DE60218842T2 - Orale verabreichung von parathyroidhormon und calcitonin - Google Patents

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    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • 1. Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die orale Freisetzung eines Parathormons (PTH) beziehungsweise auf die Verwendung von Calcitonin in Kombination mit PTH für die orale Verabreichung von PTH.
  • 2. Beschreibung des einschlägigen Standes der Technik
  • PTH Studien an Tieren und Menschen mit PTH, mit PTH verwandten Peptiden und mit Analoga von PTH haben dessen Brauchbarkeit gezeigt zur Erhöhung einer Knochenbildung und einer Knochenresorption und haben das Interesse erweckt an dessen Verwendung zur Behandlung von Osteoporose und damit verwandten Knochenstörungen. Die klinische Brauchbarkeit von PTH ist durch das Auftreten von Hyperkalzämie, Hyperkalzurie und Nephrolithiase aber beschränkt. Das Auftreten dieser möglicherweise toxischen Nebeneffekte und Veränderungen im Calciummetabolismus sind daher ein Hindernis für die Ausnutzung der Vorteile höherer Dosierungen von PTH gewesen und haben aus Sicherheitsgründen notwendig gemacht, dass die Plasmakonzentrationen des PTH innerhalb einer engen Bande bleiben müssen. Könnten die hyperkalzämischen Effekte, die weitgehend von Osteoklasten mediiert sind, von den Knochen-formativen Effekten getrennt werden, welche weitgehend durch Osteoblasten mediiert werden, dann könnte das therapeutische Fenster für eine orale Therapie mit PTH erhöht werden. Im Gegensatz zu PTH reduzieren Calcitonine die Konzentrationen von Calcium im Serum durch direkte Wechselwirkung mit Osteoklasten, wodurch eine Reduktion der knochenresorptiven Oberfläche durch Osteoklasten und eine Reduktion der Nettoknochenresorption resultiert. Infolge einer Erhöhung der Plasmakonzentration an Calcium gibt es eine entsprechende Erniedrigung der Konzentrationen an Calcium im Harn, was ein bekannter Risikofaktor für Nephrolithiase ist. Die vorliegende Erfindung beschreibt nun ein Verfahren zur oralen Verabreichung von PTH, welches das therapeutische Fenster für eine Verabreichung von PTH erweitert und die orale Verabreichung höherer Dosen an PTH ohne die potentiell toxischen hyperkalzämischen Nebeneffekte erlaubt.
  • In WO 87 000 750 A wird eine orale Verabreichung von zwei Peptiden beschrieben, nämlich von PTH und Calcitonin, allein oder in Kombination, um die Calciumspiegel im Blut bei Behandlung von beispielsweise Osteoporose zu regulieren, wobei Liposomen zur Verbesserung der oralen Effektivität verwendet werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist nun auf eine orale Verabreichung einer wirksamen Dosis an PTH gerichtet, durch orale Coverabreichung an einen Patienten, der einer Behandlung mit PTH bedarf, einer effektiven Menge eines PTH und einer effektiven Menge eines Calcitonins.
  • Eine Verabreichung von PTH an Primaten ergibt erhöhte Plasmakonzentrationen von Parathormon im Serum und von Calcium im Serum. Umgekehrt ergibt die Verabreichung von Salmcalcitonin (sCT) an Primaten eine Erhöhung der sCT Konzentrationen im Serum und eine Erniedrigung der Konzentrationen von Calcium im Serum. Es hat sich nun gezeigt, dass die orale Verabreichung einer Kombination von PTH und Calcitonin zwar zu ähnlichen Plasmakonzentrationen von PTH und Calcitonin führt, wie sie durch Verabreichung eines jeden Mittels allein erzielt werden, doch hat sich dabei ganz überraschend eine Reduktion der Calciumkonzentrationen im Serum auf das Ausmaß gezeigt, wie es mit Calcitonin allein zu beobachten ist. Somit negiert das Calcitonin den hyperglykämichen Effekt von PTH unter Erhalt der gleichen Reduktion im Serumcalcium wenn Calcitonin allein verabreicht wird, in Abwesenheit von PTH. Eine Verabreichung von Calcitonin mit einer PTH Therapie erlaubt somit die weiteren therapeutischen Effekte der bisher ausgeschlossenen Dosen an PTH ohne die hyperkalzämischen Nebeneffekte. Zudem ergibt das Calcitonin einen analgetischen Effekt, der zur Aufhebung des Knochenschmerzes brauchbar ist, welcher mit einer Verabreichung von PTH assoziiert ist.
  • Die Erfindung ist auch auf eine Stimulation einer neuen Knochenbildung gerichtet, durch orale Verabreichung an einen Patienten, der einer Neuknochenbildung bedarf, einer therapeutisch effektiven Menge eines PTH und einer therapeutisch effektiven Menge eines Calcitonins.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine Behandlung oder Prävention von Osteoporose durch orale Verabreichung an einen Patienten, der einer solchen Behandlung oder Prävention bedarf, einer therapeutisch effektiven Menge eines PTH und einer therapeutisch effektiven Menge eines Calcitonins.
  • Weiter ist die Erfindung auf eine Zusammensetzung gerichtet, die sich für eine orale Freisetzung eignet und die ein PTH und ein Calcitonin umfasst, beispielsweise zur simultanen, konkurrierenden oder sequentiellen Verabreichung von PTH und Calcitonin.
  • Ferner ist die Erfindung gerichtet auf die Verwendung von PTH und Calcitonin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation einer Knochenneubildung für eine simultane, konkurrierende oder sequentielle orale Verabreichung von PTH und Calcitonin.
  • Schließlich betrifft die Erfindung auch einen Kit zur Stimulation einer Knochenneubildung, umfassend PTH und Calcitonin in einer für eine orale Verabreichung geeigneten Form, zusammen mit Instruktionen für deren orale Verabreichung, beispielsweise zur simultanen, konkurrierenden oder sequentiellen oralen Verabreichung von PTH und Calcitonin.
  • Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung offenbar.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Das Parathormon oder PTH kann die volle Länge von 84 Aminosäuren von Parathormon haben, beispielsweise die humane Form hPTH (1 bis 84), oder irgendein Polypeptid, Protein, Proteinfragment oder modifiziertes Fragment sein, nämlich mit PTH verwandte Peptide und Analoga von PTH, mit der Befähigung zur Nachahmung der Wirksamkeit von hPTH (1 bis 84) zur Kontrolle des Calciummetabolismus und des Phosphatmetabolismus zwecks eines Knochenaufbaus im menschlichen Körper. Die PTH Fragmente inkorporieren allgemein wenigstens den ersten N-terminalen Rest 28 und beinhalten PTH (1 bis 28), PTH (1 bis 31), PTH (1 bis 34), PTH (1 bis 37), PTH (1 bis 38) und PTH (1 bis 41) oder Analoga hiervon, beispielsweise PTS893. Das PTH kann ein einzelnes PTH oder irgendeine Kombination aus zwei oder mehr PTH sein. Diese Parathormone sind im Handel erhältlich und können rekombinant durch Peptidsynthese erhalten werden oder durch Extraktion humaner Flüssigkeiten durch in der Technik etablierte Verfahren.
  • Das bei der vorliegenden Erfindung zu verwendende Calcitonin kann irgendein Calcitonin sein unter Einschluss natürlicher, synthetischer oder rekombinanter Quellen hiervon und auch von Calcitoninderivaten, wie 1,7-Asn-eel-calcitonin. Verschiedene Calcitonine unter Einschluss von Calcitoninen vom Salm, Schwein oder Aal sind im Handel erhältlich und werden herkömmlich zur Behandlung von beispielsweise Paget-Krankheit, Hyperkalzämie mit Malignität und Osteoporose verwendet. Das Calcitonin kann ein einzelnes Calcitonin oder irgendeine Kombination aus zwei oder mehr Calcitoninen umfassen. Das bevorzugte Calcitonin ist synthetisches Salmcalcitonin.
  • Die Calcitonine sind im Handel erhältlich oder können durch bekannte Verfahren erhalten werden.
  • Die Menge an zu verabreichendem PTH ist allgemein eine Menge, die zur Stimulation einer Knochenneubildung wirksam ist, nämlich eine therapeutisch wirksame Menge. Diese Menge schwankt zwangsläufig in Abhängigkeit vom Alter, der Größe, dem Geschlecht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, der Natur und Schwere des zu behandelnden Zustands und dergleichen. Die Menge kann aber niedriger sein als diese Menge, wenn eine Pluralität der Zusammensetzungen verabreicht werden soll, was bedeutet, dass die gesamte effektive Menge in kumulativen Dosierungseinheiten verabreicht werden kann. Die Menge an PTH kann auch höher als die wirksame Menge sein, wenn es sich bei der Zusammensetzung um eine den pharmakologischen Wirkstoff verzögert freisetzende Arzneiform handelt. Die Gesamtmenge an zu verwendendem PTH kann durch Methoden bestimmt werden, wie sie dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Im Allgemeinen lassen sich aber zufriedenstellende Ergebnisse systemisch erhalten bei Tagesdosen von 0,001 μg/kg bis 10 mg/kg, Körpergewicht des jeweiligen Subjekts, vorzugsweise von 1 μg/kg bis 6 μg/kg Körpergewicht.
  • Die geeignete Dosierung an zu verabreichendem Calcitonin schwankt natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der Menge an zu verabreichendem PTH und der Schwere des zu behandelnden Zustands. Allgemein lassen sich aber zufriedenstellende Ergebnisse erhalten durch systemische Verabreichung in Tagesdosen von 0,5 μg/kg bis 10 μg/kg Körpergewicht und vorzugsweise von 1 μg/kg bis 6 μg/kg Körpergewicht.
  • Die orale Verabreichung kann regulär vorgenommen werden, beispielsweise einmal oder mehrmals auf täglicher oder wöchentlicher Basis, intermittierend, beispielsweise irregulär während eines Tages oder einer Woche oder cyclisch, beispielsweise regulär für eine Dauer an Tagen oder Wochen, gefolgt durch eine Periode ohne Verabreichung.
  • Die Coverabreichung von PTH und Calcitonin schließt eine simultane, konkurrierende oder sequentielle Verabreichung der beiden Verbindungen ein. Eine simultane Verabreichung bedeutet eine Verabreichung der beiden Verbindungen in Form einer Einzeldosis, wobei eine konkurrierende Verabreichung eine Verabreichung der beiden Verbindungen etwa zur gleichen Zeit aber in getrennten Dosierungsformen bedeutet und unter einer sequentiellen Verabreichung eine Verabreichung einer der Verbindungen und anschließend eine Verabreichung der anderen Verbindung verstanden wird. Eine sequentielle Verabreichung kann auch die Form einer simultanen oder konkurrierenden Verabreichung der beiden Verbindungen haben, worauf sich ein Anhalten der simultanen oder konkurrierenden Verabreichung anschließt und dann mit einer kontinuierlichen Verabreichung einer der beiden Verbindungen allein fortgesetzt wird.
  • Die erfindungsgemäße orale Verabreichung von PTH und Calcitonin kann in bekannter Weise erreicht werden, beispielsweise in Form flüssiger oder fester Dosierungsformen.
  • Zu den flüssigen Dosierungsformen gehören unter anderem Lösungsemulsionen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zum PTH und/oder Calcitonin können die flüssigen Formulierungen auch in der Technik üblicherweise angewandte inerte Exzipientien einschließen, wie Solubilisierungsmittel, wie Ethanol, Öle, wie Baumwollsaatöl, Rizinusöl oder Sesamöl, Netzmittel, Emulgiermittel, Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromamittel und Lösemittel, wie Wasser.
  • Die festen Dosierungsformen beinhalten Kapseln, Weichgelkapseln, Tabletten, Caplets, Pulver, Granulate oder sonstige feste orale Dosierungsformen, wovon alle durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden können. Zusätzlich zu PTH und/oder Calcitonin können diese festen Dosierungsformen auch ein pharmazeutisch akzeptables Freigabemittel für das PTH und/oder das Calcitonin enthalten.
  • Die Freigabemittel sind Verbindungen der folgenden Formel I
    Figure 00040001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig stehen für Wasserstoff, -OH, -NR6R7, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy;
    R5 steht für substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkenylen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl(arylen) oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C1-C12-alkylen), und
    R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, Sauerstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
    und Hydrate und Alkoholsolvate hiervon. Die Verbindungen der Formel I und auch ihre Dinatriumsalze und Alkoholsolvate sowie die Hydrate hiervon werden in WO 00 059 863 A zusammen mit Verfahren zu deren Herstellung beschrieben.
  • Die bevorzugten Freigabemittel sind N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure (5-CNAC), N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decancarbonsäure (SNAD), N-(8-[2-Hydroxybenzoyl]amino)caprylsäure (SNAC) und deren Mononatriumsalze und Dinatriumsalze, Ethanolsolvate der Natriumsalze hiervon sowie die Monohydrate und deren Natriumsalze, und alle Kombinationen hiervon. Das am meisten bevorzugte Freisetzungsmittel ist das Dinatriumsalz von 5-CNAC und das Monohydrat hiervon.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine für die Freisetzung effektive Menge eines oder mehrerer der Freisetzungsmittel, nämlich in einer Menge, die zur Freisetzung von PTH und/oder Calcitonin zur Erzielung des gewünschten Effekts ausreicht. Allgemein ist das vorliegende Freigabemittel in einer Menge von 2,5 bis 99,4 Gew.-%, und bevorzugter von 25 bis 50 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung vorhanden.
  • Die Zusammensetzungen können zusätzlich Additive in herkömmlich angewandten Mengen enthalten, wozu unter anderem gehören Mittel zur pH Einstellung, Konservierungsmittel, Aromamittel, Ge schmacksmaskiermittel, Fragrantien, Befeuchtungsmittel, Tonizifierer, Färbungsmittel, Tenside, Weichmacher, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Fließhilfsmittel, Kompressionshilfsmittel, Solubilisierungsmittel, Exzipientien, Verdünnungsmittel, wie mikrokristalline Cellulose, beispielsweise Avicel PH 102, das von der FMC Corporation erhältlich ist, oder irgendwelche Kombinationen hiervon. Andere Additive können Phosphatpuffer, Salze, Citronensäure, Glycole und sonstige Dispergiermittel einschließen.
  • Die Zusammensetzung kann auch einen oder mehrere Enzyminhibitoren enthalten, wie Actinonin oder Epiactinonin und Derivate hiervon, Aprotinin, oder einen Trasinolinhibitor und einen Bowman-Birk-Inhibitor.
  • Weiter kann in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein Transportinhibitor vorhanden sein, nämlich ein p-Glycoprotein, wie Ketoprofin.
  • Die erfindungsgemäßen festen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Verschneidung eines Gemisches des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe, des Freisetzungsmittels und irgendwelcher sonstiger Ingredientien, Knetung des Gemisches und Abfüllung in Kapseln oder statt einer Abfüllung in Kapseln einer Formung mit anschließender weiterer Tablettierung oder Formverpressung unter Bildung von Tabletten. Ferner können in bekannter Weise auch feste Dispersionen durch weitere Prozessierung unter Bildung von Tabletten oder Kapseln hergestellt werden.
  • Vorzugsweise sind die Ingredientien in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen durch die feste Dosierungsform homogen und einheitlich vermischt.
  • Die orale Verabreichung der vorliegenden Erfindung kann an irgendein behandlungsbedürftiges Individuum erfolgen, unter Einschluss von unter anderem Säugetieren, wie Rodentien, Kühen, Schweinen, Hunden, Katzen und Primaten, und insbesondere von Menschen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter illustriert.
  • Beispiel 1
  • Kapseln werden wie folgt hergestellt:
    • Kapseln aus 400 mg 5-CNAC Dinatriumsalz/800 μg sCT/800 μg PTH (Kapsel 1A)
    • Kapseln aus 400 mg 5-CNAC Dinatriumsalz/800 μg PTH (Kapsel 1B)
    • Kapseln aus 400 mg 5-CNAC Dinatriumsalz/800 μg sCT (Kapsel 1C)
    • Kapseln aus 800 μg PTH (Kapsel 1D)
  • Das PTH ist ein im Handel erhältliches Fragment 1 bis 34. Das sCT ist ein Salmcalcitonin. Die Kapseln werden alle hergestellt als Trockengemische durch Abwiegung der einzelnen Komponenten, Verschneidung dieser Komponenten unter Bildung eines homogenen Gemisches und anschließende Abfüllung von 400 mg dieses Gemisches in jede Kapsel. Für die lediglich PTH enthaltenden Kapseln wird das PTH abgewogen und in Mengen von 400 mg direkt in jede Kapsel gegeben.
  • Beispiel 2
  • Verabreichung an Primaten
  • Die gemäß Beispiel 1 hergestellten Kapseln werden an Rhesusaffen wie folgt verabreicht: vier Affen in einer Gruppe werden jeweils mit einer Kapsel, wie sie gemäß Beispiel 1 hergestellt worden ist, wie folgt dosiert:
    Man lässt die Rhesusaffen vor der Dosierung über Nacht hungern und legt sie dann auf Stühlen bei vollem Bewusstsein fest, während der gesamten Studiendauer. Die Verabreichung der Kapseln erfolgt über eine Magensonde gefolgt von jeweils 10 ml Wasser.
  • Zu den Zeitpunkten 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5 und 6 h nach der Verabreichung werden Blutproben gesammelt. Hierauf wird das im Plasma enthaltene Salmcalcitonin und das im Plasma vorhandene PTH durch einen Radioimmunassay bestimmt. Die Ergebnisse zum Salmcalcitonin im Plasma der Primaten (sCT) und PTH einer jeden Gruppe an Affen werden gemittelt, und die maximale Plasmakonzentration wird berechnet und ist in den folgenden Tabellen 1 bis 5 angegeben. Tabelle 1
    Figure 00060001
    Tabelle 2
    Figure 00060002
    Figure 00070001
    Tabelle 3
    Figure 00070002
    Tabelle 4
    Figure 00070003
    Tabelle 5
    Figure 00070004
    Figure 00080001
  • Wie den Daten in den Tabellen 1 bis 5 zu entnehmen ist, sind die sCT und PTH Plasmawerte im Wesentlichen die gleichen, ob die Verbindungen separat oder zusammen verabreicht werden. Die orale Verabreichung einer Kombination von PTH und Calcitonin, die zwar zu ähnlichen Werten der Plasmakonzentrationen von PTH und Calcitonin führt, wie sie nach Verabreichungen eines jeden Mittels allein erreicht werden, lassen sich jedoch ziemlich überraschende Ergebnisse einer Reduktion der Calciumkonzentrationen im Serum gegenüber denjenigen erreichen, wie sie mit Calcitonin allein zu beobachten sind.

Claims (10)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend ein PTH, ein Calcitonin und ein Freisetzungsmittel, wobei dieses Freisetzungsmittel eine Verbindung der folgenden Formel I ist
    Figure 00090001
    worin R1, R2, R3 und R4 unabhängig stehen für Wasserstoff, -OH, -NR6R7, Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy; R5 steht für substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkylen, substituiertes oder unsubstituiertes C2-C16-Alkenylen, substituiertes oder unsubstituiertes C1-C12-Alkyl(arylen) oder substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C1-C12-alkylen), und R6 und R7 unabhängig für Wasserstoff, Sauerstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, und Hydrate und Alkoholsolvate hiervon.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das PTH ein Human PTH ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das PTH das Human PTH 1–34 ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin das Calcitonin Salmcalcitonin ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis 4, worin das Freisetzungsmittel N-(5-Chlorsalicyloyl)-8-aminocaprylsäure, N-(10-[2-Hydroxybenzoyl]amino)decancarbonsäure, N-(8-[2-Hydroxybenzoyl]amino)caprylsäure oder ein Mononatriumsalz, Dinatriumsalz oder irgendeine Kombination hiervon ist.
  6. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Stimulation einer Knochenbildung durch eine orale Verabreichung.
  7. Verwendung der Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Osteoporose durch eine orale Verabreichung.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 und 7, worin das PTH ein Human PTH ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, worin das PTH das Human PTH 1–34 ist.
  10. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, worin das Calcitonin Salmcalcitonin ist.
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