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GEBIET DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft Methoden zum Auftragen chemischer Verbindungen
in Lösungsform
auf Substrat. Die Erfindung ist insbesondere geeignet zum Auftragen
von Lösung,
die zur Verwendung bei der Herstellung von Reagensteststreifen auf
Substrat getrocknet wird.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Untersuchungen
zur Analytermittlung werden in einer Vielzahl von Anwendungen einschließlich klinischer
Labortests, Selbsttests usw. verwendet, wo die Ergebnisse dieser
Tests eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Behandlung einer
Vielzahl von Verfassungen spielen. Die üblicheren Analyten umfassen
Glukose, Alkohol, Formaldehyd, L-Glutaminsäure, Glycerin,
Galaktose, glykierte Proteine, Kreatinine, Ketonkörper, Ascorbinsäure, Milchsäure, Leucin,
Apfelsäure,
Brenztraubensäure,
Harnsäure
und Steroide. Analytermittlung wird oft im Zusammenhang mit physiologischen
Flüssigkeiten
wie Tränen,
Speichel, Vollblut und aus Blut gewonnene Produkten durchgeführt. Als
Reaktion auf die zunehmende Bedeutung der Analytermittlung wurden
eine Vielzahl von Analytermittlungsverfahren und -vorrichtungen
sowohl für
die klinische Verwendung als auch für die Verwendung zuhause entwickelt.
Viele Ermittlungsverfahren nutzen einen Reagensteststreifen, um
Analyt in einer Probe nachzuweisen.
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Bei
der Herstellung von Reagensteststreifen werden üblicherweise ein oder mehrere
Streifen des Reagens auf ein Substrat aufgebracht und getrocknet.
Das Substrat umfaßt
oft ein durchgängiges
Band von Material, das aus einer Beschichtungsstation kommt, an
Einrichtungen zum Trocknen des Reagens vorbeiläuft und auf eine Rolle aufgewickelt
wird.
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Beschichtetes
Substrat wird dann oft mit anderen Elementen verbunden und vereinzelt,
um einzelne Teststreifen herzustellen. In diesem Herstellungssystem
ist die geeignete Aufbringung von Reagens auf das Substrat ein Bereich
von besonderer Bedeutung.
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Dies
ist aus vielerlei Gründen
wichtig, die von wirtschaftlichen Überlegungen bis zur Sicherheit
reichen. Offensichtlicht führt
Genauigkeit beim Auftragen des Reagens zu geringerer Verschwendung
von Material, das oft teuer ist. Ferner führt die Fähigkeit, Reagensbeschichtung
gleichmäßig aufzubringen,
zu Teststreifen, die gleichmäßigere Ergebnisse
liefern, was es einem Benutzer oder einem Arzt besser ermöglicht,
angemessen zu reagieren.
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Ob
sie bei der Herstellung von Reagensteststreifen oder anderweitig
verwendet wird, die vorliegende Erfindung ist besser geeignet, gleichmäßige und
geregelte Lösungsstreifen
herzustellen als bisherige Beschichtungsvorrichtungen. Bisherige
Beschichtungsvorrichtungen – gegenüber denen
die vorliegende Erfindung Verbesserung bietet – umfassen gerillte Rollenanordnungen
und Beispiele wie die im
britischen
Patent Nr. 384,293 , dem
kanadischen Patent
Nr. 770,540 , dem
russischen
Patent Nr. 413,053 und den
US-Patenten
Nr. 3,032,008 ,
3,886,898 und
4,106,437 dargelegten.
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Gemäß der Beschreibung
des Patents '437 stößt jeder
der anderen Ansätze,
auf die verwiesen wird, auf Schwierigkeiten, genaue Kontrolle der
Streifenbreite und Erfassung zu erzielen. Ferner werden sie als übermäßig komplex
und/oder schwer zu warten beschrieben.
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Während die
Vorrichtung im Patent '437
angeblich nicht an solchen Nachteilen leidet und in der Lage ist,
die Beschichtung einer Bahn mit mehreren Streifen bei hoher Geschwindigkeit
und mit einem hohen Genauigkeitsgrad auszuführen, wurde eine viel genauere
Genauigkeit beobachtet, als die vorliegende Erfindung beim Aufbringen
von Lösungen
mit sehr niedriger Viskosität
erprobt wurde. Ferner verträgt
die vorliegende Erfindung mehr Abweichungen hinsichtlich der Konfiguration,
sie toleriert größere Unregelmäßigkeit
beim Abstand zwischen dem zu beschichtenden Substrat und dem(n)
Punkt(en), an denen Lösung
von der Düse
abgegeben wird. Außerdem
bietet die vorliegende Erfindung eine weit dauerhaftere Lösung, da
keine zerbrechlichen Verlängerungen
von der Düse
eingesetzt werden.
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Eine
weitere von Troller Schweizer Engineering AG (Murganthal, Schweiz)
hergestellte Düse zum
Schlitzgießen
ist der vorliegenden Erfindung in mancher Hinsicht ähnlicher
als die im Patent '437
beschriebene Düse.
Dank gewisser struktureller Ähnlichkeiten
kann eine vergleichbare Leistung bei der Breite der aufgebrachten
Streifen erzielt werden, wenn sie richtig eingestellt wird. Die
Einstellung der Düse
ist jedoch wegen der geschichteten Konstruktion der Vorrichtung
oft schwierig. Auch wenn sie richtig eingestellt ist, führt die
Verwendung vertikal ausgerichteter Abschnitte in der Düse jedoch
zu erheblichen Dichtigkeitsproblemen bei der Beschichtung von Substrat
mit Lösung
mit niedriger Viskosität.
Insbesondere wenn es teure Reagensmaterialien betrifft, ist solche
Undichtigkeit eindeutig nachteilig. Undichtigkeit führt auch
eine weitere Variable bei der Handhabung der Lösung ein, was es schwieriger macht,
Streifen oder Bänder
von Lösung
mit gleichmäßiger Breite
oder Dicke aufzutragen.
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Vor
der vorliegenden Erfindung wurden insbesondere die mit dem Schlitzguß von Lösung mit niedriger
Viskosität
verbundenen Herausforderungen nicht beachtet. Da die Erfindung selbst
die erste bekannte Anwendung der Schlitzgußtechnik auf Lösungen mit
niedriger Viskosität
im Bereich von 0,50 bis 5,0 Centipoise ist, werden die durch hier
beschriebene Merkmale gelösten
Probleme nur in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung beachtet.
Während das
Patent '437 darüber schweigt,
Lösung
welcher Viskosität
mit der Düse
verwendet werden kann, nennt es Beispiele von Flüssigkeiten mit normalerweise
höherer
Viskosität
einschließlich
Lösungen oder
Dispersionen polymeren Materials, die einen Farbstoff oder ein Pigment
enthalten, magnetische Dispersionen, Phosphordispersionen, strahlungsempfindliche
photografische Emulsionen und haftende Verbindungen. Düsen von
Troller werden meist für das
Aufbringen viskoser Tinten, Klebstoffe und Kunststoffe verwendet.
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Dementsprechend
stellt die vorliegende Erfindung einen wesentlichen Fortschritt
bei der Präzisionsbeschichtung
mit Lösungen
dar, insbesondere mit Lösungen
mit niedriger oder sehr niedriger Viskosität. Fachleute dürften weitere
Vorteile oder möglichen
Nutzen in Verbindung mit den hier dargestellten Merkmalen würdigen.
In jedem Fall wird in Betracht gezogen, daß manche Abwandlungen der Erfindung nur
bestimmte Vorteile bieten, während
andere jeden davon aufweisen.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Merkmale
der Erfindung erlauben präzise Beschichtung
von Material mit Bändern
oder Streifen einer Lösung
mit einer Schlitzgießdüse. Oft
umfaßt das
Substratmaterial eine Bahn, die an der speziell konfigurierten Düse vorbeigeführt wird.
Die Bahn kann auf einer Lagerwalze gelagert sein, um die Bahn nahe
an der Vorderseite der erfindungsgemäßen Düse anzuordnen. Um Lösung in
einem oder mehreren Streifen oder Bändern auf die Bahn aufzubringen,
wird Lösung
unter Druck aus der Düse
extrudiert oder gedrückt.
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Die
Düse umfaßt vorzugsweise
zwei entgegengesetzt liegende Körperabschnitte
mit einem Distanzhalter oder Abstandsstück zwischen diesen. In diesen
Fällen
bildet/bilden ein Kanal/Kanäle
in dem Abstandsstück
einen Durchflußweg(e)
zur Vorderseite der Düse.
An der Vorderseite der Düse
endet zumindest eine offene Mündung,
vorzugsweise im wesentlichen aus parallelen Decken- und Bodenabschnitten
gebildet, in Lippen, die vorzugsweise senkrecht zu den Decken- und
Bodenabschnitten sind. Eine solche Anordnung aus Mündung/Lippen
kann auch ohne die Verwendung eines Abstandsstücks durch Integrieren der Zuflußkanäle in der
Düse bereitgestellt
werden.
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Sämtliche
Elemente der Düse
können
durch einzelne Teile bereitgestellt werden, solange sie im Gebrauch
in einer im wesentlichen waagerechten Weise gestapelt werden. Solange
durch Anordnung von Elementen, aus denen die Düse besteht, kein Abfluß für Beschichtungslösung eingeführt wird, kann
die Konfiguration abgeändert
oder anderweitig gekennzeichnet sein.
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Wie
auch immer hergestellt oder gekennzeichnet, ermöglichen die Mündungs-
und Lippenaspekte der Düse
das Aufbringen einer Präzisionsbeschichtung
mit Lösung.
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Die
vorliegende Erfindung schließt
Systeme ein, die irgendeines der hier beschriebenen Merkmale umfassen.
Ferner bilden vollständige
Fertigungssysteme einschließlich
Herstellungssysteme und beschichtetes Produkt Aspekte der vorliegenden
Erfindung. Produkt kann die Form von beschichteter Bahn oder fertiger
Teststreifen annehmen. Hier beschriebene Verfahren bilden ebenfalls
einen Teil der Erfindung.
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KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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Jede
der folgenden Figuren stellt Beispiele bereit, die schematisch Aspekte
der vorliegenden Erfindung darstellen. Ähnliche Elemente in den verschiedenen
Figuren sind durch identische Numerierung gekennzeichnet. Zum Zweck
der Klarheit können
einige Numerierungen weggelassen werden. Es zeigt:
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1 einen Überblick
des erfindungsgemäßen Systems
von der Seite,
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2 eine
Nahansicht der Merkmale des Systems von der Seite,
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3 eine
Nahansicht der Merkmale des Systems von oben,
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4 ein
Detail der erfindungsgemäßen Düse von der
Seite,
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5 ein
Detail der erfindungsgemäßen Düse von oben,
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6 die
erfindungsgemäße Düse von vorne,
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7 ein
Detail der erfindungsgemäßen Düse von vorne,
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8 eine
perspektivische Explosionszeichnung einer Abwandlung der erfindungsgemäßen Düse,
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9 Produkt
des erfindungsgemäßen Systems
in einer Zwischenstufe der Herstellung,
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10 eine
perspektivische Explosionszeichnung eines Teststreifens, der unter
Verwendung der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde,
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11 ein
Balkendiagramm, das die durch das hier bereitgestellte Beispiel
erzielt wurde.
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Bevor
die vorliegende Erfindung beschrieben wird, wird darauf hingewiesen,
daß diese
Erfindung nicht auf die einzeln ausgeführten Varianten beschränkt ist
und selbstverständlich
verändert
werden kann. Außerdem
können
viele Modifikationen gemacht werden, um eine bestimmte Situation,
ein bestimmtes Material, ein bestimmte Zusammensetzung von Werkstoff,
Verfahren, Verfahrensschritt oder -schritten an die Aufgabe, Idee
und den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung anzupassen. Sämtliche
derartigen Modifikationen sollen innerhalb der hier erhobenen Ansprüche liegen.
Wenn ein Bereich von Werten bereitgestellt wird, wird ferner vorausgesetzt,
daß jeder
Zwischenwert zwischen der oberen und unteren Grenze dieses Bereichs
und jeder anderer genannte oder dazwischen liegende Wert in diesem
genannten Bereich von der Erfindung umfaßt ist. Daß die oberen und unteren Grenzen
dieser kleineren Bereiche unabhängig
in die kleineren Bereiche einbezogen werden können, wird ebenfalls von der Erfindung
umfaßt,
unter Vorbehalt speziell ausgeschlossener Grenzwerte in dem genannten
Bereich. Wenn der genannte Bereich einen oder beide Grenzwerte einschließt, werden
auch Bereiche, die einen der beiden Grenzwerte ausschließen von
der Erfindung umfaßt.
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Sofern
nicht anders definiert, haben alle hier genannten technischen und
wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie üblicherweise
von einem Fachmann auf dem Gebiet, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden
wird. Obwohl alle Verfahren und Materialien, die den hier beschriebenen ähnlich sind
oder ihnen entsprechen, bei der Anwendung oder Erprobung der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können,
werden die bevorzugten Verfahren und Materialien im Folgenden beschrieben.
Die Objekte, auf die verwiesen wird, werden ausschließlich wegen
ihrer Offenbarung vor dem Anmeldedatum der vorliegenden Erfindung
bereitgestellt. Nichts in dieser Beschreibung ist als Anerkenntnis
zu verstehen, daß die
vorliegende Erfindung nicht berechtigt ist, ein derartiges Material
kraft einer früheren
Erfindung vorwegzunehmen.
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Es
wird auch angemerkt, daß,
wie hier und in den beigefügten
Ansprüchen
verwendet, die Singularformen „ein", „eine" und „der/die" Erwähnungen
im Plural einschließen,
es sei denn, der Sinnzusammenhang steht dem eindeutig entgegen.
In den Ansprüchen
sind die Begriffe "erster", "zweiter" und so weiter lediglich
als Ordnungsbezeichnungen zu verstehen, sie sind an sich nicht einschränkend. Ferner
ist die Verwendung ausschließender
Begrifflichkeit wie „einzig" "nur" und ähnliches
in Verbindung mit der Rezitation irgendeines Elements der Ansprüche beabsichtigt.
Ebenfalls ist beabsichtigt, daß jedes
hier als optional gekennzeichnetes Element durch eine „negative" Einschränkung speziell
von einem bestimmten Anspruch ausgeschlossen werden kann. Schließlich ist
beabsichtigt, daß jedes
optionale Merkmal der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Abwandlung(en)
einzeln oder in Verbindung mit jedem einzelnen oder mehreren hier
beschriebenen Merkmalen dargelegt und beansprucht werden kann.
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Wenden
wir uns nun 1 zu, sind die Elemente der
vorliegenden Erfindung in Herstellungssystem (2) dargestellt.
Das dargestellte System ist ein von Hirano Tecseed Co. Ltd (Nara,
Japan) hergestelltes Modell TM-MC3, das für die Verwendung mit der vorliegenden
Erfindung angepaßt
wurde. Vorzugsweise umfaßt
es derartige Trocknungseinrichtungen in einem Trocknungsabschnitt
(4), wie sie in der US-Patentanmeldung
mit dem Titel „Trocknungssystem
für Lösungen" der Erfinder der
vorliegenden Erfindung beschrieben sind, die hiermit am gleichen Datum
angemeldet wurde.
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Ungeachtet
derartiger Einzelheiten, die in die vorliegende Erfindung einbezogen
werden, umfassen Merkmale von besonderem Interesse Düse (6) und
ein Substrat oder Materialbahn (8), auf die Lösung (10)
in Streifen oder Bändern
aufgetragen wird. Am besten wird Material (8) in Form einer
Bahn mit Hilfe von Zufuhrrolle (12) und zugehörigen Vorschubrollen
bereitgestellt. Wie mehrfach durch Pfeile in den Figuren gekennzeichnet,
wird es vorzugsweise auf Lagerwalze (14) an Düse (6)
vorbeigeführt.
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Zur
Verwendung bei der Herstellung von Teststreifen umfaßt Substrat
oder Bahn (6) vorzugsweise ein halbstarres Material, das
geeignet ist, einem Teststreifen, in den es integriert werden kann, strukturellen
Halt zu geben. Das Substrat kann ein inertes Material wie einen
Kunststoff (z.B. PET, PETG, Polyimid, Polycarbonat, Polystyrol oder
Silicon), Keramik, Glas, Papier oder Kunststoff-Papier-Laminat umfassen.
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Zur
Verwendung in einem elektrochemischen Teststreifen umfaßt zumindest
die Oberfläche des
Substrats, die einem Reaktionsbereich im Streifen gegenüberliegt,
ein Metall, wobei relevante Metalle Palladium, Gold, Platin, Silber,
Iridium, Kohlenstoff, dotiertes Indiumzinnoxid, Edelstahl und viele Legierungen
dieser Metalle einschließen.
In vielen Ausführungsformen
wird ein Edelmetall wie Gold, Platin oder Palladium verwendet.
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In
manchen Fällen
kann das Substrat selbst aus Metall, insbesondere aus einem der
oben genannten, hergestellt sein. Es wird jedoch bevorzugt, daß das Substrat
einen Verbund eines Trägermaterials
umfaßt,
das mit einer metallischen und/oder leitenden Beschichtung (wie
z. B. Palladium, Gold, Platin, Silber, Iridium, Kohlenstoff, mit
Tinte aus leitfähigem
Kohlenstoff dotiertes Zinnoxid oder Edelstahl) beschichtet ist.
Eine derartige Anordnung ist in den
2-
4 dargestellt,
in denen eine metallische Beschichtung (
16) auf ein Trägerglied
aus Kunststoff (
8) aufgebracht ist. Für eine weitere Erörterung
von Substrat oder Trägermaterialien,
die in bestimmten Ausführungsformen
der betreffenden Erfindung verwendet werden, siehe die
US-Patente Nr. 4,935,346 und
5,304,468 .
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Wenn
ein metallbeschichtetes Trägermaterial
als das Substrat oder Bahnmaterial (8) eingesetzt werden
soll, liegt seine Dicke normalerweise in einem Bereich von circa
0,002 bis 0,014 Zoll (51 bis 356 μm), üblicherweise
von circa 0,004 bis 0,007 Zoll (102 bis 178 μm), während die Dicke der Metallschicht
normalerweise in einem Bereich von 10 bis 300 nm und üblicherweise
von circa 20 bis 40 nm liegt. Zu diesem Zweck wird eine Beschichtung
aus Gold oder Palladium bevorzugt. Um die Herstellung zu erleichtern,
kann vorgezogen werden, daß die
gesamte Oberfläche
des Substrats (8) mit Metall beschichtet ist.
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Zumindest
eine Pumpe (16) wird bereitgestellt, um die Düse (6)
mit Lösung
zu versorgen. Druck- oder Getriebepumpen werden bevorzugt. Ein besonders
bevorzugtes Beispiel ist eine Spritze, so wie das von Harvard Apparatus
hergestellte Modell AH70-2102 (Holliston, Massachusetts). Tatsächlich wird
ein Paar Spritzen (18), die durch eine elektronisch gesteuerte
Spannvorrichtung angetrieben werden, vorzugsweise in Verbindung
mit der am stärksten
bevorzugten, in den Figuren dargestellten Düsenvariante verwendet. Wie
in 3 dargestellt, steht jede Spritzenpumpe (18)
mit einer Einzelleitung (20) in Verbindung, die die Düse (6)
mit Lösung
speist. Wie in 3 dargestellt, stellt jede Versorgungsleitung
Flüssigkeit
zum Auftragen eines einzelnen Streifens der Beschichtungslösung bereit.
Ein derartiger Aufbau gewährleistet
eine gleichmäßige Einspeisung von
Lösung
im Vergleich zu einem wannenartigen System, bei dem ein Hindernis
in einem Durchflußweg
zu einem stärkeren
Fluß durch
andere freie Durchflußwege
führt,
die mit derselben Flüssigkeitsquelle
in Verbindung stehen.
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Unabhängig davon,
wie sie eingespeist wird, kann die zum Beschichten von Material
Düse (6)
zugeführte
Beschichtungszusammensetzung variieren. In vielen Varianten umfaßt sie ein
oder mehrere Reagenselemente eines signalgebenden Systems. Ein "signalgebendes System" ist ein System,
in dem ein und mehr Reagenzien zusammenwirken, um bei Vorhandensein
eines Analyts ein erkennbares Signal bereitzustellen, das verwendet
werden kann, um das Vorhandensein und/oder die Konzentration von
Analyt zu bestimmen. Das signalgebende System kann ein signalgebendes
System sein, das eine Farbe erzeugt, die dem Vorhandensein oder
der Konzentration eines Analyts zugeordnet werden kann, oder es kann
ein signalgebendes System sein, das einen elektrischen Strom erzeugt,
der dem Vorhandensein oder der Konzentration eines Analyts zugeordnet werden
kann. Andere Arten von Systemen können ebenfalls verwendet werden.
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Es
ist eine Vielzahl von verschiedenen farbsignalgebenden Systemen
bekannt. Typische farbsignalgebende Systeme umfassen durch Oxidation des
Analyts farbsignalgebende Systeme. Ein „durch Oxidation des Analyts
farbsignalgebendes System" ist
ein System, das ein erkennbares farbmetrisches Signal erzeugt, aus
dem die Analytkonzentration in der Probe abgeleitet wird, wobei
der Analyt durch ein geeignetes Enzym oxidiert wird, um eine oxidierte Form
des Analyts und eine entsprechende oder proportionale Menge von
Wasserstoffperoxyd zu erzeugen. Das Wasserstoffperoxyd wird dann
wiederum genutzt, um das nachweisbare Produkt einer oder mehrerer
Indikatorverbindungen zu erzeugen, wobei die Menge von durch das
signalgebende System erzeugtem Produkt (d.h. das Signal) dann der
Menge von Analyt in der anfänglichen
Probe entspricht. Als solche können
die in den betreffenden Teststreifen verwendbaren durch Oxidation
des Analyts signalgebenden Systeme auch zutreffend als auf Wasserstoffperoxyd
basierende signalgebenden Systeme gekennzeichnet werden.
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Wie
oben erwähnt,
umfassen die auf Wasserstoffperoxyd basierenden signalgebenden Systeme
ein Enzym, das den Analyten oxidiert und eine entsprechende Menge
von Wasserstoffperoxyd bildet, wobei mit entsprechender Menge gemeint
ist, daß die
Menge von Wasserstoffperoxyd, die gebildet wird, proportional zur
in der Probe vorhandenen Menge von Analyt ist. Die spezielle Art
dieses ersten Enzyms hängt
notwendigerweise von der Art des untersuchten Analyts ab, ist jedoch
im allgemeinen eine Oxidase. Als solches kann das erste Enzym sein: Glukoseoxidase
(wobei der Analyt Glukose ist), Cholesterinoxidase (wobei der Analyt
Cholesterin ist), Alkoholoxidase (wobei der Analyt Alkohol ist),
Lactatoxidase (wobei der Analyt Lactat ist) und ähnliches. Weitere oxidierende
Enzyme zur Verwendung mit diesen und anderen relevanten Analyten
sind Fachleuten bekannt und können
ebenfalls eingesetzt werden. In diesen Ausführungsformen, in denen der
Reagensteststreifen für
die Feststellung von Glucosekonzentration ausgelegt ist, ist das
erste Enzym Glukoseoxidase. Die Glukoseoxidase kann aus jeder geeigneten
Quelle (z.B. eine natürlich
vorkommende Quelle wie etwa Aspergillus niger oder Penicillium) gewonnen
oder durch Rekombination erzeugt werden.
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Das
zweite Enzym des signalgebenden Systems ist ein Enzym, das bei Vorhandensein
von Wasserstoffperoxyd die Umwandlung einer oder mehrere Indikatorverbindungen
in ein nachweisbares Produkt katalysiert, wobei die Menge des nachweisbaren Produkts,
das durch diese Reaktion erzeugt wird, proportional zu der Menge
des vorhandenen Wasserstoffperoxyds ist. Dieses zweite Enzym ist
im allgemeinen eine Peroxidase, wobei geeignete Peroxidasen einschließen: Meerrettichperoxidase
(HRP), Sojabohnen-Peroxidase, durch Rekombination erzeugte Peroxidase
und synthetische Nachbildungen mit peroxidativer Wirkung und ähnliches.
Siehe z. B. Y. Ci, F. Wang, in: Analytica Chimica Acta, Band 233 (1990),
S.299-302.
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Die
Indikatorverbindung oder -verbindungen sind Verbindungen, die durch
das Wasserstoffperoxyd bei Vorhandensein der Peroxidase entweder
gebildet oder zersetzt werden, um eine Indikatorfarbe zu erzeugen,
die Licht in einem bestimmten Wellenlängenbereich absorbiert. Vorzugsweise
absorbiert die Indikatorfarbe stark bei einer Wellenlänge, die sich
von der Wellenlänge
unterscheidet, bei der die Probe oder das Testreagens stark absorbieren.
Die oxidierte Form des Indikators kann das gefärbte, schwach gefärbte oder
farblose Endprodukt sein, das einen Farbwechsel nachweist. Das heißt, das
Testreagens kann das Vorhandensein von Analyt (z. B. Glukose) in
einer Probe durch einen gefärbten
Bereich, der gebleicht wird, oder alternativ durch einen farblosen
Bereich, der Farbe entwickelt, anzeigen.
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Indikatorverbindungen,
die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen farbmetrische
Substrate mit sowohl einer als auch zwei Komponenten. Einkomponentensysteme
schließen
aromatische Amine, aromatische Alkohole, Azine und Benzidine, wie
z. B. Tetramethyl-Benzidin-HCl ein. Geeignete Zweikomponentensysteme
umfassen Systeme, bei denen eine Komponente MBTH, ein MBTH-Derivat
(siehe zum Beispiel die in der
EP-A-0 781350 offenbarten)
oder 4-Aminoantipyrin und die andere Komponente ein aromatisches
Amin, aromatischer Alkohol, konjugiertes Amin, konjugierter Alkohol
oder aromatisches oder aliphatisches Aldehyd ist. Beispielhafte
Zweikomponentensysteme sind 3-Methyl-2-Benzothiazolinonhydrazonhydrochlorid (MBTH)
kombiniert mit 3-Dimethylaminobenzoesäure (DMAB), MBTH kombiniert
mit 3,5 Dichlor-2-Hydroxybenzensulfonsäure (DCHBS)
und 3-Methyl-2-Benzothiazolinon-hydrazon-N-Sulfonat-Mononatrium (MBTHSB) kombiniert
mit 8-Anilino-1-Naphthalen-Sulfonsäure (ANS). In bestimmten Ausführungsformen
wird das Farbpaar MBTHSB-ANS bevorzugt.
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Signalgebende
Systeme, die ein fluoreszierendes nachweisbares Produkt oder eine
nachweisbare nicht fluoreszierende Substanz (z. B. vor einem fluoreszierenden
Hintergrund) erzeugen, können ebenfalls
in der Erfindung verwendet werden, wie die in Kiyoshi Zaitsu, Yosuke
Ohkura: New fluorogenic substrates for Horseradish Peroxidase: rapid
and sensitive assay for hydrogen Peroxide and the Peroxidase in:
Analytical Biochemistry (1980), Bd. 109, S.109-113 beschriebenen.
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Signalgebende
Systeme, die einen elektrischen Strom erzeugen (z. B. wie die in
elektrochemischen Teststreifen eingesetzten) sind für die vorliegende
Erfindung von besonderem Interesse. Solche Reagenssysteme umfassen
Redoxreagenssysteme, die die Art ermöglichen, die durch die Elektrode
gemessen und daher verwendet wird, um die Konzentration von Analyt
in einer physiologischen Probe zu bestimmen. Das im Reaktionsbereich üblicherweise vorhandene
Redoxreagenssystem umfaßt
zumindest ein Enzym (Enzyme) und einen Vermittler. In vielen Ausführungsformen,
ist das Enzymelement bzw. Enzymelemente des Redoxreagenssystems
ein Enzym oder eine Mehrzahl von Enzymen, die zusammenwirken, um
den relevanten Analyten zu oxidieren. Anders gesagt besteht die
Enzymkomponente des Redoxreagenssystems aus einem einzelnen, Analyt
oxidierenden Enzym oder einer Sammlung von zwei oder mehr Enzymen,
die zusammenwirken, um den relevanten Analyten zu oxidieren. Relevante
Analyten umfassen Oxidasen, Dehydrogenasen, Lipasen, Kinasen, Diphorasen,
Quinoproteine und ähnliches.
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Das
spezielle, im Reaktionsbereich vorhandene Enzym hängt vom
jeweiligen Analyten ab, für dessen
Ermittlung der Teststreifen entwickelt wurde, wobei repräsentative
Enzyme umfassen: Glukoseoxidase, Glukosedehydrogenase, Cholesterinesterase,
Cholesterinoxidase, Lipoproteinlipase, Glycerinkinase, Glycerin-3-Phosphatoxidase,
Lactatoxidase, Lactatdehydrogenase, Pyruvatoxidase, Alkoholoxidase,
Bilirubinoxidase, Uricase und ähnliches.
In vielen bevorzugten Ausführungsformen,
in denen der relevante Analyt Glukose ist, ist die Enzymkomponente
des Redoxreagenssystems ein Glukose oxidierendes Enzym, z. B. eine
Glukoseoxidase oder Glukosedehydrogenase.
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Die
zweite Komponente des Redoxreagenssystems ist eine Mediatorkomponente,
die aus einem oder mehreren Mediatorsubstanzen besteht. Unter Fachleuten
sind eine Vielzahl verschiedener Mediatorsubstanzen bekannt, die
einschließen:
Ferricyanid, Phenazinethosulfat, Phenazinmethosulfat, Phenylendiamin,
1-Methoxy-Phenazinmethosulfat, 2,6-Dimethyl 1,4-Benzoquinon, 2,5-Dichlor-1,4-Benzoquinon,
Ferrocenderivate Osmium-Bipyridil-Komplexe, Ruthenium-Komplexe und ähnliches.
In denjenigen Ausführungsformen,
in denen Glukose der relevante Analyt ist und Glukoseoxidase oder
Glukosedehydrogenase die Enzymkomponenten sind, sind besonders relevante
Mediatoren Ferricyamid und ähnliches.
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Weitere
Reagenzien, die im Reaktionsbereich vorhanden sein können, umfassen
Puffersubstanzen, Citraconate, Citrate, Apfelsäure, Maleinsäure, Phosphate,
GOOD- Puffersubstanzen
und ähnliches.
Weitere Substanzen, die vorhanden sein können, umfassen: divalente Kationen
wie z. B. Calciumchlorid und Magnesiumchlorid, Pyrroloquinolinquinon,
Tensidarten wie Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl und Pluronic,
Stabilisatoren wie Albumin, Saccharose, Trehalose, Mannitol und
Laktose.
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Zur
Verwendung bei der Herstellung elektrochemischer Teststreifen, wird
als Beschichtung (10) vorzugsweise ein Redoxsystem verwendet,
das, wie oben beschrieben, zumindest ein Enzym und eine Mediatorsubstanz
umfaßt.
Gelöst
umfaßt
das System vorzugsweise ein Gemisch aus circa 6% Protein, circa
30% Salzen und circa 64% Wasser. Die Flüssigkeit hat am besten eine
Viskosität
von rund 1,5 Centipoise (cP). Es wird jedoch angenommen, daß die erfindungsgemäße Düse vorteilhaft
beim Beschichten mit Lösung
zwischen circa 0,5 und 25 cP verwendet wird. Ihre Vorzüge sind
deutlicher, wenn mit Lösung
zwischen circa 1 und 10 cP beschichtet wird, und am deutlichsten,
wenn mit Lösung
zwischen 1 und 5 cP, insbesondere zwischen 1 und 2 cP, beschichtet
wird.
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Zusammen
stellen 2 und 3 eine bevorzugte
Art dar, um gemäß der vorliegenden
Erfindung Lösung
aufzubringen. Düse
(6) ist dargestellt, wie sie sehr nahe an Materialbahn
(8), die auf Lagerwalze (14) aufliegt, herangeführt ist.
Vorzugsweise ist Düse
(6) an einen verstellbaren Schlitten (22) geschraubt,
um seine Position wiederholbar einzustellen. Um die Düsenhalterung
kann ein Vakuumkasten eingesetzt werden, um verbesserte Tropfen
(bead)-Stabilität zu ermöglichen.
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Befindet
sich die Düse
an ihrer Position, können
ihre Bestandteile wie in 2 dargestellt, entlang einer
Mittelachse von Walze (CL) ausgerichtet werden.
Für einige
Arbeitsabläufe
ist vorgesehen, daß die
Düse eher
relativ zur Tangentialfläche
(t) angewinkelt werden kann, als, wie dargestellt, rechtwinklig
aufgestellt zu werden.
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In 3 werden
gerade zwei Streifen oder Bänder
von Lösung
(10) durch Düse
(6) aufgetragen, während
Walze (14) sich, wie dargestellt, bewegt. Es ist jedoch
vorgesehen, daß das
System konfiguriert wird, einen einzelnen Streifen oder ein einzelnes Band
Lösung
aufzutragen; ebenso ist vorgesehen, daß Düse (6) konfiguriert
wird, viele Streifen aufzutragen. Um mehr als ein Paar Streifen
Lösung
aufzutragen, kann gewünscht
werden, Düsen
mit einer Breite bis zu 24, 36 oder 48 Zoll (609,6, 914,4 oder 1219,2 mm)
zu verwenden. Die dargestellte Düse
ist eine genormte 2,5 Zoll breite Düse, wie sie von Liberty Precision
Industries (Rochester, New York) erhältlich ist, die mit einer abgebauten
Vorderseite modifiziert wurde, um die erfindungsgemäßen Merkmale
bereitzustellen.
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Ausführliche
Darstellungen der in 2 und 3 gezeigten
Vorgänge
werden in 4 bzw. 5 gezeigt.
In 4 wird ein Lösungstropfen
bzw. eine Lösungsperle
(bead) (24) von der Seite dargestellt, während er/sie
nach dem Laufen durch eine Mündung
(26) der Düse
auf Bahn (8) abgelagert wird. Die Mündung (26) ist an
ihren Seiten (28) offen gelassen. Oberflächenspannung
an den Seiten der Mündung
begrenzt die seitliche Ausdehnung vorbeifließender Lösung und dämmt den Fluß in ihren Grenzen ein. Durch
den so erreichten Lösungsfluß wird ein
Streifen vergleichbarer Breite sauber auf Material (8)
aufgetragen.
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Lippen
(30) mit Kanten (32) sind ausgerichtet dargestellt.
Diese Merkmale ermöglichen
ein sauberes Austreten der Lösung
aus der Düse,
um einen sehr genauen Lösungsstreifen
(10) auf Bahnmaterial (8) zu bilden. Hinter Lippen
(30) ist eine Fläche
(34) der Düse
dargestellt. In 5 können diese Vorrichtungen von
oben eingesehen werden.
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In
jeder der 4 und 5 ist eine
wünschenswerte
Abtrennung/sind wünschenswerte
Abtrennungen zwischen Lippe-Kante und Bahn eingehalten. Vorzugsweise
wird/werden während
des Abstreifvorgangs ein Spalt(en) zwischen circa 0,001 und 0,004
Zoll (25 bis 102 μm)
eingehalten. Bei Verwendung einer Lösung mit einer Viskosität zwischen circa
1 und 2 cP führt
jeder Abstand in dieser Größenordnung
zu gleichmäßiger Streifenbildung.
Mit einer Lösung
mit einer Viskosität
von rund 1,5 cP, erzeugt/erzeugen Spaltabstand (Spaltabstände), die auf
0,003 Zoll (76 μm)
eingestellt sind, optimale Ergebnisse.
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6 und 7 sind
hilfreich, um Merkmale der Mündung
(26) im Verhältnis
zu anderen möglichen
Aspekten der Düse
darzustellen. 6 zeigt deutlich Flächenabschnitte
(26) von Düse
(6). Die Fläche
der Düse
kann entlastete Teilstücke
der Körperabschnitte
der Düse
und jedes dazwischen bereitgestellte Abstandsstück (36) umfassen.
In 7 sind deutlich Lösungsauslässe (38) zwischen
gegenüberliegenden
oberen und unteren Abschnitten der Mündung (26) sichtbar.
Die Auslässe
weisen vorzugsweise dieselbe Breite auf oder sind schmaler als die Mündungen.
Eine derartige Konfiguration gewährleistet,
daß aus
den Auslässen
fließendes
Material richtig über
die Mündungsoberflächen (40)
geleitet und durch die Mündungsseiten
(42) angeheftet wird, wie in 8 dargestellt.
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8 stellt
ferner eine bevorzugte Konstruktionsart der erfindungsgemäßen Düse dar.
Hier sind die Körperabschnitte
(44) zusammen mit optionalem Abstandsstück (36) auseinander
genommen dargestellt. Das Abstandsstück (36) umfaßt Ausschnitte (46),
die zwischen den Körperabschnitten
der Düse Kanäle oder
Rillen zur Flüssigkeitseinspeisung
an die Auslässe
(38) bereitstellen, wenn die Düse montiert ist. Das Abstandsstück kann
PET, Edelstahl oder ein anderes geeignetes Material umfassen. Die
Düse ist
vorzugsweise durch Löcher
(48) zusammengeschraubt, die teilweise in gestrichelten
Linien dargestellt sind. Wie ebenfalls in teilweise gestrichelten
Linien dargestellt, laufen Kanäle
zur Flüssigkeitseinspeisung
durch den Körper.
Die Kanäle
enden in Öffnungen
(52), die so angeordnet sind, daß sie sich mit den Ausschnitten
im Abstandsstück
decken.
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Natürlich wurden
auch andere Ansätze
der Düsenkonstruktion
berücksichtigt.
Zum Beispiel kann ein Abstandsstück
weggelassen werden, um lieber Einspeisrillen für Flüssigkeit in beide Seiten des
Düsenkörpers zu
schneiden, um Lösung
zur Einspeismündung
(26) zu leiten. Alternativ können andere mehrteilige Düsenkonstruktionen
verwendet werden. Zum Beispiel können
Mündungsabschnitte
durch Teile bereitgestellt werden, die von den Hauptdüsenelementen
getrennt sind.
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In
jeder Bauart gemäß der vorliegenden
Erfindung richten in der Konstruktion verwendete Schichten, die
zu einer Rille oder einem Kapillargefäß in Verbindung mit der Lösung (10)
führen,
das aktuelle Kapillargefäß so aus,
daß Lösung während der Verwendung
der Düsen
nicht aus dem Kapillargefäß entweicht.
Wenn sie waagerecht ausgerichtet sind, füllt in ein Kapillargefäß gezogene
Flüssigkeit
lediglich die Struktur aus und bleibt unbeweglich. Dagegen füllt mit
einem senkrecht ausgerichteten Kapillargefäß (wie denen in der Düsenanordnung
nach Troller vorhandenen) Flüssigkeit
die Kapillare und fließt aus
diesen ab, was dazu führt,
daß die
Düse leckt.
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Mit
einer leckenden Düse
ist es viel schwieriger, regelmäßige Lösungsstreifen
bereitzustellen. Düsenlecks
führen
eine zusätzliche
Variable ein, die beim Auftragen einer gleichmäßigen Menge von Lösung über die
gesamte Substratlänge
zu beachten ist. Düsen
lecken demgemäß nicht,
wenn sie wunschgemäß verwendet
werden. Bei Verwendung in Verbindung mit einer oder mehreren Pumpen
mit berechenbarem Ausstoß,
kann daher eine sehr genaue Steuerung der auf Bahn aufgetragenen
Lösungsmenge
erzielt werden, indem lediglich der Ausstoß der Pumpe gesteuert wird.
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In
der in 8 dargestellten Düsenkonstruktion werden Kapillargefäße entlang
den Grenzen zwischen dem Abstandsstück und dem Körperabschnitt der
Düse gebildet.
Wenn sie waagerecht ausgerichtet sind oder in einem derartigen Winkel,
daß Abfließen der
Kapillargefäße nicht
auftritt, werden die vollen Vorteile der Düse erzielt. Sobald alle mit
der Lösung
(10) in Verbindung stehenden Kapillargefäße gefüllt sind,
ist ein Eins-zu-eins-Verhältnis zwischen dem
Pumpenausstoß und
dem Auftrag von Lösungsstreifen
erreicht, was den Auftrag von gleichmäßigen Reagensstreifen auf Bahn
(8) ermöglicht.
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Wie
auch immer die Düse
konstruiert ist, um Lecks zu vermeiden, enden die Mündungsabschnitte in
Lippenabschnitten (30). Vorzugsweise sind die Lippen rechtwinklig
zu einer Flußleitfläche der
Mündungsabschnitte
ausgerichtet und umfassen miteinander ausgerichtete Lippenkanten
(32). Die Lippenkante jedes Mündungsabschnitts ist vorzugsweise
zwischen circa 0,10 und 0,50 Zoll (2,5 und 12,7 mm) über dem
Körper
der Düse
eingestellt. In 5 und 6 ist diese
Erstreckung der Mündung
vom Düsenkörper als
Abstand (d) dargestellt. Die Lippen sind vorzugsweise flache Teilstücke mit
einer Höhe zwischen
circa 0,010 und 0,075 Zoll (0,25 bis 2 mm) Am besten sind sie circa
0,050 Zoll (1,3 mm groß). Wenn
ein Abstandsstück
verwendet wird, um eine Flüssigkeitseinspeisrille(n)
und -auslaß/auslässe zu bilden,
liegt seine Dicke normalerweise in einem Bereich von circa 0,001
bis 0,007 Zoll (25 bis 178 μm). Vorzugsweise
wird ein Abstandsstück
von 0,003 Zoll (76 μm)
verwendet. Wie konfiguriert, bestimmt die Höhe des Abstandsstücks auch
die Trennung zwischen Mündungsabschnitten.
Normalerweise sind die Flüssigkeitsleitflächen der
Mündungsabschnitte im
wesentlichen parallel. Auch wenn kein Abstandsstück verwendet wird, liegt der
Abstand zwischen Mündungsabschnitten
oder Lippenkanten zwischen circa 0,001 und 0,007 Zoll (0,03 und
0,18 mm), vorzugsweise circa 0,003 Zoll (0,08 mm) auseinander. Die
Mündungsbreite
(w) kann stark variieren, jedoch wird eine Breite von circa 0,050
bis 0,200 Zoll (1,3 bis 5 mm) zum Schlitzgießen von Reagensteststreifenmaterial
bevorzugt. Am besten ist jeder zu einer Mündung führende Auslaß hinsichtlich
der Mündung eben
oder zentriert und hat einen Einsatz (i) bis zu circa 0,050 Zoll
(1,3 mm) auf jeder Seite.
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Oberflächen, die
den Lösungsfluß leiten, sollten
eine genaue Oberflächenausführung haben, um
zu vermeiden, daß Turbulenzen
im Lösungsfluß erzeugt
werden. Außerdem
sollten zumindest die Mündungsabschnitte
der Düse,
die mit Flüssigkeit
in Berührung
kommen, Kanten aufweisen, die fein oder scharf genug sind, um den
Lösungsfluß wirksam
zu leiten oder zu begrenzen. Diese Abschnitte umfassen Lippenkanten
(32) und seitliche Mündungsabschnitte
(42).
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Eine
Vielzahl von Produktformen kann durch Verwendung von Merkmalen der
Erfindung hergestellt werden. 9 zeigt
eine Teststreifenvorstufe(-präkursor)
(54) aus Karton zur Herstellung elektrochemischer Teststreifen.
Sie umfaßt
Substrat oder Bahnmaterial (8), wie in 4 dargestellt,
das zwischen den Reagensstreifen entzweigeschnitten wird, um zwei
2,125 Zoll (53,1 mm) breite Kartons zu bilden, die ferner, wie dargestellt,
mit Kerben (56) abgewandelt werden. Die Vorstufe kann ferner
eine gegenüber
liegende Bahn (58) und dazwischen einen Distanzhalter (60)
umfassen. Alle sind geschnitten, ausgestanzt oder geprägt dargestellt,
um die Enden (62) der Teststreifen zu bilden.
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Bei
der Arbeit mit den Vorstufenstreifen kann ein kontinuierliches Verfahren
(z. B. ein Verfahren, in dem mehrere Materialrollen zusammengeführt werden,
um die Vorstufe herzustellen), wie etwa in einem Verfahren mit endloser
Bahn, oder ein diskontinuierliches Verfahren (z. B. ein Verfahren,
bei dem die Streifenabschnitt zunächst geschnitten und dann zueinandergefügt werden)
eingesetzt werden.
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Der
Distanzhalter umfaßt
vorzugsweise ein doppelklebendes haftendes Produkt. Es kann aus
jedem geeigneten Material gefertigt sein, wobei repräsentative
Materialien PET, PETG, Polyimid, Polycarbonat und ähnliches
umfassen. Bahn (8) ist vorzugsweise Kunststoff mit aufgesputtertem
Palladium und fungiert als „Arbeits-" Elektrode, wogegen
die Bahn (58) vorzugsweise goldbeschichteter Kunststoff
ist und als „Referenz„-Elektrode
fungiert. Jeder Bahnabschnitt kann eine Dicke im Bereich von circa
0,005 bis 0,007 Zoll (127 bis 178 μm) aufweisen.
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Die
Teststreifenvorstufe kann vor dem in 9 gezeigten
Herstellungsschritt in der Form eines endlosen Bands sein oder in
der Form einer Basiskarte sein (z. B. ein Parallelogramm oder entsprechende
Form mit kürzerer
Länge).
Daher kann die Länge
der Teststreifenvorstufe beträchtlich
variieren, abhängig
davon, ob sie in der Form eines Bands ist oder eine kürzere Form
hat (d.h. in der Form einer Karte). Die Breite der Teststreifenvorstufe
kann ebenfalls abhängig
von der Art des jeweils herzustellenden Teststreifens variieren.
Im allgemeinen liegt die Breite der Teststreifenvorstufe (oder nur
des beschichteten Substrats) im Bereich von circa 0,5 bis 4,5 Zoll
(13 bis 114 mm). Sie kann natürlich
breiter sein, insbesondere um zusätzliche Lösungsstreifen aufzunehmen.
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Wie
oben angedeutet, kann die Breite und Tiefe von auf Substrat oder
der Bahn (8) aufgetragener Beschichtungslösung ebenfalls
abhängig
von der Art des herzustellenden Produkts variieren. Für die Teststreifenherstellung
liegt die Streifenbreite üblicherweise
in einem Bereich von circa 0,05 bis 0,5 Zoll (1,3 bis 13 mm) und
ihre Dicke reicht von circa 5 bis 50 Mikrometer. Insbesondere für die Verwendung
in elektrochemischen Teststreifen werden Streifen oder Bänder aus
wäßrigem Reagensmaterial
am besten in Breiten von circa 0,065 bis 0,200 Zoll (1,7 bis 5,1 mm)
und Tiefen zwischen circa 15 und 25 Mikrometer in feuchtem Zustand
aufgetragen.
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Nachdem
sie in eine Karte geschnitten wurde, wie die in
9 dargestellte,
wird die Vorstufe (
54) vereinzelt, um einzelne Teststreifen
(
62) herzustellen. Wie die Vorstufe können die Teststreifen von Hand
oder durch automatisierte Mittel (z. B. mit einem Lasertrennmittel,
einem Rotationsstanzmittel usw.) geschnitten werden. Die Vorstufe
kann, wie dargestellt und beschrieben, stufenweise oder in einem
einzigen Arbeitsvorgang geschnitten werden. Die zum Schneiden verwendeten
Muster können durch
ein Programm, eine Führung,
Karte, ein Bild oder andere Führungsmittel
festgelegt werden, die steuern oder anzeigen, wie die Teststreifenvorstufe
in die Reagensteststreifen zu zerschneiden ist. Das Muster kann
vor dem Schneiden/Vereinzeln auf dem Teststreifenrohling sichtbar
sein oder nicht. Wenn das Muster sichtbar ist, kann das Bild durch
einen vollständigen
Umriß,
einen Teilumriß,
vorgesehene Punkte oder Markierungen eines Streifens ersichtlich sein.
Für weitere
Einzelheiten, wie Teststreifen hergestellt werden können, siehe
die
WO 02/057781 .
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10 zeigt
eine Explosionsansicht eines einzelnen repräsentativen elektrochemischen
Teststreifens (62). Der betreffende Teststreifen umfaßt eine
Referenzelektrode (64) und eine Arbeitselektrode (66),
getrennt durch ein Distanzhalterteil (60), das ausgeschnitten
wurde, um eine aus einem getrocknetem Lösungsstreifen gebildete Reaktionszone oder
einen Reaktionsbereich (68) in Verbindung mit Seitenöffnungen
(70) zu bilden, die durch eine Unterbrechung im Umfang
des Distanzhalters zum benachbarten Reagensstück (72) gebildet wird.
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Um
einen derartigen elektrochemischen Teststreifen zu verwenden, wird
eine wäßrige Flüssigkeitsprobe
(z. B. Blut) in die Reaktionszone gebracht. Die Menge der physiologischen
Probe, die in den Reaktionsbereich des Teststreifens eingebracht wird,
kann variieren, liegt aber im allgemeinen im Bereich von circa 0,1
bis 10 μl, üblicherweise
von circa 0,3 bis 0,6 μl.
Die Probe kann unter Verwendung jedes geeigneten Verfahrens in den
Reaktionsbereich eingeführt
werden, wobei die Probe in den Reaktionsbereich eingespritzt werden
kann, zugelassen werden kann, daß sie in den Reaktionsbereich
eingesogen wird, oder sie auf andere Weise durch die Öffnungen
eingeführt
werden kann.
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Der
zu untersuchenden Komponente wird ermöglicht, mit der Redoxreagensbeschichtung
zu reagieren, um eine oxidierbare (oder reduzierbare) Substanz in
einer Menge zu bilden, die der Konzentration der zu untersuchenden
Komponente (d.h. des Analyts) entspricht. Die Masse der vorhandenen
oxidierbaren (oder reduzierbaren) Substanz wird dann durch eine
elektrochemische Messung bewertet.
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Die
durchgeführte
Messung kann variieren, abhängig
von der jeweiligen Art der Untersuchung und der Vorrichtung, mit
der der elektrochemische Teststeifen eingesetzt wird (z. B. abhängig davon,
ob die Untersuchung farbmetrisch, amperometrisch oder potentiometrisch
ist). Messung mit dem Streifen (
62) wird vorzugsweise mit
Hilfe eines Meßsondenelements
durchgeführt,
das zwischen die Elektrodenelemente eingeführt wird, um deren jeweilige
Innenflächen
zu berühren.
Normalerweise wird eine Messung für eine bestimmte Dauer nach
Einführen
der Probe in den Reaktionsbereich vorgenommen. Verfahren zur Durchführung elektrochemischer
Messungen werden weiter in den
US-Patenten mit den
Nummern: 4,224,125 ;
4,545,382 und
5,266,179 sowie in Veröffentlichungen
WO 97/18465 und
WO 99/49307 beschrieben.
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Nach
der Ermittlung des im Reaktionsbereich erzeugten elektrochemischen
Signals wird die Menge des in der Probe vorhandenen Analyten üblicherweise
durch In-Bezug-Setzen des elektrochemischen Signals, das durch eine
Reihe von früher
erhaltenen Kontroll- oder Normwerten erzeugt wird, bestimmt. In
vielen Ausführungsformen
werden die Schritte der Messung des elektrochemischen Signals und
die Schritte der Ableitung der Analytkonzentration automatisch durch
eine Vorrichtung ausgeführt, die
dazu konstruiert ist, mit dem Teststreifen zu funktionieren, um
einen Wert von Analytkonzentration in einer auf den Teststreifen
aufgebrachten Probe zu erzeugen. Eine repräsentative Ablesevorrichtung
zur automatischen Durchführung
dieser Schritte, so daß der
Benutzer nur die Probe auf den Reaktionsbereich aufbringen und dann
die endgültigen
Analytkonzentrationsergebnisse von der Vorrichtung ablesen muß, wird
weiter in der
EP-A-1
067 384 beschrieben.
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Der
Reaktionsbereich, in dem Aktivität
auftritt, hat vorzugsweise ein Volumen von mindestens circa 0,1 μl, üblicherweise
mindestens circa 0,3 μl und
meistens mindestens circa 0,6 μl,
wobei das Volumen bis zu 10 μl
oder größer sein
kann. Die Größe des Bereichs
ist im wesentlichen durch die Eigenschaften des Distanzhalters (60)
bestimmt. Während die
Distanzhalterschicht so dargestellt ist, daß sie einen rechteckigen Reaktionsbereich
bildet, in dem die genannte Aktivität auftritt, sind andere Bauformen möglich (z.
B. quadratische, dreieckige, kreisförmige, unregelmäßig geformte
Reaktionsbereiche usw.). Die Dicke des Distanzhalters liegt im allgemeinen
in einem Bereich von circa 0,001 bis 0,020 Zoll (25 bis 500 μm), üblicherweise
von circa 0,003 bis 0,005 Zoll (76 bis 127 μm). Die Art, in der der Distanzhalter
geschnitten ist, bestimmt auch die Eigenschaften der Öffnungen
(70). Der Querschnittsbereich der Einlaß- und Auslaßöffnungen
kann variieren, so lange er groß genug
ist, um einen effektiven Eintritt oder Austritt von Flüssigkeit
aus dem Reaktionsbereich bereitzustellen.
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Wie
dargestellt, sind die Arbeits- und Referenzelektroden im allgemeinen
in der Form länglicher Streifen
aufgebaut. Normalerweise liegt die Länge der Elektroden in einem
Bereich von circa 0,75 bis 2 Zoll (1,9 bis 5,1 cm), üblicherweise
von circa 0,79 bis 1,1 Zoll (2,0 bis 2,8 cm). Die Breite der Elektroden liegt
normalerweise in einem Bereich von circa 0,15 bis 0,30 Zoll (0,38
bis 0,76 cm), üblicherweise
von circa 0,20 bis 0,27 Zoll (0,51 bis 0,67 cm). In bestimmten Ausführungsformen
ist die Länge
einer der Elektroden kürzer
als die andere, wobei sie in bestimmten Ausführungsformen circa 0,135 Zoll
(3,5 mm) kürzer ist.
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Vorzugsweise
sind Breite von Elektrode und Distanzhalter da, wo die Elemente überlappen,
angepaßt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist Elektrode (64)
1,365 Zoll (35 cm) lang und ist die Elektrode (66) ist
1,5 Zoll (3,8 cm) lang und sind beide an ihrer höchsten Ausdehnung 0,25 Zoll
(6,4 mm) und an ihrer geringsten Ausdehnung 0,103 Zoll (2,6 mm)
breit, sind die Reaktionszone (68) und Öffnungen (70) 0,065
Zoll (1,65 mm) breit und die hat Reaktionszone eine Fläche von
circa 0,0064 Zoll2 (0,041 cm2).
Die Elektroden haben normalerweise eine Dicke von circa 10 bis 100
nm, vorzugsweise zwischen 18 und 22 nm. Der in den Streifen eingelassene
Distanzhalter ist 0,3 Zoll (7,6 mm) von der Endelektrode (66)
zurückgesetzt,
wodurch er eine Öffnung
zwischen den Elektroden läßt, die
0,165 Zoll (4,2 mm) tief ist.
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Teststreifen
gemäß der vorliegenden
Erfindung können
in abgepackter Verbindung mit Mitteln zum Erlangen einer physiologischen
Probe und/oder einem Meßgerät oder Ableseinstrument,
wie dem oben genannten, bereitgestellt werden. Sofern die durch
einen Streifen zu untersuchende Probe Blut ist, können die
betreffenden Testsätze
ein Hilfsmittel, wie eine Pike bzw. Lanze zum Stechen eines Fingers,
ein Pikenbetätigungsmittel
und ähnliches
umfassen. Ferner können
Teststreifensätze
eine Kontrollösung oder
eine Kontrollnorm umfassen (z. B. eine Glukosekontrollösung, die
eine genormte Konzentration von Glukose enthält). Schließlich kann ein Testsatz Anweisungen
für die
erfindungsgemäße Verwendung der
Teststreifen bei der Bestimmung von Analytkonzentration in einer
physiologischen Probe umfassen. Diese Anweisungen können auf
einem oder mehreren Behältern,
Verpackungen, einem Etiketteneinsatz oder ähnlich vorhanden sein, die
zu den betreffenden Behältern
gehören.
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BEISPIEL
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Zur
Verwendung in Teststreifen oder zur anderweitigen Verwendung wurden
in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung die folgenden Ergebnisse beobachtet.
Mit Lösung
mit Eigenschaften, wie die oben genannte bevorzugte Lösung, die
auf einer mit Palladium beschichteten Bahn aufgetragen wurde, die
mit 25 Fuß/Min.
läuft,
wurden Beschichtungstests in dreifacher Ausführung mit verschiedenen Düsen durchgeführt, wobei
Messungen am Anfang der Mitte und am Ende des drei Fuß langen
Bahnabschnitts vorgenommen wurden, die ab der Mitte von Durchläufen von
15 Sekunden vorbereitet wurden. Flußparameter und Abstand zwischen
Düse und
Bahn wurden in einem Versuch eingestellt, die gleichmäßigste Beschichtung
mit Lösungsstreifen
zu erzielen, die mit jedem Düsenaufbau
möglich
ist. Um stabile Angaben der Schwankungen der Streifenbreite zu erzielen, wurden
die Proben unter Verwendung identischer Bedingungen mit dem oben
genannten „Trocknungssystem
für Lösungen" getrocknet und dann
unter Verwendung eines von Optical Gaging Products (Rochester, NY)
hergestellten Avant Vision Meßsystems gemessen.
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Zunächst wurde
eine normale Düse
des Liberty-Modells mit einem Spalt von 0,003 × 0,18 Zoll (76 μm × 4,6 mm)
zur Ausgabe von Lösung
getestet. Für
Streifen mit einer getrockneten Breite, die durchschnittlich 0,180
Zoll (4,6 mm) betrug, war die erreichte gesamte Standardabweichung
(SD) 0,0021 Zoll (533 μm).
Die gesamte Schwankung der Breite wurde mit circa 0,0554 Zoll (1,41
mm) beobachtet. Diese Ergebnisse sind in 11 als
Balken (A) graphisch dargestellt.
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Als
zweites wurde eine normale Liberty-Düse, die gemäß der Idee in dem Patent '437 abgewandelt wurde,
unter Verwendung eines Ansatzes mit zwei Abstandsstücken, wie
hier gezeugt, getestet. Ein Distanzhalterabstandsstück wurde
verwendet, das in dem Patent, auf das verwiesen wird, Element (44)
entspricht, wobei seine Dicke auf 0,003 Zoll (76 μm) eingestellt
wurde, und eine Verlängerung,
die Element (58) entspricht, wurde auf 0,010 Zoll (2,5 mm)
eingestellt – ein
in dem Patent '047
als „besonders
effektiv bei einer Vielzahl von Beschichtungsbedingungen" beschriebener Aufbau.
Die Breite der Verlängerung
wurde auf 0,18 Zoll (4,6 mm) eingestellt. Mit diesem Aufbau wurden
Streifen getrockneter Testlösung
mit einer Durchschnittsbreite von circa 0,179 Zoll (4,5 mm) und
einer gesamten Standardabweichung von 0,0034 Zoll (864 μm) erzeugt.
Eine gesamte Schwankung bei der Breite von circa 0,00962 Zoll (2,44
mm) wurde beobachtet. Diese Ergebnisse sind in 11 als
Balken (B) graphisch dargestellt.
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Als
drittes erzeugte ein dem zweiten ähnlicher Aufbau ausgenommen
mit einem Distanzhalter von 0,003 Zoll (76 μm) mit einer Längenausdehnung von
0,020 Zoll (510 μm)
Streifen mit einer Durchschnittsbreite von circa 0,168 Zoll (4,3
mm) mit einer gesamten Standardabweichung von 0,0008 Zoll (20 μm). Es ergaben
sich Schwankungen der Breite von circa 0,00236 Zoll (60 μm). Diese
Ergebnisse sind in 11 als Balken (C) graphisch
dargestellt.
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Als
viertes wurde unter Verwendung einer entlasteten Düse gemäß der vorliegenden
Erfindung, wie der in 9 dargestellten, mit Lippen
(30), die sich 0,030 Zoll (7,6 mm) über dem Körper/der Fläche erstrecken, einem 0,003
Zoll (76 μm)
dicken Abstandsstück,
0,018 Zoll (4,6 mm) breiter Mündung und
0,050 Zoll (1,3 mm) großen
Lippenflächen
eine durchschnittlicher getrocknete Streifenbreite von 0,172 Zoll
(4,4 mm) mit einer gesamten Standardabweichung von 0,0003 Zoll (7,6 μm) erzeugt.
Die gesamte Schwankung der Streifenbreite war circa 0,00088 Zoll
(22 μm).
Diese Ergebnisse sind in 11 als
Balken (D) graphisch dargestellt.
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Schließlich erzeugte
eine Düse
des Modells Troller mit breiteren Lippenflächen als das vierte Düsenbeispiel,
aber ansonsten ähnlichem
Aufbau eine durchschnittliche Teststreifenbreite von 0,020 Zoll (5,1
mm) mit einer gesamten Standardabweichung von 0,0004 Zoll (10 μm). Schwankungen
der getrockneten Streifenbreite für die beschriebenen Tests bei Ein-
und Ausgang erzeugten eine Breitenabweichung von 0,00123 Zoll (31 μm). Diese
Ergebnisse sind in 11 als Balken (E) graphisch
dargestellt.
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Die
mit der Düse
der vorliegenden Erfindung und der Troller-Düse erzeugten Ergebnisse verglichen
mit den durch ein gemäß dem in
dem Patent '437
beschriebenen Ansatz hergestellten Düse, zeigen deutlich die überraschende Überlegenheit
der Verwendung eines Paars gegenüberliegender
Lösungsleitflächen gegenüber einem
Ansatz mit einfacher Oberfläche.
Die erfindungsgemäße Düse zeigt bemerkenswert überlegene
Gleichmäßigkeit der Streifenbreite,
die durch die Standardabweichung und die Werte der gesamten Breitengleichmäßigkeit quantifiziert
wird.
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Die
Leistung der Troller-Düse
zeigte sich der erfindungsgemäßen Düse eher
vergleichbar. Ihre Leistung entsprach jedoch nicht ganz der der
erfindungsgemäßen Düse. Es ist
anzunehmen, daß der relative
Nachteil bei der Leistung entweder eine Funktion schwieriger oder
ungenauer Düsenmontage,
der bereits genannten Lecks (die auch zu anderen Problemen führen) oder
einer Kombination dieser Faktoren ist.
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Schließlich wird
angemerkt, daß Erfahrungen
beim Aufbau darauf hinweisen, daß die erfindungsgemäße Düse größere Abweichungen
bei Abstand/Abständen
zwischen Düse
und Bahn aushalten kann, ohne daß die Streifenbreite (oder
tatsächliche
Beschichtung des aufgebrachten Lösungstropfens
(bead) nachteilig beeinflußt
wird, als jede der anderen getesteten Düsenaufbauten. Eine derartige "robuste" Düsenqualität ist nützlich,
um Ungleichmäßigkeiten
beim Heranfünhren
und Einstellen einer Düse
nahe einer Bahn zu berücksichtigen
sowie, um Seitenschlag oder mangelnde Rundlaufgenauigkeit einer
Stützwalze,
die die zu beschichtende Bahn trägt,
zu bewältigen.
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Obwohl
die Erfindung unter Bezugnahme auf ein einzelnes Beispiel beschrieben
wurde, wobei optional verschiedene Merkmale integriert werden, ist die
Erfindung nicht auf den beschriebenen Aufbau beschränkt. Die
Erfindung ist nicht auf die genannten Verwendungen oder durch die
hier bereitgestellte beispielhafte Beschreibung beschränkt. Es
wird vorausgesetzt, daß der
Umfang der vorliegenden Erfindung nur durch den buchstäblichen
oder angemessenen Geltungsbereich der folgenden Ansprüche beschränkt ist.
Angesichts des eben gesagten, beanspruchen wir: