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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen biokompatible Implantate
zur Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das Auge. Insbesondere,
aber nicht ausschließlich,
betrifft die vorliegende Erfindung biokompatible Implantate zur örtlich begrenzten
Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das hintere Segment
des Auges.
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ALLGEMEINER STAND DER
TECHNIK
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Mehrere
Krankheiten und Leiden des hinteren Segments des Auges bedrohen
das Sehvermögen.
Altersbezogene Makuladegeneration (ARMD), choroidale Neovaskularisation
(CNV), Retinopathien (z.B. diabetische Retinopathie, Vitreoretinopathie), Retinitis
(z.B. Cytomegalovirus- oder
CMV-Retinitis), Uveitis, Makulaödeme, Ödeme und
Neuropathien sind mehrere Beispiele.
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Die
altersbezogene Makuladegeneration (ARMD) ist eine der häufigsten
Ursachen für
Erblindung bei den älteren
Menschen. Die ARMD greift das Sehzentrum an und trübt es, wodurch
das Lesen, Autofahren und andere Detailaufgaben schwierig oder unmöglich gemacht
werden. Etwa 200.000 neue Fälle
von ARMD treten alljährlich
alleine in den Vereinigten Staaten auf. Aktuelle Schätzungen
machen deutlich, daß ungefähr vierzig
Prozent der Bevölkerung über 75 Jahre
und ungefähr
zwanzig Prozent der Bevölkerung über 60 Jahre
an irgendeinem Grad von Makuladegeneration leiden. "Feuchte" ARMD ist die Art
von ARMD, welche am häufigsten
zu Erblindung führt.
Bei der feuchten ARMD verlieren neu gebildete Aderhautblutgefäße (choroidale
Neovaskularisation (CNV)) Flüssigkeit
und verursachen eine progressive Verletzung der Netzhaut.
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Im
konkreten Fall von CNV bei der ARMD werden zurzeit drei Hauptbehandlungsverfahren durchgeführt, nämlich (a)
die Photokoagulation, (b) die Verwendung von Angiogeneseinhibitoren
und (c) die photodynamische Therapie. Photokoagulation ist die am
weitesten verbreitete Behandlungsart für CNV. Die Photokoagulation
kann jedoch für
die Netzhaut schädlich
sein und ist unmöglich,
wenn die CNV in der Nähe
der Fovea erfolgt. Außerdem
führt die Photokoagulation
mit der Zeit häufig
zu einer rezidivierenden CNV. Die orale oder parenterale (nicht okulare)
Verabreichung von Antiangiogeneseverbindungen wird als eine systemische
Behandlung für ARMD
ebenfalls getestet. Aufgrund von wirkstoffspezifischen metabolischen
Einschränkungen
stellt eine systemische Verabreichung jedoch für gewöhnlich subtherapeutische Wirkstoffniveaus
für das
Auge bereit. Um wirksame intraokulare Wirkstoffkonzentrationen zu
erreichen, sind daher entweder eine unannehmbar hohe Dosis oder
wiederholte herkömmliche Dosen
erforderlich. Periokulare Injektionen dieser Verbindungen führen häufig dazu,
daß der
Wirkstoff schnell ausgewaschen und vom Auge über die periokulare Gefäßanordnung
und die Weichteile in den allgemeinen Kreislauf entleert wird. Wiederholte
Injektionen in die Kapsel des Sub-Tenon dieser Verbindungen beinhalten
die mögliche
Gefahr eines Eindringens in den Augapfel und schwerer, häufig blind
machender Komplikationen, wie beispielsweise Netzhautablösung und
Endophtalmitis. Außerdem
ist es schwierig, solche Injektionen in einer reproduzierbaren Art
durchzuführen,
und jede Injektion kann zu einer unterschiedlichen Wirkstoffabgabe
entlang der skleralen Oberfläche
führen.
Ferner führen
viele Versuche, einen Wirkstoff unter die Tenon-Kapsel zu injizieren, zu einer Injektion
in die Tenon-Kapsel selbst oder in das umgebende Gewebe, was nicht
gewünscht
ist. Wiederholte intraokulare Injektionen können auch zu Netzhautablösung und
Endophtalmitis führen.
Die photodynamische Therapie ist eine neue Technologie, für welche
die langfristige Wirksamkeit größtenteils
noch unbekannt ist.
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Um
die mit den zuvor beschriebenen Behandlungen verbundenen Komplikationen
zu verhindern und eine bessere Augenbehandlung zu sorgen, schlugen
die Forscher verschiedene Implantate vor, welche darauf abzielten,
die Abgabe von Antiangiogeneseverbindungen an das Auge örtlich zu
begrenzen. US-Patent Nr. 5,824,072 von Wong offenbart ein biologisch
nicht angreifbares Polymerimplantat mit einem pharmazeutisch aktiven
Agens, das darin angeordnet ist. Das pharmazeutisch aktive Agens diffundiert
durch den Polymerkörper
des Implantats in das Zielgewebe. Das pharmazeutisch aktive Agens
kann Wirkstoffe zur Behandlung der Makuladegeneration und diabetischen
Retinopathie umfassen. Das Implantat wird im wesentlichen innerhalb der
Tränenflüssigkeit
auf der Außenfläche des
Auges über
einem gefäßlosen Bereich
angeordnet und kann in der Bindehaut oder in der Sklera; episkleral
oder intraskleral über
einem gefäßlosen Bereich;
im wesentlichen innerhalb des suprachoroidalen Raumes über einem
gefäßlosen Bereich,
wie beispielsweise der Pars plana, oder einem operativ induzierten
gefäßlosen Bereich;
oder in direkter Verbindung mit dem Glaskörper verankert werden.
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US-Patent
Nr. 5,476,511 von Gwon et al. offenbart ein Polymerimplantat zur
Anordnung unter der Bindehaut des Auges. Das Implantat kann verwendet
werden, um neovaskuläre
Inhibitoren zur Behandlung der ARMD und Wirkstoffe zur Behandlung von
Retinopathien und Retinitis abzugeben. Das pharmazeutisch aktive
Agens diffundiert durch den Polymerkörper des Implantats.
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US-Patent
Nr. 5,773,019 von Ashton et al. offenbart ein biologisch nicht angreifbares
Polymerimplantat zur Abgabe von bestimmten Wirkstoffen, welche angiostatische
Steroide und Wirkstoffe, wie beispielsweise Cyclosporin, zur Behandlung
von Uveitis umfassen. Auch hier diffundiert das pharmazeutisch aktive
Agens durch den Polymerkörper
des Implantats.
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Alle
zuvor beschriebenen Implantate erfordern eine sorgfältige Konstruktion
und Herstellung, um eine kontrollierte Diffusion des pharmazeutisch aktiven
Agens durch einen Polymerkörper
oder eine Polymermembran zur gewünschten
Therapiestelle zu ermöglichen.
Die Wirkstofffreisetzung aus diesen Vorrichtungen hängt von
den Porositäts-
und Diffusionscharakteristiken der Matrix beziehungsweise der Membran
ab. Diese Parameter müssen
auf jede mit diesen Vorrichtungen zu verwendende Wirkstoffkomponente
zugeschnitten werden. Folglich erhöhen diese Erfordernisse im
allgemeinen die Komplexität
und die Kosten solcher Implantate.
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US-Patent
Nr. 5,824,073 von Peyman offenbart einen Eindringkörper zur
Positionierung im Auge. Der Eindringkörper weist einen erhöhten Abschnitt
auf, welcher verwendet wird, um über
dem Makulabereich des Auges gegen die Sklera zu drücken oder
Druck darauf auszuüben.
Dieses Patent offenbart, daß solch
ein Druck die choroidale Kongestion und die Blutströmung durch
die subretinale neovaskuläre
Membran verringert, was wiederum Blutung und subretinale Flüssigkeitsansammlung verringert.
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Die
US-Patente Nr. 5 725 493 und 5 830 173 offenbaren beide nicht biologisch
abbaubare Implantate, die ein Wirkstoffbevorratungsreservoir aufweisen,
das sich außerhalb
des Augapfels befindet, und eine Wirkstoffverabreichungsröhre, die
von dem Reservoir in den Glaskörperraum
an der Pars plana verläuft.
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Trotz
der vorhergehend beschriebenen ophthalmischen Implantate besteht
immer noch ein Bedürfnis,
an einer chirurgisch implantierbaren Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer
Arzneimittel, die in der Lage ist, eine breite Spanne von pharmazeutisch wirksamen
Agenzien sicher, effektiv und mengengesteuert abzugeben. Der chirurgische
Vorgang zum Implementieren einer solchen Vorrichtung sollte sicher,
einfach, schnell und dafür
geeignet sein, in einer ambulanten Einrichtung ausgeführt zu werden. Idealerweise
sollte eine solche Vorrichtung einfach und ökonomisch in der Herstellung
sein. Aufgrund ihrer Vielseitigkeit und Möglichkeit zur Abgabe einer breiten
Spanne von pharmazeutisch wirksamen Agenzien sollte ein solches
Implantat weiterhin dafür eingerichtet
sein, in ophthalmischen klinischen Studien verwendet zu werden,
um verschiedene Agenzien zu verabreichen, die einen bestimmten physischen Zustand
in dem Patienten hervorrufen. Idealerweise wäre eine solche Vorrichtung
zur Abgabe ophthalmischer Arzneimittel in der Lage, pharmazeutisch
aktive Agenzien örtlich
an einen bestimmten Teil der Retina abzugeben, sowie zur pan-retinalen
Verabreichung von pharmazeutisch aktiven Agenzien. Außerdem sollte
eine solche Vorrichtung idealerweise dafür geeignet sein, zwei oder
mehr Arzneimittel in einer Kombinationstherapie abzugeben.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur
Abgabe ophthalmischer Arzneimittel mit einer skleralen Oberfläche, einer
orbitalen Oberfläche,
einem Injektionsanschluß an
der orbitalen Oberfläche
und einen fluidführenden
Durchgang, der innerhalb der Vorrichtung angeordnet ist. Die sklerale
Oberfläche
besitzt eine Krümmung,
die den Kontakt mit der Sklera eines Auges unterstützt. Der
Injektionsanschluß dient
zum dichten Kontakt zu der Nadel einer Spritze, die dafür vorgesehen
ist, ein Fluid mit einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff bereitzustellen.
Der fluidführende
Durchgang ist fluidtechnisch mit dem Injektionsanschluß verbunden
und besitzt eine Öffnung
um ein Fluid an einer Außenoberfläche der
Sklera zu übermitteln.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Für ein besseres
Verständnis
der vorliegenden Erfindung und bezüglich weiterer Aufgaben und Vorteile
davon wird auf die folgende Beschreibung in Verbindung mit den beiliegenden
Zeichnungen verwiesen, wobei:
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1 eine
Seitenschnittansicht ist, welche das menschliche Auge schematisch
veranschaulicht;
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2 eine
detaillierte Querschnittansicht des Auges von 1 entlang
der Linie 2-2 ist;
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3 eine
perspektivische Ansicht einer ophthalmischen Arzneimittelabgabevorrichtung
gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist;
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4A eine
Orbitalansicht der Vorrichtung nach 3 ist, die
eine bevorzugte Ausführungsform der
internen fluidführenden
Durchgänge
der Vorrichtung zeigt;
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4B eine
Seitenansicht der Vorrichtung nach 4A ist;
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5 eine
perspektivische Ansicht einer Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer
Arzneimittel nach einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist;
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5A ein
Seitenquerschnittsansicht der Vorrichtung zur Abgabe ophthalmischer
Arzneimittel nach 5 ist, wobei zur Klarheit der
Darstellung die internen fluidführenden
Durchgänge
der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
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5B eine
vergrößerte Querschnittsansicht
der Vorrichtung zur Abgabe opththalmischer Arzneimittel nach 5A entlang
der Linie 5B-5B ist;
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6A eine
Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist,
die eine bevorzugte Ausführungsform
der intern fluidführenden
Durchgänge
der Vorrichtung zeigt;
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6B eine
Seitenansicht der Vorrichtung nach 6A ist,
wobei zur Deutlichkeit der Darstellung die Vertiefung und der innere
Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
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7A eine
Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist,
die eine zweite bevorzugte Ausführungsform
der internen fluidführenden
Durchgänge
der Vorrichtung zeigt;
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7B eine
Seitenansicht der Vorrichtung nach 7A ist,
wobei zur Deutlichkeit der Darstellung die Vertiefung und der innere
Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
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8A eine
Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist,
die eine dritte bevorzugte Ausführungsform
der intern fluidführenden
Durchgänge
der Vorrichtung zeigt;
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8B eine
Seitenansicht der Vorrichtung nach 8A ist,
wobei zur Deutlichkeit der Darstellung die Vertiefung und der innere
Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
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9A eine
Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist,
die eine vierte bevorzugte Ausführungsform
der internen fluidführenden
Durchgänge
der Vorrichtung zeigt;
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9B eine
Seitenansicht der Vorrichtung nach 9A ist,
wobei zur Klarheit der Darstellung die Vertiefung und der innere
Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind;
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10A eine Orbitalansicht der Vorrichtung nach 5–5B ist,
die eine fünfte
bevorzugte Ausführungsform
der internen fluidführenden
Durchgänge
der Vorrichtung zeigt; und
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10B eine Seitenansicht der Vorrichtung nach 10A ist, wobei zur Klarheit der Darstellung die
Vertiefung und der innere Kern der Vorrichtung nicht gezeigt sind.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung und ihre Vorteile sind am besten unter
Bezugnahme auf 1 bis 10B der
Zeichnungen zu verstehen, wobei gleiche Bezugszeichen für gleiche
und entsprechende Teile der verschiedenen Zeichnungen verwendet
werden.
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1 bis 4B veranschaulichen
eine ophthalmische Wirkstoffabgabeeinrichtung 10 gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 10 kann in
jedem Fall verwendet werden, in dem eine Abgabe eines pharmazeutisch
aktiven Agens an das Auge erforderlich ist. Die Vorrichtung 10 ist
insbesondere zur Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das
hintere Segment des Auges nützlich.
Eine bevorzugte Verwendung für
die Vorrichtung 10 ist die Abgabe von pharmazeutisch aktiven
Agenzien an die Netzhaut zur Behandlung von ARMD, choroidaler Neovaskularisation
(CNV), Retinopathien, Retinitis, Uveitis, Makulaödemen und Glaukomen. Natürlich kann die
Vorrichtung 10, falls gewünscht, auch für die Abgabe
von pharmazeutisch aktiven Agenzien an anderes Körpergewebe außer an das
Auge verwendet werden.
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Unter
Bezugnahme auf 1 und 2 ist ein
menschliches Auge 52 schematisch veranschaulicht. Das Auge 52 weist
eine Hornhaut 54, eine Linse 56, eine Sklera 58,
eine Aderhaut 60, eine Netzhaut 62 und einen Sehnerv 64 auf.
Ein vorderes Segment 66 des Auges 52 umfaßt im allgemeinen
die Teile des Auges 52 vor der Linie 67. Ein hinteres
Segment 68 des Auges 52 umfaßt im allgemeinen die Teile
des Auges 52 hinter der Linie 67. Die Netzhaut 62 ist
mit der Aderhaut 60 auf eine periphere Art und Weise nahe
an der Pars plana 70 physisch verbunden. Die Netzhaut 62 weist
eine Makula 72 auf, die etwas seitlich zur ihrer Sehnervenscheibe 19 angeordnet
ist. Wie auf dem Fachgebiet der Ophthalmologie allgemein bekannt
ist, besteht die Makula 72 hauptsächlich aus Retinazapfen und
bildet den Bereich der maximalen Sehschärfe in der Netzhaut 62.
Eine Tenon-Kapsel oder Tenon-Membran 74 befindet sich auf
der Sklera 58. Eine Bindehaut 76 deckt einen kurzen
Bereich des Apfels des Auges 52 hinter dem Hornhautrand 77 (der
Augapfelbindehaut) ab und faltet sich nach oben (der obere Blindsack)
oder nach unten (der untere Blindsack), um die inneren Bereiche
des oberen Augenlids 78 beziehungsweise des unteren Augenlids 79 abzudecken.
Die Bindehaut 76 ist auf der Oberseite der Tenon-Kapsel 74 angeordnet.
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Wie
in 1 und 2 dargestellt ist und im Folgenden
ausführlicher
beschrieben wird, wird die Vorrichtung 10 zur Behandlung
der meisten Krankheiten oder Leiden des hintersten Segments vorzugsweise
direkt unter der äußeren Oberfläche der Sklera 58 unter
der Tenon-Kapsel 74 angeordnet. Außerdem wird die Vorrichtung 10 zur
Behandlung von ARMD bei Personen vorzugsweise direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74 mit seinem
distalen Ende 92 nahe an der Makula 72 angeordnet.
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3, 4A und 4B beinhalten
eine detailliertere schematische Darstellung der Vorrichtung 10.
Die Vorrichtung 10 umfaßt im allgemeinen einen Körper 80 mit
einer skleralen Oberfläche 82 und
einer orbitalen Oberfläche 84.
Die sklerale Oberfläche 82 ist
vorzugsweise mit einem Krümmungsradius
ausgeführt,
der den direkten Kontakt mit der Sklera 58 ermöglicht.
Am bevorzugtesten ist die sklerale Oberfläche 82 mit einem Krümmungsradius gleich
dem Krümmungsradius 91 eines
durchschnittlichen menschlichen Auges 52 ausgeführt (siehe 1).
Die orbitale Oberfläche 84 ist
vorzugsweise mit einem Krümmungsradius
ausgeführt,
der die Implantation unter der Tenon-Kapsel 74 ermöglicht.
Der Körper 80 besitzt
vorzugsweise eine gekrümmte,
allgemein rechtwinklige dreidimensionale Geometrie mit abgerundeten
Seiten 86 und 88, einem proximalen Ende 90 und
einem distalen Ende 92. Der Körper 80 kann auch
jede andere Geometrie aufweisen, die eine gekrümmte sklerale Oberfläche 82 zum
Kontakt mit der Sklera 58 besitzt. Beispielsweise kann
der Körper 80 allgemein
zylindrische, ovale, quadratische oder andere polygonale, dreidimensionale
Geometrien aufweisen.
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Der
Körper 80 umfaßt vorzugsweise
ein biokompatibles, biologisch nicht angreifbares Material. Der
Körper 80 umfaßt insbesondere
eine biokompatible, biologisch nicht angreifbare Polymerzusammensetzung.
Die Polymerzusammensetzung kann ein Homopolymer, ein Copolymer,
geradlinig, verzweigt, vernetzt, oder eine Mischung sein. Beispiele für Polymere,
die zur Verwendung in der Polymerzusammensetzung geeignet sind,
umfassen Silikon, Polyvinylalkohol, Ethylenvinylacetat, polyaktische Säure, Nylon,
Polypropylen, Polykarbonat, Zellulose, Zelluloseacetat, Polyglykolsäure, polyaktische
Glykolsäure,
Zelluloseester, Polyethersulfon, Acryle, ihre Derivate und Kombinationen
davon. Beispiele für
geeignete weiche Acryle werden im US-Patent Nr. 5,403,901 ausführlicher
offenbart. Die Polymerzusammensetzung umfaßt am stärksten bevorzugt Silikon. Natürlich kann
die Polymerzusammensetzung auch andere herkömmliche Materialien umfassen, welche
ihre physikalischen Eigenschaften beeinflussen, die, ohne darauf
beschränkt
zu sein, Porosität, Gewundenheit,
Durchlässigkeit,
Steifheit, Härte
und Glätte
umfassen. Beispielhafte Materialien, welche einige dieser physikalischen
Eigenschaften beeinflussen, umfassen herkömmliche Weichmacher, Füllstoffe
und Gleitmittel. Die Polymerzusammensetzung kann andere herkömmliche
Materialien umfassen, welche ihre chemischen Eigenschaften beeinflussen, die,
ohne darauf beschränkt
zu sein, Toxizität
und Hydrophobizität
umfassen.
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Die
Vorrichtung 10 besitzt mehrere fluidführende Durchgänge oder
Hohlräume
innerhalb des Körpers 80.
Die 4A und 4B zeigen
ein bevorzugtes System solcher Durchgänge mit einem Hauptdurchgang 200,
der ein proximales Ende 202, eine distale Öffnung 204,
eine erste Seitenöffnung 206 und
eine zweite Seitenöffnung 208 aufweist.
Der Durchgang 200 und die Öffnungen 204, 206 und 208 haben
vorzugsweise einen allgemein rechteckigen Querschnitt. Die Vorrichtung 10 besitzt
außerdem
einen Injektionsanschluß 210,
der sich an der orbitalen Oberfläche 84 des
Körpers 80 nahe
dem proximalen Ende 202 des Hauptdurchgangs 200 befindet.
Der Injektionsanschluß 210 ist
vorzugsweise aus einem fluidundurchlässigen Material hergestellt,
in das eine Nadel eindringen kann und das sich nach dem Entfernen
der Nadel selbst verschließt.
Ein bevorzugtes Material ist Silikongummi. Außerdem ist der Injektionsanschluß 210 vorzugsweise
farbig oder durch erhöhte
Protuberanzen markiert. Obgleich es in den 3 bis 4A nicht
gezeigt ist, kann der Durchgang 200 auch ein oder mehrere Öffnungen
zur skleralen Oberfläche 82 der
Vorrichtung 10 aufweisen.
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Eine
konventionelle Spritze und Nadel kann benutzt werden, um ein Fluid 212,
das einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff oder Wirkstoffe enthält, in den
Durchgang 200 über
den Injektionsanschluß 210 einzuleiten.
Das Fluid 212 kann eine Lösung, eine Suspension, eine
Emulsion, eine Salbe, eine gelformende Lösung, ein Gel, ein biologisch
abbaubares Polymer, ein nicht biologisch abbaubares Polymer, Mikropartikel
oder Kombinationen davon aufweisen. Am stärksten bevorzugt ist das Fluid 212 eine
Suspension mit oder ohne Mikropartikel, die aus biologisch abbaubaren
Polymeren hergestellt sind. Das Fluid 212 umfaßt ein oder
mehrere ophthalmisch verträgliche
pharmazeutisch aktive Wirkstoffe und kann außerdem herkömmliche nicht aktive Hilfsstoffe
aufweisen. Beispiele für
pharmazeutisch aktive Agenzien, die für das Fluid 212 geeignet
sind, sind infektionshemmende Mittel, welche ohne Einschränkung Antibiotika,
Antivirusmittel und pilztötende
Mittel umfassen; antiallergische Mittel und Mastzellenstabilisatoren;
steroidische und nicht steroidische entzündungshemmende Agenzien; Cyclooxygenaseinhibitoren,
welche ohne Einschränkung
die Inhibitoren Cox I und Cox II umfassen; Kombinationen von infektionshemmenden
und entzündungshemmenden Agenzien;
Dekongestanten; Antiglaukomagenzien, welche ohne Einschränkung Adrenergika, β-Rezeptorenblocker, α-Rezeptorenagonisten,
Parasympathikomimetika, Cholinesteraseinhibitoren, Carboanhydraseinhibitoren
und Prostaglandine umfassen; Kombinationen von Antiglaukomagenzien;
Antioxidationsmittel; Ernährungszusätze; Wirkstoffe
zur Behandlung von zystoiden Makulaödemen, welche ohne Einschränkung nicht
steroidische entzündungshemmende
Agenzien umfassen; Wirkstoffe zur Behandlung von ARMD, welche ohne
Einschränkung Angiogeneseinhibitoren
und Ernährungszusätze umfassen;
Wirkstoffe zur Behandlung von Herpesinfektionen und okularen CMV- Infektionen; Wirkstoffe
zur Behandlung von proliferativer Vitreoretinopathie, welche ohne
Einschränkung
Antimetaboliten und Fibrinolytika umfassen; Wundmodulationsagenzien,
welche ohne Einschränkung
Wachstumsfaktoren umfassen; Antimetaboliten; neuroprotektive Wirkstoffe, welche
ohne Einschränkung
Eliprodil umfassen; und angiostatische Steroide zur Behandlung von
Krankheiten oder Leiden des hinteren Segments 68 des Auges,
welche ohne Einschränkung
ARMD, CNV, Retinopathien, Retinitis, Uveitis, Makulaödeme und Glaukome
umfassen. Solche angiostatischen Steroide werden in den US-Patenten
Nr. 5,679,666 und 5,770,592 ausführlicher
offenbart. Bevorzugte solcher angiostatischer Steroide umfassen
4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion und
4,9(11)-Pregnadien-17α,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Diese bevorzugten angiostatischen Steroide werden vorzugsweise als
eine Suspension gebildet. Ein bevorzugtes nicht steroidisches entzündungshemmendes
Mittel zur Behandlung von zystoiden Makulaödemen ist Nepafenac. Die herkömmlichen
nicht aktiven Hilfsstoffe können,
aber nicht ausschließlich,
Bestandteile umfassen, um die Stabilität, Löslichkeit, Durchdringungsfähigkeit
oder andere Eigenschaften des Fluids 212 zu verbessern.
Insbesondere können
hydrolytische Enzyme wie Proteasen, Esterasen, Hyaluronidasen und Kollegenasen
verwendet werden, um die Durchdringungsfähigkeit der pharmazeutisch
aktiven Wirkstoffe durch natürliches
oder neu gebildetes Bindegewebe zu verbessern, das die Vorrichtung 10 nach
der Implantation umschließt.
Der Körper 80 ist
vorzugsweise für
das Fluid 212 undurchdringlich.
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Die
Vorrichtung 10 kann durch herkömmliche Polymerverarbeitungsverfahren
hergestellt werden, welche Spritzgießen, Strangpressen, Pressspritzen und
Pressformen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein. Vorzugsweise wird
die Vorrichtung 10 unter Verwendung herkömmlicher
Spritzgießtechniken
gebildet.
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Die
Vorrichtung 10 wird unter Verwendung der folgenden bevorzugten
Technik, die in einer ambulanten Umgebung durchgeführt werden
kann, direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74 vorzugsweise
operativ eingebracht. Der Chirurg führt zuerst eine Peritomie in
einem der Quadranten des Auges 52 durch. Vorzugsweise führt der
Chirurg die Peritomie im superotemporalen oder infratemporalen Quadranten
etwa 3 mm hinter dem Hornhautrand 77 des Auges 52 durch.
Sobald der Einschnitt erfolgt ist, führt der Chirurg eine stumpfe
Dissektion durch, um die Tenon-Kapsel 74 von der Sklera 58 zu
trennen, wobei er einen anteroposterioren Tunnel bildet. Sobald
der Tunnel ausgebildet ist, verwendet der Chirurg Zangen, um die
Vorrichtung 10 mit der skleralen Oberfläche 82 der Sklera 58 zugekehrt
und das distale Ende 98 vom Chirurgen entfernt zu halten.
Der Chirurg führt
die Vorrichtung 10 in einer im allgemeinen kreisförmigen Bewegung
in den Tunnel ein, um das distale Ende 92 im allgemeinen über dem
gewünschten
Teil der Netzhaut 62 zu positionieren. Der Chirurg schließt dann die
Peritomie durch Nähen
der Tenon-Kapsel 74 und der Bindehaut 76 an die
Sklera 58. Nach dem Schließen plaziert der Chirurg einen
Streifen von Antibiotikasalbe auf der Operationswunde. Alternativ
kann der Chirurg das proximale Ende 90 der Vorrichtung 50 der
Sklera 58 annähen,
um die Vorrichtung 10 in der gewünschten Lage zu halten, bevor
der Tunnel geschlossen wird.
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Im
Fall von ARMD in einem menschlichen Auge verwendet der Chirurg vorzugsweise
die vorhergehend beschriebene Technik zur Positionierung des distalen
Endes 92 der Vorrichtung 10 in dem supero-temporalen
Quadranten des Auges 52 direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unterhalb der Tenon-Kapsel 74, wobei
die seitlichen Öffnungen 206 und 208 direkt
oberhalb der Makula 72 positioniert werden. Ein Chirurg
kann die seitlichen Öffnungen 206 und 208 der
Vorrichtung 10 in dieser Lage durch Bewegen des distalen
Endes 92 der Vorrichtung 10 in Richtung zur Makula 72 entlang
eines Weges positionieren, der allgemein zwischen dem seitlichen
und oberen Augenmuskel liegt. Zur Behandlung von ARMD handelt es
sich bei dem pharmazeutisch aktiven Agens des Fluids 212 vorzugsweise
um eines der in den US-Patenten 5,679,666 und 5,770,592 offenbarten
angiostatischen Steroide.
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Im
Fall von ARMD beim menschlichen Auge verwendet der Chirurg vorzugsweise
die oben beschriebene Technik zur Positionierung das distale Ende 92 der
Vorrichtung 10 an einem von zwei bevorzugten Orten im infra-temporalen
Quadranten des Auges 52. Ein bevorzugter Ort befindet sich
direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74, wobei sich
die seitlichen Öffnungen 206 und 208 in
der Nähe
der Makula 72, jedoch nicht direkt auf dieser befinden.
Die seitlichen Öffnungen 206 und 208 der
Vorrichtung 10 können
durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 10 unter den
unteren schrägen
Muskel in einer Richtung im allgemeinen parallel zum seitlichen
Augenmuskel von einem Chirurgen an diesem Ort positioniert werden.
Ein zweiter bevorzugter Ort ist direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unter der Tenon-Kapse 74, wobei die
seitlichen Öffnungen 206 und 208 direkt über der
Makula 72 angeordnet sind. Die seitlichen Öffnungen 206 und 208 der
Vorrichtung 10 können
durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 10 in
Richtung der Makula 72 längs eines Weges, der sich im
allgemeinen zwischen dem seitlichen und unteren Augenmuskel und
unter dem unteren schrägen
Muskel erstreckt, von einem Chirurgen an diesem Ort positioniert
werden.
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Sobald
die Vorrichtung 10 in der gewünschten Position angeordnet
ist, verwendet der Chirurg eine herkömmliche Spritze und eine Nadel,
um das Fluid 212 in den Durchgang 200 zu injizieren.
Der Chirurg bewegt vorzugsweise das untere Augenlid 79 nach
unten und weist den Patienten an, nach oben zu sehen, um das proximale
Ende 90 der Vorrichtung 10 aufzudecken. Der Injektionsanschluß 210 kann
aufgrund seiner Farbe oder der erhöhten Protuberanzen unterhalb
der Tenon-Kapsel und jeglichem Bindegewebe, das die Vorrichtung 10 einschließt, sichtbar
werden. Der Chirurg steckt die Nadel in der Spritze in den Injektionsanschluß 210,
injiziert das Fluid 212 in den Durchgang 200 und
entfernt die Nadel aus dem Anschluß 210. Der Anschluß 210 verschließt sich
nach dem Entfernen der Nadel selbständig. Das Fluid 212 bewegt
sich über
den Durchgang 200 und steht mit der Sklera 58 über die Öffnungen 204, 206, 208 und
allen Öffnungen
zur skleralen Oberfläche 82 in
Verbindung.
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Es
wird angenommen, daß die
Vorrichtung 10 verwendet werden kann, um in Abhängigkeit
von den jeweiligen physiochemischen Eigenschaften des jeweiligen
Fluids 212 und des eingesetzten pharmazeutisch aktiven
Agens eine pharmazeutisch wirksame Menge eines pharmazeutisch aktiven
Agens für viele
Jahre durch die Sklera 58 und die Aderhaut 60 an
die Netzhaut 62 abzugeben. Bedeutende physiochemische Eigenschaften
umfassen Hydrophobie, Löslichkeit,
Auflösungsgeschwindigkeit,
Diffusionskoeffizient, Verteilungskoeffizient und Gewebeaffinität. Zusätzlich wird
angenommen, daß die
Vorrichtung 10 verwendet werden kann, um sowohl eine lokalisierte
Wirkstoffverteilung in erster Linie unterhalb des distalen Endes 92 der
Vorrichtung 10 zu verabreichen, oder auch, um Arzneimittel
im wesentlichen über
die gesamte Retina abhängig
von dem speziellen Fluid und seinen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen
und Hilfsstoffen zu verabreichen. Wenn der Durchgang 200 kein
Fluid mehr enthält
kann ein Chirurg den Durchgang 200 wie vorhergehend beschrieben
neu füllen.
Obgleich es in den 3 bis 4B nicht
gezeigt ist, kann die Vorrichtung 10 auch eine scharfe
Oberfläche
bzw. Kante an dem distalen Ende 92, der Seite 86 oder
der Seite 88 des Körpers
aufweisen. Während
des Neufüllens
des Durchgangs 200 kann der Chirurg die Vorrichtung etwas
von einer zur anderen Seite und/oder nach hinten bewegen, so daß solche
scharfen Oberflächen
bzw. Ränder
jegliches Bindegewebe durchstechen, das die Vorrichtung 10 nach
der Implantation einkapselt. Das Durchstechen dieses Bindegewebes
dient einer korrekten Verteilung des Fluids 212 über die Öffnungen 204, 206 und 208.
Im Gegensatz zu wiederholten Sub-Tenon-Kapselinjektionen von Medikamentenformulierungen
minimiert die Vorrichtung 10 außerdem die Gefahr eines Durchstechens
des Augapfels, führt
immer dazu, daß Fluid 212 unterhalb
der Tenon-Kapsel 74 auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 verteilt wird, und führt zu einer reproduzierbaren
Verteilung von Fluid an den gewünschten
Ort der äußeren Oberfläche der
Sklera 58.
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Die 5, 5A, 5B, 6A und 6B zeigen
schematisch eine Vorrichtung zur Abgabe von ophthalmischen Medikamenten 50 gemäß einer
zweiten bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 50 ist ähnlich konstruiert
wie die Vorrichtung 10, die vorhergehend beschrieben wurde,
mit verschiedenen wichtigen Ausnahmen. Erstens umfaßt der Körper 80 der
Vorrichtung eine Vertiefung oder einen Hohlraum 102 mit einer Öffnung 104 zur
skleralen Oberfläche 82 und hält einen
inneren Kern 106 fest. Zweitens besitzt die Vorrichtung 50 ein
bevorzugtes System von fluidführenden
Durchgängen
oder Hohlräumen 300 innerhalb
des Körpers 80,
der am besten in 6A und 6B dargestellt
ist.
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Der
innere Kern 106 ist vorzugsweise eine Tablette, welche
ein oder mehr pharmazeutisch aktive Agenzien enthält. Alternativ
kann der innere Kern 106 ein herkömmliches Hydrogel mit einem
oder mehreren darin angeordneten pharmazeutisch aktive Agenzien
umfassen. Ein Rückhaltelement 108 ist vorzugsweise
nahe an der Öffnung 104 angeordnet. Das
Rückhalteelement 108 verhindert,
daß der
innere Kern 106 aus der Vertiefung 102 fällt. Wenn
der innere Kern 106 eine zylindrische Tablette ist, ist
das Rückhalteelement 108 vorzugsweise
ein kontinuierlicher Kranz oder eine kontinuierliche Lippe, die
peripher um die Öffnung 104 mit
einem Durchmesser geringfügig
kleiner als der Durchmesser der Tablette 106 angeordnet.
Alternativ kann das Rückhalteelement 108 ein
oder mehr Elemente umfassen, welche sich vom Körper 80 in die Öffnung 104 erstrecken. Obwohl
in 6A nicht dargestellt, kann der innere Kern 106 alternativ
eine Suspension, eine Lösung, ein
Pulver oder eine Kombination davon umfassen, welche ein oder mehr
pharmazeutisch aktive Agenzien enthalten. Bei dieser Ausführungsform
ist die sklerale Oberfläche 82 ohne
die Öffnung 104 ausgebildet
und die Suspension, Lösung,
das Pulver oder die Kombination daraus diffundiert durch den relativ dünnen Abschnitt
der skleralen Oberfläche 82 unter dem
inneren Kern 26. Des weiteren kann bei der Alternative
die Vorrichtung 50 ohne eine Vertiefung 102 oder
einen inneren Kern 106 ausgebildet sein und der/die pharmazeutisch
aktive(n) Agens/Agenzien in der Form einer Suspension, Lösung, eines
Pulvers oder einer Kombination daraus kann (können) durch den Körper 80 der
Vorrichtung 50 dispergieren, mit Ausnahme des Systems der
Durchgänge 300.
Bei dieser Ausführungsform
diffundiert das pharmazeutisch aktive Agens durch den Körper 80 in
das Zielgewebe.
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Der
Körper 80 ist
vorzugsweise undurchlässig
für das
pharmazeutisch aktive Agens des inneren Kerns 106. Wenn
der Körper 80 aus
einer im allgemeinen elastischen Polymerzusammensetzung hergestellt
wird, kann der Durchmesser der Vertiefung 102 etwas kleiner
gemacht werden als der Durchmesser des inneren Kerns 106.
Diese Reibpassung sichert den inneren Kerns 106 gut innerhalb
der Vertiefung 102. In dieser Ausführungsform kann der Körper 80 mit
oder ohne ein Rückhalteelement 108 gebildet
werden, falls gewünscht.
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Die
Geometrie und die Abmessungen der Vorrichtung 50 maximieren
die Kommunikation zwischen dem pharmazeutisch aktiven Agens des
inneren Kerns 106 und dem Gewebe, das unter der skleralen
Oberfläche 82 liegt.
Die sklerale Oberfläche 82 berührt vorzugsweise
physisch die äußere Oberfläche der
Sklera 58. Alternativerweise kann die sklerale Oberfläche 82 nahe
an der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 angeordnet werden. Zum Beispiel kann die Vorrichtung 50 in
den periokularen Geweben unmittelbar über der äußeren Oberfläche der Sklera 58 oder
intralamellar innerhalb der Sklera 58 angeordnet werden.
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Der
innere Kern 106 kann ein oder mehrere ophthalmisch annehmbare
pharmazeutisch aktive Agens umfassen. Beispielhafte pharmazeutisch
aktive Agenzien schließen
die pharmazeutisch aktiven Agenzien ein, die oben hierin für das Fluid 212 genannt
wurden. Der innere Kern 106 kann auch herkömmliche,
nicht aktive Hilfsstoffe zur Erhöhung
der Stabilität,
Löslichkeit,
Durchdringung oder für
andere Eigenschaften des aktiven Agens aufweisen.
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Wenn
der innere Kern 106 eine Tablette ist, kann er weitere
herkömmliche
Trägerstoffe
umfassen, die zur Tablettenherstellung nötig sind, wie beispielsweise
Füllstoffe
und Gleitmittel. Solche Tabletten können unter Verwendung herkömmlicher
Tablettenherstellungsverfahren erzeugt werden. Das pharmazeutisch
aktive Agens wird vorzugsweise in der ganzen Tablette gleichmäßig verteilt.
Zusätzlich
zu herkömmlichen
Tabletten kann der innere Kern 106 eine Spezialtablette
umfassen, welche mit einer kontrollierten Geschwindigkeit biologisch
erodiert und das pharmazeutisch aktive Agens freisetzt. Zum Beispiel
kann solch eine Bioerosion durch hydrolytische oder enzymatische
Spaltung erfolgen. Wenn der innere Kern 106 ein Hydrogel
ist, kann das Hydrogel mit einer kontrollierten Geschwindigkeit
biologisch erodieren und das pharmazeutisch aktive Agens freisetzen.
Alternativ kann das Hydrogel biologisch nicht abbaubar sein, aber
die Diffusion des pharmazeutisch aktiven Agens erlauben.
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Das
System der Durchgänge 300 umfaßt vorzugsweise
einen proximalen Abschnitt 302, einen longitudinalen Abschnitt 304 mit
einer Öffnung 306 an
dem distalen Ende 92 des Körpers 80 und einen longitudinalen
Abschnitt 308 mit einer Öffnung 310 an dem
distalen Ende 92 des Körpers 80.
Der proximale Abschnitt 302 besitzt vorzugsweise einen
allgemein rechteckigen Querschnitt. Die longitudinalen Abschnitte 304 und 308 und
die Öffnungen 306 und 310 besitzen
vorzugsweise einen quadratischen Querschnitt. Die Vertiefung 102 und
der innere Kern 106 sind zwischen den longitudinalen Abschnitten 304 und 308 angeordnet.
Der Injektionsanschluß 210 befindet
sich auf der orbitalen Oberfläche 84 des
Körpers 80 nahe
dem proximalen Abschnitt 302. Obgleich es in den 5 bis 6B nicht
gezeigt ist, kann das System der Durchgänge 300 außerdem eine
oder mehrere Öffnungen
zur skleralen Oberfläche 82 der
Vorrichtung 10 aufweisen. Eine herkömmliche Spritze und Nadel können benutzt
werden, um das Fluid 210 in das System der Durchgänge 300 über den
Injektionsanschluß 210 einzuleiten.
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Die
Vorrichtung 50 kann durch herkömmliche Polymerverarbeitungsverfahren
hergestellt werden, welche Spritzgießen, Strangpressen, Pressspritzen und
Pressformen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein. Vorzugsweise wird
die Vorrichtung 50 unter Verwendung herkömmlicher
Spritzgießtechniken, wie
hierin vorher für
Vorrichtung 10 beschrieben, gebildet.
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Die
Vorrichtung 50 wird vorzugsweise chirurgisch direkt auf
der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unterhalb der Tenon-Kapsel 74 unter
Verwendung einer einfachen chirurgischen Technik, die vorhergehend
in Verbindung mit der Vorrichtung 10 beschrieben wurde,
plaziert. Im Fall von ARMD beim menschlichen Auge verwendet der
Chirurg vorzugsweise die vorhergehend beschriebene Technik zum Positionieren
der Vorrichtung 50 in dem supero-temporalen Quadranten
des Auges 52 direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58, unterhalb der Tenon-Kapsel 74, wobei
der innere Kern 106 direkt oberhalb der Makula 72 liegt.
Ein Chirurg kann den inneren Kern 106 der Vorrichtung 50 in
dieser Lage durch Bewegen des distalen Endes 92 der Vorrichtung 50 in Richtung
zur Makula 72 entlang eines Weges positionieren, der allgemein
zwischen dem seitlichen und dem oberen Augenmuskel liegt. Bei ARMD
ist der pharmazeutisch aktive Wirkstoff des Kerns 106 vorzugsweise
eines der angiostatischen Steroide, die in den US-Patenten Nr. 5,679,666
und 5,770,592 offenbart sind.
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Zur
Behandlung von ARMD handelt es sich bei dem pharmazeutisch aktiven
Agens des inneren Kerns 106 vorzugsweise um eines der in
den US-Patenten 5 679 666 und 5 770 592 offenbarten angiostatischen
Steroide.
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Im
Fall von ARMD beim menschlichen Auge verwendet der Chirurg vorzugsweise
die oben beschriebene Technik zur Positionierung des inneren Kerns 106 der
Vorrichtung 50 an einem von zwei bevorzugten Orten im infra-temporalen
Quadranten des Auges 52. Ein bevorzugter Ort befindet sich
direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74, wobei sich
der innere Kern 106 in der Nähe der Makula 72,
jedoch nicht direkt auf dieser befindet. Der innere Kern 106 der
Vorrichtung 50 kann durch Bewegen des distalen Endes 92 der
Vorrichtung 50 unter den unteren schrägen Muskel in einer Richtung
im allgemeinen parallel zum seitlichen Augenmuskel von einem Chirurgen
an diesem Ort positioniert werden. Ein zweiter bevorzugter Ort ist
direkt auf der äußeren Oberfläche der
Sklera 58 unter der Tenon-Kapsel 74, wobei der
innere Kern 106 direkt über
der Makula 72 angeordnet ist. Der innere Kern 106 der
Vorrichtung 50 kann durch Bewegen des distalen Endes 92 der
Vorrichtung 50 in Richtung der Makula 72 längs eines
Weges, der sich im allgemeinen zwischen dem seitlichen und unteren
Augenmuskel und unter dem unteren schrägen Muskel erstreckt, von einem
Chirurgen an diesem Ort positioniert werden.
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Die
physikalische Form des Körpers 80 der Vorrichtung 50 einschließlich der
Geometrie der skleralen Oberfläche 82 der
Vertiefung 102, der Öffnung 104 und
des Rückhalteelements 108 erleichtern
die unidirektionale Abgabe einer pharmazeutisch wirksamen Menge
des pharmazeutisch aktiven Agens vom inneren Kern 106 durch
die Sklera 58; die Aderhaut 60 und in die Netzhaut 62.
Insbesondere verstärkt
und vereinfacht das Nicht-Vorhandensein einer polymeren Schicht
oder Membran zwischen dem inneren Kern 106 und der Sklera 58 die
Abgabe eines aktiven Agens an die Netzhaut 62 deutlich.
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Sobald
sich die Vorrichtung 50 in der gewünschten Position befindet,
verwendet der Chirurg eine herkömmliche
Spritze und Nadel, um das Fluid 212 in das System der Durchgänge 300 zu
injizieren, wie vorhergehend für
die Vorrichtung 10 beschrieben. Das Fluid 212 wird über den
proximalen Abschnitt 302 und die longitudinalen Abschnitte 304 und 308 verteilt
und steht mit der Sklera 58 über die Öffnungen 306, 310 und
allen Öffnungen
zur skleralen Oberfläche 82 in
Verbindung.
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Es
wird angenommen, daß die
Vorrichtung 50 verwendet werden kann, um in Abhängigkeit
von den jeweiligen physiochemischen Eigenschaften des jeweiligen
Fluids 212, des jeweiligen inneren Kerns 106 und
ihrer pharmazeutisch aktiven Agens eine pharmazeutisch wirksame
Menge eines pharmazeutisch aktiven Agens für viele Jahre durch die Sklera 58 und
die Aderhaut 60 in die Retina 62 abzugeben. Bedeutende
physiochemische Eigenschaften umfassen Hydrophobie, Löslichkeit,
Auflösungsgeschwindigkeit,
Diffusionskoeffizient und Gewebeaffinität. Außerdem wird angenommen, daß die Vorrichtung 50 verwendet
werden kann, um sowohl eine örtliche Verteilung
eines Medikaments in erster Linie unterhalb des distalen Endes 92 der
Vorrichtung 10 abzugeben, oder auch, um ein Medikament
im wesentlichen über
die gesamte Retina abzugeben, abhängig von dem speziellen Fluid 212,
dem inneren Kern 106 und ihren pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen
und Hilfsstoffen. Wenn der innere Kern 106 kein pharmazeutisch
aktives Agens mehr enthält,
kann der Chirurg die Vorrichtung 50 problemlos herausnehmen. Der „vorgeformte" Tunnel ermöglicht die
Ersetzung einer alten Vorrichtung 50 durch eine neue Vorrichtung 50.
Nachdem der Durchgang 200 kein Fluid 212 mehr
enthält
kann ein Chirurg den Durchgang 200 wie vorhergehend beschrieben
nachfüllen.
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Es
ist zu beachten, daß das
Fluid 212 und der innere Kern 106 die gleichen
oder unterschiedliche pharmazeutisch aktive Wirkstoffe enthalten
können.
Die Vorrichtung 50 ist insbesondere zur kombinierten Medikamententherapie
nützlich,
und in diesem Fall enthalten das Fluid 212 und der innere
Kern 106 verschiedene pharmazeutisch aktive Wirkstoffe. Zum
Beispiel kann das Fluid 212 einen pharmazeutisch aktiven
Wirkstoff (oder mehrere) enthalten, der am einfachsten oder am besten
als ein Fluid formuliert ist, und der innere Kern kann eine pharmazeutischen
Wirkstoff (oder mehrere) enthalten, der am einfachsten oder am besten
als ein Feststoff oder als ein halbfester Körper formuliert ist. Obgleich
nicht beabsichtigt ist, auf eine bestimmte Therapie beschränkt zu sein,
ist außerdem
zu berücksichtigt,
daß das
Fluid 212 am besten zur Abgabe eines Medikaments über im wesentlichen
die gesamte Retina geeignet ist, während der innere Kern 106 am
besten für
eine lokalisierte Abgabe eines Medikaments in erster Linie unterhalb
des inneren Kerns 106 geeignet ist.
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Die 7A und 7B zeigen
ein zweites bevorzugtes System von fluidführenden Durchgängen oder
Hohlräumen 350 innerhalb
des Körpers 80 der
Vorrichtung 50. Das System der Durchgänge 350 umfaßt vorzugsweise
einen proximalen Abschnitt 352, einen longitudinalen Abschnitt 354 mit
einer Öffnung 356 an
der Seite 86 des Körpers 80,
einen longitudinalen Abschnitt 358 mit einer Öffnung 360 an der
Seite 88 des Körpers 80 und
einen distalen Abschnitt 362 mit einer Öffnung 364 an dem
distalen Ende 92 des Körpers 80.
Die Abschnitte 352 und 362 besitzen vorzugsweise
einen allgemein rechteckigen Querschnitt und die Abschnitte 354 und 358 besitzen vorzugsweise
einen allgemein quadratischen Abschnitt. Die Öffnung 374 besitzt
vorzugsweise einen allgemein rechteckigen Querschnitt und die Öffnungen 365 und 360 besitzen
vorzugsweise einen allgemein quadratischen Querschnitt. Die Vertiefung 102 und
der innere Kern 106 sind von dem System der Durchgänge 350 umgeben.
Der Injektionsanschluß 210 befindet
sich auf der orbitalen Oberfläche 84 des Körpers 80 nahe
dem proximalen Abschnitt 352. Obgleich es in den 7A–B nicht
gezeigt ist, kann das System von Durchgängen 350 außerdem eine
oder mehrere Öffnungen
zur skleralen Oberfläche 82 der Vorrichtung 50 aufweisen.
Eine herkömmliche
Spritze und Nadel können
verwendet werden, um das Fluid 212 in das System von Durchgängen 350 über den Injektionsanschluß 210 einzuleiten.
Die Vorrichtung 50 mit einem System von Durchgängen 350 ist
konstruiert, wird im Auge implantiert und wird betrieben im wesentlichen
in der gleichen Weise wie vorhergehend, wie für die Vorrichtung 50 mit
dem System von Durchgängen 300 beschrieben.
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Die 8A und 8B zeigen
ein drittes bevorzugtes System von fluidführenden Durchgängen oder
Hohlräumen 400 innerhalb
des Körpers 80 der
Vorrichtung 50. Das System von Durchgängen 400 ist identisch
zu dem System von Durchgängen 350 der 7A und 7B mit
der Ausnahme, daß der
longitudinale Abschnitt 354 eine zusätzliche Öffnung 366 an der
Seite 86 des Körpers 80 aufweist und
der longitudinale Abschnitt 358 eine zusätzliche Öffnung 368 an
der Seite 88 des Körpers 80 aufweist. Die Öffnungen 356, 366, 360 und 368 sind
vorzugsweise von der Vertiefung 102 und dem inneren Kern 106 umgeben.
Obgleich es in den 8A–B nicht gezeigt ist können die
longitudinalen Abschnitte 354 und 358 mit mehr
als zwei solchen Öffnungen
ausgebildet sein, falls dies gewünscht
ist. Obgleich es in den 8A–B nicht
gezeigt ist, kann das System von Durchgängen 400 außerdem mehr
als eine Öffnung zur
skleralen Oberfläche 82 der
Vorrichtung 50 aufweisen. Eine Vorrichtung 50 mit
einem System von Durchgängen 400 ist
konstruiert, wird in einem Auge implantiert und wird betrieben im
wesentlichen in der gleichen Weise, wie vorhergehend für die Vorrichtung 50 mit
einem System von Durchgängen 300 beschrieben.
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Die 9A und 9B zeigen
ein viertes bevorzugtes System von fluidführenden Durchgängen oder
Hohlräumen 450 innerhalb
des Körpers 80 der
Vorrichtung 50. Das System von Durchgängen 450 ist identisch
zu dem Hauptdurchgang 200 innerhalb des Körpers 80 der
Vorrichtung 10 der 3 bis 4A mit
der Ausnahme, daß eine
Vertiefung 102 in dem Hauptdurchgang 200 zwischen
der ersten Seitenöffnung 206 und
der zweiten Seitenöffnung 208 ausgebildet
ist. Obgleich es in den 9A–B nicht
gezeigt ist, kann das System von Durchgängen 450 auch mehr
als eine Öffnung
zur skleralen Oberfläche 82 der
Vorrichtung 50 aufweisen. Eine Vorrichtung 50 mit
einem System von Durchgängen 450 ist konstruiert,
wird in einem Auge implantiert und wird betrieben im wesentlichen
in der gleichen Weise, wie vorhergehend bei der Vorrichtung 50 mit
einem System von Durchgängen 300 beschrieben.
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Die 10A und 10B zeigen
ein fünftes bevorzugtes
System von fluidführenden
Durchgängen
oder Hohlräumen 500 innerhalb
des Körpers 80 der
Vorrichtung 50. Das System von Durchgängen 500 ist identisch
zu dem System von Durchgängen 300 der 6A und 6B mit
der Ausnahme, daß der
longitudinale Abschnitt 304 einer Öffnung 502 auf der
Seite 86 des Körpers 80 aufweist
und der longitudinale Abschnitt 308 eine Öffnung 504 an
der Seite 88 des Körpers 80 aufweist.
Obgleich es in den 10A–B nicht gezeigt ist, kann
das System von Durchgängen 500 mehr
als eine Öffnung
zur skleralen Oberfläche 82 der
Vorrichtung 50 aufweisen. Eine Vorrichtung 50 mit
einem System von Durchgängen 500 ist
konstruiert, wird in das Auge implantiert und betrieben im wesentlichen
in der gleichen Weise, wie vorhergehend für die Vorrichtung 50 mit
einem System von Durchgängen 300 beschrieben.
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Aus
dem Vorhergesagten ist zu erkennen, daß die vorliegende Erfindung
verbesserte Vorrichtungen und Verfahren zur sicheren, wirksamen,
geschwindigkeitskontrollierten Abgabe einer Vielfalt von pharmazeutisch
aktiven Agenzien an das Auge bereitstellt. Die Vorrichtungen der
vorliegenden Erfindung sind besonders nützlich für örtlich begrenzte und/oder pan-retinale
Abgabe von pharmazeutisch aktiven Agenzien an das hintere Segment
des Auges zur Bekämpfung
von Krankheiten wie z.B. ARMD, CNV, Retinopathien, Retinitis, Uveitis,
Makulaödemen
und Glaukomen. Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind
ebenfalls besonders nützlich für eine kombinierte
Medikamententherapie. Das Operationsverfahren zum Implantieren solcher
Vorrichtungen ist sicher, einfach, schnell und kann in einer ambulanten
Umgebung durchgeführt
werden. Solche Vorrichtungen sind leicht und wirtschaftlich herzustellen.
Außerdem
sind solche Vorrichtungen aufgrund ihrer Fähigkeit, eine große Vielfalt
von pharmazeutisch aktiven Agenzi en abzugeben, in klinischen Untersuchungen
nützlich,
um verschiedene Agenzien abzugeben, die einen spezifischen physischen
Zustand in einem Patienten oder Tier erzeugen.
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Die
vorliegende Erfindung wird hierin als Beispiel veranschaulicht,
und es können
verschiedene Modifikationen durch einen Durchschnittsfachmann vorgenommen
werden. Zum Beispiel können
die System der fluidführenden
Durchgänge
der vorliegenden Erfindung in den Vorrichtungen zur Abgabe von ophthalmischen
Medikamenten mit einer im allgemeinen "F-förmigen", "C-förmigen" oder "L-förmigen" Geometrie, wie sie
in dem US-Patent Nr. 6,416,777 offenbart sind, aufweisen. Als ein
anderes Beispiel können
die Vertiefung 102 und der innere Kern 106 eine
allgemein ovale, quadratische oder andere polygonale dreidimensionale
Geometrien aufweisen. Als ein weiteres Beispiel können andere Querschnittsgeometrien
und Layouts von fluidleitenden Durchgängen und ihre entsprechenden Öffnungen
verwendet werden als die vorhergehend beschriebenen.
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Es
wird angenommen, daß die
Funktionsweise und der Aufbau der vorliegenden Erfindung aus der
vorhergehenden Beschreibung ersichtlich sind. Obwohl die Vorrichtung
und die Verfahren, die zuvor dargestellt oder beschrieben wurden,
als bevorzugt bezeichnet wurden, können verschiedene Änderungen
und Modifikationen daran vorgenommen werden, ohne den Umfang der
Erfindung, wie in den folgenden Patentansprüchen definiert, zu verlassen.