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Hintergrund
der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft generell das Gebiet der implantierbaren miniaturisierten
Vorrichtungen, die eine kontrollierte Zufuhr oder Exposition von
Molekülen
oder kleineren Vorrichtungen anbieten. Genauer bezieht sich die
Erfindung auf implantierbare Mikrochip-Vorrichtungen.
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Die
US Patent No. 5,797,898 von Santini et al. beschreibt aktive oder
passive Mikrochips für
die Zufuhr, d.h. Freisetzung von Molekülen wie zum Beispiel Arzneimittel.
Diese Mikrochip-Vorrichtungen enthalten mit freizusetzenden Molekülen gefüllte Behälter. In
manchen Ausführungen
müssen
die Öffnungen
der Behälter,
nachdem sie befüllt
wurden, versiegelt werden, um jegliches Auslaufen von oder zwischen
irgendeinem der Behälter
zu verhindern.
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Ein
Ansatz für
das Versiegeln von kleinen Behältern
ist, eine wasserdichte Epoxyschicht oder anderes Material zu verwenden,
das für
Flüssigkeiten,
die die Vorrichtung umgeben, undurchlässig ist. Es ist jedoch allgemein
wichtig, den Kontakt der Behälterinhalte,
besonders Arzneimittelmoleküle
mit chemischen Klebstoffen zu vermeiden. Die Verwendung einer chemischen
Klebstoffversiegelung kann zusätzliches
Testen erforderlich machen, um die Anwesenheit und Art von Interaktionen
zwischen dem chemischen Klebstoff und jedem Arzneimittel oder anderer
Chemikalie, die in den Behältern
enthalten und von diesen freigesetzt werden, festzustellen. Die Verwendung
von chemischen Klebstoffen kann auch lange Zeiten, hohe Temperaturen,
und/oder die Bestrahlung mit ultraviolettem Licht zur vollständigen Aushärtung erfordern,
Prozesse, die ein empfindliches Arzneimittel oder chemische Moleküle in den Behältern abbauen
können.
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Es
ist bekannt, dass derartige Klebstoffe und Polymere allgemein nicht
als echte gasdichte Versiegelungen über längere Zeitperioden hinweg fungieren
können.
Eine gasdichte Versiegelung wäre
jedoch für
Mikrochipbehälter
besonders vorteilhaft, um eine kontrollierte Umgebung bereitzustellen,
bis die Behälter
aktiviert (d.h. geöffnet)
werden. In der Tat ist das gasdichte Versiegeln vermutlich für die meisten langfristigen
in vivo Anwendungen derartiger Mikrochip-Vorrichtungen wesentlich.
Es ist daher vorteilhaft, Verfahren zum gasdichten Versiegeln einer
Mikrochip-Vorrichtung, einschließlich jeglicher Kontrollelektronik
und Energiequelle, die mit der Vorrichtung verpackt sind, bereitzustellen.
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Während gasdichte
Versiegelungstechniken üblicherweise
bei implantierbaren Vorrichtungen wie beispielsweise Schrittmacher
oder Innenohrimplantate allgemein bekannt sind, werden neue oder
verbesserte gasdichte Versiegelungsverfahren für das gasdichte Bonden einer
Mikrochip-Vorrichtung mit Behältern
(Mikrochip-Behälter-Vorrichtung)
an ein Außengehäuse/-verpackungsstruktur,
die zum Schutz der innen liegenden Vorrichtungskomponenten dient,
benötigt,
während
außerdem
einem Teil der Mikrochip-Behälter-Vorrichtung
der Kontakt/die Verbindung mit der Umgebung erlaubt wird.
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Dies
ist wünschenswert
für Dichtungen,
die innerhalb einer Mikrochip-Vorrichtungen für in vivo Anwendungen zur Vermeidung
der Kommunikation von Arzneimittel, Körperflüssigkeiten oder anderen Substanzen
zwischen den Behältern
oder von den Behältern
in andere Bereiche der Mikrochip-Vorrichtung eingebaut sind. Zusätzlich soll
wünschenswerterweise
die Dichtung mechanischen Kräften
und chemischem Angriff über
die Zeit widerstehen und soll nicht den Prozess zur Öffnung der
Behälterdeckel
oder andere Aspekte des Freisetzungsprozesses behindern. Die die
Dichtung bildenden Materialien sind wünschenswerterweise biokompatibel,
biostabil, mit sehr geringer oder keiner Durchlässigkeit für Wasserdampf und andere Materialien
und dürfen nicht
mit den Arzneimittel oder andere Behälterinhalte nicht reagieren.
Des Weiteren soll der Versiegelungsprozess nicht den Inhalt der
Behälter
zerstören, beispielsweise
aufgrund von hohen Temperaturen, übermäßigen Vibrationskräften oder
durch Belastung mit inkompatiblen Chemikalien oder Materialien.
Es ist daher vorteilhaft, Vorrichtungen und Verfahren zum Versiegeln
von Behältern
von Mikrochip-Vorrichtungen
zur kontrollierten Freisetzung von Arzneimittel und anderen Molekülen bereitzustellen,
die die verschiedenen Versiegelungsparameter erfüllen.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
werden Verfahren zur gasdichten Versiegelung der Behälter der
Mikrochip-Vorrichtung
und zur gasdichten Versiegelung der Substratverbände in einer gasdichten Verpackungsstruktur
bereitgestellt. In einer Ausführung
weist die Verfahren (1) das Bereitstellen eines Primärsubstrates
mit einer Vorderseite und einer Rückseite, wobei das Substrat
eine Vielzahl von zwischen der Vorderseite und der Rückseite
positionierten Behältern
aufweist, jeder Behälter
mit Molekülen
oder einer Hilfsvorrichtung zur kontrollierten Freigabe oder Exposition
beladen ist, die Behälter
zumindest eine zu versiegelnde Öffnung
haben und das Primärsubstrat
ein oder mehrere gasdichte Versiegelungsmaterialien enthält; (2)
Bereitstellen eines gasdichten Versiegelungssubstrats mit einer
aus einem oder mehreren Materialien zur gasdichten Versiegelung
zusammengesetzten Oberfläche;
(3) Positionieren des gasdichten Versiegelungssubstrats über die
Behälteröffnungen
und Kontaktierung der gasdichten Versiegelungsmaterialien des Primärsubstrates
mit den gasdichten Versiegelungsmaterialien des gasdichten Versiegelungssubstrats; und
(4) Einbringen von Energie oder einer mechanischen Kraft auf die
kontaktierten Versiegelungsmaterialien, wodurch die Bildung einer
gasdichten Versiegelung zwischen dem gasdichten Versiegelungssubstrat
und dem Primärsubstrat
zur gasdichten Versiegelung der Behälteröffnungen bewirkt wird.
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In
einer Ausführung
kann die Energie über einen
Schweißprozess,
wie beispielsweise das Ultraschallschweißen oder Laserschweißen beinhaltet, aufgebracht
werden. In einer anderen Ausführung kann
die Energie über
Erhitzen aufgebracht werden, um eine Reaktion zwischen dem gasdichten
Versiegelungsmaterial des Primärsubstrates
und dem gasdichten Versiegelungsmaterial des gasdichten Versiegelungssubstrates
hervorzurufen. Bevorzugterweise ist die Reaktion eine eutektische
Reaktion, zum Beispiel um eine eutektische Bindung zu bilden, die
eine eutektische Verbindung enthält,
ausgewählt von
Gold/Silizium, Gold/Germanium, Gold/Zinn, Gold/Indium, Blei/Zinn,
Blei/Indium und Platin/Silizium. Das Erhitzen kann zum Beispiel
eine lokalisierte Widerstandsheizung unter Verwendung eines strukturierten
Widerstands beinhalten oder von einem Laser bereitgestellt werden.
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In
noch einer anderen Ausführung
kann das gasdichte Versiegelungsmaterial des gasdichten Versiegelungssubstrates
eine Metalldichtung aufweisen, und eine Druckkraft wird in einer
ausreichenden Stärke
eingebracht, um die Metalldichtung um jede Behälteröffnung herum zu verformen.
Kegelige, von der Oberfläche
des Primärsubstrates
herausragende Strukturen könnten
die Behälteröffnungen
umgeben.
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Das
gasdichte Versiegelungssubstrat enthält oder besteht aus einem Metallfilm
oder einer Metallfolie. In anderen Ausführungen können die gasdichten Versiegelungsmaterialien
des Primärsubstrates oder
des Versiegelungssubstrates oder von beiden zum Beispiel ein Silikatglas
und/oder ein Metall ausgewählt
von Gold, Platin, Titan, Palladium, Tantal; Aluminium und Edelstahl
beinhalten. Bevorzugterweise beinhaltet das Primärsubstrat ein gasdichtes Material
ausgewählt
aus der Gruppe von Keramiken, Silizium oder Gläsern.
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Bei
einigen Ausführungen
ist das gasdichte Versiegelungssubstrat ein Behälterdeckel, die selektiv abgebaut
werden kann, um die Moleküle
oder Hilfsvorrichtungen freizusetzen oder zu exponieren. In einer
bevorzugten Ausführung
sind die Moleküle Arzneimittel.
Bei einem Verfahren zur Bildung von Behälterdeckeln weist die Vorderseite
des Substrates Metallspuren auf, und das gasdichte Versiegelungssubstrat
ist auf die Metallspuren aufgeschweißt. Bei anderen Ausführungen
des Versiegelungsverfahrens weist das von der zu versiegelnden Öffnung abgewandte
Ende die Behälterdeckel
auf.
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Bei
einer weiteren Ausführung
beinhaltet das Verfahren den optionalen Schritt des Aufbringens
eines Schutzschichtmaterials, wie beispielsweise eines Polymers über das
gasdichte Versiegelungsmaterial, auf der Oberfläche, die der Oberfläche, die
die gasdichte Versiegelungsmaterialien des Primärsubstrates berührt, abgewandt
ist, bevor oder nachdem die Behälter
gasdicht versiegelt wurden.
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Bei
einer anderen Ausführung
ist das gasdichte Versiegelungssubstrat eine Multilayer-Struktur, die eine
Glasschicht aufweist, die auf das Primärsubstrat anodisch gebondet
wurde, wobei die Glasschicht mit den Behältern in Verbindung stehenden Öffnungen
hat. Die Mehrschichtstruktur kann des Weiteren eine strukturierte
Metallschicht aufweisen, die anodisch oder eutektisch auf die Glasschicht
auf der dem Primärsubstrat
abgewandten Seite gebondet ist, wobei die Metallschicht mit den
Behältern
und mit den Öffnungen
in der Glasschicht in Verbindung stehenden Öffnungen hat. Des Weiteren
kann die Multilayer-Struktur eine Metallfolie aufweisen, die auf die
der Glasschicht abgewandten Seite der strukturierte Metallschicht
lasergeschweißt
ist, um den durch die Behälter
und den Öffnungen
gebildeten Spalt gasdicht zu versiegeln.
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Gemäß einem
Aspekt wird ein Verfahren zum Verpacken einer Mikrochip-Vorrichtung
mit aktiver Freisetzung bereitgestellt, mit den Schritten: (1) Bereitstellen
einer Mikrochip-Vorrichtung
mit einem Substrat, einer Vielzahl von mit Inhalten zur Freigabe oder
Exposition enthaltenden Behältern
und Behälterdeckel über den
Behälterinhalten;
(2) Bereitstellen einer gasdichten Verpackungsstruktur, und (3)
Bilden einer gasdichten Dichtung zwischen dem Substrat der Mikrochip-Vorrichtung
und einer oder mehreren Oberflächen
der Verpackungsstruktur, wobei eine Ummantelung um die Mikrochip-Vorrichtung
bewirkt wird, aber die Behälterdeckel
offenliegend und einsatzfähig
belassen werden. Der Bildungsschritt kann beispielsweise Laserschweißen, Ultraschallschweißen oder
beides beinhalten. Alternativ dazu kann der Bildungsschritt die
Elektroabscheidung eines Metalls auf einer Grenzfläche zwischen
einer Oberfläche
des Substrates und einer Oberfläche
der Verpackungsstruktur beinhalten. Bei einer anderen Ausführung kann
die gasdichte Versiegelung eine eutektische Bindung beinhalten.
Des Weiteren kann die Verpackungsstruktur des Weiteren Stromquellen,
Steuerelektronik oder eine Kombination davon zum Antrieb des Abbau
der Behälterdeckel,
zur Steuerung die Aktivierungszeit für die Auflösung der Behälterdeckel oder
beides aufweisen.
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In
einer Ausführung
weist die Verpackungsstruktur zwei Metallteile auf, die nach dem
Umhüllen des
Substrates zwischen Bereiche der beiden Teile mittels Laser zusammengeschweißt sind.
In einer anderen Ausführung
ist die Verpackungsstruktur ein einzelner Teil.
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Kurzbeschreibung
der Figuren
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1 ist
eine perspektivische Querschnittsansicht einer Ausführung der
gasdichten Versiegelungsbereiche, die in eine Mikrochip-Behälter-Vorrichtung
eingebaut sind.
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2 stellt
eine Querschnittsansicht einer Ausführung einer Mikrochip-Vorrichtung
dar, bevor und nachdem die offenen Behälter unter Verwendung eines
Ultraschallschweißprozesses
versiegelt wurden.
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3A–C sind
Querschnittsansichten unterschiedlicher Ausführungen einer Mikrochip-Vorrichtung, die
unter Verwendung eines Schweißprozesses mittels
Ti-Laser versiegelt wurde.
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4 ist
eine Querschnittsansicht einer Mikrochip-Vorrichtung, versiegelt
mit einer Metalldichtungsversiegelung.
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5 ist
eine Querschnittsansicht einer Ausführung einer Mikrochip-Vorrichtung,
die einem Ultraschallschweißprozess
unterzogen wird, um einen Behälterdeckel über einen
Behälter
zu bonden.
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6 ist
eine Querschnittsansicht einer Ausführung eines Mikrochip-Substrates,
das mittels Ultraschall an eine Verpackungsstruktur für die Mikrochip-Vorrichtung
angeschweißt
wurde.
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7 ist
eine Querschnittsansicht einer anderen Ausführung eines Mikrochip-Substrates,
das mittels Ultraschall an eine Verpackungsstruktur für die Mikrochip-Vorrichtung
angeschweißt
wurde.
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8 ist
eine Querschnittsansicht einer Ausführung eines Mikrochip-Substrates,
das durch Elektroabscheidung eines Goldfilmes gasdicht an eine Verpackungsstruktur
gebondet ist.
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9 ist
eine Querschnittsansicht einer Ausführung eines Mikrochip-Substrates,
das an eine Verpackungsstruktur für die Steuerung der Mikrochip-Vorrichtung
eutektisch gebondet ist.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Es
wurden verbesserte Verfahren und Vorrichtungen entwickelt, um Mikrochip-Behälter-Vorrichtungen gasdicht
zu versiegeln. Der Begriff „gasdicht", wie hier verwendet,
bezieht sich auf das Vermeiden von unerwünschtem Eindringen oder Austreten
von Chemikalien in oder aus einem oder mehreren Abteilen der Vorrichtung,
insbesondere den Behältern
der Vorrichtung über
die Einsatzdauer der Vorrichtung, wobei eine Versiegelung verwendet wird,
die aus Materialien wie beispielsweise Keramiken, Gläsern oder
Metallen zusammengesetzt ist, die im Wesentlichen undurchlässig für Chemikalien
und biologische Flüssigkeiten,
einschließlich
Wasser, Luft und Kohlendioxid, sind. Die Versiegelung ist so ausgebildet,
dass ein Durchdringen von Chemikalien durch die Versiegelungsgrenzfläche verhindert
wird, indem die einander gegenüberliegenden
Oberflächen
der Versiegelungsmaterialien in engen Kontakt gebracht und thermische,
mechanische und/oder chemische Energie aufgebracht wird, um eine
gasdichte Versiegelung herzustellen.
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Die
Mikrochip-Vorrichtungen mit einer oder mehreren dieser eingebauten
gasdichten Versiegelungen beinhalten ein Substrat mit einer Vielzahl
von Behältern,
die Behälterinhalte
enthalten. Die Behälter können individuell
befüllt
und behandelt werden, um die Dauer und die Rate der Freisetzung
oder Exposition der vielfachen Inhalte zu steuern. Die Behälter sind
an einer ersten Oberfläche
des Substrates mit einem Behälterdeckel
verschlossen. Die gesteuerte Freisetzung oder Exposition der Behälterinhalte
erfolgt über
eine Behälteröffnung durch
diese erste Oberfläche,
gefolgt von der Öffnung
des Behälterdeckel.
Für diese
Ausführungen,
bei welchen der Behälter
ursprünglich über die
ganze Wegstrecke durch das Substrat hinausragt, werden die Behälter ebenso über eine
zweite der ersten Oberfläche
abgewandten Oberfläche
des Substrates verschlossen. Die Behälter werden bei jeglicher Ausführung anschließend an das
Befüllen
des Behälters
mit den Behälterinhalten versiegelt,
damit die Behälterinhalte
vor der Umgebung geschützt
sind, bis die Exposition an die Umgebung gewünscht wird. Des Weiteren können die
Mikrochip-Vorrichtungen eine gasdicht an eine Oberfläche des
Vorrichtungssubstrates gebondete Verpackungsstruktur beinhalten,
um das elektronische System (das den Freisetzungsmechanismus steuert) vor
der Umgebung zu schützen,
insbesondere für das
Implantieren bei in vivo Anwendungen. „Umgebung", wie hier gebraucht, bezieht sich auf
die Umgebung außerhalb
der Behälter,
einschließlich,
aber nicht eingeschränkt
auf biologische Flüssigkeiten und
Gewebe auf der Seite der Implantation, Luft, Flüssigkeiten und vorhandene Partikel
während
der Lagerung oder in vitro Verwendung der Mikrochip-Vorrichtung.
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Vorrichtungskomponenten
und Materialien
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Die
gasdicht versiegelten Mikrochip-Vorrichtungen beinhalten ein Behälter aufweisendes
Substrat, die mit Behälterdeckel
bedeckt sind und die Behälterinhalte
(z.B.: ein Arzneimittel, einen Sensor) enthalten, und Mittel zum
selektiven Öffnen
der Behälterdeckel
zum Freisetzen oder Aussetzen der Behälterinhalte. Das Substrat,
die Behälter,
die Behälterdeckel,
die Behälterinhalte,
sowie die Steuerungsschaltkreise und Stromquellen zur aktiven Steuerung des
Deckelöffnens
sind nachfolgend und in der
US 5,797,898 und
US 6,123,861 , als auch in
der WO 02/30401, WO 02/30264, WO 01/91 902, WO 01/64344, WO 01/41
736, WO 01/35928, und WO 01/12157 beschrieben. Die Mikrochip-Vorrichtungen enthalten
des Weiteren ein oder mehrere gasdichte Versiegelungselemente, die
die Behälter,
die Vorrichtungselektronik oder beides.
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Das
Substrat (auch "Primärsubstrat" genannt) enthält die Behälter und
dient als Stütze
für den
Mikrochip. Jegliches Material, das als Unterstützung dient, das zum Ätzen oder
Bearbeiten geeignet ist oder gegossen oder formgegegossen werden kann
und das (für
den Dauer der Verwendung des Mikrochips) undurchlässig für die Inhalte
der Behälter und
für das
umgebende Umfeld ist, können
als Substrate eingesetzt werden. Als geeignete Materialien sind
Metalle, Halbleiter und keramische Materialien eingeschlossen. Als
ein Beispiel eines geeigneten Halbleiters ist Silizium einbezogen.
Charakteristische Beispiele für
keramische Materialien schließen
Alumina (Aluminiumoxid), Aluminiumnitrid, Siliziumoxid, Siliziumnitrid
und andere unterschiedliche Nitride und Oxide ein. Das Substrat
kann aus lediglich einem Material gebildet sein oder kann ein Gemisch
oder ein Mehrschichtmaterial sein.
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Für in vivo
Anwendungen ist das Substrat im Allgemeinen aus einem biokompatiblen
Material gebildet oder damit beschichtet. Biologisch inkompatibles
Material kann eingekapselt sein oder ist vor der Verwendung in einem
biokompatiblen Material enthalten, wie beispielsweise Parylene,
Polyethylenglykol, Polytetrafluorethylen-ähnliche Materialien oder Titan.
Für in
vitro Anwendungen, wie beispielsweise in der medizinischen Diagnostik,
kann das Substrat aus biokompatiblen oder biologisch inkompatiblen Materialien
aufgebaut sein.
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Moleküle und Sekundärvorrichtungen
(Behälterinhalte)
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Die
Behälterinhalte
umfassen Moleküle, Hilfsvorrichtungen
oder Kombinationen davon, die von den umgebenden Umfeldkomponenten
geschützt
werden müssen,
bis ihre Freisetzung oder Exposition gewünscht ist. Einwandfreie Arbeitsweise von
bestimmten Behälterinhalten,
wie beispielsweise ein Katalysator oder Sensor, erfordern im Allgemeinen
nicht ihre Freisetzung aus dem Behälter; vielmehr tritt ihre vorgesehene
Funktion, beispielsweise Katalyse oder Abtasten, nach der Exposition
des Behälterinhaltes
an das äußere Umfeld
nach dem Öffnen
des Behälterdeckel
ein. Auf diese Weise können die
Katalysatormoleküle
oder Sensorkomponenten freigesetzt werden oder verbleiben immobilisiert
im offenen Behälter.
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Moleküle
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Die
Behälterinhalte
können
im Wesentlichen jedwedes natürliches
oder synthetischen, organisches oder anorganisches Material oder
eine Mischung davon zur Freisetzung (d.h. Abgabe) oder zurückgehalten
und exponiert beinhalten. Die Moleküle (d.h. die Chemikalien) können fest,
flüssig
oder gelartig, pur oder gemischt mit anderen Materialien sein, was
die Freisetzungsrate und/oder -zeit beeinflusst. Chemikalien können in
der Form von festen Mischungen vorliegen, die in nicht-einschränkender
Weise amorphe und kristalline Pudergemische, monolithische feste
Gemische, lyophilierte Puder und einander durchdringende Netzwerke
beinhalten; in der Form von Flüssigmischungen,
die in nicht-einschränkender
Weise Lösungen,
Emulsionen, kolloidale Suspensionen und Aufschlämmungen umfassen; und in der
Form von Gelmischungen, die in nicht-einschränkender Weise Hydrogele enthalten.
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Für in vivo
Anwendungen ist die Chemikalie bevorzugterweise ein therapeutisches,
prophylaktisches oder diagnostisches Agenz. In einer Ausführung wird
die Mikrochip-Vorrichtung
dazu verwendet, dem Patienten bei Bedarf systematisch Arzneimittel zu
verabreichen. In einer anderen Ausführung erlauben der Aufbau und
die Platzierung des Mikrochips in einem Patienten die lokale oder
regionale Freisetzung von Arzneimittel, die zu stark für eine systemische
Zufuhr in einer wirksamen Dosis sind. „Arzneimittel", so wie hier verwendet,
umfasst jedwedes therapeutische, prophylaktische oder diagnostische Agenz,
einschließlich
organische oder anorganische Moleküle, Proteine, Nukleinsäuren, Polysaccharide und
synthetische organische Moleküle
mit einer bioaktiven Wirkung. Charakteristische Beispiele umfassen
Analgetika, Steroide, Zytokine, psychotropische Agenzien, chemotherapeutische
Agenzien, Hormone, Anästhetika,
Impfstoffe, Metaboliten, Zucker, Immunomodulatoren, Antioxidantien,
Ionen-Kanal-Regulatoren und Antibiotika. Ein Beispiel für ein diagnostisches
Agenz ist ein bildgebendes Agenz wie beispielsweise ein Kontrastmittel.
Die Arzneimittel können
in Form eines einzelnen Medikament oder einer Arzneimittelmischung
vorliegen und können pharmazeutisch
akzeptable Träger
aufweisen.
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Für in vitro
Anwendungen können
die Moleküle
aus der großen
Gruppe jener Moleküle
sein, bei welchen eine kontrollierte Freisetzung einer kleinen Menge
(Milligramm oder Nanogramm) von einem oder mehreren Molekülen gewünscht ist,
zum Beispiel in den Bereichen der analytischen Chemie oder der medizinischen
Diagnostik. Die Moleküle
können als
pH-Pufferreagenzien, als diagnostische Agenzien und als Reagenzien
in komplexen Reaktionen wie beispielsweise Polymerase-Kettenreaktion
oder andere Nukleinsäureverlängerungsvorgänge wirken.
In anderen Ausführungen
sind die freizusetzenden Moleküle
Parfüme,
Duftstoffe, Farben, Färbemittel,
Süßstoffe
oder eine Vielzahl von anderen Komponenten, die beispielsweise nützlich sind
zur Freisetzung als eine Funktion einer Temperaturänderung.
In noch einer anderen Ausführung
enthalten die Behälter
immobilisierte Moleküle.
Beispiele umfassen jegliche chemische Spezies, die in einer Reaktion
beteiligt ist, einschließlich,
aber nicht einschränkend
Reagenzien; Katalysatoren einschließlich Enzyme, Metalle und Zeolithe;
Proteine; Nukleinsäuren;
Polysaccharide; Polymere; Zellen sowie organische und anorganische
Moleküle
einschließlich
einem diagnostischen Agens.
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Die
Moleküle
können
als Teil eines Freisetzungssystems vorgesehen sein. „Freisetzungssystem", wie hier gebraucht,
beinhaltet die Situation, in der die Moleküle in reiner Form, entweder
als Feststoff oder als Flüssigkeit,
vorliegen oder in einer aus biodegradierbarem Material gebildete
Matrix oder in einem Material, das eingebaute Moleküle durch
Diffusion oder Auflösung
der Matrix freisetzt. Der Abbau, die Auflösung oder die Diffusionseigenschaften
des Freisetzungssystems können
als Kontrollmethode für die
Freisetzungsrate der Moleküle
dienen. Die Moleküle
können
homogen oder heterogen in dem Freisetzungssystem verteilt sein.
Die Auswahl des Freisetzungssystems hängt von der gewünschten
Freisetzungsrate der Moleküle
ab.
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Beide,
das nicht-abbaubare und das abbaubare Freisetzungssystem können zur
Zufuhr von Molekülen
genützt
werden. Geeignete Systeme umfassen Polymere, Polymermatrizen, nicht-polymere
Matrizen und anorganische und organische Arzneistoffträger und
Verdünnungsmittel.
Beispiele für
solche Arzneistoffträger
und Verdünnungsmittel
sind Kalziumkarbonat und Zucker. Freisetzungssysteme können natürlich oder
synthetisch sein, jedoch sind synthetische Freisetzungssysteme aufgrund
der besseren Charakterisierung der Freisetzungsprofile bevorzugt.
Das Freisetzungssystem wird danach ausgesucht, in welcher Zeit das
Freisetzen gewünscht
ist, im Allgemeinen in einem Zeitraum von zumindest einem bis zwölf Monate
für in
vivo Anwendungen. Im Gegensatz dazu können Freisetzungszeiten in
der Größenordnung
von einigen Sekunden für
in vitro Anwendungen wünschenswert
sein. In manchen Fällen kann
ein kontinuierliches (konstantes) Freisetzen von einem Behälter nützlicher
sein. In anderen Fällen kann
ein pulsierendes (variables) Freisetzen von einem Behälter Ergebnisse
liefern, die effektvoller sind.
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Pulsierende
Freisetzung kann von einem einzelnen Behälter, von einer Vielzahl von
Behältern oder
einer Kombination daraus erbracht werden. Wo zum Beispiel jeder
Behälter
nur einen einzigen Puls liefert, werden Mehrfachpulse (d.h. pulsierende
Freisetzung durch zeitliche Verschiebung der Einzelpulsfreisetzung
von jedem der Behälter
erhalten. Alternativ dazu können
Mehrfachpulse von einem einzelnen Behälter durch Einbau von mehreren
Schichten eines Freisetzungssystems und andere Materialien in einem
Einzelbehälter
erhalten werden.
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Kontinuierliche
Freisetzung kann durch Einbau eines Freisetzungssystems erreicht
werden, das zerfällt,
sich auflöst
oder eine Diffusion von Molekülen
durch sich über
einen ausgedehnten Zeitraum erlaubt. Zusätzlich kann an eine kontinuierliche
Freisetzung durch das Freisetzen von mehreren Pulsen von Molekülen in schneller
Folge („digitale" Freisetzung, analog
zur digitalen Speicherung und Wiedergabe von Musik) annähernd erzielt
werden. Aktive und passive Freisetzungssysteme können kombiniert werden. Zum
Beispiel kann ein Metallfilm oder ein Membranbehälterdeckel, der aktiv entfernt
wird, ein passives Freisetzungssystem bedecken, das seine passive
Freisetzung nur dann beginnt, nachdem der Metallfilm aktiv entfernt
wurde. Alternativ dazu kann ein bestehendes Substrat sowohl passive
als auch aktive Freisetzungsbehälter
aufweisen.
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Das
Material des Freisetzungssystem kann derart gewählt sein, dass Moleküle mit unterschiedlichen
Molekulargewichten von einem Behälter
mittels Diffusion aus oder durch das Material oder mittels Abbau
des Materials freigesetzt werden. Biologisch abbaubare Polymere,
biologisch erodierbare Hydrogele und Proteinbereitstellungssysteme
werden für die
Freisetzung der Moleküle
mittels Diffusion, Abbau oder Auslösung bevorzugt. Im Allgemeinen
werden diese Materialien mittels enzymatischer Hydrolyse abgebaut,
oder lösen
sich entweder durch enzymatischen Hydrolyse oder durch Exposition
an Wasser in vivo oder in vitro auf, oder mittels Oberflächenerosion oder
Erosion der Masse. Charakteristische synthetische, biologisch abbaubare
Polymere umfassen Polyamide, wie beispielsweise Polyaminosäuren und Polypeptide;
Polyester, wie beispielsweise Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Polylactat-co-glykolsäure und
Polycaprolactone; Polyanhydride; Polyorthoester; Polycarbonate;
und chemische Derivate daraus (Substitutionen, Additionen von chemischen Gruppen,
zum Beispiel Alkyl, Alkylene, Hydroxylierungen, Oxidationen und
andere dem Fachmann geläufige
Modifikationen), Copolymere und Mischungen daraus. Charakteristische
synthetische, nicht-abbaubare
Polymere umfassen Polyether wie beispielsweise Polyethylenoxid,
Polyethylenglykol und Polytetramethylenoxid; Vinylpolymere, Polyacrylate
und Polymethacrylate wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, andere
Alkyl-, Hydroxymethacrylate, Acryl- und Methacrylsäure, und
andere wie beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon
und Polyvinylacetat; Polyurethane; Zellulose und ihre Derivate wie
beispielsweise Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Ether, Ester, Nitrozellulose
und verschiedene Acetate; Polysiloxane; und chemische Derivate davon
(Substitutionen, Additionen von chemischen Gruppen, zum Beispiel
Alkyl, Alkylene, Hydroxylierungen, Oxidationen und andere dem Fachmann
geläufige
Modifikationen), Copolymere und Mischungen daraus.
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Das
Freisetzungssystem kann einen pharmazeutischen Arzneistoffträger beinhalten.
Passende pharmazeutisch zulässige
Arzneimittelträger
umfassen die meisten für
die parenterale Verabreichung bewährte Träger einschließlich Wasser,
Salzlösungen,
Ringer's Lösung, Hank's Lösung und
Lösungen von
Glukose, Laktose, Dextrose, Ethanol, Glycerol, Albumin und ähnlichem.
Das Freisetzungssystem kann wahlweise Stabilisatoren, Antioxidantien,
antimikrobielle Substanzen, Konservierungsstoffe, Puffersubstanzen,
oberflächenaktive
Substanzen und andere Zusätze
enthalten, die für
die Lagerung und in vivo Freisetzung der Moleküle aus den Behältern nützlich sind.
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Hilfsvorrichtungen
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Wie
hier verwendet, beinhaltet der Begriff „Hilfsvorrichtung", sofern nicht ausdrücklich anders angegeben,
in nicht-einschränkender
Weise jede Vorrichtung oder Komponente, die in einem oder mehreren
Behältern
in einer Mikrochip-Vorrichtung angeordnet ist oder die derart gestaltet
ist, um mit einem oder mehreren Behältern in einer Mikrochip-Vorrichtung
zu kommunizieren. In einer bevorzugten Ausführung der Erfindung ist die
Hilfsvorrichtung ein Sensor oder Messfühler. Wie hier verwendet, beinhaltet
der Begriff „Messfühler" – ist aber nicht beschränkt auf – eine Komponente,
die zur Messung oder Auswertung der Anwesenheit, Abwesenheit oder Änderung
einer Chemikalie oder einer Ionenart, Energie oder einer oder mehreren
physikalischen Eigenschaft (z.B.: pH, Druck) an einer Stelle verwendet wird.
Sensortypen beinhalten Biosensoren, chemische Sensoren, physikalische
Sensoren oder optische Sensoren. Des Weiteren sind Hilfsvorrichtungen
in der WO 01/64344 beschrieben.
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Beispiele
für Messfühler beinhalten
Komponenten, die zur Messung oder Analyse der Anwesenheit, der Abwesenheit
oder Änderung
eines Arzneimittels, einer Chemikalie oder Ionenart, Energie (oder
Licht) oder einer oder mehreren physikalischen Eigenschaften (z.B.:
pH, Druck) an einer Stelle verwendet werden. In einer bevorzugten
Ausführung
der Erfindung ist die Mikrochip-Vorrichtung in einen Patienten (z.B.:
Mensch oder anderer Säuger)
implantierbar und enthält
Sensoren zur Beobachtung der Werte von Glukose oder Harnstoff im
Blut oder anderen Körperflüssigkeiten.
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Es
gibt zahlreiche verschieden Möglichkeiten,
um Daten zu erhalten und auszuwerten, die mit in den Mikrochip-Vorrichtungen
befindlichen Vorrichtungen erhalten wurden. Typischerweise wird
die Funktion des Mikrochip-Systems über einen „On-Board" (d.h. innerhalb des Bauteils befindlichen) Mikroprozessors
gesteuert. Das Ausgangssignal von der Vorrichtung wird nach dem
Angleichen über
einen geeigneten Schaltkreis – falls
notwendig – von dem
Mikroprozessor erfasst. Nach der Auswertung und Bearbeitung kann
das Ausgangssignal auf einem beschreibbaren Computer-Speicherchip
gespeichert werden und/oder kann (z.B.: drahtlos) zu einer Stelle
abseits vom Mikrochip gesendet werden. Energie kann dem Mikrochipsystem
lokal über
eine Mikrobatterie oder mittels drahtloser Fernübertragung zugeführt werden.
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In
einer Ausführung
enthält
die Mikrochipvorrichtung beides, ein Arzneimittel und einen Sensor oder
Messfühler.
Zum Beispiel kann der Sensor oder Messfühler in einem Behälter angeordnet
oder an dem Vorrichtungssubstrat befestigt sein. Der Sensor kann
mit der Vorrichtung kommunizieren, z.B.: über einen Mikroprozessor, um
die Variablen für
die Freisetzung des Arzneimittels zu steuern oder zu verändern, einschließlich der
Menge der Dosierung und die Frequenz, der Freisetzungsdauer, der
effektiven Freisetzungsrate, der Wahl des Arzneimittels oder der Arzneimittelkombination
und ähnliches.
Der „Messfühler" beinhaltet, ist
aber nicht beschränkt
auf, eine Komponente, die zur Messung oder Auswertung der Anwesenheit,
Abwesenheit oder Änderung
einer Chemikalie oder einer Ionenart, Energie oder einer oder mehreren
physikalischen Eigenschaft (z.B.: pH, Druck) verwendet wird. Sensortypen
beinhalten Biosensoren, chemische Sensoren, physikalische Sensoren
oder optische Sensoren. Derartige Sensoren und Sensorkomponenten
sind in der WO 01/64344 beschrieben. Der Sensor oder Messfühler misst (oder
nicht) die Arten oder Eigenschaften an einer Stelle bei einer in
vivo Implantation (z.B.: in einer Körperflüssigkeit oder im Gewebe) und
kann des Weiteren ein Signal zu dem Mikroprozessor weiterleiten, der
zur Steuerung der Freisetzung von dem Mikrochip – wie ausführlich untenstehend beschrieben – verwendet
wird. Ein derartiges Signal kann eine Rückmeldung auf die Freisetzung
von dem Parathyroidhormon und/oder eine genaue Steuerung der Freisetzung
liefern. Es gibt zahlreiche unterschiedliche Möglichkeiten für den Empfang
und die Auswertung von Daten, die von in der Mikrochip-Vorrichtung angeordneten
Vorrichtungen erhalten werden. Aktive Mikrochip-Vorrichtungen können über einen
lokalen Mikroprozessor oder über
eine Fernsteuerung gesteuert werden. Informationen eines Biosensors
können
der Steuerung den Input liefern, um die Dauer und die Art der Aktivierung
automatisch festzulegen, mit menschlichem Eingriff oder einer Kombination daraus.
-
In
einer Ausführungsform
enthält
die Mikrochip-Vorrichtung einen oder mehrere Biosensoren (die in
den Behältern
bis zum Gebrauch versiegelt sind), die in der Lage sind, Signale
innerhalb des Körpers
eines Patienten zu erfassen und/oder zu messen. Wie hier verwendet,
enthält
der Begriff „Biosensor" – ist aber nicht beschränkt auf – Abtastvorrichtungen,
die das chemische Potential eines interessierenden Analyten in ein
elektrisches Signal umwandeln, als auch Elektroden, die direkt oder
indirekt (z.B.: durch Umwandlung von mechanischer oder thermischer
Energie in ein elektrisches Signal) elektrische Signale messen.
Beispielsweise kann der Biosensor intrinsische elektrische Signale
(EKG, EEG oder andere neutrale Signale), Druck, Temperatur, pH oder
Ladungen von Gewebestrukturen an einer Stelle bei in vivo Einsatzorten
messen. Das elektrische Signal des Biosensors kann dann gemessen werden,
zum Beispiel von einem Mikroprozessor/Steuerung, die dann die Information
an eine außerhalb
befindliche Steuerung, oder an eine lokale Steuerung oder an beide
weiterleitet. Das System kann beispielsweise genutzt werden, um
Informationen über
die Vitalfunktionen des Patienten oder die Implantationsumgebung,
wie beispielsweise die Arzneimittelkonzentration weiterzuleiten
oder aufzuzeichnen.
-
Behälterdeckel
-
Wie
hier verwendet, enthält
der Begriff „Behälterdeckel" eine Membran oder
eine andere geeignete Struktur, um die Inhalte eines Behälters von
der Umgebung außerhalb
des Behälters
abzutrennen. Im Allgemeinen befindet sie sich selbsttragend über den Behälteröffnung,
es können
aber Unterstützungen
in den Deckel eingebaut sein. Durch selektives Entfernen des Behälterdeckels
oder durch Durchlässigmachen
werden dann die Behälterinhalte
dem den Behälter
umgebenden Umfeld (oder ausgesuchten Komponenten davon) ausgesetzt.
In bevorzugten Ausführungen,
kann die Grenzfläche
selektiv abgebaut werden, beispielsweise auf Verlangen. Wie hier verwendet
enthalten die Begriffe „abbauen", „Abbau" und „abbauend" in Verbindung mit
den Behälterdeckel
jegliche Mechanismen mit einem Verlust an strukturelle Unversehrtheit
und damit einen Verlust der Barriere zu der Umgebung außerhalb
des Behälters
einschließlich,
aber nicht einschränkend,
Oxidation, mechanischer Bruch, Abbau oder Auflösung, wenn nicht anders angegeben.
Der „mechanische Bruch" enthält typischerweise
nicht das Punktieren des Behälterdeckel
von außerhalb,
wie beispielsweise mit einer Nadel. In einer Ausführungsform
ist der Behälterdeckel
aus Metall gefertigt, wie beispielsweise aus Kupfer, Gold und Silber,
das durch elektrochemische Auflösung
mittels Aufbringen eines elektrischen Potentials abgebaut wird,
wie in der
US 5,797,898 von
Santini beschrieben.
-
In
aktiven Vorrichtungen enthält
der Behälterdeckel
jegliches Material, das in Antwort auf einen angelegten Impuls (z.B.:
elektrisches Feld oder elektrischer Strom, magnetisches Feld, pH-Wert-Änderung
oder mit thermischen, chemischen, elektrochemischen oder mechanischen
Mitteln) abgebaut oder durchlässig
gemacht wird. In einer Ausführung
ist der Behälterdeckel
eine dünne
Metallmembran und ist undurchlässig
für das
umgebende Umfeld (z.B.: Körperflüssigkeiten
oder andere chlorhältige
Lösungen). Abhängig von
der Art des Metalls und des umgebenden Umfelds wird ein bestimmtes
elektrisches Potential auf den metallischen Behälterdeckel aufgebracht, der
dann über
eine elektrochemische Reaktion oxidiert und abgebaut wird, um die
Behälterinhalte
dem umgebenden Umfeld auszusetzen. Beispiele für geeignete Materialien für Behälterdeckel
umfassen Gold, Silber, Kupfer und Zink. jede Kombination von passiven
oder aktiven Grenzflächen
kann in einer einzigen Mikrochip-Vorrichtung
vorhanden sein.
-
Mittel zur
gesteuerten Freisetzung oder Exposition
-
Typischerweise
wird die Funktion des Mikrochipsystems von einem „On-Board" (d.h. innerhalb des
Bauteils befindlichen) Mikroprozessors gesteuert. Das Ausgangssignal
von der Vorrichtung wird nach dem Angleichen über einen geeigneten Schaltkreis – falls
notwendig – von
dem Mikroprozessor erfasst. Nach der Auswertung und Bearbeitung
kann das Ausgangssignal auf einem beschreibbaren Computer-Speicherchip
gespeichert werden und/oder kann (z.B.: drahtlos) zu einer Stelle
abseits vom Mikrochip gesendet werden. Energie kann dem Mikrochipsystem
lokal über
eine Mikrobatterie oder mittels drahtloser Fernübertragung zugeführt werden.
-
Mittel
zum kontrollierten Freisetzen der Moleküle von aktiven Vorrichtungen
erfordern eine Ingangsetztung, die typischerweise unter der Steuerung
durch einen Mikroprozessor erfolgt. In einer Ausführung enthält zum Beispiel
die Mikrochip-Vorrichtung ein Substrat mit einem darauf angeordneten zweidimensionalen
Feld von Behältern,
mit nahe an den Anoden positionierte Kathoden auf dem Substrat und
mit Mitteln zur aktiven Steuerung des Abbaus der Behälterdeckel.
Bevorzugterweise enthalten derartige Mittel eine Eingangsquelle,
einen Mikroprozessor, einen Zeitnehmer, einen Demultiplexer und
eine Energiequelle. Die Energiequelle liefert Energie, um die Reaktion
zwischen den gewählten
Anoden und Kathoden zu anzutreiben. Durch Anlegen eines kleinen Potentials
zwischen den Elektroden, wandern Elektronen von der Anode über den
externen Stromkreis zur Kathode und verursachen dabei, dass das
Anodenmaterial oxidiert und sich in den umgebenden Flüssigkeiten
auflöst,
wobei das Freisetzungssystem, das die abzugebenden Moleküle enthält, den umgebenden
Flüssigkeiten
z.B.: in vivo ausgesetzt wird. Der Mikroprozessor leitet Energie über einen Demultiplexer
zu spezifischen Elektrodenpaaren, weisungsgemäß von beispielsweise einem
PROM, einer Fernsteuerung oder einem Biosensor.
-
Der
Mikroprozessor ist programmiert, um den Abbau oder das Durchlässigmachen
des Behälterdeckels
zu veranlassen in Antwort auf eine vorgewählte Zeit oder in Antwort auf
ein oder mehrere Signale oder gemessenen Parametern, einschließlich dem
Erhalt eines Signals einer anderen Einrichtung (beispielsweise über eine
Fernsteuerung oder drahtlose Verfahren) oder die Erfassung einer
bestimmten Eigenschaft unter Verwendung eines Sensors wie beispielsweise
eines Biosensors.
-
Der
Steuerungsschaltkreis enthält
typischerweise einen Mikroprozessor, einen Zeitnehmer, einen Demultiplexer
und eine Eingangsquelle (zum Beispiel eine Datenquelle, einen Signalempfänger oder
einen Biosensor) und eine Energiequelle. Der Zeitnehmer und der
Schaltkreis des Demultiplexers können
direkt auf der Oberfläche
des Mikrochips während
der Elektrodenherstellung aufgebaut und eingebaut sein. Die Auswahlkriterien
für einen
Mikroprozessor sind geringe Größe, geringer
Energieverbrauch und die Fähigkeit
zur Übersetzung
der Ausgangssignale der Datenspeicher, der Signalempfänger oder
der Biosensoren in eine Adresse für die Stromrichtung durch den
Demultiplexer zu einem bestimmten Behälter auf der Mikrochip-Vorrichtung (siehe
beispielsweise Ji et al, IEEE J. Solid State Circuits 27; 433–43 (1992).
Die Auswahl einer Eingangsignalquelle zu dem Mikroprozessor wie
beispielsweise Datenquellen, Signalempfänger oder Biosensoren hängt von
der spezifischen Anwendung der Mikrochip-Vorrichtung ab, und die
Vorrichtungsfunktion ist entweder vorprogrammiert, ferngesteuert
oder über
Rückmeldung
von seiner Umgebung (d.h. Biofeedback) gesteuert.
-
Die
Auswahlkriterien für
die Energiequelle sind geringe Größe, ausreichende Leistungskapazität, die Fähigkeit
zum Einbau in den Steuerungsschaltkreis, die Fähigkeit zur Wiederaufladung,
und der Zeitraum bis zur Notwendigkeit der Wiederaufladung. Batterien
können
separat hergestellt werden (d.h. „Off-the-shelf") oder können in
den Mikrochip selbst eingebaut sein. Verschiedene, auf Lithium basierende,
wieder-aufladbare Batterien sind in Jones & Akridge, "Development and Performance of a rechargeable
thin-film solid-state microbattery", J. Power Sources, 54; 63–67 (1995)
und in Bates et al., "New
amorphous thin-film lithium electrolyte and rechargeable microbattery", IFFF 5th International
Power Sources Symposium, 337–39
(1992) beschrieben. Diese Batterien sind typischerweise nur 10 μm dick und
beanspruchen 1 cm2 der Fläche. Eine
oder mehrere Batterien können
direkt auf der Mikrochip-Vorrichtung
eingebaut sein. Binyamin et al., J. Elektrochem. Soc., 147; 2780–83 (2000)
beschreibt die Arbeiten in Richtung der Entwicklung von Biotreibstoffzellen,
die, wenn einmal entwickelt, eine geeignete Niedrigenergiequelle
für den
Betrieb der vorliegenden Mikrochip-Vorrichtung und anderen mikroelektronischen
Vorrichtungen in vivo liefern.
-
In
Verbindung mit einer Datenquelle wird ein Mikroprozessor wie beispielsweise
ein „Programmable
Read Only Memory (PROM)",
ein Zeitnehmer, ein Demultiplexer und eine Energiequelle wie beispielsweise
eine Mikrobatterie oder eine Biotreibstoffzelle. Eine programmierte
Ablaufsequenz einschließlich
der Dauer, in der ein Behälter
geöffnet wird,
und die Stelle oder Adresse des Behälters wird vom Benutzer im
PROM gespeichert. Wenn der Zeitpunkt für die Freisetzung oder Exposition – wie vom Zeitnehmer
angezeigt – erreicht
wird, sendet der Mikroprozessor ein der Adresse (Stelle) eines bestimmten
Behälters
entsprechendes Signal zu dem Demultiplexer. Der Demultiplexer leitet
ein Eingangssignal wie beispielsweise ein elektrisches Potential
oder Strom zu dem von dem Mikroprozessor adressierten Behälter.
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Die
Herstellung, Größe und Bestimmungsort der
Energiequelle, Mikroprozessor, PROM, Zeitnehmer hängen von
den Anforderung einer bestimmten Anwendung ab. In einer Ausführungsform
sind der Speicher, der Zeitnehmer, der Mikroprozessor und der Demultiplexerschaltkreis
direkt auf der Oberfläche
des Mikrochips eingebaut. die Mikrobatterie ist auf der anderen
Seite des Mikrochips befestigt und ist über Vias oder dünne Drähte mit
der Schaltung der Vorrichtung verbunden. In manchen Fällen ist
es aber auch möglich,
separate, vorgefertigte Chipkomponenten für das Speichern, Zeitnehmen,
Verarbeiten und Demultiplexieren zu verwenden. In einer Ausführung sind
diese Komponenten an der Rückseite
der Mikrochip-Vorrichtung mit der Batterie befestigt. In einer anderen
Ausführung
sind die Chipkomponenten und die Batterie auf der Vorderseite oder
nahe bei der Mikrochip-Vorrichtung
platziert, zum Beispiel ähnlich wie
bei Multichip Modulen (MCMs) und hybride Schaltungsbausteine. Die
Größe und die
Art der verwendeten vorgefertigten Chips hängen von der Gesamtdimension
der Mikrochip-Vorrichtung und der Anzahl der Behälter und der Komplexität der für die Anwendung
erforderlichen Steuerung ab.
-
Schweiß- und Versiegelungsmaterialien
-
Eine
Vielzahl von Metallen, Gläsern,
Keramiken und Kombinationen daraus können verwendet werden, um eine
gasdichte Versiegelung zu bilden. Das Versiegelungsmaterial kann
in der Form einer dünnen
Folie, die an eine oder mehrere Oberflächen der Vorrichtung geschweißt oder
chemisch gebondet wird, bereitgestellt werden, oder alternativ dazu
kann das Versiegelungsmaterial in Form eines abgeschiedenen Films
auf einem anderen Material oder Struktur zur Verfügung gestellt
werden. Zwei Substrate können
zum Beispiel zusammen gebondet werden, wobei eine Oberfläche des
einen Substrates das Versiegelungsmaterial für die andere liefert. In welchem Fall
auch immer hängt
das effektive Verbinden von der Oberflächenchemie an der Grenzfläche des
Versiegelungsmaterials und des Substrates ab. Das Versiegelungsmaterial
ist auf das Substrat entlang der Versiegelungsoberflächen an
der Rückseite
des Substrates zwischen den Behältern
gebondet, sodass jeder Behälter
isoliert wird.
-
In
einer bevorzugten Ausführung,
insbesondere beim Ultraschallschweißen, ist das Versiegelungsmaterial
eine Metallfolie, bevorzugterweise mit einer Dicke zwischen 1 und
50 μm. Eine
fehlerfreie Goldfolie ist bevorzugt, aber auch andere biokompatible,
schweißbare
Metalle sind geeignet. Beispiele für andere geeignete Metalle
enthalten Platin und Titan, als auch verschiedene Legierungen wie
beispielsweise Edelstahl und niedrigschmelzende Legierungen.
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Der
Begriff „Schicht", wie hier in Verbindung mit
Metallen verwendet, bezieht sich im Allgemeinen auf dünne Metallstrukturen,
hergestellt mit einer Abscheidungstechnik wie beispielsweise Elektronenstrahl
oder Sputtern. Der Begriff „Folie", wie hier verwendet,
bezieht sich im Allgemeinen auf dickere Metallstrukturen, hergestellt
durch Walzen oder Modellierung von geschmolzenem Material. Der Begriff „Schicht" kann aber auch Folien
beinhalten, sofern nicht anders angegeben.
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In
einer anderen ähnlichen
Ausführung
ist das Versiegelungsmaterial ein Material der Behälterdeckel,
das an die Vorderseite des Substrates über die Behälteröffnung geschweißt ist.
In dieser Ausführung
ist der Behälterdeckel
bevorzugterweise eine Metallfolie. Der Behälterdeckel sollte dick genug sein,
um schweißbar,
und dünn
genug, um abbaubar zu sein.
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Das
Versiegelungsmaterial kann ebenso Silizium oder Glas sein oder enthalten.
Glas, ähnlich
wie Metall, kann eine gasdichte Versiegelung liefern. In einer Ausführung wird
die gasdichte Versiegelung unter Verwendung eines Glassubstrates
gebildet, das eine Metalloberfläche
aufweist, die mit einer oder mehreren Oberflächen des Substrates reagiert,
d.h. ein Eutektikum bildet, z.B. mit den Außenflächen des Substrates zwischen
den Behältern
(d.h. den „Behälterstraßen") durch Anlegen von
Laserenergie. Beispiele für
eutektische Zusammensetzungen enthalten – sind aber nicht beschränkt auf – Au/Si,
Au/Ge, Au/Sn, Pb/Sn, Pb/In, Pt/Si, Ag/In, Al/Cu. (Die Blei und Silber
enthaltenden Zusammensetzungen werden typischerweise nur für in vitro
Anwendungen eingesetzt.)
-
Die
Versiegelung kann ebenso durch direkte Laserschweißtechniken
gebildet werden, um direkt zwei Glasoberflächen zu schmelzen und zu bonden. Ein
Fachmann kann die passende Glaszusammensetzung und die Wellenlänge des
Lichts wählen,
das zu einem Schmelzen und Vermischen dieser Glasmaterialien an
der Versiegelungsoberfläche
führen wird.
Andere Beispiele für
das Laserschweißen
stützen
sich auf die Bildung von Metallverbindungen, die durch die Verwendung
von reinen Metallarten als auch von verschiedenen Legierungen gebildet
werden können.
Charakteristische Beispiele für
laserschweißbare
Metalle beinhalten Titan, Edelstahl, Platin, Palladium und Gold.
-
Andere
für das
Schweißen
geeignete Materialien enthalten Titan, Aluminium, Gold/Silizium
und Nickel-Titan-Legierungen (z.B. Nitinol, das superelastisch ist
und Formgedächtniseffekte
aufweist)
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Das
Versiegelungsmaterial kann wahlweise nach dem Schweißen mit
einer Überzugsschicht
ausgestattet sein, um die mechanische Festigkeit der Versiegelung
zu erhöhen,
um die Biokompatibilität der
Vorrichtung zu verstärken,
um als zusätzlicher (d.h. „Backup)
Versiegelungsmechanismus zu dienen oder um eine Kombination dieser
Funktionen bereitzustellen. In einer Ausführungsform ist die Überzugsschicht
ein Überzug
aus biokompatiblen Polymeren wie beispielsweise Polyhydroxysäure oder Polymilchsäure, ein
Epoxyd, ein Polyurethan, Latex, ein Silikon oder ein Parylen.
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Wahlweise
kann ein Schicht eines Trennmaterials, wie beispielsweise ein Wachs
oder Polyethylenoxid, in den Behälter
vor dem Platzieren und dem Bonden des Versiegelungsmaterials eingeschlossen sein,
um das Arzneimittel oder andere Behälterinhalte von der Versiegelungsenergie
abzutrennen oder abzuschirmen.
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Herstellungs-
und Versiegelungsverfahren für
eine Mikrochip-Vorrichtung
-
Die
wesentlichen Mikrochip-Vorrichtungen (d.h. Substrat, Behälter, Freisetzungssystem
und Steuerungsmittel) können
unter Verwendung bekannter Mikrofabrikationsverfahren hergestellt
werden, insbesondere nach in der
US
5,797,898 ,
US 6,123,861 ,
WO 01/41736, und WO 01/91902 beschriebenen Verfahren, auf die hier
in ihrer Gesamtheit Bezug genommen wird. Diese wesentlichen Strukturen
werden dann auf die hier beschriebene Weise gasdicht versiegelt.
-
Es
gibt mehrere zur Verfügung
stehende Ansätze
zur Bildung der gasdichten Versiegelung. Eine Versiegelungstechnik
ist das Laserschweißen,
wobei das Schweißmaterial
die selbe oder unterschiedliche Zusammensetzungen haben kann, wie
beispielsweise Titan (Ti), Tantal (Ta), Palladium (Pa), Platin (Pt), Edelstahl
oder Silikatglas. Eine zweite Ausführungsform verwendet Ultraschallenergie,
und das Versiegelungsmaterial ist vorzugsweise eine dünne duktile Metallfolie
wie beispielsweise Gold. Eine dritte Ausführungsform verwendet Widerstandsheizung,
um eine Reaktion zwischen den elektrischen Kontaktflächen zu
bewirken. Ein spezifisches Beispiel ist das hochohmige Aufheizen
von entweder einer Silizium (Si)- oder Gold (Au)-Bahn, die in engem
Kontakt mit ihrem Gegenstück
steht, wobei dies eine eutektische Au/Si-Reaktion ergibt. Eine eutektische
Reaktion ist nützlich,
weil dies bei einer Temperatur geschieht, die geringer ist als die
Schmelztemperatur von einer der Komponenten der Versiegelungsmaterialien.
-
Wie
in 1 dargestellt, gibt es im Allgemeinen zwei mit
der Mikrochip-Behälter-Vorrichtung verbundenen
Stellen für
die gasdichte Versiegelung. Die Mikrochip-Vorrichtung 10 enthält ein Substrat 12 mit Behälter 14,
wobei der rechte und der mittlere Behälter Behälterinhalte 16 aufweisen.
Die Behälter 14 sind
an der Vorderseite des Substrates 12 mit Behälterdeckel 18 verschlossen
(obwohl der linke Behälterdeckel
mit einer Öffnung
gezeigt wird, durch die die Behälterinhalte
dieses Behälters
freigesetzt werden). Die zwei üblichen
Versiegelungsstellen sind die Rückseitenbehälterversiegelung 20 und
die Vorderseitenversiegelung 22. Die Rückseitenversiegelung 20 stellt
die gasdichte Versiegelung dar, die einzelne Behälter chemisch voneinander und
von deren umgebenden Umfeld isoliert, wobei das Eindringen von Umweltkomponenten
(z.B.: Luft, Wasser) als auch das Austreten von Behälterinhalten
(z.B.: Arzneimittelmoleküle)
verhindert wird. Die Vorderseitenversiegelung 22 stellt
die Verbindung mit der Vorrichtungsabdeckung 24 dar, das
den Inhalt der Gehäusestruktur
(nicht dargestellt, beinhaltet aktive Steuerelemente wie beispielsweise
Batterie, Multiplexer, etc.) von dem umgebenden Umfeld abschirmt.
-
Gasdichtes Versiegeln
der Behälter:
-
Im
Allgemeinen umfasst das Rückseitenversiegelungsverfahren
(i) das Bereitstellen eines Substrates mit einer Vorderseite und
einer Rückseite,
wobei die Rückseite
eine Vielzahl von zu versiegelnden Behälteröffnungen aufweist, jeder Behälter mit
Molekülen
oder einer Hilfsvorrichtung zur kontrollierten Freigabe oder Exposition
beladen ist, die Behälter zumindest
eine zu versiegelnde Öffnung
haben und das Primärsubstrat
ein oder mehrere gasdichte Versiegelungsmaterialien enthält; (ii)
das Bereitstellen einer Rückseitensubstratoberfläche, die
aus einem oder mehreren Versiegelungsmaterialien besteht, (iii) das
Bereitstellen eines dünnen
Substrates mit zumindest einer Oberfläche, die aus einem oder mehreren Versiegelungsmaterialien
besteht, (iv) das Positionieren des dünnen Substrates über die
Behälteröffnungen
und (v) das Kontaktieren der Versiegelungsoberflächen, um die Behälteröffnungen
zu versiegeln, wobei das Kontaktieren die Bildung einer gasdichten Versiegelung
bewirkt. Dieser Kontaktierungsschritt kann oder kann nicht eine
chemische Wechselwirkung oder Reaktion erfordern (z.B.: Schweißen oder Bonden).
-
Bei
der Bildung der gasdichten Versiegelung auf der Rückseite
können
die Behälter
der Mikrochip-Vorrichtung mittels thermischer, mechanischer und/oder
chemischer Bonding-Techniken
versiegelt werden. In zahlreichen Ausführungen ist ein Versiegelungsmaterial
entlang der Versiegelungsoberflächen
mit dem Substrat verschweißt
(d.h. auf der Rückseite
des Substrates zwischen den Behältern), dabei
wird jeder Behälter
isoliert. 2, 3 und 4 stellen
einige dieser Ausführung
dar und werden nachstehend beschrieben.
-
2 zeigt
einen Ultraschallschweißprozess dar,
der zum Versiegeln der Behälter
einer Mikrochip-Vorrichtung eingesetzt wird. Ein Vorrichtungssubstrat 12 hat
Behälter 14,
gefüllt
mit Behälterinhalte 16.
Die Behälter 14 sind
an der Vorderseite 11 des Substrates 12 mit Behälterdeckel 18 verschlossen. Die
Rückseitenoberfläche des
Substrates 12 ist mit einer dünnen Metallschicht 32 überzogen,
zumindest entlang der Straßen
und Kanten. Eine Metallfolie 30 ist über die Rückseite des Substrates 12 über die
offenen Behälter
positioniert. Danach wird das Ultraschallschweißen benutzt, tun die Metallfolie 30 mit der
Metallschicht 32 an den Substratstraßen und Kanten zu verschweißen, wobei
jeder Behälter
verschweißt
wird. Das verbundene Metall an der Schweißstelle ist mit 30/32 bezeichnet.
In einer Ausführung
sind die dünne
Metallschicht 32 und die Metallfolie 30 beide
aus Gold.
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Bei
einer optionalen Ausführung
kann anschließend
an den Schweißprozess
ein (nicht dargestellter) Polymerüberzug auf die äußere Oberfläche der
Metallfolie aufgebracht werden. Ein derartiger Überzug kann eine zusätzliche
Behälterversiegelung und/oder
verbesserte Biokompatibilität
für die
Vorrichtung liefern.
-
Die 3A–C stellt
das Bonden und den Laserschweißprozess
dar, der zur gasdichten Versiegelung eines Behältersubstrates mit einer komplexen Rückseitenstruktur
verwendet wird. In der 3A weist das Siliziumsubstrat 52 an
der Vorderseite 51 mit Behälterdeckeln 58 verschlossene
Behälter 54 auf.
Zunächst
wird eine Glasschicht 62 auf die Rückseite des Substrates 52 derart
anodisch gebondet, dass die Öffnung 64 in
der Glasschicht 62 an der Öffnung des Behälters 54 ausgerichtet
ist. Anschließend wird
eine strukturierte Metallschicht 66 anodisch auf die Glasschicht 62 gebondet.
Die strukturierte (und geätze)
Metallschicht 66 enthält
ebenfalls eine Öffnung 67,
die an der Öffnung 64 und
an der Öffnung des
Behälters 54 ausgerichtet
ist. Schließlich
wird ein dünnes
Metallblech 38 mittels Laserschweißen an die strukturierte Metallschicht 66 geschweißt, wobei der
durch den Behälter 54,
die Öffnung 64 und
die Öffnung 67 gebildete
Abstand versiegelt wird. In einer Ausführung ist die Glasschicht ein
Glas 7740 (Borosilikat) und die strukturierte Metallschicht 66 und das
dünne Metallblech 68 sind
Titan. 3B stellt eine wie jene aus 3A hergestellte
Vorrichtung dar, abgesehen davon, dass die strukturierte Metallschicht 66 des
Weiteren eine dünne
(z.B.: 2 μm) Schicht
aus Silizium 69 enthält,
die mit der Glasschicht 62 anodisch gebondet ist. 3C illustriert eine
wie jene aus 3B hergestellte Vorrichtung, abgesehen
davon, dass eine eutektische Verbindung zur Befestigung der strukturierten
Metallschicht 66 an der Glasschicht 62 verwendet
wird. Um dies zu vereinfachen, weist die Glasschicht 62 eine
500 Angström
starke Titanschicht 70, eine 1000 Angström starke
Platinschicht 72 und eine 5 μm dicke Goldschicht 74 auf.
Ein Fachmann kann andere eutektische Materialien und Stärken und
eutektische Bonding-Techniken auswählen, um eine eutektische Verbindung
herzustellen (siehe Cheng, et al. "Localized Silicon Fusion and Eutectic
Bonding for MEMS Fabrication and Packaging" J. MEMS (Microelectromechanical Systems)
vol. 9, no. 1 (March 2000) und Yao, et al. "Low Temperature Eutectic Bonding For In-Plane
Type MicroThermoelectric Cooler" Proc. 2001
ASME Int'l Mech.
Eng. Congress and Exposition, Nov. 11–16, 2001). Die Zwischenschichten
von der Multilayerversiegelungsstruktur wie in den 3A–C beschrieben,
dienen vorteilhafterweise zur Abschirmung der Behälterinhalte
von der bei dem Laserschweißen
der äußeren Metallfolie entstehende
Hitze, was besonders vorteilhaft ist, wenn die Behälterinhalte
temperaturempfindliche Moleküle
oder Vorrichtungen enthalten.
-
In
einer anderen Ausführung
wird die gasdichte Versiegelung unter Verwendung einer Metalldichtung
vollendet. Die Metalldichtung ist vorteilhafterweise ein dünnes duktiles
Metallblech wie beispielsweise Gold. Ein Beispiel ist in der 4 dargestellt,
die eine Vorrichtung 80 mit einem Substrat 82, wobei
die Behälter 84 mit
einer Metalldichtung 86 aus Gold versiegelt sind. Bei dieser
Ausführung
ist die Metalldichtung ein 50 μm
dickes Goldblech. Die Versiegelung wird durch das Aufbringen einer
gleichmäßigen Druckkraft
erzeugt, die das Metall lokal um die Behälterkanten und Straßen verformt.
Eine plastische Deformation tritt zwischen den einzelnen Behältern auf,
die eine gasdichte Grenzfläche
ergibt. Diese Deformation kann dadurch verstärkt werden, indem das Substrat
mit strukturellen Merkmalen ausgestattet wird, um die Druckkräfte auf
schmale Bereiche zwischen benachbarten Behältern zu konzentrieren, durch
kegelige Strukturen 88 wie dargestellt. Obgleich nicht
gezeigt, ist die Metalldichtung typischerweise zwischen eine steife
(d.h. starre) Rückplatte und
der Rückseite
des Substrates angeordnet, sodass die Dichtung zwischen der steifen
Platte und dem Substrat gezwängt
ist. Die Dichtung kann durch Verwendung von mechanischen Befestigungen
oder durch traditionelle Schweißtechniken
druckbelastet werden.
-
In
bevorzugten Ausführungen
wird das Schweißen
durch Verwendung von akustischer, noch bevorzugter von Ultraschallenergie
erreicht. Ultraschallschweißen
hat den Vorteil, dass es kein Fließmittel oder kein Schutzgas
benötigt
und relativ wenig Hitze erzeugt. Starke Hitze könnte eine thermisch unbeständige Chemikalie
oder Arzneimittel in den Behältern
zerstören.
Beispiele für
das Ultraschallschweißen
sind in der
US 5,651,494 von
Ogino et al. (Schweißen
von unterschiedlichen Metallen) und in der
US 5,785,786 von Suzuki et al. (Schweißen von Metallblechen)
beschrieben. Andere geeignete Schweißtechniken umfassen bekannte
Verfahren wie Laserschweißen,
Elektronenstrahlschweißen
und HF-Schweißen.
Beispiele für
Laserschweißen
und Elektronenstrahlschweißverfahren
sind in der
US 5,574,313 von
McKleroy und in der
US 4,093,843 von Lindstrom
et al. beschrieben.
-
Im
Fall von Ultraschallschweißen
können alle
Behälter
mit einer ebenen Schweißspitze
in derselben Größe wie das
Mikrochip-Substrat gleichzeitig versiegelt werden, oder die Behälter können zu
einem Zeitpunkt ein Behälter
oder eine Reihe mit einem passend geformten Ultraschallhorn, entweder stationär oder beweglich,
versiegelt werden. In einem typischen Prozess ist ein Horn zum Schweißen auf die
Metallfolie oder einem anderen Blech des Versiegelungsmaterials
gerichtet, um dieses auf die Substratoberfläche zu bonden, dabei werden
die Behälter versiegelt
und die gegenüberliegende
Seite des Substrate ist in Kontakt mit dem Amboss der akustischen Schweißanlage.
-
Im
Fall von Laserschweißen
und Elektronenstrahlschweißen
wird der Schweißpunkt
durch das Bestrahlen der Versiegelungsgrenzfläche mit einem intensiven Energiestrahl
von Photonen oder Elektronen gebildet, wobei um ein lokales Erhitzen
zu bewirkt wird, um die beiden benachbarten Oberflächen zu
verbinden. Der „Schweißpunkt" hat typischerweise
einen Durchmesser von 10 bis 300 μm.
Der Energiestrahl kann entlang der Versiegelungsgrenzfläche derart
geführt
werden, dass die Schweißnähte überlappen,
wobei letztendlich eine gasdichte Verbindung gebildet wird.
-
In
einer anderen Ausführung
können
der Versiegelungsschritt und der Schritt zur Bildung eines Behälterdeckels über die
Behälteröffnung kombiniert werden.
Dies ist im Einzelnen für
Vorrichtungen nützlich,
bei welchen die Behälter
von derselben Seite befüllt
und entleert werden, zum Beispiel in Ausführungsformen, bei welchen die
Behälter
in einem Substrat ausgebildet sind, ohne die komplette Dicke des Substrates
zu durchdringen. Ein Beispiel für
einen derartigen Prozess ist in 5 dargestellt,
wobei eine Metallfolie 90 über die Behälterinhalte in den Behältern des
Substrates 92 platziert wird, und danach akustische Energie
zum Verschweißen
der Folie, zum Versiegeln des Behälters und zur Bildung eines metallischen
Behälterdeckels 90 aufgebracht
wird. Das Schweißen
wird vorzugsweise mittels Ultraschallenergie erzielt. Der Behälterdeckel
ist vorzugsweise eine dünne
Metallfolie wie beispielsweise Gold.
-
Somit
umfasst in einer Ausführung
der Herstellungsprozess der Mikrochip-Vorrichtung (i) das Bereitstellen
eines Substrates mit einer Vorderseite und einer Rückseite,
wobei die Vorderseite eine Vielzahl von Behältern enthält; (ii) das Befüllen der
Behälter
mit Behälterinhalte
zum Freisetzen oder Exponieren; und (iii) Verschließen der
Behälteröffnungen mit
einem Verschlussmaterial, das selektiv abgebaut werden kann, um
die Behälterinhalte
freizusetzen oder zu exponieren, wobei der Schritt des Verschließens das
Verschweißen
des Verschlussmaterials mit der Vorderseite des Substrates beinhaltet.
Der Schritt des Verschließens
umfasst vorzugsweise das Positionieren einer Metallfolie (Verschlussmaterial) über die
Behälteröffnung und
danach ein Ultraschallverschweißen
des Verschlussmaterials auf einer auf der Vorderseite des Substrates
um die Behälteröffnung rundum
verlaufenden Metallspur. Bei dieser Ausführung sind die Behälter vorzugsweise
derart in das Substrat gearbeitet, dass nicht ein Durchlass gebildet wird;
sondern der Behälter
hat eine einzelne Öffnung, durch
welche das Befüllen
und die Freisetzung erfolgen.
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Verpacken
der Substratanordnung
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Die
gasdichten Versiegelungsmethoden wie oben beschrieben können in
anderer Hinsicht in der Herstellung und Zusammenbau der Mikrochip-Vorrichtung
verwendet werden. Insbesondere kann eine Mikrochip-Vorrichtung mit
aktiver Freisetzung auf eine oder mehrere Oberflächen einer Verpackungsstruktur
geschweißt
werden. Der Begriff „Verpackungsstruktur" bezieht sich auf
eine Abdeckung, ein Gehäuse
oder andere Einkapselungsvorrichtungen zur Einhausung der Mikrochip-Vorrichtung,
der Steuerelektronik und der energieliefernden Elemente (z.B.: Mikrobatterie
oder Vorrichtungen für
den Empfang drahtloser Übermittlung
von Energie), damit nur die Vorderseite des Substrates oder der
Behälterdeckel
exponiert sind. Der Begriff „Mikrochip-Vorrichtung" bezieht sich auf
verpackte oder nicht-verpackte Vorrichtungen, solange nicht ausdrücklich auf
das eine oder andere Bezug genommen wird.
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In
einer Ausführung
werden Ultraschallschweißtechniken
verwendet, um ein Vorrichtungssubstrat gasdicht gegen eine Verpackungsstruktur für die Mikrochip-Vorrichtung
abzusichern. Schritte für
eine derartigen „Verpackungsart" von Versiegelungsverfahren
können
das Kontaktieren einer Metalloberfläche des Substrates mit einer
Metalloberfläche eines
Verpackungssubstrates und anschließendem Aufbringen von Ultraschallenergie
an der Grenzfläche
umfassen, sodass an der metallischen Grenzfläche eine Verformung eintritt,
um eine gasdichte Verbindung herzustellen. Zwei Varianten dieser
Vorgehensweise sind in den 6 und 7 dargestellt. In 6 ist
die Vorderseite 11 des Substrates 12 mittels Ultraschall
an einen ersten Teil 100 eines zweiteiligen Metallgehäuses angeschweißt, und
danach kann der erste Teil 100 an einen zweiten Teil 102 des zweiteiligen
Metallgehäuses
lasergerchweißt
werden. Die gasdichte Versiegelung 103 ist an der Stelle gebildet,
an der zwei Goldschichten (deren äußere Oberflächen) einander berühren und
mittels Ultraschall verschweißt
sind, und gasdichte Versiegelung 104 ist an der Stelle
gebildet, an der die zwei Gehäuseteile
einander berühren
und laserverschweißt
sind. Das Bezugszeichen 101 bezieht sich auf die allgemeine
Elektronik der Mikrochip-Vorrichtung, die ebenfalls mit dem Metallgehäuse 100/102 eingeschlossen
ist. In 7 wird ein einstückiges Gehäuse 106 verwendet,
und eine Goldfolie 108 wird derart positioniert, dass die
vordere Oberfläche 11 des
Substrates 12 und eine Oberfläche des einstückigen Gehäuses 106 überbrückt werden.
Die Folie 108 ist danach an den Punkten 109 ultraschallverschweißt, um eine
gasdichte Verbindung zu bilden. In jeder Ausführung ist die Verpackungsstruktur
bevorzugterweise aus einem biokompatiblen Metall, wie beispielsweise Titan,
Edelstahl oder einer Legierung daraus zusammengesetzt.
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In
einer bevorzugten Ausführung
zur Bildung einer gasdichten Mikrochip-Verpackung-Versiegelung an der
Vorderseite, umfasst das Verfahren folgende Schritte: (i) Bereitstellen
eines Mikrochip-Vorrichtung-Substrates mit einer Vorderseite und
einer Rückseite,
wobei die Vorderseite ein Oberfläche
aus zumindest einem Versiegelungsmaterial aufweist; (ii) Bereitstellen
einer Verpackungsstruktur, die eine zweite Oberfläche mit
zumindest einem Versiegelungsmaterial aufweist; (iii) Ausrichten
der Vorderseite des Substrates und der Verpackungsstrukturoberfläche, sodass
die Versiegelungsoberflächen
zusammenpassen; und (iv) in engen Kontaktbringen des ersten und
des zweiten Versiegelungsmaterials, um eine gasdichte Versiegelung
zwischen der Vorderseitenoberfläche
des Mikrochips und der Verpackungsstruktur wirksam zu bilden, ohne
die Funktion der Vorrichtung zu blockieren.
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Bei
einer alternativen Vorgangsweise wird Elektrobeschichtung eingesetzt,
um eine gasdichte Versiegelung zwischen der Vorderseitenoberfläche der
Mikrochip-Behälter-Vorrichtung und der
Verpackungsstruktur herzustellen. Ein Beispiel zur Herstellung einer
galvanischen Versiegelung von Glas zu Metall ist in der
US 3,932,227 von Rothenberg
beschrieben. In einer Ausführung
einer galvanisch gebildeten gasdichten Vorderseitenversiegelung
umfasst das Herstellungsverfahren (i) das Metallisieren und in elektrisches
Kontaktbringen von zwei zusammengefügten Oberflächen, d.h. die Vorderseitenoberfläche des
Mikrochips und eine Oberfläche
der Verpackung; (ii) Eintauchen dieser elektrisch leitenden Grenzfläche in eine
galvanische Lösung;
(iii) und Aufbringen eines elektrischen Potentials an der Grenzfläche, sodass
eine Metallschicht elektrisch abgeschieden wird, um eine gasdichte „Brücke" über die Grenzfläche zu bilden.
Gold ist ein bevorzugtes Beschichtungsmetall, weil es biokompatible
Oberflächen
liefert. Eine solche Technik kann vor dem Befüllen der Behälter oder
im Anschluss an das Befüllen und
Versiegeln der Behälter
durchgeführt
werden. Ein charakteristisches Beispiel ist in
8 dargestellt.
In dieser dargestellten Ausführung,
ist ein Metallisierungsring
120 aus Gold rundum die Peripherie des
Verbandes der Behälterdeckel
18 (d.h.
um die äußere Kante
des Substrates herum) auf der Vorderseite der Mikrochip-Vorrichtung
abgeschieden. Die zusammengefügte
Oberfläche
122 der
Verpackungsstruktur
124 aus Titan ist durch Abscheiden
einer dünnen
Goldschicht
126 metallisiert. Danach werden diese zwei
Oberflächen
(
126 und
120) gemeinsam abgesichert mit, und in
elektrischem Kontakt durch eine leitende Epoxyschicht
128,
auf diese Weise wird eine Versiegelungsgrenzfläche gebildet, die eine Schicht
126,
eine Epoxyschicht
128 und einen Goldring
120 aufweist.
Diese Versiegelungsgrenzfläche
in eine galvanische Lösung
getaucht und eine galvanisches Potential wird angelegt, um eine
gasdichte Brücke
130 über die
Versiegelungsgrenzfläche
zu bilden.
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Ein
anderes Beispiel für
eine Vorderseitenversiegelungstechnik basiert auf eutektischem Bonden.
In einer Ausführung
wird eine gasdichte eutektische Versiegelung durch (i) Abscheidung
von dünnen
Materialschichten in eutektischen Verhältnissen auf der zu bondenden
Oberfläche;
(ii) in gemeinsamen Kontaktbringen dieser zwei ineinander greifenden
Oberflächen,
zum Beispiel die Vorderseitenoberfläche des Mikrochips und die
Oberfläche
des Gehäuses;
und (iii) Aufheizen der Grenzfläche
auf eine Temperatur, bei der die zwei Oberflächen die festgelegte eutektische
Reaktion eingehen. Eine spezielle Zusammensetzung sind Oberflächenzusammensetzungen,
die in der Lage sind, die eutektische Au/Si-Verbindung zu bilden,
typischerweise bei einer lokalen Temperatur von 363°C. Eine spezielle
Zusammensetzung sind Oberflächenzusammensetzungen,
die in der Lage sind, die eutektische Au/Si-Verbindung zu bilden.
Zahlreiche Anwendungen des eutektischen Bondens zur Bildung von
gasdichten Versiegelungen sind in der
US
6,148,673 von Brown (Drucksensoranwendungen) und in der
US 5,568,585 von Kramer
(Anwendungen von optischen Fasern) beschrieben. Ein charakteristisches
Beispiel ist in der
9 dargestellt. In dieser dargestellten Ausführung ist
ein Metallisierungsring
120 aus Gold rundum die Peripherie
des Verbandes der Behälterdeckel
18 auf
der Vorderseite der Mikrochip-Vorrichtung abgeschieden. Die zusammengeführte Oberfläche
122 der
Verpackungsstruktur
124 aus Titan wird durch Abscheidung
einer dünnen
Goldschicht
126 metallisiert. Danach wird eine eutektische
Gold/Silizium-Verbindung an der Grenzfläche dieser zwei Oberflächen (
126 und
120)
zur Herstellung einer Versiegelung gebildet.
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Vorbereitung
der Oberfläche
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Die
Versiegelungsoberflächen
werden vorbereitet, um eine wirksame Versiegelung zu begünstigen.
Derartige Oberflächen
umfassen die Vorderseite und die Rückseite des Mikrochipsubstrates,
als auch die dem Substrate zugewandte Seite des Versiegelungsmaterials.
Zum Beispiel ist das Silizium der Versiegelungsoberfläche des
Substrates mit einem angeschlossenen (angefügten) Material ausgestattet,
und zwar einer Schicht eines Materials (von Materialien), an das
(die) das Versiegelungsmaterial gebondet wird (werden). Das Schweißen einer
Metallfolie an das Substrat kann beispielsweise durch Abscheidung
eines Metalls, bevorzugterweise mit derselben Zusammensetzung wie
die Metallfolie, verbessert werden. Das abgeschiedene angefügte Material
ist zur Verbesserung der Qualität
der Verbindung vorgesehen, indem es zusätzliche Verbindungsstellen
liefert. Das angefügte
Material kann mittels zahlreicher Methoden an das Substrat angeschlossen
werden. Zum Beispiel kann es mittels bekannter MEMS-Verfahren angebracht
werden, zum Beispiel unter Verwendung einer Kombination von Metallabscheidung
und photolithographischen Schritten. Das Material kann zum Beispiel
mit Elektronenstrahlverdampfung, mit Sputtern oder galvanisch abgeschieden
werden.
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Zusätzlich kann
eine oder beide Oberflächen (d.h.
Versiegelungsmaterial und Substrat) aufgeraut werden, oder Adhäsionselemente
können
in die Substratoberfläche
mittels Mikrobearbeitung („Micromachining") eingearbeitet sein,
um das Bonden zu verstärken.
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Bei
Ausführungsformen,
bei welchen die Behälter
vor der Bildung der Versiegelung gefüllt werden, ist wahlweise ein
isolierendes Material, z.B. Borosilikatglas, auf der Oberfläche der
Mikrochip-Behälter-Vorrichtung
zwischen der äußersten
Versiegelungsoberfläche
und dem Versiegelungsmaterial strukturiert (siehe 3A–C). Eine
derartige Isolierung wird verwendet, um eine elektrische Beeinflussung
(z.B.: elektrische Kurzschlüsse
zwischen den Metallisierungsschichten innerhalb der Versiegelung und
anderen Elektroden der Vorrichtung) zu minimieren oder zu verhindern
und das Aussetzen von Behälterinhalten
der Versiegelungsenergie während
der letzten Bonding-Prozessschritte einzuschränken.
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Es
kann wünschenswert
sein, eine schützende
Polymerschicht (wie beispielsweise einen Photolack) auf der Substratvorderseite
(z.B.: über
die Behälterdeckel)
aufzubringen, die erst nach dem Abschluss der Befüllung und
der Versiegelung entfernt wird. Diese Schutzschicht unterstützt die
Behälterdeckel,
den zusätzlichen
mechanischen Kräften
während
des Füllprozesses
und des Versiegelungsprozesses, beispielsweise mittels Ultraschallschweißen, zu
widerstehen.
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Prozess nach
dem Versiegeln
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Das
versiegelte Mikrochipsubstrat kann des Weiteren zur Verbesserung
der Robustheit und der Unversehrtheit der Versiegelung behandelt
werden. Die Vorrichtungen können
mit einem Verfahren zur Bestimmung, ob die Behälter vollständig versiegelt wurden, untersucht
werden. Eine Überzugsschicht kann über das
versiegelte Substrat angebracht werden, zum Beispiel mittels eines
Dampfabscheidungsverfahrens, wie beispielsweise zum Anbringen eines Parylenüberzugs
auf elektronischen Vorrichtungen üblicherweise verwendet wird.
Des Weiteren kann das Versiegeln mit einem mechanischen Versiegelungsverfahren
verbessert werden, zum Beispiel durch Positionieren und Verpressen
des versiegelten Substrates zwischen einem Dichtungsmaterial und einem
Versiegelungsrahmen.
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Um
den Versiegelungsprozess zu vervollständigen, kann jede schützende Polymerschicht
mit einem Lösungsmittel
und/oder einem Reinigungsschritt mit Sauerstoffplasma auf bekannte
Weise entfernt werden.
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Verwendung
der Mikrochip-Vorrichtung
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Die
hier beschriebenen gasdicht versiegelten Mikrochip-Vorrichtungen
können
in einer weiten Vielfalt von Anwendungen eingesetzt werden. Bevorzugte
Anwendungen umfassen die kontrollierte Zufuhr von Arzneimitteln,
Biosensorik oder eine Kombination davon. Zum Beispiel sind die gasdicht
versiegelten Mikrochip-Vorrichtungen zur Implantation in einen Patienten,
wie beispielsweise einem Menschen oder einem anderen Wirbeltier,
zur kontrollierten Arzneimittelzufuhr, lokal, regional oder systematisch.
Die Mikrochip-Vorrichtung kann in vivo unter Verwendung von standardoperativen
oder minimal-invasiven Implantationsmethoden, z.B. über einen
Katheder implantiert werden. Die Mikrochip-Vorrichtungen sind besonders geeignet
für Medikamenttherapien,
bei welchen sehr präzise
die genaue Menge, Rate und/oder Zufuhrdauer überwacht werden müssen. Bevorzugte
Anwendungen zur Medikamentenzufuhr umfassen die Zufuhr von wirksamen
Zusammensetzungen, einschließlich
kleiner und großer Moleküle, wie
beispielsweise Hormone, Steroide, Medikamente für die Chemotherapie, Impfungen, Genzuführungsvektor
und manche starken analgetische Agenzien.
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Die
passiven oder aktiven Vorrichtungen haben zahlreiche in vivo, in
vitro und kommerzielle diagnostische Anwendungen. Die Mikrochips
sind in der Lage, präzise
gemessenen Mengen von Molekülen zuzuführen, und
damit geeignet für
in vitro Anwendungen, wie beispielsweise analytische Chemie und medizinischer
Diagnose, als auch für
biologische Anwendungen wie die Zufuhr von Faktoren zu Zellkulturen.
Bei andern Anwendungen werden die Vorrichtungen zur kontrollierten
Freisetzung von Duftstoffen, Farben oder anderen geeigneten Chemikalien
genutzt. Andere Verfahren zur Nutzung der Mikrochip-Vorrichtungen
zur gesteuerten Zufuhr von Arzneimitteln und anderen Molekülen, als
auch zur gesteuerten Exposition und Freisetzung von Molekülen oder
Hilfsvorrichtungen sind in der
US
5,797,898 ,
US 6,123,861 ,
WO 20/30401, WO 02/30264, WO 01/91902, WO 01/64344, WO 01/41736,
WO 01/35928 und WO 01/12157 beschrieben.
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Änderungen
und Abweichungen von den hier beschriebenen Verfahren und Vorrichtungen sind
für den
Fachmann naheliegend aus der vorangegangenen Beschreibung. Derartige Änderungen und
Abweichungen sind als in den Geltungsbereich der beigefügten Ansprüche fallend
anzusehen.