DE60216890T2 - Kombinationen von einem hemmer der sterol-absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen - Google Patents

Kombinationen von einem hemmer der sterol-absorption und einem ppar-aktivator zur behandlung von kardiovaskulären indikationen Download PDF

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Jean Bernard Gilles PICARD
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, die (einen) Peroxisom-Proliferator-aktivierte(n) Rezeptor-(= PPAR)-Aktivator(en) und (einen) bestimmte(n) Sterol-Absorptionsinhibitor(en) zur Behandlung vaskulärer und lipidämischer Bedingungen umfassen, wie sie mit Arteriosklerose (Arterienverkalkung), Hypercholesterinämie und mit weiteren vaskulären Bedingungen bei Säugern zusammenhängen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Arteriosklerotische koronare Herzkrankheiten (coronary heart disease = CHD) stellen die Hauptursache von Todesfällen und vaskulärer Sterblichkeit in der westlichen Welt dar. Risikofaktoren für arteriosklerotische koronare Herzkrankheiten schließen Hochdruck, Diabetes mellitus, Familienhistorie, das männliche Geschlecht, Zigarettenrauch und Serumcholesterin ein. Ein Gesamt-Cholesterinspiegel in einem Überschuss von 225 bis 250 mg/dL erhöht das CHD-Risiko ganz signifikant.
  • Cholesterylester stellen die Hauptkomponente arteriosklerotischer Verletzungen und die hauptsächliche Speicherform von Cholesterin in arteriellen Wandzellen dar. Die Bildung von Cholesterylestern betrifft auch eine Stufe in der Darmabsorption von Nahrungscholesterin. Somit vermögen die Inhibierung der Cholesterylester-Bildung und eine Verringerung von Serumcholesterin das Fortschreiten arteriosklerotischer Verletzungsbildungen zu inhibieren, die Anhäufung von Cholesterylestern in der Arterienwand abzusenken und die Darmabsorption von Nahrungscholesterin zu blockieren.
  • Die Regulierung der gesamten Körper-Cholesterin-Homeostase bei Säugern und Lebewesen beinhaltet die Regulierung des Nahrungscholesterins sowie eine Modulierung der Cholesterin-Biosynthese, der Gallensäure-Biosynthese und deren Katabolismus cholesterinhaltiger Plasmalipoproteine. Die Leber ist das hauptsächliche Organ, das für die Cholesterin-Biosynthese und dessen Katabolismus verantwortlich ist, und aus diesem Grund stellt sie eine primäre Determinante von Plasma-Cholesterinspiegeln dar. Die Leber ist die Stelle der Synthese und Sekretion von Lipoproteinen sehr niedriger Dichte (VLDL), die anschließend zu Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) im Kreislauf metabolisiert werden. LDL stellt die vorrangigen Cholesterin tragenden Lipoproteine im Plasma dar, und eine Steigerung von deren Konzentration korreliert mit erhöhter Arteriosklerose. Bei Herabsetzung der Darm-Cholesterinabsorption, wodurch auch immer, wird weniger Cholesterin an die Leber geliefert. Die Folgen dieser Wirkung sind eine abgesenkte hepatische Lipoprotein (VLDL)-Produktion und eine gesteigerte hepatische Klärung von Plasma-Cholesterin, hauptsächlich als LDL. Somit ist der Nettoeffekt einer Inhibierung der Darm-Cholesterinabsorption ein abgesenkter Plasma-Cholesterinspiegel.
  • Fibrinsäurederivate ("Fibrate"), wie Fenofibrat, Gemfibrozil und Clofibrat, sind angewandt worden, Triglyceride zu erniedrigen, den LDL-Spiegel moderat zu erniedrigen und den HDL-Spiegel zu erhöhen. Fibrinsäurederivate sind auch dafür bekannt, Peroxisom-Proliferatoraktivierte Rezeptor-α-Aktivatoren darzustellen.
  • In USsen 5,767,115, 5,624,920, 5,668,990, 5,656,624 bzw. 5,688,787 sind Hydroxy-substituierte Azitidinonverbindungen und substituierte β-Lactamverbindungen zur Erniedrigung des Cholesterins und/oder zur Inhibierung der Bildung cholesterinhaltiger Verletzungen in Säugetier-Arterienwänden offenbart. In US 5,846,966 bzw. 5,661,145 sind Hydroxysubstituierte Azetidinonverbindungen oder substituierte β-Lactamverbindungen in Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren zur Vorbeugung oder Behandlung von Arteriosklerose und zur Verringerung von Plasma-Cholesterinspiegeln offenbart.
  • In WO 00/38 725 sind kardiovaskuläre therapeutische Kombinationen, enthaltend einen Krummdarm-Gallensäure- oder -Cholesterylester-Transportproteininhibitor in Kombination mit einem Fibrinsäurederivat, Nicotinsäurederivat, mikrosomalen Triglycerid-Transferproteininhibitor, Cholesterin-Absorptionsantagonist, Phytosterol, Stanol, anti-Hochdruckmittel oder mit einem Gallensäuresequestriermittel offenbart.
  • In US 5,698,527 sind Erostanonderivate, substituiert mit Disacchariden, als Cholesterin-Absorptionsinhibitoren, die allein oder in Kombination mit bestimmten weiteren Cholesterin-Absenkmitteln angewandt werden, zur Behandlung von Hypercholesterinämie und verwandter Störungen offenbart.
  • In WO 95-35 277 sind Zusammensetzungen, enthaltend Azetidinone und einen Cholesterin-Biosyntheseinhibitor, offenbart. T. Kosoglou et al. offenbaren in Proceedings of the 3rd International Congress on Coronary Artery disease (2000), dass die Co-Verabreichung von Simvastatin und Ezetemib zu einer signifikanten LDL-Absenkung führt.
  • Trotz kürzlicher Verbesserungen bei der Behandlung von Gefäßkrankheiten besteht im Stand der Technik weiterhin ein Bedarf für verbesserte Zusammensetzungen und Behandlungen von Hyperlipidämie, Arteriosklerose und weiterer vaskulärer Bedingungen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Durch die vorliegende Erfindung wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die umfasst:
    • a) 10 Gew.-% Wirkverbindung I;
    • b) 55 Gew.-% Lactose-Monohydrat;
    • c) 20 Gew.-% mikrokristalline Cellulose NF;
    • d) 4 Gew.-% Povidon (K29-32) USP;
    • e) 8 Gew.-% Croscaramellose-Natrium NF;
    • f) 2 Gew.-% Natriumlaurylsulfat; und
    • g) 1 Gew.-% Magnesiumstearat,
    worin der Begriff Wirkverbindung I darstellt:
    Figure 00030001
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung oder Vorbeugung einer vaskulären Bedingung, von Diabetes und von Fettleibigkeit oder zur Erniedrigung der Konzentration von Sterolen im Plasma eines Säugers, welche eine therapeutisch wirkungsvolle Menge der obigen Zusammensetzungen und einen pharmazeutisch geeigneten Träger umfassen, werden ebenfalls bereitgestellt.
  • Außer in den Ausführungsbeispielen, oder wenn etwas Anderes ausgesagt ist, drücken alle in der Beschreibung verwendeten Zahlenangaben nur ganz allgemein Mengen der Bestandteile, Reaktionsbedingungen usw. aus.
  • Detaillierte Beschreibung
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind in den Ansprüchen angegeben.
  • Der Begriff "therapeutisch wirkungsvolle Menge" bedeutet diejenige Menge eines therapeutischen Mittels der Zusammensetzung, wie des oder der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktiviator(en), Sterolabsorptionsinhibitor(en) und weiterer unten beschriebener pharmakologischer oder therapeutischer Mittel, die eine biologisch oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems, Lebewesens oder Säugers entwickeln, welche vom Verabreicher (wie einem Forscher, Arzt oder Tierarzt) gesucht wird und eine Linderung der Symptome der behandelten Bedingung oder Krankheit sowie die Vorbeugung, Verlangsamung oder Beendigung des Fortschreitens einer oder mehrerer Bedingungen, z.B. vaskulärer Bedingungen, wie einer Hyperlipidämie (z.B. von Arteriosklerose, Hypercholesterinämie oder Sitosterolämie), vaskulärer Entzündungen, von Schlaganfall, Diabetes und von Fettleibigkeit und/oder eine Verringerung des Spiegels von Sterol(en) (wie von Cholesterin) im Plasma einschließt.
  • Wie hierin verwendet, bedeuten "Kombinationstherapie" oder "therapeutische Kombination" die Verabreichung von 2 oder mehr therapeutischen Mitteln, wie von Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator(en) und Sterolabsorptionsinhibitor(en), zur Vorbeugung oder Behandlung einer Bedingung, z.B. einer vaskulären Bedingung, wie von Hyperlipidämie (z.B. von Arteriosklerose, Hypercholesterinämie oder Sitosterolämie), vaskulärer Entzündungen, von Schlaganfall, Diabetes oder von Fettleibigkeit, und/oder zur Verringerung des Spiegels von Sterol(en) (wie von Cholesterin) im Plasma. Wie hierin verwendet, umfasst "vaskulär" kardiovaskulär, cerebrovaskulär und Kombinationen davon. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mit jedem geeigneten Mittel verabreicht werden, mit dem ein Kontakt dieser Verbindungen mit der Wirkstelle im Körper, z.B. im Plasma, der Leber oder im Dünndarm eines Säugers oder Menschen, hergestellt wird. Die entsprechende Verabreichung schließt eine Co-Verabreichung dieser therapeutischen Mittel in im Wesentlichen gleichzeitiger Weise, wie in einer Einzeltablette oder -kapsel mit festgelegtem Verhältnis der Wirkbestandteile oder in mehrfachen, separaten Kapseln für jedes therapeutische Mittel, ein. Auch schließt die entsprechende Verabreichung die Anwendung eines jeden Typs von therapeutischem Mittel in aufeinanderfolgender Weise ein. In jedem Fall entwickelt die Behandlung mit der Kombinationstherapie vorteilhafte Effekte zur Behandlung der jeweiligen Bedingung. Ein potenzieller Vorteil der hierin offenbarten Kombinationstherapie kann die Absenkung der benötigten Menge einer individuellen therapeutischen Verbindung oder der allumfassenden Gesamtmenge der therapeutischen Verbindungen sein, die zur Behandlung der Bedingung wirkungsvoll sind. Durch Anwendung einer Kombination der therapeutischen Mittel können sich die Nebeneffekte individueller Verbindungen im Vergleich mit einer Monotherapie verringern, was die Patientenverträglichkeit verbessern kann. Auch können die therapeutischen Mittel zur Erzielung eines breiteren Bereichs von komplementären Effekten oder Wirkformen ausgewählt werden.
  • Der Sterolinhibitor in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weist die folgende Formel (II) (Ezetimib) auf:
    Figure 00050001
    wobei pharmazeutisch geeignete Salze oder Solvate der Verbindung der Formel (II) eingeschlossen sind.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können mit einer Vielzahl von dem Fachmann bekannten Verfahren, wie z.B. offenbart in USsen 5,631,365, 5,767,115, 5,846,966, 6,207,822, US-Voranmeldung-Nr. 60/279,288 vom 28. März 2001 und in WO 93/02 048 sowie im unten beschriebenen Beispiel, hergestellt werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die oben beschriebenen Zusammensetzungen, pharmazeutischen Zusammensetzungen und therapeutischen Kombinationen bereitgestellt, die umfassen: (a) mindestens einen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Aktivator; und (b) mindestens eine substituierte Azetidinonverbindung oder mindestens eine substituierte β-Lactamverbindung oder Isomere der mindestens einen substituierten Azetidinonverbindung oder mindestens einen substituierten β-Lactamverbindung oder pharmazeutisch geeignete Salze oder Solvate der mindestens einen substituierten Azetidinonverbindung oder mindestens einen substituierten β-Lactamverbindung oder der Isomeren der mindestens einen substituierten Azetidinonverbindung oder der mindestens einen substituierten β-Lactamverbindung oder Vorarzneien der mindestens einen substituierten Azetidinonverbindung oder der mindestens einen substituierten β-Lactamverbindung oder der Isomeren, Salze oder Solvate der mindestens einen substituierten Azetidinonverbindung oder der mindestens einen substituierten β-Lactamverbindung, worin die erste Menge und die zweite Menge zusammen in ihrer Gesamtheit (ob sie einhergehend oder nacheinander verabreicht werden) eine therapeutisch wirkungsvolle Menge zur Behandlung oder Vorbeugung einer vaskulären Bedingung, von Diabetes und Fettleibigkeit oder zur Erniedrigung der Konzentration von Sterol im Plasma eines Säugers umfassen.
  • Die tägliche Dosis des oder der Sterol-Absorptionsinhibitor(en) kann 0,1 bis 1000, vorzugsweise 0,25 bis 50 und noch bevorzugter 10 mg pro Tag betragen, die in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 aufgeteilten Dosismengen verabreicht wird. Die genaue Dosis wird allerdings vom betreffenden Kliniker bestimmt und hängt vom Wirkvermögen der verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht, Zustand und der Reaktion des Patienten ab.
  • Zur Verabreichung pharmazeutisch geeigneter Salze der obigen Verbindungen beziehen sich die oben angegebenen Gewichtsmengen auf das Gewicht des Säure- oder Base-Äquivalents der von dem jeweiligen Salz abgeleiteten therapeutischen Verbindung.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können an einen Säuger, der einer entsprechenden Behandlung bedarf, in therapeutisch wirkungsvoller Menge verabreicht werden, um eine oder mehr Bedingungen, z.B. vaskuläre Bedingungen, wie Arteriosklerose, Hyperlipidämie (einschließlich, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Sitosterolämie), vaskuläre Entzündungen, Schlaganfall, Diabetes und Fettleibigkeit zu behandeln und/oder den Spiegel von Sterol(en) im Plasma abzusenken. Die Zusammensetzungen können mit jedem geeigneten Mittel verabreicht werden, mit dem ein Kontakt dieser Verbindungen mit der Wirkstelle im Körper, z.B. im Plasma, der Leber oder im Dünndarm, eines Säugers oder Menschen hergestellt wird.
  • Die tägliche Dosierung für die verschiedenen oben beschriebenen Zusammensetzungen können einem Patienten in einer Einzeldosis oder gegebenenfalls in mehrfachen Unterdosismengen verabreicht werden. Die Unterdosismengen können z.B. 2 bis 6 Mal pro Tag verabreicht werden. Dosierungen mit nachhaltiger Freisetzung können angewandt werden. Bei Verabreichung des oder der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor(en)-Aktivator(en) und des oder der Sterol-Absorptionsinhibitor(en) in separaten Dosierungen braucht die Anzahl der Dosismengen jeder pro Tag verabreichten Komponente nicht unbedingt gleich zu sein, z.B. kann 1 Komponente eine größere Aktivitätsdauer ergeben und braucht daher weniger oft verabreicht zu werden.
  • Die pharmazeutischen Behandlungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner einen oder mehr pharmazeutisch geeignete Träger, einen oder mehr Exzipienten und/oder ein oder mehr Additive umfassen. Beispiele der pharmazeutisch geeigneten Träger schließen Feststoffe und/oder Flüssigkeiten wie Ethanol, Glycerin und Wasser ein. Die Menge des Trägers in der Behandlungszusammensetzung kann ca. 5 bis ca. 99 Gew.-% des Gesamtgewichts der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination ausmachen. Beispiele geeigneter pharmazeutisch zulässiger Exzipienten und Additive schließen nicht-toxische kompatible Füllstoffe, Binder wie Stärke, Zerfallfördermittel, Puffer, Konservierungsstoffe, Antioxidanzien, Gleitmittel, Geschmacksmittel, Verdickungsmittel, Färbemittel und Emulgatoren ein. Die Menge der Exzipienten oder Additive kann ca. 0,1 bis 90 Gew.-% des Gesamtgewichts der Behandlungszusammensetzung oder therapeutischen Kombination ausmachen. Der Fachmann wird verstehen, dass die Menge des oder der Träger, Exzipienten und Additive (falls vorhanden) schwanken kann.
  • Die Behandlungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in jeder herkömmlichen Dosierungsform, vorzugsweise in einer oralen Dosierungsform wie als Kapsel, Tablette, Pulver, Arzneikapsel, Suspension oder als Lösung verabreicht werden. Die Formulierungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen können mit herkömmlichen pharmazeutisch geeigneten und üblichen Verfahrenstechniken zubereitet werden. Zubereitungsbeispiele der Dosierungsformulierungen werden wie folgt angegeben.
  • Die folgenden Formulierungen erläutern einige der Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung. In jeder Formulierung bezeichnet der Begriff "Wirkverbindung I" die Verbindung der hierin oben beschriebenen Formel (II) oder Isomere der Verbindung der Formel (II) oder pharmazeutisch geeignete Salze oder Solvate der Verbindung der Formel (II) oder der Isomeren der Verbindung der Formel (II). Beispiel Tabletten
    Nr. Bestandteil mg/Tablette
    1 Wirkverbindung I 10
    2 Lactose-Monohydrat NF 55
    3 Mikrokristalline Cellulose NF 20
    4 Povidon (K29-32) USP 4
    5 Croscarmellose-Natrium NF 8
    6 Natriumlaurylsulfat 2
    7 Magnesiumstearat NF 1
    Ingesamt 100
  • In der vorliegenden Erfindung kann die oben beschriebene Tablette mit einer Tablette, Kapsel usw. co-verabreicht werden, die eine Dosierung eines PPAR-Aktivators, z.B. einer TRICOR®-Kapsel, umfassen.
  • Herstellverfahren
  • Die Substanz des Punktes Nr. 4 wird mit gereinigtem Wasser in einem geeigneten Mischer zur Bildung einer Bindemittellösung vermischt. Es werden die Bindemittellösung und dann Wasser auf die Substanzen der Punkte 1, 2, 6 und eines Teils der Substanz des Punktes 5 in einem Fließbett-Prozessor gesprüht, um die Bestandteile zu granulieren. Unter kontinuierlicher Fluidisierung werden die rohen Körner getrocknet. Die getrockneten Körner werden gesiebt und mit der Substanz des Punktes Nr. 3 und mit der Restmenge der Substanz des Punktes 5 vermischt. Die Substanz des Punktes Nr. 7 wird zugegeben und vermischt. Die Mischung wird auf entsprechende Größe und Gewicht in einer geeigneten Tablettiermaschine komprimiert.
  • Zur Coverabreichung in getrennten Tabletten oder Kapseln sind repräsentative Formulierungen, umfassend einen oben diskutierten Cholesterinabsorptionsinhibitor, sowie repräsentative Formulierungen, umfassend einen oben diskutierten Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoraktivator, im Stand der Technik gut bekannt. Es kann davon ausgegangen werden, dass bei Verabreichung der 2 Wirkbestandteile als Einzelzusammensetzung die oben offenbarten Dosierungsformen für die Verbindung der Formel (II) unmittelbar und ohne Weiteres auf der Grundlage des Wissens des Fachmanns modifiziert werden können.
  • Da die vorliegende Erfindung oben diskutierte Behandlungsbedingungen, wie die Absenkung der Plasmasterol-(besonders der Cholesterin)-Konzentrationen oder -Spiegel durch Behandlung mit einer Kombination der Wirkbestandteile, wobei die Wirkbestandteile getrennt verabreicht werden können, betrifft, betrifft die Erfindung auch das Kombinieren getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kit-Form. D.h., ein Kit wird in Betracht gezogen, worin 2 separate Einheiten kombiniert sind: eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens einen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoraktivator, und eine davon getrennte pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens einen oben beschriebenen Sterolabsorptionsinhibitor. Der Kit schließt in bevorzugter Weise Richtungen für die Verabreichung der getrennten Komponenten ein. Die Kit-Form ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten in unterschiedlichen Dosierungsformen (z.B. oral und parenteral) verabreicht werden müssen oder zu unterschiedlichen Dosierungsintervallen verabreicht werden.
  • Die Behandlungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vermögen die Darmabsorption von Cholesterin in Säugern zu inhibieren, wie im unten angegebenen Beispiel dargelegt, und sie eignen sich zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Bedingungen, z.B. vaskularer Bedingungen, wie von Arteriosklerose, Hypercholesterinämie und Sitosterolämie, Schlaganfall oder von Fettleibigkeit, und zur Absenkung der Plasmaspiegel von Cholesterin in Säugern und insbesondere bei Menschen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung vermögen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Sterolabsorption zu inhibieren oder die Plasmakonzentration von mindestens einem Sterol, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phytosterolen (wie aus Sitosterol, Campesterol, Stigmasterol und aus Avenosterol), 5α-Stanolen (wie aus Cholestanol, 5α-Campestanol, 5α-Sitostanol), Cholesterin und aus Mischungen davon, abzusenken. Die Plasmakonzentration lässt sich durch Verabreichung an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer wirkungsvollen Menge mindestens einer Behandlungszusammensetzung absenken, die mindestens einen PPAR-Aktivator und mindestens einen Sterolabsorptionsinhibitor der oben beschriebenen Formel (II) umfasst. Die Absenkung der Plasmakonzentration der Sterole kann ca. 1 bis ca. 70 und vorzugsweise ca. 10 bis ca. 50 % ausmachen. Verfahren zur Messung von Serumgesamtblut-Cholesterin und Gesamt-LDL-Cholesterin sind dem Fachmann gut bekannt und schließen z.B. die in WO 99/38 498 auf Seite 11 offenbarten ein. Verfahren zur Bestimmung von Spiegeln weiterer Sterole in Serum sind offenbart in H. Gylling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester Feeding in a Mildly Hypercholesterolemic Population", J. Lipid Res. 40:593–600 (1999).
  • Die folgenden Beispiele bilden keinen Teil der Erfindung, eignen sich aber zum Verständnis der Erfindung. Wenn nichts Anderes angegeben oder ausgesagt ist, sind alle Angaben von Teilen und Prozentsätzen in den folgenden Beispielen sowie in der gesamten Beschreibung auf das Gewicht bezogen.
  • Vergleichsbeispiele
  • Herstellung der Verbindung der Formel (II)
  • Stufe 1): Zu einer Lösung von (S)-4-Phenyl-2-oxazolidonon (41 g, 0,25 mol) in CH2Cl2 (200 mL) wurden 4-Dimethylaminopyridin (2,5 g, 0,02 mol) und Triethylamin (84,7 mL, 0,61 mol) gegeben und die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt. Methyl-4-(chlorformyl)butyrat (50 g, 0,3 mol) wurde als Lösung in CH2Cl2 (375 mL) über 1 h zugetropft, worauf die Reaktionsmischung auf 22°C erwärmt wurde. Nach 17 h wurden Wasser und H2SO4 (2 N, 100 mL) zugegeben und die Schichten getrennt, worauf die organische Schicht nacheinander mit NaOH (10 %), NaCl (gesättigt) mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um ein halbkristallines Produkt zu erhalten.
  • Stufe 2): Zu einer Lösung von TiCl4 (18,2 mL, 0,165 mol) in CH2Cl2 (600 mL) bei 0°C wurde Titanisopropoxid (16,5 mL, 0,055 mol) gegeben. Nach 15 min wurde das Produkt aus Stufe 1 (49,0 g, 0,17 mol) als Lösung in CH2Cl2 (100 mL) zugegeben. Nach 5 min wurde Diisopropylethylamin (DIPEA) (65,2 mL, 0,37 mol) zugegeben, worauf die Reaktionsmischung bei 0°C 1 h lang gerührt und dann auf –20°C abgekühlt wurde, worauf 4-Benzyloxybenzyliden(4-fluor)anilin (114,3 g, 0,37 mol) als Feststoff zugegeben wurde. Diese Reaktionsmischung wurde 4 h bei –20°C kräftig gerührt, dann wurde Essigsäure als Lösung in CH2Cl2 15 min lang zugetropft, worauf die Reaktionsmischung auf 0°C erwärmt wurde und H2SO4 (2 N) zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde 1 weitere h lang gerührt, die Schichten wurden getrennt, mit Wasser gewaschen, getrennt und die organische Schicht getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol/Wasser kristallisiert, um die reine Zwischenproduktverbindung zu erhalten.
  • Stufe 3): Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 2 (8,9 g, 14,9 mmol) in Toluol (100 mL) bei 50°C wurde N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (7,50 mL, 30,3 mmol) gegeben. Nach 0,5 h wurde festes TBAF (0,39 g, 1,5 mmol) zugegeben, worauf die Reaktionsmischung bei 50°C weitere 3 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf 22°C abgekühlt, worauf CH3OH (10 mL) zugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl (1 N), NaHCO3 (1 N) und mit NaCl (gesättigt) gewaschen, worauf die organische Schicht über MgSO4 getrocknet wurde.
  • Stufe 4): Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 3 (0,94 g, 2,2 mmol) in CH3OH (3 mL) wurden Wasser (1 mL) und LiOH × H2O (102 mg, 2,4 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 22°C 1 h lang gerührt, worauf zusätzliches LiOH × H2O (54 mg, 1,3 mmol) zugegeben wurde. Nach insgesamt 2 h wurden HCl (1 N) und EtOAc zugegeben, die Schichten wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zu einer Lösung des entstandenen Produkts (0,91 g, 2,2 mmol) in CH2Cl2 wurden bei 22°C ClCOCOCl (0,29 mL, 3,3 mmol) gegeben und die Mischung 16 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt.
  • Stufe 5): Zu einer kräftig gerührten Suspension von 4-Fluorphenylzinkchlorid (4,4 mmol), hergestellt aus 4-Fluorphenylmagnesiumbromid (1 M in THF, 4,4 mL, 4,4 mmol) und ZnCl2 (0,6 g, 4,4 mmol) bei 4°C, wurden Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,25 g, 0,21 mmol) und dann das Produkt aus Stufe 4 (0,94 g, 2,2 mmol) als Lösung in THF (2 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei 0°C und dann 0,5 h lang bei 22°C gerührt. HCl (1 N, 5 mL) wurde zugegeben, worauf die Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde zu einem Öl eingeengt, das durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt wurde, um 1-(4-Fluorphenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-3 (R)-(3-oxo-3-phenylpropyl)-2-azetidinon zu erhalten:
    HRMS, berechnet für C24H19F2NO3 = 408,1429,
    gefunden = 408,1411
  • Stufe 6): Zum Produkt aus Stufe 5 (0,95 g, 1,91 mmol) in THF (3 mL) wurden (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (120 mg, 0,43 mmol) gegeben und die Mischung auf –20°C abgekühlt. Nach 5 min wurde Borhydrid-Dimethylsulfid-Komplex (2 M in THF, 0,85 mL, 1,7 mmol) über 0,5 h zugetropft. Nach insgesamt 1,5 h wurden CH3OH und dann HCl (1 N) zugegeben und die Reaktionsmischung mit EtOAc extrahiert, um 1-(4-Fluorphenyl-3(R)-[3(S)-(4-fluorphenyl)-3-hydroxypropyl)]-4(S)-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinon (Verbindung 6A-1) als Öl zu erhalten.
    1H in CDCl3: d H3 = 4,68; J = 2,3 Hz; CI (M + H) = 500
  • Die Verwendung von (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol ergibt das entsprechende 3(R)-Hydroxypropylazetidinon (Verbindung 6B-1).
    1H in CDCl3: d H3 = 4,69; J = 2,3 Hz; CI (M + H) = 500
  • Zu einer Lösung der Verbindung 6A-1 (0,4 g, 0,8 mmol) in Ethanol (2 mL) wurden 10 % Pd/C (0,03 g) gegeben und die Reaktionsmischung unter einem Druck (60 psi) von H2-Gas 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, worauf das Lösungsmittel eingeengt wurde, um die Verbindung 6A zu erhalten.
    F. = 164–166°C; CI (M + H) = 410; [α]25D = 28,1° (c = 3, CH3OH)
    Elementaranalyse, berechnet für C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42;
    gefunden: C 70,25; H 5,19; N 3,54
  • Eine ähnliche Behandlung der Verbindung 6B-1 ergab die Verbindung 6B.
    F. = 129,5–132,5°C; CI (M + H) = 410;
    Elementaranalyse, berechnet für C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42;
    gefunden: C 70,30; H 5,14; N 3,52
  • Stufe 6' (Alternative): Zu einer Lösung des Produkts aus Stufe 5 (0,14 g, 0,3 mmol) in Ethanol (2 mL) wurden 10 % Pd/C (0,03 g) gegeben und die Reaktionsmischung unter einem Druck (60 psi) von H2-Gas 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, worauf das Lösungsmittel eingeengt wurde, um eine 1:1-Mischung der Verbindungen 6A und 6B zu ergeben.
  • In Vivo-Bewertung
  • In einer randomisierten Evaluator-blind, Placebo-gesteuerten Parallelgruppenstudie wurden 32 gesunde hypercholesterinämische Menschen (Siebungs-LDL-C ≥ 130 mg/dL), stabilisiert und gehalten auf einer NCEP-Stufe I-Diät, gegen eine der folgenden 4 Behandlungen randomisiert:
    • Behandlung A – Placebo, verabreicht oral als 1 Dosis pro Tag
    • Behandlung B – 10 mg Verbindung der Formel (II), verabreicht oral als 1 Dosis pro Tag
    • Behandlung C – 200 mg LIPANTHYL®, mikronisiertes Fenofibrat (verfügbar von Labortoire Fournier aus Frankreich), verabreicht oral als 1 Dosis pro Tag, oder
    • Behandlung D – 200 mg LIPANTHYL®, mikronisiertes Fenofibrat plus 10 mg Verbindung der Formel (II), verabreicht oral als 1 Dosis pro Tag jeden Morgen 14 Tage lang.
  • Die Serumlipide wurden vor der Dosierung (nach mindestens 10 h Fasten) am Tag 1 (Basislinie), Tag 7 und am Tag 14 analysiert.
  • Ergebnisse: Die mittlere (S.E.) Tag 14-Prozent (%)-Änderung von der Basislinie an Serumlipiden (n = 8) ist in der folgenden Tabelle 1 angegeben: Tabelle 1
    Figure 00130001
  • Die Coverabreichung von 10 mg Verbindung der Formel (II) und 200 mg Fenofibrat (Behandlung D) wurde gut vertragen und verursachte eine signifikante (p ≤ 0,03) LDL-C-Absenkung gegenüber entweder Arznei allein oder Placebo. In dieser Patientenstudie, in der die körperliche Aktivität der Versuchspersonen eingeschränkt wurde, tendierten im Allgemeinen die HDL-C-Konzentrationen zum Absinken und die Triglyceride zum Ansteigen. Die die Behandlung C empfangende Gruppe wies die geringste HDL-C-Absenkung und die größte Absenkung der Triglycerid-Spiegel auf.

Claims (4)

  1. Zusammensetzung, umfassend: a) 10 Gew.-% der wirksamen Verbindung I; b) 55 Gew.-% Lactosemonohydrat; c) 20 Gew.-% mikrokristalline Cellulose NF; d) 4 Gew.-% Povidon (K29-32) USP; e) 8 Gew.-% Croscaramellose-Natrium NF; f) 2 Gew.-% Natriumlaurylsulfat; und g) 1 Gew.-% Magnesiumstearat; worin der Begriff wirksame Verbindung I bezeichnet:
    Figure 00140001
  2. Orale Dosierungsform, umfassend die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1.
  3. Orale Dosierungsform gemäß Anspruch 2, welche eine Kapsel, Tablette, Pulver, Kapsel aus Stärkemasse, Suspension oder Lösung ist.
  4. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur gemeinsamen Verabreichung mit einem PPAR-Aktivator, um die vaskulären Bedingungen Arteriosklerose, Hypercholesterinämie, Sitosterolemia, Schlaganfall, Diabetes, Fettsucht zu behandeln und/oder zu verhindern, und um die Plasmaniveaus an Cholesterin und/oder Sterol in Säugern zu verringern.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2434033A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
CA2434488A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Harry R. Davis Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
JP2005504091A (ja) * 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
CA2459926A1 (en) * 2001-09-24 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Screening and selection methods for statin drug combinations
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
NZ569868A (en) * 2002-09-27 2010-01-29 Martek Biosciences Corp Prophylactic docosahexaenoic acid therapy for patients with subclinical inflammation
MXPA05006513A (es) * 2002-12-16 2005-09-08 Kissei Pharmaceutical Farmaco solido para uso oral.
WO2004069193A2 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Thomas Jefferson University Methods and compositions for inhibiting cholesterol uptake
MXPA05009503A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US7208486B2 (en) 2003-03-07 2007-04-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP2005015434A (ja) * 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
CA2544309A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7390504B2 (en) * 2003-11-07 2008-06-24 Jj Pharma, Inc. HDL-boosting combination therapy complexes
SA04250427A (ar) 2003-12-23 2005-12-03 استرازينيكا ايه بي مشتقات ثاني فينيل أزيتيدون
CA2553769C (en) * 2004-01-16 2011-01-04 Merck & Co., Inc. Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
US20070116645A1 (en) * 2004-02-03 2007-05-24 Steven Farber Methods and compositions for inhibiting cholesterol uptake
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
CA2568640C (en) 2004-06-04 2011-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
CN1759834B (zh) * 2004-09-17 2010-06-23 中国医学科学院医药生物技术研究所 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途
US7524831B2 (en) * 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
UY29607A1 (es) 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
MY148538A (en) 2005-06-22 2013-04-30 Astrazeneca Ab Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
SA06270191B1 (ar) 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
EP1741427A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Simvastatin und Ezetimibe
EA200800356A1 (ru) * 2005-07-18 2008-10-30 Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. Лечение ингибиторами абсорбции холестерина на основе азетидинона и омега-3 жирными кислотами и их комбинированным препаратом
US7910698B2 (en) * 2006-02-24 2011-03-22 Schering Corporation NPC1L1 orthologues
AR060623A1 (es) 2006-04-27 2008-07-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion
US20070275052A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors
US20070299017A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Kanter Mitchell M Compositions for lowering blood serum cholesterol and use in foods, beverages, and health supplements
US20080033019A1 (en) * 2006-08-07 2008-02-07 Duke University Cholesterol lowering drug combination
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
EP2431043A1 (de) * 2007-05-23 2012-03-21 Amcol International Corporation Mit Cholesterin interagierende Phyllosilikate zur Unterdrückung der gastrointestinalen Cholesterinabsorption
EP2965752A1 (de) 2007-12-10 2016-01-13 ratiopharm GmbH Pharmazeutische formulierung enthaltend ezetimib
EP2168573A1 (de) 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Zubereitungen enthaltend Ezetimib
AU2010206549B2 (en) * 2009-01-26 2016-08-25 Dcb-Usa, Llc Use of pterosin compounds for treating diabetes and obesity
EP2229938B9 (de) 2009-03-13 2012-04-25 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Ezetimibzusammensetzungen
CA2757722C (en) 2009-04-01 2018-05-22 Matrix Laboratories Ltd. Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
TR200904500A2 (tr) 2009-06-10 2009-10-21 Öner Levent Ezetimib nanokristallerinin hazırlanması için yöntem ve farmasötik formülasyonları.
US9572798B2 (en) 2012-09-27 2017-02-21 Kowa Company, Ltd. Therapeutic agent for dyslipidemia
KR20150079373A (ko) 2013-12-30 2015-07-08 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제
CN104337785A (zh) * 2014-11-04 2015-02-11 万全万特制药江苏有限公司 一种含有依折麦布的口腔崩解片及其制备方法
CN105213340A (zh) * 2015-10-29 2016-01-06 无锡福祈制药有限公司 一种依折麦布片及其制备方法
JP2017210455A (ja) * 2016-05-27 2017-11-30 ニプロ株式会社 エゼチミブ含有医薬組成物
CN106310173A (zh) * 2016-08-24 2017-01-11 厦门三川利生物科技有限公司 含过氧化物酶体增殖物激活受体多维果酸醇及其制备方法
EP3437636A1 (de) 2017-08-02 2019-02-06 Adamed sp. z o.o. Pharmazeutische zusammensetzung mit ezetimibe
CN109718215A (zh) * 2017-10-30 2019-05-07 海南皇隆制药股份有限公司 一种依折麦布片
KR101983298B1 (ko) * 2018-06-11 2019-05-29 연세대학교 산학협력단 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Family Cites Families (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3108097A (en) * 1963-10-22 Ehnojs
US2809194A (en) * 1957-10-08 Thiadiazine type natriuretic agents
US1286A (en) * 1839-08-13 Richard else
NL238796A (de) * 1958-05-07
NL127065C (de) * 1964-04-22
NL137318C (de) * 1964-06-09
US3716583A (en) * 1969-04-16 1973-02-13 Sumitomo Chemical Co Phenoxy carboxylic acid derivative
US3692895A (en) * 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
DE2230383C3 (de) * 1971-10-01 1981-12-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
US4148923A (en) * 1972-05-31 1979-04-10 Synthelabo 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity
US3948973A (en) * 1972-08-29 1976-04-06 Sterling Drug Inc. Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids
US4626549A (en) * 1974-01-10 1986-12-02 Eli Lilly And Company Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines
US4235896A (en) * 1975-02-12 1980-11-25 Orchimed S.A. Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same
JPS5195049A (en) * 1975-02-12 1976-08-20 * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no
US4179515A (en) * 1975-02-12 1979-12-18 Orchimed S. A. Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition
US4075000A (en) * 1975-05-27 1978-02-21 Eli Lilly And Company Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones
US4304718A (en) * 1975-10-06 1981-12-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof
US4576753A (en) * 1975-10-06 1986-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinone compounds and processes for preparation thereof
US4472309A (en) * 1975-10-06 1984-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof
US4166907A (en) * 1976-11-01 1979-09-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity
US4144232A (en) * 1976-12-23 1979-03-13 Eli Lilly And Company Substituted azetidin-2-one antibiotics
FR2403078A1 (fr) * 1977-09-19 1979-04-13 Lafon Labor Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic
IT1157365B (it) * 1977-10-24 1987-02-11 Sandoz Ag Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo
US4250191A (en) * 1978-11-30 1981-02-10 Edwards K David Preventing renal failure
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4260743A (en) * 1979-12-31 1981-04-07 Gist-Brocades N.V. Preparation of β-lactams and intermediates therefor
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DE3107100A1 (de) * 1981-02-20 1982-09-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US4500456A (en) * 1981-03-09 1985-02-19 Eli Lilly And Company Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3
US4784734A (en) * 1981-04-10 1988-11-15 Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same
US4602005A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis
US4602003A (en) * 1982-05-17 1986-07-22 Medical Research Foundation Of Oregon Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia
US4443372A (en) * 1982-06-23 1984-04-17 Chevron Research Company 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators
US4534786A (en) * 1982-06-23 1985-08-13 Chevron Research Company 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators
US4595532A (en) * 1983-02-02 1986-06-17 University Of Notre Dame Du Lac N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones
CA1256650A (en) * 1983-03-25 1989-06-27 Toshinari Tamura Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds
US4675399A (en) * 1983-03-28 1987-06-23 Notre Dame University Cyclization process for β-lactams
US4614614A (en) * 1983-03-28 1986-09-30 Ciba-Geigy Corporation Process for the manufacture of optically active azetidinones
WO1985004876A1 (en) * 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
US4576749A (en) * 1983-10-03 1986-03-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
US5229510A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5229381A (en) * 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4654362A (en) * 1983-12-05 1987-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
FR2561916B1 (fr) * 1984-03-30 1987-12-11 Lafon Labor Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau
US4581170A (en) * 1984-08-03 1986-04-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
US4633017A (en) * 1984-08-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
US4576748A (en) * 1984-09-17 1986-03-18 Merck & Co., Inc. 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams
US4620867A (en) * 1984-09-28 1986-11-04 Chevron Research Company 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4642903A (en) * 1985-03-26 1987-02-17 R. P. Scherer Corporation Freeze-dried foam dosage form
US4680289A (en) * 1985-06-05 1987-07-14 Progenics, Inc. Treatment of obesity and diabetes using sapogenins
EP0234484B1 (de) * 1986-02-19 1993-10-20 Sanraku Incorporated Azetidinonderivate
GB8607312D0 (en) * 1986-03-25 1986-04-30 Ici Plc Therapeutic agents
FR2598146B1 (fr) * 1986-04-30 1989-01-20 Rech Ind Nouveau procede de preparation de fibrates.
DE3621861A1 (de) * 1986-06-30 1988-01-14 Laszlo Dr Med Ilg Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US4814354A (en) * 1986-09-26 1989-03-21 Warner-Lambert Company Lipid regulating agents
US4803266A (en) * 1986-10-17 1989-02-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives
US5229362A (en) * 1986-12-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor
ZA879415B (en) 1986-12-15 1989-08-30 Lilly Co Eli Antibiotic a10255 complex and factors,microorganisms,process and production therefor
JPS63156788A (ja) * 1986-12-22 1988-06-29 Sanraku Inc 光学活性アゼチジノン類
US5110730A (en) * 1987-03-31 1992-05-05 The Scripps Research Institute Human tissue factor related DNA segments
DE3877406T2 (de) * 1987-04-28 1993-06-09 Fujisawa Astra Ltd Benzothiazolinon-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzung.
US5106833A (en) * 1987-07-23 1992-04-21 Washington University Coagulation inhibitors
US5091525A (en) * 1987-10-07 1992-02-25 Eli Lilly And Company Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic
US4834846A (en) * 1987-12-07 1989-05-30 Merck & Co., Inc. Process for deblocking N-substituted β-lactams
US5385885A (en) * 1988-01-15 1995-01-31 Gasic; Gregory P. Inhibition of smooth muscle cell proliferation by antistasin and tick anticoagulant peptide
FR2627696B1 (fr) * 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
DE3807895A1 (de) * 1988-03-10 1989-09-21 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker
GB8813012D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Norsk Hydro As Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals
FR2634376B1 (fr) * 1988-07-21 1992-04-17 Farmalyoc Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation
US4952689A (en) * 1988-10-20 1990-08-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
CA1340977C (en) * 1988-11-15 2000-04-25 Monty Krieger Scavenger receptor protein and antibody thereto
US5073374A (en) * 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5112616A (en) * 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US4876365A (en) * 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
US5260305A (en) 1988-12-12 1993-11-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination
FR2640621B1 (fr) * 1988-12-19 1992-10-30 Centre Nat Rech Scient N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
JPH03108490A (ja) * 1989-06-30 1991-05-08 Shionogi & Co Ltd フォスフォリパーゼａ↓２阻害物質
US5021461A (en) * 1989-07-26 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives
US4983597A (en) * 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5219574A (en) * 1989-09-15 1993-06-15 Cima Labs. Inc. Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive
US5223264A (en) * 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5178878A (en) * 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5188825A (en) * 1989-12-28 1993-02-23 Iles Martin C Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5622985A (en) * 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
US5120713A (en) * 1990-09-10 1992-06-09 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide
US5130333A (en) * 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug
US5190970A (en) * 1990-10-19 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
JP2640986B2 (ja) * 1990-11-08 1997-08-13 高砂香料工業株式会社 （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5157025A (en) * 1991-04-01 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug
SK7994A3 (en) 1991-07-23 1994-07-06 Schering Corp Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes of their preparation
US5162117A (en) * 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
US5278176A (en) 1992-08-21 1994-01-11 Abbott Laboratories Nicotine derivatives that enhance cognitive function
NZ248813A (en) * 1992-11-25 1995-06-27 Eastman Kodak Co Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances
US5503846A (en) * 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
US5412092A (en) * 1993-04-23 1995-05-02 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted 2-azetidinones
PL312502A1 (en) * 1993-07-09 1996-04-29 Schering Corp Method of manufacturing azetidinones
ES2162867T3 (es) * 1993-07-09 2002-01-16 Scherer Corp R P Metodo de fabricacion de formas de dosificacion de farmacos liofilizados.
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5595761A (en) * 1994-01-27 1997-01-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet
US5627176A (en) * 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
TW384224B (en) * 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5718388A (en) * 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
AU2943095A (en) * 1994-06-20 1996-01-15 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
FR2730231B1 (fr) * 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
US5639475A (en) * 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
US5518738A (en) * 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
JP3144624B2 (ja) * 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
US5612378A (en) * 1995-06-06 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
FR2738817B1 (fr) * 1995-09-14 1997-10-17 Adir Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5618707A (en) * 1996-01-04 1997-04-08 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof
WO1997016424A1 (en) * 1995-11-02 1997-05-09 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
JP2000508659A (ja) * 1996-04-17 2000-07-11 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 心血管疾患関連の危険性を低減する組み合わせ療法
US5858409A (en) * 1996-04-17 1999-01-12 Fmc Corporation Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals
TR199802424T2 (xx) * 1996-05-24 1999-03-22 Schering Corporation Biyo-temin-edilebilirli�i artt�r�lm�� mantara-kar�� bile�im.
US5739321A (en) * 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5886171A (en) * 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
WO1997047209A1 (fr) * 1996-06-12 1997-12-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Amelioration du metabolisme lipidique
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
FR2761266B1 (fr) * 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
ATE290375T1 (de) * 1997-04-02 2005-03-15 Brigham & Womens Hospital Verwendung eines mittels zur verminderung des risikos kardiovaskulärer erkrankungen
ES2125198B1 (es) * 1997-05-13 1999-11-16 Vita Invest Sa Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares.
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US5869098A (en) * 1997-08-20 1999-02-09 Fuisz Technologies Ltd. Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions
AR016827A1 (es) * 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
DE69823843T2 (de) * 1997-09-09 2005-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US6008237A (en) * 1997-12-19 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
US6180625B1 (en) * 1998-03-24 2001-01-30 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds regulating clotting
AU3110999A (en) * 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
ATE286032T1 (de) * 1998-04-23 2005-01-15 Reddys Lab Ltd Dr Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen
US6207822B1 (en) * 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
DE69911058T2 (de) * 1998-12-23 2004-06-03 G.D. Searle Llc, Chicago Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen
US6180138B1 (en) * 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6033656A (en) * 1999-05-04 2000-03-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Method of preventing or alleviating mammalian obesity
US6207699B1 (en) * 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
US6174665B1 (en) * 1999-09-10 2001-01-16 Biex, Inc. Hormone replacement therapy monitoring
AU1756201A (en) * 1999-12-08 2001-06-18 Pharmacia Corporation Nanoparticulate eplerenone compositions
US6191117B1 (en) * 2000-07-10 2001-02-20 Walter E. Kozachuk Methods of producing weight loss and treatment of obesity
US20020132855A1 (en) * 2000-08-03 2002-09-19 Nelson Edward B. Use of acetaminophen to prevent and treat arteriosclerosis
DE10042447A1 (de) * 2000-08-29 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports
EP1324995A2 (de) * 2000-09-27 2003-07-09 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarbonsäure derivate für die behandlung von diabetes und fettstörungen
CZ20031733A3 (cs) * 2000-12-21 2003-09-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Difenylazetidinonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
IL156550A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism
IL156552A0 (en) * 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
CA2434033A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
EP1385548B1 (de) * 2001-01-26 2007-05-23 Schering Corporation Kombinationen eines hemmers der sterolabsorption und eines kardiovaskulären wirkstoffes zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
US7091230B2 (en) * 2001-02-09 2006-08-15 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
EP1389114A2 (de) * 2001-03-08 2004-02-18 Merck & Co., Inc. Kombinationstherapie aus einem antihypertensiven mittel und einem cholesterin-absorptionshemmer
US7348334B2 (en) * 2001-04-09 2008-03-25 Dr. Reddy's Laboratories Limited Monocyclic derivatives of aryl alkanoic acids and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2002081454A1 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR038956A1 (es) * 2001-05-25 2005-02-02 Schering Corp Uso de un compuesto que regula la produccion o niveles de peptidos beta amiloides para la manufactura de un medicamento para tratar la enfermedad de alzheimer y/o para regular dichos niveles de peptidos amiloides beta en un sujeto

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