DE60205624T2 - Methoden zur herstellung von im wesentlichen monodispersen polymermischungen mit polyethylenglykoleinheiten - Google Patents

Methoden zur herstellung von im wesentlichen monodispersen polymermischungen mit polyethylenglykoleinheiten Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/334—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Synthetisieren von Polymerverbindungen und insbesondere Verfahren zum Synthetisieren von Polymerverbindungen, die Polyethylenglykol-Gruppierungen umfassen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Polyethylenglykol (PEG) kommt in einer Reihe unterschiedlicher Anwendungen zum Einsatz, einschließlich, aber nicht ausschließlich bei Weichmachern, Erweichungsmitteln, Netzmitteln, Salben, Glanzmitteln, Papierbeschichtungen, Formschmiermitteln, Grundbestandteilen von Kosmetika und Pharmazeutika, Lösungsmitteln, Bindemitteln, bei der Verarbeitung von Metallen und Kautschuken sowie bei Nahrungsmittel- und Tierfutterzusätzen. Einige bestimmte Verwendungen von PEG bei pharmazeutischen Anwendungen umfassen beispielsweise die Bildung von PEG-Arnzeimittelkonjugaten, die Behandlung von Atemnotsyndromen bei Neugeborenen, die Behandlung von funktioneller und/oder chronischer Verstopfung, die Behandlung von Enkopresis bei Kindern und die Diagnose sowie Therapie von Magen-Darm-Erkrankungen.
  • PEG wird üblicherweise mittels basenkatalysierter Ringöffnungspolymerisation von Ethylenoxid hergestellt. Die Umsetzung wird durch Addition von Ethylenoxid an Ethylenglykol mit Kaliumhydroxid als Katalysator initiiert. Dieser Vorgang führt zu einem polydispersen Gemisch von Polyethylenglykolpolymeren mit einem Molekulargewicht innerhalb eines vorgegebenen Molekulargewichtsbereichs. Beispielsweise werden PEG-Produkte, die bei Sigma-Aldrich aus Milwaukee, Wisconsin, USA, erhältlich sind, in polydispersen Gemischen bereitgestellt, wie z.B. PEG 400 (Mn 380–420), PEG 1.000 (Mn 950–1.050), PEG 1.500 (Mn 1.400–1.600) und PEG 2.000 (Mn 1.900–2.200).
  • In Laboratory Synthesis of Polyethylene Glycol Derivatives von J. Milton Harris, Rev. Macromol. Chem. Phys. 25(3), 325–373 (1985), wird die Synthese von Monomethylethern von PEG (auch als methylterminiertes PEG oder mPEG bekannt) diskutiert. Darin wird festgestellt, dass mPEG eine signifikante Menge (immerhin 25 % laut Größenausschlusschromatographie) an PEG ohne die Methoxyendgruppe aufweist. Diese PEG-"Verunreinigung" ist gegebenenfalls auf im Polymerisationsverfahren enthaltenes Wasser zurückzuführen. Unter basischen Bedingungen wird Hydroxid gebildet, das bei Reaktion mit einem Ethylenoxidmonomer PEG ergibt. Da die mit Hydroxid initiierte PEG-Kette an beiden Enden wachsen kann, während die mit Methoxid initiierte Kette nur an einer Seite wächst, weist das resultierende Gemisch eine breitere Molekulargewichtsverteilung auf als die von PEG.
  • Obwohl diese polydispersen Gemische von PEG und/oder mPEG für einige Anwendungen geeignet sein können, können die physikalischen Eigenschaften der Polymere mit der Länge des Polymers variieren. Folglich sind polydisperse Gemische für bestimmte Anwendungen, die spezifische physikalische Eigenschaften erfordern, mitunter nicht geeignet. Außerdem kann die Heterogenität von handelsüblichen PEG und mPEG die spektroskopische Analyse, die physikalisch-chemische Charakterisierung und die pharmakokinetische Analyse erschweren. Deshalb ist es wünschenswert, monodispense Gemische von PEG und/oder mPEG bereitzustellen.
  • Monodisperse Gemische von PEG- und/oder mPEG-Polymeren können mittels unterschiedlicher organischer Synthesewege bereitgestellt werden. In Synthesis and Properties of ABA Amphiphiles von Yiyan Chen & Gregory L. Baker, J. Org. Chem. 64, 6870–6873 (1999), wird beispielsweise das folgende Schema vorgeschlagen:
    Figure 00030001
  • Dieser Syntheseweg kann aufgrund der Anzahl von erforderlichen Schritten sowie aufgrund von unerwünschten Reaktionsbedingungen, wie z.B. hohen Temperaturen, die das PEG-Polymer sogar abbauen können, ungünstig sein. Zudem kann es schwierig sein, das Produkt zu reinigen, da das Ausgangsmaterial stets im Reaktionsgemisch vorliegen kann. Die Patentanmeldung DE 196 32 440 A1 beschreibt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung gemischter Hydroxide auf Polykationbasis sowie gemischter Hydroxide, die Bindemittel enthalten, welche auf gemischten Hydroxiden auf Polykationsbasis basieren, und beschreibt auch ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Alkoxylierungsprodukten mit verbesserter Filtrierbarkeit unter Verwendung der oben beschriebenen gemischten Hydroxide auf Polykationbasis als Alkoxylierungskatalysatoren.
  • In A Novel, Unequivocal Synthesis of Polyethylene Glycols, von Gerard Couder et al., Synthetic Communications 16(1), 19–26 (1986), schlagen die Autoren den folgenden Syntheseweg vor:
    Figure 00040001
  • Dieser Syntheseweg kann aufgrund der unerwünschten Reaktionsbedingungen, die kein mPEG hervorbringen, ungünstig sein.
  • Deshalb ist es wünschenswert, einen neuen Weg zur Synthese von PEG, mPEG und/oder Polymeren, die eine PEG-Gruppierung umfassen, bereitzustellen, der wirksamer ist und keine derartigen unerwünschten Reaktionsbedingungen erfordert.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung stellen verbesserte Verfahren zum Synthetisieren von im Wesentlichen monodispersen Gemischen von Polymeren bereit, die Polyethylenglykol-Gruppierungen umfassen. In Verfahren gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können Reaktionsbedingungen eingesetzt werden, die schonender als jene sind, die bei oben beschriebenen herkömmlichen Verfahren eingesetzt werden. Beispielsweise können viele, wenn nicht alle, Schritte der Verfahren gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bei Atmosphärendruck und/oder Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Möglichkeit, diese Schritte bei Atmosphärendruck und/oder Umgebungstemperatur durchzuführen, kann die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten reduzieren oder verhindern. Zudem können Verfahren gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wirksamer als die oben beschriebenen herkömmlichen Verfahren sein. Beispielsweise erfordern Verfahren gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung mitunter weniger Schritte und/oder weniger Zeit als oben beschriebene herkömmliche Verfahren. Verfahren gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können die Möglichkeit bereitstellen, PEG-Ausgangsmaterialien aus den Produkten zu entfernen, die Polyethylenglykol-Gruppierungen umfassen, um im Wesentlichen monodisperse Gemische von Polymeren bereitzustellen, die Polyethylenglykol-Gruppierungen umfassen.
  • Gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zum Synthetisieren eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polymeren, die Polyethylenglykol-Gruppierungen umfassen, Folgendes:
    Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit einer Struktur der Formel I: R1(OC2H4)n-O–X+ (I)worin R1 = H oder eine lipophile Gruppierung ist, n = 1 bis 25 beträgt; und X+ ein positives Ion ist,
    mit einem im Wesentlichen monodispersen Gemisch von Verbindungen mit einer Struktur der Formel II: R2(OC2H4)m-OMs (II)worin R2 = H oder eine lipophile Gruppierung ist; und m = 1 bis 25 beträgt, und zwar unter Bedingungen, die ausreichen, um ein im Wesentlichen monodisperses Ge misch von Polyethylenglykol-Gruppierungen umfassenden Polymeren bereitzustellen, welche eine Struktur der Formel (III) aufweisen: R2(OC2H4)m+n-OR1 (III).
  • Verfahren gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können wirksamere Synthesewege für im Wesentlichen monodisperse Gemische von PEG, im Wesentlichen monodisperse Gemische von mPEG und/oder im Wesentlichen monodisperse Gemische von PEG-Gruppierungen umfassenden Polymeren bereitstellen. Verfahren der vorliegenden Erfindung können die Anzahl der Schritte und/oder die Gesamtsynthesezeit im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren zum Synthetisieren von PEG-Polymeren reduzieren. In Verfahren der vorliegenden Erfindung können auch schonendere Reaktionsbedingungen eingesetzt werden, als dies bei herkömmlichen Verfahren der Fall ist.
  • Kurzbeschreibung der Zeichnungen
  • 1 stellt ein generisches Schema zum Synthetisieren eines Gemischs aus aktivierten, eine Polyethylenglykol-Gruppierung und eine Fettsäuregruppierung umfassenden Polymeren gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • 2 stellt ein Schema zum Synthetisieren eines Gemischs aus aktivierten mPEG7-Hexyloligomeren gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • 3 stellt ein Schema zum Synthetisieren eines Gemischs von mPEG gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
  • Die Erfindung wird im Folgenden anhand von bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Es wird jedoch darauf hingewiesen, dass diese Ausführungsformen nur zur Veranschaulichung dienen und nicht als Einschränkung des in den Ansprüchen definierten Schutzumfangs der Erfindung zu verstehen sind.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "nicht-polydispers" bezieht sich auf ein Gemisch von Verbindungen mit einer Dispersität, die im Gegensatz zu polydispersen Gemischen von PEG-Produkten steht, welche bei Sigma-Aldrich aus Milwaukee, Wisconsin, USA, erhältlich sind, wie z.B. PEG 400 (Mn 380–420), PEG 1.000 (Mn 950–1.050), PEG 1.500 (Mn 1.400–1.600) und PEG 2.000 (Mn 1.900–2.200).
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "im Wesentlichen monodispers" dient zur Beschreibung eines Gemischs von Verbindungen, in dem zumindest etwa 95 % der Verbindungen im Gemisch das gleiche Molekulargewicht aufweisen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "monodispers" dient zur Beschreibung eines Gemischs von Verbindungen, in dem etwa 100 % der Verbindungen im Gemisch das gleiche Molekulargewicht aufweisen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "gewichtsmittleres Molekulargewicht" ist als die Summe der Produkte des Gewichtsanteils für ein vorgegebenes Molekül im Gemisch mal der Masse des Moleküls für das jeweilige Molekül im Gemisch definiert. Das "gewichtsmittlere Molekulargewicht" wird mit dem Symbol Mw dargestellt.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "zahlenmittleres Molekulargewicht" ist als das Gesamtgewicht eines Gemischs, geteilt durch die Anzahl der Moleküle im Gemisch definiert und wird mit dem Symbol Mn dargestellt.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "PEG" bezieht sich auf unverzweigte oder verzweigte Polyethylenglykolpolymere und umfasst den Monomethylether von Polyethylenglykol (mPEG). Die Bezeichnungen "PEG-Untereinheit" und Polyethylenglykol-Untereinheit beziehen sich auf eine einzelne Polyethylenglykoleinheit, d.h. -(CN2CH2O)-.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "lipophil" bezieht sich auf die Fähigkeit, in Lipiden gelöst zu werden und/oder die Fähigkeit, in biologische Membranen einzudringen, mit diesen wechselzuwirken und/oder diese zu passieren, und die Bezeichnung "lipophile Gruppierung" oder "lipophil" bezieht sich auf eine Gruppierung, die lipophil ist und/oder die, bei Bindung an eine andere chemische Einheit, die Lipophilie einer solchen chemischen einheit erhöht. Beispiele für lipophile Gruppierungen umfassen, sind jedoch nicht ausschließlich Alkyle, Fettsäuren, Ester von Fettsäuren, Cholesteryl, Adamantyl und dergleichen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Niederalkyl" bezieht sich auf substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppierungen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung "Höheralkyl" bezieht sich auf substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppen mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen.
  • Gemäß den Aspekten der vorliegenden Erfindung wird ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch aus Polyethylenglykol-Gruppierungen umfassenden Polymeren bereitgestellt wie in Reaktion 1 dargestellt:
    Figure 00080001
    R1 ist H oder eine lipophile Gruppe. R1 ist vorzugsweise H, ein Alkyl, Aryl, eine aromatische Gruppe, eine Fettsäuregruppierung, ein Ester einer Fettsäuregruppierung, Cholesteryl oder Adamantyl. R1 ist noch bevorzugter H, ein Niederalkyl oder eine aromatische Gruppe. R1 ist insbesondere H, Methyl oder Benzyl.
  • Der Wert von n beträgt 1 bis 25. Vorzugsweise ist n = 1 bis 6.
  • X+ ist ein positives Ion. Vorzugsweise ist X+ ein beliebiges positives Ion in einer Verbindung, wie z.B. einer starken Base, die eine Hydroxylgruppe auf PEG ionisieren kann. Beispiele für positive Ionen umfassen, jedoch nicht ausschließlich, Natriumionen, Kaliumionen, Lithiumionen, Cäsiumionen und Thalliumionen.
  • R2 ist H oder eine lipophile Gruppe. R2 ist vorzugsweise ein verzweigtes oder lineares Alkyl, Arylalkyl, eine aromatische Gruppe, eine Fettsäuregruppierung oder ein Ester einer Fettsäuregruppierung. R2 ist noch bevorzugter ein Niederalkyl, Benzyl, eine Fettsäuregruppierung mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen oder ein Ester einer Fettsäuregruppierung mit 1 bis 24 Kohlenstoffen. R2 ist insbesondere Methyl, eine Fettsäuregruppierung mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Ethylester einer Fettsäuregruppierung mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
  • Der Wert von m beträgt 1 bis 25. Vorzugsweise ist m = 1 bis 6.
  • Ms ist eine Mesylatgruppe (d.h. CH3S(O2)-).
  • Wie in Reaktion 1 dargestellt, wird ein Gemisch aus Verbindungen mit einer Struktur der Formel 1 mit einem Gemisch aus Verbindungen mit einer Struktur der Formel II umgesetzt, um ein Gemisch aus Polymeren bereitzustellen, die Polyethylenglykol-Gruppierungen umfassen und eine Struktur der Formel III aufweisen. Das Gemisch der Verbindungen mit einer Struktur der Formel I ist im Wesentlichen ein monodisperses Gemisch. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel I das gleiche Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel I ein monodisperses Gemisch. Das Gemisch der Verbindungen der Formel II ist im Wesentlichen ein monodisperses Gemisch. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel II das gleiche Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel II ein monodisperses Gemisch. Das Gemisch der Verbindungen mit einer Struktur der Formel III ist im Wesentlichen ein monodisperses Gemisch. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel III das gleiche Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel III ein monodisperses Gemisch.
  • Reaktion 1 wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und etwa 40 °C, noch bevorzugter bei zwischen etwa 15 °C und etwa 35 °C, und insbesondere bei Raumtemperatur (ca. 25 °C) durchgeführt.
  • Reaktion 1 kann, wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, unterschiedlich lange durchgeführt werden. Reaktion 1 wird vorzugsweise über eine Zeitspanne von zwischen etwa 0,25, 0,5 oder 0,75 bis etwa 2, 4 oder 8 Stunden durchgeführt.
  • Reaktion 1 erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B., jedoch nicht ausschließlich, N,N-Dimethylacetamid (DMA), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Methyl-t-butylether (MTBE), Toluol, Benzol, Hexan, Pentan, N-Methylpyrrolidinon, Tetrahydronaphthalin, Decahydronaphthalin, 1,2-Dichlorbenzol, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder einem Gemisch davon. Noch bevorzugter ist das Lösungsmittel DMF, DMA oder Toluol.
  • Das Molverhältnis zwischen der Verbindung der Formel I und der Verbindung der Formel II liegt vorzugsweise über etwa 1:1. Noch bevorzugter beträgt das Molverhältnis zumindest etwa 2:1. Indem ein Überschuss der Verbindungen der Formel I bereitgestellt wird, kann sichergestellt werden, dass im Wesentlichen alle Verbindungen der Formel II umgesetzt werden, was zur Gewinnung der Verbindungen der Formel III, wie nachstehend behandelt, beitragen kann.
  • Die Verbindungen der Formel 1 werden vorzugsweise wie nachstehend in Reaktion 2 dargestellt hergestellt:
    Figure 00100001
    R1 und X+ sind wie oben beschrieben, und das Gemisch der Verbindungen der Formel IV ist im Wesentlichen monodispers. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel IV das glei che Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel IV ein monodisperses Gemisch.
  • Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung sind verschiedene Verbindungen bekannt, die zum Ionisieren einer Hydroxylgruppe auf einer PEG-Gruppierung der Verbindung der Formel IV fähig sind. Die zum Ionisieren einer Hydroxylgruppe fähige Verbindung ist vorzugsweise eine starke Base. Noch bevorzugter wird die zum Ionisieren einer Hydroxylgruppe fähige Verbindung aus der aus Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid, Butyllithium (BuLi) und Lithiumdiisopropylamin bestehenden Gruppe ausgewählt. Die zum Ionisieren einer Hydroxylgruppe fähige Verbindung ist noch bevorzugter Natriumhydrid.
  • Das Molverhältnis zwischen der zum Ionisieren einer Hydroxylgruppe auf der PEG-Gruppierung fähigen Verbindung der Verbindung der Formel IV und der Verbindung der Formel IV beträgt vorzugsweise zumindest etwa 1:1 und noch bevorzugter zumindest etwa 2:1. Indem ein Überschuss der zum Ionisieren von Hydroxylgruppen fähigen Verbindung bereitgestellt wird, kann sichergestellt werden, dass im Wesentlichen alle Verbindungen der Formel IV umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel Ibereitzustellen. Somit können Trennungsschwierigkeiten, die auftreten können, wenn sowohl die Verbindungen der Formel IV als auch die Verbindungen der Formel I im Reaktionsproduktgemisch vorliegen, vermieden werden.
  • Reaktion 2 wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 0 °C und etwa 40 °C, noch bevorzugter bei zwischen etwa 0 °C und etwa 35 °C, insbesondere zwischen etwa 0 °C und Raumtemperatur (ca. 25 °C), durchgeführt.
  • Reaktion 2 kann, wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, unterschiedlich lange durchgeführt werden. Reaktion 2 wird vorzugsweise über eine Zeitspanne von zwischen etwa 0,25, 0,5 oder 0,75 bis etwa 2, 4 oder 8 Stunden durchgeführt.
  • Reaktion 2 erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B., jedoch nicht ausschließlich, N,N-Dimethylacetamid (DMA), N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Methyl-t-butylether (MTBE), Toluol, Benzol, Hexan, Pentan, N-Methylpyrrolidinon, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydronaphthalin, Decahydronaphthalin, 1,2-Dichlorbenzol, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder einem Gemisch davon. Noch bevorzugter ist das Lösungsmittel DMF, Dichlormethan oder Toluol.
  • Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise wie in Reaktion 3 dargestellt hergestellt:
    Figure 00120001
    R2 und Ms sind wie oben beschrieben, und die Verbindung der Formel V liegt als ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch aus Verbindungen der Formel V vor. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel V das gleiche Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel V ein monodisperses Gemisch.
  • Q ist ein Halogenid, vorzugsweise Chlorid oder Fluorid.
  • CH3S(O2)Q ist ein Methansulfonylhalogenid. Das Methansulfonylhalogenid ist vorzugsweise Methansulfonylchlorid oder Methansulfonylfluorid. Noch bevorzugter ist das Methansulfonylhalogenid Methansulfonylchlorid.
  • Das Molverhältnis zwischen dem Methansulfonylhalogenid und der Verbindung der Formel V liegt vorzugsweise über etwa 1:1. Noch bevorzugter beträgt das Molverhältnis zumindest etwa 2:1. Indem ein Überschuss des Methansulfonylhalogenids bereitgestellt wird, kann sichergestellt werden, dass im Wesentlichen alle Verbindungen der Formel V umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel V bereitzustellen. Somit können Trennungsschwierigkeiten, die auftreten können, wenn sowohl die Verbindungen der Formel V als auch die Verbindungen der Formel II im Reaktionsproduktgemisch vorliegen, vermieden werden.
  • Reaktion 3 wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa –10 °C und etwa 40 °C, noch bevorzugter bei zwischen etwa 0 °C und etwa 35 °C, insbesondere zwischen etwa 0 °C und Raumtemperatur (ca. 25 °C), durchgeführt.
  • Reaktion 3 kann, wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, unterschiedlich lange durchgeführt werden. Reaktion 3 wird vorzugsweise über eine Zeitspanne von zwischen etwa 0,25, 0,5 oder 0,75 bis etwa 2, 4 oder 8 Stunden durchgeführt.
  • Reaktion 3 findet vorzugsweise in Gegenwart von aliphatischen Aminen statt, einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, Monomethylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Monoethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Monoisopropylamin, Diisopropylamin, Mono-n-butylamin, Di-n-butylamin, Tri-n-butylamin, Monocyclohexylamin, Dicyclohexylamin oder Gemischen davon. Noch bevorzugter ist das aliphatische Amin ein tertiäres Amin, wie z.B. Triethylamin.
  • Wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, gibt es verschiedene handelsübliche, im Wesentlichen monodisperse Gemische der Verbindungen der Formel V. Wenn beispielsweise R2 H oder Methyl ist, sind die Verbindungen der Formel V PEG- bzw. mPEG-Verbindungen, die im Handel bei Aldrich aus Milwaukee, Wisconsin, USA, Fluka aus der Schweiz und/oder TCI America aus Portland, Oregon, USA, erhältlich sind.
  • Wenn R2 eine lipophile Gruppe, wie z.B. ein höheres Alkyl, eine Fettsäure, ein Ester einer Fettsäure, Cholesteryl oder Adamantyl ist, können die Verbindungen der Formel V, wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, durch verschiedene Verfahren bereitgestellt werden. Die Verbindungen der Formel V werden vorzugsweise wie folgt bereitgestellt:
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    R2 ist eine lipophile Gruppe, vorzugsweise ein höheres Alkyl, eine Fettsäure, Cholesteryl oder Adamantyl, noch bevorzugter ein Niederalkylester einer Fettsäure, insbesondere ein Ethylester einer Fettsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen.
    R3 ist H, Benzyl, Trityl, Tetrahydropyran oder eine andere Alkohol-Schutzgruppe, wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist.
  • X2 + ist, wie oben in Bezug auf X+ beschrieben, ein positives Ion.
  • Der Wert von m ist wie oben beschrieben.
  • In Reaktion 4 wird ein Gemisch aus Verbindungen der Formel VI mit einem Gemisch aus Verbindungen der Formel VII unter Reaktionsbedingungen umgesetzt, die den oben bezogen auf Reaktion 1 beschriebenen ähnlich sind. Das Gemisch der Verbindungen mit einer Struktur der Formel VI ist im Wesentlichen ein monodisperses Gemisch. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel VI das gleiche Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel VI ein monodisperses Gemisch. Das Gemisch der Verbindungen mit einer Struktur der Formel VII ist im Wesentlichen ein monodisperses Gemisch. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel VII das gleiche Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel VII ein monodisperses Gemisch.
  • In Reaktion 5 kann die Verbindung der Formel VIII hydrolysiert werden, um die R3-Gruppierung mittels verschiedener Verfahren, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, in einen Alkohol überzuführen. Wenn R3 Benzyl oder Trityl ist, wird die Hydrolyse, wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, vorzugs weise unter Verwendung von H2 in Gegenwart eines Palladium-Aktivkohle-Katalysators durchgeführt. Wenn R3 H ist, bedarf es der Reaktion 5 natürlich nicht.
  • Die Verbindung der Formel VI kann im Handel erhältlich sein oder kann wie oben bezogen auf Reaktion 3 beschrieben bereitgestellt werden. Die Verbindung der Formel VII kann wie oben bezogen auf Reaktion 2 beschrieben bereitgestellt werden.
  • Im Wesentlichen monodisperse Gemische von Polymeren, die PEG-Gruppierungen umfassen und eine Struktur der Formel III aufweisen, können zudem zur Verlängerung der PEG-Kette mit anderen im Wesentlichen monodispersen Polymeren umgesetzt werden, die PEG-Gruppierungen umfassen. Beispielsweise kann folgendes Schema angewandt werden:
    Figure 00150001
    Ms, m und n sind wie oben bezogen auf Reaktion 1 beschrieben; p ist gleich wie n und m, und X2 + ist wie oben bezogen auf Reaktion 1 beschrieben. Q ist wie oben bezogen auf Reaktion 3 beschrieben. R2 ist wie oben bezogen auf Reaktion 1 beschrieben und vorzugsweise ein Niederalkyl. R1 ist H. Reaktion 6 wird vorzugsweise auf gleiche Weise durchgeführt wie oben bezogen auf Reaktion 3 beschrieben. Reaktion 7 wird vorzugsweise auf gleiche Weise durchgeführt wie oben bezogen auf Reaktion 1 beschrieben. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel III das gleiche Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel III ein monodisperses Gemisch. Das Gemisch der Verbindungen mit einer Struktur der Formel X ist im Wesentlichen ein monodisperses Gemisch. Vorzugsweise weisen zumindest 96, 97, 98 oder 99 % der Verbindungen im Gemisch der Verbindungen der Formel X das gleiche Molekulargewicht auf, und noch bevorzugter ist das Gemisch der Verbindungen der Formel X ein monodisperses Gemisch.
  • Eine Ausführungsform eines Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist durch das in 1 veranschaulichte Schema dargestellt, das im Folgenden erläutert wird. Die Synthese eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polyethylenglykol enthaltenden Oligomeren beginnt durch Herstellung des Monobenzylethers (XII) eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polyethylenglykol. Ein Überschuss eines im Handel erhältlichen im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polyethylenglykol wird mit Benzylchlorid in Gegenwart von wässrigem Natriumhydroxid umgesetzt wie von Coudert et al. (Synthetic Communications 16(1), 19–26 (1986)) beschrieben. Das Natriumsalz von XII wird anschließend durch Zusatz von NaH hergestellt, und dieses Natriumsalz wird mit dem aus dem Ester einer Hydroxyalkansäure (XIII) synthetisierten Mesylat reagieren gelassen. Das Produkt (XIV) der Verdrängung des Mesylats wird mittels katalytischer Hydrierung debenzyliert, um den Alkohol (XV) zu erhalten. Das Mesylat (XVI) dieses Alkohols kann durch Zugabe von Methansulfonylchlorid hergestellt und als Elektrophil in der Reaktion mit dem Natriumsalz des Monomethylethers eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs eines Polyethylenglykolderivats verwendet werden, wodurch der Polyethylenglykol-Anteil des Oligomers auf die gewünschte Länge verlängert und dadurch der längere Ester (XVII) erhalten wird. Der Ester kann in einer wässrigen Base zur Säure (XVIII) hydrolysiert und mittels Umsetzung mit einem Carbodiimid und N-Hydroxysuccinimid in den aktivierten Ester (XIX) übergeführt werden. Obwohl das in 1 dargestellte Oligomer unter Verwendung von N-Hydroxysuccinimid aktiviert wird, versteht es sich, dass verschiedene andere Reagenzien zur Aktivierung von Oligomeren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, einschließlich, jedoch nicht ausschließlich, aktive Phenylchlorformiate, wie z.B. p-Nitrophenylchlorformiat, Phenylchlorformiat, 3,4-Phenyldichlorformiat und 8,4-Phenyldichlorformiat, sowie Tresylierung und Acetalbildung.
  • In 1 ist q = 1 bis 24. Vorzugsweise ist q = 1 bis 18, noch bevorzugter 4 bis 16. R4 ist eine Gruppe die zur Bereitstellung der Carbonsäure einer Hydrolyse unterzogen werden kann. R4 ist vorzugsweise ein Niederalkyl und noch bevorzugter Ethyl. Die Variablen n und m sind wie oben bezogen auf Reaktion 1 beschrieben.
  • Sämtliche in den hierin beschriebenen Verfahren verwendete Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel erhältlich oder können unter Verwendung handelsüblicher Ausgangsmaterialien durch auf dem Gebiet der Erfindung bekannte Verfahren hergestellt werden
  • Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele beschrieben. Es versteht sich, dass diese Beispiele zur Veranschaulichung von Aspekten der vorliegenden Erfindung dienen und den in den Ansprüchen definierten Schutzumfang der Erfindung nicht einschränken.
  • BEISPIELE
  • Die Beispiel 1 bis 6 beziehen sich auf das in 2 dargestellte Schema.
  • Beispiel 1
  • Hexaethylenglykolmonobenzylether (XX)
  • Eine durch Lösen von 3,99 g (100 mmol) NaOH in 4 ml Wasser hergestellte wässrige Natriumhydroxidlösung wurde langsam zu nicht-polydispersem Hexaethylenglykol (28,175 g, 25 ml, 100 mmol) zugesetzt. Dazu wurde Benzylchlorid (3,9 g, 30,8 mmol, 3,54 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 100 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abgekühlt, mit Kochsalzlösung (250 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (200 ml × 2) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zum einem dunkelbraunen Öl eingeengt. Das Rohproduktgemisch wurde mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Gradientenelution: Ethylacetat zu Ethylacetat:Methanol = 9:1) gereinigt, um 8,099 g (70 %) des nicht-polydispersen XX als gelbes Öl zu ergeben.
  • Beispiel 2
  • Ethyl-6-methyfsulfonyloxyhexanat (XXI)
  • Eine Lösung von nicht-polydispersem Ethyl-6-hydroxyhexanat (50,76 ml, 50,41 g, 227 mmol) in trockenem Dichlormethan (75 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre gesetzt. Dazu wurde Triethylamin (34,43 ml, 24,99 g, 247 mmol) zugesetzt. Eine Lösung von Methansulfonylchlorid (19,15 ml, 28,3 g, 247 mmol) in trockenem Dichlormethan (75 ml) wurde aus einem Tropftrichter zugetropft. Das Gemisch wurde 3 ½ Stunden lang gerührt und beim Schmelzen des Eisbades langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde durch Kieselgel filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, gesättigtem NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem blassgelben Öl eingeengt. Die Endreinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Hexane: Ethylacetat = 1:1), um ein nicht-polydisperses Produkt (46,13 g, 85 %) als klares, farbloses Öl zu erhalten. FAB MS: m/e 239 (M+H), 193 (M-C2H5O).
  • Beispiel 3
  • 6-{2-[2-(2-{2-[2-(2-Benzyloxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-ethoxy]ethoxy}hexansäureethylester (XXII)
  • Natriumhydrid (3,225 g einer 60%igen Ölsdispersion, 80,6 mmol) wurde in 80 ml wasserfreiem Toluol suspendiert, unter Stickstoffatmosphäre gesetzt und in einem Eisbad gekühlt. Eine Lösung des nicht-polydispersen Alkohols XX (27,3 g, 73,3 mmol) in 80 ml trockenem Toluol wurde zur NaH-Suspension zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 5 Stunden lang gerührt, wobei das Gemisch in dieser Zeitspanne zu einer klaren braunen Lösung wurde. Das nicht-polydisperse Mesylat XXI (19,21 g, 80,6 mmol) in 80 ml trockenem Toluol wurde zum NaH/Alkohol-Gemisch zugesetzt und die vereinigte Lösung 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Methanol gequencht und durch basisches Aluminiumoxid filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel, Gradientenelution: Ethylacetat:Hexane = 3:1 zu Ethylacetat) gereinigt, um das nicht-polydisperse Produkt als blassgelbes Öl (16,52 g, 44 %) zu ergeben. FAB MS: m/e 515 (M+H).
  • Beispiel 3
  • 6-{2-[2-(2-{2-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-ethoxy]ethoxy}hexansäureethylester (XXIII)
  • Der nicht-polydisperse Benzylether XI (1,03 g, 2,0 mmol) wurde in 25 ml Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 270 mg 10%iges Pd/C zugesetzt, das Gemisch unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt und 4 Stunden lang gerührt, wonach ein DC das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials zeigte. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite 545 filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die nicht-polydisperse Titelverbindung als klares Öl (0,67 g, 79 %) zu ergeben. FAB MS: m/e 425 (M+H), 447 (M+Na).
  • Beispiel 4
  • 6-{2-[2-(2-{2-[2-(2-Methylsulfonylethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-ethoxy]ethoxy}hexansäureethylester (XXIV)
  • Der nicht-polydisperse Benzylether XXIII (0,835 g, 1,97 mmol) wurde in 3,5 ml trockenem Dichlormethan gelöst und unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Dazu wurde Triethylamin (0,301 ml, 0,219 g, 2,16 mmol) zugesetzt und das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Nach zwei Minuten wurde Methansulfonylchlorid (0,16 ml, 0,248 g, 2,16 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang bei 0 °C und anschließend zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kieselgel filtriert, um das Triethylammoniumchlorid zu entfernen, wonach das Filtrat nacheinander mit Wasser, gesättigtem NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kiesel gel, Ethylacetat:Methanol = 9:1) gereinigt, um nicht-polydisperses XXIV als ein klares Öl (0.819 g, 83 %) zu ergeben. FAB MS: m/e 503 (M+H).
  • Beispiel 5
  • 8-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]hexansäureethylester (XXV)
  • NaH (88 mg einer 60%igen Öldispersion; 2,2 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (3 ml) unter N2 suspendiert und auf 0 °C abgekühlt. Dazu wurde der mittels Azeotropdestillation mit Toluol getrocknete nicht-polydisperse Diethylenglykolmonomethylether zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt, wobei die trübe, graue Suspension in dieser Zeitspanne klar und gelb und anschließend braun wurde. Dazu wurde das nicht-polydisperse Mesylat XXIV (0,50 g, 1,0 mmol) in 2,5 ml trockenem Toluol zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktion durch Zugabe von 2 ml Methanol gequencht, und die resultierende Lösung wurde durch Kieselgel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und FAB MS ergab: m/e 499 (M+H), 521 (M+Na). Zusätzliche Reinigung mittels präparativer Chromatographie (Kieselgel, Chloroform:Methanol = 19:3) stellte das nicht-polydisperse Produkt als klares, gelbes Öl (0,302 g, 57 %) bereit. FAB MS: m/e 527 (M+H), 549 (M+Na).
  • Beispiel 6
  • 8-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}-ethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]hexansäure (XXVI)
  • Der nicht-polydisperse Ester XXV (0,25 g, 0,46 mmol) wurde 18 Stunden lang in 0,71 ml 1 n NaOH gerührt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, um den Alkohol zu entfernen, und der Rückstand wurde in weiteren 10 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 2 n HCl auf einen pH von 2 angesäuert und das Produkt in Dichlormethan (30 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen (25 ml × 2), über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um die nicht-polydisperse Titelverbindung als gelbes Öl (0,147 g, 62 %) zu ergeben. FAB MS: m/e 499 (M+H), 521 (M+Na).
  • Beispiel 7
  • 8-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}-ethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)ethoxy]hexansäure-2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl-Ester (XXVII)
  • Die nicht-polydisperse Säure XXVI (0,209 g, 0,42 mmol) wurde in 4 ml trockenem Dichlormethan gelöst und einem trockenen Kolben, der bereits NHS (N-Hydroxysuccinimid) (57,8 mg, 0,502 mmol) und EDC (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid) (98,0 mg, 0,502 mmol) unter N2-Atmosphäre zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und durch Kieselgel filtriert, um die überschüssigen Reagenzien und den aus dem EDC gebildeten Harnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um das nicht-polydisperse Produkt als dunkelgelbes Öl (0,235 g, 94 %) bereitzustellen. FAB MS: m/e 596 (M+H), 618 (M+Na).
  • Beispiele 8 bis 17
  • Die Reaktionen der Beispiele 8 bis 17 wurden, sofern nicht anders angegeben, unter Stickstoffatmosphäre und magnetischem Rühren durchgeführt. Unter "Aufarbeitung" wird Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Waschen der organischen Phase mit gesättigter NaCl-Lösung, Trocknen (MgSO4) und Eindampfen (am Rotationsverdampfer) verstanden. Dünnschichtchromatographie erfolgte mit Merck-Glasplatten, die mit Kieselgel vorbeschichtet waren (60°F – 254), und die Flecken wurden mittels Iodbedampfung sichtbar gemacht. Sämtliche Massenspektra wurden von der Macromolecular Resources Colorado State University, CO, USA, bestimmt und sind in m/z-Einheiten (der relativen Intensität) angegeben. Die Elementaranalysen und Schmelzpunkte wurden von Galbraith Laboratories, Inc., Knoxville, TN, USA, ermittelt. Die Beispiele 8 bis 17 beziehen sich auf das in 3 dargestellte Schema.
  • Beispiel 8
  • 8-Methoxy-1-(methylsulfonyl)oxy-3,6-dioxaoctan (XXXI)
  • Eine Lösung von nicht-polydispersen Triethylenglykolmonomethylether-Molekülen (4,00 ml, 4,19 g, 25,5 mmol) und Triethylamin (4,26 ml, 3,09 g, 30,6 mmol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt und unter Stickstoffatmosphäre gesetzt. Dazu wurde eine Lösung von Methansulfonylchlorid (2,37 ml, 3,51 g, 30,6 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) aus einem Tropftrichter zugetropft. Zehn Minuten nach der Beendigung der Chloridzugabe wurde das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad entfernt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde eine zusätzliche Stunde lang gerührt, wonach DC (CHCl3 mit 15 % MeOH als Eluant) keinen restlichen Triethylenglykolmonomethylether anzeigte.
  • Das Reaktionsgemisch wurde mit weiteren 75 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigtem NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was die nicht-polydisperse Verbindung XXXI als klares Öl (5,31 g, 86 %) ergab.
  • Beispiel 9
  • Ethylenglykolmonomethylether (XXXII) (m=4,5,6)
  • Zu einer gerührten Lösung der nicht-polydispersen Verbindung XXVIII (35,7 mmol) in trockenem DMF (25,7 ml) wurde unter N2-Atmosphäre portionsweise eine 60%ige Dispersion von NaH in Mineralöl zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zu diesem Salz XXIX wurde eine Lösung des nichtpolydispersen Mesylats XXXI (23,36) in trockenem DMF (4 ml) in einer einzigen Por tion zugesetzt und das Gemisch 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsablauf wurde mittels DC (12 % CH3OH-CHCl3) verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde mit der gleichen Menge an 1 n HCl verdünnt, mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert und dieses verworfen. Extraktion der wässrigen Lösung und Aufarbeitung ergaben das nicht-polydisperse Polymer XXXII (82–84%ige Ausbeute).
  • Beispiel 10
  • 3,6,9,12,15,18,21-Heptaoxadocosanol (XXXII) (m=4)
  • Öl; Rf 0,46 (Methanol:Chloroform = 3:22); MS m/z ber. für C15H32O8 340,21 (M++1), gef. 341,2.
  • Beispiel 11
  • 3,6,9,12,15,18,21,24-Octaoxapentacosanol (XXXII) (m=5)
  • Öl; Rf 0,43 (Methanol:Chloroform = 6:10); MS m/z ber. für C17H36O9 384,24 (M++1), gef. 385,3.
  • Beispiel 12
  • 3,6,9,12,15,18,21,24,27-Nonaoxaoctacosanol (XXXII) (m=5)
  • Öl; Rf 0,42 (Methanol:Chloroform = 6:10); MS m/z ber. für C19H40O10 428,26 (M++1), gef. 429,3.
  • Beispiel 13
  • 20-Methoxy-1-(methylsulfonyl)oxy-3,6,9,12,15,18-Hexaoxaeicosan (XXXIII)
  • Die nicht-polydisperse Verbindung XXXIII wurde in quantitativer Ausbeute aus dem Alkohol XXXII (m=4) und Methansulfonylchlorid wie für XXXI beschrieben als Öl erhalten; Rf 0,4 (Ethylacetat:Acetonitril = 1:5); MS m/z ber. für C17H37O10 433,21 (M++1), gef. 433,469.
  • Beispiel 14
  • Ethylenglykolmonomethylether (XXXIV) (m=3,4,5)
  • Die nicht-polydispersen Verbindungen XXXIV wurden aus einem Diol unter Anwendung des oben für Verbindung XXXII beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Beispiel 15
  • 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-Decaoxaheneicosanol (XXXIV) (m=3)
  • Öl; Rf 0,41 (Methanol:Chloroform = 6:10); MS m/z ber. für C21H44O11 472,29 (M++1), gef. 472,29.
  • Beispiel 16
  • 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-Unecaoxatetratricosanol (XXXIV) (m=4)
  • Öl; Rf 0,41 (Methanol:Chloroform = 6:10); MS m/z ber. für C23H48O12 516,31 (M++1), gef. 516,31.
  • Beispiel 17
  • 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-Dodecaoxaheptatricosanol (XXXIV) (m=5)
  • Öl; Rf 0,41 (Methanol:Chloroform = 6:10); MS m/z ber. für C25H52O13 560,67 (M++1), gef. 560,67.
  • In der Beschreibung wurden typische bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung offenbart, und obwohl spezifische Angaben erfolgt sind, sind diese nur allgemein und beschreibend zu verstehen und dienen nicht als Einschränkung, wobei der Schutzumfang der Erfindung in den nachstehenden Ansprüchen dargelegt ist.

Claims (11)

  1. Verfahren zum Synthetisieren eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polymeren, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel I: R1(OC2H4)n-O–X+ (I),wobei R1 = H oder eine lipophile Struktureinheit ist, n = 1 bis 25 beträgt und X+ ein positives Ion ist; mit einem im Wesentlichen monodispersen Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel II: R2(OC2H4)m-OMS (II),wobei R2 = H oder eine lipophile Struktureinheit ist, Ms eine Mesylat-Struktureinheit ist und m = 1 bis 25 beträgt und wobei ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel V: R2(OC2H4)m-OH (V), unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel II erhält, mit einem Methansulfonylhalogenid umgesetzt wird; bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 40 °C über eine Zeitspanne von 0,25 Stunden bis 8 Stunden in einem aprotischen Lösungsmittel, wobei das Stoffmengenverhältnis der Verbindung der Formel I zur Verbindung der Formel II vorzugsweise größer als 1:1 ist, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Polymeren erhält, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen und die Struktur von Formel III haben: R2(OC2H4)m+n-OR1 (III).
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei Verbindungen mit der Struktur von Formel V nach einem Verfahren synthetisiert werden, das Folgendes umfasst: Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel VI: R2-OMs (VI),wobei R2 eine lipophile Struktureinheit ist; mit einem im Wesentlichen monodispersen Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel VII: R3(O(2H4)m-O–X2 + (VII),wobei R3 = Benzyl, Trityl oder Trimethylsilyl ist, m = 1 bis 25 beträgt und X2 + ein positives Ion ist; unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel VIII erhält: R3(OC2H4)m-OR2 (VIII); undUmsetzen des im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel VIII unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel V erhält: R2(OC2H4)m-OH (V).
  3. Verfahren zum Synthetisieren eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polymeren, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen, gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel I: R1(OC2H4)n-O–X+ (I),wobei R1 = H oder eine lipophile Struktureinheit ist, n = 1 bis 25 beträgt und X+ ein positives Ion ist und wobei ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel IV: R1(OC2H4)n-OH (IV),unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel I erhält; mit einem im Wesentlichen monodispersen Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel II: R2(OC2H4)m-OMs (II),wobei R2 = H oder eine lipophile Struktureinheit ist, Ms eine Mesylat-Struktureinheit ist und m = 1 bis 25 beträgt, umgesetzt wird; unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Polymeren erhält, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen und die Struktur von Formel III haben: R2(OC2H4)m+n-OR1 (III).
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel IV unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel I erhält, Folgendes umfasst: das Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel IV mit einer Verbindung, die die Hydroxy-Struktureinheit der Verbindung der Formel IV ionisieren kann, unter ausreichenden Bedingungen, so dass man das im Wesentlichen monodisperse Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel I erhält.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei wenigstens etwa 96% der Verbindungen in dem Gemisch von Polymeren der Formel III dasselbe Molekulargewicht haben.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 3, wobei das Gemisch von Polymeren der Formel III ein monodisperses Gemisch ist.
  7. Monodisperses Gemisch von Polymeren, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen, wobei die Polymere nach dem Verfahren von Anspruch 3 synthetisiert sind.
  8. Verfahren zum Synthetisieren eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polymeren, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen, gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren Folgendes umfasst; Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel I: R1(OC2H4)n-O–X1 + (I),wobei R1 = Niederalkyl ist, n = 1 bis 25 beträgt und X1 + ein positives Ion ist; mit einem im Wesentlichen monodispersen Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel II: R2(OC2H4)m-OMs (II), wobei R2 = Niederalkyl ist, Ms eine Mesylat-Struktureinheit ist und m = 1 bis 25 beträgt; bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 40 °C über eine Zeitspanne von 0,25 Stunden bis 8 Stunden in einem aprotischen Lösungsmittel, wobei das Stoffmengenverhältnis der Verbindung der Formel I zur Verbindung der Formel II vorzugsweise größer als 1:1 ist, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Polymeren erhält, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen und die Struktur von Formel III haben: R2(OC2H4)m+n-OR1 (III).
  9. Verfahren zum Synthetisieren eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polymeren, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen, gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel I: R1(OC2H4)n-O–X1 + (I),wobei R1 = Niederalkyl ist, n = 1 bis 25 beträgt und X1 + ein positives Ion ist; mit einem im Wesentlichen monodispersen Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel II: R2(OC2H4)m-OMs (II),wobei m = 1 bis 25 beträgt, Ms eine Mesylat-Struktureinheit ist und R2 ein Ester einer Fettsäure ist; bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 40 °C über eine Zeitspanne von 0,25 Stunden bis 8 Stunden in einem aprotischen Lösungsmittel, wobei das Stoffmengenverhältnis der Verbindung der Formel I zur Verbindung der Formel II vorzugsweise größer als 1:1 ist, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Polymeren erhält, die Polyethylenglycol-Struktureinheiten umfassen und die Struktur von Formel III haben: R2(OC2H4)m+n-OR1 (III).
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, das weiterhin Folgendes umfasst: Umsetzen des im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Polymeren, die die Struktur von Formel III haben, unter ausreichenden Bedingungen, so dass die Ester-Struktureinheit hydrolysiert wird und man eine Carbonsäure-Struktureinheit erhält.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 9, das weiterhin Folgendes umfasst: Umsetzen eines im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel VI: R2-OMs (VI),wobei R2 ein Ester einer Fettsäure ist; mit einem im Wesentlichen monodispersen Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel VII: R3(OC2H4)m-O–X2 + (VII),wobei R3 = Benzyl, Trityl oder THP ist, m = 1 bis 25 beträgt und X2 + ein positives Ion ist; unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel VIII erhält: R3(OC2H4)m-OR2 (VIII);Umsetzen des im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel VIII unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel V erhält: H(OC2H4)m-OR2 (V); undUmsetzen des im Wesentlichen monodispersen Gemischs von Verbindungen mit der Struktur von Formel V unter ausreichenden Bedingungen, so dass man ein im Wesentlichen monodisperses Gemisch von Verbindungen mit der Struktur von Formel II erhält.
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