DE60211464T2

DE60211464T2 - Pharmazeutische formulierungen mit kontrollierter wirkstoff-freigabe enthaltend milchsäure-polymer, sowie deren herstellung

Info

Publication number: DE60211464T2
Application number: DE60211464T
Authority: DE
Inventors: 341-11-1109 Kazumichi Kyoto-shi YAMAMOTO; 313-501 Akiko Kyoto-shi YAMADA; Yoshio Kayabe-gun HATA
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-06-29
Filing date: 2002-06-28
Publication date: 2006-09-07
Anticipated expiration: 2022-06-29
Also published as: KR20090020708A; AU2006246508B2; SK15602003A3; DK1330293T3; US20110166084A1; AU2002311631B2; ZA200309152B; AR098261A2; EP1491236A1; DK1949936T3; AU2006246508A1; HUP0400378A3; KR100916173B1; JP2010189427A; BRPI0210561B1; JP2004238400A; SK287577B6; KR20040018402A; CN1868458A; JP4819173B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz, ein Verfahren zu deren Herstellung und die Verwendung als ein Medikament und dergleichen.
Stand der Technik
Biologisch abbaubare Polymere mit der Eigenschaft der kontrollierten Freisetzung sind beispielsweise als Grundmaterialien von Mikrokapseln und dergleichen nützlich, die eine physiologisch aktive Substanz enthalten. Es ist bekannt, daß als solche biologisch abbaubare Polymere Polymere, enthaltend Polymilchsäure, ein Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure, und dergleichen nützlich sind (JP-A Nr. 11-269094 und dergleichen).
Als diese biologisch abbaubaren Polymere sind die, die durch ein konventionelles Syntheseverfahren hergestellt werden, selbst verwendet worden, jedoch ist herausgefunden worden, daß die, die selbst hergestellt wurden, schlechte Zugänglichkeit als ein Grundmaterial mit kontrollierter Freisetzung haben, da sie einen geringen Gehalt an Endcarboxylgruppen aufweisen. Deshalb sind Studien durchgeführt worden, ein biologisch abbaubares Polymer, wie oben beschrieben, mit höherem Molekulargewicht zu hydrolysieren, um sein gewichtsmittleres Molekulargewicht auf ein geeignetes Niveaus vor der Verwendung als ein Grundmaterial für ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung zu regeln.
Jedoch scheinen die Polymere, die durch Hydrolyse und Wasserwaschen erhalten werden, einen anfänglichen Ausbruch von physiologisch aktiver Substanz zu verursachen, was sie als ein Grundmaterial mit kontrollierter Freisetzung ungeeignet macht, selbst wenn sie ein geeignetes gewichtsmittleres Molekulargewicht und Endcarboxylgruppengehalt aufweisen. Deshalb ist eine Verbesserung der derzeitigen Zustände gewünscht.
JP-A Nr. 7-97334 offenbart ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung, bestehend aus einem physiologisch aktiven Peptid oder Salz davon und einem biologisch abbaubaren Polymer mit einer freien Carboxylgruppe am Ende, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
GB2209937 , GB2234169 , GB2234896 , GB2257909 und EP626170A2 offenbaren eine Zusammensetzung, die als ein Grundmaterial ein biologisch abbaubares Polymer enthält, das ein wasserunlösliches Salz, wie Pamoate von Peptid und getrennt hergestelltes Protein enthält, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Zusammensetzung.
WO 95/15767 offenbart ein Embonat (Pamoat) von Cetrorelix (LH-RH-Antagonist) und ein Verfahren zu dessen Herstellung, und beschreibt gleichzeitig, daß, selbst wenn dieses Pamoat in ein biologisch abbaubares Polymer eingeschlossen wird, seine Peptid-Freisetzungseigenschaft dieselbe ist wie für ein Pamoat allein.
EP 1 158 014 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines neuen biologisch abbaubaren Polymers, in dem die Kontrolle über das Molekulargewicht und den Gehalt des freien Carboxyls erreicht wird. Das hergestellte Polymer wies eine hohe Reinheit auf und enthält wenige katalytische Verunreinigungen und kann in einem Präparat mit verzögerter Freisetzung verwendet werden, wobei der Gehalt an Polymeren mit Mw 5.000 oder weniger mehr als 5 % beträgt.
EP 1 048 301 beschreibt Zusammensetzungen mit verzögerter Freisetzung, die für LH-RH-Derivate geeignet sind, umfassend DL-Milchsäurepolymer mit gewichtsmittleren Molekulargewichten innerhalb des Bereiches von 15.000 bis 50.000. Es gibt keine Offenbarung über Milchsäurepolymere, bei denen der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger 5 Gew.-% oder weniger beträgt.
Gegenstände der Erfindung
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, eine neue Zusammensetzung bereitzustellen, die eine physiologisch aktive Substaz in hohem Gehalt enthält und eine stabile Freisetzungsgeschwindigkeit für einen langen Zeitraum durch Unterdrücken der anfänglichen übermäßigen Freisetzung der pharmazeutisch aktiven Substanz erreichen kann, und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Zusammenfassung der Erfindung
Die betreffenden Erfinder führten im Hinblick auf die obengenannten Zustände intensive Studien durch, und hatten schließlich bei der Herstellung eines Milchsäurepolymers oder Salzes davon, das nicht ohne weiteres die anfängliche übermäßige Freisetzung verursacht, durch Reduzieren des Gehalts eines Milchsäurepolymers mit niedrigerem Molekulargewicht, insbesondere dem mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 5.000 oder weniger in einem biologisch abbaubaren Polymer, Erfolg, und fanden heraus, daß ein Präparat mit kontrollierter Freisetzung, das dieses Milchsäurepolymer oder Salz davon enthält, eine physiologisch aktive Substanz in unerwartet hohem Gehalt einschließen kann, und daß eine stabile Freisetzungsgeschwindigkeit für einen langen Zeitraum durch Unterdrücken der anfänglichen übermäßigen Freisetzung erreicht werden kann.
Die betreffenden Erfinder forschten basierend auf diesem Wissen weiter und vervollständigten infolgedessen die vorliegende Erfindung.
Die vorliegende Erfindung stellt nämlich bereit:

1. Eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, umfassend (1) ein LH-RH-Derivat oder ein Salz davon in einer Menge von 3 % (Gewicht/Gewicht) bis 24 % (Gewicht/Gewicht), basierend auf dem Gesamtgewicht, und (2) ein Milchsäurepolymer oder Salz davon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, worin der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger etwa 5 Gew.-% oder weniger beträgt.
2. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1, wobei das Milchsäurepolymer einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von etwa 1,5 Gew.-% oder weniger aufweist.
3. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1 oder 2, wobei das Milchsäurepolymer einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 1.000 oder weniger von etwa 0,1 Gew.-% oder weniger aufweist.
4. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1 bis 3, wobei das Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 40.000 aufweist.
5. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1 bis 3, wobei das Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 17.000 bis 26.000 aufweist.
6. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1, wobei das LH-RH-Derivat ein Peptid der Formel: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [worin Y DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal oder DHis(ImBzl) darstellt und Z NH-C₂H₅ oder Gly-NH₂ darstellt], oder ein Salz davon ist.
7. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1, die zur Injektion verwendet wird.
8. Ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1, umfassend das Entfernen eines Lösungsmittels aus einer gemischten Lösung aus einem LH-RH-Derivat oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder Salz davon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, worin der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger etwa 5 Gew.-% oder weniger beträgt.
9. Ein Medikament, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1.
10. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1 zur Verwendung als ein präventives oder kuratives Medikament bei der Behandlung von Prostatakarzinom, Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Gebärmutterfibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe oder Brustkrebs oder als ein Kontrazeptivum, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1.
11. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1 zur Verwendung als ein Medikament zur Vorbeugung des Wiederauftretens von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1.
12. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1 zur Verwendung als ein präventives oder kuratives Medikament bei der Behandlung von Prostatakarzinom, Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Gebärmutterfibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe oder Brustkrebs oder als ein Kontrazeptivum.
13. Die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung gemäß 1 zur Verwendung bei der Vorbeugung des Wiederauftretens von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die physiologisch aktive Substanz, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist eine Peptidverbindung. Als die Peptidverbindung sind beispielsweise physiologisch aktive Peptide bevorzugt, und physiologisch aktive Peptide mit Molekulargewichten von etwa 300 bis etwa 40.000, vorzugsweise etwa 400 bis etwa 30.000, außerdem bevorzugt etwa 500 bis etwa 20.000, und dergleichen sind geeignet.
Als das physiologisch aktive Peptid wird Freisetzungshormon für Luteinisierungshormon (LH-RH) genannt. Die physiologisch aktive Substanz, die in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann sie selbst oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz sein.
Als ein solches Salz werden, wenn die obengenannte physiologisch aktive Substanz eine basische Gruppe wie eine Aminogruppe aufweist, Salze mit anorganischen Säuren (ebenso anorganische freie Säure genannt) (beispielsweise Kohlensäure, Dikohlensäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Borsäure und dergleichen) und organischen Säuren (ebenso organische freie Säure genannt) (beispielsweise Bernsteinsäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen) und dergleichen aufgeführt werden.
Wenn die physiologisch aktive Substanz eine Säuregruppe wie eine Carboxylgruppe und dergleichen aufweist, werden Salze mit anorganischen Basen (ebenso anorganische freie Base genannt) (beispielsweise Alkalimetalle wie Natrium, Kalium und dergleichen, Erdalkalimetalle wie Calcium, Magnesium und dergleichen) und organischen Basen (ebenso organische freie Base genannt) (beispielsweise organische Amine wie Triethylamin und dergleichen, basische Aminosäuren wie Arginin und dergleichen) und dergleichen aufgeführt. Das physiologisch aktive Peptid kann eine Metallkomplexverbindung (beispielsweise Kupferkomplex, Zinkkomplex und dergleichen) bilden.
Als bevorzugte Beispiele des physiologisch aktiven Peptids werden LH-AH-Derivate oder Salze davon aufgeführt, die für hormonabhängige Krankheiten wirksam sind, insbesondere Sexualhormon-abhängigen Krebs (beispielsweise Prostatakrebs, Gebärmutterkarzinom, Brustkrebs, Hypophysentumor und dergleichen), Sexualhormon-abhängige Krankheiten, wie Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, prämenstruelles Syndrom, multilokuläres Eierstocksyndrom und dergleichen, und Kontrazeption (oder wenn Rebound-Effekt nach Arzneimittelentzug genutzt wird, Unfruchtbarkeit), Wiederauftreten von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs. Ebenso aufgeführt werden LH-RH-Derivate und Salze davon, die gegen gutartige oder bösartige Tumore wirksam sind, welche LH-RH-empfindlich, aber trotzdem Sexualhormon-unabhängig sind.
Spezielle Beispiele des LH-RH-Derivats und Salzes davon umfassen Peptide, die bei der Behandlung mit GnRH-Analoga: Controversies and perspectives [veröffentlicht von The Parthenon Publishing Group Ltd., 1996], Japanischen Patentanmeldung Nationale Veröffentlichung (offengelegt) Nr. 3-503165, und JP-A Nr. 3-101695, 7-97334 und 8-259460 und dergleichen beschrieben werden.
Als das LH-RH-Derivat werden ein LH-RH-Agonist und LH-RH-Antagonist aufgeführt, und als der LH-RH-Antagonist werden beispielsweise physiologisch aktive Peptide der allgemeinen Formel [I] X-D2Nal-D9Clphe-D3pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH₂ [worin X N(4H₂-Furoyl)Gly oder NAc darstellt, A einen Rest darstellt, ausgewählt aus NMeTyr, Tyr, Aph(Atz) und NMeAph(Atz), B einen Rest darstellt, ausgewählt aus DLys(Nic), DCit, DLys(AzaglyNic), DLys(AzaglyFur), DhArg(Et₂), DAph(Atz) und DhCi, und C Lys(Nisp), Arg oder hArg(Et₂) darstellt] oder Salze davon und dergleichen verwendet.
Als der LH-RH-Agonist werden beispielsweise physiologisch aktive Peptide der allgemeinen Formel [II] 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [worin Y einen Rest darstellt, ausgewählt aus DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal und DHis(ImBzl), und Z NH-C₂H₅ bzw. Gly-NH₂ darstellt] oder Salze davon und dergleichen verwendet. Insbesondere ist ein Peptid, worin Y DLeu darstellt und Z NH-C₂H₅ darstellt (nämlich Peptid A, dargestellt durch 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C₂H₅; Leuprolin) oder Salze davon (beispielsweise Acetat) geeignet.
Dieses Peptid kann durch Verfahren, die in den obengenannten Literaturen oder Veröffentlichungen beschrieben sind, oder Verfahren gemäß diesen hergestellt werden.
Die Abkürzungen, die in dieser Beschreibung verwendet werden, weisen die folgenden Bedeutungen auf.

N(4H₂-Furoyl)Gly:: N-Tetrahydrofuroylglycinrest
NAc:: N-Acetylguppe
D2Nal:: D-3-(2-Naphthyl)alaninrest
D4ClPhe:: D-3-(4-Chlor)phenylalaninrest
D3Pal:: D-3-(3-Pyridyl)alaninrest
NMeTyr:: N-Methyltyrosinrest
Aph(Atz):: N-[5'-(3'-Amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
NMeAph(Atz):: N-Methyl-[5'-(3'-amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
DLys(Nic):: D-(e-N-Nicotinoyl)lysinrest
Dcit:: D-Citrullinrest
DLys(AzaglyNic):: D-(Azaglycylnicotinoyl)lysinrest
DLys(AzaglyFur):: D-(Azaglycylfuranyl)lysinrest
DhArg(Et₂):: D-(N,N'-Diethyl)homoargininrest
DAph(Atz):: D-N-[5'-(3'-Amino-1'H-1',2',4'-triazolyl)]phenylalaninrest
DhCi:: D-Homocitrullinrest
Lys(Nisp):: (e-N-Isopropyl)lysinrest
hArg(Et₂):: (N,N'-Diethyl)homoargininrest

Wenn andere Aminosäuren durch Abkürzungen dargestellt werden, basieren sie auf Abkürzungen gemäß IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature (European Journal of Biochemistry), Bd. 138, S. 9 bis 37 (1984) und konventionellen Abkürzungen in der Technik, und wenn Aminosäuren ein optisches Isomer aufweisen, sind sie in Form von L-Aminosäure, wenn nicht anders angegeben.
Das Milchsäurepolymer, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, (hierin in einigen Fällen nachstehend als ein erfindungsgemäßes Milchsäurepolymer abgekürzt) umfaßt ein Polymer, bestehend aus nur Milchsäure oder Copolymere von Milchsäure und anderen Monomeren (beispielsweise Glykolsäure und dergleichen), und weist normalerweise einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger von etwa 5 Gew.-% oder weniger auf, weist vorzugsweise einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger von etwa 5 Gew.-% oder weniger auf und einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von etwa 1,5 Gew.-% oder weniger, weist außerdem vorzugsweise einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger von etwa 5 Gew.-% oder weniger auf, einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von etwa 1,5 Gew.-% oder weniger und einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 1.000 oder weniger von etwa 0,1 Gew.-% oder weniger.
Das erfindungsgemäße Milchsäurepolymer weist ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von normalerweise 15.000 bis 50.000, bevorzugt 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt 17.000 bis 26.000, besonders bevorzugt 17.500 bis 25.500 auf.
Außerdem weist das erfindungsgemäße Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von normalerweise 15.000 bis 50.000, vorzugsweise 15.000 bis 40.000 auf.
Das Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht, welches ein Rohmaterial des erfindungsgemäßen Milchsäurepolymers ist, kann ein kommerziell erhältliches Produkt oder ein Polymer, das durch ein bekanntes Verfahren polymerisiert wurde, sein und weist ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von normalerweise 15.000 bis 50.0000, bevorzugt 30.000 bis 100.000 auf. Als das bekannte Polymerisationsverfahren werden beispielsweise Verfahren erwähnt, bei denen Milchsäure, und wenn notwendig Glykolsäure, kondensationspolymerisiert werden, beispielsweise ein Verfahren, bei dem Lactid, wenn notwendig zusammen mit Glykolid, unter Verwendung eines Katalysators, wie Lewis-Säuren oder Metallsalzen, wie beispielsweise Diethylzink, Triethylaluminium, Zinnoctylat und dergleichen, ringöffnungspolymerisiert wird, ein Verfahren, bei dem ein Lactid in Gegenwart eines Hydroxycarbonsäurederivates, dessen Carboxylgruppe in dem obengenannten Verfahren geschützt wird (beispielsweise Internationale Patentveröffentlichung WO 00/35990 und dergleichen), weiter ringöffnungspolymerisiert wird, außerdem ein Verfahren, bei dem ein Katalysator unter Wärme zu Lactid zugegeben wird, um die Ringöffnungspolymerisation herbeizuführen (beispielsweise J. Med. Chem., 16, 897 (1973) und dergleichen), beispielsweise ein Verfahren zum Copolymerisieren von Lactid mit Glycolid und andere Verfahren.
Als die Polymerisationsweise werden die Massepolymerisation, bei der Lactid und dergleichen geschmolzen und einer Polymerisationsreaktion unterzogen werden, und die Lösungspolymerisation, bei der Lactid und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und einer Polymerisationsreaktion unterzogen werden, aufgeführt, und unter anderem ist es aus Sicht der industriellen Produktion bevorzugt, ein Polymer zu verwenden, das durch Lösungspolymerisation als ein Rohmaterial eines erfindungsgemäßen Milchsäurepolymers erhalten wird.
Als das Lösungsmittel, welches Lactid bei der Lösungspolymerisation löst, werden beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Decalin, Dimethylformamid und dergleichen aufgeführt.
Zur Hydrolyse des Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht, das wie oben beschrieben erhalten wurde, wird ein an sich bekanntes Hydrolyseverfahren verwendet, beispielsweise ist es vorteilhaft, daß das Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst wird, dann Wasser und, wenn notwendig, eine Säure zugegeben werden, um eine Reaktion herbeizuführen.
Das Lösungsmittel zum Lösen des Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht kann vorteilhafterweise das sein, das dieses Polymer in einer Menge des 10fachen des Gewichts oder weniger des Milchsäurepolymers lösen kann, und speziell werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und dergleichen, cyclische Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und dergleichen, Aceton, N,N-Dimethylformamid und dergleichen aufgeführt. Wenn ein Lösungsmittel, das bei der Hydrolyse eines Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht verwendet werden kann, beim Polymerisieren eines Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht verwendet wird, können die Vorgänge der Polymerisation und Hydrolyse nacheinander ohne Isolieren des polymerisierten Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht durchgeführt werden.
Die Verwendungsmenge des Lösungsmittels, welches ein Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht löst, beträgt normalerweise das 0,1- bis 100fache, bevorzugt 1- bis 10fache, basierend auf einem Milchsäurepolymer, das ein gelöster Stoff ist.
Die Menge an Wasser, die zugegeben werden soll, beträgt normalerweise das 0,001- bis 1fache, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt 0,01- bis 0,1fache, bezogen auf das Gewicht, basierend auf einem Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht.
Als die Säure, die wenn notwendig zugegeben wird, werden beispielsweise anorganische Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen, organische Säuren, wie beispielsweise Milchsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, aufgeführt, und Milchsäure wird bevorzugt aufgeführt.
Die Menge einer Säure, die zugegeben werden soll, beträgt normalerweise das 0- bis 10fache, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt 0,1- bis 1 fache, bezogen auf das Gewicht, basieren auf einem Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht.
Die Reaktionstemperatur für die Hydrolyse beträgt normalerweise 0 bis 150 °C, bevorzugt 20 bis 80 °C.
Die Reaktionszeit der Hydrolyse unterscheidet sich ebenso in Abhängigkeit des gewichtsmittleren Molekulargewichts eines Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht und der Reaktionstemperatur, und beträgt normalerweise 10 Minuten bis 100 Stunden, bevorzugt 1 bis 20 Stunden.
Der Beendigungszeitraum der Hydrolysebehandlung wird, basierend auf dem gewichtsmittleren Molekulargewicht eines hydrolysierten Produktes beurteilt. Die Probenentnahme wird nämlich geeigneterweise bei der Hydrolysebehandlung bewirkt, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des hydrolysierten Produktes in der Probe wird durch Gelpermeationschromatographie (GPC) gemessen, und die Hydrolysebehandlung wird gestoppt, wenn das Molekulargewicht sicher etwa 15.000 bis 50.000, bevorzugt etwa 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt etwa 17.000 bis 26.000, besonders bevorzugt 17.500 bis 25.500 beträgt.
Als das Verfahren zum Ausfällen des beabsichtigten enthaltenden Milchsäurepolymers aus einer Lösung, enthaltend ein hydrolysiertes Produkt, erhalten durch Unterziehen eines Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht einem Hydrolysevorgang, wie oben beschrieben, werden ein Verfahren, bei dem diese ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung mit einem Lösungsmittel in Kontakt kommen kann, welches das darin enthaltende gewünschte Milchsäurepolymer ausfällen kann, und andere Verfahren aufgeführt.
Als die bevorzugte Ausführungsform der ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung wird die erwähnt, die durch Lösen von etwa 10 bis 50 Gew.-% eines Milchsäurepolymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, bevorzugt 15.000 bis 30.000, stärker bevorzugt 17.000 bis 26.000, besonders bevorzugt 17.500 bis 25.500 in einem Lösungsmittel, das ein Milchsäurepolymer mit höherem Molekulargewicht lösen kann, wie eine halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe, wie beispielsweise Chloroform, Dichlormethan und dergleichen, eine aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, wie beispielsweise Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol und dergleichen, ein cyclischer Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und dergleichen, Aceton, N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan, Xylol und dergleichen, erhalten wird.
Als das Lösungsmittel, welches das gewünschte Milchsäurepolymer, das in einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung enthalten ist, abscheiden kann, werden Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen, Kettenether, wie beispielsweise Isopropylether und dergleichen, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Hexan und dergleichen, Wasser und dergleichen aufgeführt.
Die Verwendungsmenge des Lösungsmittels, welches das gewünschte Milchsäurepolymer abscheiden kann, beträgt normalerweise das 0,1- bis 100fache, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt 1- bis 10fache, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem Lösungsmittel einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung.
Als das bevorzugte spezielle Beispiel von Kombinationen von der Art solcher Lösungsmittel und der Verwendungsmenge davon werden beispielsweise eine Ausführungsform, in der zu einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung unter Verwendung als ein Lösungsmittel Dichlormethan in einer Menge des 1- bis 5fachen, bezogen auf das Gewicht, basierend auf dem gelösten Stoff, Isopropylether als ein Lösungsmittel zum Reduzieren der Löslichkeit in einer Menge des 2- bis 10fachen, bezogen auf das Gewicht, basierend auf diesem Dichlormethan, verwendet wird, und andere Ausführungsformen erwähnt.
Die Temperatur des Lösungsmittels beträgt, wenn das Lösungsmittel, welches das gewünschte Milchsäurepolymer abscheiden kann, mit einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung in Kontakt gebracht wird, normalerweise –20 bis 60 °C, vorzugsweise 0 bis 40 °C, und die Temperatur der ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung beträgt normalerweise 0 bis 40 °C, bevorzugt 10 bis 30 °C.
Als das Verfahren zum Kontaktieren eines Lösungsmittels mit einer ein hydrolysiertes Produkt enthaltenden Lösung werden ein Verfahren, bei dem eine ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung auf einmal zu einem Lösungsmittel zugegeben wird, ein Verfahren, bei dem eine ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung in ein Lösungsmittel getropft wird, ein Verfahren, bei dem ein Lösungsmittel auf einmal in eine ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung gegeben werden, ein Verfahren, bei dem ein Lösungsmittel in eine ein hydrolysiertes Produkt enthaltende Lösung getropft wird, und dergleichen aufgeführt.
Das erfindungsgemäße Milchsäurepolymer, das wie oben beschrieben erhalten wurde, ist als ein Grundmaterial für eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung geeignet, da die Menge an Endcarboxylgruppen in dem Bereich liegt, der für ein Grundmaterial für eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung geeignet ist.
Das Gewichtsverhältnis einer physiologisch aktiven Substanz in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung unterscheidet sich in Abhängigkeit der Art einer physiologisch aktiven Substanz, der gewünschten pharmazeutischen Wirkung und der Dauer einer Wirkung und dergleichen, und bei einem physiologisch aktiven Peptid oder Salz davon beträgt es etwa 0,001 bis etwa 50 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,02 bis etwa 40 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 30 Gew.-%, außerdem bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 24 Gew.-%, am stärksten bevorzugt etwa 3 bis etwa 24 Gew.-%.
Der Ausdruck „Wasserunlöslichkeit" in dieser Beschreibung bezeichnet einen Fall, bei dem, wenn die obengenannte Substanz bei einer Temperatur von 40 °C oder weniger in destilliertem Wasser für 4 Stunden gerührt wird, das Gewicht einer Substanz, gelöst in 1 l dieser Lösung, 25 mg oder weniger beträgt.
Der Ausdruck „leichte Wasserlöslichkeit" in dieser Beschreibung bezeichnet einen Fall, bei dem das obengenannte Gewicht über 25 mg und 5 g oder weniger beträgt. Wenn die obengenannte Substanz ein Salz einer physiologisch aktiven Substanz ist, wird das Gewicht einer physiologisch aktiven Substanz, gelöst in dem obengenannten Vorgang, für die Anwendung der obengenannten Definition verwendet.
Obwohl die Form einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung in dieser Beschreibung nicht speziell einschränkt ist, ist die Form eines feinen Teilchens bevorzugt, und die Form eines Mikrokügelchens (ebenso Mikrokapsel genannt, bei einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, die ein Milchsäurepolymer enthält) ist besonders bevorzugt. Der Ausdruck Mikrokügelchen bezeichnet ein injizierbares feines Teilchen in Form von Kügelchen, die in einer Lösung dispergiert sein können. Die Überprüfung der Form kann beispielsweise durch Beobachtung durch ein Rasterelektronenmikroskop durchgeführt werden.
Das Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung (beispielsweise Mikrokapsel), enthaltend die physiologisch aktive Substanz oder Salz davon der vorliegenden Erfindung und das Milchsäurepolymer oder Salz davon der vorliegenden Erfindung, wird nachstehend veranschaulicht.
In dem folgenden Herstellungsverfahren können Arzneimittel-Haltemittel (beispielsweise Gelatine, Salicylsäure und dergleichen), wenn notwendig, durch ein an sich bekanntes Verfahren zugegeben werden.
(I) In-Wasser-Trocknunasverfahren
(i) O/W-Verfahren
Bei diesem Verfahren wird eine organische Lösungsmittellösung des erfindungsgemäßen Milchsäurepolymers (hierin in einigen Fällen nachstehend als biologisch abbaubares Polymer der vorliegenden Erfindung beschrieben) zuerst hergestellt. Das organische Lösungsmittel, das bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung verwendet wird, weist einen Siedepunkt von vorzugsweise 120 °C oder weniger auf.
Als das organische Lösungsmittel werden beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen), Ether (beispielsweise Ethylether, Isopropylether und dergleichen), Fettester (beispielsweise Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen), aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Methanol und dergleichen), Acetonitril und dergleichen verwendet. Von diesen sind halogenierte Kohlenwas serstoffe bevorzugt, und speziell ist Dichlormethan geeignet. Diese können in Beimischung in einem geeigneten Anteil verwendet werden. In diesem Fall sind gemischte Lösungen aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen bevorzugt, und insbesondere ist eine gemischte Lösung aus Dichlormethan und Ethanol geeignet.
Die Konzentration des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers in einer organischen Lösungsmittellösung variiert in Abhängigkeit des Molekulargewichts des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers und der Art eines organischen Lösungsmittels, und wenn Dichlormethan als ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die Konzentration im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 2 bis etwa 50 Gew.-%.
Wenn Ethanol als ein organisches Lösungsmittel gemischt mit Dichlormethan verwendet wird, beträgt das Verhältnis der zwei Lösungsmittel im allgemeinen etwa 0,01 bis etwa 50 Vol.-%, stärker bevorzugt etwa 0,05 bis etwa 40 Vol.-%, besonders bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 30 Vol.-%.
In die organische Lösungsmittellösung des so erhaltenen erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers wird eine physiologisch aktive Substanz zugegeben und gelöst oder dispergiert. Bei dieser Verfahrensweise wird die Zugabemenge einer physiologisch aktiven Substanz so kontrolliert, daß die obere Grenze des Gewichtsverhältnisses der physiologisch aktiven Substanz zu dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubare Polymer bis zu etwa 1 : 1, vorzugsweise bis zu etwa 1 : 2 beträgt.
Anschließend werden die resultierende organische Lösungsmittellösung, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus einer physiologisch aktiven Substanz oder Salz davon, und das erfindungsgemäße biologisch abbaubare Polymer in eine Wasserphase gegeben, um eine O/W-Emulsion (Ölphase/Wasserphase-Emulsion) zu bilden, dann wird das Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft, um eine Mikrokapsel herzustellen. Das Volumen der Wasserphase beträgt in diesem Fall im allgemeinen etwa das 1fache bis etwa 10.000fache, stärker bevorzugt etwa 5fache bis etwa 50.000fache, besonders bevorzugt etwa 10fache bis etwa 2.000fache des Ölphasenvolumens.
Ein Emulgator kann zu der obengenannten äußeren Wasserphase zugegeben werden. Dieser Emulgator kann irgendeine Verbindung sein, vorausgesetzt, daß er eine im allgemeinen stabile O/W-Emulsion bilden kann. Speziell werden beispielsweise anionische oberflächenaktive Mittel (Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumlaurylsulfat und dergleichen), nicht-ionische oberflächenaktive Mittel (Polyoxyethylensorbitanfettsäureester [Tween 80, Tween 60, hergestellt von Atlas Powder] und dergleichen), Polyoxyethylenrizinusölderivate [HCO-60, HCO-50, hergestellt von NIKKO Chemicals K. K], Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Lecithin, Gelatine, Hyaluronsäure und dergleichen verwendet. Einer von diesen oder mehrere von diesen in Kombination können verwendet werden. Die Konzentration in Verwendung liegt vorzugsweise in dem Bereich von etwa 0,01 bis 10 Gew.-%, außerdem bevorzugt in dem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 5 Gew.-%.
Ein Kontrollmittel für den osmotischen Druck kann in die obengenannte äußere Wasserphase zugegeben werden. Das Kontrollmittel für den osmotischen Druck kann vorteilhaft sein, vorausgesetzt, es zeigt osmotischen Druck, wenn es in einer wässerigen Lösung hergestellt wird.
Als das Kontrollmittel für den osmotischen Druck werden beispielsweise mehrwertige Alkohole, einwertige Alkohole, Monosaccharide, Disaccharide, Oligosaccharide und Aminosäuren und Derivate davon und dergleichen aufgeführt.
Als die obengenannten mehrwertigen Alkohole werden beispielsweise dreiwertige Alkohole, wie Glycerin und dergleichen, fünfwertige Alkohole, wie Arabitol, Xylitol, Adonitol und dergleichen, sechswertige Alkohole, wie Man nitol, Sorbitol, Dulcitol und dergleichen, und andere Alkohole verwendet. Von diesen sind sechswertige Alkohole bevorzugt, und insbesondere ist Mannitol geeignet.
Als die obengenannten einwertigen Alkohole werden beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dergleichen aufgeführt, und von diesen ist Ethanol bevorzugt.
Als die obengenannten Monosaccharide werden beispielsweise Pentosen wie Arabinose, Xylose, Ribose, 2-Deoxyribose und dergleichen, und Hexosen wie Glukose, Fruktose, Galaktose, Mannose, Sorbose, Rhamnose, Fukose und dergleichen verwendet, und von diesen sind Hexosen bevorzugt.
Als die obengenannten Oligosaccharide werden beispielsweise Triosen wie Maltotriose, Raffinose und dergleichen, Tetrosen wie Stachyose und dergleichen verwendet, und von diesen sind Triosen bevorzugt.
Als die Derivate der obengenannten Monosaccharide, Disaccharide und Oligosaccharide werden beispielsweise Glucosamin, Galactosamin, Glucuronsäure, Galacturonsäure und dergleichen verwendet.
Jede der obengenannten Aminosäuren kann verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie L-Aminosäuren sind, und beispielsweise werden Glycin, Leucin, Arginin und dergleichen aufgeführt. Von diesen ist L-Arginin bevorzugt.
Die Kontrollmittel für den osmotischen Druck können allein oder in Beimischung verwendet werden.
Diese Kontrollmittel für den osmotischen Druck werden in Konzentrationen verwendet, so daß der osmotische Druck der äußeren Wasserphase etwa das 1/50- bis etwa 5fache, bevorzugt etwa 1/25- bis etwa 3fache des osmotischen Drucks der physiologischen Kochsalzlösung beträgt. Wenn Mannitol als ein Kontrollmittel für den osmotischen Druck verwendet wird, beträgt seine Konzentration vorzugsweise 0,5 % bis 1,5 %.
Als das Verfahren zur Entfernung eines organischen Lösungsmittels wird ein an sich bekanntes Verfahren oder entsprechendes Verfahren verwendet. Beispielsweise werden ein Verfahren, bei dem ein organisches Lösungsmittel während des Rührens durch einen Propellerrührer oder magnetischen Rührer und dergleichen bei normalen Druck oder allmählich verringerten reduziertem Druck eingedampft wird, ein Verfahren, bei dem ein organisches Lösungsmittel während der Kontrolle des Vakuumgrades unter Verwendung eines Rotationsverdampfers und dergleichen eingedampft wird, und andere Verfahren aufgeführt.
Die so erhaltene Mikrokapsel wird durch Zentrifugation oder Filtration abgetrennt, dann werden freie physiologisch aktive Substanzen, Emulgator und dergleichen, die an der Oberfläche einer Mikrokapsel haften, mehrmals wiederholt mit destilliertem Wasser gewaschen, erneut in destilliertem Wasser und dergleichen dispergiert und gefriergetrocknet.
Bei dem Herstellungsverfahren kann ein Koagulations-Verhinderungsmittel zur Vorbeugung der gegenseitigen Ausflockung von Teilchen zugegeben werden. Als das Koagulations-Verhinderungsmittel werden beispielsweise wasserlösliche Polysaccharide, wie Mannitol, Lactose, Glukose, Stärken (beispielsweise Maisstärke und dergleichen) und dergleichen, Aminosäuren, wie Glycin und dergleichen, Proteine, wie Fibrin, Collagen und dergleichen, verwendet. Von diesen ist Mannitol geeignet.
Die Zugabemenge des Koagulations-Verhinderungsmittels, wie Mannitol und dergleichen, beträgt im allgemeinen 0 bis etwa 24 Gew.-%, basieren auf dem Mikrokapselgesamtgewicht.
Nach dem Gefriertrocknen können, wenn notwendig, Wasser und ein organisches Lösungsmittel in Mikrokapseln durch Erhitzen unter Bedingungen, die keine gegenseitige Fusion von Mikrokapseln unter reduziertem Druck verursachen, entfernt werden. Vorzugsweise werden die Mikrokapseln bei einer Temperatur um oder leicht höher als die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur eines biologisch abbaubaren Polymers, gemessen durch ein Differentialscanningkalorimeter unter Bedingungen von einer Temperaturerhöhungsgeschwindigkeit von 10 bis 20 °C pro Minute erhitzt. Stärker bevorzugt wird das Erhitzten bei Temperaturen um die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur eines biologisch abbaubaren Polymers herum oder innerhalb des Bereiches der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur davon bis zu einer Temperatur um etwa 30 °C höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur durchgeführt. Wenn insbesondere ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer als ein biologisch abbaubares Polymer verwendet wird, wird das Erhitzen vorzugsweise bei Temperaturen durchgeführt, die zwischen dem Bereich um die Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur herum und einer Temperatur um 10 °C höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur liegen, außerdem bevorzugt bei Temperaturen, die innerhalb des Bereiches von um der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur und einer Temperatur um 5 °C höher als der Mittelpunkt-Glasübergangstemperatur liegen.
Obwohl die Erhitzungszeit in Abhängigkeit der Menge an Mikrokapseln und dergleichen variiert, beträgt sie etwa 12 Stunden bis etwa 168 Stunden, vorzugsweise etwa 24 Stunden bis etwa 120 Stunden, besonders bevorzugt etwa 48 Stunden bis etwa 96 Stunden, nachdem die Mikrokapsel selbst eine gegebene Temperatur erreicht.
Das Erhitzungsverfahren ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, daß ein Satz von Mikrokapseln einheitlich erhitzt werden kann.
Als das Heißlufttrocknungsverfahren werden beispielsweise ein Verfahren zum Heißlufttrocknen in einer konstanten Temperaturkammer, Wirbelschichtkammer, Bewegungskammer oder Brennofen, ein Verfahren zum Heißlufttrocknen durch Mikrowelle und dergleichen verwendet. Unter diesen ist ein Verfahren zum Heißlufttrocknen in einer konstanten Temperaturkammer bevorzugt.
(ii) W/O/W-Verfahren
Zunächst wird eine organische Lösungsmittellösung des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers hergestellt.
Als das organische Lösungsmittel werden beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Trichlorethan, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen), Ether (beispielsweise Ethylether, Isopropylether und dergleichen), Fettsäureester (beispielsweise Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen), aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Methanol und dergleichen), Acetonitril und dergleichen verwendet. Von diesen sind halogenierte Kohlenwasserstoffe bevorzugt, und insbesondere ist Dichlormethan geeignet. Diese können in Beimischung in einem geeigneten Anteil verwendet werden. In diesem Fall sind gemischte Lösungen aus halogenierten Kohlenwasserstoffen und Alkoholen bevorzugt, und insbesondere ist eine gemischte Lösung aus Dichlormethan und Ethanol geeignet.
Die Konzentration des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers in einer organischen Lösungsmittellösung variiert in Abhängigkeit des Molekulargewichts davon und der Art eines organischen Lösungsmittels, und wenn Dichlormethan als ein organisches Lösungsmittel verwendet wird, beträgt die Konzentration im allgemeinen etwa 0,5 bis etwa 70 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 1 bis etwa 60 Gew.-%, besonders bevorzugt etwa 2 bis etwa 50 Gew.-%.
Anschließend wird eine Lösung aus einer physiologisch aktiven Substanz oder Salz davon [als das Lösungsmittel Wasser, eine gemischte Lösung aus Wasser und Alkoholen (beispielsweise Methanol, Ethanol und dergleichen)] zu einer organischen Lösungsmittellösung (Ölphase) des erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymers zugegeben. Dieses Gemisch wird durch ein bekanntes Verfahren durch einen Homogenisator oder Ultraschall und dergleichen unter Bildung einer W/O-Emulsion emulgiert.
Ein Volumen einer Ölphase, die gemischt werden soll, beträgt etwa das 1- bis etwa 1.000fache, bevorzugt 2- bis 100fache, stärker bevorzugt etwa 3- bis 10fache in bezug auf das Volumen einer inneren wässerigen Phase.
Ein Bereich der Viskosität der resultierenden W/O-Emulsion beträgt im allgemeinen etwa 10 bis 10.000 cP, bevorzugt etwa 100 bis 5.000 cP, besonders bevorzugt etwa 500 bis 2.000 cP bei etwa 12 bis 25 °C.
Dann werden die resultierende W/O-Emulsion, bestehend aus einer physiologisch aktiven Substanz, und das erfindungsgemäße biologisch abbaubare Polymer zu einer Wasserphase zugegen, um eine W/O/W-Emulsion (innere Wasserphase/Ölphase/äußere Wasserphase) zu bilden, dann wird das Lösungsmittel in der Ölphase eingedampft, um eine Mikrokapsel herzustellen. Bei diesem Vorgang beträgt das Volumen der äußeren Wasserphase im allgemeinen etwa das 1fache bis etwa 10.000fache, stärker bevorzugt etwa 5fache bis etwa 50.000fache, besonders bevorzugt etwa 10fache bis etwa 2.000fache des Ölphasenvolumens.
Der obengenannte Emulgator, das Kontrollmittel für den osmotischen Druck, die in die äußere Wasserphase gegeben werden können, und das anschließende Herstellungsverfahren sind dieselben wie in Abschnitt (I) (i).
(II) Phasentrennungsverfahren
Wenn eine Mikrokapsel durch dieses Verfahren hergestellt wird, wird ein Koazervationsmittel allmählich während des Rührens in eine organische Lösungsmittellösung, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch aktive Substanz, die in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren von Abschnitt (I) beschrieben wird, und dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer, zugegeben, um eine Mikrokapsel auszufällen und zu verfestigen. Die Menge des Koazervationsmittels beträgt etwa das 0,01- bis 1.000fache, bevorzugt etwa 0,05- bis 500fache, besonders bevorzugt etwa 0,1- bis 200fache des Ölphasenvolumens.
Das Koazervationsmittel ist nicht besonders eingeschränkt, vorausgesetzt, daß es aus Polymer-basierenden, Mineralöl-basierenden oder Pflanzenöl-basierenden Verbindungen ausgewählt ist, welche mit einem organischen Lösungsmittel mischbar sind und das erfindungsgemäße biologisch abbaubare Polymer nicht lösen. Speziell werden beispielsweise Silikonöl, Sesamöl, Sojabohnenöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Kokosnußöl, Leinöl, Mineralöl, n-Hexan, n-Heptan und dergleichen verwendet. Diese können in Bemischung mit zwei oder mehreren Mitteln verwendet werden.
Die so erhaltene Mikrokapsel wird abgetrennt, dann mit Heptan wiederholt gewaschen, um das Koazervationsmittel und dergleichen im Gegensatz zu der Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch aktiven Substanz und dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer, zu entfernen, und der Rest wird unter reduziertem Druck getrocknet. Alternativ wird das Waschen in derselben Weise wie in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von Abschnitt (I) (i) bewirkt, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet.
(III) Sprühtrocknungsverfahren
Zur Herstellung einer Mikrokapsel durch dieses Verfahren wird eine organische Lösungsmittellösung oder -dispersion, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer und der physiologisch aktiven Substanz, die in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von Abschnitt (I) beschrieben wird, in einen Trocknungsraum eines Sprühtrockners (Sprühtrocknungsmaschine) unter Verwendung einer Düse gesprüht, und ein organisches Lösungsmittel in mikronisierten flüssigen Tröpfchen wird in einer extrem kurzen Zeit eingedampft, um eine Mikrokapsel herzustellen. Als diese Düse werden beispielsweise der Bi-Fluiddüsentyp, Druckdüsentyp, Drehscheibentyp und dergleichen erwähnt. Danach kann, wenn notwendig, das Waschen in derselben Weise wie in dem obengenannten In-Wasser-Trocknungsverfahren von (I) bewirkt werden, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet.
Bezüglich einer anderen Form des Mittels als der obengenannten Mikrokapsel kann eine organische Lösungsmittellösung oder -dispersion, enthaltend eine Zusammensetzung, bestehend aus der physiologisch aktiven Substanz, die in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren in dem Mikrokapselherstellungsverfahren (I) beschrieben wird, und dem erfindungsgemäßen biologisch abbaubaren Polymer, durch Eindampfen eines organischen Lösungsmittels oder Wasser während der Kontrolle des Vakuumgrades unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zu Feststoffgetrocknet, dann durch eine Strahlmühle und dergleichen zerkleinert werden, um die feinen Teilchen (Mikroteilchen) zu erhalten.
Außerdem können die fein zerkleinerten Teilchen in derselben Weise wie in dem In-Wasser-Trocknungsverfahren des Mikrokapselherstellungsverfahrens (I) gewaschen, dann gefriergetrocknet, außerdem unter Wärme getrocknet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann jegliche Form, wie Mirkokügelchen, Mikrokapseln, feine Teilchen (Mikroteilchen) und dergleichen, annehmen, und eine Mikrokapsel ist geeignet. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann selbst verabreicht werden oder kann als eine Rohmaterialsubstanz verwendet und zu verschiedenen Arzneimittelformen vor der Verabreichung als eine Injektion oder ein implantierbares Mittel in Muskeln, Haut, Organen und dergleichen, Permukosalmittel in Nase, Rektum, Gebärmutter und dergleichen, orale Mittel (beispielsweise Kapseln (harte Kapsel, weiche Kapsel und dergleichen), feste Arzneimittel, wie Körnchen, Pulver und dergleichen, flüssige Arzneimittel, wie Sirup, Emulsion, Suspension und dergleichen) und dergleichen hergestellt werden.
Beispielsweise können zur Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung als eine Injektion diese in einer wässerigen Suspension zusammen mit einem Dispergiermittel (beispielsweise oberflächenaktive Mittel, wie Tween 80, HCO-60 und dergleichen, Polysaccharide wie Natriumhyaluronat, Carboxymethylcellulose, Natriumalginat und dergleichen), Konservierungsmittel (beispielsweise Methylparaben, Propylparaben und dergleichen), Isotonizitätsmittel (beispielsweise Natriumchlorid, Mannitol, Sorbitol, Glukose, Prolin und dergleichen), oder dispergiert zusammen mit Pflanzenöl, wie Sesamöl, Maisöl und dergleichen hergestellt werden, um eine ölige Suspension zu erhalten, die tatsächlich als eine Injektion mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden kann.
Die Teilchengröße der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann, wenn sie als eine suspendierte Injektion verwendet wird, vorteilhaft in dem Bereich liegen, der den Dispersionsgrad und die Nadeldurchleitungseigenschaft erfüllt, und beispielsweise von etwa 0,1 bis 300 µm, bevorzugt etwa 0,5 bis 150 µm, außerdem bevorzugt etwa 1 bis 100 µm als die durchschnittliche Teilchengröße betragen.
Zum Sterilisieren der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung werden ein Verfahren der Sterilisation des gesamten Herstellungsverfahrens, ein Verfahren der Sterilisation durch γ-Strahlen, ein Verfahren der Zugabe von Konservierungsmittel und dergleichen aufgeführt, aber das Sterilisationsverfahren ist nicht darauf beschränkt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann als ein sicheres Medikament und dergleichen für Säuger (beispielsweise Mensch, Rind, Schwein, Hund, Katze, Maus, Ratte, Kaninchen und dergleichen) verwendet werden, da es geringe Toxizität aufweist.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung unterscheidet sich in Abhängigkeit der Art und des Gehaltes einer physiologisch aktiven Substanz, die das Hauptarzneimittel ist, der Arzneimittelform, der Dauer der Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz, der betreffenden Krankheiten, der betreffen den Tiere und dergleichen, und kann vorteilhafterweise die wirksame Menge einer physiologisch aktiven Substanz sein. Die Dosierung pro Verabreichung einer physiologisch aktiven Substanz, die ein Hauptarzneimittel ist, liegt, wenn die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung ein 6-Monats-Präparat ist, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von etwa 0,01 mg bis 10 mg/kg, außerdem bevorzugt innerhalb des Bereiches von etwa 0,05 mg bis 5 mg/kg pro Erwachsenem.
Die Dosis der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung pro Verabreichung wird in dem Bereich von vorzugsweise etwa 0,05 mg bis 50 mg/kg, außerdem bevorzugt von etwa 0,1 mg bis 30 mg/kg pro Erwachsenem ausgewählt.
Die Dosierungshäufigkeit kann geeigneterweise in Abhängigkeit der Art und des Gehaltes einer physiologisch aktiven Substanz, die das Hauptarzneimittel ist, der Arzneimittelform, der Dauer der Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz, der betreffenden Krankheiten, der betreffenden Tiere und dergleichen, ausgewählt werden, wie einmal pro mehreren Wochen, einmal pro Monat, einmal pro mehreren Monaten (beispielsweise 3, 4 oder 6 Monate und dergleichen) und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung kann als ein präventives oder kuratives Mittel für verschiedene Krankheiten in Abhängigkeit der Art einer enthaltenden physiologisch aktiven Substanz verwendet werden, und wenn die physiologisch aktive Substanz beispielsweise ein LH-RH-Derivat ist, kann sie als ein präventives oder kuratives Arzneimittel für hormonabhängige Krankheiten, insbesondere Sexualhormon-abhängige Krankheiten, wie Sexualhormon-abhängigen Krebs (beispielsweise Prostatakrebs, Gebärmutterkarzinom, Brustkrebs, Hypophysentumor und dergleichen), Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, prämenstruelles Syndrom, multilokuläres Eierstocksyndrom und dergleichen, als ein präventives Arzneimittel für das Wiederauftreten von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs, als ein präventives oder kuratives Arzneimittel für die Alzheimer-Krankheit und Immunmangel und dergleichen, und als ein Kontrazeptivum (oder wenn Rebound-Effekt nach Arzneimittelentzug genutzt wird, Vorbeugung und Heilung von Unfruchtbarkeit) und dergleichen verwendet werden. Außerdem kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung ebenso als präventives oder kuratives Arzneimittel für gutartigen oder bösartigen Tumore, welche LH-RH-abhängig, trotzdem aber Sexualhormon-unabhängig sind, verwendet werden.
Deshalb kann hormonabhängigen Krankheiten, insbesondere Sexualhormon-abhängige Krebsarten (beispielsweise Prostatakrebs, Gebärmutterkarzinom, Brustkrebs, Hypophysentumor und dergleichen), Sexualhormon-abhängige Krankheiten, wie Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, prämenstruelles Syndrom, multilokuläres Eierstocksyndrom und dergleichen vorgebeugt werden oder diese behandelt werden; und Schwangerschaft kann durch Verabreichung einer wirksamen Dosis des Behandlungs- oder Vorbeugungsmittels gemäß dieser Erfindung einem Säuger vorgebeugt werden und ebenso kann dadurch dem Wiederauftreten von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs vorgebeugt werden.
Die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele werden die vorliegende Erfindung ausführlich darstellen, aber schränken den Umfang der Erfindung überhaupt nicht ein.
Beispiele
Das gewichtsmittlere Molekulargewicht und der Gehalt jedes Polymers in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen sind das gewichtsmittlere Molekulargewicht in bezug auf Polystyrol, gemessen durch Gelpermeationschromatographie (GPC) unter Verwendung von mono-dispergiertem Polystyrol als eine Standardsubstanz, und der Gehalt jedes Polymers wurde daraus berechnet. Die Messungen wurden alle durch eine Hochleistungs-GPC-Vorrichtung (hergestellt von Tosoh Corp.; HLC-8120 GPC) berechnet, und Super H4000 × 2 und Super H 2000 (alle hergestellt von Tosoh Corp.) wurden als die Säule verwendet und Tetrahydrofuran wurde bei einer Fließgeschwindigkeit von 0,6 ml/min als mobile Phase verwendet. Das Detektionsverfahren basiert auf dem Differentialbrechungsindex.
Referenzbeispiel 1: Synthese des Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht
Zu 230 ml dehydratisiertem Xylol wurden 4,1 ml 1,0 mol/l Diethylzinkhexanlösung, 1,35 g tert-Butyllaktat und 230 g DL-Lactid zugegeben, und sie wurden bei 120 bis 130 °C für etwa 2 Stunden polymerisationsumgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 120 ml Dichlormethan in die Reaktionslösung gegossen, und dazu wurden 230 ml Trifluoressigsäure zugegeben, wodurch eine Entschützungsreaktion hervorgerufen wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurden 300 ml Dichlormethan zu der Reaktionslösung zugegeben, dann wurde die Reaktionslösung in 2.800 ml Isopropylether gegossen, wodurch die Ausfällung der gewünschten Substanz verursacht wurde, dann wurde ein erneuter Ausfällungsvorgang mit Dichlormethan/Isopropylether wiederholt, wodurch ein Milchsäurepolymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von etwa 40.000 erhalten wurde.
Referenzbeispiel 2
Das in Referenzbeispiel 1 erhaltene Polymer wurde in 600 ml Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen, bis die Lösung neutral war, dann wurden 70 g einer 90%igen wässerigen Milchsäurelösung zugegeben und diese wurden bei 40 °C umgesetzt. Als das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polymers, das in der Reaktionslösung gelöst wurde, etwa 20.000 erreichte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und 600 ml Dichlormethan wurden dazu gegossen, wodurch die Reaktion gestoppt wurde, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, bis die Reaktionslösung neutral war. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Reaktionslösung konzentriert und getrocknet, wodurch ein Milchsäurepolymer erhalten wurde. Die Menge der Endcarboxylgruppen des resultierenden Milchsäurepolymers betrug etwa 80 μmol pro 1 g Polymer, und der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger betrug 7,29 Gew.-%.
Referenzbeispiel 3
Das in Referenzbeispiel 1 erhaltene Polymer wurde in 600 ml Dichlormethan gelöst, und mit Wasser gewaschen, bis die Lösung neutral war, dann wurden 70 g einer 90%igen wässerigen Milchsäurelösung zugegeben, und diese wurde bei 40 °C umgesetzt. Als das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Polymers, gelöst in der Reaktionslösung, etwa 20.000 erreichte, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, und 600 ml Dichlormethan wurden dazu gegossen, wodurch die Reaktion gestoppt wurde, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, bis die Reaktionslösung neutral war, dann wurde die Reaktionslösung in 2.800 ml Isopropylether getropft, wodurch die Ausfällung des gewünschten Milchsäurepolymers verursacht wurde. Der Niederschlag, der durch Dekantierung erhalten wurde, wurde in 600 ml Dichlormethan gelöst, dann wurde die Lösung konzentriert und getrocknet, wodurch 160 g eines Milchsäurepolymers erhalten wurden. Die Menge der Endcarboxylgruppen des resultierenden Milchsäurepolymers betrug etwa 70 μmol pro 1 g Polymer. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht des verwendeten Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Milchsäurepolymers nach der Hydrolysebehandlung, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des resultierenden gewünschten Milchsäurepolymers und die Molekularfraktionen werden in Tabelle 1 gezeigt.
Referenzbeispiele 4 bis 8
Die erfindungsgemäßen Milchsäurepolymere wurden in derselben Weise wie in Referenzbeispiel 3 erhalten. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht des verwendeten Milchsäurepolymers mit höherem Molekulargewicht, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des Milchsäurepolymers nach der Hydrolysebehandlung, das gewichtsmittlere Molekulargewicht des resultierenden gewünschten Milchsäurepolymers und die Molekularfraktionen werden in Tabelle 1 gezeigt.
[Tabelle 1]
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, ist es bekannt, daß das erfindungsgemäße Milchsäurepolymer, erhalten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren, eine Fraktion des Polymers mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger von etwa 5 Gew.-% oder weniger, eine Fraktion des Polymers mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von etwa 1,5 Gew.-% oder weniger, und eine Fraktion des Polymers mit Molekulargewichten von 1.000 oder weniger von etwa 0,1 Gew.-% oder weniger aufweist.
Beispiel 1
8,10 g eines DL-Milchsäurepolymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 21.900, Carboxylgruppenmenge durch ein Markierungsquantifizierungsverfahren: 75,8 μmol/g) wurden in 14,15 g Dichlormethan gelöst, wodurch eine Lösung erhalten wurde. Diese gesamte organische Lösungsmittellösung wurde gewogen und mit einer wässerigen Lösung, die durch Lösen von 0,93 g Acetat von Peptid A in 0,95 g destilliertem Wasser erhalten wurde, gemischt und auf 60 °C erhitzt, und das Gemisch wurde unter Verwendung eines Homogenisators unter Bedingungen von 25.000 U/min und 20 Sekunden emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde. Dann wurde diese W/O-Emulsion in 1 l einer 0,1%igen (Gewicht/Gewicht) wässerigen Polyvinylalkohollösung (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die zuvor auf 18,0 °C über 20 Sekunden geregelt wurde, gegossen und bei 7.000 U/min unter Verwendung eines Homomixers gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion erhalten wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, wodurch Dichlormethan und Ethanol eingedampft wurden oder Dichlormethan und Ethanol in die äußere Wasserphase gestreut wurden, was die Verfestigung der Ölphase verursachte, dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 75 µm gesiebt, dann mit gereinigtem Wasser gewaschen und die Mikrokapseln wurden unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (05PR-22: HITACHI) bei 2.500 U/min über 5 Minuten ausgefällt und die ausgefällten Mikrokapseln wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser dispergiert, und dazu wurden 1,00 g Mannitol zugegeben, was die Auflösung verursachte, dann wurde die Lösung gefriergetrocknet, dann im Vakuum bei etwa 50 °C für 30 Stunden getrocknet, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Das rückgewonnene Gewicht des Mikrokapselpulvers betrug 5,44 g, was eine Rückgewinnung von 54,17 % bedeutet, und der Peptid-A-Gehalt betrug 8,03 %.
Beispiel 2
205,5 g DL-Milchsäurepolymer (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 21.400, Carboxylgruppenmenge durch ein Markierungsquantifizierungsverfahren: 76,1 μmol/g) wurden in 354,3 g Dichlormethan gelöst, wodurch eine Lösung erhalten wurde, die unter Druck durch einen 0,2-μm-Filter (EMFLOW, DFA4201FRP) filtriert wurde, und die Temperatur wurde auf 28,8 °C geregelt. 380,4 g dieser organischen Lösungsmittellösung wurden gewogen, und mit einer wässerigen Lösung, die durch Lösen von 16,11 g Acetat von Peptid A in 16,22 g destilliertem Wasser erhalten wurde, gemischt und auf 55,4 °C erhitzt, und das Gemisch wurde durch Rühren für 1 Minute grob emulgiert, dann unter Verwendung eines Minimixers unter Bedingungen von 10.150 U/min und 2 Minuten emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde. Dann wurde diese W/O-Emulsion auf 18 °C abgekühlt, dann in 25 l einer 0,1%igen (Gewicht/Gewicht) wässerigen Polyvinylalkohollösung (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.), die zuvor auf 18,7 °C über 3 Minuten und 10 Sekunden geregelt wurde, gegossen, und bei 7.001 U/min unter Verwendung von HOMOMIC LINE FLOW (hergestellt von Tokushu Kika K.K.) gerührt, wodurch eine W/O/W-Emulsion erhalten wurde. Diese W/O/W-Emulsion wurde für 30 Minuten bei etwa 18,5 °C temperaturgeregelt, dann für 2 Stunden und 30 Minuten ohne Temperaturregelung gerührt, wodurch Dichlormethan und Ethanol eingedampft wurden oder Dichlormethan und Ethanol in die äußere Wasserphase gestreut wurden, was die Verfestigung der Ölphase verursachte, dann durch ein Sieb mit einer Öffnung von 75 µm gesiebt, dann wurden die Mikrokapseln kontinuierlich bei 2.000 U/min unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (H600S, Haushalts-Zentrifugalabscheider) ausgefällt und die ausgefällten Mikrokapseln wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokapseln wurden erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser dispergiert und durch ein Sieb mit einer Öffnung von 90 µm gesiebt, dann wurden dazu 18,85 g Mannitol zugegeben, was die Auflösung verursachte, dann wurde die Lösung gefriergetrocknet, wodurch ein Pulver erhalten wurde. Das rückgewonnene Gewicht des Mikrokapselpulvers betrug 117,6 g, was eine Rückgewinnung von 68,54 % bedeutet, und der Peptid-A-Gehalt betrug 7,76 %.
Experimentelles Beispiel 1
Etwa 112 mg der Mikrokapseln, die in Beispiel 1 beschrieben sind, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums dispergiert (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst), und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte subkutan in den Rücken verabreicht. In einer gegebenen Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben, wurden entfernt, und Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das verbleibende Verhältnis, gezeigt in Tabelle 2, erhalten wurde.
[Tabelle 2]
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Beispiel 1, die nur durch Mischen des Peptids A hergestellt wurde, eine physiologisch aktive Substanz enthalten, die die anfängliche Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz ausreichend unterdrückt und das Arzneimittel bei ungefähr einer konstanten Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum freisetzt.
Experimentelles Beispiel 2
Etwa 116 mg der Mikrokapseln, die in Beispiel 2 beschrieben sind, wurden in 0,3 ml eines Dispersionsmediums dispergiert (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst), und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte subkutan in den Rücken verabreicht. In einer gegebenen Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben, wurden entfernt, und das Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das verbleibende Verhältnis, gezeigt in Tabelle 3, erhalten wurde.
[Tabelle 3]
Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Beispiel 2, die nur durch Mischen des Peptids A hergestellt wurde, eine physiologisch aktive Substanz enthalten, die die anfängliche Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz ausreichend unterdrückt und das Arzneimittel bei ungefähr einer konstanten Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum freisetzt.
Referenzbeispiel 3
Eine Lösung, hergestellt durch Lösen von 206,6 g eines DL-Milchsäurepolymers (gewichtsmittleres Molekulargewicht: 21.900) in 354,8 g Dichlormethan, wurde erwärmt und bei ungefähr 30 °C gehalten. 381,5 g eines Teils dieser Lösung wurden abgewogen und mit einer wässerigen Lösung, die durch Lösen von 15,8 g Leuprorelinacetat in 16,6 g wässeriger Eisessiglösung erhalten wurde (0,6 g Eisessig wurden in 31,75 g destilliertem Wasser gelöst), gemischt und auf etwa 55 °C erhitzt, und dann unter Verwendung eines Minimixers (hergestellt von Tokushu Kika K.K.) emulgiert, wodurch eine W/O-Emulsion gebildet wurde (Drehgeschwindigkeit: ungefähr 10.000 U/min). Dann wurde diese W/O-Emulsion auf 18,0 °C abgekühlt, in 25 l wässerige Lösung gegossen, die 0,1 % (Gewicht/Gewicht) Polyvinylalkohol (EG-40, hergestellt von Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.) und 1 % Mannitol, das zuvor auf etwa 18,0 °C geregelt wurde, enthält, und dann in zweiter Linie unter Verwendung von HOMOMIC LINE FLOW (hergestellt von Tokushu Kika K.K.) emulgiert, wodurch eine W/O/W-Emulsion gebildet wurde (Rotationsgeschwindigkeit der Turbine: etwa 7.000 U/min; Rotationsgeschwindigkeit der Umwälzpumpe: etwa 2.000 U/min). Diese W/O/W-Emulsion wurde in Wasser für über 3 Stunden getrocknet, durch ein Standardsieb mit einer Öffnung von 75 µm gesiebt und dann wurden die Mikrokügelchen kontinuierlich unter Verwendung eines Zentrifugalabscheiders (H-600S, Haushalts-Zentrifugalabscheider) (Rotationsgeschwindigkeit: etwa 2.000 U/min; Fließgeschwindigkeit: etwa 600 ml/min) ausgefällt und die ausgefällten Mikrokügelchen wurden gesammelt. Die gesammelten Mikrokügelchen wurden erneut in einer kleinen Menge destilliertem Wasser gesammelt, durch ein Standardsieb mit einer Öffnung von 90 µm gesiebt, wobei 18,9 g Mannitol zugegeben wurden, und unter Verwendung einer Gefriertrocknungsanlage (TRIOMASTER, hergestellt von Kyouwa Sinkuu K.K.) gefriergetrocknet, wodurch ein Pulver (Mikrokügelchenpulver) erhalten wurde. Der Leuprorelinacetatgehalt des erhaltenen Mikrokügelchens betrug 8,2 % und die Rückgewinnung betrug etwa 75 %. Eine W/O-Emulsion kann erfolgreich durch Zugabe von Essigsäure erhalten werden, und die Dispergierbarkeit der erhaltenen Mikrokapsel kann durch die Zugabe von Mannitol in die äußere Wasserphase verbessert werden.
Experimentelles Beispiel 3
Etwa 110 mg der Mikrokapsel, die in Referenzbeispiel 3 erhalten wurde, wurden in 0,3 ml Dispersionsmedium dispergiert (destilliertes Wasser, enthaltend 0,15 mg Carboxymethylcellulose, 0,3 mg Polysorbat 80 und 15 mg Mannitol, gelöst), und die Dispersion wurde über eine 22G-Injektionsnadel einer 7 Wochen alten männlichen SD-Ratte in den Rücken subkutan verabreicht. In einer gegebenen Zeit nach der Verabreichung wurde die Ratte getötet und die Mikrokapseln, die an der Verabreichungsstelle verblieben, wurden entfernt und das Peptid A, das darin enthalten war, wurde quantitativ bestimmt und durch den anfänglichen Gehalt geteilt, wodurch das verbleibende Verhältnis, gezeigt in Tabelle 4, erhalten wurde.
Tabelle 4
Wie aus Tabelle 4 hervorgeht, kann die Mikrokapsel von Beispiel 3, die nur durch Zugeben des Peptids A hergestellt wurde, eine physiologisch aktive Substanz mit hoher Auffangwirksamkeit enthalten, und sie weist gute Dispergierbarkeit auf und unterdrückt ebenso die anfängliche übermäßige Freisetzung einer physiologisch aktiven Substanz. Außerdem setzt diese Mikrokapsel die physiologisch aktive Substanz bei einer konstanten Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum frei.
Industrielle Anwendbarkeit
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung mit verzögerter Freisetzung kann eine physiologisch aktive Substanz bei einem hohen Gehalt enthalten, die anfängliche übermäßige Freisetzung unterdrücken und eine stabile Freisetzungsgeschwindigkeit über einen langen Zeitraum erreichen.

Claims

Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, umfassend (1) ein LH-RH-Derivat oder ein Salz davon in einer Menge von 3 % (Gewicht/Gewicht) bis 24 % (Gewicht/Gewicht), basierend auf dem Gesamtgewicht der Zusammensetzung, und (2) ein Milchsäurepolymer oder Salz davon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, worin der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger 5 Gew.-% oder weniger beträgt.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Milchsäurepolymer einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 3.000 oder weniger von 1,5 Gew.-% oder weniger aufweist.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach den Ansprüchen 1 oder 2, wobei das Milchsäurepolymer einen Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 1.000 oder weniger von 0,1 Gew.-% oder weniger aufweist.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 15.000 bis 40.000 aufweist.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Milchsäurepolymer ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 17.000 bis 26.000 aufweist.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das LH-RH-Derivat ein Peptid der Formel: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z [worin Y DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal oder DHis(ImBzl) darstellt und Z NH-C₂H₅ oder Gly-NH₂ darstellt], oder ein Salz davon ist.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, die zur Injektion verwendet wird.
Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1, umfassend das Entfernen eines Lösungsmittels aus einer gemischten Lösung aus einem LH-RH-Derivat oder einem Salz davon und einem Milchsäurepolymer oder Salz davon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 50.000, worin der Gehalt an Polymeren mit Molekulargewichten von 5.000 oder weniger 5 Gew.-% oder weniger beträgt.
Medikament, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein präventives oder kuratives Medikament bei der Behandlung von Prostatakarzinom, Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Gebärmutterfibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe oder Brustkrebs oder als ein Kontrazeptivum, umfassend die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein Medikament zur Vorbeugung des Wiederauftretens von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein präventives oder kuratives Medikament bei der Behandlung von Prostatakarzinom, Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmuttermyom, Gebärmutterfibrom, Pubertas praecox, Dysmenorrhoe oder Brustkrebs oder als ein Kontrazeptivum.
Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei der Vorbeugung des Wiederauftretens von Brustkrebs nach der Operation von Prämenopausenbrustkrebs.