zustand des Subjekts, der Schwere der Entzündung oder der mit Entzündung verbundenen Störung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und der bestimmten verwendeten Verbindung ab und kann somit in großem Umfang variieren. Die Prodrug-Zusammensetzungen sollten ähnliche Dosierungen wie die der Stammverbindungen umfassen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können aktive Ingredientien im Bereich von etwa 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 250 mg, und am bevorzugtesten zwischen 1 und 60 mg, enthalten. Eine Tagesdosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,05 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, und am bevorzugtesten zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht, kann angemessen sein. Die tägliche Dosis kann in ein bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • Im Falle von Hautkrankheitsbildern kann es vorteilhaft sein, eine topische Präparation von Verbindungen dieser Erfindung auf die betroffenen Bereiche zwei- bis viermal am Tag aufzutragen.
  • Für Störungen des Auges oder anderer externer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topisches Gel, Spray, als topische Salbe oder Creme oder als Suppositorium, enthaltend die aktiven Ingredientien in einer Menge von z.B. 0,075 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-%, und am bevorzugtesten 0,4 bis 15 Gew.-%, angewendet. Bei Formulierung in einer Salbe können die aktiven Ingredientien entweder mit einer paraffinischen oder mit einer mit Wasser mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die aktiven Ingredientien in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden. Wenn es gewünscht wird, kann die wässrige Phase der Cremegrundlage z.B. wenigstens 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, z.B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische davon, umfassen. Die topische Formulierung kann wünschenswerterweise eine Verbindung umfassen, die die Absorption oder Penetration des aktiven Ingredienz durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verstärkt. Beispiele für solche Hautpenetrationsverstärker umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga. Die Verbindungen dieser Erfindung können auch durch eine transdermale Vorrichtung verabreicht werden. Vorzugsweise wird eine topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters entweder des Reservoir- und porösen Membran-Typs oder einer Varietät mit fester Matrix erreicht. In jedem Fall wird das aktive Mittel kontinuierlich aus dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in den für das aktive Mittel permeablen Kleber, der in Kontakt mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers ist, abgegeben. Wenn das aktive Mittel durch die Haut absorbiert wird, wird dem Empfänger ein kontrollierter und vorher festgelegter Strom des aktiven Mittels verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann das Einkapselungsmittel auch als Membran fungieren. Das transdermale Pflaster kann die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einem Klebersystem, z.B. einer Acrylemulsion, und einem Polyesterpflaster umfassen.
  • Die ölige Phase der Emulsionen dieser Erfindung kann in bekannter Art aus bekannten Ingredientien gebildet werden. Während die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, kann sie auch ein Gemisch aus wenigstens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit beiden, einem Fett und einem Öl, umfassen. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, enthalten. Es ist auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuschließen. Der Emulgator (die Emulgatoren) bildet (bilden) mit oder ohne Stabilisator(en) das sogenannte emulgierende Wachs, und das Wachs bildet zusammen mit dem Öl und Fett die sogenannte emulgierende Salbengrundlage, welche die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionstabilisatoren, die zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen unter anderen Tween 60, Span 80, Cetosterylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat.
  • Die Wahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung basiert auf der Erreichung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die wahrscheinlich in pharmazeutischen Emlusionsformulierungen verwendet werden, sehr niedrig ist. So sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettiges, nicht-fleckenbildendes und waschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, um eine Leckage aus Bechern oder anderen Behältern zu vermeiden. Geradkettige oder verzweigtkettige mono- oder dibasische Alkylester, z.B. Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloelat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat, oder eine Mischung verzweigtkettiger Ester kann verwendet werden. Diese können allein oder in Kombination verwendet werden, was von den erforderlichen Eigenschaften abhängt. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, z.B. weißes, weißes Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Formulierungen, die für eine topische Verabreichung an das Auge geeignet sind, umfassen auch Augentropfen, worin die aktiven Ingredientien in einem geeigneten Träger, speziell einem wässrigen Lösungsmittel für die aktiven Ingredientien, gelöst oder suspendiert sind. Die antiinflammatorischen aktiven Ingredientien liegen in solchen Formulierungen vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise von 0,5 bis 10 Gew.-%, und insbesondere etwa 1,5 Gew.-%, vor.
  • Zu therapeutischen Zwecken werden die aktiven Verbindungen dieser Kombinationserfindung üblicherweise mit einem Adjuvans oder mehreren Adjuvantien, die für den angegebenen Verabreichungsweg geeignet sind, kombiniert. Bei Verabreichung per os können die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäure, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol gemischt werden und dann für eine zweckdienliche Verabreichung tablettiert oder eingekapselt werden. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion der aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können in der Form von wässrigen oder nicht-wässrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen sein. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten hergestellt werden, die einen oder mehrere der Träger oder eines oder mehrere der Verdünnungsmittel, die oben zur Verwendung in den Formulierungen zur oralen Verabreichung genannt wurden, enthalten. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffer gelöst werden. Andere Adjuvantien und andere Modi der Verabreichung sind gut und umfangreich auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannt.
  • Obgleich diese Erfindung bezüglich spezifischer Ausführungsformen beschrieben wurde, sind die Details dieser Ausführungsformen nicht als Beschränkungen konstruiert.

Claims (22)

  1. Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe, bestehend aus N-Ethyl-4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)-N-propionylbenzolsulfonamid; N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; N-(2-Hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 1-{[4-(5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)phenyl]sulfonyl}-L-prolin; und Methyl-1-{[4-(5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl)phenyl]sulfonyl}-L-prolinat.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die N-(2-Hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, die N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  4. Verbindung der Formel (II):
    Figure 00310001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R1 Phenyl ist; R2 -H ist und R3 α-Lactose ist; R1 Phenyl ist; R2 -CH2CH3 ist und R3 -(C=O) CH2CH3 ist; R1 p-Tolyl ist; R2 -H ist und R3 -CH2CH2OH ist oder R1 p-Tolyl ist; R2 -CH2CH2OH ist und R3 -CH2CH2OH ist.
  5. Verbindung der Formel (III):
    Figure 00320001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R1 Phenyl ist; R2 -H ist und R3 α-Lactose ist; R1 Phenyl ist; R2 -CH2CH3 ist und R3 -(C=O)CH2CH3 ist; R1 p-Tolyl ist; R2 -H ist und R3 -CH2CH2OH ist oder R1 p-Tolyl ist; R2 -CH2CH2OH ist und R3 -CH2CH2OH ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Metallsalzen, ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Metallsalze ausgewählt sind aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei die Alkalimetallsalze und die Erdalkalimetallsalze aus Natrium- und Kaliumsalzen ausgewählt sind.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung N-(2-Hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H- pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Verbindung N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankung.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Cyclooxygenase-2-vermittelte Erkrankung Entzündung ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Cyclooxygenase-2-vermittelte Erkrankung eine mit Entzündung assoziierte Störung ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei die mit Entzündung assoziierte Störung Schmerz ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der Schmerz mit Krebs assoziiert ist.
  17. Verwendung nach Anspruch 15, wobei der Schmerz Zahnschmerz ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 12, wobei das Medikament angepasst ist, um parenteral verabreicht zu werden.
  19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Medikament angepasst ist, um intravenös verabreicht zu werden.
  20. Verwendung nach Anspruch 18, wobei das Medikament angepasst ist, um intramuskulär verabreicht zu werden.
  21. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung N-(2-Hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  22. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
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