DE602004011985T2 - Modulatoren des peroxisomproliferatoraktivierten rezeptors - Google Patents

Modulatoren des peroxisomproliferatoraktivierten rezeptors Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen von Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) Agonisten, genauer gesagt Verbindungen von dualen PPAR gamma-delta Agonisten, die zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen brauchbar ist, die durch einen PPAR Agonisten moduliert werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptoren (PPARs) sind Vertreter der Kernrezeptorgenfamilie, die durch Fettsäuren und Fettsäuremetaboliten aktiviert werden. Die PPARs gehören zur Unterklasse der Kernrezeptoren, die als Heterodimere innerhalb des 9-cis Retinsäurerezeptors (RXR) fungieren. Es werden 3 Subtypen, die als PPARα, PPARγ und PPARδ bezeichnet werden, in Arten gefunden, die von Xenopus bis zum Menschen reichen.
  • PPARα ist der Hauptsubtyp in der Leber und hat die Analyse des Mechanismus erleichtert, durch den Peroxisomproliferatoren ihre pleiotropen Effekte ausüben. PPARα wird durch mehrere mittel- und langkettige Fettsäuren aktiviert und ist bei der Stimulierung der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. PPARα ist auch bei der Aktivität von Fibraten und Fettsäuren in Nagern und Menschen beteiligt. Fibrinsäurederivate, wie Clofibrat, Fenofibrat, Benzafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat, wie auch Gemfibrozil, rufen eine wesentliche Verringerung der Plasmatriglyceride zusammen mit einer moderaten Verringerung des Cholesterins des Lipoproteins niedriger Dichte (LDL) hervor und werden speziell zur Behandlung der Hypertriglyceridämie verwendet.
  • PPARγ ist der Hauptsubtyp in adipösem Gewebe und ist bei der Aktivierung des Programms der Adipocytendifferenzierung beteiligt. PPARγ ist nicht bei der Stimulierung der Peroxisomproliferation in der Leber beteiligt. Es existieren zwei Isomere von PPARγ: PPARγ1 und PPARγ2, die sich nur dadurch unterscheiden, dass PPARγ2 weitere 28 Aminosäuren enthält, die am Aminoterminus vorkommen. Die DNA Sequenzen für die PPARγ Rezeptoren sind in Elbrecht et al., BBRC 224, 431-437 (1996) beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren, einschließlich der Fibrate und Fettsäuren, die Transkriptionsaktivität der PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin J2 Derivate als natürliche Liganden für PPARγ identifiziert, die auch die antidiabetischen Thiazolidindionmittel mit hoher Affinität binden. Die physiologischen Funktionen von PPARα und PPARγ im Lipid- und Kohlenhydratmetabolismus wurden entschlüsselt, als es erkannt wurde, dass sie jeweils die Rezeptoren für die Fibrat- und Glitazonarzneimittel sind.
  • PPARα und PPARγ Rezeptoren sind bei Diabetes mellitus, cardiovaskulärer Erkrankung, Obesität und gastrointestinaler Erkrankung, wie entzündlicher Darmerkrankung und anderen Entzündungs-bezogenen Erkrankungen beteiligt. Solche Entzündungs-bezogenen Erkrankungen umfassen unter anderem Alzheimersche Erkrankung, Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, Psoriasis und Ischämiereperfusionsverletzung. Im Gegensatz dazu wird nicht berichtet, dass PPARδ (auch als PPARβ und NUC1 bezeichnet) ein Rezeptor für eine bekannte Klasse an Arzneimittelmolekülen ist und dessen Rolle in der Säugerphysiologie blieb bisher undefiniert. Das humane Kernrezeptorgen PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer humanen Osteosarcomzell cDNA Bank kloniert und ist vollständig beschrieben in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992).
  • Diabetes ist eine Erkrankung, bei der die Fähigkeit eines Säugers gestört ist, die Blutglucosespiegel im Blut zu regulieren, da der Säuger eine verringerte Fähigkeit zur Umwandlung von Glucose in Glycogen zur Lagerung in Muskel- und Leberzellen aufweist. Bei Typ I Diabetes wird diese verringerte Fähigkeit zur Lagerung von Glucose durch eine verringerte Insulinbildung verursacht. "Typ II Diabetes" oder "nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus" (NIDDM) ist die Form von Diabetes, die auf einer deutlichen Resistenz gegenüber dem stimulierenden oder regulatorischen Effekt von Insulin auf Glucose und dem Lipidmetabolismus in den hauptsächlichen Insulin-sensitiven Geweben beruht, wie Muskel, Leber und Fettgewebe. Die Resistenz gegenüber Insulinreaktionsfähigkeit führt zu einer nicht ausreichenden Insulinaktivierung der Aufnahme, Oxidation und Lagerung von Glucose im Muskel und einer unangemessenen Insulinrepression der Lipolyse in Fettgewebe und der Glucosebildung und Sekretion in der Leber. Wenn diese Zellen gegenüber Insulin unempfindlich werden, versucht der Körper, dies durch die Bildung von anormal hohen Mengen an insulin zu kompensieren und es entsteht eine Hyperinsulinämie. Eine Hyperinsulinämie ist mit Bluthochdruck und einem erhöhten Körpergewicht assoziiert. Da insulin bei der Förderung der zellulären Aufnahme von Glucose, Aminosäuren und Triglyceriden aus dem Blut durch Insulin-empfindliche Zellen beteiligt ist, kann eine Insulinunempfindlichkeit zu erhöhten Mengen an Triglyceriden und LDL (bekannt als "schlechtes" Cholesterin) führen, die Risikofaktoren bei cardiovaskulären Erkrankungen sind. Die Konstellation der Symptome, die eine Hyperinsulinämie in Kombination mit Bluthochdruck, erhöhtem Körpergewicht, erhöhten Triglyceriden und erhöhtem LDL umfasst, ist als Syndrom X bekannt.
  • Hyperlipidämie ist ein Zustand, der durch eine abnormale Erhöhung der Serumlipide charakterisiert ist, wie Cholesterin, Triglyceride und Phospholipide. Diese Lipide zirkulieren nicht frei in Lösung im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden als makromolekulare Komplexe transportiert, die Lipoproteine genannt werden. Eine Form der Hyperlipidämie ist Hypercholesterinämie, die durch das Vorkommen von erhöhten LDL Cholsterinspiegeln charakterisiert ist. Die anfängliche Behandlung der Hypercholesterinämie ist oft eine Diät, die wenig Fett und Cholesterin aufweist, in Kombination mit geeigneter physischer Bewegung. Eine Arzneimittelintervention wird gestartet, falls die LDL-verringernden Ziele durch Diät und Bewegung alleine nicht erreicht werden. Es ist erwünscht, die erhöhten Spiegel an LDL Cholesterin zu senken und die Spiegel an HDL Cholesterin zu erhöhen. Im allgemeinen wurde festgestellt, dass erhöhte Spiegel an HDL mit einem geringeren Risiko für koronare Herzerkrankungen (CHD) assoziiert sind. Siehe Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977), Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991) und Kannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979). Ein Beispiel für ein HDL erhöhendes Mittel ist Nicotinsäure, aber die Mengen, die erforderlich sind, um eine HDL Erhöhung zu erreichen, sind mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert, wie Hitzewallungen.
  • Es sind derzeit mehrere Behandlungen zur Behandlung von Diabetes mellitus verfügbar, aber diese Behandlungen bleiben immer noch unzufriedenstellend und haben Beschränkungen. Während körperliche Bewegung und die Verringerung der Kalorienaufnahme über die Nahrung den diabetischen Zustand verbessern, kann die Compliance mit diesem Ansatz aufgrund von trägen Lebensstilen und übermäßiger Nahrungsaufnahme, insbesondere viel Fett enthaltendem Essen schlecht sein. Daher ist oft die Behandlung mit Hyperglykämika, wie Sulfonylharnstoffen (beispielsweise Chlorpropamid, Tolbutamid, Tolazamid und Acetohexamid) und Biguaniden (beispielsweise Phenformin und Metformin) erforderlich, wenn die Erkrankung fortschreitet. Sulfonylharnstoffe stimulieren die β-Zellen des Pankreas, um mehr Insulin zu sekretieren, wenn die Erkrankung fortschreitet. Jedoch versagt schließlich die Reaktion der β-Zellen und es wird eine Behandlung mit Insulininjektionen erforderlich. Zusätzlich haben sowohl eine Sulfonylharnstoffbehandlung als auch eine Insulininjektion die lebensbedrohenden Nebenwirkungen eines hypoglykämischen Komas und daher müssen Patienten, die diese Behandlungen anwenden, die Dosis sorgfältig kontrollieren.
  • Es ist bekannt, dass eine verbesserte glykämische Kontrolle bei Patienten mit Diabetes (Typ I und Typ II) durch verringerte mikrovaskuläre Komplikationen begleitet wird (DCCT und UKPDS). Aufgrund der Schwierigkeit eine passende glykämische Kontrolle über die Zeit bei Patienten mit Typ II Diabetes aufrechtzuerhalten, nimmt die Verwendung von Insulinsensitizern bei der Therapie von Typ II Diabetes zu. Es gibt auch zunehmend Hinweise, dass PPARγ Agonist Insulinsenitizer Vorteile bei der Behandlung von Typ II Diabetes neben ihrer Wirkungen bei der Verbesserung der glykämischen Kontrolle aufweisen könnten.
  • Im letzten Jahrzehnt ist eine als Thiazolidindione bekannte Verbindungsklasse (TZD) (beispielsweise US 5 089 514 A , US 4 342 771 A , US 4 367 234 A , US 4 340 605 A und US 5 306 726 A ) als wirksame antidiabetische Mittel aufgetaucht, die die Empfindlichkeit von Insulin-sensitiven Geweben, wie Skelettmuskel, Leber und Fettgewebe gegenüber Insulin erhöht. Die Erhöhung der Insulinsensitivität statt der Menge an Insulin im Blut verringert die Wahrscheinlichkeit eines hypoglykämischen Komas. Obwohl von Thiazolidindionen gezeigt wurde, dass sie die Insulinempfindlichkeit durch die Bindung an PPARγ Rezeptoren erhöhen, ruft diese Behandlung ebenfalls unerwünschte Nebenwirkungen hervor, wie Gewichtszunahme und Ödeme und für Troglitazon, Lebertoxizität. Kürzlich wurden Verbindungen, die keine TZDs sind, als PPAR Modulatoren beschrieben.
  • Adams et al. ( WO 97 28 115 A , WO 97 28 135 A und US 5 895 051 A ) beschreiben Acetylphenole, die als Antiobesitäts- und Antidiabetesverbindungen brauchbar sind.
  • Leibowitz et al. ( WO 97 28 149 A ) beschreiben Verbindungen, die PPARδ Agonisten sind und zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen brauchbar sind.
  • Brooks et al. ( WO 02 100 813 A ) beschreiben Verbindungen der PPAR Modulatoren, die zur Behandlung von Typ II Diabetes und andere durch PPAR vermittelten Erkrankungen und Zustände brauchbar sind.
  • In Anbetracht des obigen ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Mittel bereitzustellen, die PPAR Rezeptoren modulieren, um diese Erkrankungen oder Zustände zu verhindern, behandeln und/oder lindern, während eine oder mehrere der mit den derzeitigen Behandlungen assoziierten Nebenwirkungen sich verringern oder verschwinden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung eines neuen Peroxisomproliferator-aktivierten Rezeptor (PPAR) Agonisten mit der folgenden Strukturformel I
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    Figure 00040002
    • a) Aryl,
    • b) ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S,
    • c) C3-C8-Cycloalkyl,
    • d) eine aliphatische Gruppe, oder
    • e) Heterocyclyl,
    worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und eine aliphatische Gruppe optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R8,
    Da und Db jeweils unabhängig stehen für
    eine Bindung oder -[C(Rc)(Rd)]n, worin Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen,
    Q für -C(O)OR5 oder R5A steht,
    X für NR6C[O]p,
    NR6S(O)2,
    C[O]p, NR6,
    S(O)2NR6 oder
    NR7 steht,
    Y für eine Bindung, CH2, S oder O steht,
    Figure 00040003

    n und r jeweils unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 stehen,
    q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
    p für 1 oder 2 steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl stehen,
    R3 und R4 jeweils unabhängig für
    Wasserstoff,
    Halogen,
    C1-C6-Alkyl,
    C1-C6-Alkoxy oder
    Aryloxy stehen,
    R3 und R4 zusammen für ein 3- bis 6-gliedriges Carbocyclyl oder Heterocyclyl stehen,
    R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aminoalkyl steht,
    R5A für Carboxamid, Sulfonamid, Acylsulfonamid, Tetrazol oder Reste der folgenden Formeln steht
    Figure 00050001
    R6 jeweils unabhängig für
    Wasserstoff,
    C1-C12-Alkyl,
    Arylalkyl,
    C3-C6-Cycloalkyl oder
    (CH2)nC(O)-Aryl steht,
    worin die Gruppen Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R8,
    R7 für Wasserstoff,
    Acyl oder
    Sulfonyl steht,
    R8 und R8a jeweils unabhängig stehen für
    Wasserstoff,
    C1-C6-Alkyl,
    C1-C6-Alkoxy,
    Nitro,
    Cyano,
    Halogen,
    Halogenalkyl,
    Halogenalkoxy,
    Aryl,
    Heteroaryl,
    Benzyl,
    Aryloxy,
    SR9,
    S[O]pR9 oder
    C[O]pR9 und
    R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl steht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen oder Zuständen brauchbar, die mit Hyperglykämie, Dyslipidämie, Typ II Diabetes, Typ I Diabetes, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, diabetischer Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Bluthochdruck, Obesität, Anorexia bulimia, Anorexia nervosa, cardiovaskulärer Erkrankung und anderen Erkrankungen zusammenhängen, worin die Insulinresistenz eine Komponente ist.
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung richten sich auf Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptor (PPAR) Agonisten, genauer gesagt Verbindungen dualer PPAR γ/δ Agonisten, die zur Behandlung und/oder Prävention von Störungen brauchbar ist, die durch einen PPAR moduliert werden, wie Typ II Diabetes, Hyperglykämie, Dyslipidämie, Typ I Diabetes, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, diabetische Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterämie, Hypertension, Obesität, Anorexia bulimia, Anorexia nervosa, kadiovaskuläre Erkrankung und andere verwandte Erkrankungen.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung neuer Peroxisomproliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR) Agonisten mit der Strukturformel I
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    Figure 00060002
    • a) Aryl,
    • b) ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S,
    • c) C3-C6-Cycloalkyl,
    • d) eine aliphatische Gruppe, oder
    • e) Heterocyclyl,
    worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und eine aliphatische Gruppe optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R8,
    Da und Db jeweils unabhängig stehen für
    eine Bindung oder -[C(Rc)(Rd)]n, worin Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen,
    Q für -C(O)OR5 oder R5A steht,
    X für NR6C[O]p,
    NR6S(O)2,
    C[O]p, NR6,
    S(O)2NR6 oder
    NR7 steht,
    Y für eine Bindung, CH2, S oder O steht,
    Figure 00070001
    n und r jeweils unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 stehen,
    q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
    p für 1 oder 2 steht,
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl stehen,
    R3 und R4 jeweils unabhängig für
    Wasserstoff,
    Halogen,
    C1-C6-Alkyl,
    C1-C6-Alkoxy oder
    Aryloxy stehen,
    R3 und R4 zusammen für ein 3- bis 6-gliedriges Carbocyclyl oder Heterocyclyl stehen,
    R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aminoalkyl steht,
    R5A für Carboxamid, Sulfonamid, Acylsulfonamid, Tetrazol oder Reste der folgenden Formeln steht
    Figure 00080001
    R6 jeweils unabhängig für
    Wasserstoff,
    C1-C12-Alkyl,
    Arylalkyl,
    C3-C8-Cycloalkyl oder
    (CH2)nC(O)-Aryl steht,
    worin die Gruppen Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R8,
    R7 für Wasserstoff,
    Acyl oder
    Sulfonyl steht,
    R8 und R8a jeweils unabhängig stehen für
    Wasserstoff,
    C1-C6-Alkyl,
    C1-C6-Alkoxy,
    Nitro,
    Cyano,
    Halogen,
    Halogenalkyl,
    Halogenalkoxy,
    Aryl,
    Heteroaryl,
    Benzyl,
    Aryloxy,
    SR9,
    S[O]pR9 oder
    C[O]pR9 und
    R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl steht.
  • Die oben angegebene Verbindung, worin Aryl oder Heteroaryl aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridyl, Benzothiophenyl und Benzofuranyl.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der Strukturformel II.
    Figure 00090001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht.
  • Die wie oben in Formel II angegebene Verbindung, worin R8 in den Positionen 2 und 4 eines Phenylrings disubstituiert ist oder in den Positionen 2, 4 und 6 eines Phenylrings trisubstituiert ist im Verhältnis zur Brücke -Db-.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung mit der Strukturformel III
    Figure 00090002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    Y für O oder CH2 steht,
    R1 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl steht,
    R2, R3 und R4, R6, Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
    (R8)1 und (R8)2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkyloxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder SR9 stehen,
    R6 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht und
    R9 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel IV
    Figure 00100001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl stehen,
    Rc, Rd und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen, und
    (R8)1 und (R8)2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, SCH3, NO2, Cyano, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Isopropyl oder tert-Butyl stehen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel V
    Figure 00100002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluor stehen, und
    (R8)1 und (R8)2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, SCH3, NO2, Cyano, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Isopropyl oder tert-Butyl stehen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel VII
    Figure 00100003
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl stehen,
    R6 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder SR9 steht, und
    R9 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
  • Die wie oben in Formel VII angegebene Verbindung, worin R1, R2 und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen und R8 für Wasserstoff, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, SCH3, NO2, methyl, Ethyl, Isobutyl, Isopropyl oder tert-Butyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel VIII
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    q für 1, 2, 3 oder 4 steht, und
    E für S, O oder NR10 steht, worin R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel IX
    Figure 00110002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    Y für O oder CH2 steht,
    E für S, O, NH, NCH3 oder NCH2CH3 steht,
    R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl steht,
    R2, R3 und R4, R6, Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
    (R8)1 und (R8)2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, und
    R8 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel X
    Figure 00120001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4 Alkyl stehen,
    (R8), für Wasserstoff, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, SCH3, NO2, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Isopropyl oder tert-Butyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl steht und
    R10 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XI
    Figure 00120002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, halogen oder C1-C4 Alkyl stehen,
    (R8)1 für Wasserstoff, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, SCH3, NO2, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Isopropyl oder tert-Butyl steht,
    R8 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl steht und
    R10 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht.
  • Eine bevorzugtere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XII
    Figure 00130001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XIII
    Figure 00130002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    Y für O oder CH2 steht,
    R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl steht,
    R2, R3, R4, R6, Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
    R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, und
    (R8)1 für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy steht.
  • Die wie oben in Formel XIII angegebene Verbindung, worin Y für O oder CH2 steht, R1 für Wasserstoff, Methyl, F, Br oder Cl steht, R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R3, R4, R6, R8, Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen und (R8)1 für Wasserstoff, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, SCH3, NO2, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Isorpoyl oder tert-Butyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XIV
    Figure 00140001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XV
    Figure 00140002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XVI
    Figure 00140003
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin n für 1, 2, 3 oder 4 steht.
  • Die wie oben in Formel XVI angegebene Verbindung, worin Y für O oder CH2 steht, R1, R2, R3, R4, Rc und Rd jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, n für 1 oder 2 steht, R6 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl oder Arylalkyl steht und R8 für Wasserstoff, C1-C6 Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XVII
    Figure 00150001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    R8a für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Aryl steht und s für 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XVIII
    Figure 00150002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    R2 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht,
    R8 für Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy steht,
    R8a für Wasserstoff, Methyl oder Phenyl steht und
    q für 1 oder 2 steht.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung mit der Strukturformel XIX
    Figure 00150003
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon.
  • Die wie oben in Formel XIX angegebene Verbindung, worin Q für COOH, R7 für Wasserstoff, Methansulfonyl oder Acetyl steht und Rc und Rd jeweils für Wasserstoff stehen.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus:
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Hydrat hiervon.
  • Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der Blutglucose bei einem Säuger.
  • Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands bei einem Säuger, welche aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Hyperglykämie, Dyslipidämie, Diabetes Typ II, Diabetes Typ I, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, diabetische Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterämie, Hypertension, Obesität, Anorexia bulimia, Anorexia nervosa, Kardiovaskularkrankheit und anderen Krankheiten, worin die Insulinresistenz eine Komponente darstellt.
  • Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Diabetes mellitus bei einem Säuger.
  • Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention einer Kardiovaskularkrankheit bei einem Säuger.
  • Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung und/oder Prävention von Syndrom X bei einem Säuger.
  • Ebenfalls umfasst von der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Hydrat ider Stereoisomer hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der durch einen PPAR moduliert wird.
  • Eine "aliphatische Gruppe" steht für einen Nicht-Aromaten, der nur aus Kohlenstoff und Wasserstoff besteht und wahlweise eine oder mehrere ungesättigte Einheiten beispielsweise Doppelbindungen "Alkenyl") und/oder Dreifachbindungen ("Alkinyl") enthält. Eine aliphatische Gruppe kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Wenn sie geradkettig oder verzweigt ist, enthält eine aliphatische Gruppe typischerweise zwischen etwa 1 und etwa 12 Kohlenstoffatome, typischer zwischen etwa 1 und etwa 6 Kohlenstoffatome. Wenn sie cyclisch ist, enthält ein Aliphat typischerweise zwischen etwa 3 und etwa 10 Kohlenstoffatome, typischerweise zwischen etwa 3 und etwa 7 Kohlenstoffatome. Aliphatische Gruppen sind vorzugsweise geradkettige und/oder verzweigte C1-C12 Alkylgruppen (das heißt vollständig gesättigte aliphatische Gruppen), bevorzugter geradkettige oder verzweigte C1-C6 Alkylgruppen. Beispiele umfassen unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkyl" steht, falls nichts anderes angegeben ist, für die Alkylgruppen mit einer angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen mit einer entweder geraden oder verzweigten gesättigten Konfiguration, einschließlich substituiertem Alkyl. Der Ausdruck "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, umfasst auch eine "Alkylengruppe" mit einer geraden oder verzweigten, gesättigten Konfiguration, einschließlich substituiertem Alyklen. Beispiele für "Alkyl" umfassen unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopentyl und dergleichen. Beispiele für eine "Alky lengruppe" sind -[C(Rc)(Rd)]n-, worin n für eine positive, ganze Zahl steht und Rc und Rd unabhängig für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl stehen. Vorzugsweise steht n für eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 6 und bevorzugter etwa 1 bis etwa 4. Eine "verzweigte (oder substituierte) Alkylengruppe" ist eine Alkylengruppe, worin ein oder mehrere Methylenwasserstoffatome durch einen Substituenten ersetzt sind, wie Methyl, Ethyl oder dergleichen. Alkyl kann, wie dies oben definiert ist, optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform angegeben ist.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" steht für Kohlenwasserstoffketten, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen hiervon sein können. Beispiele umfassen Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Methyl-2-butenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkinyl" steht für Kohlenwasserstoffketten die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten und die linear oder verzweigt oder Kombinationen hiervon sein können. Beispiele für Alkinyl umfassen Ethinyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentinyl, 2-Heptinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy und dergleichen. Alkoxy kann, wie dies oben definiert ist, optional mit der angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform angegeben ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten oder partiell gesättigten Carbocyclus, der einen oder mehrere Ringe von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, typischer 3 bis 6 Kohelnstoffatome enthält. Beispiele für Cycloalkyl umfassen unter anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl und dergleichen. Wie oben definiertes Cycloalkyl umfasst auch einen Tricyclus, wie Adamantyl. Wie oben definiertes Cycloalkyl kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "Halogenalkyl" steht für eine C1-C6 Alkylgruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, die aus F, Br, Cl und I ausgewählt sind. Beispiele für eine Halogenalkylgruppe sind Trifluormethyl, CH2CF3 und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Halogenalkyloxy" steht für eine C1-C6 Halogenalkylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist, wie OCF3. Das wie oben definierte "Halogenalkyloxy" kann optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform angegeben ist.
  • Der Ausdruck "Aryl" umfasst carbocyclische aromatische Ringsysteme (beispielsweise Phenyl), fusionierte polycyclische aromatische Ringsysteme (beispielsweise Naphthyl und Anthracenyl) und aromatische Ringsysteme, die an nicht-aromatische Ringsysteme fusioniert sind (beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl). Wie oben definiertes "Aryl" kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform angegeben ist.
  • Der Ausdruck "Aryloxy" steht für eine Arylgruppe, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden ist, wie Phenoxy (-O-Phenyl). Das wie oben definierte "Aryloxy" kann optional mit der angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
  • Der Ausdruck "Heteroarylgruppe", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf ein aromatisches Ringsystem mit mindestens einem Heteroatom, wie Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff und umfasst monocyclische, bicyclische oder tricyclische aromatische Ringe mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, welche ausgewählt sind aus O, N oder S. Das wie oben definierte "Heteroaryl" umfasst Heteroaryl, das mit einem weiteren Heteroaryl fusioniert ist, Aryl, das mit einem Heteroaryl fusioniert ist oder Aryl, das mit einem Heterocyclyl substituiert ist, wie dies hierin definiert ist. Das "Heteroaryl" kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben zitierten Ausführungsform beschrieben ist. Beispiele für Heteroaryl sind unter anderem Furanyl, Thienyl (hierin auch als "Thiophenyl" bezeichnet), Thiazolyl, Imidazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrimidinyl und Purinyl, Cinnolinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl (oder benzothiophenyl), Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Chinolin, Isoxazolyl, Isochinolinyl, 1,4-Benzodioxan oder 2,3-Dihydrobenzofuranyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl" bezieht sich auf einen nicht-aromatischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt sind, und einen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Ring mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen umfasst, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, welche aus O, N oder S ausgewählt sind. Das wie oben definierte "Heterocyclyl" kann optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform zitiert ist. Beispiele für Heterocyclyl umfassen unter anderem Morpholin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin und Thiomorpholin.
  • Der Ausdruck "Carbocyclyl" (auch als "nicht aromatischer, carbocyclischer Ring" bezeichnet) bezieht sich auf einen gesättigten oder partiell gesättigten, nicht-aromatischen, carbocyclischen Ring. Beispiele für Carbocyclyl sind unter anderem Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und dergleichen.
  • Ein "Arylalkyl", wie es hierin verwendet wird, steht für einen Arylsubstituenten, der an eine Verbindung über eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist (beispielsweise C1-C6 Alkylaryl). Das wie oben definierte "Arylalkyl" kann optional mit der angegebenen Anzahl an Substituneten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform angegeben ist.
  • Das "Acyl" steht für eine "Alkyl-C(=O)" Gruppe. Bevorzugte Acylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe für Niederalkyl steht, wie C1-C6 Alkyl. Ein Beispiel für "Acyl" ist Acetyl.
  • Ein "Sulfonyl" steht für eine "Alkyl-S(O)2-" Gruppe. Bevorzugte Sulfonylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe für Niederalkyl steht, wie C1-C6 Alkyl. Ein Beispiel für "Sulfonyl" ist Methansulfonyl, Ethansulfonyl und dergleichen.
  • Das wie hierin verwendete "Aminoalkyl" enthält sowohl eine basische Aminogruppe (NH2) als auch eine wie oben definierte Alkylgruppe.
  • Der Ausdruck R5A (oder Säurebioisostere) umfasst, wie er hierin verwendet wird, unter anderem Carboxamid, Sulfonamid, Acylsulfonamid, Tetrazol oder den folgenden Rest
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    Carboxamid, Sulfonamid, Acylsulfoanmid und Tetrazol können optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus Halogenalkyl, Aryl, Heteroaryl und C1-C6 Alkyl ausgewählt sind. Das Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl und Alkyl können ferner optional mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, die aus der Liste ausgewählt sind, welche für R8 bereitgestellt wird. Die Beispiele für R5A sind unter anderem Hydroxamsäure, Acylcyanamid, Tetrazole, Sulfinylazol, Sulfonylazol, 3-Hydroxyisoxazol, Hydroxythiadiazol, Sulfonat und Acylsulfonamid.
  • Der Ausdruck "Wirkstoff" meint die allgemein durch die Formel 1 beschriebenen Verbindungen der Formel I, wie auch die Salze, Solvate und Prodrugs solcher Verbindungen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" meint, dass der Träger, die Verdünnungsmittel, die Hilfsstoffe und Salze mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel und für den Empfänger hiervon nicht schädlich sein dürfen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden durch in der Technik gut bekannte Verfahren und leicht verfügbare Bestandteile hergestellt.
  • "Prävention" bezieht sich auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände zuzieht oder entwickelt.
  • "Behandlung" bezieht sich auf die Linderung einer Erkrankung und/oder eines Zustands und die Prävention und/oder Verhinderung der weiteren Progression oder die Linderung der mit dieser Erkrankung oder diesem Zustand assoziierten Symptome.
  • "Pharmazeutisch wirksame Menge" meint die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder des Salzes, Solvats, Hydrats oder Prodrugs hiervon, die die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems oder Säugers auslöst. Eine solche Menge kann prophylaktisch einem Patienten verabreicht werden, der für die Entwicklung einer Erkrankung oder eines Zustands empfänglich sein dürfte. Eine solche Menge kann, wenn sie prophylaktisch an einen Patienten verabreicht wird, auch zur Prävention oder Linderung der Schwere des beeinflussten Zustands wirksam sein. Eine solche Menge soll eine Menge umfassen, die zur Modulierung eines PPAR Rezeptors ausreichend ist, wie eines PPARα, PPARγ, PPARδ oder PPAR γ/δ Rezeptors, um eine Krankheit oder einen Zustand zu beeinflussen. Zustände, die durch PPAR Rezeptoren beeinflusst werden, umfassen beispielsweise Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankung, Syndrom X, Obesität und gastrointestinale Erkrankung. Zusätzliche Zustände, die mit der Modulierung eines PPAR Rezeptors assoziiert sind, umfassen Entzündungs-bezogene Zustände, die beispielsweise IBD (entzündliche Darmerkrankung), rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Alz heimersche Erkrankung, Morbs Crohn und Ischämiereperfusionsverletzung (Schlaganfall und Myokardinfarkt) umfassen.
  • Ein "Säuger" ist ein individuelles Tier, das ein Vertreter der taxonomischen Klasse Mammalia ist. Die Klasse Mammalia umfasst Menschen, Affen, Schimpansen, Gorillas, Rinder, Schweine, Pferde, Schafe, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten und dergleichen.
  • Die Verabreichung an einen Menschen ist am meisten bevorzugt. Ein Mensch, dem die Verbindungen und Zustände der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, hat eine Erkrankung oder einen Zustand, worin die Blutglucosespiegel ohne medizinische Intervention nicht angemessen kontrolliert werden, worin aber endogenes Insulin im Blut des Menschen vorhanden ist. Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) ist eine chronische Erkrankung oder ein Zustand, der durch die Gegenwart von Insulin im Blut, sogar in Spiegeln über normal, aber der Resistenz oder das Fehlen der Sensitivität gegenüber der Insulinwirkung an diesen Geweben gekennzeichnet ist.
  • Der Fachmann erkennt, das Stereozentren in einer Verbindung der vorliegenden Erfindung vorkommen. Demnach umfasst die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Formel I, einschließlich razemischer Verbindungen und den optisch aktiven Isomeren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein oder mehrere chirale Zentren und existieren in unterschiedlich optisch aktiven Formen. Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein chirales Zentrum enthalten, existieren die Verbindungen in zwei enantiomeren Formen und die vorliegende Erfindung umfasst beide Enantiomere und Enatiomerengemische, wie razemische Gemische. Die Auftrennung des Endprodukts, eines Zwischenprodukts oder eines Ausgangsmaterials kann durch jedes geeignete in der Technik bekannte Verfahren bewirkt werden, beispielsweise durch Bildung von diastereomeren Salzen, die durch Kristallisation, Bildung von diastereomeren Derivaten oder Komplexen, die durch Kristallisation und Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie voneinander getrennt werden können, selektive Umsetzung eines Enantiomers mit einem Enantio-spezifischen Reagenz, wie enzymatische Veresterung, und Gas-Flüssig- oder Flüssigchromatographie in einer chiralen Umgebung, wie auf einem chiralen Träger, beispielsweise Silicagel mit einem gebundenen chiralen Liganden oder in Gegenwart eines chiralen Lösemittels. Siehe auch Stereochemistry of Carbon Compounds von E. L. Eliel (Mc-Graw Hill, 1962) und Tables of Resolving Agents von S. H. Wilen. Es ist ersichtlich, dass wenn das gewünschte Enantiomer in eine andere chemische Einheit durch eines der oben beschriebenen Trennverfahren umgewandelt wird, ein weiterer Schritt zur Freisetzung der gewünschten enantiomeren Form erforderlich ist. Alternativ dazu können spezifische Enantiomere durch asymmetrische Synthese mittels optisch aktiver Reagenzien, Substrate, Katalysatoren oder Lösemittel oder durch Umwandlung eines Enantiomers in das andere durch asymmetrische Umwandlung synthetisiert werden.
  • Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mehr als einen chiralen Substituenten aufweist, kann sie in diasteromeren Formen existieren. Die Diasteomerenpaare können durch dem Fachmann bekannte Verfahren getrennt werden, beispielsweise Chromatographie oder Kristallisation und die einzelnen Enantiomere innerhalb jedes Paares können wie oben beschrieben getrennt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Diastereoisomer der Verbindungen der Formel I und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unterschiedlich stabilen Konformationsformen existieren, die trennbar sind. Eine Torsionsasymmetrie aufgrund beschränkter Rotation über eine asymmetrische Einfachbindung, beispielsweise aufgrund einer sterischen Behinderung oder einer Ringspannung, kann die Trennung von unterschiedlichen Konformeren erlauben. Die vorliegende Erfindung umfasst jedes Konformationsisomer der Verbindungen der Formel I und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in zwitterionischer Form existieren und die vorliegende Erfindung umfasst jede zwitterionische Form der Verbindungen der Formel I und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze können in mehr als einer Kristallform vorkommen. Polymorphe der Verbindungen der Formel I bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung und können durch Kristallisation einer Verbindung der Formel I unter unterschiedlichen Bedingungen hergestellt werden, wie die Verwendung von unterschiedlichen Lösemitteln oder Lösemittelgemischen zur Umkristallisation, Kristallisation bei unterschiedlichen Temperaturen und verschiedene Arten der Kühlung, die von sehr schnellem bis zu sehr langsamem Kühlen während der Kristallisation reichen. Polymorphe können auch durch Erhitzen oder Schmelzen einer Verbindung der Formel I, gefolgt von einem graduellen oder schnellen Kühlen erhalten werden. Das Vorkommen von Polymorphen kann durch Festsonden NMR Spektroskopie, IR Spektroskopie, Differentialscanningkaloriemetrie, Röntgenbeugung am Pulver oder anderen verfügbaren Techniken bestimmt werden.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze können in mehr als einer Kristallform vorkommen und die vorliegende Erfindung umfasst jede Kristallform und Gemische hiervon.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre Salze können auch in Form von Solvaten vorkommen, beispielsweise Hydraten und die vorliegende Erfindung umfasst jedes Solvat und Gemische hiervon.
  • "Pharmazeutisch annehmbares Salz" bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Formel I, die im wesentlichen für Säuger nicht toxisch sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen die Salze, die durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Mineralsäure, organischen Säure, einer organischen Base oder einer anorganischen Base hergestellt werden. Solche Salze sind jeweils als Basenadditionssalze bekannt. Es sollte erkannt werden, dass das bestimmte Gegenion, das einen Teil des Salzes der vorliegenden Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, solange das Salz als Ganzes pharmazeutisch annehmbar ist und das Gegenion keine unerwünschten Qualitäten zum Salz als Ganzes beiträgt.
  • Durch den sauren Rest bildet eine Verbindung der vorliegenden Erfindung Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen. Einige Beispiele für Basenadditionssalze umfassen Metallsalze, beispielsweise Aluminium, Alkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium oder Kalium und Erdalkalimetallsalze, wie Calcium oder Magnesium und Ammonium oder substituierte Ammoniumsalze. Beispiele für substituierte Ammoniumsalze umfassen jene mit Niederalkylaminen, wie Trimethylamin und Triethylamin, Hydroxyalkylamine, wie 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-Hydroxyethyl)amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin, Cycloalkylamine, wie Bicyclohexylamin oder Dibenzylpiperidin, N-Benzyl-β-phenethylamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bisdehydroabietylamin, Glucamin, n-Piperazinmethylglucamin, Basen vom Pyridintyp, wie Pyridin, Collidin, Chinidin oder Chinolin und Salze von basischen Aminosäuren, wie Lysin und Arginin.
  • Beispiele für anorganische Basen umfassen ohne Beschränkung Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die mit einer basischen Gruppe substituiert sind, können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst solche Salze. Beispiele für solche Salze umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, Nitrate, Maleate, Acetate, Citrate, Fumarate, Tartrate [beispielsweise (+)-Tartrate, (–)-Tartrate oder Gemische hiervon, einschließlich razemischer Gemische], Succinate, Benzoate und Salze mit Aminosäuren, wie Glutaminsäure. Diese Salze können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (oder ein Salz oder Prodrug hiervon) können auch ein Solvat mit Wasser (beispielsweise Hydrat) oder einem organischen Lösemittel bilden und die vorliegende Erfindung umfasst jedes Solvat, Hydrat oder jedes Gemisch hiervon.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die an PPARs binden und diese aktivieren, verringern eines oder mehrere aus Glucose, Insulin, Triglyceriden, Fettsäuren und/oder Cholesterin und sind daher zur Behandlung und/oder Prävention von Hyperglykämie, Dyslipidämie und insbesondere Typ II Diabetes, wie auch anderen Erkrankungen, einschließlich Syndrom X, Typ I Diabetes, Hypertriglyceridämie, Insulinresistenz, diabetischer Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterämie, Herzversagen, Koagulopathie, Hypertension und kardiovaskulären Erkrankungen, speziell Arteriosklerose brauchbar. Zusätzlich sind diese Verbindung induziert, um für die Regulation von Appetit und Nahrungsaufnahme bei Patienten brauchbar zu sein, die an Störungen leiden, wie Obesität, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Behandlung von akuten oder vorübergehenden Störungen der Insulinsensitivität brauchbar, die manchmal nach einer Operation, einem Trauma, einem Myokardinfarkt und dergleichen auftreten. Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind auch zur Verringerung der Serumtriglyceridspiegel brauchbar. Erhöhte Triglyceridspiegel, ob sie durch eine genetische Prädisposition oder durch eine Hochfettdiät verursacht sind, sind ein Risikofaktor für die Entwicklung von HerzErkrankung, Schlaganfall und Störungen und Erkrankungen des Kreislaufsystems. Der Allgemeinarzt kann Menschen identifizieren, die von einer Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung profitieren können.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel I oder eine tautomere Form hiervon und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes hiervon und/oder ein pharmazeutisch annehmbares Solvat hiervon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperglykämie bei Menschen oder anderen Säugern.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als therapeutische Substanzen bei der Prävention oder Behandlung von Syndrom X, Diabetes mellitus und verwandten endokrinen und kardiovaskulären Störungen und Erkrankungen beim Menschen oder anderen Saugern brauchbar.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der wie oben beschriebenen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines durch PPARγ oder PPARδ vermittelten Zustands, getrennt oder in Kombination.
  • Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das brauchbar ist zur Behandlung von Syndrom X, Diabetes und Obesität, zur Verringerung der Triglyceridspiegel, Erhöhung des Plasmaspiegels für Lipoprotein hoher Dichte und zur Behandlung, Prävention oder Reduktion des Risikos zur Entwicklung von Arteriosklerose und zur Prävention oder Verringerung des Risikos, eine erste oder nachfolgende Arterioskleroseerkrankung bei Säugern, insbesondere dem Menschen zu entwickeln. Im allgemeinen verringert eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung typischerweise Serumglucosespiegel, genauer gesagt HbA1c eines Patienten um etwa 0,7% oder mehr, verringert die Serumtriglyceridspiegel eines Patienten typischerweise um etwa 20% oder mehr und erhöht die Serum HDL Spiegel eines Patienten. Vorzugsweise können die HDL Spiegel um etwa 30% oder mehr erhöht werden.
  • Zusätzlich kann eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eine therapeutisch wirksame Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die ausgewählt sind aus Antihyperlipidämiemitteln, Plasma-HDL-erhöhenden Mitteln, Fibraten, Vitaminen, Aspirin, Insulinsekretionsmitteln, Insulin und dergleichen zusammen zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das für die oben beschriebenen Behandlungen brauchbar ist.
  • Vorteilhafterweise können Zusammensetzungen, die die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder die Salze hiervon enthalten, in Einheitsdosierungsform bereitgestellt werden, wobei vorzugsweise jede Einheitsdosis etwa 1 bis etwa 500 mg enthält. Es ist verständlich, dass die Menge der Verbindungen oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die verabreicht wird, von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände bestimmt wird.
  • Das Syndrom X umfasst prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom und die hieraus resultierenden Komplikationen, Insulinresistenz, nicht-Insulin-abhängigen Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Obesität, Koagulopathie, Hypertension und andere mit Diabetes assoziierte Komplikationen. Die hierin erwähnten Behandlungen umfassen die obigen und umfassen die Behandlung und/oder Prophylaxe eines oder einer Kombination aus folgendem: Prädiabetisches Insulinresistenzsyndrom, die entstehenden Komplikationen hiervon, Insulinresistenz, Typ II oder nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, Dyslipidämie, Hyperglykämie, Obesität und die mit Diabetes assoziierten Komplikationen, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankung, speziell Arteriosklerose.
  • Die Zusammensetzungen werden formuliert und auf dieselbe allgemeine Weise verabreicht, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die pharmazeutisch annehmbaren Salze, Solvate und Hydrate hiervon haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester der Prodrugs hiervon in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten. Hilfsstoffe sind inerte Substanzen, wie ohne Beschränkung Träger, Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Netzmittel, Bindemittel, Zerfallshilfsstoffe, Verkapselungsmaterial und andere herkömmliche Zusatzstoffe. Eine richtige Formulierung hängt von dem gewählten Verabreichungsweg ab. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten typischerweise etwa 1 bis etwa 99 Gewichtsprozent des Wirkstoffs, der eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
  • Vorzugsweise liegt die pharmazeutische Formulierung in Einheitsdosierungsform vor. Eine "Einheitsdosierungsform" ist eine physisch diskrete Einheit, die eine Einheitsdosierung enthält, welche zur Verabreichung an Menschen und andere Säuger geeignet ist. Beispielsweise kann eine Einheitsdosierungsform eine Kapsel oder Tablette oder mehrere Kapseln oder Tabletten sein. Eine "Einheitsdosis" ist eine vorbestimmte Menge des erfindungsgemäßen Wirkstoffs, die zur Bereitstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Die Menge des Wirkstoffs in einer Einheitsdosierungsform kann variiert oder von etwa 0,1 bis etwa 1000 Milligramm oder mehr gemäß der im einzelnen beteiligten Behandlung eingestellt werden.
  • Der Dosisplan, der die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet, wird durch den Fachmann der Humanmedizin oder Tiermedizin ausgewählt, wobei verschiedene Faktoren in Betracht gezogen werden, wie ohne Beschränkung die Spezies, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, der medizinische Zustand des Empfängers, die Schwere des zu behandelnden Zustands, der Verabreichungsweg, die Stärke der metabolischen und exkretorischen Funktion des Empfängers, die verwendete Dosierungsform, die im einzelnen verwendete Verbindung und das Salz hiervon und dergleichen.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Tagesdosis verabreicht oder die gesamte Tagesdosis kann in Dosen zwei, drei oder mehrmals pro Tag verabreicht werden. Wenn die Abgabe über transdermale Formen erfolgt, ist die Verabreichung kontinuierlich.
  • Geeignete Verabreichungswege von pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen beispielsweise orale, über Augentropfen erfolgende, rektale, transmukosale, topische oder intestinale Verabreichung, parenterale Abgabe (Bolus oder Infusion), einschließlich intramuskuläre, subkutane und intramedulläre Injektionen, wie auch intrathekale, direkt intraventrikuläre, intravenöse, intraperitoneale, intranasale oder intraokulare Injektionen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in einem gezielten Arzneimittelabgabesystem verabreicht werden, wie in einem Liposom, das mit einem Endothel-spezifischen Antikörper beschichtet ist.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung leicht durch die Kombination der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, die in der Technik gut bekannt sind. Solche Träger ermöglichen es den Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Tabletten, Pillen, Pulver, Sachets, Granula, Dragees, Kapseln, Flüssigkeiten, Elixiere, Tinkturen, Gele, Emulsionen, Sirupe, Aufschlämmungen, Suspensionen und dergleichen zur oralen Aufnahme durch einen zu behandelnden Patienten formuliert zu werden. Pharmazeutische Präparationen zur oralen Verwendung können durch die Kombination des Wirkstoffs mit einem festen Hilfsstoff, optional durch Mahlen des entstehenden Gemisches und Prozessierung des Gemisches der Granula, erforderlichenfalls nach der Zugabe von geeigneten Zusatzstoffen, unter Bildung von Tabletten oder Drageekernen erhalten werden.
  • Zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann der Wirkstoff mit einem oralen, nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger kombiniert werden, wie ohne Beschränkung Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Natriumcarbonat, Mannit, Sorbit und dergleichen optional zusammen mit Zerfallshilfsstoffen, wie ohne Beschränkung quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Maisstärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natriumalginat und dergleichen und optional Bindemittel, beispielsweise ohne Beschränkung Gelatine, Akaziengummi, natürliche Zucker, beta-Lactose, Maissüßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, Akaziengummi, Traganth, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen und optional Gleitmittel, wie beispielsweise ohne Beschränkung, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Stearinsäure, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid, Talkum und dergleichen. Wenn eine Dosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger enthalten, wie ein fettes Öl.
  • Formulierungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksmittel, Gleitmittel, Löslichkeitsvermittler, Suspendiermittel, Bindemittel, Tablettenzerfallshilfsmittel und Verkapselungsmaterial wirken können.
  • In Pulvern ist der Träger ein fein verteilter Feststoff, der mit dem fein verteilten Wirkstoff gemischt ist. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger gemischt, der die erforderlichen Bindeeigenschaften in geeigneten Proportionen aufweist und in der gewünschten Form und Größe verpresst wird.
  • Es können verschiedene andere Materialien als Beschichtungen vorhanden sein oder um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Sirup oder ein Elixier kann zusätzlich zum Wirkstoff Saccharose als Süßstoff, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff enthalten, wie einen Kirsch- oder Orangengeschmack.
  • Sterile flüssige Formulierungen umfassen Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere, Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gelöst oder suspendiert werden, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösemittel oder einem Gemisch aus Wasser und einem sterilen organischen Lösemittel.
  • Der Wirkstoff kann auch in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst werden, wie beispielsweise wässrigem Propylenglycol. Andere Zusammensetzungen können durch Dispergieren des fein verteilten Wirkstoffs in wässriger Stärke oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl hergestellt werden.
  • Drageekerne werden mit geeigneten Ummantelungen ausgestattet. Zu diesem Zweck können konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die optional Gummi Arabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Carbopolgel, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösemittel oder Lösemittelgemische enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageeummantelungen zur Identifizierung zugegeben werden oder um unterschiedliche Kombinationen von Wirkstoffdosen anzuzeigen.
  • Pharmazeutische Präparationen, die oral verwendet werden können, umfassen verschließbare Kapseln aus Gelatine, wie auch weiche, verschweißte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbit hergestellt sind. Die verschließbare Kapseln können die Wirkstoffe im Gemisch mit Füllstoffen enthalten, wie Lactose, Bindemittel, wie Stärkearten und/oder Gleitmittel, wie Talkum oder Magnesiumstearat und optional Stabilisatoren. Bei Weichkapseln können die Wirkstoffe in geeigneten Flüssigkeiten gelöst oder suspendiert werden, wie fetter Öle, flüssigem Paraffin oder flüssigen Polyethylenglycolen. Zusätzlich können Stabilisatoren zugegeben werden.
  • Alle Formulierungen zur oralen Verabreichung sollten in Dosierungen vorliegen, die für eine solche Verabreichung geeignet sind. Besonders geeignete Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung sind Einheitsdosierungsformen, wie Tabletten und Kapseln.
  • Für eine parenterale Verabreichung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder Salze hiervon mit sterilen wässrigen oder organischen Medien unter Bildung von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform mit einem zugegebenen Konservierungsstoff präsentiert werden, wie in Ampullen oder Multidosierungsbehältern. Die Zusammensetzungen können Formen annehmen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel. Die pharmazeutischen Formen, die zur Injektionsverwendung geeignet sind, umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver zur unmittelbaren Herstellung von sterilen, injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril sein und muss so flüssig sein, dass sie in Spritzen verabreicht werden kann. Sie muss unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muss gegenüber einer Kontamination geschützt werden. Der Träger kann ein Lösemittel oder Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, vorzugsweise in physiologisch kompatiblen Puffern, wie Hank Lösung, Ringer Lösung oder physiologischem Kochsalzpuffer, Ethanol, Polyol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Gemische hiervon und Pflanzenöle enthält. Unter gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparationen einen Konservierungsstoff, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die auf diese Weise hergestellten Injektionslösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei eine intramuskuläre Verabreichung bei Menschen bevorzugt ist.
  • Für eine Transmukosaverabreichung werden Penetrationsmittel, die zur Permeation der zu durchdringenden Barriere geeignet sind, in der Formulierung verwendet. Solche Penetrationsmittel sind im allgemeinen in der Technik bekannt. Die Wirkstoffe können auch intranasal verwendet werden, beispielsweise als flüssige Tropfen oder als Spray.
  • Für eine bukkale Verabreichung können die Zusammensetzungen die Form von Tabletten oder Longetten annehmen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zur erfindungsgemäßen Verwendung bequemerweise in Form eines Trockenpulverinhalators oder einer Aerosolspraypräsentation aus Druckbehältern oder einem Vernebler unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas abgegeben. Im Fall von Druckaerosol kann die Dosierungseinheit durch die Bereitstellung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Kapseln und Kartuschen aus Gelatine zur Verwendung als Inhalator oder Insufflator, die ein Pulvergemisch der Verbindung und eine geeignete Pulverbasis enthalten, wie Lactose oder Stärke, können formuliert werden.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auf eine Weise hergestellt werden, die an sich bekannt ist, beispielsweise durch herkömmliche Verfahren, wie Mischen, Lösen, Granulieren, Drageeherstellung, Homogenisieren, Emulgieren, Verkapseln, Einschließen oder Lyophilisieren.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, lyophilisiert-festes oder pastöses, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel dient oder kann vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Longetten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) oder Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Bindungs- und Cotransfektionsstudien.
  • Die in vitro Potenz der Verbindungen bei der Modulation von PPARγ, PPARα und PPARδ Rezeptoren wird durch die im folgenden detailliert beschriebenen Verfahren bestimmt. Die DNA-abhängige Bindung (ABCD Bindung) wird mittels der Scintillationsproximitätstesttechologie (SPA) mit PPAR Rezeptoren ausgeführt. Mit Tritium markierte PPARα und PPARγ Agonisten werden als radioaktive Liganden zur Erzeugung von Verdrängungskurven und HK50 Werte mit erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet. Die Co-Transfektionstests werden in CV-1 Zellen ausgeführt. Das Reporterplasmid enthält einen AcylCoA Oxidase (AOX) PPRE und TK Promotor stromaufwärts der Luciferasereporter cDNA. Geeignete PPARs und RXRα werden konstitutiv unter Verwendung von Plasmiden exprimiert, die den CMV Promotor enthalten. Da für PPARα und PPARβ die Beeinträchtigung durch endogenes PPARγ in CV-1 Zellen ein Problem ist, wird, um eine Störung auszuschließen, ein chimäres GAL4 System verwendet, worin die DNA Bindedomäne des transfizierten PPAR durch die von GAL4 ersetzt ist und das GAL4 Reaktionselement anstelle von AOX PPRE verwendet wird. Die Cotransfektionseffizienz wird relativ zu den PPARα Agonist und PPARγ Agonistreferenzmolekülen bestimmt. Die Wirksamkeiten werden durch eine computergesteuerte Anpassung an eine Konzentrations-Reaktions-Kurve oder in manchen Fällen bei einer einzelnen hohen Konzentration an Agonist (10 μM) bestimmt. Ein typischer Bereich zur Konzentrationsbestimmung (HK50) beträgt 1 nM bis 10 μM. Für Bindungs- und Co-Transfektionsstudien mit anderen Rezeptoren als PPARs, werden ähnliche Tests mittels geeigneter Liganden, Rezeptoren, Reporterkonstrukten etc. für diesen bestimmten Rezeptor ausgeführt.
  • Diese Studien werden ausgeführt, um die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu evaluieren, an verschiedene Kerntranskriptionsfaktoren zu binden und/oder diese zu aktivieren, insbesondere huPPARα ("hu" steht für "human"), huPPARγ und huPPARδ. Diese Studien stellen in vitro Daten bereit, die die Wirksamkeit und Selektivität von erfindungsgemäßen Verbindungen betreffen. Ferner werden die Bindungs- und Cotransfektionsdaten für erfindungsgemäße Verbindungen mit entsprechenden Daten für Referenzverbindungen verglichen, die entweder auf huPPARα oder huPPARγ wirken. Der typische Konzentrationsbereich für die Bindung beträgt von 1 nM bis 10 μM. Die Konzentration der Testverbindung, die zur Bewirkung von 50% der maximalen Aktivierung von PPARα (HK50α) und PPARγ (HK50γ) erforderlich ist, wird bestimmt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben im allgemeinen eine HK50 oder EK50 im Bereich von etwa 1 nM bis etwa 1000 nM jeweils PPAR alpha, gamma oder delta, vorzugsweise unter etwa 50 nM für PPARδ und unter etwa 500 nM für PPARγ.
  • Evaluierung des Triglycerid- und Cholesterinspiegels in transgenen HuapoAl Mäusen
  • Fünf bis sechs Wochen alte männliche Mäuse, die für apoAl transgen sind [C57B1/6-tgn(apoal)Irub, Lackson Laboratory, Bar Harbor, ME] werden mit 5 pro Käfig (10'' × 20'' × 8'' mit Espenraspelstreu) mit freiem Zugang zu Futter (Purina 5001) und Wasser gehalten. Nach einer Akklimatisierungsperiode von 2 Wochen werden die Tiere einzeln durch Ohrmarken identifiziert, gewogen und zu Gruppen basierend auf Körpergewicht zugeordnet. Vom nächsten Morgen an erhalten die Mäuse eine orale Gabe für 7 Tage mittels einer 20 Gauge, 1,5'' gebogenen Einwegfütterungsnadel. Die Behandlungen sind Testverbindung (30 mg/kg), eine Positivkontrolle (Fenofibrat, 100 mg/kg) oder Träger [1% Carboxymethylcellulose (G/V)/0,25% Tween 80 (G/V), 0,2 ml/Maus]. Vor dem Ende am Tag 7 werden die Mäuse gewogen und erhalten die Dosis. 3 Tage nach der Dosierung werden die Tiere durch eine Inhalation von Isofluran (2 bis 4%) betäubt und es wird Blut durch eine kardiale Punktion (0,7 bis 1,0 ml) erhalten. Das Vollblut wird in Serumtrennröhrchen (Vacutainer SST) überführt, auf Eis gekühlt und kann gerinnen. Man erhält das Serum nach einer Zentrifugation bei 4°C und es wird bis zur Analyse auf Triglyceride, Gesamtcholesterin, Verbindungsspiegel und Serumlipoproteinprofil durch schnelle Proteinflüssigchromatographie (FPLC), die an ein inline Detektionssystem gekuppelt ist, eingefroren. Nach dem Töten durch Enthauptung werden die Leber, das Herz und die epididymalen Fettpolster entnommen und gewogen.
  • Die mit Träger dosierten Tiere haben mittlere Triglyceridspiegel von etwa 60 bis 80 mg/dl, die durch die Positivkontrolle Fenofibrat verringert werden (33 bis 58 mg/dl mit einer mittleren Verringerung von 37%). Die mit einem Träger dosierten Tiere weisen durchschnittliche Gesamtcholesterinwerte im Serum von etwa 140 bis 180 mg/dl auf, die durch Fenofibrat erhöht werden (etwa 190 bis 280 mg/dl mit einer mittleren Erhöhung von 41%). Wenn sie einer FPLC Analyse unterzogen werden, weisen die vereinigten Seren aus den mit Träger behandelten transgenen hu apoAl Mäusen eine Peakfläche von Cholesterin in Lipoprotein hoher Dichte (HDLc) auf, die von 47 v-sek bis 62 v-sek reicht. Fenofibrat erhöht die Menge an HDLc (68–96 v-sek mit einer mittleren prozentualen Zunahme von 48%). Die Testverbindungen werden in Bezug auf die prozentuale Zunahme der Fläche unter der Kurve evaluiert. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden mittels der obigen Verfahren oder im wesentlichen ähnlicher Verfahren getestet.
  • Evaluierung der Glucosespiegel in db/db Mäusen
  • Fünf Wochen alte männliche diabetische (db/db) Mäuse [C5761Ks/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] oder schlanke Geschwister aus demselben Wurf (db+) werden mit 6 pro Käfig (10'' × 20'' × 8'' mit Espenholzstreu) mit freiem Zugang zu Futter (Purina 5015) und Wasser gehalten. Nach einer Akklimatisierungsperiode von 2 Wochen werden die Tiere einzeln durch Ohrmarken identifiziert, gewogen und es wird über die Schwanzvene Blut zur Bestimmung der anfänglichen Glucosespiegel entnommen. Das Blut (100 μl) wird aus nüchternen Tieren entnommen, indem jede Maus in ein Handtuch gewickelt wird, die Schwanzspitze mit einem Skalpell abgeschnitten wird und das Blut aus dem Schwanz in ein heparinisiertes Kapillarröhrchen gemolken wird, das auf der Kante der Bank liegt. Die Probe wird in einen heparinisierten Mikrobehälter mit einem Gelseparator (VWR) entleert und auf Eis gehalten. Das Plasma wird nach der Zentrifugation bei 4°C gehalten und die Glucose wird sofort gemessen. Das verbleibende Plasma wird bis zur Vollständigkeit des Experiments eingefroren und die Glucose und Triglyceride werden in allen Proben gemessen. Die Tiere werden basierend auf den anfänglichen Glucosespiegeln und der Körpergewichte gruppiert. Mit Beginn des folgenden Morgens erhalten die Mäuse tägliche Dosen durch eine orale Gabe für 7 Tage mittels einer gebogenen 20 Gauge, 1,5'' Einwegsfütternadel. Die Behandlungen bestehen aus Testverbindungen (30 mg/kg), einem Positivkontrollmittel (30 mg/kg) oder einem Träger [1% Carboxymethylcellulose (G/V)/0,25% Tween 80 (G/V): 0,3 ml/Maus]. Am Tag 7 werden die Mäuse gewogen und es wird Blut (Schwanzvene) etwa 3 Stunden nach der Dosierung entnommen. 24 Stunden nach der 7. Dosis (das heißt am Tag 8) wird bei den Tieren erneut Blut entnommen (Schwanzvene). Die Proben werden aus Tieren bei Bewusstsein an den Tagen 0, 7 und 8 auf Glucose untersucht. 24 Stunden nach der Blutentnahme werden die Tiere gewogen und erhalten zum letzten Mal eine Dosis. 3 Tage nach der Dosierung am Tag 8 werden die Tiere durch Isofluraninhalation betäubt und es wird Blut durch eine kardiale Punktion entnommen (0,5 bis 0,7 ml). Das Vollblut wird in Serumtrennröhrchen überführt, auf Eis gekühlt und kann gerinnen. Das Serum wird nach einer Zentrifugation bei 4°C erhalten und bis zur Analyse weiterer Verbindungsmengen eingefroren. Nach dem Töten durch Enthauptung werden die Leber, das Herz und die epididymalen Fettpolster entnommen und gewogen.
  • Die mit Träger dosierten Tiere weisen mittlere Triglyceridwerte von etwa 170 bis 230 mg/dl auf, die durch die positive PPARγ Kontrolle verringert werden (etwa 70 bis 120 mg/dl mit einer mittleren Verringerung von 50%). Männliche db/db Mäuse sind hyperglykämisch (mittlere Glucose von etwa 680 bis 730 mg/dl am 7. Tag der Behandlung), während magere Tiere mittlere Glucosespiegel zwischen etwa 190 und 230 mg/dl aufweisen. Die Behandlung mit dem Positivkontrollmittel verringert die Glucose signifikant (etwa 350 bis 550 mg/dl mit einer mittleren Abnahme Richtung einer Normalisierung von 56%).
  • Die Glucose wird colorimetrisch mittels im Handel erhältlicher Reagenzien gemessen (Sigma Nr. 315-500). Gemäß dem Hersteller werden die Verfahren aus veröffentlichten Arbeiten modifiziert (McGowan et al., Clin. Chem., 20: 470-475 (1974) und A. Keston, Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956) und hängt von der Freisetzung eines Mols Wasserstoffperoxid für jedes Mol Analyt ab, die mit einer zuerst von Trinder (P. Trinder P. Ann. Clin. Biochem., 6: 24 (1969)) entdeckten Farbreaktion gekoppelt ist. Die Absorption des gebildeten Farbstoffs hängt linear mit dem Analyt in der Probe ab. Die Tests werden weiter zur Verwendung in einem Format mit 96 Vertiefungen modifiziert. Die Standards (Sigma Nr. 339-11, Sigma 16-11 und Sigma Nr. 000534 jeweils für Glucose, Triglyceride und Gesamtcholesterin), Qualitätskontrollplasma (Sigma Nr. A2034) und Proben (2 oder 5 μl/Vertiefung) werden zweifach mittels 200 μl Reagenz gemessen. Ein zusätzliches Aliquot an Probe, das in eine dritte Vertiefung pipettiert wird und mit 200 μl Wasser verdünnt wird, ergibt für jede Probe einen Nullwert. Die Platten werden bei Raumtemperatur (18, 15 und 10 Minuten jeweils für Glucose, Triglyceride und Gesamtcholesterin) auf einem Plattenschüttler inkubiert und jeweils bei 500 nm (Glucose und Gesamtcholesterin) oder 540 nm (Triglyceride) auf einem Plattenlesegerät ausgelesen. Die Probenabsorption wird mit einer Standardkurve verglichen (100 bis 800, 10 bis 500 und 100 bis 400 mg/dl jeweils für Glucose, Triglyceride und Gesamtcholesterin). Die Werte für die Qualitätskontrollprobe liegen konsistent im erwarteten Bereich und der Variationskoeffizient für die Proben liegt unter 10%. Alle Proben aus einem Experiment werden zur selben Zeit getestet, um die Variabilität unter den Tests zu minimieren.
  • Die Serumlipoproteine werden getrennt und das Cholesterin wird mit einem inline Detektionssystem quantifiziert. Die Probe wird auf eine Superose® 6 HR 10/30 Größenausschlusssäule (Amersham Pharmacia Biotech) aufgetragen und mit Phosphat-gepufferter, Kochsalz-EDTA mit 0,5 ml/min eluiert. Das Cholesterinreagenz (Roche Diagnostics Chol/HP 704036) wird mit 0,16 ml/min mit dem Säuleneffluenten über ein T-Stück gemischt und das Gemisch wird durch einen 15 m × 0,5 mm aufgewickelten Röhrenreaktor gegeben, der in ein 37°C Wasserbad getaucht ist. Das in Gegenwart von Cholesterin gebildete gefärbte Produkt wird im Flussstrom bei 505 nm verfolgt und die Analogspannung des Monitors wird in ein Digitalsignal zur Sammlung und Analyse umgewandelt. Die der Veränderung der Cholesterinkonzentration entsprechende Spannungsänderung wird gegen die Zeit aufgetragen und die Fläche unter der Kurve, die der Elution von VLDL, LDL und HDL entspricht, wird berechnet (Perkin Elmer Turbochrome Software).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den Verfahren der folgenden Schemata und Beispiele hergestellt werden, die weitere Details zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern können. Die in den Schemata und Beispielen erläuterten Verbindungen sollen jedoch nicht die einzige Gattung darstellen, die in der vorliegenden Erfindung betrachtet wird.
  • Allgemeines Reaktionsschema
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen gemäß den im folgenden gezeigten Reaktionsschemata hergestellt.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00330001
  • Wie in Reaktionsschema 1 gezeigt liefert die Behandlung der Carbonsäure 1 und Amin 2 mit EDC und HOBT oder HATU in Gegenwart von DIEA den Ester 3. Die Hydrolyse des Esters unter LiOH, Dioxan und H2O liefert die schließliche Säure 4.
  • Reaktionsschema 2:
    Figure 00340001
  • Ähnlich zu Reaktionsschema 1 liefert die Behandlung der Carbonsäure 1 und des Amins 5 mit EDC und HOBT oder HATU in Gegenwart von DIEA den Ester 6, wie dies in Reaktionsschema 2 gezeigt ist. Eine Alkylierung der Verbindung 6 ergibt die Verbindung 7, die dann einer Hydrolyse unter Bildung der schließlichen Säure 8 unterzogen wird.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00350001
  • Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt liefert die Behandlung des Aldehyds 1 und des Amins 5 mit NaBH3CN in Gegenwart von NaOAc und HOAc das Amin 9. Eine Mesylierung oder Acylierung von Amin 9 ergibt das Sulfonamid oder Amid 10. Die Hydrolyse des Esters unter LiOH, Dioxan und H2O ergibt die schließlich Säure 11. Alternativ dazu wird das Amin 9 einer Hydrolyse unter Bildung der schließlichen Säure 12 unterzogen, wie dies in Route (b) gezeigt ist.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00360001
  • Wie in Reaktionsschema 4 gezeigt ergibt eine Bromierung der Verbindung 13 das Bromid 14. Die Behandlung von Bromid 14 mit dem Amin 15 liefert unter der basischen Bedingung das Lactam 16, das unter Bildung einer schließlichen Säure 17 einer Hydrolyse unterzogen wird.
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00370001
  • Wie in Reaktionsschema 5 gezeigt wird ein geschütztes Phenol 18 mit Fluorbenzonitril in Gegenwart von KF-Aluminiumoxid in einem geeigneten Lösemittel unter Bildung des geschützten Phenoxybenzonitrils 19 umgesetzt. Das Nitril wird mit einer geeigneten Bedingung, wie in Gegenwart einer wässrigen Base und Wasserstoffperoxid unter Bildung der Säure 20 hydrolysiert. Die Schutzgruppe (PT), wie eine Benzylgruppe, wird unter Bildung der Verbindung 21 entfernt. Die Säure wird dann mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Benzylgruppe, unter Bildung der Verbindung 22 geschützt, die dann mit einem geeigneten Ester-geschützten Halogenalkyl, wie Ethylbromacetat unter Bildung der Verbindung 23 umgesetzt wird. Die Schutzgruppe wird entfernt und die Säure 24 wird mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, unter Bildung der Verbindung 25 umgesetzt. Die Säurechloridverbindung wird dann mit einem Akin, wie Benzylamin oder Cyclohexylamin in einem geeigneten Lösemittel wie Dichlormethan, mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin unter Bildung der Amidesterverbindung 26 umgesetzt. Der Ester wird unter Verwendung einer wässrigen Base unter Bildung der schließlichen Verbindung 27 gespalten.
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00380001
  • Wie in Reaktionsschema 6 gezeigt wird ein Halogenphenol 28 mit Fluorbenzonitril in Gegenwart von KF-Aluminiumoxid in einem geeigneten Lösemittel unter Bildung des Halogenphenoxybenzonitrils 29 umgesetzt. Das Nitril wird bei einer geeigneten Bedingung, wie in wässriger Base, unter Bildung der Säure 30 hydrolysiert. Die Säure wird mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe, unter Bildung der Verbindung 31 geschützt, die dann in einer Palladium-katalysierten Heck Reaktion mit Methylacrylat unter Bildung des Zwischenprodukts 32 umgesetzt wird. Die Verbindung 32 wird unter Standardhydrierungsbedingungen unter Bildung der Säureverbindung 33 reduziert. Die Säure wird mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, unter Bildung der Verbindung 34 umgesetzt. Die Säurechloridverbindung wird mit einem Amin, wie Benzylamin oder Cyclohexylamin, in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan, mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin unter Bildung des Amidesters 35 umgesetzt. Der Ester wird unter Verwendung der wässrigen Base unter Bildung des schließlichen Säureprodukts gespalten. Reaktionsschema 7
    Figure 00390001
    Q und T stehen jeweils unabhängig für Aryl oder Alkyl
    R6 ist wie in der Beschreibung definiert,
    Ka steht für eine Bindung, C1-C10 Alkylen oder Cycloalkyl und
    Kb steht für C1-C10 Alkylen oder Cycloalkyl.
  • Wie in Reaktionsschema 7 gezeigt wird die Säure 37 in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlormethan gelöst und mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid behandelt. Das Säurechlorid 38 wird zum Amin 39 in einem geeigneten Lösemittel, wie Dichlrimethan mit einer Base, wie Triethylamin gegeben. Das entstehende Amid 40 wird dann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumborhydrid mit Trimethylsilylchlorid in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran unter Bildung des schließlichen Aminverbindung 41 reduziert.
  • In den folgenden Schemata, Verfahren und Beispielen haben die verschiedenen Reagenzsymbole und Abkürzungen die folgenden Bedeutungen.
    • ACN
    Acetonitril
    BINAP
    2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binapthyl
    Boc
    t-Butoxycarbonyl
    CBZ
    Benzyloxycarbonyl
    DCM
    Dichlormethan
    DEAD
    Diethylazodicarboxylat
    DIAD
    Diisopropylazodicarboxylat
    DIPEA
    Diisopropylethylamin
    DMAP
    4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    Äqu.
    (Äquiv.) Äquivalente
    ESI-MS
    Elektronensprayionenmassenspektroskopie
    Et
    Ethyl
    EtOAc
    Ethylacetat
    h
    Stunden
    HOAc
    Essigsäure
    HPLC
    Hochleistungsflüssigchromatographie
    HRMS
    Hochauflösungsmassenspektroskopie
    LRMS
    gering auflösende Massenspektrometrie
    LAH
    Lithiumaluminiumhydrid
    Me
    Methyl
    Ms
    Methansulfonyl
    NBS
    N-Bromsuccinimid
    Pd2(dba)3
    Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-(0)
    Ph
    Phenyl
    Pr
    Propyl
    RT
    Raumtemperatur
    TBAI
    Tetrabutylammoniumiodid
    TBS
    tert-Butyldimethylsilyl
    TFA
    Trifluroessigsäure
    TEA
    Triethylamin
    THF
    Tetrahydrofuran
    TLC
    Dünnschichtchromatographie
  • Herstellung von Zwischenprodukten
  • Zwischenprodukt 1
  • 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00400001
  • Schritt A
  • 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • 4-Fluoranilin (2,5 g, 22,5 mmol) wird zu einer Lösung aus Chlorwasserstoffsäure (5,5 ml in 9,6 ml Wasser) gegeben und auf –5°C abgekühlt. Eine Lösung aus Natriumnitrit wird tropfenweise zugegeben (1,7 g, 24,7 mmol in 2 ml Wasser). Nach der Zugabe wird die Reaktion für 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann wird der pH mit Natriumacetat (2,0 g, 24,3 mmol) auf 3–4 eingestellt. In einen getrennten Kolben wird eine Lösung aus Kaliumhydroxid (1,4 g, 24,7 mmol in 2 ml Wasser) zu einer Lösung aus Ethyl-2-ethylacetoacetat (3,9 g, 24,7 mmol) in Ethanol (20 ml) bei 0°C gegeben, wonach die Zugabe von 28 g Eis erfolgt. Die Diazoniumlösung wird unmittelbar zur alkalischen Lösung gegeben. Der pH wird mit Natriumacetat auf 5 bis 6 eingestellt und für 3 Stunden bei 0°C gerührt. Es wird zusätzliches Wasser zugegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines öligen Rückstands konzentriert. Der ölige Rückstand wird in wenigen Millilitern Ethanol gelöst und tropfenweise bei 78°C zu einer Lösung von HCl in Dioxan (50 ml, 4 N) und HCl in Ethanol (30 ml, 1 N) gegeben. Nach der Zugabe wird die Reaktion für etwa 2 bis 3 Stunden auf 78°C erhitzt. Die Reaktion wird abgekühlt, dann wird die Lösung unter verringertem Druck konzentriert, Wasser wird zugegeben und dreimal mit Dichlormethan extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Die entstehende Aufschlämmung wird mit einer minimalen menge an Dichlormethan behandelt und unter Bildung der reinen Titelverbindung (1,38 g) filtriert. Eine Umkristallisation des Mutterlaugenmaterials (Hexan) ergibt zusätzliches, reines Produkt (0,68 g, gesamt 41%). GC/MS: M+ 221, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Die Verbindung von Schritt A (1,38 g, 6,24 mmol) wird in Dioxan (130 ml) gelöst und Lithiumhydroxidhydrat (3,9 g, 93,5 mmol) wird gelöst in Wasser (65 ml) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter Stickstoff bei RT gerührt und dann mit 5 N HCl angesäuert. Es wird Wasser zugegeben und mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,76 g, 63%) konzentriert. Masse (ES): 192 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 2
  • 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00410001
  • Schritt A
  • 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • Zu einer Suspension aus 60% Natriumhydrid (162 mg, 4,1 mmol) in trockenem DMF (10 ml), die unter Stickstoff auf 0°C gekühlt wurde, wird die Verbindung von Schritt A aus Beispiel 1 (600 mg, 2,7 mmol), gelöst in DMF (2 ml) tropfenweise gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 45 Minuten gerührt und dann wird Jodmethan (0,26 ml, 4,1 mmol) tropfenweise zugegeben. Das Bad wird nach 1 Stunde entfernt und das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Die Reaktion wird mit Eiswasser gestoppt und es bildet sich ein Niederschlag, der filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (600 mg, 94%) getrocknet wird, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. GC/MS: M+ 235, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wird gemäß Schritt B von Zwischenprodukt 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester hergestellt. Masse (ES–): 206 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 3
  • 5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00420001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 1 unter Verwendung von 4-Chloranilin und Ethyl-2-ethylacetoacetat hergestellt. Masse (ES–): 208 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 4
  • 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00420002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 2 unter Verwendung von 5-chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 3, Schritt A) und Jodmethan, Masse (ES–): 222 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 5
  • 3-Methyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00420003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 1 unter Verwendung von 4-Trifluormethylanilin und Ethyl-2-ethylacetoacetat hergestellt. Masse (ES–): 242 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 6
  • 1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00420004
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 2 unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 5, Schritt A) und Iodmethan hergestellt. Masse (ES–): 256 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 7
  • 5-Chlor-3-propyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00430001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 1 unter Verwendung von 4-Chloranilin und Ethyl-2-n-butylacetoacetat hergestellt. Masse (ES–): 236 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 8
  • 5-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00430002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 2 unter Verwendung von 5-Chlor-3-propyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 7, Schritt A) und Iodmethan hergestellt. Masse (ES–): 250 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 9
  • 1-Ethyl-5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00430003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 2 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 1, Schritt A) und Iodethan hergestellt. Masse (ES–): 250 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 10
  • 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure
    Figure 00440001
  • Die Verbindung N,N,N,N-Tetramethylethylendiamin (19,8 ml, 131,9 mmol) wird zu trockenem THF (120 ml) unter Stickstoff gegeben und auf –78°C mit einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt. Sek-Butyllithium (94 ml, 131,9 mmol, 1,4 M in Cyclohexan) wird tropfenweise zugegeben und die Temperatur wird zwischen –78°C bis –70°C mit einer Rührvorrichtung von oben gehalten. Die Suspension wird für 15 Minuten gerührt, dann wird 4-Trifluormethylbenzoesäure (11,4 g, 59,8 mmol) gelöst in 70 ml THF tropfenweise innerhalb des obigen Temperaturbereichs zugegeben und kann sic auf –50°C bis –40°C erwärmen. Das Rühren wird für 2 Stunden innerhalb des Temperaturbereichs fortgesetzt. Das Gemisch wird auf –78°C abgekühlt und Jodmethan (14,9 ml, 239,2 mmol) wird in 2 bis 3 Minuten zugegeben. Das Bad wird nach 10 Minuten entfernt und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt, mit Ether extrahiert und die wässrige Phase wird mit 5 N HCl angesäuert. Die angesäuerte Lösung wird mit Ether extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 10% EtOAc in Hexan und dann 25% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung (2,4 g, 20%). Masse (ES–): 203. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 11
  • 2-Brom-4-trifluormethylbenzoesäure
    Figure 00440002
  • Wasserfreies Kupfer-(II)-bromid (1,34 g, 6,0 mmol) und t-Butylnitrit (90%) (0,86 g, 7,5 mmol) werden zu trockenem Acetonitril (20 ml) unter Stickstoff gegeben und die Reaktion wird auf 65°C erhitzt. 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäure (1,03 g, 5,0 mmol) wird in 3 Portionen zugegeben und für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion wird abgekühlt und 5 N HCl wird zugegeben, mit Ether extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie, eine Elution mit 15% EtOAc in Hexan, dann 25% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung (0,80 g, 60%). Masse (ES–): 267, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 12
  • 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure
    Figure 00450001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 11 unter Verwendung von 2-Amino-4-trifluormethylbenzoesäure und Kupfer-(II)-chlorid hergestellt. Masse (ES–): 223 (M-H+), 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 13
  • 2-Methyl-4-trifluormethoxybenzoesäure
    Figure 00450002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 10 unter Verwendung von 4-Trifluormethoxybenzoesäure hergestellt. Masse (ES–): 219 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 14
  • 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure
    Figure 00450003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 1, Schritt B unter Verwendung von 5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonsäuremethylester hergestellt. Masse (ES–): 211 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 15
  • 7-Brom-1H-indol-2-carbonsäure
    Figure 00450004
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 1, Schritt B unter Verwendung von 7-Brom-1H-indol-2-carbonsäureethylester. Masse (ES–): 238 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 16
  • 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methylphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester
    Figure 00460001
  • Schritt A
  • 3-[4-(3-Brom-5-methylphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester
  • Die Verbindungen 3,5-Dibromtoluol (13,5 g, 54,0 mmol), 3-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)propionsäureethylester (3,0 g, 13,5 mmol) (Zwischenprodukt 59), Cäsiumcarbonat (5,27 g, 16,2 mmol), Kupfer(I)-chlorid (0,67 g, 6,7 mmol) und 2,2,6,6-Tetramethyl-3,5-heptandion (0,62 g, 3,4 mmol) werden zu 1-Methyl-2-pyrrolidon (35 ml) gegeben und über Nacht bei 120°C unter Stickstoff erhitzt. Nach dem Abkühlen wird HCl Säure (50 ml, 1 N) zugegeben, um die Reaktion zu stoppen. Es wird zusätzliches Wasser zugegeben und dreimal mit Ethylether extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 5% EtOAc in Hexan und dann 10% EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung (2,7 g, 51%). MS(ES+): 410 (M+NH4 +), 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 3-[4-(3-Acetyl-5-methylphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester
  • Die Verbindung von Schritt A (2,7 g, 6,9 mmol) wird in Toluol (85 ml) gelöst und Tributyl(1-ethoxyvinyl)zinn (2,56 ml, 7,6 mmol) und Dichlorbis(tiphenylphosphin)palladium-(II) (0,48 g, 0,69 mmol) werden zugegeben. Die Lösung wird entgast und für 5 Stunden unter Stickstoff auf 100°C erhitzt. Nachdem die Reaktion abgekühlt ist wird HCl Säure (40 ml, 1 N) zugegeben und für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mit EtOAc gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Es wird Öl in Ethylether (300 ml) gelöst und wässrige KF Lösung (200 ml, 0,1 N) wird zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt, mit Ethylether gewaschen und die organische Phase wird entfernt. Die Wasserphase wird zweimal mit Ethylether extrahiert, dann werden die Etherphasen vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie und eine Elution mit 5% EtOAc in Hexan und dann 10% EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung (1,3 g, 52%).
    MS (ES+): 372 (M+NH4 +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt C
  • 3-{2-Ethyl-4-[3-(1-hydroxyethyl)-5-methylphenoxy]phenyl}propionsäureethylester
  • (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (0,34 ml, 0,36 mmol, 1 N in Toluol) wird in trockenem Toluol (3,5 ml) gelöst und Boran-N,N-diethylanilinkomplex (0,64 ml, 3,6 mmol) wird zugegeben. Der Kolben wird in ein Wasserbad getaucht und die Verbindung von Schritt B (1,3 g, 3,6 mmol) wird in Toluol (9,0 ml) gelöst und tropfenweise zur Lösung gegeben, wobei die Temperatur zwischen 19°C und 23°C gehalten wird. Die Reaktion wird für 45 Minuten unter Stickstoff gerührt. Die Reaktion wird mit Methanol 81,2 ml) gefolgt von 1 N HCL (2,2 ml) gestoppt und für 15 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie mit einer Elution mit 10% EtOAc in Hexan, dann 20% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung 81,1 g, 85%). MS (ES+): 374 (M+NH4 +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt D
  • 3-{4-[3-(1-Azido-ethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-ethyl-phenyl)propionsäureethylester
  • Die Verbindung von Schritt C (1,1 g, 3,1 mmol) und Diphenylphosphorylazid (0,81 ml, 3,8 mmol) werden in Toluol (10,0 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und DBU wird tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wird für 2 Stunden unter Stickstoff bei 0°C und dann bei RT über Nacht gerührt. Azidotrimethylsilan (0,41 ml, 3,1 mmol) und Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 3,1 ml, 3,1 mmol) werden zur Lösung gegeben und für 8 Stunden auf 40°C erhitzt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 10% EtOAc in Hexan und dann 15% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung (0,93 g, 78%). MS (ES+): 399 (M+NH4 +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt E
  • 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methylphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester
  • Die Verbindung von Schritt D (0,93 g, 2,3 mmol) und Triphenylphosphin (0,96 g, 3,9 mmol) werden über Nacht in THF (20 ml) und Wasser (2 ml) gerührt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck mit einem Bad bei RT entfernt, in Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch SCX Säule und eine Elution mit 10% Ammoniak (2,0 M in Methanol) in Dichlormethan liefert die Titelverbindung (0,93 g, 78%).
    MS (ES+): 399 (M+NH4 +), 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 17
  • 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00470001
  • Schritt A
  • 2-[4-(3-Cyanophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  • Die Verbindungen 2-(4-Hydroxy-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (4,5 g, 18,9 mmol) ( WO 20030721 A ) 3-Cyanophenylborsäure (5,5 g, 37,8 mmol), getrocknetes Kupfer-(II)-acetat (6,8 g, 37,8 mmol) und getrocknete Molekularsiebe (11,3 g) werden zu Dichlormethan (225 ml) gegeben. Pyridin (15,3 ml, 189,0 mmol) wird tropfenwiese bei RT zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht mit einem Trocknungsröhrchen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mit Dichlor, ethan gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 10% EtOAc in Hexan und dann 15% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung (3,0 g, 47%). MS(ES+): 340 (M+H+), 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  • Die Verbindung von Schritt A (3,0 g, 8,9 mmol) wird über Nacht in einem Parr Schüttler mit 5% Pd/C (0,3 g) in Eisessig (422 ml) bei RT mit 40 psi Wasserstoff Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die meiste Essigsäure wird unter verringerten Druck mit dem Bad bei Raumtemperatur entfernt. Die Lösung wird mit verdünntem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (2,8 g 92%) konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS (ES+): 343 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 18
  • 2-[4-(4-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00480001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 17 unter Verwendung von 4-Cyanophenylborsäure und 2-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester ( WO 2003072102 A ) hergestellt. Masse (ES+): 366 (M+Na+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 19
  • 2-[4-(3-Aminomethyl-4-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00480002
  • 2-[4-(3-Cyano-4-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (240, mg, 0,68 mmol) (Zwischenprodukt 51) wird über Nascht in einem Parr Schüttler mit Raney Nickel (0,2 g) in Ammoniak (2 N Lösung in Methylalkohol, 50 ml) bei 40°C mit 60 psi Wasserstoff umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter verringertem Druck mit einem Bad bei Raumtemperatur unter Bildung der Titelverbindung (245 g, quantitativ) konzentriert, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS(ES+): 358 (M+H+), 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 20
  • 2-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester
    Figure 00480003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 19 unter Verwendung von 2-[4-(3-Cyano-5-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 55) hergestellt. Masse (ES+): 358 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 21
  • 2-[4-(5-Aminomethyl-2-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00490001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 19 unter Verwendung von 2-[4-(5-Cyano-2-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 54) hergestellt. Masse (ES+): 358 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 22
  • 2-[4-(3-Aminomethyl-4-fluorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00490002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 19 unter Verwendung von 2-[4-(3-Cyano-4-fluorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 53) hergestellt. Masse (ES+): 362 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 23
  • 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester
    Figure 00490003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 16 unter Verwendung von 1,3-Dibrom-5-fluorbenzol und 3-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)propionsäureethylester (Zwischenprodukt 59) hergestellt. Masse (ES+): 360 (M+H+). 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 24
  • 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
    Figure 00490004
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 16, Schritte A, C, D, und E unter Verwendung von 3'-Bromacetophenon und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. Masse (ES+): 314 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 25
  • 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
    Figure 00500001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 16 unter Verwendung von 1,3-Dibrom-5-fluorbenzol und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. Masse (ES+): 332 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 26
  • 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methylphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
    Figure 00500002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 16 unter Verwendung von 3,5-Dibromtoluol und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. Masse (ES+): 328 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 27
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester
    Figure 00500003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 33 unter Verwendung von 3,5-Difluorbenzonitril und 3-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)propionsäureethylester (Zwischenprodukt 59) hergestellt. Masse (ES+): 360 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 28
  • 3-{4-[2-(2-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäureethylester
    Figure 00510001
  • 3-{4-[2-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäureethylester (600 mg, 1,4 mmol) (Zwischenprodukt 56) wird in Dioxan (5 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Gekühlte HCl in Dioxan (30 ml, 4 N) wird zugegeben und die Reaktion wird durch eine SCX Säule gereinigt, die mit 10% Ammoniak (2 N Methanol) in Dichlormethan unter Bildung der Titelverbindung (390 mg, 85%) eluiert. Masse (ES+): 328 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 29
  • 2-{4-[3-(2-Amino-ethyl)-phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester
    Figure 00510002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 28 unter Verwendung von 2-{4-[3-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 58) hergestellt. Masse (ES+): 358 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 30
  • 2-Ethyl-4-trifluormethylbenzoesäure
    Figure 00510003
  • 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (0,10 g, 0,49 mmol) wird in THF (8 ml) gelöst und die Lösung wird auf –78°C gekühlt. IDA (2,0 M in Heptan/THF/Ethylbenzol, 0,55 ml, 1,1 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird auf –35°C erwärmt. Nachdem die dunkelpinkfarbene Farbe verschwunden ist, wird das Gemisch auf –78°C zurückgekühlt und IDA (2,0 M in Heptan/THF/Ethylbenzol, 0,55 ml, 1,1 mmol) wird zugegeben und bei –35°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf –78°C zurückgekühlt und Mel (0,15 ml, 2,4 mmol) wird zugegeben, auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, mit 5 M HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Entfernung der Lösemittel ergibt einen Rückstand (0,20 g) als Gemisch aus 56% der Titelverbindung und 44% des Ausgangsmaterials. Dieses Gemisch wird ohne Isolie rung verwendet und die Reinigung wird nach der Peptidkupplung ausgeführt. Masse (ES–): 217 (M-H+). 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 31
  • 2-Phenoxy-4-trifluormethylbenzoesäure
    Figure 00520001
  • Ein Gemisch aus 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzoesäure (2,50 g, 12 mmol), Phenol (2,26 g, 24 mmol) und Cs2CO3 (11,73 g, 36 mmol) in DMF (20 ml) wird unter N2 über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wird auf RT gekühlt, mit H2O gestoppt, mit 5 M HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Umkehrphasen HPLC liefert die Titelverbindung. Masse (ES–): 281,3 (M-H+), 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 32
  • 2-Phenoxy-4-trifluormethyl-benzaldehyd
    Figure 00520002
  • Ein Gemisch aus 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzaldehyd (4,97 g, 26 mmol), Phenol (2,64 g, 28 mmol) und Cs2CO3 (16,94 g, 26 mmol) in DMF (20 ml) wird unter N2 über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt. Es wird Wasser zugegeben, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie unter Elution mit 5% EtOAc in Hexan, dann 15% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung (5,30 g). Masse (ES–): 265,3 (M-H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 33
  • 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 00520003
  • Schritt A
  • 3-[4-(3-Cyanophenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 3-Fluorbenzonitrile (4,82 ml, 45 mmol), 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) (8,74 g, 45 mmol) und Cs2CO3 (29,32 g, 90 mmol) in DMF (60 ml) wird unter N2 über Nacht auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit Eis-H2O gestoppt, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie, eine Elution mit 10% EtOAc in Hexan, dann 15% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung (8,56 g). MS: (ES+) 296,1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Verbindung von Schritt A (6,16 g, 21 mmol) wird in HOAc (75 ml) gelöst. 5% Pd/C (0,62 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei RT unter 40–60 psi über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, konzentriert, in EtOAc gelöst, mit verdünntem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und erneut unter Bildung der Titelverbindung (5,97 g) konzentriert. MS: (ES+) 300,2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 34
  • 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
    Figure 00530001
  • Schritt A
  • 3-[4-(3-Brom-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird wie in Zwischenprodukt 16, Schritt A unter Verwendung von 1,3-Dibrom-5-fluorbenzol und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. MS: (ES+) 385 (M+NH4 +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 3-[4-(3-Acetyl-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird in Zwischenprodukt 16, Schritt B unter Verwendung der Verbindung des obigen Schritts A verwendet. MS:(ES+) 331(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt C
  • 3-{4-[3-Fluor-5-(1-hydroxyaminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
  • Die Verbindung von Schritt B (0,54 g, 1,64 mmol) wird in EtOH (8 ml) gelöst. NH2OH × HCl (0,11 g, 1,64 mmol), NaOAc (0,27 g, 3,28 mmol) und H2O werden zugegeben und für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert. Wasser wird zugegeben, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und erneut unter Bildung der Titelverbindung konzentriert (0,56g). MS: (ES+) 346,2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt D
  • 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
  • Die Verbindung von Schritt C (0,56 g, 1,62 mmol) wird in einem Gemisch aus MeOH (9,0 ml), AcOH (9,0 ml) und H2O (4,4 ml) gelöst. Zn-Staub (0,42 g, 6,49 mmol) wird zugegeben und bei RT für 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in EtOAc gelöst, mit verdünnten NaHCO3, Kochsalzlösung, über Na2SO4, filtriert und erneut unter Bildung der Titelverbindung konzentriert (0,53 g). MS: (ES+) 332,1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 35
  • [4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]essigsäuremethylester
    Figure 00540001
  • Die Titelverbindung wird gemäß in Zwischenprodukt 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Fluorbenzonitril und (4-Hydroxy-2-methylphenoxy)essigsäuremethylester hergestellt.
    MS:(ES+) 302,1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 36
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 00540002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5-Difluorbenzonitril und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. MS: (ES+) 318,2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 37
  • 3-[4-(2-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 00550001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 2-Fluorbenzonitril und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045), MS: (ES+) 300,12 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 38
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-trifluormethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 00550002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. MS: (ES+) 368,1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 39
  • 3-[4-(5-Aminomethyl-2-trifluormethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 00550003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Fluor-4-trifluormethylbenzonitril und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. MS: (ES+) 368,1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 40
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-4-trifluormethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 00560001
  • Schritt A
  • 3-[4-(3-Cyano-4-trifluormethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33, Schritt A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 5-Fluor-2-trifluormethylbenzonitril und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. MS: (ES+) 363,9, (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-4-trifluormethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Verbindung aus Schritt A (0,35 g, 0,96 mmol) wird 2 M NH3 in MeOH (50 ml), Raney Nickel (0,2 g) zugegeben. Das Gemisch wird bei 40°C unter 60 psi über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter Bildung der rohen Titelverbindung (0,44 g) konzentriert. MS: (ES+) 368,06 (M+H+).
  • Zwischenprodukt 41
  • 2-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00560002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 34 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 1,3-Dibrom-5-fluorbenzol und 2-(4-Hydroxy-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäureethylester ( WO 2003072102 ) hergestellt. MS: (ES+) 376,2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 42
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]-2,2-dimethylpropionsäuremethylester
    Figure 00560003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5-Difluorbenzonitril und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-2,2-dimethylpropionsäuremethylester (Zwischenprodukt 60) hergestellt. MS: (ES+) 346,2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 43
  • 3-{4-[3-(1-Aminopropyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
    Figure 00570001
  • Schritt A
  • 3-[4-(3-Fluor-5-propionylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33, Schritt A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5-Difluorpropiophenon und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. MS: (ES+) 345,2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 3-{4-[3-Fluor-5-(1-hydroxyaminopropyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 34, Schritt C beschriebenen Verfahren unter Verwendung von der Verbindung von Schritt A hergestellt. MS: (ES+) 360,2 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt C
  • 3-{4-[3-(1-Aminopropyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 34, Schritt D beschrieben Verfahren unter Verwendung von der Verbindung von Schritt B hergestellt. MS: (ES+) 346,3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 44
  • 3-{4-[3-(1-Aminopropyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester
    Figure 00570002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 16 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-[4-(3-Fluor-5-propionylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 43, Schritt A) hergestellt. Chirale HPLC tR = 6,532 min (LC Säule: CHIRALPAK AD 4,6 × 250 mm, 100% MeOH mit 0,2% DMEA, Flussrate: 1,0 ml/mm). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 45
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 00580001
  • Schritt A
  • 3-[4-(3-Brom-5-cyanophenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 16, Schritt A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5-Dibrombenzonitril und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 4, 1990, 1041-1045) hergestellt. MS: (ES+) 393,2 (M+NH4 +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 3-[4-(3-Cyano-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Verbindung des obigen Schritts A (0,60 g, 1,6 mmol) wird in DMF (10 ml), Trimethylboroxin (0,22 ml, 1,6 mmol), (Ph3P)4Pd (0,18 g, 0,16 mmol) und K2CO3 (0,66 g) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter N2 über Nacht auf 115°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt, mit 10% EtOAc in Hexan und dann 15% EtOAc in Hexan unter Bildung der Titelverbindung (0,40 g) eluiert. MS: (ES327,5 (M+NH4 +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt C
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33, Schritt B beschriebenen Verfahren unter Verwendung der Verbindung des obigen Schritts B hergestellt. Das Rohprodukt wird durch eine SCX Säule unter Elution mit 10% 2 M NH3 in MeOH/CH2Cl2 gereinigt. MS: (ES+) 314,5 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 46
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester
    Figure 00590001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 45 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5-Dibrombenzonitril und 3-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)propionsäureethylester (Zwischenprodukt 59) hergestellt. MS: (ES+) 342,5 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 47
  • 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00590002
  • Schritt A
  • 2-[4-(3-Cyano-5-flurorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00590003
  • 3,5-Difluorbenzonitril (1,286 g, 9,24 mmol) wird zu einer Suspension aus KF/Al2O3 (5,0 g, 40% KF), 18-Kronen-6 (220 mg, 0,84 mmol) und der Verbindung (a) des Zwischenprodukts 55, Schritt A (2,0 g, 8,4 mmol) in CH3CN (150 ml, HPLC Reinheit) gegeben. Das Gemisch wird bis zum Rückfluss erhitzt. Nach 2 Stunden kann die Reaktion RT ereichen, wird durch Celite filtriert und mit EtOAc/Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert und der rohe Rückstand wird auf SiO2 (5–10% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 1,95 g der Titelverbindung (65%, weißer Feststoff) blitzchromatographiert.
  • Schritt B
  • 2-[4-(3-Methylamino-5-flurorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00590004
  • Pd/C (140 mg, 10% Pd auf aktiviertem C, 0,027 mmol) wird zu einer Lösung der aus Schritt A erhaltenen Verbindung (1,70 g, 4,927 mmol) in Eisessig (200 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei RT unter H2 Atmosphäre (40 psi) über Nacht (etwa 14 h) gerührt und durch Celite (CH2Cl2 Waschschritte) filtriert. Das AcOH wird mit NaHCO3 neutralisiert und das Gemisch wird zwischen CH2Cl2 und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Rückstand wird auf SiO2 (0,2% Ethyldimethylamin, 30% iPrOH, 70% Hexan) unter Bildung von etwa 1,35 g der Titelverbindung (79%, farbloses Öl) blitzchromatographiert.
  • Zwischenprodukt 48
  • [3-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
    Figure 00600001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3,5-Difluorbenzonitril und (3-Hydroxyphenyl)essigsäuremethylester ( WO 2003072102 ) hergestellt. MS: (ES+) 290,3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 49
  • 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00600002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Zwischenprodukt 40 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Fluorbenzonitril und 2-(4-Hydroxyphenoxy)-2-methyl-propionsäureethylester ( WO 2002081454 ) hergestellt, außer dass die Reaktion bei RT und 500 psi für Schritt B ausgeführt wird. MS: (ES+) 330,3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Zwischenprodukt 50
  • 3-Methyl-5-trifluormethylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure
    Figure 00600003
  • Schritt A
  • 1-(2-Methylsulfanyl-5-trifluormethylphenyl)ethanon
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-5-trifluormethylacetophenon (3,0 g, 14,5 mmol) in trocknem DMF (20 ml) wird mit Natriumthiomethoxid (1,22 g, 17,4 mmol) behandelt und die Reaktion wird für 2 Stunden bei RT unter N2 gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N HCl (10 ml) gestoppt, mit Et2O verdünnt und dann zweimal mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung des Rohprodukts entfernt, das auf Silicagel adsorbiert und dann unter Verwendung von 5/1 Hexan/Aceton unter Bildung von 2,88 g (85%) des Produkts auf der Säule gereinigt. Rf = 0,57 (1/1 Hexan/Aceton). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,31 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,80 Hz), 2,68 (s, 3H), 2,48 (s, 3H).
  • Schritt B
  • 3-Methyl-5-trifluormethyl-benzo[b]thiophene-2-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1-(2-Methylsulfanyl-5-trifluormethylphenyl)-ethanon (oben hergestellt) (2,06 g, 8,79 mmol) und Bromessigsäure (7,33 g, 52,8 mmol) in Essigsäure (20 ml) wird bis zum Rückfluss erhitzt und für 20 Stunden unter N2 gerührt. Die Reaktion wird gekühlt und es wird Wasser unter Bildung einer Aufschlämmung zugegeben. Die Aufschlämmung wird filtiert und die Feststoffe werden mit Wasser gewaschen, um nach dem Trocknen in einem Vakuumofen bei 45°C 1,59 g (69%) des Produkts zu erhalten. Rf = 0,18 (1/1 Hexan/Aceton). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES) m/z Masse berechnet für C11H7O2SF3 260. Gefunden 259 (M-1, 100%).
  • Zwischenprodukt 51
  • 2-[4-(3-Cyano-4-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00610001
  • Schritt A
  • 2-[4-(3-Cyano-4-nitrophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00610002
  • Ein Gemisch aus 9,6 g (58 mmol) 2,5-Difluorbenzonitrile, 13,8 g (58 mmol) an 2-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester ( WO 2003072102 ), 34,5 g an 40% w/w Kaliumfluorid-Aluminiumoxid, 1,56 g (5,8 mmol) 18-Kronen-6 in CH3CN wird unter Argonatmosphäre am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, zwischen gleichen Teilen an Wasser und Ether aufgeteilt und stark geschüttelt. Die wässrige Phase und die Aluminiumsedimente werden getrennt und die entstehende organische Phase wird einmal mit einer gesättigten Kaliumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum kon zentriert. Das rohe Material wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Man erhält etwa 19,6 g an 2-[4-(3-Cyano-4-nitrophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester erhalten.
  • Schritt B
  • 2-[4-(4-Amino-3-cyanophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00620001
  • Ein Gemisch aus 7 g (18,2 mmol) an 2-[4-(3-Cyano-4-nitrophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester und 700 mg Pd(C) 10% in 50 ml EtOH wird für 2 Stunden bei RT hydriert. Das Gemisch wird über Celite filtriert und mit EtOH gewaschen. Das Lösemittel wird unter Bildung von 6,4 g der Titelverbindung verdampft, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Schritt C
  • 2-[4-(4-Brom-3-cyanophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00620002
  • Zu einem Gemisch aus 2,5 ml (21,2 mmol) an t-BuONO und 3,79 g (17 mmol) of CuBr2 in Acetonitril werden bei 65°C unter Argonatmosphäre 5 g (14,1 mmol) an 2-[4-(4-Amino-3-cyanophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester in 10 ml Acetonitril gegeben. Nachdem die Zugabe gewaschen wurde, wird die Reaktion bei derselben Temperatur für 15 Minuten gerührt. Die Reaktion kann Raumtemperatur erreichen und es wird HCl (2 N) zugegeben. Das Gemisch wird mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit HCl (2 N) gewaschen über MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 5,8 g der Totelverbindung konzentriert, die im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wird.
  • Schritt D
  • 2-[4-(3-cyano-4-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  • Ein verschlossenes Röhrchen wird mit 3 g (7,2 mmol) an 2-[4-(4-Brom-3-cyanophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester, 80 mg (0,35 mmol) Pd(OAc)2, 192 mg (0,7 mmol) P(o-Tolyl)3, 1,1 ml (7,9 mmol) Sn(CH3)4 und 3 ml Et3N in 5 ml DMF gefüllt und bei 115°C unter Argonatmosphäre über Nacht erhitzt. Zum Gemisch wird HCl (2 N) (10 ml) gegeben und das Gemisch wird mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das gewünschte Produkt wird durch Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat 15:1 als Eluent unter Bildung von 680 mg (27%) der Titelverbindung gereinigt. MS Daten (Ionenfalle): m/z 353,8 [M+H] als Grundpeak, m/z 376,1 [M+Na] und m/z 511,7.
  • Zwischenprodukt 52
  • 2-{4-[3-(3-Aminopropyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}methylpropionsäureethylester
    Figure 00630001
  • Schritt A
  • 2-[4-(3-Formylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methypropionsäureethylester
    Figure 00630002
  • Ein verschlossenes Röhrchen wird mit Pd(OAc)2 (36 mg, 0,14 mmol), 2-(Ditertbutylphosphino)biphenyl (76 mg, 0,4 mmol) und K3PO4 (3,56 g, 14 mmol) befüllt. Das Röhrchen wird evakuiert und mit Argon erneut gefüllt und mit einem Gummiseptum ausgestattet. Toluol (10 ml), gefolgt von 3-Brombenzaldehyd (0,81 ml, 7 mmol) und 2-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester ( WO 2003072102 A ) (2 g, 8,4 mmol) in Toluol (10 ml) werden über eine Spritze zugegeben. Das Röhrchen wird unter Argon verschlossen und bei 110°C für zwei Tage gerührt. Das Gemisch wird mit 30 ml Diethylether verdünnt, durch ein Celitekissen filtriert und unter Bildung eines rohen Öl konzentriert. Das entstehende Öl wird durch Blitzchromatographie unter Verwendung von 10:1 Hexan/Ethylacetat als Eluent unter Bildung von 900 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • Schritt B
  • 2-{4-[3-(2-Cyanovinyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methypropionsäureethylester
    Figure 00630003
  • Z:E Gemisch
  • Zu einer Lösung aus Diethyl(cyanomethyl)phosphonat (0,466 ml, 2,63 mmol) in THF (5 ml) bei –78°C wird tropfenweise t-BuOK (2,63 ml, 2,63 mmol) unter einer Stickstoffüberschichtung zugegeben. Die Lösung wird für 30 Minuten gerührt und 2-[4-(3-Formylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (900 mg, 2,63 mmol) in THF (10 ml) wird langsam bei derselben Temperatur zugegeben. Das Gemisch wird bei –78°C für weitere 30 Minuten gerührt und dann auf 0°C erwärmt, mit 25% NH4Cl (wässrige) gestoppt, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung: Silicagelchromatographie. Eine Elution mit 12:1 Hexan/Ethylacetat ergibt 825 mg eines 70:3 = Gemisches aus E/Z Isomeren der Titelverbindung.
  • Schritt C
  • 2-{4-[3-(3-Aminopropyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 2-{4-[3-(2-Cyanovinyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methypropionsäureethylester (700 mg, 1,9 mmol) und 70 mg Pd(C) 10% in 10 ml EtOH wird für 1 Stunde bei RT hydriert. Dann wird es über Celite filtriert und mit EtOH gewaschen. Das Lösemittel wird verdampft und das rohe Material wird unter Verwendung von Silicagelchromatographie mit 25:1 Hexan/Ethylacetat als Eluent unter Bildung von 460 mg der Titelverbindung gereinigt. MS Daten (Ionenfalle): m/z 390 [M+Na] als Grundpeak, m/z 368 [M+H], m/z 294 und 254 (im Positivmodus).
  • Zwischenprodukt 53
  • 2-[4-(3-Cyano-4-fluorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00640001
  • Schritt A
  • 1-Brom-2,5-difluor-4-nitrobenzol
    Figure 00640002
  • Zu einer Lösung aus 2-Brom-1,4-difluorbenzol (10 g, 51,8 mmol) in 40 ml Schwefelsäure wird bei 0°C tropfenweise 35 ml Salpetersäure gegeben, wobei die innere Temperatur unter 20°C gehalten wird. Das Gemisch wird dann auf Eis gegossen und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit NaHCO3 (3×) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das rohe Material wird durch Silicagelchromatographie (Hexan/Aceton 10:1) unter Bildung von 11,25 g der Titelverbindung gereinigt.
  • Schritt B
  • 2,5-Difluor-4-nitrobenzonitril
    Figure 00640003
  • Ein Gemisch aus 1-Brom-2,5-difluor-4-nitrobenzol (5 g, 21 mmol) und 2,44 g (27 mmol) CuCN in 20 ml DMF wird in einem verschlossenen Röhrchen unter Argonatmoisphäre über Nacht auf 160°C erhitzt. Das Gemisch wird mit 50 ml Wasser und NH4OH (3 × 20 ml) gewaschen und dann mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 3,8 g der Titelverbindung eingedampft, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Schritt C
  • 2-[4-(5-Cyano-4-fluor-2-nitrophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00650001
  • Ein Gemisch aus 2,5-Difluor-4-nitrobenzonitril (1,6 g, 8,7 mmol), 2,1 g (8,7 mmol) an 2-(4-Hydroxy-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester ( WO 2003072102 A ), 5,25 g an 40% G/G Kaliumfluorid-Aluminiumoxid, 230 mg (0,87 mmol) 18-Kronen-6 in CH3CN wird unter Argonatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch auf RT gekühlt, zwischen gleichen Teilen aus Ether und Wasser aufgeteilt und stark geschüttelt. Die wässrige Phase und die Aluminiumoxidsedimente werden getrennt und die entstehende organische Phase wird einmal mit gesättigter Kaliumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Material wird durch Silicagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat 15:1) unter Bildung von 2,4 g der Titelverbindung gereinigt.
  • Schritt D
  • 2-[4-2-Amino-5-cyano-4-fluorphenoxy-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00650002
  • Ein Gemisch aus 2-[4-(5-cyano-4-fluor-2-nitrophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (1,5 g, 3,7 mmol), 150 mg Pd(C) 10% in 30 ml EtOH wird über Nacht bei RT hydriert. Dann wird es über Celite filtriert und mit EtOH gewaschen. Das Lösemittel wird unter Bildung von 1,4 g der Titelverbindung verdampft, die im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet wird.
  • Schritt E
  • 2-[4-(3-Cyano-4-fluorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  • Zu einer Lösung aus 2-[4-(2-Amino-5-cyano-4-fluorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (1,4 g, 3,7 mmol) in einem Gemisch aus 80 ml THF/8 ml Wasser werden 2,91 ml (52,6 mmol) H3PO2, eine katalytische Menge an Cu2O und eine Lösung aus 312 mg (4,5 mmol) NaNO2 in 3 ml Wasser gegeben. Nach dem Rühren bei RT über Nacht wird das Gemisch mit einer wässrigen NaHCO3 Lösung verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wässrigem NH4Cl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Eine Reinigung durch Silcagelchromatographie (Hexan/Ethylacetat 10:1) ergibt etwa 479 mg der Titelverbindung. MS Daten: (Innenfalle/ESI+): m/z 380,1 [M+Na] als Grundpeak und m/z 358,1 [M+H].
  • Zwischenprodukt 54
  • 2-[4-(5-Cyano-2-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00660001
  • Schritt A
  • 3-Fluor-4-methyl-5-nitrobenzonitril
    Figure 00660002
  • Es wird Kaliumnitrat (4,51 g, 44,54 mmol) in 3 oder 4 Portionen zu 3-Fluor-4-methylbenzonitril (6,02 g, 44,54 mmol) in konzentrierter H2SO4 (50 ml) bei 0°C gegeben und gerührt. Die tieforange Lösung wird für 2 Stunden bei 0°C und dann für 1 Stunde bei RT gerührt. Das Gemisch wird zu 800 ml Eis gegeben und mit 150 ml an AcOEt extrahiert. Das Gemisch kann sich auf RT erwärmen und die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird erneut mit 100 ml AcOEt extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts (7,64 g, 93%) konzentriert. Obwohl das Produkt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann, kann eine Blitzchromatographie in Silica unter Verwendung von Hexan:Ethylacetat (10:1) als Eluent ausgeführt werden.
  • Schritt B
  • 2-[4-(5-Cyano-4-nitro-2-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00660003
  • Es wird eine Lösung aus 3-Fluor-4-methyl-5-nitrobenzonitril (2,85 g, 15,49 mmol) und Ethyl-2,2-dimethyl-2-(3'-methyl-4'-hydroxy)phenyloxyacetat ( WO 2003072102 A ) (3,69 g, 15,49 mmol) in 150 ml Acetonitril hergestellt und 7,12 g Kaliumfluorid (40% in Aluminiumoxid) und 18-Kronen-6-ether (409 mg, 1,55 mmol) werden zugegeben und für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf RT gekühlt und es werden gleiche Teile Wasser und Diethylether (80 ml + 80 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wird und die Aluminiumoxidsedimente werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Produkts (5,77 g, 94%) konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Schritt C
  • 2-[4-(5-Cyano-4-amino-2-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00670001
  • Es wird eine Lösung der aus Schritt B erhaltenen Verbindung (5,08 g, 12,76 mmol) in 150 ml of Ethanol erhalten und zu einer Aufschlämmung aus 508 mg Pd/C (10%) in 20 ml of Ethanol gegeben. Der Kolben wird mit einem Septum verschlossen, mehrmals mit H2 gespült und über Nacht unter einem positiven H2 Druck gespült. Danach wird die Aufschlämmung durch ein Celitekissen filtriert und die Lösung wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts (4,60 g, 98%) eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
  • Schritt D
  • 2-[4-(5-Cyano-2-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  • Es werden 30 ml HCl (2 N) zu einer Lösung von Schritt C (2,07 g, 5,63 mmol) in 100 ml THF-AcOH (9:1) gegeben und für 5 Minuten gerührt. Es werden 1,7 ml H2O2 (3%) zugegeben und dann wird eine Lösung aus Natriumnitrit (388 mg, 5,63 mmol) in Wasser (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wird für 30 min bei 0°C gerührt und dann für 2 Stunden bei RT. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung mehrmals gewaschen, bis die wässrige Phase pH 9 erreicht. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschne. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung des Rohprodukts (1,69 g, 85%) eingedampft. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie in Silica unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (6:1) als Lösemittel gereinigt. Massenspektrum (m/e): 354 (M+1).
  • Zwischenprodukt 55
  • 2-[4-(3-Cyano-5-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00670002
  • Schritt A
  • 2-[4-(3-Cyano-5-nitrophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00670003
  • Ein Gemisch aus 3,5-Dinitrobenzonitril (3,65 g, 18,90 mmol), Verbindung (a) ( WO 2003072102 A ) (3 g, 12,60 mmol) und K2CO3 (2,1 g, 15,194 mmol) in DMF (40 ml, HPLC Reinheit) wird bei 95°C gerührt. Nach 12 Stunden wird das Gemisch in Kochsalzlösung gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organi sche Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert und das erhaltene Rohmaterial wird auf SiO2 (10% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 5,54 g des Arylethers (94%, weißer Feststoff) blitzchromatographiert.
  • Schritt B
  • 2-[4-(3-Cyano-5-aminophenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00680001
  • Pd/C (600 mg, 10% Pd auf aktiviertem C, 0,564 mmol) wird zu einer Lösung der Nitroverbindung von Schritt B (4,3 g, 11,20 mmol) in EtOH (50 ml, HPLC Reinheit) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden unter H2 Atmosphäre (1 atm) bei RT gerührt. Das Gemisch wird durch Celite (EtOAc Waschschritte) filtriert und das Lösemittel wird im Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wird auf SiO2 (10 bis 30% EtOAc/Hexan) durch Blitzchromatographie unter Bildung von 3,94 g der Aminoverbindung (99%, farbloses Öl) gereinigt.
  • Schritt C
  • 2-[4-(3-Cyano-5-iodphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00680002
  • Ter-BuONO (1,5 ml, 12,61 mmol) wird zu einer auf 0°C gekühlten Lösung des Arylamins von Schritt B (400 mg, 1,13 mmol) und 12 (1,72 g, 6,77 mmol) in CH3CN (18 ml, HPLC Reinheit) gegeben. Das Gemisch kann RT erreichen, wird in Kochsalzlösung gegossen und mit TBME extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert. Das entstehende rohe Material wird auf SiO2 (3% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 416 mg der Titelverbindung (79%, weißer Feststoff) blitzchromatographiert.
  • Schritt D
  • 2-[4-(3-Cyano-5-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  • Me4Sn (292 mg, 1,631 mmol) wird zu einer Lösung des Iodids von Schritt C (380 mg, 0,8172 mmol) und Pd(PPh3)4 (95 mg, 0,08172 mmol) in DMF (12 ml, wasserfrei) gegeben. Das Gemisch wird auf 120°C erwärmt und bei der Temperatur für 90 Minuten gerührt. Es kann RT erreichen, wird durch Celite filtriert und mit EtOAc/Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wird auf 120°C erwärmt und bei der Temperatur für 90 Minuten gerührt. Es kann RT erreichen, wird durch Celite filtriert und it EtOAc/Kochsalzlösung gewaschne. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert. Der rohe Rückstand wird auf SiO2 (3–5% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 270 mg der Titelverbindung (94%, farbloses Öl) blitzchromatographiert.
  • Zwischenprodukt 56
    Figure 00690001
  • Schritt A
  • 3-Methyl-4-brombenzyloxyphenol
    Figure 00690002
  • Benzylbromid (3 ml, 25,2 mmol) wird zu einer Suspension aus 3-Methyl-4-bromphenol (4,7 g, 25,13 mmol) und K2CO3 (3,5 g, 25,32 mmol) in CH3CN (40 ml, HPLC Reinheit) gegeben und das Gemisch wird bei RT für 16 Stunden gerührt. Es wird mit verdünnter HCl (1 M) angesäuert und zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Produkt wird durch Blitzchromatographie auf SiO2 (1–2% EtOAc/Hexan) unter Bildung von etwa 6,5 g des benzylierten Phenols (93%, weißer Feststoff) gereinigt.
  • Schritt B
    Figure 00690003
  • Ethylacrylat (12 ml, 114,7 mmol) wird zu einer Lösung aus 3-Methyl-4-brombenzyloxyphenol (6,5 g, 23,465 mmol), Palladiumacetat (560 mg, 2,494 mmol), P(o-Tol)3 (1,5 g, 4,928 mmol) und DIPEA (12 ml, 68,89 mmol) in EtCN (120 ml, HPLC Reinheit) gegeben. Das Gemisch wird auf 95°C erhitzt und bei der Temperatur für 60 Stunden gerührt. Es kann RT ereichen, durch Celite filtriert und zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert und das entstehende rohe Material wird auf SiO2 (2–3% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 6,55 g des Heck Produkts (94%, weißer Feststoff) blitzchromatographiert.
  • Schritt C
    Figure 00690004
  • Palladium (1,2 g, 10% auf Aktivkohle, 1,127 mmol) wird zu einer Lösung des Benzyloxyphenols (6,5 g, 21,96 mmol) in EtOH (120 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wird unter H2 Atmosphäre (H2 Ballon) über Nacht (etwa 14 h) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite und das Lösemittel wird in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der rohe Rückstand wird auf SiO2 (5–10–15% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 4,20 g der Titelverbindung (92%, weißer Feststoff) blitzchromatographiert.
  • Schritt D
    Figure 00700001
  • Ein Gemisch aus 2-Fluorbenzaldehyd (2,35 g, 18,934 mmol), der Verbindung von Schritt C (3,5 g, 16,827 mmol) und K2CO3 (1,35 g, 9,76 mmol) in wasserfreiem DMF (30 ml) wird auf 140°C erhitzt und das Gemisch wird bei der Temperatur für 2 Stunden gerührt. Es kann RT erreichen und wird in Kochsalzlösung gegossen. Die organische Phase wird mit EtOAc verdünnt, mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Der entstehende rohe Rückstand wird auf SiO2 (3–5% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 2,38 g des Substitutionsprodukt (45%, farbloses Öl) blitzchromatographiert. Schritt E
    Figure 00700002
  • Nitromethan (1 ml, 18,46 mmol) wird zu einer Suspension der in Schritt D erhaltenen Aldehydverbindung von Schritt D (560 mg, 1,795 mmol) und Ammoniumacetat (500 mg, 6,486 mmol) in AcOH (Eisessig, 12 ml) gegeben und das Gemisch wird auf 115°C erhitzt. Nach 5 Stunden kann es RT erreichen und wird dann mit NaHCO3 (s) neutralisiert und zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der auf SiO2 (3% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 395 g des Kondensationsprodukts (62%, farbloses Öl) blitzchromatographiert. Schritt F
    Figure 00700003
  • Palladium (100 mg, 10% auf Aktivkohle, 0,094 mmol) wird zu einer Lösung des in Schritt E erhaltenen Nitroalkens (400 mg, 1,1267 mmol) in EtOH (15 ml) und konzentrierter HCl (1 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter H2 Atmosphäre (H2 Ballon) über Nacht (etwa 14 h) gerührt und durch Celite filtriert. Das Lösemittel wird in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der rohe Rückstand wird in CH2Cl2 (20 ml) und Boc2O (1 g) gelöst und Et3N (1,5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden bei RT gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit HCl (3% wässrige Lösung) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter Bildung eines rohen Materials konzentriert, das auf SiO2 (5% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 302 mg der Titelverbindung (63%, farbloses Öl) blitzchromatographiert.
  • Zwischenprodukt 57
  • 2-[4-(3-Amino-5-flurorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00710001
  • Schritt A
  • 2-[4-(3-Nitro-5-flurorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 00710002
  • Die Verbindung 3,5-Difluornitrobenzol (1,477 g, 9,28 mmol) wird zu einer Suspension der Verbindung (a) von Zwischenprodukt 55, Schritt A (2 g, 8,4 mmol), KF (4,5 g, 40% in Al2O3) und 18-Kronen-6 (210 mg, 0,8 mmol) in CH3CN (40 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt und für 4 Stunden gerührt. Es kann RT erreichen und zwischen EtOAc und Kochsalzlösung aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der auf SiO2 (3–5% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 2,4 g des Kupplungsprodukts (76%, farbloses Öl) blitzchromatographiert.
  • Schritt B
  • 2-[4-(3-Amino-5-flurorphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  • Palladium auf Kohle (300 mg, 10% Pd auf aktiviertem C, 0,282 mmol) wird zu einer Lösung der in Schritt A erhaltenen Nitroverbindung (2,4 g, 6,366 mmol) in MeOH (80 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für 2 h unter H2 Atmosphäre (Ballon) gerührt und durch Celite (EtOAc Waschschritte) filtriert. Das Lösemittel wird im Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt wird durch Blitzchromatographie auf SiO2 (10% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 2,0 g der Titelverbindung (90%, farbloses Öl) gereinigt.
  • Zwischenprodukt 58
    Figure 00710003
  • Schritt A
    Figure 00710004
  • Die Verbindung (a) von Zwischenprodukt 55, Schritt A (1,6 g, 6,722 mmol) und Boraldehyd (2 g, 13,35 mmol) werden zu einer Suspension aus Cu(OAc)2 (2,45 g, 13,488 mmol) in einem Gemisch aus Pyridin (5,4 ml) und CH2Cl2 (40 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei RT unter Luftatmosphäre in Gegen wart von Molekularsieben für 36 Stunden gerührt. Es wird durch Celite (CH2Cl2 Waschschritte) filtriert und zwischen CH2Cl2 und verdünnter HCl (3% wässrige Lösung) aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der auf SiO2 (5–10% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 0,525 mg des nicht reagierten Ausgangsverbindung (a) und 700 mg des Kuppelprodukts (30%, farbloses Öl) blitzchromatographiert wird.
  • Schritt B
    Figure 00720001
  • Nitromethan (4 ml, 73,84 mmol) wird zu einer Suspension des von Schritt A erhaltenen Aldehyds (1,3 g, 3,8 mmol) und Ammoniumacetat (1,2 g, 15,566 mmol) in AcOH (Eisessig, 15 ml) gegeben und das Gemisch wird auf 110°C erwärmt. Nach 4 h 30 min kann es RT erreichen, wird mit NaHCO3 (s) neutralisiert und zwischen EtOAc und H2O aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der auf SiO2 (10% EtOAc/Hexan) unter Bildung von 980 mg der Titelverbindung (67%, farbloses Öl) blitzchromatographiert.
  • Schritt C
    Figure 00720002
  • Palladium (100 mg, 10% auf Aktivkohle, 0,094 mmol) wird zu einer Lösung aus dem von Schritt B erhaltenen Nitroalken (1,0 g, 2,597 mmol) in einem Gemisch aus MeOH (25 ml) und konzentrierter HCl (1 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter H2 Atmosphäre (H2 Ballon) über Nacht (etwa 14 h) gerührt und durch Celite filtriert. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der rohe Rückstand wird auf SiO2 (10–20–30% iPrOH, 0,2% DIPEA/Hexan) unter Bildung von 200 mg der Titelverbindung (22%, farbloses Öl) blitzchromatographiert.
  • Schritt D
    Figure 00720003
  • Boc2O (165 mg, 0,7575 mmol) und Et3N (0,25 ml, 1,82 mmol) werden zu einer Lösung des aus Schritt C erhaltenen Amins (180 mg, 0,606 mmol) in CH2Cl2 (12 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 15 min gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit HCl (3% wässrige Lösung) extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der unter Bildung von 140 mg der Titelverbindung (58%, farbloses Öl) auf SiO2 blitzchromatographiert wird (10–20% EtOAc/Hexan).
  • Zwischenprodukt 59
  • 3-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)propionsäureethylester
    Figure 00730001
  • Schritt A: Benzylschutz von 3-Ethylphenol
  • Das 3-Ethylphenol (244 g, 2,0 mol, 1,0 Äqu.) und Benzylbromid (350,6 g, 2,05 mol, 1,025 Äqu.) werden in einem 5 Liter fassenden Kolben mit 1,0 Liter DMF gerührt. Es wird ein 15°C Bad angebracht, um die Reaktionstemperatur auf 20 bis 25°C zu halten. Das Kaliumcarbonat (359,6 g, 2,6 mol, 1,3 Äqu.) wird mit 350 ml DMF zugegeben und das Gemisch wird über Nacht (14 Stunden) bei 20 bis 25°C gerührt. Tert-Butylmethylether (MTBE, 650 ml) wird zum Gemisch gegeben. Die Feststoffe im Gemisch werden über ein Hyflo Kissen filtriert und mit 650 ml MTBE gewaschen. Das Filtrat wird mit einer Lösung aus 1150 ml an 0,35 N HCl gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 500 ml MTBE rückextrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 500 ml Wasser und dann mit 50 ml gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert und bei 40°C auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 424 g eines hellgelben, flüssigen Öls eingedampft.
  • Schritt B: N-Bromierung
  • Das Ausgangsmaterial (420 g, 1,98 mol nicht korrigiert, 1 Äqu.) und 1800 ml of Acetonitril werden zu einem 5 l Kolben gegeben und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das N-Bromsuccinimid (341,8 g, 1,92 mol, 0,97 Äqu.) wird in 4 bis 5 Portionen über 15 bis 20 Minuten zugegeben. Es wird ein 15°C Wasserbad an den Kolben angebracht, um die Temperatur auf weniger als 40°C zu halten. Das NBS wird in den Kolben mit 200 ml ACN gewaschen Die Reaktion wird für 2 Stunden gerührt, währenddessen die Temperatur von 37°C auf 20°C abnimmt. Das Gemisch wird in einen Rotationsverdampfer überführt und zu einem weichlichen Öl (etwa 900 g) eingedampft. Zu diesem Öl werden 2000 ml MTBE gegeben und das Gemisch wird in einen Trenntrichter überführt. Hier wird es einmal mit 750 ml an 1 N HCl, einmal mit 750 ml an 0,3 N HCl und einmal mit 500 ml an gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und dann auf einem 40°C Bad im Vakuum unter Bildung von etwa 567,8 g eines hellorgangen Öls eingedampft.
  • Schritt C: Formylation
  • Das Ausgangsöl (509,2 g, 1,75 mol, 1 Äqu.) wird in 1,0 l THF gelöst und über Nacht über 4 A Molekularsieben getrocknet. Die Lösung wird in einen 12 Liter fassenden Dreihalskoben filtriert und mit 3,0 l THF gewaschen. Unter Stickstoffatmosphäre wird das Gemisch auf –70°C bis –72°C gekühlt. n-Butyllithium, 2,5 M in Hexan (800 ml, 2,0 mol, 1,15 Äqu.) werden langsam über 1 Stunde 40 Minuten zugegeben, während die Temperatur unter –68°C gehalten wird. Die Reaktion wird dann für 5 Minuten gerührt und dann wird trockenes DMF (1 l, 12,9 mol, 7,37 Äqu.) so schnell wie möglich zugegeben, während die Temperatur unter –48°C gehalten wird. Die Kühlung wird entfernt und die Reaktion wird auf –14°C erwärmt. Eine Lösung aus 1 N HCl (3,0 l) wird über 3 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird in einen Trenntrichter überführt und dann mit 4 l Diethylether und dann mit 3,5 Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit einer Lösung aus 1 l an 1 N HCl, 1 l gesättigter NaCl Lösung und 2 l gesättigter NaCl Lösung gewaschen. Die Etherlösung wird über 500 g Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert, mit Ether gewaschen und auf einem 40°C Bad zu einem konstanten Gewicht unter Bildung von etwa 417,4 g an braunem Öl (99,4% Gewichtsausbeute) eingedampft.
  • Schritt D: Horner.Emmons
  • Zu einem 12 l fassenden Kolben, der mit einem Heizmantel, einer Stickstoffatmosphäre und einem Rührer ausgestattet ist, werden 4 l Ethanol (2B-3) gegeben. Das Kaliumcarbonat (679,1 g, 4,01 mol, 3,15 Äquivalente), das Aldehyd (375 g, 1,56 mol, 1 Äqu.) und Triethylphosphonoacetat (454,7 g, 2,03 mol, 1,3 Äqu.) werden zum 12 l fassenden Kolben gegeben und dann mit einer Gesamtmenge von 900 ml Ethanol hineingewaschen. Die Reaktion wird über 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt und dann für 2 Stunden und 15 Minuten am Rückfluss erhitzt und kann dann auf RT abkühlen. Das Gemisch wird zur Entfernung der Kaliumsalze filtriert und das Filtrat wird auf 1270 g unter Entfernung des meisten Alkohols eingedampft. Das Öl wird in einen Trennkolben überführt und es werden 4 l Ethylacetat zugegeben und mit 0,6 N HCl gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 4 l an 0,1 N HCl und dann mit 2 l gesättigter NaCl Lösung rückextrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann zu einem dunkelbraunen Öl auf einem 40°C Bad unter Bildung von 565 g eingedampft.
  • Schritt E: Hydrierung
  • Das Ausgangsöl, 1000 g (Theo., 2,62 mol von HEW) wird in 4 l Ethylacetat gelöst und zu einem 3 Gallonen fassenden Autoklaven gegeben. Es werden etwa 250 g (42% wassernass) an 10% Palladium-auf-Kohle zugegeben. Das Gemisch wird bei 50 psi Wasserstoff bei 50°C hydriert. Nachdem die Reaktion vollständig ist wird das Gemisch auf 20 bis 25°C gekühlt und über Nacht unter 50 psi Wasserstoffdruck gehalten. Der Katalysator wird filtriert und mit 1,5 l Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wird auf einem 40°C Bad unter Bildung von etwa 732,2 g der schließlichen rohen Verbindung verdampft.
  • Die schließliche Verbindung wird wie unten beschrieben gereinigt. Eine 5 kg Biotage Flash Chromatographiesäule wird mit 10 l an 95:5 Heptan:Ethylacetat vorkonditioniert. Etwa 250 g des rohen Endprodukts (120 Gewichtsprozent Ausbeute aus Schritt 4 SM, GC 70%) wird auf die Säule mit 250 ml an 10:1 Heptan:Ethylacetat aufgetragen. Die Säule wird mit 20 l an 95:5 Heptan:Ethylacetat (4 l Fraktionen) eluiert, bevor die Verunreinigungen eluiert werden, und dann mit 20 l an 95:5 Heptan:Ethylacetat (2 l Fraktionen). Die Fraktionen werden durch TLC (Silica, 4:1 Heptan:Ethylacetat) und/oder durch GC analysiert. Zu diesem Zeitpunkt enthalten die Fraktionen > 95% reines Produkt. Die Elution wird mit 40 l an 80:20 Heptan:Ethylacetat eluiert, wobei 4 l Fraktionen genommen werden. Die das Endprodukt mit > 95% Reinheit (gemäß GC) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem klaren Öl eingedampft (farblos bis leicht gelb). (131,4 g, 52,5 Gewichtsprozent Ausbeute, 63,1% Ausbeute aus Schritt D Aldehydausgangsmaterial).
  • Zwischenprodukt 60
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2,2-dimethylpropionsäuremethylester
    Figure 00750001
  • Schritt A
  • 2-Methyl-4-anisaldehyd
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dimethylanisol (50 g, 0,37 mol), Cu2+ Sulfatpentahydrat (90 g, 0,36 mol) und Kaliuperoxydisulfat (301 g, 1,11 mol) in Acetonitril/Wasser (1:1, 2,6 l) wird stark gerührt und für 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird auf RT abgekühlt und mit CH2Cl2 (4 l) extrahiert und mit Wasser (2 l) gewaschen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird erneut mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und unter Bildung von 55 g (~100%) Produkt konzeritriert, das wie es ist verwendet wird. 1H NMR (DMSO-d6): 10,05 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,6 (s, 3H).
  • Schritt B
  • 4-Methoxy-2-methylbenzylalkohol
  • NaBH4 (14,82 g, 0,39 mol) wird zu einer Lösung der Verbindung von Schritt A (55 g, 0,37 mol) in EtOH (800 ml) gegeben. Die Reaktion wird mit Wasser (3 l) gestoppt, mit 5 N HCl angesäuert und mit Et2O extrahiert. Die organischen Anteile werden abgetrennt und konzentriert. Das Rohprodukt wird durch Biotage 75 l (Hexan:EtOAc, 9:1) unter Bildung von etwa 17,35 g (30%) gereinigt. 1H NMR (CDCl3): 7,22 (m, 1H), 6,7 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
  • Schritt C
  • Essigsäure-4-methoxy-2-methylbenzylester
  • Eine Lösung der Verbindung von Schritt B (17,35 g, 0,114 mol) in CH2Cl2 (900 ml) wird auf 0°C gekühlt und TEA (23,3 ml, 0,167 mol) und Acetylchlorid (9,3 ml, 0,131 mol) werden zugegeben. Die Reaktion wird für 1 Stunde gerührt und dann mit 1 N HCl gestoppt, mit wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung eines Öls (22,14 g, ~100%) konzentriert. 1H NMR (CDCl3): 7,24 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
  • Schritt D
  • 3-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-2,2-dimethylpropionsäuremethylester
  • Die Verbindung von Schritt C (22,14 g, 0,114 mol) wird in CH2Cl2 gelöst und mit 1-Methoxy-1-trimethylsiloxy-2-methyl-1-propen (53,3 g, 0,306 mol) und Mg(ClO4)2 (2,58 g, 0,012 mol) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei RT gerührt. Nach der Vervollständigung wird die Reaktion mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das rohe Produkt wird gereinigt (Biotage 75 M (Hexan:EtOAc, 9:1 bis 8:2)), um etwa 18,7 g (70%) zu erhalten. 1H NMR (CDCl3): 6,97 (d, 1H), 6,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,2 (s, 6H).
  • Schritt E
  • 3-(4-Hydroxyphenyl)-2,2-dimethylpropionsäuremethylester
  • BBr3 (1 M in CH2Cl2, 79 ml) wird auf 0°C gekühlt und die Verbindung von Schritt D (9,35 g, 0,0395 mol) wird tropfenweise über 10 Minuten zugegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde 0°C wird die Reaktion mit 1:1 MeOH:CH2Cl2 gestoppt. Die organischen Anteile werden konzentriert und das entstehende Öl wird durch ein Kissen aus Silicagel mit Hexan:EtOAc (8:2) gegeben. Die Fraktionen 1 und 2 werden konzentriert und etwa 7,5 g (85%) der gewünschten Verbindung werden isoliert. 1H NMR (CDCl3): 6,87 (d, 1H), 6,6 (m, 2H), 4,9 (bs, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,2 (s, 6H).
  • Zwischenprodukt 61
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-chlorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 00760001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem für Zwischenprodukt 33 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 3-Chlor-5-fluorbenzonitril und 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester hergestellt. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: 4, 1990, 1041-1045). MS: (ES+) 334 (M+H+), 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
  • Beispiel 1
  • Allgemeine Verfahren zur Kupplung und Hydrolyse
  • Schritt A – Kupplungsschritt
  • Säure (1,0 Äqu.), Amin (1,0–1,5 Äqu.), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydochlorid (1,2–1,5 Äqu.), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (1,2–1,5 Äqu.) und N,N-Diisopropylethylamin (1,0 Äqu.) werden über Nacht unter Stickstoff bei RT in trockenem THF oder trockenem DMF gerührt. Es wird Wasser zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit 1 N HCl, dann gesättigtem Natriumbicarbonat, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 10–15% EtOAc in Hexan und dann 25% EtOAc in Hexan liefert den Zwischenproduktester, der im obigen allgemeinen Verfahren gezeigt ist.
  • Schritt B – Hydrolyseschritt
  • Die Verbindung von Schritt A (1 Äqu.) wird in Dioxan/Wasser (2:1 v/v, ~0,02 M) mit Lithiumhydroxidhydrat (7–13 Äqu.) hydrolysiert. Die Reaktion wird über Nacht bei RT unter Stickstoff gerührt und dann mit 5 N HCl angesäuert, Wasser wird zugegeben, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der schließlichen Säure konzentriert.
  • Beispiel 2
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]-phenoxy}-phenyl)propionsäure
    Figure 00770001
  • Schritt A
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäureethylester
  • 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (41,3 mg, 0,20 mmol), 3-{4-[3-(1-Amino-ethyl)-5-fluorphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 23) (80,0 mg, 0,23 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydochlorid (46,5 mg, 0,24 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (32,8 mg, 0,24 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,035 ml, 0,20 mmol) werden über Nacht unter Stickstoff bei RT in trockenem THF (8 ml) gerührt. Wasser wird zugegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit 1 N HCl, dann gesättigtem Natriumbicarbonat, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 15% EtOAc in Hexan und dann 25% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung (84,1 mg, 76%), MS(ES+): 546 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-phenyl)propionsäure
  • Die Verbindung von Schritt A (84,1 mg, 0,15 mmol) wird in Dioxan (6 ml) und Lithiumhydroxidhydrat (85 mg, 2,02 mmol) gelöst und Wasser (3 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei RT unter Stickstoff gerührt und dann mit 5 N HCl angesäuert. Wasser wird zugegeben, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (66,4 mg, 84%) konzentriert. Exakte Masse berechnet für C28H28F4NO4 (M+H+) 518,1954, gefunden 518,1956. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 3
  • 2-(4-{3-[(2,4-Bistrifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00770002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2,4-Bis-trifluormethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H24F6NO5 (M+H+): 556,1559, gefunden 556,1561. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 4
  • 2-(4-{3-[(2,4-Dimethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00780001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2,4-Dimethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H30NO5 (M+H+): 448,2240, gefunden 448,2118, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 5
  • 2-Methyl-2-(4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 00780002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)phenoxy]-2-methylpropionsäure (Zwischenprodukt 49) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H25F3NO5 (M+H+): 488,1685, gefunden 488,1674. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 6
  • 2-Methyl-2-(4-{3-[(4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 00780003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Trifluormethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)phenoxy]-2-methyl-propionsäure (Zwischenprodukt 49) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H23F3NO5 (M+H+): 474,1588, gefunden 474,1505, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 7
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 00790001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO5 (M+H+): 502,1841, gefunden 502,1844. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 8
  • 2-{4-[3-(Isopropoxycarbonylaminomethyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 00790002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den in Beispiel 140 allgemein beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Isopropylchlorformiat und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Masse (ES+): 402,3 (M+H+).
  • Beispiel 9
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethoxybenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 00790003
  • Schritt A
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethoxybenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäureethylester
  • Die Verbindung 2-Methyl-4-trifluormethoxybenzoesäure (30,0 mg, 0,14 mmol) (Zwischenprodukt 13), 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) (47,0 mg, 0,14 mmol), o-(7-Azobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (62,0 mg, 0,16 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,023 ml, 0,14 mmol) werden unter Stickstoff über Nacht bei RT in DCM (3 ml) und trockenem DMF (0,5 ml) gerührt. Wasser wird zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Das Gemisch wird mit 1 N HCl und gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 15% EtOAc in Hexan und dann 25% EtOAc in Hexan liefert die Titelverbindung (41 mg, 55%). MS(ES+): 546 (M+H+), 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethoxybenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
  • Die Verbindung von Schritt A (41,0 mg, 0,075 mmol) wird in Dioxan (4 ml) und Lithiumhydroxidhydrat (62,0 mg, 1,5 mmol) gelöst und Wasser (2 ml) wird zugegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei RT unter Stickstoff gerührt und dann mit 5 N HCl angesäuert. Es wird Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert, das mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (35,0 mg, 90%) hergestellt wird. Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO6 (M+H+): 518,1790, gefunden 518,1797. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 10
  • 2-(4-{3-[(4-Methoxy-2-methylbenzoylamino)methylphenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-methoxybenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H30NO6 (M+H+): 464,2073, gefunden 464,2082. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 11
  • 2-(4-{3-[(3,4-Dimethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3,4-Dimethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Am inomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H30NO5 (M+H+): 448,2124, gefunden 448,2126. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 12
  • 2-(4-{3-[(2,4-Dichlorbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methyl-propionsäure
    Figure 00810001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2,4-Dichlorbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H24C12NO5 (M+H+): 488,1032, gefunden 488,1041, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 13
  • 2-(4-{3-[(4-Ethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Ethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H30NO5 (M+H+): 448,2124, gefunden 448,2099. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 14
  • 2-(4-{3-[(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00810003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24F4NO5 (M+H+): 506,1591, gefunden 506,1581. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 15
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-(3-[(2-methylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 00820001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H28NO5 (M+H+): 434,1967, gefunden 434,1954. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 16
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-nitro-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-phenoxy)propionsäure
    Figure 00820002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Nitro-4-triflouromethylbenzoesäure ( US 4 868 833 A ) und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24F3N2O7 (M+H+): 533,1536, gefunden 533,1518, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 17
  • 2-(4-{3-[(4-Acetylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00820003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Acetylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H28NO6 (M+H+): 462,1897, gefunden 462,1917. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 18
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{[2-(4-trifluormethylphenyl)acetylamino]methyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 00830001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von (4-Trifluormethylphenyl)essigsäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO5 (M+H+): 502,1841, gefunden 502,1832. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 19
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{[methyl-(2-methyl-4-trifluormethoxybenzoyl)amino]methyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 00830002
  • Der Ester der Titelverbindung wird gemäß Zwischenprodukt 2, Schritt A unter Verwendung von 2-Ethyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethoxybenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäureethylester (Beispiel 9, Schritt A) hergestellt und dann gemäß Beispiel 9, Schritt B unter Bildung der Titelverbindung hydrolysiert. Exakte Masse berechnet für C28H29F3NO6 (M+H+): 532,1947, gefunden 532,1921. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 20
  • 3-(2-Methyl-4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy)phenyl)-propionsäure
    Figure 00830003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H25F3NO4 (M+H+): 472,1736, gefunden 472,1744. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 21
  • 2-(4-{3-[(2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00840001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure (J. Am. Chem. Soc., 73, 1951, 2375) und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO6 (M+H+): 518,1790, gefunden 518,1788, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 22
  • 2-(4-{3-[(2-Chlor-4-fluorbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00840002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H24ClFNO5 (M+H+): 472,1327, gefunden 472,1322, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 23
  • 2-(4-{3-[(3-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00840003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-(4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24F4NO5 (M+H+): 506,1591, gefunden 506,1593. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 24
  • 2-(4-{3-[(2,3-Dimethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00850001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2,3-Dimethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H30NO5 (M+H+): 448,2124, gefunden 448,2111, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 25
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-3-[(2-methylsulfanyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 00850002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methylsulfanyl-4-trifluormethylbenzoesäure ( WO 99 02 489 A ) und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO5S (M+H+): 534,1562, gefunden 534,1542, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 26
  • 2-(4-{3-[(2-Methansulfinyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00850003
  • Die Verbindung 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-methylsulfanyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure (61,7 mg, 0,12 mmol) (Beispiel 25) wird in Chloroform (5 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und feste 3-Chlorperoxybenzoesäure (77%) (24,7 mg, 0,11 mmol) wird zugegeben. Die Lösung wird für 15 Minuten gerührt und mit Wasser gestoppt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird mit Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, und dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (18,6 mg, 30%) ohne weitere Reinigung konzentriert. Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO6S (M+H+): 550,1511, gefunden 550,1490, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 27
  • 2-(4-{3-[(4-Isobutylbenzoylamino)methyl]phenoxy-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00860001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Isobutylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H34NO5 (M+H+): 476,2437, gefunden 476,2437, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 28
  • 2-(4-{3-[(4-Isopropylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00860002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Isopropylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H32NO5 (M+H+): 462,2299, gefunden 462,2280. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 29
  • 2-(4{3-[(2-Brom-4-methylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00860003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Brom-4-methylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H27BrNO5 (M+H+): 512,1073, gefunden 512,1069, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 30
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 00870001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26ClN2O5 (M+H+): 493,1530, gefunden 493,1547, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 31
  • 3-(4-{3-[(2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenyl)-propionsäure
    Figure 00870002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure (J. Am. Chem. Soc., 73, 1951, 2375) und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H25F3NO5 (M+H+): 488,1685, gefunden 488,1680. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 32
  • 3-(4-{3-[(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 00870003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H22F4NO4 (M+H+): 476,1485, gefunden 476,1503. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 33
  • 2-Methyl-2-(2-Methyl-4-{4-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 00880001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 2-[4-(4-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 18) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO5 (M+H+): 502,1841, gefunden 502,1832. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 34
  • 2-[4-(3-1[(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 00880002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-carbonsäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H23ClF3N2O5 (M+H+): 523,1248, gefunden 523,1247, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 35
  • 2-[4-(3-{[(1H-Indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 00880003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1H-Indol-2-carbonsäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27N2O5 (M+H+): 459,1290, gefunden 459,1918, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 36
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlorbenzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00890001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H23ClNO4S (M+H+): 480,1036, gefunden 480,1016, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 37
  • 3-[4-(3-{[(5-Fluor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00890002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24FN2O4 (M+H+): 447,1720, gefunden 447,1720, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 38
  • 3-[2-Methyl-4-(3-{[(5-trifluormethoxy-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 00890003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Trifluormethoxy-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H24F3N2O5 (M+H+): 513,1637, gefunden 513,1647. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 39
  • 3-[2-Methyl-4-(3-{[(5-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]-propionsäure
    Figure 00900001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Methyl-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27N2O4 (M+H+): 443,1971, gefunden 443,1966. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 40
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00900002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Am inomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H25ClNO4S (M+H+): 494,1193, gefunden 494,1189. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 41
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 00900003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 9 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 2-[4-(3-Am inomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27ClNO5S (M+H+): 524,1298, gefunden 524,1304, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 42
  • 3-3-[2-Methyl-4-(3-{[(naphthalin-2-carbonylamino]methyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 00910001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von Naphthalin-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H26NO4 (M+H+): 440,1862, gefunden 440,1873. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 43
  • 3-[4-(3-([(5-Cyano-3-methyl-1H-indol-2-carbonylamino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00910002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Cyano-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (J. Med. Chem. 1997, 40 (18), 2843-2857) und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H26N3O4 (M+H+): 468,1923, gefunden 468,1903. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 44
  • 3-[4-(3-{[(5-Cyano-1-methyl-1H-indol-2-carbonylamino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00910003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Cyano-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (J. Med. Chem. 1997, 40 (18), 2843-2857) und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H26N3O4 (M+H+): 468,1923, gefunden 468,1903. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 45
  • 3-[4-(3-{[(4-Chlor-1H-indol-2-carbonylamino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00920001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24ClN2O4 (M+H+): 463,1425, gefunden 463,1399. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 46
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-phenyl-1H-indol-2-carbonylamino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00920002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-phenyl-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C32H28ClN2O4 (M+H+): 539,1738, gefunden 539,1736, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 47
  • 3-[4-(3-{[(5-Cyano-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl)phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00920003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 9 unter Verwendung von 5-Cyano-1H-indol-2-carbonsäure (J. Med. Chem. 1997, 40 (18), 2843-2857) und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H24N3O4 (M+H+): 454,1767, gefunden 454,1743, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 48
  • 2-(4-{3-Fluor-5-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 00930001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 2-[4-(3-aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26F4NO5 (M+H+): 520,1747, gefunden 520,1747. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 49
  • 3-[4-(3-{([(6-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00930002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 6-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Am inomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24ClN2O4 (M+H+): 463,1425, gefunden 463,1427, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 50
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00930003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26ClN2O4 (M+H+): 477,1581, gefunden 477,1584, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 51
  • 3-[2-Methyl-4-(3-{[(3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 00940001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26NO4S (M+H+): 460,1582, gefunden 460,1578. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 52
  • 3-[4-(3-{[(Benzo[b]thiophen-2-carbonylamino]methyl)phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00940002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24NO4S (M+H+): 446,1439, gefunden 446,1439. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 53
  • 3-(2-Methyl-4-{3-[(4,4,4-trifluorbutyrylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 00940003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 4,4,4-Trifluor-buttersäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C21H23F3NO4 (M+H+): 410,1579, gefunden 410,1586. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 54
  • 3-(4-{3-Fluor-5-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 00940004
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24F4NO4 (M+H+): 490,1641, gefunden 490,1653. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 55
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)-amino]-methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00950001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H25ClFN2O4 (M+H+): 495,1487, gefunden 495,1487, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 56
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{[(3-methyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00950002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 5) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H25F4N2O4 (M+H+): 529,1750, gefunden 529,1757, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 57
  • 3-[2-Methyl-4-(3-{[(3-methyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl)phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 00950003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methyl-5-trifluormethyl-1Hindol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 5) und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H26F3N2O4 (M+H+): 511,1844, gefunden 511,1834, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 58
  • 3-[4-(3-{[(5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00960001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26FN2O4 (M+H+): 461,1877, gefunden 461,1873. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 59
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00960002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methyl-5-trifluor-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H25F2N2O4 (M+H+): 479,1782, gefunden 479,1787, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 60
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00960003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H24ClFNO4S (M+H+): 512,1099, gefunden 512,1160. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 61
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00970001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H26ClFNO5S (M+H+): 542,1204, gefunden 542,1190, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
  • Beispiel 62
  • 2-{4-[3-(5-Chlor-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 00970002
  • Schritt A
  • 4-Chlor-2-methylbenzoesäuremethylester
  • 4-Chlor-2-methylbenzoesäure (3,4 g, 20,0 mmol) wird in einer Lösung aus Methanol (25 ml) und Dichlormethan (200 ml) gelöst und Tetramethylsilyldiazomethan (15 ml, 30,0 mmol, 2 M in Hexan) wird tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur nahe RT unter einigem kühlen gehalten wird. Die Reaktion wird über Nacht bei RT unter Stickstoff gerührt. Wasser wird zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung ohne Reinigung konzentriert (3,3 g, 90%). GC/MS: M+ 184, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B
  • 2-Brommethyl-4-chlorbenzoesäuremethylester
  • Die Verbindung von Schritt A (1,0 g, 5,4 mmol), N-Bromsuccinimid (1,1 g, 6,0 mmol) und Benzoylperoxid (katalytische Menge) werden über Nacht in Kohlenstofftetrachlorid (10 ml) unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird der Feststoff durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Ether wird zugegeben und das Gemisch wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der übrige Feststoff wird mit Hexan behandelt und durch Filtration unter Bildung der Titelverbindung (0,65 g, 45%) gesammelt. GC/MS: M,+ 263/264, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt C
  • 2-{4-[3-(5-Chlor-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester
  • Die Verbindung aus Schritt B (76 mg, 0,29 mmol), 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) (120 mg, 0,33 mmol) und Kaliumcarbonat (92 mg, 0,66 mmol) werden in trockenem DMF (10 ml) gelöst und bei RT über Nacht unter Stickstoff gerührt. Wasser wird zu der Reaktion gegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 10% EtOAc in Hexan dann 25% EtOAc in Hexan ergibt die Titelveribndung (38 g, 26%). MS(ES+): 512 (M+H+), 1HNMR (400 MHz, CDCl3)
  • Schritt D
  • 2-{4-[3-(5-Chlor-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methylpropionsäure
  • Die Verbindung von Schritt C (38 mg, 0,074 mmol) wird in Dioxan (4 ml) und Lithiumhydroxidhydrat (40 mg, 0,95 mmol) gelöst, wird in Wasser (2 ml) gelöst und zugegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht unter Stickstoff gerührt und dann mit 5 N HCl angesäuert. Wasser wird zugegeben und das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (36,8 mg, quantitativ) konzentriert. Exakte Masse berechnet für C26H24ClFNO5 (M+H+) 484,1327, gefunden 484,1345. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 63
  • 3-(4-{3-Fluor-5-[(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 00980001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H21F5NO4 (M+H+): 494,1391, gefunden 494,1379, 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 64
  • 3-(4-{3-Fluor-5-[(2-methoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 00990001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure (J. Am. Chem. Soc., 73, 1951, 2375) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24F4NO5 (M+H+): 506,1591, gefunden 506,1568, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 65
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 00990002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27ClFN2O4 (M+H+): 509,1643, gefunden 509,1619, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 66
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 00990003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29ClFN2O5 (M+H+): 539,1749, gefunden 539,1733, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 67
  • 2-{4-[3-Fluor-5-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01000001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 62, Schritte C und D, unter Verwendung von 2-Brommethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H25FNO5 (M+H+): 450,1717, gefunden 450,1699. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 68
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{([(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01000002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27F2N2O4 (M+H+): 493,1939, gefunden 493,1932, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 69
  • 2-(4-(3-Fluor-5-{[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonylamino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01000003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O5 (M+H+): 523,2045, gefunden 523,2038, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 70
  • 3-[4-(3-{[(7-Brom-1H-indol-2-carbonylamino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01010001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 7-Brom-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure methylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24BrN2O4 (M+H+): 507,0919, gefunden 507,0929, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 71
  • 2-(4-{3-[(2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]-4-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01010002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-4-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 19) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26F4NO5 (M+H+): 520,1747, gefunden 520,1730, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 72
  • 3-[4-(3-{[(1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01010003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 6) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H27F4N2O4 (M+H+): 543,1907, gefunden 543,1883, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 73
  • 2-[4-(3-{[(1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01020001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 6) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H29F4N2O5 (M+H+): 573,2012, gefunden 573,2009, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 74
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01020002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H30ClN2O5 (M+H+): 521,1854, gefunden 521,1843, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 75
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01020003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28ClN2O4 (M+H+): 491,1737, gefunden 491,1731, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 76
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-methyl-5-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01030001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 20) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H29F3NO5 (M+H+): 516,1998, gefunden 516,2005. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 77
  • 2-(4-(3-[(2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]-5-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01030002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 20) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26F4NO5 (M+H+): 520,1747, gefunden 520,1774. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 78
  • 3-[4-(3-{[(5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01030003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28FN2O4 (M+H+): 475,2033, gefunden 475,2019, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 79
  • 2-[4-(3-{[(5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01040001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H30FN2O5 (M+H+): 505,2139, gefunden 505,2147, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 80
  • 2-(4-{3-[3-(2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)propyl]phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01040002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-{4-[3-(3-Aminopropyl)phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 52) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28F4NO5 (M+H+): 534,1904, gefunden 534,1890, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 81
  • 2-[4-(3-{[(1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl)-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01040003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 6) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 20) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C31H32F3N2O5 (M+H+): 569,2263, gefunden 569,2264, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 82
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl-5-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01050001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 20) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H32ClN2O5 (M+H+): 535,200, gefunden 535,1976, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 83
  • 2-[4-(3-{[(1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01050002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 6) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H30CF3N2O5 (M+H+): 555,2107, gefunden 555,2088, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 84
  • 3-[4-(3-{[(1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01050003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 6) und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H28F3N2O4 (M+H+): 525,2001, gefunden 525,1984, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 85
  • 2-[4-(3-{[(5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01060001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28FN2O5 (M+H+): 491,1982, gefunden 491,1995, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 86
  • 2-[4-(3-Fluor-5-{[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonylamino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01060002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy)-2-rnethyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27F2N2O5 (M+H+): 509,1879, gefunden 509,1888, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 87
  • 2-(4-{5-[(2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]-2-methyl-phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01060003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluorbenzoesäure und 2-[4-(5-Aminomethyl-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 21) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26F4NO5 (M+H+): 520,1747, gefunden 520,1730, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 88
  • 2-(4-{4-Fluor-3-[(2-fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01070001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluorbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-4-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 22). Exakte Masse berechnet für C26H23F5NO5 (M+H+): 524,1496, gefunden 524.1494, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 89
  • 3-[4-(3-{[(3-Chlor-1H-indol-6-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01070002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Chlor-1H-indol-6-carbonsäure ( WO 99 00 128 A ) und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33). Exakte Masse berechnet für C26H24ClN2O4 (M+H+): 463.1420, gefunden 463.1425. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 90
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, Isomer 1
    Figure 01070003
  • Der Methylester der Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1 Schritt A unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und (R,S)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 34) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung des Esterenantiomers verwendet. Die Titelverbindung wird dann gemäß Beispiel 1, Schritt B unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O4 (M+H+): 507,2095, gefunden 507,2096. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 91
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, Isomer 2
    Figure 01080001
  • Der Methylester der Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Schritt A, unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und (R,S)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 34) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung der Esterantiomere verwendet. Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Schritt B unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O4 (M+H+): 507,2095, gefunden 507,2096. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 92
  • 3-[4-(3-{[(1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]-2,2-dimethylpropionsäure
    Figure 01080002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1,3-Dimethyl-5-trifluormethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 6) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]-2,2-dimethyl-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 42). Exakte Masse berechnet für C31H31F4N2O4 (M+H+): 571,2220, gefunden 571,2208. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 93
  • 2-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure, Isomer 1
    Figure 01080003
  • Der Methylester der Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Schritt A, unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und (R,S)-2-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung der Esterenamtiomere verwendet. Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Schritt B, unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28F4NO5 (M+H+): 534,1904, gefunden 534,1887. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 94
  • 2-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure, Isomer 2
    Figure 01090001
  • Der Methylester der Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Schritt A, unter Verwendung von, Schritt A 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und (R,S)-2-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methyl-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung des Esterenantiomere verwendet. Die Titelverbindung wird dann gemäß Beispiel 1, Schritt B, unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28F4NO5 (M+H+): 534,1904, gefunden 534,1884, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 95
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-methyl-5-[(4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01090002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Trifluormethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 20). Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO5 (M+H+): 502,1841, gefunden 502,1841. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 96
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-methyl-5-{[methyl-(4-trifluormethylbenzoyl)amino]methyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 01090003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Zwischenprodukt 2, Schritt A und B, unter Verwendung von 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-methyl-5-[(4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäureethylester (Beispiel 95, Schritt A) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H29F3NO5 (M+H+): 516,1998, gefunden 516,1990. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 97
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-fluor-5-[(2-fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01100001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-5-trifluormethylbenzoesäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 27). Exakte Masse berechnet für C26H23F5NO4 (M+H+): 508,1547, gefunden 508,1534. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 98
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluorphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01100002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 27). Exakte Masse berechnet für C29H29ClFN2O4 (M+H+): 523,1800, gefunden 523,1776. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 99
  • 3-[2-Ethyl-4-(3-fluor-5-{[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01100003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Beispiel 1) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 27). Exakte Masse berechnet für C28H27F2N2O4 (M+H+): 493,1939, gefunden 493,1942. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 100
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01110001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 24). Exakte Masse berechnet für C29H30ClN2O4 (M+H+): 505,1894, gefunden 505,1909. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 101
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01110002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 24). Exakte Masse berechnet für C29H30FN2O4 (M+H+): 489,2189, gefunden 489,2190. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 102
  • (R)-3-[4-(3-(1-[(5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)aminoethyl)phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01110003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 24). Exakte Masse berechnet für C28H28FN2O4 (M+H+): 475,2021, gefunden 475,2033. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 103
  • 2-[4-(3-Fluor-5-{1-[(3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure, Isomer 1
    Figure 01120001
  • Der Ethylester der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1, Schritt A, unter Verwendung von 3-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und (R,S)-2-{4-[3-(1-Aminoethy)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung der Esterenantiomere verwendet. Die Titelverbindung wird dann gemäß Beispiel 1, Schritt B, unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29FNO5S (M+H+): 522,1750, gefunden 522,1749. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 104
  • 2-[4-(3-Fluor-5-{1-[(3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure, Isomer 2
    Figure 01120002
  • Der Ethylester der Titelverbindung wird gemäß dem Allgemeinen Verfahren, Schritt A, wie in Beispiel 1 beschrieben, unter Verwendung von 3-Methylbenzo[b]thiophen-2-carbonsäure und (R,S)-2-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung der Esterenantiomere verwendet. Die Titelvweribndung wird dann gemäß Beispiel 1, Schritt B unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29FNO5S (M+H+): 522,1750, gefunden 522,1749. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 105
  • 2-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure, Isomer 1
    Figure 01120003
  • Der Ethylester der Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Schritt A, unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und (R,S)-2-{4-(3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung der Esterenantiomere verwendet. Die Titelverbindung wird dann gemäß dem Beispiel 1, Schritt B, unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H30F2N2O5 (M+H+): gefunden, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 106
  • 2-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure, Isomer 2
    Figure 01130001
  • Der Ethylester der Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Schritt A, unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und (R,S)-2-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung der Esterenantiomere verwendet. Die Titelverbindung wird dann gemäß Beispiel 1, Schritt B, unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H30F2N2O5 (M+H+): gefunden, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 107
  • 3-(2-Methyl-4-{2-[2-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy)phenyl)propionsäure
    Figure 01130002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 3-{4-[2-(2-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 28). Exakte Masse berechnet für C27H27F3NO4 (M+H+): 486,1892, gefunden 486,1893. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 108
  • 3-[4-(2-{2-[(5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl)phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01140001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 3-{4-[2-(2-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 28). Exakte Masse berechnet für C28H28FN2O4 (M+H+): 475,2033, gefunden 475,2015. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 109
  • 3-[4-(2-{2-[(5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01140002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und 3-(4-[2-(2-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 28). Exakte Masse berechnet für C28H28ClN2O4 (M+H+): 491,1737, gefunden 491,1724. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 110
  • [3-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluorphenoxy)phenyl]essigsäure
    Figure 01140003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und [3-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (Zwischenprodukt 48). Exakte Masse berechnet für C26H23ClFN2O4 (M+H+): 481,1330. gefunden 481,1327. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 111
  • [3-(3-Fluor-5-{[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]essigsäure
    Figure 01150001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und [3-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)phenyl]essigsäuremethyl (Zwischenprodukt 48). Exakte Masse berechnet für C25H21F2N2O4 (M+H+): 451,1469, gefunden 451,1478. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 112
  • [3-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)phenyl]essigsäure
    Figure 01150002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und [3-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (Zwischenprodukt 48). Exakte Masse berechnet für C25H20ClFNO4S (M+H+): 484,0786, gefunden 484,0778. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 113
  • (3-{3-Fluor-5-[(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)essigsäure
    Figure 01150003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methyl-5-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und [3-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (Zwischenprodukt 48). Exakte Masse berechnet für C24H20F4NO4 (M+H+): 462,1332, gefunden 462,1328, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 114
  • 2-[4-(3-{[(1-Ethyl-5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01160001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1-Ethyl-5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 9) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure (Zwischenprodukt 47). Exakte Masse berechnet für C30H31F2N2O5 (M+H+): 537,2201, gefunden 537,2215, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 115
  • 3-[4-(3-{([(1-Ethyl-5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01160002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 1-Ethyl-5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 9) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36). Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O4 (M+H+): 507,2095, gefunden 507,2096, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 116
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-3-propyl-1H-indol-2-carbonylamino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01160003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-propyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 7) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 24). Exakte Masse berechnet für C30H32ClN2O4 (M+H+): 519,2051, gefunden 519,2038. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 117
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-propyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01170001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-propyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 7) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 36). Exakte Masse berechnet für C29H29ClFN2O4 (M+H+): 523,1800, gefunden 523,1810, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 118
  • (R)-3-(2-Ethyl-4-{3-fluor-5-[1-(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01170002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-5-trifluormethylbenzoesäure und (R)-3-{4-[3-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-ethyl-phenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 23). Exakte Masse berechnet für C27H25F5NO4 (M+H+): 522,1703, gefunden 522,1686. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 119
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluor-phenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01170003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 23). Exakte Masse berechnet für C30H31ClFN2O4 (M+H+): 537,1956, gefunden 537,1956. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 120
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01180001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1-methyl-3-propyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 8) und (R)-3-{4-[3-(1-Amino-ethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 24). Exakte Masse berechnet für C31H34ClN2O4 (M+H+): 533,2207, gefunden 533,2197. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 121
  • (R)-3-[2-Ethyl-4-(3-fluor-5-{1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01180002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 23). Exakte Masse berechnet für C30H31F2N2O4 (M+H+): 521,2252, gefunden 521,2236. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 122
  • (R)-3-[2-Ethyl-4-(3-fluor-5-{1-[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01180003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methyl-5-fluor-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-ethylphenyl)propionsäureethylester (Zwischenprodukt 23). Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O4 (M+H+): 507,2095, gefunden 507,2087. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6).
  • Beispiel 123
  • (R)-3-[2-Ethyl-4-(3-fluor-5-(1-[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01190001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-ethyl-phenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 23). Exakte Masse berechnet für C29H28ClFNO4S (M+H+): 540,1412, gefunden 540,1439, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 124
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methylphenoxy)-2-methyphenyl]propionsäure
    Figure 01190002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methylphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 26). Exakte Masse berechnet für C30H32FN2O4 (M+H+): 518,1954, gefunden 518,1956, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 125
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl)-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01190003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 26). Exakte Masse berechnet für C29H30FN2O4 (M+H+): 489,2190, gefunden 489,2169, 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 126
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-3'-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01200001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 26). Exakte Masse berechnet für C29H29ClNO4S (M+H+): 522,1506, gefunden 522,1501. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 127
  • (R)-3-(2-Methyl-4-{3-methyl-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01200002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-5-trifluormethylbenzoesäure (Zwischenprodukt 10) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 26). Exakte Masse berechnet für C28H29F3NO4 (M+H+): 500,2049, gefunden 500,2016, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 128
  • (R)-3-[2-Ethyl-4-(3-{1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methylphenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01200003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-ethyl-phenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 16). Exakte Masse berechnet für C31H34FN2O4 (M+H+): 517,2502, gefunden 517,2493, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 129
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methyl-phenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01210001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-ethyl-phenyl}propionsäure (Zwischenprodukt 16). Exakte Masse berechnet für C31H34ClN2O4 (M+H+): 533,2207, gefunden 533,2222. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 130
  • 3-[2-Ethyl-4-(3-fluor-5-{[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01210002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 27). Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O4 (M+H+): 507,2095, gefunden 507,2101. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 131
  • (R)-3-[2-Ethyl-4-(3-{1-[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methylphenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01210003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und (R)-3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-ethyl-phenyl}propionsäure (Zwischenprodukt 16). Exakte Masse berechnet für C30H32FN2O4 (M+H+): 503,2346, gefunden 503,2351. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 132
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-methyl-5-[(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01220001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 46). Exakte Masse berechnet für C28H29F3NO4 (M+H+): 500,2049, gefunden 500,2048. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 133
  • 3-[2-Ethyl-4-(3-{[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methylphenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01220002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 46). Exakte Masse berechnet für C29H30FN2O4 (M+H+): 489,2190, gefunden 489,2174. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 134
  • 3-[2-Ethyl-4-(3-{[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methylphenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01220003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-ethyl-phenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 46). Exakte Masse berechnet für C30H32FN2O4 (M+H+): 503,2643, gefunden 503,2326. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 135
  • (R,S)-2-[4-(3-Fluor-5-{1-[methyl-(4-trifluormethylbenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01230001
  • Der Ethylester der Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Schritt A, unter Verwendung von 4-Trifluormethylbenzoesäure und (R,S)-2-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Der Ester wird dann mit Natriumhydrid gemäß dem Zwischenprodukt 2, Schritt A, gefolgt von einer Hydrolyse gemäß Beispiel 1, Schritt B unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt. Exakte Masse berechnet für C28H28F4NO5 (M+H+): 534,1904, gefunden 534,1910. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 136
  • 2-[4-(3-Fluor-5-{1-[methyl-(4-trifluormethyl-benzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure, Isomer 1
    Figure 01230002
  • Die Titelverbindung wird unter Verwendung von (R,S)-2-[4-(3-Fluor-5-{1-[methyl-(4-trifluormethylbenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Beispiel 135) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung der Enantiomere als Ester verwendet. Exakte Masse berechnet für C28H28F4NO5 (M+H+): 534,1904, gefunden 534,1890. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 137
  • 2-[4-(3-Fluor-5-{1-[methyl-(4-trifluormethylbenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure, Isomer 2
    Figure 01230003
  • Die Titelverbindung wird unter Verwendung von (R,S)-2-[4-(3-Fluor-5-{1-[methyl-(4-trifluormethylbenzoyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Beispiel 135) hergestellt. Eine Chiralchromatographie wird zur Trennung der Enantiomere als Ester verwendet. Die Titelverbindung wird dann gemäß Beispiel 1, Schritt B, unter Verwendung des reinen Esterenantiomers hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28F4NO5 (M+H+): 534,1904, gefunden 534,1899. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 138
  • 2-(4-3-[2-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01240001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoesäure und 2-{4-[3-(2-Aminoethyl)-phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 29). Exakte Masse berechnet für C27H26F4NO5 (M+NH4 +): 537,2013, gefunden 537,2028. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 139
  • 3-(2-Methyl-4-{3-[(4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01240002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 4-Trifluormethylbenzoesäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H23NO4F3 (M+H+): 458,1579, Gefunden: 458,1574. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 140
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01240003
  • Die Verbindung aus 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) (53 mg, 0.15 mmol) in CH2Cl2 (1,5 ml) wird nacheinander bei RT mit N-Methylmorpholin (26 ml, 0,24 mmol) und 4-Trifluromethylbenzoylchloride (36 mL, 0,24 mmol) behandelt. Nach 16 h wird Tris-(2-aminoethyl)aminharz (250 mg, 4,4 mmol/g) zugegeben. Das Gemisch wird für 3 h gerührt, filtriert und konzentriert. Das Gemisch wird für 3 h gerührt, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in THF (0,5 ml) und MeOH (1 ml) verdünnt und dann mit 2 N NaOH (0,5 ml) behandelt. Das Gemisch wird bei 52°C für 2 h erhitzt, gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird mit CH2Cl2 (1 ml) und 5 N HCl (0,8 ml) verdünnt und durch eine ChemElute Feststoffphasenextrakteionskartusche (CH2Cl2 als Eluent) gegeben. Das rohe Produkt wird durch Masse gelenkte HPLC unter Bildung der Titelverbindung (41 mg, 56%) gereinigt: MS: (ES+) 488.2 (M+H+).
  • Beispiel 141
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{[methyl-(4-trifluormethyl-benzoyl)amino]methyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 01250001
  • Schritt A 2-Methyl-2-(2-methyl-4-3-[(4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäureethylester
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1, Schritt A beschrieben, unter Verwendung von 4-Trifluormethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. MS: (ES+) 516.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{[methyl-(4-trifluormethyl-benzoyl)amino]methyl}phenoxy)phenoxy]propionsäureethylester
  • Zu NaH (0,0090 g, 0,22 mmol) in trockenem DMF (1 ml) wird die Verbindung von Schritt A, oben (0,0800 g, 0,16 mmol) in trockenem DMF (1 ml) bei RT gegeben. Das Gemisch wird für 20 min gerührt, auf 0–5°C gekühlt und dann wird Mel (0,02 ml, 0,38 mmol) in trockenem DMF (1 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei 0–5°C für 2 h gerührt und dann bei RT über Nacht. Das Gemisch wird mit 1 M HCl angesäuert und mit EtOAc verdünnt, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert wird. Eine Reinigung durch Chromatographie durch Elution mit 20% EtOAc in Hexan und 30% EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung (0,02 g) ebenso wie das Methylesternebenprodukt (0,04 g) und ein Gemisch des Ethylesters und Methylesters (0,01 g). Für die Titelverbindung: MS: (ES+) 530,3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3). Für den Methylester: MS: (ES+) 516,3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt C 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{[methyl-(4-trifluormethyl-benzoyl)amino]methyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
  • Die Titelverbindung und der Methylester von Schritt B oben (0,07 g) werden vereinigt und in Dioxin (4 ml) gelöst. LiOH × H2O (0,10 g, 2,4 mmol) in H2O (2 ml) wird zugegeben und bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit 1 M HCl angesäuert und konzentriert. MS: (ES+) 502,3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 142
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{[propyl-(4-trifluormethylbenzoyl)amino]methyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 01260001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 141 unter Verwendung von 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(4-trifluormethyl-benzoylamino)-methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäureethylester (Beispiel 141, Schritt A) und 1-Iodpropan. MS: (ES+) 530,4 (M+H+), 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 143
  • 2-[4-(3-{[(Biphenyl-4-carbonyl)amino]methyl)phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01260002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels Biphenyl-4-carbonsäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C31H30NO5 (M+H+): 496,2124, gefunden 496,2114. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 144
  • 3-(4-{3-[(4-tert-Butyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01260003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 4-tert-Butyl-benzoesäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H32NO4 (M+H+): 446,2331, gefunden 446,2358. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 145
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-(3-[(2,4,6-trimethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01270001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2,4,6-Trimethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H32NO5 (M+H+): 462,2280, gefunden 462,2295. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 146
  • 2-(4-{3-[(4-Chlor-2-methyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methyl-propionsäure
    Figure 01270002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 4-Chlor-2-methyl-benzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H27NO5Cl (M+H+): 468,1578, gefunden 468,1585. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 147
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-phenoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01270003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Phenoxy-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 31) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C32H29NO6F3 (M+H+): 580,1947, gefunden 580,1931, 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 148
  • 2-(4-{3-[(2-Ethyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01280001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Ethyl-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 30) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H29NO5F3 (M+H+): 516,1998, gefunden 516,2004. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 149
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(4-trifluormethyl-benzylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure, Verbindung mit Trifluoressigsäure
    Figure 01280002
  • Schritt A 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(4-trifluormethyl-benzylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäureethylester
  • Die Verbindung aus 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) (0,34 g, 0,99 mmol) wird in MeOH (10 ml) gelöst und NaOAc (0,32 g, 4,0 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C gerührt. Die Verbindung aus 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd (0,12 ml, 0,89 mmol) wird zugegeben und dann bei 0°C für 1,5 h gerührt. NaBH3CN (0,09 g, 1,5 mmol) wird zugegeben, gefolgt von wenigen Tropfen an HOAc. Das Gemisch wird bei 0°C für 1,5 h gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wird zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die EtOAc Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie unter Elution mit 2% MeOH in CH2Cl2 ergibt die Titelverbindung (0,35 g). MS: (ES+) 502.3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(4-trifluormethyl-benzylamino)methyl]phenoxy)phenoxy)propionsäure, Verbindung mit Trifluoressigsäure
  • Die Titelverbindung wird gemäß den allgemeinen Verfahren wie in Beispiel 1, schritt B beschrieben, unter Verwendung der Verbindung von Schritt A oben hergestellt und durch Umkehrphasen HPLC gereinigt. Exakte Masse berechnet für C26H27NO4F3 (M+H+): 474,1892. Gefunden 474,1877. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 150
  • 2-[4-(3-{[Acetyl-(4-trifluormethylbenzyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01290001
  • Schritt A 2-[4-(3-{[Acetyl-(4-trifluormethyl-benzyl)amino]methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester
  • Die Verbindung aus 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(4-trifluormethyl-benzylamino)-methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäureethylester (Beispiel 149, Schritt A, 0,10 g, 0,20 mmol) wird mit (CH3CO)2O (1,5 ml) gemischt und bei RT für 1,5 h gerührt. Das Gemisch wird bei 35°C unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in EtOAc gelöst, mit 1 M HCl gewaschen, mit NaHCO3 und Kochsalzlösung verdünnt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie unter Elution mit 15% EtOAc in Hexan und 25% EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung (0,08 g). MS: (ES+) 544,3 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B 2-[4-(3-{[Acetyl-(4-trifluormethyl-benzyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure
  • Die Titelverbindung wird gemäß den allgemeinen Verfahren die in Beispiel 1, Schritt B beschrieben sind, unter Verwendung der Verbindung von Schritt A oben, hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H29NO5F3 (M+H+): 516,1995. Gefunden 516,2004. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 151
  • 2-[4-(3-{[Methansulfonyl-(4-trifluormethyl-benzyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01290002
  • Schritt A 2-[4-(3-{[Methansulfonyl-(4-trifluormethyl-benzyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester
  • Die Verbindung aus 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(4-trifluormethyl-benzylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäureethylester (Beispiel 149, Schritt A, 0,13 g, 0,26 mmol) wird in CH2Cl2 (5 ml) gelöst und Et3N (0,05 ml, 0,39 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und MsCl (0,04 ml, 0,31 mmol) wird zugegeben, das dann bei 0°C bis RT für 4 h gerührt wird. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, mit 1 M HCl gewaschen, mit NaHCO3 und Kochsalzlösung verdünnt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie unter Elution mit 15% EtOAc in Hexan und dann 25% EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung (0,11 g). MS: (ES+) 597,2 (M+NH4 +). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B (2-[4-(3-{[Methansulfonyl-(4-trifluormethyl-benzyl)amino]methyl)phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
  • Die Titelverbindung wird gemäß den allgemeinen Verfahren die in Beispiel 1, Schritt B beschrieben sind, unter Verwendung der Verbindung von Schritt A oben, hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H32N2O6F3 (M+NH4 +): 569,1933. Gefunden 569,1926. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 152
  • 2-(4-{3-[(2-Brom-5-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01300001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Brom-5-trifluormethyl-benzoesäure (Tetrahedron Lett., Vol. 37, Nr. 16, Seiten 2767-2770, 1996) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24NO5F3Br (M+H+): 566,0790, gefunden 566,0787. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 153
  • 2-(4-{3-[(2-Brom-5-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy)-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01300002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Brom-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 11) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Das Endprodukt wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt. MS: (ES+) 566/568 (M+H+).
  • Beispiel 154
  • 2-[4-(3-{[Acetyl-(2-phenoxy-4-trifluormethyl-benzyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01310001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 150 unter Verwendung von 2-Phenoxy-4-trifluormethyl-benzaldehyd (Zwischenprodukt 32) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17). Exakte Masse berechnet für C34H33NO6F3 (M+H+): 608,2260, gefunden 608,2253. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 155
  • 2-[4-(3-{[Methansulfonyl-(2-phenoxy-4-trifluormethyl-benzyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01310002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 151 unter Verwendung von 2-Phenoxy-4-trifluormethyl-benzaldehyd (Zwischenprodukt 32) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17). Exakte Masse berechnet für C33H36N2O7F3S (M+NH4 +): 661,2195, gefunden 661,2197. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 156
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl)phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01310003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24N2O4Cl (M+H+): 463,1425, gefunden 463,1402. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 157
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01320001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26N2O4Cl (M+H+): 477,1581, gefunden 477,1598, 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 158
  • 3-[4-(3-{([(5-Brom-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl)}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01320002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Brom-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24N2O4Br (M+H+): 507,0919, gefunden 507,0909. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 159
  • 3-[4-(3-{[(5-Methoxy-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01320003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Methoxy-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27N2O5 (M+H+): 459,1920, gefunden 459,1918. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 160
  • 3-[2-Methyl-4-(3-{[(3-methyl-benzofuran-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01330001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 3-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26NO5 (M+H+): 444,1811, gefunden 444,1791. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 161
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01330002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H25NO5Cl (M+H+): 478,1421, gefunden 478,1398. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 162
  • 2-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy]-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01330003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 12) und 2-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24NO5F3Cl (M+H+): 522,1295, gefunden 522,1310. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 163
  • 3-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01340001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 12) und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H22NO4F3Cl (M+H+): 492,1189, gefunden 492,1202. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 164
  • 3-[4-(3-{[(5,6-Dichlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl)phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01340002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5,6-Dichlor-1H-indol-2-carbonsäure ( WO 9935130 ) und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H23N2O4Cl2 (M+H+): 497,1035, gefunden 497,1043. 1HNMR (400 MHz, CD3OD).
  • Beispiel 165
  • 3-[4-(3-{[(1H-Benzoimidazol-2-carbonyl)-amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01340003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 1H-Benzoimidazol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H24N3O4 (M+H+): 430,1767, gefunden 430,1772. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 166
  • (2-Methyl-4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)essigsäure
    Figure 01350001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 12) und [4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]essigsäuremethylester (Zwischenprodukt 35) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H23NO5F3 (M+H+): 474,1528, gefunden 474,1549, 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 167
  • [4-(3-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]essigsäure
    Figure 01350002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und [4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]essigsäuremethylester (Zwischenprodukt 35) hergestellt. MS: (ES+) 465.1 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 168
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01350003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H25N2O5FCl (M+H+): 511,1436, gefunden 511,1447. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 169
  • 2-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]-5-fluor-phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01360001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 12) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H23NO5F4Cl (M+H+): 540,1201, gefunden 540,1218. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 170
  • 2-(4-{3-Fluor-5-[(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01360002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H23NO5F5 (M+H+): 524,1496, gefunden 524,1512, 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 171
  • 3-[4-(3-{[(1H-Indol-2-carbonyl)amino]methyl}-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01360003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 1H-Indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt. Das Endprodukt wird durch Umkehrphasen HPLC hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H25N2O4 (M+H+): 429,1814, gefunden 429,1843. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 172
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01370001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und [4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]essigsäuremethylester (Zwischenprodukt 36) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H23N2O4FCl (M+H+): 481,1330, gefunden 481,1357. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 173
  • 3-[4-(2-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01370002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(2-Aminomethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 37) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24N2O4Cl (M+H+): 463,1424, gefunden 463,1437. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 174
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-trifluormethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01370003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-trifluormethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 38) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H23N2O4ClF3 (M+H+): 531,1298, gefunden 531,1312. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 175
  • 3-[4-(5-{([(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-2-trifluormethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01380001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(5-Aminomethyl-2-trifluormethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 39) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H23N2O4ClF3 (M+H+): 531,1298, gefunden 531,1285. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 176
  • 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01380002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-{4-[3-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 34) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H24N2O4Cl (M+H+): 495,1487, gefunden 495,1471. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Die reinen Enantiomere werden durch Chiralchromatographie auf der Esterstufe getrennt und getrennt unter Bildung des Isomers 1 (R Konfiguration) und des Isomers 2 (S Konfiguration) hydrolysiert. Isomer 1: Exakte Masse berechnet für C26H24N2O4Cl (M+H+): 495,1487, gefunden 495,1466, 1HNMR (400 MHz, CDCl3). Isomer 2: Exakte Masse berechnet für C26H24N2O4Cl (M+H+): 495,1487, gefunden 495,1465, 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 177
  • 2-(4-{3-Fluor-5-[(2-methoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01380003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzoesäure (J. Am. Chem. Soc., 73, 1951, 2375) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26NO6F4 (M+H+): 536,1696, gefunden 536,1706. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 178
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-1-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01390001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27N2O5FCl (M+H+): 525,1592, gefunden 525,1592. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 179
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01390002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-4-trifluormethyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 40) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H23N2O4ClF3 (M+H+): 531,1298, gefunden 531,1307. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 180
  • 2-(4-(3-Fluor-5-{[(3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01390003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 3-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27NO5FS (M+H+): 508,1594, gefunden 508,1588. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 181
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)methyl-amino]methyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01400001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren das in Beispiel 141 beschrieben ist, unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluor-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H29N2O5FCl (M-H+): 551,1749, gefunden 551,1747. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 182
  • 2-[4-(3-Fluor-5-1-[(3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]ethyl}-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01400002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 3-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 2-{4-[3-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29NO5FS (M+H+): 522,1750, gefunden 522,1741. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 183
  • 2-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methyl-phenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01400003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Methyl-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 2-{4-[3-(1-Amino-ethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 41) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28NO5F4 (M+H+): 534,1904, gefunden 534,1885. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 184
  • 2-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl]amino]methyl}-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methyl-propionsäure
    Figure 01410001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 2-[4-(3-aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester (Zwischenprodukt 20) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29ClNO5S (M+H+): 538,1455, gefunden 538,1454. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 185
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01410002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 3-{4-[3-(1-Amino-ethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 34) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H26F2N2O4 (M+H+): 493,1939, gefunden 493,1950. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 186
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01410003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 3-{4-[3-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 34). Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O4 (M+H+): 507,2095, gefunden 507,2097. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 187
  • 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01420001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-{4-[3-(1-Amino-ethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methy]phenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 34). Exakte Masse berechnet für C29H29ClFN2O4 (M+H+): 523,1800, gefunden 523,1782. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 188
  • (R)-3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01420002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren das in Beispiel 176 beschrieben ist aus 3-[4-(3-{1-[(5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Beispiel 185) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27F2N2O4 (M+H+): 493,1939, gefunden 493,1946, 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 189
  • (S)-3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01420003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren das in Beispiel 176 beschrieben ist aus 3-[4-(3-{1-[(5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Beispiel 185) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27F2N2O4 (M+H+): 493,1939, gefunden 493,1930, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 190
  • (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01430001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren das in Beispiel 176 beschrieben ist aus 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Beispiel 187) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29ClFN2O4 (M+H+): 523,1800, gefunden 523,1789, 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 191
  • (S)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl)-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01430002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren das in Beispiel 176 beschrieben ist aus 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Beispiel 187) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29ClFN2O4 (M+H+): 523,1800, gefunden 523,1794. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 192
  • 3-(4-{3-Fluor-5-[(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenyl)-2,2-dimethylpropionsäure
    Figure 01430003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Methyl-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]-2,2-dimethyl-propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 42) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28NO4F4 (M+H+): 518,1954, gefunden 518,1943. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 193
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]propyl)phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01440001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 3-{4-[3-(1-Aminopropyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 43) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O4 (M+H+): 507,2095, gefunden 507,2085. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 194
  • 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]propyl}-5-fluor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01440002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-{4-[3-(1-Aminopropyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 44) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H31ClFN2O4 (M+H+): 537,1956, gefunden 537,1942. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 195
  • 3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]propyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01440003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 3-{4-[3-(1-Aminopropyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 44) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29F2N2O4 (M+H+): 507,2095, gefunden 507,2083. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 196
  • 3-[4-(3-Fluor-5-(1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]propyl)phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01450001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 3-{4-[3-(1-Aminopropy))-5-fluor-phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 44) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H31F2N2O4 (M+H+): 521,2252, gefunden 521,2243. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 197
  • 3-(4-{3-[1-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01450002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 24) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C26H23NO4F4 (M+H+): 490,1641, gefunden 490,1625. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 198
  • 3-(4-{3-[1-(2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01450003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzoesäure (J. Am. Chem. Soc., 73, 1951, 2375) und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 24) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H27NO5F3 (M+H+): 502,1841, gefunden 502,1827. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 199
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01460001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 45) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H30ClN2O4 (M+H+): 505,1894, gefunden 505,1882. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 200
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl)-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01460002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 45) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H27ClNO4S (M+H+): 508,1349, gefunden 508,1346. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 201
  • 3-(4-{3-[(2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]-5-methyl-phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01460003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoesäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 45) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H24F4NO4 (M+H+): 490,1641, gefunden 490,1645. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 202
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-fluor-5-[(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01470001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Methyl-4-trifluormethyl-benzoesäure (Zwischenprodukt 10) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-ethyl-phenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 27) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C27H26NO4F4 (M+H+): 504,1798, gefunden 504,1791. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 203
  • 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01470002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 26) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H32ClN2O4 (M+H+): 519,2051, gefunden 519,2045. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 204
  • 2-{4-[3-Fluor-5-(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylmino)phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01470003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 2-[4-(3-Amino-5-fluorphenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 47) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C25H21F5NO5 (M+H+): 510,1340, gefunden 510,1328. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 205
  • 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methyl-phenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01480001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 3-{4-(3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester (Zwischenprodukt 16) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H31ClNO4S (M+H+): 536,1662, gefunden 536,1648. 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 206
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-[1-(2-fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]-5-methyl-phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01480002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 2-Fluor-4-trifluormethyl-benzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-ethyl-phenylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 16) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28F4NO4 (M+H+): 518,1954, gefunden 518,1937. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 207
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methyl-phenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01480003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und -[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-ethyl-phenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 46) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C30H32ClN2O4 (M+H+): 519,2051, gefunden 519,2032. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 208
  • 3-[4-(3-{[(5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methyl-phenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01490001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Chlor-3-methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methyl-phenoxy)-2-ethyl-phenyl]propionsäureethylester (Zwischenprodukt 46) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H29ClNO4S (M+H+): 522,1506, gefunden 522,1502. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 209
  • 3-[4-(3-{[(5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01490002
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 2) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 45) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C29H30FN2O4 (M+H+): 489,2190, gefunden 489,2188. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 210
  • 3-[4-(3-{[(5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methyl-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01490003
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 5-Fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 1) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 45) hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H28FN2O4 (M+H+): 475,2033, gefunden 475,2020. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 211
  • 3-[2-Methyl-4-(3-[(3-methyl-5-trifluormethyl-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01500001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem wie in Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren mittels 3-Methyl-5-trifluormethyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 50) und 3-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 33) hergestellt.
  • Beispiel 212
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(4-trifluormethylbenzolsulfonylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01500002
  • Die Titelverbindung wird gemäß den allgemeinen Verfahren die in Beispiel 140 beschrieben sind mittels 4-Trifluormethylbenzolsulfonylchlorid und 2-[4-(3-Am inomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Masse (ES+): 522,2 (M+H+).
  • Beispiel 213
  • 2-{4-[3-(Isopropoxycarbonylamino-methyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methyl-propionsäure
    Figure 01500003
  • Die Titelverbindung wird gemäß den allgemeinen Verfahren die in Beispiel 140 beschrieben sind mittels Isopropylchlorformiat und 2-[4-(3-Aminomethylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäureethylester (Zwischenprodukt 17) hergestellt. Masse (ES+): 402,3 (M+H+).
  • Beispiel 214
  • {2-Methyl-4-[3-(4-trifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenoxy}essigsäure
    Figure 01510001
  • Schritt A: 3-(4-Benzyloxy-3-methylphenoxy)benzonitril
    Figure 01510002
  • Ein Gemisch aus 4-Benzyloxy-3-methylphenol (2,19 g, 10,2 mmol) (hergestellt im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in WO 97 23 216 A beschrieben), 3-Fluorbenzonitril (1,09 ml, 10,2 mmol), 18-Kronen-6 (0,27 g, 1,02 mmol) und 37% Kaliumfluoridaluminium (3,8 g) (hergestellt im wesentlichen wie in Tet Lett, 32, 7207, (1997) beschrieben) wird in DMSO (25 ml) bei 145°C für etwa 8 h gerührt. Die Reaktion wird in 400 ml Ether verdünnt und das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Kochsalzlösung (3 × 200 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung als dunkles Öl (3,1 g, 96%) konzentriert. MS (ES) m/e 314 (M-1).
  • Schritt B 3-(4-Benzyloxy-3-methylphenoxy)benzoesäure
    Figure 01510003
  • Eine Lösung aus 3-(4-Benzyloxy-3-methylphenoxy)benzonitril (3,1 g, 9,8 mmol) in Methanol (7 ml) und Ethanol (10 ml) wird mit KOH Pellets (11,0 g, 196,0 mmol) behandelt. Zu dieser Aufschlämmung wird 30% H2O2 gegeben und das Gemisch wird für 2 h auf 100°C erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Lösung mit 5 N NaOH (30 ml), Ether (30 ml) behandelt und mit konzentrierter HCl (20 ml) auf pH 1 angesäuert. Der Rückstand wird mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung als hellbrauner Feststoff (3,17 g, 96%) konzentriert. MS (ES) m/e 335 (M+1).
  • Schritt C 3-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)benzoesäure
    Figure 01520001
  • Eine Lösung aus 3-(4-Benzyloxy-3-methylphenoxy)benzoesäure (3,15 g, 9,42 mmol) gelöst in THF (10 ml) und EtOH (50 ml) wird mit 5% Pd/C (0,60 g) und H2 Gas (1 atm) für etwa 16 h behandelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert und in MeCl2 (100 ml) rückgelöst. Das Gemisch wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (2,17 g, 94%) konzentriert. MS (ES) m/e 243 (M-1).
  • Schritt D 3-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)benzoesäurebenzylester
    Figure 01520002
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)benzoesäure (2,13 g, 8,72 mmol), Benzylbromid (1,35 ml, 11,3 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,42 g, 4,36 mmol) in DMF (8 ml) wird bei RT für 16 h behandelt. Die Reaktion wird konzentriert und der Rückstand wird in EtOAc (100 ml) aufgenommen, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, konzentriert und unter Bildung der Titelverbindung als gelber Feststoff (1,70 g, 58%) gereinigt wird (Radialchromatographie, 4 mm Platte, 5:95 bis 25:75 EtOAc:Hexan). MS (ES) m/e 333 (M-1).
  • Schritt E 3-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-3-methylphenoxy)benzoesäurebenzylester
    Figure 01520003
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Hydroxy-3-methylphenoxy)benzoesäurebenzylester (0,85 g, 2,54 mmol), Ethylbromacetat (0,65 ml, 5,08 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,65 g, 5,08 mmol) in DMF (6 ml) wird bei RT für 2 h gerührt. Die Reaktion wird konzentriert und der Rückstand wird in EtOAc (100 ml) aufgenommen, der dann mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, konzentriert und unter Bildung der Titelverbindung als farbloses Öl (0,82 g, 76%) gereinigt wird. MS (ES) m/e 438 (M+NH4).
  • Schritt F 3-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-3-methylphenoxy)benzoesäure
    Figure 01520004
  • Ein Gemisch aus 3-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-3-methylphenoxy)benzoesäurebenzylester (0,80 g, 1,90 mmol) in EtOH (200 ml) wird mit 5% Pd/C (0,19 g) und H2 Gas (60 psi) bei RT für etwa 4,5 h behandelt. Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,61 g, 96%) konzentriert. MS (ES) m/e 348 (M+NH4).
  • Schritt G [4-(3-Chlorcarbonylphenoxy)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester
    Figure 01530001
  • Zu einer Lösung aus 3-(4-Ethoxycarbonylmethoxy-3-methylphenoxy)benzoesäure (0,61 g, 1,84 mmol) in MeCl2 (30 ml) wird Oxalylchlorid (0,95 ml, 11,1 mmol) und ein Tropfen aus DMF gegeben. Die Lösung wird für 4 h bei RT gerührt und unter Bildung der Titelverbindung als blassgelbes Öl (0,61 g, 95%) konzentriert, das direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
  • Schritt H–I {2-Methyl-4-[3-(4-trifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenoxy}essigsäure
  • Eine Lösung aus 4-Trifluormethylbenzylamin (0,031 ml, 0,24 mmol) und Et3N (0,033 ml, 0,24 mmol) in MeCl2 (1 ml) wird mit [4-(3-Chlorcarbonylphenoxy)-2-methylphenoxy]essigsäureethylester (0,040 g, 0,11 mmol) in 1 ml MeCl2 behandelt. Die Reaktion wird bei RT für 2,5 h gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird mit EtOH (1 ml), THF (0,5 ml) und 2 N NaOH (0,30 ml, 0,60 mmol) behandelt und bei 50°C für 16 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Reaktion konzentriert und mit 20 ml MeCl2 und 20 ml Wasser verdünnt und mittels 1 N HCl auf pH 1 angesäuert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und konzentriert. Der rohe Rückstand wird mittels Masse gelenkter Umkehrphasen HPLC unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff (0,013 g, 25%) gereinigt. MS (ES) m/e 460 (M+1).
  • Die Beispiele 215 bis 219 werden im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 214 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 215
  • [4-(3-Diphenethylcarbamoylphenoxy)-2-methylphenoxy]essigsäure
    Figure 01530002
  • Die Titelverbindung wird mittels Diphenethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben hergestellt wird. MS (ES) m/e 510 (M+1).
  • Beispiel 216
  • [4-(3-{[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]phenethylcarbamoyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]essigsäure
    Figure 01540001
  • Die Titelverbindung wird mittels [2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]phenethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben hergestellt wird. MS (ES) m/e 540 (M+1).
  • Beispiel 217
  • (4-[3-(Benzylphenethylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}essigsäure
    Figure 01540002
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem Benzylphenethylamin hergestellt. MS (ES) m/e 496 (M+1).
  • Beispiel 218
  • {4-[3-(4-Methoxybenzylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}essigsäure
    Figure 01540003
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem 4-Methylbenzylamin hergestellt. MS (ES) m/e 422 (M+1).
  • Beispiel 219
  • [4-(3-Hexylcarbamoylphenoxy)-2-methylphenoxy]essigsäure
    Figure 01540004
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem n-Hexalamin hergestellt. Die Beispiele 220 bis 254 werden im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 214 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Bromisobutyrat in Beispiel 214, Schritt E, verwendet wird.
  • Beispiel 220
  • 2-[4-(3-Diphenethylcarbamoylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01550001
  • Die Titelverbindung wird mittels Diphenethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben hergestellt wird. MS (ES) m/e 538 (M+1).
  • Beispiel 221
  • 2-[4-(3-{[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]phenethylcarbamoyl}phenoxy)-2-methyphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01550002
  • Die Titelverbindung wird mittels [2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]phenethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben hergestellt wird. MS (ES) m/e 554 (M+1).
  • Beispiel 222
  • 2-{4-[3-(Benzylphenethylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01550003
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem Benzylphenethylamin hergestellt. MS (ES) m/e 524 (M+1).
  • Beispiel 223
  • 2-Methyl-2-{2-methyl-4-[3-(4-trifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01560001
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem 4-Trifluormethylbenzylamin hergestellt. MS (ES) m/e 488 (M+1).
  • Beispiel 224
  • 2-{4-[3-(4-Methoxybenzylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure,
    Figure 01560002
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem 4-Methylbenzylamin hergestellt. MS (ES) m/e 450 (M+1).
  • Beispiel 225
  • 2-[4-(3-Hexylcarbamoylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01560003
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem n-Hexylamin hergestellt. MS (ES) m/e 414 (M+1).
  • Beispiel 226
  • 2-{4-[3-(3,5-Bistrifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01560004
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem 3,5-Trifluormethylbenzylamin hergestellt. MS (ES) m/e 556 (M+1).
  • Beispiel 227
  • 2-[4-(3-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]hexylcarbamoyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01570001
  • Die Titelverbindung wird unter Verwendung von [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]hexylamin hergestellt, das im wesentlichen wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 578 (M+1).
  • Beispiel 228
  • 2-[4-(3-{[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]heptylcarbamoyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01570002
  • Die Titelverbindung wird mittels [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]heptylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 592 (M+1).
  • Beispiel 229
  • 2-[4-(3-{[2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)ethyl]phenethylcarbamoyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure
    Figure 01570003
  • Die Titelverbindung wird mittels [2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)ethyl]phenethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 674 (M+1).
  • Beispiel 230
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{phenethyl-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]carbamoyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 01580001
  • Die Titelverbindung wird mittels [2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl]phenethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 606 (M+1).
  • Beispiel 231
  • 2-{4-[3-(6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01580002
  • Die Titelverbindung wird mittels 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in JACS, 56, 1769-1771 (1934) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 476 (M+1).
  • Beispiel 232
  • 2-Methyl-2-{2-methyl-4-[3-(1-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01580003
  • Die Titelverbindung wird mittels 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9, 955-977 (2001) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 460 (M+1).
  • Beispiel 233
  • 2-{4-[3-(6,7-Dichlor-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01590001
  • Die Titelverbindung wird mittels 6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Tet. Lett., 21 1393-1396 (1980) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 515 (M+1).
  • Beispiel 234
  • 2-Methyl-2-{2-methyl-4-[3-(1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01590002
  • Die Titelverbindung wird mittels 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Chem. Ber., 91, 1133-1138 (1958) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 522 (M+1).
  • Beispiel 235
  • 2-Methyl-2-{2-methyl-4-[3-(1-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01590003
  • Die Titelverbindung wird mittels 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9, 955-977 (2001) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 460 (M+1).
  • Beispiel 236
  • 2-{4-[3-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01590004
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt. MS (ES) m/e 446 (M+1).
  • Beispiel 237
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[2-(4-trifluormethylpheny))ethylcarbamoyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01600001
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem 4-Trifluormethylphenethylamin hergestellt. MS (ES) m/e 502 (M+1).
  • Beispiel 238
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethylcarbamoyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01600002
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem 3-Trifluormethylphenethylamin hergestellt. MS (ES) m/e 502 (M+1).
  • Beispiel 239
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{methyl-[2-(3-trifluormethylphenylethyl]carbamoyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 01600003
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem Methyl[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]amin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 516 (M+1).
  • Beispiel 240
  • 2-{4-[3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01610001
  • Die Titelverbindung wird mittels 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydoisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in JACS, 56, 1769-1771 (1934), beschrieben ist, hergestellt. MS (ES), m/e 506 (M+1).
  • Beispiel 241
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[methyl-(4-trifluormethylbenzyl)carbamoyl]phenoxy)phenoxy)propionsäure
    Figure 01610002
  • Die Titelverbindung wird mittels Methyl(4-trifluormethylbenzyl)amin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 502 (M+1).
  • Beispiel 242
  • 2-Methyl-2-{2-methyl-4-[3-(6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01610003
  • Die Titelverbindung wird mittels 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydoisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in 98 503 64 A beschrieben ist, hergestellt. MS (ES), m/e 515 (M+1).
  • Beispiel 243
  • 2-{4-[3-(6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01610004
  • Die Titelverbindung wird mittels 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydoisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in JACS, 56, 1769-1771 (1934), beschrieben ist, hergestellt. MS (ES), m/e 476 (M+1).
  • Beispiel 244
  • 2-Methyl-2-{2-methyl-4-[3-(1-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01620001
  • Die Titelverbindung wird mittels 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9, 955-977 (2001) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 460 (M+1).
  • Beispiel 245
  • 2-{4-[3-(6,7-Dichlor-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01620002
  • Die Titelverbindung wird mittels 6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydoisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Tet. Lett., 21, 1393-1396 (1980) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 515 (M+1).
  • Beispiel 246
  • 2-Methyl-2-{2-methyl-4-[3-(1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01620003
  • Die Titelverbindung wird mittels 1-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Chem. Ber., 91, 1133-1138 (1958). MS (ES) m/e 522 (M+1) beschrieben ist, hergestellt.
  • Beispiel 247
  • 2-Methyl-2-{2-methyl-4-[3-(1-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01620004
  • Die Titelverbindung wird mittels 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9, 955-977 (2001) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 460 (M+1).
  • Beispiel 248
  • 2-{4-[3-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01630001
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichem 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hergestellt. MS (ES) m/e 446 (M+1).
  • Beispiel 249
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-(3-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethylcarbamoyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01630002
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichem 4-Trifluormethylphenethylamin hergestellt. MS (ES) m/e 502 (M+1).
  • Beispiel 250
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[2-(3-trifluormethylphenylethylcarbamoyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01630003
  • Die Titelverbindung wird mittels kommerziell erhältlichem 3-Trifluormethylphenethylamin hergestellt. MS (ES) m/e 502 (M+1).
  • Beispiel 251
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{methyl-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]carbamoyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 01630004
  • Die Titelverbindung wird mittels Methyl(4-trifluormethylphenyl)ethylamin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 516 (M+1).
  • Beispiel 252
  • 2-Methyl-2-[2-methyl-4-(3-{methyl-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethyl]carbamoyl}phenoxy)phenoxy]propionsäure
    Figure 01640001
  • Die Titelverbindung wird mittels Methyl-(3-trifluormethylphenyl)ethylamin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 516 (M+1).
  • Beispiel 253
  • 2-{4-[3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01640002
  • Die Titelverbindung wird mittels 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in JACS, 56, 1769-1771 (1934) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 506 (M+1).
  • Beispiel 254
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[methyl-(4-trifluormethylbenzyl)carbamoyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01640003
  • Die Titelverbindung wird mittels Methyl(4-trifluormethylbenzyl)amin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 502 (M+1).
  • Beispiel 255
  • 2-Methyl-2-{4-[4-(4-trifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01640004
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Trifluormethylbenzylamin und gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 214 beschrieben ist, mit der Ausnahme, dass die Synthese mit Beispiel 214, Schritt C beginnt und mittels des kommerziell erhältlichen Ethyl 2-bromoisobutyrat in Beispiel 214, Schritt E, hergestellt. MS (ES) m/e 474 (M+1).
  • Die Beispiele 256 bis 257 werden wie in Beispiel 214 beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Fluorbenzonitril in Beispiel 214, Schritt A und Ethyl-2-bromisobutyrat in Beispiel 214, Schritt E, verwendet wird. MS (ES) m/e 474 (M+1).
  • Beispiel 256
  • 2-Methyl-2-{4-[2-(6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenoxy}propionsäure
    Figure 01650001
  • Die Titelverbindung wird mittels 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie WO 98 50 364 A beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 500 (M+1).
  • Beispiel 257
  • 2-Methyl-2-(4-[2-(4-trifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenoxy)propionsäure
    Figure 01650002
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Trifluormethylbenzylamin hergestellt. MS (ES) m/e 474 (M+1).
  • Beispiel 258
  • Phenethyl[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]amin
    Figure 01650003
  • Schritt A N-Phenethyl-2-(4-trifluormethylphenyl)acetamid
    Figure 01660001
  • Zu einer Lösung aus 4-Trifluormethylphenylessigsäure (3,0 g, 14,7 mmol) in MeCl2 (30 ml) wird Oxalylchlorid (7,6 ml, 88,2 mmol) mit 3 Tropfen DMF gegeben und das Gemisch wird bei RT für 5 h gerührt. Die Reaktion wird konzentriert, und das rohe Säurechlorid wird in MeCl2 (15 ml) rückgelöst und tropfenweise zu einer Eisbad gekühlten Lösung aus Phenethylamin (2,3 ml, 18,4 mmol) und Et3N (4,1 ml, 30 mmol) in MeCl2 (15 ml) gegeben. Die Reaktion wird bei RT für etwa 16 h gerührt und mit 50 ml MeCl2 und 100 ml Wasser verdünnt, das dann mittels 1 N HCl auf pH 1 angesäuert wird. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, konzentriert und unter Bildung der Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (2,57 g, 56% über 2 Schritte) gereinigt (Radialchromatographie, 4 mm Platte, 15:85 bis 25:75 EtOAc:Hexan). MS (ES) m/e 308 (M+1).
  • Schritt B: Phenethyl[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]amin
    Figure 01660002
  • Zu einem Gemisch aus Lithiumborhydrid (0,73 g, 33,5 mmol) und Trimethylsilylchlorid (8,1 ml, 64,4 mmol) in THF (15 ml) wird eine Lösung aus N-Phenethyl-2-(4-trifluormethylphenyl)acetamid (2,54 g, 6,77 mmol) in THF (15 ml) gegeben. Die Reaktion wird für etwa 56 h (40 h RT, 16 h bei 50°C) gerührt. Nach dem Kühlen wird die Reaktion langsam mit 20 ml MeOH behandelt und konzentriert. Der Rückstand wird in MeCl2 (150 ml) aufgenommen und mit Wasser (100 ml) gewaschen und dann mit 5 N NaOH behandelt um den pH auf etwa 12 zu bringen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl konzentriert. MS(ES) m/e 294 (M+1).
  • Beispiel 259
  • 3-{2-Methyl-4-[3-(4-trifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure
    Figure 01660003
  • Schritt A 3-(4-Brom-3-methylphenoxy)benzonitril
    Figure 01670001
  • Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 214, Schritt A mit der Ausnahme, dass kommerziell erhältliches 4-Brom-3-methylphenol verwendet wird, hergestellt. MS (ES) m/e 306 (M+NH4).
  • Schritt B 3-(4-Brom-3-methylphenoxy)benzoesäure
    Figure 01670002
  • Diese Verbindung wird wie in Beispiel 214, Schritt B, beschrieben hergestellt. MS (ES) m/e 305 (M-1).
  • Schritt C 3-(4-Brom-3-methylphenoxy)benzoesäurebenzylester
    Figure 01670003
  • Diese Verbindung wird wie in Beispiel 214, Schritt D, beschrieben hergestellt. MS (ES) m/e 397 (M+1).
  • Schritts D–E 3-[4-(2-Methoxycarbonylethyl)-3-methylphenoxy]benzoesäure
    Figure 01670004
  • Die Verbindung aus 3-(4-Brom-3-methylphenoxy)benzoesäurebenzylester (10,4 g, 26,1 mmol) in Proprionitril (200 ml) wird mit DIPEA (10,5 ml, 60,3 mmol) behandelt. Das Gemisch wird entgast (3 × Vakuum/N2 Spülung) und Methylacrylat (11 ml, 120 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird entgast (1×) und Tri-o-tolylphosphin (3,65 g, 12,0 mmol) und Pd(OAc)2 werden zugegeben. Das Gemisch wird entgast (2×), für 2,5 h auf 110°C erhitzt, gekühlt, filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt wird unter Bildung von 3-[4-(2-Methoxycarbonylvinyl)-3-methylphenoxy]benzoesäurebenzylester als gelbes Öl (0,76 g) gereinigt (Silicagelchromatographie, Hexan:EtOAc 100:0 bis 80:20). Das ölige Material wird in MeOH (200 ml) gelöst und mti 5% Pd/C (1,25 g) und H2 Gas (60 psi) bei RT über Nacht behandelt. Das Gemisch wird filtriert und konzentriert. Das Produktgemisch wird unter Bildung von 3-[4-(2-Methoxycarbonylvinyl)-3-methylphenoxy]benzoesäure gereinigt (Silicagelchromatographie, Hexan:EtO-Ac:HOAc 3:1 bis 1:1:0,02). Dieses Material wird in MeOH (125 ml) gelöst und mit 5% Pd/C (5 g) und H2 Gas (60 psig) bei RT für 16 h behandelt. Das Gemisch wird filtriert und konzentriert. Das rohe Produkt wird unter Bildung der Titelverbindung (1,8 g, 22%) gereinigt (Silicagelchromatographie, Hexan:EAtOAc :HOAc 3:1:0 bis 1:1:0,02). MS (ES) m/e 313 (M-1).
  • Schritt F 3-[4-(3-Chlorcarbonylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01680001
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 214, Schritt G, beschriebenen Verfahren, hergestellt.
  • Schritte G–H: 3-{2-Methyl-4-[3-(4-trifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure Die Titelverbindung wird gemäß dem in Beispiel 214, Schritte H–I beschriebenen Verfahren hergestellt. MS(ES) m/e 458 (M+1).
  • Die Beispiele 260 und 281 werden im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 259 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 260
  • 3-[4-(3-Cyclohexylcarbamoylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01680002
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Cyclohexylamins hergestellt. MS (ES) m/e 382 (M+1).
  • Beispiel 261
  • 3-[4-(3-Benzylcarbamoylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01680003
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Benzylamins hergestellt. MS (ES) m/e 390 (M+1).
  • Beispiel 262
  • 3-[2-Methyl-4-(3-phenethylcarbamoylphenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01680004
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Phenethylamins hergestellt. MS (ES) m/e 404 (M+1).
  • Beispiel 263
  • 3-[2-Methyl-4-(3-phenethylcarbamoylphenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01690001
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Trifluormethylbenzylamins hergestellt. MS (ES) m/e 458 (M+1).
  • Beispiel 264
  • 3-{4-[3-(4-Methoxybenzylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäure
    Figure 01690002
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Methoxybenzylamins hergestellt. MS (ES) m/e 420 (M+1).
  • Beispiel 265
  • 3-(4-{3-[(Biphenyl-3-yl-methyl)carbamoyl]phenoxy)-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01690003
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Biphenyl-3-yl-methylamins hergestellt. MS (ES) m/e 466 (M+1).
  • Beispiel 266
  • 3-{4-[3-(Benzylphenethylcarbamoyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäure
    Figure 01690004
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Benzylphenethylamins hergestellt. MS (ES) m/e 494 (M+1).
  • Beispiel 267
  • 3-[4-(3-Diphenethylcarbamoylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01700001
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Diphenethylamins hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 508 (M+1).
  • Beispiel 268
  • 3-[4-(3-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]hexylcarbamoyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01700002
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen [2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]heptylamins hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 548 (M+1).
  • Beispiel 269
  • 3-[4-(3-{[2-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)ethyl]phenethylcarbamoyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01700003
  • Die Titelverbindung wird mittels [2-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)ethyl]phenethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 644 (M+1).
  • Beispiel 270
  • 3-[2-Methyl-4-(3-{phenethyl[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]carbamoyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01710001
  • Die Titelverbindung wird mittels [2-(4-Trifluormethylphenyl)ethyl]phenylethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 576 (M+1).
  • Beispiel 271
  • 3-{2-Methyl-4-[3-(4-trifluormethoxybenzylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure
    Figure 01710002
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Trifluormethoxybenzylamins hergestellt. MS (ES) m/e 474 (M+1).
  • Beispiel 272
  • 3-(2-Methyl-4-{3-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethylcarbamoyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01710003
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Trifluormethylphenethylamins hergestellt. MS (ES) m/e 472 (M+1).
  • Beispiel 273
  • 3-(2-Methyl-4-{3-[1-(4-trifluormethylphenyl)ethylcarbamoyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01710004
  • Die Titelverbindung wird mittels 1-(4-Trifluormethylphenyl)ethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in J. Med. Chem., 10, 873-840 (1967) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 472 (M+1).
  • Beispiel 274
  • 3-[2-Methyl-4-(3-{methyl-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl)carbamoyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01720001
  • Die Titelverbindung wird mittels Methyl-(4-trifluormethylphenyl)ethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 486 (M+1).
  • Beispiel 275
  • 3-{2-Methyl-4-[3-(6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenylpropionsäure
    Figure 01720002
  • Die Titelverbindung wird mittels 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in 98 503 64 A beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 617 (M+1).
  • Beispiel 276
  • 3-(2-Methyl-4-{3-[3-(3-trifluormethylphenyl)piperidine-1-carbonyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01720003
  • Die Titelverbindung wird mittels 3-(3-Trifluormethylphenyl)piperidin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in J. Med. Chem., 30, 2169-2174 (1987) beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 512 (M+1).
  • Beispiel 277
  • 3-(2-Methyl-4-{3-[2-(3-trifluormethylphenyl)ethylcarbamoyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01720004
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 3-Trifluormethylphenethylamins hergestellt. MS (ES) m/e 472 (M+1).
  • Beispiel 278
  • 3-(4-{3-[Cyclopropyl-(3-trifluormethylbenzyl)carbamoyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01730001
  • Die Titelverbindung wird mittels Cyclopropyl(3-trifluormethylbenzyl)amin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritte A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 498 (M+1).
  • Beispiel 279
  • 3-[4-(3-{Benzyl-[2-oxo-2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]carbamoyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01730002
  • Die Titelverbindung wird mittels 2-Benzylamino-1-(4-trifluormethylphenyl)ethanon hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 576 (M+1).
  • Beispiel 280
  • 3-{4-[3-(6-Methoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäure
    Figure 01730003
  • Die Titelverbindung wird mittels 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in JACS, 56, 1769-1771 (1934) beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 446 (M+1).
  • Beispiel 281
  • 3-(2-Methyl-4-[3-(1-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenyl}propionsäure
    Figure 01730004
  • Die Titelverbindung wird mittels 1-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9, 955-977 (2001) beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 430 (M+1).
  • Die Beispiele 282 bis 292 werden gemäß dem in Beispiel 259 beschriebenen Verfahren hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Fluor-2-methylbenzonitril in Beispiel 259, Schritt A, verwendet wird. Die Verbindung aus 3-Fluor-2-methylbenzonitril wird im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in US 6 063 789 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 282
  • 3-{2-Methyl-4-[2-methyl-3-(4-trifluormethoxybenzylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure
    Figure 01740001
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Trifluormethoxybenzylamins hergestellt. MS (ES) m/e 488 (M+1).
  • Beispiel 283
  • 3-(2-Methyl-4-{2-methyl-3-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethylcarbamoyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01740002
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Trifluormethylphenethylamins hergestellt. MS (ES) m/e 486 (M+1).
  • Beispiel 284
  • 3-[4-(3-Benzylcarbamoyl-2-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01740003
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Benzylamins hergestellt. MS (ES) m/e 404 (M+1).
  • Beispiel 285
  • 3-{2-Methyl-4-[2-methyl-3-(4-trifluormethylbenzylcarbamoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure
    Figure 01750001
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Trifluormethylbenzylamins hergestellt. MS (ES) m/e 472 (M+1).
  • Beispiel 286
  • 3-[2-Methyl-4-(2-methyl-3-phenethylcarbamoylphenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01750002
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen Phenethylamins hergestellt. MS (ES) m/e 418 (M+1).
  • Beispiel 287
  • 3-{4-[3-(4-Methoxybenzylcarbamoyl)-2-methylphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäure
    Figure 01750003
  • Die Titelverbindung wird mittels des kommerziell erhältlichen 4-Methoxybenzylamins hergestellt. MS (ES) m/e 434 (M+1).
  • Beispiel 288
  • 3-[2-Methyl-4-(2-methyl-3-{methyl-[2-(4-trifluormethylphenyl)ethyl]carbamoyl}phenoxy)phenyl]propionsäure
    Figure 01750004
  • Die Titelverbindung wird mittels Methyl(4-trifluormethylphenyl)ethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 500 (M+1).
  • Beispiel 289
  • 3-{4-[3-(6,7-Dichlor-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-methylphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäure
    Figure 01760001
  • Die Titelverbindung wird mittels 6,7-Dichlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Tet. Lett., 21, 1393-1396 (1980) beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 499 (M+1).
  • Beispiel 290
  • 3-{2-Methyl-4-[2-methyl-3-(3-methyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenyl}propionsäure
    Figure 01760002
  • Die Titelverbindung wird mittels 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 9, 955-977 (2001) beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 444 (M+1).
  • Beispiel 291
  • 3-[4-(3-Diphenethylcarbamoyl-2-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01760003
  • Die Titelverbindung wird mittels Diphenethylamin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in Beispiel 258, Schritt A und B beschrieben, hergestellt wird. MS (ES) m/e 522 (M+1).
  • Beispiel 292
  • 3-{2-Methyl-4-[2-methyl-3-(6-trifluormethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)phenoxy]phenyl}propionsäure
    Figure 01770001
  • Die Titelverbindung wird mittels 6-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hergestellt, das im wesentlichen auf ähnliche Weise wie in WO 98 503 64 A beschrieben ist, hergestellt. MS (ES) m/e 498 (M+1).
  • Beispiel 293
  • 3-[4-(3-Chlor-5-{[(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01770002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 1 unter Verwendung von 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-chlor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester (Zwischenprodukt 61). Exakte Masse berechnet für C28H27Cl2N2O4 (M+H+): 525,1348, gefunden 525,1332. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6).
  • Beispiel 294
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-[(2-methoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy)phenyl)propionsäure
    Figure 01770003
  • Schritt A 3-[4-(3-Cyano-phenoxy)-2-ethyl-phenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01770004
  • Ein Gemisch aus 3-Brombenzonitril (1,3 g, 7,2 mmol), 3-(2-Ethyl-4-hydroxyphenyl)propionsäuremethylester (0,5 g, 2,4 mmol), Kupfer(I)chlorid (0,12 g, 1,2 mmol), Cäsiumcarbonat (1,6 g, 4,8 mmol) und 2,2,6,6-Tetramethyl-3,5-heptandion (0,12 ml, 0,6 mmol) in NMP (10 ml) wird mit Stickstoff gewaschen. Die Reaktion wird auf 120°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit 1 N wässrigem HCl gestoppt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird entfernt. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchro matographie mittels 4/1 Hexan/Ethylacetat unter Elution des reinen Produkts gereinigt. Das Lösemittel wird unter Bildung von etwa 0,375 g (50%) des gewünschten Produkts entfernt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C19H19NO3 309, gefunden 310 (M+1).
  • Schritt B 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-ethyl-phenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01780001
  • Eine Lösung aus 3-[4-(3-Cyanophenoxy)-2-ethyl-phenyl]propionsäuremethylester (0,38 g, 1,2 mmol) und 5% Palladium auf Kohle (40 mg) in Essigsäure (50 ml) wird mit Wasserstoff (60 psi) gewaschen. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch Celite filtriert und das Filtrat wird zu einem Viertel konzentriert. Die Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gestoppt. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung von etwa 0,28 g (74%) des gewünschten Produkts entfernt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C19H23NO3 313, gefunden 314 (M+1, 100%).
  • Schritt C 3-(2-Ethyl-4-{3-[(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäuremethylester
    Figure 01780002
  • Eine Lösung aus 3-[4-(3-Aminomethyl-phenoxy)-2-ethyl-phenyl]propionsäuremethylester (0,28 g, 0,9 mmol), 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzoesäure (0,22 g, 1,07 mmol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,15 g, 1,07 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,21 g, 1,07 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,16 ml, 0,9 mmol) wird in THF (10 ml) vereinigt. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N wässrigem HCl gestoppt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird entfernt. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie mittels 4/1 (Hexan/Ethylacetat) unter Elution des reinen Produkts gereinigt. Das Lösemittel wird unter Bildung von etwa 0,24 g (53%) des gewünschten Produkts entfernt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H25F4NO4 503, gefunden 504 (M+1, 100%).
  • Schritt D
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-[(2-methoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
  • Eine Lösung aus 3-(2-Ethyl-4-{3-[(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäuremethylester (0,24 g, 0,5 mmol) in Methanol (10 ml) wird mit 5 N wässrigem Natriumhydroxid (0,9 ml) behandelt. Die Reaktion wird am Rückfluss erhitzt und für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N wässrigem HCl gestoppt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalz lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird unter Bildung von etwa 0,2 g (83%) des gewünschten Produkts entfernt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H26F3NO5 501, gefunden 502 (M+1, 100%).
  • Beispiel 295
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-[(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy-phenyl)propionsäure
    Figure 01790001
  • Eine Lösung aus 3-(2-Ethyl-4-{3-[(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]phenoxy}phenyl)propionsäuremethylester (0,81 g, 1,6 mmol) in Dioxan (10 ml) wird mit 1 N wässrigem Lithiumhydroxid (16 ml) behandelt. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird mit 1 N wässrigem HCl gestoppt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird unter Bildung von etwa 0,65 g (82%) des gewünschten Produkts entfernt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C26H23F4O4 489, gefunden 490 (M+1, 100%).
  • Beispiel 296
  • (R)-3-(2-Ethyl-4-{3-[1-(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01790002
  • Schritt A (R)-3-(2-Ethyl-4-{3-[1-(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäureethylester
    Figure 01790003
  • Das Verfahren von Beispiel 294, Schritt C, wird mittels (R)-3-{4-[3-(1-Amino-ethyl)phenoxy]-2-ethyl-phenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 0,43 g (80%) des gewünschten Produkts verwendet. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C29H29F4NO4 531, gefunden 532 (M+1, 100%).
  • Schritt B (R)-3-(2-Ethyl-4-{3-[1-(2-fluor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 295 wird mit (R)-3-(2-Ethyl-4-{3-[1-(2-fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäureethylester unter Bildung von etwa 0,23 g (57%) des gewünschten Produkts verwendet
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H25F4NO4 503, gefunden 504 (M+1, 100%).
  • Beispiel 297
  • (R)-3-(4-{3-Fluor-S-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01800001
  • Schritt A (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester
    Figure 01800002
  • Das Verfahren von Beispiel 294, Schritt C, wird mit 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester und 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure unter Bildung von 0,12 g (50%) des gewünschten Produkts verwendet. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H27F4NO4 517, gefunden 518 (M+1, 100%).
  • Schritt B (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 295 wird mit (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester unter Bildung von etwa 0,01 g (87%) des gewünschten Produkts verwendet. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Mass berechnet für C27H25F4NO4 503, gefunden 504 (M+1, 100%).
  • Beispiel 298
  • (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01800003
  • Schritt A (R)-3-(4-{3-Fluor-5-(1-(2-chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester
    Figure 01810001
  • Das Verfahren von Beispiel 294, Schritt C, wird mit 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester und 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure unter Bildung von etwa 0,13 g (54%) des gewünschten Produkts verwendet.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H24ClF4NO4 537, gefunden 538 (M+1, 100%).
  • Schritt B (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 295 wird mit (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester unter Bildung von etwa 0,01 g (84%) des gewünschten Produkts verwendet.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C26H22ClF4NO4 523, gefunden 524 (M+1, 100%).
  • Beispiel 299
  • (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy]-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01810002
  • Schritt A (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methoxy-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester
    Figure 01810003
  • Das Verfahren von Beispiel 294, Schritt C wird mit 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester und 2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzoesäure unter Bildung von etwa 0,12 g (51%) des gewünschten Produkts verwendet.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H27F4NO5 533, gefunden 534 (M+1, 100%).
  • Schritt B (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 295 wird mit (R)-3-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methoxy-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester unter Bildung von etwa 0,11 g (94%) des gewünschten Produkts verwendet.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H25F4NO5 519, gefunden 520 (M+1, 100%).
  • Beispiel 300
  • 3-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]-5-methyl-phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01820001
  • Schritt A 3-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]-5-methylphenoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester
    Figure 01820002
  • Das Verfahren von Beispiel 294, Schritt C, wird mit 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester und 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure unter Bildung von etwa 0,23 g (42%) des gewünschten Produkts verwendet.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H25ClF3NO4 519, gefunden 520 (M+1, 100%).
  • Schritt B 3-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]-5-methylphenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
  • Das Verfahren von Beispiel 295 wird mit 3-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]-5-methylphenoxy}-2-methylphenyl)propionsäuremethylester unter Bildung von etwa 0,2 g (93%) des gewünschten Produkts verwendet.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C26H23ClF3NO4 505, gefunden 506 (M+1, 100%).
  • Beispiel 301
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-fluor-5-[1-(2-methoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01830001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 mittels 2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluor-phenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 143 mg (81%) hergestellt. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H27O5NF4 533, gefunden 534 (M+1, 100%).
  • Beispiel 302
  • 3-(4-{3-[1-(2,4-Bis-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]-5-fluor-phenoxy}-2-ethylphenyl)propionsäure
    Figure 01830002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 mittels 2,4-Bistrifluormethylbenzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 38 mg (90%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H24O4NF7 571, gefunden 572 (M+1, 100%).
  • Beispiel 303
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-methyl-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01830003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 131 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methylphenoxy]-2-ethylphenyl)propionsäureethylester unter Bildung von etwa 83 mg mg (70%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C29H30O4NF3 513, gefunden 514 (M+1, 100%).
  • Beispiel 304
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-[1-(2-methoxy-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]-5-methylphenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01840001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 131 unter Verwendung von 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethyester unter Bildung von etwa 232 mg (82%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C29H30O5NF3 529, gefunden 530 (M+1, 100%).
  • Beispiel 305
  • 3-(4-(3-[(2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)methyl]-5-methylphenoxy}-2-ethyl-phenyl)propionsäure
    Figure 01840002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 132 unter Verwendung von 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester unter Bildung von etwa 217 mg (60%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H25O4NF3Cl 519, gefunden 520 und 522 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 306
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-[(2-methoxy-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]-5-methyl-phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01840003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 131 unter Verwendung von 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-methylphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäureethylester unter Bildung von etwa 115 mg (79%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H28O5NF3 515, gefunden 516 (M+1, 100%).
  • Beispiel 307
  • 3-(4-{3-[1-(2-Chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]-5-methyl-phenoxy}-2-ethyl-phenyl)propionsäure
    Figure 01850001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 131 unter Verwendung von 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methylphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 67 mg (33%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H27O4NF3Cl 533, gefunden 534 und 536 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 308
  • 3-(4-{3-[1-(2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]-5-methyl-phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01850002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 124 unter Verwendung von 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-methyl-phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester unter Bildung von etwa 132 mg (80%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H25O4NF3Cl 519, gefunden 520 und 522 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 309
  • 3-(4-{3-[1-(2-Chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy]-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01850003
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 100 unter Verwendung von 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenyl}propionsäuremethylester unter Bildung von etwa 638 mg (69%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C26H23O4NF3Cl 505, gefunden 506 und 508 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 310
  • 3-(4-{3-[1-(2-Chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure
    Figure 01860001
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 100 unter Verwendung von 2-Fluor-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-(4-{3-[1-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure unter Bildung von etwa 662 mg (74%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C26H23O4NF4 489, gefunden 490 (M+1, 100%).
  • Beispiel 311
  • 3-(2-Methyl-4-{3-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01860002
  • Die Herstellung der Titelverbindung erfolgt gemäß Beispiel 100 unter Verwendung von 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-(4-{3-[1-(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenyl)propionsäure unter Bildung von etwa 486 mg (55%).
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H26O4NF3 485, gefunden 486 (M+1, 100%).
  • Beispiel 312
  • 3-(4-{3-[1-(2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]-5-fluor-phenoxy}-2-ethylphenyl)propionsäure
    Figure 01860003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 mittels 2-Chlor-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 166 mg (28%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H24O4NF4Cl 537, gefunden 538 und 540 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 313
  • 3-(4-{3-[1-(2-Chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-ethylphenyl)propionsäure
    Figure 01870001
  • Die Titelveribindung wird gemäß Beispiel 296 mittels 2-Chlor-4-trifluormethyl-benzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 456 mg (86%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H25O4NF3Cl 519, gefunden 520 und 522 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 314
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01870002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 296 mittels 2-Methyl-4-trifluormethylbenzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 401 mg (79%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H28O4NF3 499, gefunden 500 (M+1, 100%).
  • Beispiel 315
  • 3-(2-Ethyl-4-{3-[1-(2-methoxy-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}phenyl)propionsäure
    Figure 01870003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 296 mittels 2-Methyl-4-trifluormethyl-benzoesäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethylphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 450 mg (86%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H28O5NF3 515, gefunden 516 (M+1, 100%).
  • Beispiel 316
  • 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluor-phenoxy)2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01880001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 mittels 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-ethyl-phenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 76 mg (100%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C30H30O4N2FCl 536, gefunden 537 und 539 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 317
  • 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluor-phenoxy)2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01880002
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 mittels 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure und 3-{4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von 2,48 g (45%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C30H30O4N2FCl 536, gefunden 537 und 539 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 318
  • 3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluorphenoxy)-2-ethylphenyl]propionsäure
    Figure 01880003
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 2 mittels 5-Chlor-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure und 3-(4-[3-(1-Aminoethyl)-5-fluorphenoxy]-2-ethylphenyl}propionsäureethylester unter Bildung von etwa 240 mg (40%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C29H28O4N2FCl 522, gefunden 523 und 525 (M+1 und M+3, 100%).
  • Beispiel 319
  • 2-(4-{3-Fluor-5-[(4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure
    Figure 01890001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 48 mittels 4-Trifluormethyl-benzoesäure und 2-[4-(3-Aminomethyl-5-fluorphenoxy)-2-methyl-phenoxy]-2-methyl-propionsäureethylester unter Bildung von etwa 111 mg (93%) hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C26H23O5NF4 505, gefunden 506 (M+1, 100%).
  • Beispiel 320
  • 3-[4-(3-Chlor-5-{[(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure
    Figure 01890002
  • Herstellung der Zwischenprodukte
  • 3-[4-(3-Aminomethyl-5-chlorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
    Figure 01890003
  • Schritt A 3-[4-(3-Chlor-5-cyano-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die Verbindungen aus 3-Chlor-5-fluor-benzonitril (2,0 g, 134,9 mmol), 3-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)propionsäuremethylester (2,7 g, 13,5 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 4, 1990, 1041-1045) und Cäsiumcarbonat (8,4 g, 25,7 mmol) werden zu Dimethylformamid (20 ml) gegeben und über Nacht bei 85°C unter Stickstoff erhitzt. Nach dem Kühlen wird Wasser zugegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie unter Elution mit 10% EtOAc in Hexan und dann 15% EtOAc in Hexan ergibt die Titelverbindung (2,8 g, 65%). MS(ES+): 347 (M+NH4 +), 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Schritt B 3-[4-(3-Aminomethyl-5-chlor-phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester
  • Die aus Schritt A (208,0. mg, 0,7 mmol) erhaltene Verbindung wird mit Platinoxid (41,0 mg) in Methanol (100 ml) und Essigsäure (0,5 ml) bei Raumtemperatur mit 60 psi Wasserstoff für etwa 3 Stunden in eine Pass Schüttler umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter verringertem Druck mit RT Bad konzentriert. Eine Reinigung durch eine SCX Säule unter Elution mit 10% Ammoniak (2,0 M in Methanol) in Dichlormethan ergibt die Titelverbindung (81,0 mg, 38%), die ohne weitere Reinigung verwendet wird. MS(ES+): 334 (M+H+), 1HNMR (400 MHz, CDCl3).
  • Die Titelverbindung aus 3-[4-(3-Chlor-5-{[(5-chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure wird gemäß Beispiel 1 mittels 5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 4) und 3-[4-(3-Aminomethyl-5-chlorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäuremethylester hergestellt. Exakte Masse berechnet für C28H26Cl2N2O4 (M+H+): 525,1348, gefunden 525,1332. 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Beispiel 321
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[1-(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01900001
  • Herstellung der Zwischenprodukte
  • 2-(4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäureethylester
    Figure 01900002
  • 2-{4-[3-(1-Tert-butoxycarbonylaminoethyl)phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methylpropionsäureethylester (0,5 g, 21,9 mmol) wird in 4 M HCl in Dioxan (80 ml) mit einem Eisbad am Platz gelöst. Das Bad wird in 20 Minuten entfernt und die Reaktion wird für etwa 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird unter verringertem Druck unter Bildung des HCl Salzes der Titelverbindung (0,42 g, 92%) konzentriert. MS(ES+): 376 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3).
  • Die Titelverbindung aus 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[1-(2-methyl-4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure wird gemäß Beispiel 1 mittels 4-Trifluormethylbenzoesäure (Beispiel 10) und 2-{4-[3-(1-Amino-ethyl)phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C28H28F3NO5 516,1998, gefunden 516,1987 (M+1, 100%).
  • Beispiel 322
  • 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[1-(4-trifluormethyl-benzoylamino)ethyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure
    Figure 01910001
  • Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 321 mittels 4-Trifluormethyl-benzoesäure und 2-{4-[3-(1-Aminoethyl)phenoxy]-2-methyl-phenoxy}-2-methyl-propionsäureethylester unter Bildung von etwa 48 mg (64%) hergestellt
    1H NMR (400 MHz, CDCl3), MS (ES+) m/z Masse berechnet für C27H26O5NF3 501, gefunden 502 (M+1, 100%).

Claims (22)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 01920001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    Figure 01920002
    a) Aryl, b) ein 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, worin das Heteroaryl wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus N, O oder S, c) C3-C8-Cycloalkyl, d) eine aliphatische Gruppe, oder e) Heterocyclyl, worin Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocyclyl und eine aliphatische Gruppe optional substituiert sind mit ein oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R8, Da und Db jeweils unabhängig stehen für eine Bindung oder -[C(Rc)(Rd)]n, worin Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl stehen, Q für -C(O)OR5 oder R5A steht, X für NR6C[O]p, NR6S(O)2, C[O]p, NR6, S(O)2NR6 oder NR7 steht, Y für eine Bindung, CH2, S oder O steht,
    Figure 01920003
    n und r jeweils unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 stehen, q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, p für 1 oder 2 steht, R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl stehen, R3 und R4 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Aryloxy stehen, R3 und R4 zusammen für ein 3- bis 6-gliedriges Carbocyclyl oder Heterocyclyl stehen, R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aminoalkyl steht, R5A für Carboxamid, Sulfonamid, Acylsulfonamid, Tetrazol oder Reste der folgenden Formeln steht
    Figure 01930001
    R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, Arylalkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder (CH2)nC(O)-Aryl steht, worin die Gruppen Alkyl, Arylalkyl und Cycloalkyl optional substituiert sind mit einer oder mehr Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus R8, R7 für Wasserstoff, Acyl oder Sulfonyl steht, R8 und R8a jeweils unabhängig stehen für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Nitro, Cyano, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Aryl, Heteroaryl, Benzyl, Aryloxy, SR9, S[O]pR9 oder C[O]pR9 und R9 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Aryl oder Heteroaryl aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridyl, Benzothiophenyl und Benzofuranyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 2 der Strukturformel II
    Figure 01940001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R8 in den Positionen 2 und 4 eines Phenylrings disubstituiert ist oder in den Positionen 2, 4 und 6 eines Phenylrings trisubstituiert ist im Verhältnis zur Brücke -Db-.
  5. Verbindung nach Anspruch 3 der Strukturformel III
    Figure 01940002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin Y für O oder CH2 steht, R1 für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl steht, R2, R3 und R4, R6, R7 und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, (R8)1 und (R8)2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkyloxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder SR9 stehen, R6 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht und R9 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5 der Strukturformel IV
    Figure 01950001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl stehen, Rc, Rd und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder Methyl stehen, und (R8)1 und (R8)2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, SCH3, NO2, Cyano, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Isopropyl oder tert-Butyl stehen.
  7. Verbindung nach Anspruch 6 der Strukturformel V
    Figure 01950002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluor stehen, und (R8)1 und (R8)2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, F, Cl, Br, OMe, CF3, OCF3, SCH3, NO2, Cyano, Methyl, Ethyl, Isobutyl, Isopropyl oder tert-Butyl stehen.
  8. Verbindung nach Anspruch 3 der Strukturformel VII
    Figure 01960001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin R1 und R2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen oder C1-C4-Alkyl stehen, R6 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, R8 für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder SR9 steht, und R9 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht.
  9. Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel VIII
    Figure 01960002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin q für 1, 2, 3 oder 4 steht, und E für S, O oder NR10 steht, worin R10 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 9 der Strukturformel IX
    Figure 01960003
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin Y für O oder CH2 steht, E für S, O, NH, NCH3 oder NCH2CH3 steht, R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl steht, R2, R3 und R4, R6, Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, (R8)1 und (R8)2 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy stehen, und R8 für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht.
  11. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Strukturformel XIII
    Figure 01970001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin Y für O oder CH2 steht, R1 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Halogen oder Halogenalkyl steht, R2, R3, R4, R6, Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl steht, und (R8)1 für Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl oder Halogenalkoxy, Cyano, Nitro, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkoxy steht.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel XVI
    Figure 01970002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin n für 1, 2, 3 oder 4 steht.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, worin Y für O oder CH2 steht, R1, R2, R3, R4, Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen, n für 1 oder 2 steht, R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Arylalkyl steht, und R8 für Wasserstoff, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder Halogenalkyl steht.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel XVII
    Figure 01980001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon, worin R8a für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Aryl steht und s für 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 der Strukturformel XIX
    Figure 01980002
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Stereoisomer hiervon.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin Q für COOH steht, R7 für Wasserstoff, Methansulfonyl oder Acetyl steht, und Rc und Rd jeweils für Wasserstoff stehen.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 2-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]-5-fluorphenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure, 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, 2-(4-{3-Fluor-5-[1-(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)ethyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure (Isomer 1), 2-[4-{3-[(5-Chlor-3-methylbenzo[b]thiophen-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure, (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, 3-(2-Ethyl-4-{3-fluor-5-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]penoxy}phenyl)propionsäure, 2-(4-{3-[(2-Fluor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]-5-methylphenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure, (R)-2-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-methylphenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure, 3-[4-(3-Fluor-5-{[(5-fluor-3-methyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, 2-[4-(3-Fluor-5-{[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenoxy]-2-methylpropionsäure, (R)-3-[4-(3-{1-[(5-Fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}-5-methylphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, 2-Methyl-2-(2-methyl-4-{3-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}phenoxy)propionsäure, 2-(4-{3-Fluor-5-[(2-methyl-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]phenoxy}-2-methylphenoxy)-2-methylpropionsäure, (R)-3-[4-(3-Fluor-5-{1-[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]ethyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}-5-fluorphenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, 3-[4-(3-{[(5-Chlor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)-2-methylphenyl]propionsäure, 3-[2-Ethyl-4-(3-fluor-5-{[(5-fluor-1,3-dimethyl-1H-indol-2-carbonyl)amino]methyl}phenoxy)phenyl]propionsäure und 3-(4-{3-[(2-Chlor-4-trifluormethylbenzoylamino)methyl]-5-methylphenoxy}-2-ethylphenyl)propionsäure.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon.
  19. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Hyperglykämie, Dyslipidämie, Diabetes Typ II, Diabetes Typ I, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Insulinresistenz, Herzversagen, diabetische Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterämie, Hypertension, Obesität, Anorexia bulimia, Anorexia nervosa und Kardiovaskularkrankheit.
  20. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Diabetes mellitus bei einem Sauger.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Erniedrigung von Blutzucker in einem Säuger.
  22. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines durch ein PPAR modulierten Zustands.
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