DE602004009736T2

DE602004009736T2 - Vorrichtung zur entnahme von körperflüssigkeiten und zur analytenüberwachung

Info

Publication number: DE602004009736T2
Application number: DE602004009736T
Authority: DE
Inventors: Joel Edina RACCHINI; Phil Roseville STOUT; Michael Edward Lake Elmo HILGERS; Thomas Blaine RADEMACHER; Joel Stillwater MECHELKE; Cass A. St. Paul HANSON
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-07
Publication date: 2008-08-28
Anticipated expiration: 2024-06-08
Also published as: NO20050913L; KR20060021280A; US20040249254A1; ES2295926T3; ATE376799T1; EP1528891B1; CA2496259A1; DE602004009736D1; WO2004107977A1; HK1073055A1; EP1528891A1; MXPA05002451A; JP2006527020A; AU2004245115A1

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein medizinische Einheiten, insbesondere Einheiten und Systeme zum Entnehmen von Körperfluid und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten.
2. Stand der Technik
In den letzten Jahren waren Arbeiten über medizinische Einheiten zum Überwachen von Analyten (wie z. B. Glucose) in Körperfluiden (wie z. B. Blut und interstitielles Fluid) auf die Entwicklung von Einheiten und Verfahren mit verringerten Unannehmlichkeiten und/oder verringertem Schmerz für den Benutzer, auf die Vereinfachung von Überwachungsverfahren und auf die Entwicklung von Einheiten und Verfahren, die eine kontinuierliche oder halbkontinuierliche Überwachung erlauben, gerichtet. Die Vereinfachung der Überwachungsverfahren ermöglicht es dem Benutzer, solche Analyten zu Hause oder an anderen Orten ohne die Hilfe von Gesundheitsfachleuten selbst zu überwachen. Die Verringerung der Unannehmlichkeiten und/oder des Schmerzes für den Benutzer ist bei Einheiten und Verfahren, die zur Verwendung zu Hause entworfen sind, besonders wichtig, um zu einer häufigen und regelmäßigen Verwendung zu ermutigen. Es wird angenommen, dass Benutzer ihre Blutglucosespiegel mit einer Blutglucose-Überwachungseinheit und einem damit verbundenen Verfahren, die vergleichsweise schmerzfrei sind, häufiger und regelmäßiger überwachen werden als im anderen Fall.
Im Zusammenhang der Blutglucose-Überwachung sind kontinuierliche oder halbkontinuierliche Überwachungseinheiten und -verfahren von Vorteil, da sie einen verbesserten Einblick in die Entwicklungstendenz der Blutglucosekonzentration, die Auswirkung von Nahrung und Medikation auf die Blutglucosekonzentration und in die gesamte Blutzuckerregelung des Benutzers bereitstellen. In der Praxis können kontinuierliche und halbkontinuierliche Überwachungseinheiten allerdings auch Nachteile aufweisen. So kann während der Entnahme einer Probe eines interstitiellen Fluids (ISF) aus einem Zielort (beispielsweise einem Zielort in einer Hautschicht des Benutzers) der ISF-Durchsatz mit der Zeit abnehmen. Außerdem können nach mehreren Stunden kontinuierlicher ISF-Entnahme der Schmerz und/oder die Unannehmlichkeiten für den Benutzer wesentlich zunehmen, und am Zielort können langlebige Schönheitsfehler erzeugt werden.
EP-A-1 260 815 lehrt ein Verfahren und ein damit verbundenes System zum Entnehmen einer ISF-Probe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten. Das System umfasst eine Einwegkassette, die ein Probennahmemodul und ein Analysemodul enthält, und ein lokales Controllermodul, das in elektronischer Kommunikation mit der Kassette steht.
US 2002/0022789 lehrt eine ISF-Entnahmeeinheit, umfassend einen Druckring zur Anwendung von Druck, um das Gebiet in der Umgebung eines Zielorts anzuregen.
Auf dem Gebiet besteht daher weiterhin Bedarf an einer Einheit und einem damit verbundenen Verfahren zum Überwachen eines Analyten (wie z. B. Glucose) in einem Körperfluid (wie z. B. ISF), das einfach anzuwenden ist, vergleichsweise wenig Unannehmlichkeiten und/oder Schmerz für den Benutzer erzeugt und eine kontinuierliche oder halbkontinuierliche Überwachung ermöglicht, ohne den Schmerz des Benutzers übermäßig zu verstärken oder langlebige Schönheitsfehler zu erzeugen.
US 2002/0082522 offenbart ein System des Typs, der im Oberbegriff des anhängenden Anspruchs 1 dargelegt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Systeme zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind einfach anzuwenden, erzeugen vergleichsweise wenig Schmerz und/oder Unannehmlichkeit bei einem Benutzer und ermöglichen eine kontinuierliche oder halbkontinuierliche Überwachung, ohne den Schmerz des Benutzers übermäßig zu verstärken oder langlebige Schönheitsfehler zu erzeugen. Auch ISF-Entnahmeeinheiten gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erzeugen vergleichsweise wenig Schmerz und/oder Unannehmlichkeit bei einem Benutzer und ermöglichen eine kontinuierliche oder halbkontinuierliche Überwachung, ohne den Schmerz des Benutzers übermäßig zu verstärken oder langlebige Schönheitsfehler zu erzeugen.
Ein System zum Entnehmen einer Probe eines interstitiellen Fluids (ISF) und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine Kassette („cartridge") (wie z. B. eine Einwegkassette) und ein lokales Controllermodul. Die Kassette umfasst ein Probennahmemodul, das zum Entnehmen einer ISF-Probe aus einem Zielort eines Körpers ausgelegt ist, und ein Analysemodul, das zum Messen eines in der ISF-Probe enthaltenen Analyten (wie z. B. Glucose) ausgelegt ist. Das lokale Controllermodul steht in elektronischer Kommunikation mit der Kassette, und es ist so gestaltet, dass es Messdaten (wie z. B. ein Stromsignal) von dem Analysemodul empfängt und speichert. Das Probennahmemodul umfasst auch wenigstens einen Druckring, der zum Anwenden von Druck auf den Körper in der Umgebung des Zielorts ausgelegt ist. Ferner ist das Probennahmemodul so gestaltet, dass der wenigstens eine Druckring den Druck auf oszillierende Weise anwenden kann, wodurch bei der ISF-Probe, die von einem Eindringelement entnommen wird, der ISF-Glucosenachlauf („ISF gucose lag") abgemildert wird. Das Probennahmemodul umfasst außerdem ein Eindringelement, das mit Bezug auf den wenigstens einen Druckring feststehend ist.
Das Probennahmemodul von Systemen gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung kann gegebenenfalls ein Eindringelement umfassen, das zum Eindringen in einen Zielort einer Hautschicht des Benutzers und anschließendes Verweilen in der Hautschicht des Benutzers und Entnehmen einer ISF-Probe daraus gestaltet ist. Bei einer anderen Ausführungsform kann das Probennahmemodul Mikrodialyse-, Ultrafiltrations-, Laser-, reverse-Iontophorese-, Elektroporations- und/oder Ultraschallverfahren einsetzen, um eine Probe (wie z. B. eine ISF-Probe) aus einem Zielort des Benutzers zu entnehmen.
Zusätzlich zu wenigstens einem Druckring, der Druck auf eine oszillierende Weise anwenden kann, oder als andere Wahl dafür, können bei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung auch andere Verfahren zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs eingesetzt werden. Solche Verfahren zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs umfassen die Verwendung von Chemikalien, die den Nachlauf abmildern, die Verwendung von Wärme, Ultraschall, nichtoszillatorischer mechanischer Manipulation, Unterdruck, Elektropotentialen und Kombinationen davon, um den ISF-Glucosenachlauf abzumildern.
Die Kassette kann ein Einwegartikel sein. Die Einwegbeschaffenheit einer Einwegkassette macht Systeme gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung einfach einsetzbar. Wenn außerdem ein Druckring auf eine oszillierende Weise gemäß der vorliegenden Erfindung betrieben wird, wird eine kontinuierliche oder halbkontinuierliche Überwachung ermöglicht, wobei zugleich der Schmerz des Benutzers und die Erzeugung von langlebigen Schönheitsfehlern auf ein Mindestmaß herabgesetzt werden.
Da das Eindringelement von ISF-Entnahmeeinheiten gemäß der vorliegenden Erfindung während der Entnahme einer ISF-Probe in einer Hautschicht des Benutzers verweilen kann, sind die ISF-Entnahmeeinheiten einfach einsetzbar. Da die ISF-Entnahmeeinheit zum Anwenden von Druck auf eine oszillierende Weise gestaltet ist, wird außerdem eine kontinuierliche oder halbkontinuierliche Überwachung ermöglicht, während der Schmerz des Benutzers und die Erzeugung von langlebigen Schönheitsfehlern auf ein Mindestmaß herabgesetzt werden. Die Anwendung von Druck durch den wenigstens einen Druckring auf eine oszillierende Weise kann auch den Blutstrom in die Umgebung des Zielorts optimieren, so dass der ISF-Glucosenachlauf minimiert wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Durch die nachstehende ausführliche Beschreibung, in der veranschaulichende Ausführungsformen dargelegt werden, bei denen Grundlagen der Erfindung zum Einsatz kommen, und die begleitenden Abbildungen wird ein besseres Verständnis der Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung erhalten, wobei
1 ein vereinfachtes Blockdiagramm eines Systems zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
2 eine vereinfachte schematische Darstellung eines ISF-Probennahmemoduls gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung an einer Hautschicht des Benutzers angewendet zeigt, wobei der gestrichelte Pfeil eine mechanische Wechselwirkung darstellt und die durchgehenden Pfeile den ISF-Strom oder, in Verbindung mit dem Element 28, die Anwendung von Druck darstellen;
3 ein vereinfachtes Blockdiagramm eines Analysemoduls und eines lokalen Controllermoduls gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
4 ein vereinfachtes Blockdiagramm eines Analysemoduls, eines lokalen Controllermoduls und eines Fernbedienungsmoduls gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
5 ein vereinfachtes Blockdiagramm eines Fernbedienungsmoduls gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
6 eine perspektivische Draufsicht einer Einwegkassette und eines lokalen Controllermoduls gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
7 eine perspektivische Untenansicht der Einwegkassette und des lokalen Controllermoduls von 6 zeigt;
8 eine perspektivische Ansicht eines Systems gemäß einer anderen beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt, wobei die Einwegkassette und das lokale Controllermodul am Arm eines Benutzers angebracht sind;
9 eine vereinfachte seitliche Schnittansicht einer Entnahmeeinheit gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
10 eine perspektivische Ansicht eines Teils einer Entnahmeeinheit einer weiteren beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
11 eine vereinfachte seitliche Schnittansicht der Entnahmeeinheit von 10 zeigt;
12 ein Schaubild zeigt, das die Perfusion als Funktion der Zeit bei einer Untersuchung, die unter Verwendung der Extraktionseinheit von 9 durchgeführt worden ist, darstellt;
13 ein Flussdiagramm zeigt, das eine Folge von Schritten bei einem Verfahren gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellt;
14 eine vereinfachte seitliche Schnittansicht eines Teils einer Entnahmeeinheit gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zeigt;
15 eine Auftragung der Glucosekonzentration gegen die Zeit zeigt, in der Glucoseprofile, die aus Fingerkapillarblut, Kontroll-ISF-Proben und Test-ISF-Proben bestimmt worden sind, dargestellt werden;
16A und 16B auf Clarke-Error-Grids aufgetragene Regressionen von Kontroll-ISF-Glucose gegen Fingerkapillarblut-Glucose, sowie von Test-ISF-Glucose gegen Fingerkapillarblut-Glucose zeigen;
17 eine Auftragung der prozentuellen systematischen Abweichung (percentage bias) gegen die Zeit für die Test-ISF- und Kontroll-ISF-Glucosemessungen zeigt;
18 eine auf ein Clarke-Error-Grid aufgetragene Regression von Test-ISF-Glucose, welche bezüglich der systematische Abweichung korrigiert worden ist, gegen Fingerkapillarblut-Glucose zeigt; und
19A und 19B die Abweichung als % RMS(CV) gegen den Zeitnachlauf für Kontroll-ISF und Test-ISF zeigen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie in 1 dargestellt ist, umfasst das System 10 zum Entnehmen einer Körperfluidprobe (wie z. B. einer ISF-Probe) und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten (wie z. B. Glucose) gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine Einwegkassette 12 (von dem gestrichelten Rahmen umfasst), ein lokales Controllermodul 14 und ein Fernbedienungsmodul 16.
In dem System 10 umfasst die Einwegkassette 12 ein Probennahmemodul 18 zum Entnehmen einer Körperfluidprobe (nämlich einer ISF-Probe) aus einem Körper (B, beispielsweise eine Hautschicht des Benutzers) und ein Analysemodul 20 zum Messen eines Analyten (wie z. B. Glucose) in dem Körperfluid. Bei dem Probennahmemodul 18 und dem Analysemodul 20 kann es sich um jedes geeignete Probennahmemodul und Analysemodul handeln, das dem Fachmann bekannt ist. Es ist zu beachten, dass sowohl das Probennahmemodul 18 als auch das Analysemodul 20 des Systems 10 als Einwegartikel gestaltet sind, da sie Bestandteile der Einwegkassette 12 sind. Es ist jedoch auch zu beachten, dass Ausführungsformen von Systemen gemäß der vorliegenden Erfindung auch eine Kassette einsetzen können, die kein Einwegartikel ist (d. h. einfach eine „Kassette" im Gegensatz zu einer „Einwegkassette").
Das Probennahmemodul 18 könnte jedes geeignetes Verfahren zum Entnehmen einer Körperfluidprobe einsetzen, umfassend, aber nicht darauf beschränkt, die Mikrodialyse-, Ultrafiltrations-, Laser-, reverse-Iontophorese-, Elektroporations- und Ultraschallverfahren, die nachstehend beschrieben werden, und Kombinationen davon, obwohl sie außerhalb des Umfangs der beanspruchten Erfindung liegen. Gemäß der Erfindung setzt das Probennahmemodul 18 ein Eindringelement (wie z. B. eine Nadel) zum Entnehmen des Körperfluids ein.
Zwei Verfahren zum Entnehmen einer Körperfluidprobe (wie z. B. ISF), die von Probennahmemodulen verwendet werden könnten aber außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen, sind die Mikrodialyse und die Ultrafiltration. Mikrodialyse- und Ultrafiltrationsverfahren können beispielsweise eine röhrenförmige halbdurchlässige Membran einsetzen, die ein erstes Ende, ein zweites Ende und Poren, welche chemische Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (wie z. B. Glucose) durch die halbdurchlässige Membran hindurch diffundieren oder andernfalls über sie wandern lassen, aufweist. Die Porengröße und/oder – geometrie ist dabei so vorbestimmt, dass verhindert wird, dass chemische Verbindungen mit hohem Molekulargewicht (wie z. B. Proteine) durch die halbdurchlässige Membran hindurch diffundieren oder über sie wandern.
Geeignete halbdurchlässige Membranmaterialien umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Polyacrylnitril, Cuprophan, regenerierte Cellulose, Polycarbonat und Polysulfon. Bei der Verwendung ist die röhrenförmige halbdurchlässige Membran beispielsweise in die subkutane Hautschicht des Körpers eines Benutzers implantiert.
Bei der Mikrodialyse wird eine Perfusionslösung in das erste Ende gepumpt, so dass die Perfusionslösung durch das Röhreninnere strömt, wobei verschiedene chemische Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (wie z. B. Glucose), die durch die halbdurchlässige Membran hindurch diffundiert oder über sie gewandet sind, in die Perfusionslösung eintreten. Die Perfusionslösung strömt zu dem zweiten Ende. Die Perfusionslösung und die verschiedenen chemischen Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht können anschließend zu dem Analysemodul 20 übergeführt und von diesem analysiert werden.
Bei der Ultrafiltration wird sowohl auf das erste Ende als auch auf das zweite Ende ein vergleichsweise niedriger (d. h. „negativer") Druck angewendet, wodurch bewirkt wird, dass Körperfluid (wie z. B. ISF) durch Filtration über die halbdurchlässige Membran wandert und auf das erste und das zweite Ende der Röhre zu strömt. Das so erhaltene Ultrafiltrat (wie z. B. ein ISF-Ultrafiltrat) kann anschließend zu dem Analysemodul 20 übergeführt und von diesem analysiert werden.
Wenn gewünscht, kann die röhrenförmige halbdurchlässige Membran mit einem Katheter oder einer Kanüle verbunden werden, um das Einführen und die Handhabung zu erleichtern. Weitere Einzelheiten in Bezug auf die Mikrodialyse und die Ultrafiltration sind in den U.S.- Patentschriften Nr. 5,002,054 ; 5,706,806 und 5,174,291 zu finden.
Ein weiteres Verfahren zum Entnehmen von ISF, das von dem Probennahmemodul 18 eingesetzt werden kann, aber außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt, umfasst einen Laser. Die Verwendung eines Lasers liefert viele Vorteile, einschließlich die Möglichkeit, eine kleine Punktion oder eine lokalisierte Abtragung des Hautgewebes ohne ein großes Ausmaß an begleitendem Schmerz zu erzeugen. Beispielsweise kann ein schmal fokussierter Laser zum Abtragen einer Hautschicht des Benutzers ausgelegt sein, so dass darin eine Mikropore gebildet und das Herausdrücken von ISF bewirkt wird. Da die Tiefe der Abtragung mit einem Laser genau gesteuert werden kann, kann das Verfahren der ISF-Entnahme theoretisch schmerzfrei und derartig sein, dass das ISF ausreichend frei von Blut ist. Der Leistungspegel, der Wellenlängenbereich, die Optik und die Pulsfrequenz des Lasers können zum Erhöhen der Wirksamkeit der Abtragung angepasst werden. Weitere Einzelheiten in Bezug auf die Verwendung eines Lasers beim Sammeln von ISF sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 5,165,418 und in der Internationalen Offenlegungsschrift WO 97/07734 zu finden.
Bei der Verwendung eines reverse-Iontophorese-Verfahrens kann durch die Verwendung des Probennahmemoduls 18 eine iontophoresierte ISF-Probe erhalten werden. Dieses Verfahren, das außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt, beruht auf der Bewegung von ISF und Glucose über eine Hautschicht des Benutzers auf Grund eines angelegten elektri schen Potentials oder Stroms. Die Iontophorese ist beispielsweise mit einem Paar von Iontophoreseelektroden verbunden (die mit einem Hydrogel beschichtet sind), die auf der Hautschicht des Benutzers in einer voneinander getrennten Anordnung angebracht werden. Anschließend wird zwischen den beiden Elektroden eine Stromdichte von beispielsweise etwa 0,01 bis etwa 0,5 mA/cm² geleitet. Typischerweise wird die Polarität des angelegten Stroms etwa alle 10 Minuten umgeschaltet, um die Flussdichte der iontophoresierten ISF-Probe über die Hautschicht des Benutzers zu erhöhen. Die Anwendung von Strom bewirkt, dass die iontophoresierte ISF-Probe durch elektroosmotische Kräfte aus der Hautschicht des Benutzers heraus gedrückt wird. Den Iontophoreseelektroden benachbart wird ein Sammelbehälter zum Sammeln der iontophoresierten ISF-Proben bereitgestellt, so dass diese anschließend durch das Analysemodul 20 analysiert werden können. Weitere Einzelheiten in Bezug auf die Verwendung der reversen Iontophorese sind in den U.S.-Patentschriften Nr. 6,233,471 und 6,272,364 zu finden.
Ein weiteres Verfahren zum Entnehmen von ISF, das bei dem Probennahmemodul 18 eingesetzt werden kann, ist die Elektroporation. Auch dieses Verfahren liegt außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die Elektroporation ist mit der Bildung wenigstens einer Mikropore mit einer vorbestimmten Tiefe durch eine Hautschicht des Benutzers verbunden. Das Verfahren zum Erzeugen der wenigstens einen Mikropore kann die Verwendung eines Lasers oder eines Heizdrahts sein. Anschließend wird zwischen einer Elektrode, die mit der Mikropore elektrisch verbunden ist, und einer davon beabstandeten Elektrode eine elektrische Spannung angelegt.
Durch das Anlegen einer elektrischen Spannung an die Hautschicht des Benutzers, die von einer Mikropore durchbrochen worden ist, können Elektroporationswirkungen auf Gewebestrukturen unterhalb der Oberfläche, wie z. B. Kapillaren, gezielt werden, um das Austreten von biologischem Fluid in hohem Maße zu verstärken. Es kann ein Mittel zum Sammeln und Überführen von ISF bereitgestellt werden, so dass die durch Elektroporation entnommenen ISF-Proben anschließend durch das Analysemodul 20 analysiert werden können. Weitere Einzelheiten in Bezug auf die Elektroporation sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 6,022,316 zu finden.
Ein weiteres Verfahren zum Entnehmen von ISF, das bei dem Probennahmemodul 18 eingesetzt werden kann, ist mit Ultraschall verbunden. Auch dieses Verfahren liegt außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Bei diesem Verfahren wird ein Ultraschallstrahl auf einen kleinen Bereich einer Hautschicht des Benutzers fokussiert. Die Zahl der Schmerzrezeptoren innerhalb des Ultraschall-Anwendungsorts nimmt mit abnehmender Anwendungsfläche ab. Daher verursacht die Anwendung von Ultraschall auf eine sehr kleine Fläche eine schwächere Sinnesempfindung und ermöglicht die Verabreichung von Ultraschall und/oder seiner lokalen Wirkungen mit höheren Intensitäten bei wenig Schmerz oder Unannehmlichkeit. Es können lokal große Kräfte erzeugt werden, die Kavitationen, mechanische Schwingungen in der Haut und große lokalisierte Scherkräfte nahe der Hautoberfläche bewirken. Die Ultraschallsonde kann auch eine akustische Strömung erzeugen, womit die großen, durch Ultraschall erzeugten Konvektionsströme bezeichnet werden. Dies scheint zum Erhöhen der ISF-Entnahmerate hilfreich zu sein. Weitere Einzelheiten in Bezug auf Ultraschall sind in der U.S.-Patentschrift Nr. 6,234,990 zu finden.
Wie in 2 dargestellt ist, ist der bestimmte Probennahmemodul 18 des Systems 10 jedoch ein ISF-Probennahmemodul, der ein Eindringelement 22 zum Eindringen in einen Zielort (TS; „target site") des Körpers B und zum Entnehmen einer ISF-Probe, einen Startmechanismus 24 und wenigstens einen Druckring 28 umfasst. Das ISF-Probennahmemodul 18 ist so ausgelegt, dass es einen kontinuierlichen oder halbkontinuierlichen ISF-Strom zu dem Analysemodul 20 zum Überwachen (wie z. B. Konzentrationsmessung) eines Analyten (wie z. B. Glucose) in der ISF-Probe liefert.
Bei der Verwendung des Systems 10 wird das Eindringelement 22 durch die Tätigkeit des Startmechanismus 24 in den Zielort eingeführt (d. h. es dringt in den Zielort ein). Zur Entnahme einer ISF-Probe aus einer Hautschicht des Benutzers kann das Eindringelement 22 bis zu einer größten Einfuhrtiefe im Bereich von beispielsweise 1,5 mm bis 3 mm eingeführt werden. Außerdem kann das Eindringelement 22 zum Optimieren einer kontinuierlichen oder halbkontinuierlichen ISF-Probenentnahme gestaltet sein. In dieser Hinsicht kann das Eindringelement 22 beispielsweise eine dünnwandige 25er-Nadel („25 gauge needle") aus rostfreiem Stahl (in 1 und 2 nicht gezeigt) mit einer abgewinkelten Spitze umfassen, wobei der Ansatz des Knicks der Spitze zwischen der Nadelspitze und der Gegenspitze der Nadel angeordnet ist. Geeignete Nadeln für die Verwendung in Eindringelementen gemäß der vorliegenden Erfindung werden in der U.S.-Offenlegungsschrift Nr. 2003/0060784 A1 (U.S.-Patentanmeldung Nr. 10/185,605) beschrieben.
Der Startmechanismus 24 kann gegebenenfalls eine Nabe („hub") (in 1 und 2 nicht gezeigt), die das Eindringelement 22 umgibt, umfassen. Solch eine Nabe ist zum Steuern der Einfuhrtiefe des Eindringelements 22 in den Zielort gestaltet. Das Steuern der Einfuhrtiefe kann bei der Entnahme einer ISF-Probe vorteilhaft sein, indem das unbeabsichtigte Aufstechen von Blutkapillaren, die vergleichsweise tief in der Hautschicht des Benutzers angeordnet sind, verhindert und so eine daraus entstehende Verschmutzung der entnommenen ISF-Probe, das Verstopfen des Eindringelements und das Verstopfen des Analysemoduls durch Blut vermieden wird. Das Steuern der Einfuhrtiefe kann auch dazu dienen, den Schmerz und/oder die Unannehmlichkeiten, die von dem Benutzer bei der Verwendung des Systems 10 erfahren werden, auf ein Mindestmaß zu verringern.
Zusätzlich zum Steuern der Einfuhrtiefe kann eine solche Nabe nach dem Starten des Eindringelements auf einem Druckring verriegelt (darin eingebunden) werden und so als Zusatz des Druckrings dienen. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Nabe so gestaltet sein, dass sie sowohl als Mittel zum Steuern der Einfuhrtiefe als auch, nach dem Starten des Eindringelements, als Druckring dient.
Obwohl 2 den Startmechanismus 24 so darstellt, dass er in dem Probennahmemodul 18 eingeschlossen ist, kann der Startmechanismus 24 gegebenenfalls in der Einwegkassette 12 oder in dem lokalen Controllermodul 14 des Systems 10 eingeschlossen sein. Um die Verwendung des Systems 10 durch den Benutzer zu vereinfachen kann das Probennahmemodul 18 auch als fest eingebautes Teil des Analysemoduls 20 ausgebildet sein.
Um die Entnahme eines Körperfluids (wie z. B. ISF) aus dem Zielort zu fördern kann das Eindringelement 22 konzentrisch innerhalb wenigstens eines Druckrings 28 angeordnet sein. Der/die Druckring(e) 28 können jede geeignete Form aufweisen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, eine ringförmige. Außerdem können Druckringe 28 zum Anwenden einer oszillierenden mechanischen Kraft (d. h. eines Drucks) in der Umgebung des Zielorts während des Verweilens des Eindringelements in der Hautschicht des Benutzers gestaltet sein. Ein solches Oszillieren kann durch die Verwendung eines Spannelements (in 1 und 2 nicht gezeigt), wie z. B. einer Feder oder eines Retentionsblocks, erhalten werden. Die Struktur und die Funktion des wenigstens einen Druckrings in Probennahmemodulen (und ISF-Entnahmeeinheiten) gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachstehend mit Bezug auf 9 bis 12 ausführlicher beschrieben.
Bei der Verwendung des Systems 10 wird vor dem Eindringen des Eindringelements 22 in den Zielort TS der Druckring 28 in der Umgebung des Zielorts angewendet, um die Hautschicht des Benutzers zu spannen. Diese Spannung dient zum Stabilisieren der Hautschicht des Benutzers und zum Verhindern einer „Zeltbildung" beim Eindringen des Eindringelements. Bei einer anderen Ausführungsform kann eine Stabilisierung der Hautschicht des Benutzers vor dem Eindringen des Eindringelements durch ein von dem Probennahmemodul 18 umfasstes Eindringtiefen-Steuerelement (nicht gezeigt) erzielt werden. Solch ein Eindringtiefen-Steuerelement ruht oder „schwimmt" auf der Oberfläche der Hautschicht des Benutzers und dient als Begrenzungselement zum Steuern der Eindringtiefe (die auch als Einfuhrtiefe bezeichnet wird). Beispiele von Eindringtiefen-Steuerelementen und deren Verwendung werden in der U.S.-Offenlegungsschrift Nr. 2005/0025239 (U.S.-Patentanmeldung Nr. 10/690,083) beschrieben. Wenn gewünscht, kann das Eindringelement gleichzeitig mit der Anwendung des wenigstens einen Druckrings an der Hautschicht des Benutzers gestartet werden, wodurch eine Vereinfachung des Startmechanismus ermöglicht wird.
Sobald das Eindringelement 22 gestartet worden und zu dem Zielort TS eingedrungen ist, wird eine Nadel (in 1 und 2 nicht gezeigt) des Eindringelements 22 bei einer Einfuhrtiefe im Bereich von beispielsweise etwa 1,5 mm bis 3 mm unter der Oberfläche der Hautschicht des Benutzers am Zielort verweilen. Der wenigstens eine Druckring 28 übt eine Kraft auf die Hautschicht des Benutzers aus (durch die abwärts zeigenden Pfeile von 2 dargestellt), die das ISF in der Umgebung des Zielorts unter Druck setzt. Ein von dem/den Druckring(en) 28 verursachter subdermaler Druckgradient bewirkt einen Strom von ISF die Nadel hinauf und durch das Probennahmemodul zu dem Analysemodul (wie durch die gekrümmten und die aufwärts zeigenden Pfeile von 2 dargestellt).
Auf Grund der Verarmung an ISF in der Umgebung des Zielorts und auf Grund einer Entspannung der Hautschicht des Benutzers unter dem/den Druckring(en) 28 unterliegt der ISF-Strom durch die Nadel des Eindringelements einem möglichen Rückgang mit der Zeit. Bei Systemen gemäß der vorliegenden Erfindung kann/können der/die Druckring(e) 28 jedoch auf eine oszillierende Weise auf eine Hautschicht des Benutzers angewendet werden (beispielsweise mit einer vorbestimmten Routine für Druckringzyklen oder mit einer Routine für Druckringzyklen, die über eine Messung des ISF-Durchflusses und eine entsprechende Rückmeldung gesteuert wird), während das Eindringelement in der Hautschicht des Benutzers verweilt, um den Rückgang des ISF-Stroms auf ein Mindestmaß zu verringern. Außerdem kann es während der oszillierenden Anwendung von Druck Zeitperioden geben, während denen der von dem/den Druckring(en) angewendete Druck variiert oder der lokale Druckgradient entfernt wird, und ein Netto-Ausstrom des ISF aus der Hautschicht des Benutzers unterbunden wird.
Ferner kann ein abwechselndes Anwenden einer Vielzahl von Druckringen auf die Hautschicht des Benutzers in der Umgebung des Zielorts dazu dienen, den ISF-Strom durch die Probennahme- und Analysemodule zu steuern und die Zeit zu beschränken, während der ein gegebener Abschnitt der Hautschicht des Benutzers unter Druck steht. Die oszillierende Anwendung von Druck verringert auch die Schönheitsfehler auf der Haut des Benutzers und den Schmerz und/oder die Unannehmlichkeiten für den Benutzer, indem der Hautschicht des Benutzers eine Erholung ermöglicht wird. Eine zusätzliche günstige Wirkung einer oszillierenden Anwendung eines Druckrings/von Druckringen 28 ist eine Verringerung des ISF-Glucosenachlaufs (d. h. des Unterschieds zwischen der Glucosekonzentration in dem ISF des Benutzers und der Glucosekonzentration im Blut des Benutzers).
Bei Kenntnis der vorliegenden Offenbarung kann der Fachmann eine Vielzahl von Routinen für Druckringzyklen entwerfen, die zum Verringern des ISF-Glucosenachlaufs, von Schmerz/Unannehmlichkeiten des Benutzers und/oder der Erzeugung von langlebigen Schönheitsfehlern der Haut dienen. Beispielsweise kann/können der/die Druckring(e) 28 für eine Zeitspanne von 30 Sekunden bis 3 Stunden ausgefahren (d. h. so positioniert, dass in der Umgebung eines Zielorts Druck auf die Hautschicht des Benutzers angewendet wird) und dann für eine Zeitspanne von 30 Sekunden bis 3 Stunden wieder zurückgezogen werden (d. h. so positioniert, dass kein Druck auf die Hautschicht des Benutzers angewendet wird). Darüber hinaus ist ermittelt worden, dass der ISF-Glucosenachlauf und der Schmerz/die Unannehmlichkeiten eines Benutzers wesentlich verringert werden, wenn die Zeitdauer der Anwendung von Druck (d. h. die Zeitspanne, während der wenigstens ein Druckring ausgefahren ist) im Bereich von etwa 30 Sekunden bis etwa 10 Minuten liegt, und die Zeitdauer, während der der Druck gelöst ist (d. h. die Zeitspanne, während welcher der wenigstens eine Druckring zurückgezogen ist), im Bereich von etwa 5 Minuten bis 10 Minuten liegt. Ein besonders vorteilhafter Druckringzyklus umfasst die Anwendung von Druck für eine Minute und das Entlasten von Druck für 10 Minuten. Da für die Anwendung und die Entlastung von Druck verschiede ne Zeitdauern verwendet werden, wird ein solcher Zyklus als unsymmetrischer Druckringzyklus bezeichnet.
Routinen für Druckringzyklen können so entworfen werden, dass folgende Belange ausgewogen sind: (i) der/die Druckring(e) ist/sind für eine Zeitspanne ausgefahren, die ausreicht, um ein gewünschtes Volumen an Körperfluid zu entnehmen, (ii) es wird eine physiologische Antwort hervorgerufen, die den ISF-Glucosenachlauf abmildert, und (iii) die Unannehmlichkeiten des Benutzers und die Erzeugung von langlebigen Schönheitsfehlern werden auf ein Mindestmaß verringert. Zusätzlich können Routinen für Druckringzyklen auch so entworfen werden, dass halbkontinuierliche Messungen des Analyten beispielsweise alle 15 Minuten stattfinden können.
Druckringe 28 können aus jedem geeigneten Material hergestellt sein, das dem Fachmann bekannt ist. Beispielsweise kann/können der/die Druckring(e) 28 aus einem vergleichsweise unnachgiebigen Material bestehen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Acrylnitril-Butadien-Styrol-Kunststoffmaterial, spritzformbares Kunststoffmaterial, Polystyrolmaterial, Metall und Kombinationen davon. Der/die Druckring(e) 28 können auch aus einem vergleichsweise nachgiebigen, verformbaren Material bestehen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Elastomermaterialien, Polymermaterialien, Polyurethanmaterialien, Latexmaterialien, Siliconmaterialien und Kombinationen davon.
Die von dem/den Druckring(en) 28 definierte innere Öffnung kann jede geeignete Form aufweisen, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, eine kreisförmige, quadratische, dreiekkige, C-förmige, U-förmige, sechseckige, achteckige und zinnenartige Form.
Wenn der/die Druckring(e) eingesetzt werden, um die Verringerung des ISF-Stroms auf ein Mindestmaß zu verringern und/oder den ISF-Strom durch die Probennahme- und Analysemodule zu steuern, bleibt das Eindringelement 22 in den Zielort der Hautschicht des Benutzers ausgefahren (d. h. er verweilt darin), während der/die Druckring(e) 28 in Verwendung ist/sind. Wenn dagegen der/die Druckring(e) 28 eingesetzt werden, um den ISF-Glucosenachlauf abzumildern, kann das Eindringelement 22 mit Unterbrechungen in der Hautschicht des Benutzers verweilen. Ein solches Verweilen des Eindringelements 22 mit Unterbrechungen kann entweder in Gleichlauf mit der Anwendung des Druckrings/der Druckring 28 stattfinden oder nicht.
Zusätzlich zu der Verwendung des Druckrings/der Druckringe zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs können verschiedene Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung andere Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs einsetzen, wie z. B. chemische Mittel (d. h. eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie), Ultraschall, mechanische Mittel, Wärme, Unterdruck, ein Elektropotential oder eine Kombination davon. Im Allgemeinen wird angenommen, dass solche Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs die Blut- und/oder ISF-Perfusion in der Umgebung des zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs verwendeten Mittels erhöhen. Durch Erhöhen der lokalen Zirkulation des Körperfluids erhöht dies die Äquilibrierungsrate der Glucose zwischen Blut und ISF.
Zum Abmildern des Glucosenachlaufs kann ein chemisches Mittel verwendet werden. Solche chemischen Mittel sind mit der Anwendung einer den Nachlauf abmildernden Chemikalie an den Zielort (wie z. B. eine Hautschicht des Benutzers) zum Verbessern der Zirkulation verbunden. Nicht-beschränkende Beispiele von chemischen Verbindungen, die diese Aufgabe erfüllen können, sind Capsaicin, Histamin, natürliche Gallensalze, Natriumcholat, Natriumodecylsulfat, Natriumdesoxycholat, Taurodesoxycholat, Natriumglucocholat und eine Kombination davon. Außerdem sind alle Erhöher der Hautdurchdringung, die in den U.S.-Patentschriften Nr. 6,251,083 und 5,139,023 beschrieben werden und auf die dort Bezug genommen wird, und Kombinationen davon geeignete Kandidaten für diese Verwendung. Das chemische Mittel kann einer Emulsion oder einem Gel einverleibt sein, um eine einfache und direkte Anwendung des chemischen Mittels zu ermöglichen. Zusätzlich kann ein absorbierendes Material verwendet werden, wie z. B. Fleece, um die Menge des angewendeten chemischen Mittels zu fördern.
Ein weiteres Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ist die Verwendung von Ultraschall. Ultraschallverfahren zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs umfassen die Anwendung von Ultraschall an einem Zielort durch Anordnen einer Ultraschallsonde neben dem Zielort (wie z. B. einer Hautschicht des Benutzers). Die Anwendung einer ersten vorbestimmten Menge Ultraschall an den Zielort bewirkt eine lokale Erwärmung, die ihrerseits hilft, den ISF-Glucosenachlauf abzumildern. Bei bestimmten Ausführungsformen kann nach dem Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs eine zweite vorbestimmte Menge Ultraschall, die größer als die erste vorbestimmte Menge ist, mit der Ultraschallsonde angewendet werden, um die ISF-Entnahme zu fördern. Bei solch einer Ausführungsform erfüllt die Ultraschallsonde so wohl die Aufgabe, den Glucosenachlauf abzumildern, als auch jene, ISF zu entnehmen. Weitere Einzelheiten in Bezug auf Ultraschallverfahren sind in den U.S.-Patentschriften Nr. 5,231,975 und 5,458,140 zu finden.
Ein weiteres Mittel (Verfahren) zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ist eine nichtoszillatorische mechanische Manipulation. Eine solche Manipulation kann das Ziehen oder Kneifen eines Zielorts, Haftmittel, die den Zielort durch Ziehen dehnen, und Einheiten zum Vermitteln einer Vibration an die Hautschicht des Benutzers (d. h. piezoelektrische Wandler) umfassen. Mechanische Mittel zum Manipulieren von Zielorten werden in den U.S.-Patentschriften Nr. 6,332,871 und 6,319,210 beschrieben.
Ein weiteres Mittel zum Abmildern des Glucosenachlaufs ist die Verwendung von Wärme. Bei solchen Mitteln kann eine Wärmesonde (wie z. B. ein Widerstandswärmer) an einen Zielort (wie z. B. die Haut eines Benutzers) angewendet werden, um die Zirkulation der Körperfluide zu verbessern. Bei einer anderen Ausführungsform kann eine Infrarotquelle (IR) als Wärmequelle eingesetzt werden. Bei solchen Ausführungsformen kann eine Temperatursonde verwendet werden, um sicher zu stellen, dass an der Hautschicht des Benutzers eine geeignete Wärmemenge angewendet wird, so dass die Behandlung für den Benutzer angenehm und die Dauer der Wärmebehandlung vergleichsweise kurz ist (d. h. weniger als 5 Minuten). Im Allgemeinen muss die angewendete Temperatur höher als 37°C sein, jedoch nicht so hoch, dass die Hautschicht des Benutzers verbrennen würde. Einzelheiten in Bezug auf die Anwendung von Wärme an einen Zielort sind in den U.S.-Patentschriften Nr. 6,240,306 und 6,155,992 zu finden.
Ein weiteres Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ist die Verwendung von Unterdruck. Beispielsweise kann ein Unterdruck helfen, einen Zielort (wie z. B. eine Hautschicht des Benutzers) zu dehnen, was seinerseits zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs hilfreich sein kann. Zusätzlich liefert der Unterdruck eine Quelle von negativem Druck, der die ISF-Entnahme aus dem Zielort fördern kann. Die Anwendung von Unterdruck an Zielorten wird in der U.S.-Patentschrift Nr. 6,155,992 beschrieben.
Ein weiteres Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ist die Verwendung eines elektrischen Potentials. Dabei wird ein Elektrodenpaar beispielsweise dazu verwendet, einen Strom an einem Zielort (wie z. B. eine Hautschicht des Benutzers) anzuwenden. Der Strom regt Nervenzellen und Gewebe auf eine Weise an, die die Zirkulation verbessert und den ISF-Glucosenachlauf abmildert.
Wie in 3 gezeigt ist, umfasst das Analysemodul 20 des Systems 10 einen Verteilerring 302, eine Vielzahl von mikrofluiden Netzwerken 304 und eine Vielzahl von elektrischen Kontakten 306. Jedes der mikrofluiden Netzwerke 302 umfasst ein erstes passives Ventil 308, einen Glucosesensor 310, ein Abflussreservoir 312, ein zweites passives Ventil 314 und ein Entlastungsventil 316. Die mikrofluiden Netzwerke 304 umfassen Kanäle mit einer Querschnittsabmessung im Bereich von beispielsweise 30 bis 500 Mikrometern. Zum Überwachen (wie z. B. Messen) der Glucose in einer strömenden ISF-Probe kann das Analysemodul 20 eine Vielzahl (n) von im Wesentlichen gleichen mikrofluiden Netzwerken 304 (die auch als Sensorzweige 304 bezeichnet werden) umfassen. Der Verteilerring 302, das erste passive Ventil 308, das Abflussreservoir 312, das zweite passive Ventil 314 und das Entlastungsventil 316 sind zum Steuern des ISF-Stroms durch das Analysemodul 20 gestaltet.
Bei den Analysemodulen gemäß der vorliegenden Erfindung kann jeder geeignete, dem Fachmann bekannte Glucosesensor eingesetzt sein. Der Glucosesensor 310 kann beispielsweise ein Redoxreagenziensystem enthalten, das ein Enzym und eine redoxaktive Verbindung/redoxaktive Verbindungen oder Vermittler umfasst. Im Fachgebiet ist eine Vielzahl verschiedener Vermittler bekannt, wie z. B. Ferricyanid, Phenazinethosulphat, Phenazinmethosulfat, Phenylendiamin, 1-Methoxyphenazinmethosulfat, 2,6-Dimethyl-1,4-benzochinon, 2,5-Dichlor-1,4-benzochinon, Ferrocenderivate, Osmiumbipyridylkomplexe und Rutheniumkomplexe. Geeignete Enzyme für die Untersuchung der Glucose in Gesamtblut umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Glucoseoxidase und -dehydrogenase (beide auf der Grundlage von NAD und PQQ). Andere Stoffe, die in dem Redoxreagenziensystem vorhanden sein können, umfassen Puffermittel (wie z. B. Citraconat, Citrat, Apfelsäure-, Maleinsäure- und Phosphatpuffer); zweiwertige Kationen (wie z. B. Calciumchlorid und Magnesiumchlorid); oberflächenaktive Mittel (wie z. B. Triton, Macol, Tetronic, Silwet, Zonyl und Pluronic); und Stabilisatoren (wie z. B. Albumin, Sucrose, Trehalose, Mannitol und Lactose).
Wenn der Glucosesensor 310 ein Glucosesensor auf elektrochemischer Grundlage ist, kann der Glucosesensor 310 ein elektrisches Stromsignal in Antwort auf das Vorhandensein von Glucose in der ISF-Probe erzeugen. Das lokale Controllermodul 14 kann das elektrische Stromsignal empfangen (über elektrische Kontakte 306) und zu einer ISF-Glucosekonzentration umwandeln.
Das System 10 kann für die kontinuierliche und/oder halbkontinuierliche Messung (Überwachung) der Glucose in einer ISF-Probe über einen Zeitraum von acht Stunden oder mehr eingesetzt werden. Herkömmliche Glucosesensoren, die wirtschaftlich massenproduziert werden können, liefern jedoch ein genaues Messsignal nur über eine Lebensdauer von etwa einer Stunde. Um das Problem der beschränkten Lebensdauer des Sensors zu überwinden, ist in dem Analysemodul 20 eine Vielzahl von mikrofluiden Netzwerken 304, von denen jedes einen identischen Glucosesensor 310 enthält, bereitgestellt. Diese Glucosesensoren werden aufeinanderfolgend eingesetzt, um eine kontinuierliche und/oder halbkontinuierliche Überwachung über einen Zeitraum von mehr als einer Stunde zu ermöglichen.
Die aufeinanderfolgende Verwendung von identischen Glucosesensoren (jeweils über einen beschränkten Zeitraum, wie z. B. eine Stunde) ermöglicht eine kontinuierliche oder halbkontinuierliche Glucosemessung. Die aufeinanderfolgende Verwendung von identischen Glucosesensoren kann dadurch eingerichtet werden, dass der von dem Probennahmemodul ankommende ISF-Strom für eine bestimmte Zeitspanne zu einem Glucosesensor 310 geleitet wird, gefolgt von dem Unterbrechen des ISF-Stroms zu diesem Glucosesensor und Umschalten des ISF-Stroms zu einem anderen Glucosesensor. Diese aufeinanderfolgende Verwendung von Glucosesensoren kann wiederholt werden, bis jeder in dem Analysemodul enthaltene Glucosesensor verwendet worden ist.
Das Umschalten des ISF-Stroms zu aufeinanderfolgenden Glucosesensoren kann beispielsweise durch folgendes Verfahren erzielt werden. Nach dem Initialisieren des Analysemoduls 20 wird eine ISF-Probe aus dem Probennahmemodul 18 über den Verteilerring 302 an die „n" Sensorzweige 304 verteilt. Der ISF-Strom wird am Einlassende jedes Sensorzweigs durch das erste passive Ventil 308 des jeweiligen Sensorzweigs gestoppt. Zum Starten der Glucosemessung wird ein ausgewählter Sensorzweig durch Öffnen des Entlastungsventils 316 dieses Sensorzweigs aktiviert. Der Vorgang des Öffnens eines ausgewählten Entlastungsventils kann von dem lokalen Controllermodul 14, das über elektrische Kontakte 306 mit dem Analysemodul 20 kommuniziert, elektrisch gesteuert werden. Nach dem Öffnen des Entlastungsventils 316 entweicht das Gas (wie z. B. Luft), das anfangs in dem Sensorzweig 304 (der luftdicht verschlossen ist) vorhanden war, durch das Auslassende des Sensorzweigs 304, so dass ISF in diesen Sensorzweig 304 einströmen wird. Da die Entlastungsventile 316 der anderen Sensorzweige 304 geschlossen bleiben, kann das ISF nur in den ausgewählten Sensorzweig 304 einströmen.
Der Druck des ISF ist ausreichend groß, um das erste passive Ventil 308 zu durchdringen, so dass es zu dem ersten Glucosesensor 310 strömen wird. Anschließend wird von dem Glucosesensor 310 ein Messsignal erzeugt und über elektrische Kontakte 306 elektronisch zu dem lokalen Controllermodul 14 übertragen (durch die gestrichelten Pfeile von 3 dargestellt). Das ISF strömt weiter und tritt in das Abflussreservoir 312 ein, dessen Volumen so vorbestimmt ist, dass es jene Menge an ISF aufnehmen kann, die über die Lebensdauer des Glucosesensors benötigt wird. Beispielsweise würde bei einer mittleren Strömungsrate von etwa 50 Nanoliter pro Minute und einer Lebensdauer des Glucosesensors von einer Stunde das Volumen des Abflussreservoirs 312 etwa 3 Mikroliter betragen. Am Ende des Abflussreservoirs 312 ist ein zweites passives Ventil 314 angeordnet. Das zweite passive Ventil 314 ist so gestaltet, dass es den ISF-Strom stoppt.
Der Vorgang wird dann durch das Öffnen des Entspannungsventils 316 eines anderen Sensorzweigs 304 fortgeführt. Nach dem wahlweisen Öffnen dieses Entspannungsventils 316 (das von dem lokalen Controllermodul 14 über eine Kommunikation erreicht werden kann) wird ISF nach dem Durchdringen des ersten passiven Ventils 308 des entsprechenden Sensorzweigs in diesen Sensorzweig einströmen. Anschließend wird der Glucosesensor 310 dieses Sensorzweigs ein Messsignal an das Analysemodul 20 liefern.
Dieser Vorgang wird wiederholt, bis alle Sensorzweige 304 des Analysemoduls 20 verwendet worden sind. Damit ein System etwa acht Stunden kontinuierlicher Glucoseüberwachung bereitstellen kann, werden in dem Analysemodul 20 etwa acht Sensorzweige 304 benötigt werden. Für den Fachmann ist es jedoch selbstverständlich, dass das Analysemodul 20 der Einwegkassette 12 nicht auf acht Sensorzweige beschränkt ist und dass das System daher auch zum Messen von ISF-Glucosespiegel über längere (oder auch kürzere) Zeiträume als acht Stunden entworfen werden kann.
Es ist zu beachten, dass das Analysemodul 18 bisher als außerhalb des Körpers B angeordnet beschrieben worden ist. Bei einer anderen Ausführungsform eines Systems gemäß der vorliegenden Erfindung wird kein Probennahmemodul eingesetzt. Dagegen wird ein Teil des Ana lysemoduls 18 (der beispielsweise einen Glucosesensor umfasst) zumindest teilweise in den Körper B implantiert (beispielsweise in eine Subkutanschicht des Körpers B). Geeignete kontinuierliche Glucosesensoren umfassen diejenigen, die in den U.S.-Patentschriften Nr. 6,514,718 ; 6,329,161 ; 6,702,857 und 6,558,321 beschrieben werden.
Solche Glucosesensoren können ein Enzym einsetzen, wie z. B. Glucoseoxidase oder Glucosedehydrogenase, das mit einem Osmium-Redoxpolymer auf einer Arbeitselektrode coimmobilisiert ist. Zum co-Immobiliseren des Enzyms und des Polymers auf der Elektrodenoberflache kann ein bifunktionelles Vernetzungsreagens verwendet werden, wie z. B. ein Epoxid oder Aziridin. Solche Glucosesensoren können Glucose ohne Zugabe von frei diffundierenden Reagenzien messen und eine Glucosekonzentration in eine/n dazu proportionalen Stromwert oder Ladung übertragen.
Andere Glucosesensoren können ein Enzym einsetzen, wie z. B. Glucoseoxidase, das auf einer Arbeitselektrode immobilisert ist. Typischerweise wird zum Immobiliseren des Enzyms auf der Arbeitselektrode ein bifunktionelles Vernetzungsreagens verwendet, wie z. B. Glutaraldehyd. Bei einem solchen Glucosesensor wird Sauerstoff zu Wasserstoffperoxid umgewandelt, wobei die Wasserstoffperoxidkonzentration zu der Glucosekonzentration proportional ist. Anschließend wird das Wasserstoffperoxid an der Arbeitselektrode oxidiert, so dass die Strommenge zum Bestimmen des Glucosespiegels in dem ISF bestimmt werden kann.
Bei einem weiteren Glucosesensor wird ein modifiziertes Kügelchen (wie z. B. ein Latexkügelchen) eingesetzt, das in die Subkutanschicht implantiert werden kann und das zum Überwachen der Glucose ein Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transferverfahren (FREI) verwendet. Weitere Einzelheiten in Bezug auf solche Glucoseüberwachungseinheiten sind in den U.S.-Patentschriften Nr. 6,232,130 und 6,040,194 zu finden.
In 4 ist das lokale Controllermodul 14 in einer vereinfachten Blockform dargestellt. Das lokale Controllermodul 14 umfasst eine mechanische Steuereinheit 402, eine erste elektronische Steuereinheit 404, eine erste Datenanzeige 406, einen lokalen Steueralgorithmus 408, ein erstes Datenspeicherelement 410 und eine erste HF(Hochfrequenz)-Verbindungseinheit 412.
Das lokale Controllermodul 14 ist so gestaltet, dass es mit der Einwegkassette 12 elektrisch und mechanisch verbunden werden kann. Die mechanische Verbindung stellt eine lösbare Befestigung (wie z. B. Einführung) der Einwegkassette 12 an dem lokalen Controllermodul 14 bereit. Das lokale Controllermodul 14 und die Einwegkassette 12 sind so gestaltet, dass sie an der Haut eines Benutzers so befestigt werden können, beispielsweise mittels eines Gurts, dass die Kombination aus der Einwegkassette 12 und dem lokalen Controllermodul 14 auf der Haut des Benutzers fixiert wird.
Bei der Verwendung des Systems 10 steuert die erste elektronische Steuereinheit 404 den Messzyklus des Analysemoduls 20, wie vorstehend beschrieben wurde. Die Kommunikation zwischen dem lokalen Controllermodul 14 und der Einwegkassette 12 findet über elektrische Kontakte 306 des Analysemoduls 20 statt (siehe 3). Die elektrischen Kontakte 306 können durch Kontaktstifte 708 (siehe 7) des lokalen Controllermoduls 14 kontaktiert werden. Das lokale Controllermodul 14 sendet elektrische Signale an das Analysemodul 20, beispielsweise zum wahlweisen Öffnen von Entlastungsventilen 316. Das Analysemodul sendet elektrische Signale, die Glucosekonzentration in einer ISF-Probe darstellen, an das lokale Controllermodul. Die erste elektronische Steuereinheit 404 wertet diese Signale unter Verwendung des lokalen Steueralgorithmus 408 aus und zeigt Messdaten auf einer ersten Datenanzeige 406 (die für den Benutzer lesbar ist) an. Außerdem können Messdaten (wie z. B. ISF-Glucosekonzentrationsdaten) in dem ersten Datenspeicherelement 409 gespeichert werden.
Vor der Verwendung wird eine unbenutzte Einwegkassette 12 in das lokale Controllermodul 14 eingesetzt. Durch das Einsetzen wird die elektronische Kommunikation zwischen der Einwegkassette 12 und dem lokalen Controllermodul 14 bereitgestellt. Während der Verwendung des Systems 10 wird die Einwegkassette 12 von einer mechanischen Steuereinheit 402 des lokalen Controllermoduls 14 an seinem Platz festgehalten.
Nach dem Befestigen der Kombination aus dem lokalen Controllermodul und der Einwegkassette auf der Haut des Benutzers und nach dem Empfangen eines Aktivierungssignals von dem Benutzer wird von der ersten elektronischen Steuereinheit 404 ein Messzyklus ausgelöst. Durch dieses Auslösen wird das Eindringelement 22 in die Hautschicht des Benutzers eingeführt, um die ISF-Probennahme zu beginnen. Das Starten kann entweder durch die erste elektronische Steuereinheit 404 oder durch den Benutzer durch eine mechanische Wechselwirkung ausgelöst werden.
Die erste HF-Verbindungseinheit 412 des lokalen Controllermoduls 14 ist so gestaltet, dass sie eine wechselseitige Kommunikation zwischen dem lokalen Controllermodul und einem Fernbedienungsmodul 16 bereitstellt, wie in 1 und 4 durch gezackte Pfeile dargestellt ist. Das lokale Controllermodul umfasst eine optische Anzeige (wie z. B. eine Mehrfarben-LED), die den aktuellen Systemzustand anzeigt.
Das lokale Controllermodul 14 ist zum Empfangen und Speichern von Messdaten von der Einwegkassette 12 und zur wechselseitigen Kommunikation mit dieser gestaltet. Beispielsweise kann das lokale Controllermodul 14 zum Umwandeln eines Messsignals des Analysemoduls 20 zu einem Wert der ISF- oder Blutglucosekonzentration gestaltet sein.
5 zeigt ein vereinfachtes Blockdiagramm des Fernbedienungsmoduls 16 des Systems 10. Das Fernbedienungsmodul 16 umfasst eine zweite elektronische Steuereinheit 502, eine zweite HF-Verbindungseinheit 504, ein zweites Datenspeicherelement 506, eine zweite Datenanzeige 508, einen Vorhersagealgorithmus 510, eine Alarmeinheit 512, ein Blutglucose-Messsystem (das zum Messen von Blutglucose unter Verwendung eines Blutglucose-Messstreifens 516 ausgelegt ist) und ein Datenträgerelement 518.
Die zweite elektronische Steuereinheit 502 ist zum Steuern von verschiedenen Komponenten des Fernbedienungsmoduls 16 ausgelegt. Die zweite HF-Verbindungseinheit 504 ist für eine wechselseitige Kommunikation mit dem lokalen Controllermodul 14 gestaltet (d. h. die zweite HF-Verbindungseinheit 504 kann Daten, die mit ISF-Glucosekonzentrationen in Beziehung stehen, von dem lokalen Controllermodul 14 empfangen). Die zweite elektronische Steuereinheit 502 kann Daten, die über die zweite HF-Verbindungseinheit 504 empfangen werden, überprüfen. Ferner können die so empfangenen Daten von der zweiten elektronischen Steuereinheit 502 verarbeitet und analysiert werden, sowie für eine zukünftige Verwendung in dem zweiten Datenspeicherelement 506 gespeichert werden (wie z. B. für eine zukünftige Datenabfrage durch den Benutzer oder zur Verwendung durch den Vorhersagealgorithmus 510). Die zweite Datenanzeige 508 des Fernbedienungsmoduls 16 kann beispielsweise eine graphische LCD-Anzeige sein, die zum Darstellen von Messdaten in einem für den Benutzer bequemen Format und zum Darstellen einer einfach handzuhabenden Schnittstelle für eine weitere Datenverwaltung gestaltet ist.
Das lokale Controllermodul 14 ist zur Kommunikation mit dem Fernbedienungsmodul 16 über die zweite HF-Verbindungseinheit 504 ausgelegt. Die Aufgaben des Fernbedienungsmoduls 16 umfassen das Anzeigen, Speichern und Verarbeiten von Glucose-Messdaten in einem anzeigbaren und für den Benutzer bequemen Format. Außerdem kann das Fernbedienungsmodul 16 dem Benutzer über die Alarmeinheit 512 bei schädlichen Glucosekonzentrationen ein (hörbares, sichtbares und/oder vibrierendes) Alarmsignal liefern. Eine weitere Aufgabe des Fernbedienungsmoduls 16 ist das Messen der Blutglucosekonzentration des Benutzers unter Verwendung des Blutglucose-Messsystems 514 und eines Einweg-Blutglucose-Messstreifens 516. Die von dem Blutglucose-Messsystem 514 gemessenen Blutglucosewerte können verwendet werden, um die von dem Vorhersagealgorithmus 510 berechneten Blutglucosewerte zu überprüfen. Das Fernbedienungsmodul 16 kann auch so gestaltet sein, dass benutzerspezifische Daten (wie z. B. Ereignismarkierungen, Gemütszustand und medizinische Daten) eingegeben und analysiert werden können.
Das Fernbedienungsmodul 16 ist als tragbare Einheit gestaltet, die mit dem lokalen Controllermodul 14 kommuniziert (wie z. B. zum Empfangen von Glucose-Messdaten von dem lokalen Controllermodul 14). Das Fernbedienungsmodul 16 bietet daher dem Benutzer eine einfache und bequeme Oberfläche für die Verwaltung von Daten, die mit der Glucoseüberwachung in Beziehung stehen (wie z. B. Speicherung, Anzeige und Verarbeitung von Daten, die mit der Glucosetiberwachung in Beziehung stehen) und kann zur Feinabstimmung einer Therapie (d. h. der Insulinverabreichung) verwendet werden. Die Aufgaben des Fernbedienungsmoduls 16 können das Sammeln, Speichern und Verarbeiten von ISF-Glucosedaten, und das Anzeigen des aus den ISF-Glucosedaten berechneten Blutglucosewerts umfassen. Durch das Übertragen solcher Aufgaben auf das Fernbedienungsmodul 16 anstatt auf das lokale Controllermodul 14 werden die Größe und die Komplexität des lokalen Controllermoduls 14 verringert. Die vorstehend beschriebenen Aufgaben des Fernbedienungsmoduls können jedoch auch von dem lokalen Controllermodul übernommen werden.
Um die Messung des Blutglucosespiegels in einer Blutprobe (BS; „blond sample") zu ermöglichen, ist ein Blutglucose-Messsystem 514 als fester Bestandteil des Fernbedienungsmoduls 16 bereitgestellt. Das Blutglucose-Messsystem 514 führt die Messung mittels eines Blutglucose-Messstreifens 516 durch, auf den eine Blutprobe (wie z. B. ein Tropfen Blut) gegeben wird. Der so erhaltene Blutglucose-Messwert kann mit den von dem Vorhersagealgorithmus 510 berechneten Glucosewerten verglichen werden.
Das Fernbedienungsmodul 16 kann gegebenenfalls einen Kommunikationsanschluss umfassen, wie z. B. einen seriellen Kommunikationsanschluss (in 5 nicht gezeigt). Geeignete Kommunikationsanschlüsse sind im Fachgebiet bekannt, wie z. B. ein RS232 (IEEE-Standard) und ein Universal Serial Bus. Solche Kommunikationsanschlüsse können leicht zum Übertragen von gespeicherten Daten auf ein externes Datenverwaltungssystem eingesetzt werden. Das Fernbedienungsmodul 16 umfasst auch eine programmierbare Speichereinheit (in 5 nicht gezeigt), wie z. B. eine wiederprogrammierbare Flash-Speichereinheit, die über einen Kommunikationsanschluss programmiert werden kann. Ein Zweck einer solchen Speichereinheit ist es, das Aktualisieren des Betriebssystems und/oder von anderen Softwareelementen des Fernbedienungsmoduls durch Kommunikation über den Kommunikationsanschluss zu ermöglichen.
Das Fernbedienungsmodul 16 kann außerdem einen Kommunikations-Steckanschluss (nicht gezeigt) zum Aufnehmen eines Datenträgerelements 518 und zur Kommunikation mit diesem umfassen. Bei dem Datenträgerelement 518 kann es sich um jedes geeignete, im Fachgebiet bekannte Datenträgerelement handeln, wie z. B. ein ,SIM'-Datenträgerelement, das auch als „Smart-Chip" bekannt ist.
Das Datenträgerelement 518 kann zusammen mit der Einwegkassette 12 bereitgestellt werden und kann wegwerfbare chargenspezifische Produktionsdaten der Kassette enthalten, wie z. B. Kalibrierdaten und eine Chargen-Identifikationsnummer. Das Fernbedienungsmodul 16 kann die auf dem Datenträgerelement 518 enthaltenen Daten lesen, und solche Daten können bei der Auswertung der von dem lokalen Controllermodul 14 erhaltenen ISF-Glucosedaten verwendet werden. Bei einer anderen Ausführungsform können die Daten auf dem Datenträgerelement 518 dem lokalen Controllermodul 14 über die zweite HF-Verbindungseinheit 504 übermittelt und bei der von dem lokalen Controllermodul 14 durchgeführten Datenanalyse verwendet werden.
Die zweite elektronische Steuereinheit 502 des Fernbedienungsmoduls 16 ist zum Auswerten von Daten und zum Ausführen verschiedener Algorithmen gestaltet. Ein bestimmter Algorithmus ist der Vorhersagealgorithmus 510 zum Vorhersagen der Glukosespiegel in der nahen Zukunft (innerhalb von 0,5 bis 1 Stunden). Da es einen Zeitunterschied („lag time"; „Nachlaufzeit") zwischen Änderungen der Glucosekonzentration im Blut der Benutzers und der entsprechenden Änderung der Glucosekonzentration im ISF des Benutzers gibt, verwendet der Vorhersagealgorithmus 510 eine Reihe mathematischer Operationen mit den gespeicherten Messdaten, um benutzerspezifische Parameter, die individuelle Nachlaufzeit-Beziehungen widerspiegeln, zu berücksichtigen. Das Ergebnis des Vorhersagealgorithmus 510 ist eine Abschätzung der Blutglucosespiegel auf der Grundlage der ISF-Glucosespiegel. Wenn der Vorhersagealgorithmus 510 niedrige Glucosespiegel vorhersagt, kann ein Signal gegeben und die Alarmeinheit 512 aktiviert werden, um den Benutzer vor einem vorhergesagten physiologischen Ereignis, wie z. B. vor einer Hypoglycämie oder einem Komarisiko, zu warnen. Wie es dem Fachmann nahe liegt, kann die Alarmeinheit 512 jede geeignete Signalgebung umfassen, beispielsweise als hörbares Signal, sichtbares Signal oder Vibrationssignal, das entweder direkt den Benutzer oder den Gesundheitsversorger des Benutzers wart. Ein hörbares Signal ist bevorzugt, da es einen schlafenden Benutzer, der ein hypoglycämisches Ereignis erfährt, wecken wird.
Der Unterschied zwischen dem ISF-Glucosewert (Konzentration) zu einem gegebenen Zeitpunkt und dem Blutglucosewert (Konzentration) zu dem gleichen Zeitpunkt wird als ISF-Glucosenachlauf bezeichnet. Der ISF-Glucosenachlauf kann sowohl auf physiologische als auch auf mechanische Ursachen zurückgeführt werden. Die physiologische Ursache des ISF-Glucosenachlaufs ist mit der Zeit verbunden, die die Glucose benötigt, um zwischen dem Blut und den Zwischenräumen in der Hautschicht des Benutzers zu diffundieren. Die mechanische Ursache des Nachlaufs ist mit dem Verfahren und der Einheit, die zum Erhalten der ISF-Probe verwendet werden, verbunden.
Ausführungsformen von Einheiten, Systemen und Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung milder (verringern oder verringern auf ein Mindestmaß) den physiologisch verursachten ISF-Glucosenachlauf durch oszillierendes Anwenden und Lösen von Druck auf eine Hautschicht des Benutzers, wodurch der Blutstrom zu dem Zielort der Hautschicht des Benutzers verstärkt wird. ISF-Entnahmeeinheiten, die einen oder mehrere Druckringe gemäß der vorliegenden Erfindung (wie nachstehend ausführlich beschrieben) umfassen, üben auf diese Weise Druck aus und lösen ihn wieder. Ein weiterer Ansatz zum Berücksichtigen des ISF-Glucosenachlaufs ist die Verwendung eines Algorithmus (wie z. B. des Vorhersagealgorithmus 510), der die Blutglucosekonzentration auf der Grundlage von gemessenen ISF-Glucosekonzentrationen vorhersagt.
Der Vorhersagealgorithmus 510 kann beispielsweise folgende allgemeine Form annehmen: vorhergesagte Blutglucose = f(ISF_i ^k, Rate, ma_nRate_m ^p, Wechselwirkungsglieder) wobei:

– i eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 ist;
– j, n und m ganze Zahlen zwischen 1 und 3 sind;
– k und p ganze Zahlen mit dem Wert 1 oder 2 sind;
– ISF_i ein gemessener ISF-Glucosewert ist, wobei der tiefgestellte Index (i) zeigt, welcher ISF-Wert verwendet wird, wobei 0 = aktueller Wert, 1 = um einen Schritt zurückliegender Wert, 2 = um zwei Schritte zurückliegender Wert usw.;
– Rate_j die Änderungsrate zwischen benachbarten ISF-Werten ist, wobei der tiefgestellte Index (i) zeigt, welche benachbarten ISF-Werte zum Berechnen der Rate verwendet werden, wobei 1 = Rate zwischen dem aktuellen ISF-Wert und dem vorhergehenden ISF-Wert, 2 = Rate zwischen den ISF-Werten, die um einen bzw. zwei Schritte bezogen auf den aktuellen ISF-Wert zurückliegen, usw.; und
– ma_nRate_m die bewegliche mittlere Rate zwischen benachbarten Mittelwerten von Gruppen von ISF-Werten ist, wobei die tiefstehenden Indizes (n) und (m) folgendes bezeichnen: (n) bezeichnet die Anzahl der ISF-Werte, die in dem beweglichen Mittelwert enthalten sind, und (m) bezeichnet die Zeitposition des beweglichen benachbarten Mittelwerts bezogen auf den folgenden aktuellen Wert.

Die allgemeine Form des Vorhersagealgorithmus ist eine Linearkombination aller erlaubter und möglicher Kreuzglieder, wobei die Koeffizienten der Glieder und Kreuzglieder durch eine Regressionsanalyse von gemessenen ISF-Werten und Blutglucosewerten zum Zeitpunkt der ISF-Probengewinnung bestimmt worden sind. Weitere Einzelheiten in Bezug auf Vorhersagealgorithmen, die zur Verwendung bei Systemen gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind in der U.S.-Offenlegungsschrift Nr. 2004/0253736 (U.S.-Patentanmeldung Nr. 10/652,464) enthalten.
Wie dem Fachmann ebenfalls nahe liegt, kann das Ergebnis des Vorhersagealgorithmus zum Steuern von medizinischen Einheiten, wie z. B. von Pumpen zur Insulinverabreichung, verwendet werden. Ein typisches Beispiel eines Parameters, der auf der Grundlage des Ergebnisses des Algorithmus bestimmt werden kann, ist das Volumen eines Insulinbolus, der dem Benutzer zu einem bestimmten Zeitpunkt zu verabreichen ist.
Die Kombination aus dem lokalen Controllermodul 14 und der Einwegkassette 12 kann so gestaltet sein, dass sie auf der Haut eines Benutzers getragen wird, um die Probennahme und die Überwachung des aus der Hautschicht des Benutzers entnommenen ISF zu vereinfachen (siehe 6 bis 8).
Bei der Verwendung der Ausführungsformen von 1 bis 10 des Systems ist die Einwegkassette 12 innerhalb des lokalen Controllermoduls 14 angeordnet und wird von diesem gesteuert. Außerdem ist die Kombination aus der Einwegkassette 12 und dem lokalen Controllermodul 14 so gestaltet, dass sie von einem Benutzer getragen wird, vorzugsweise am oberen Abschnitt des Arms oder Unterarms des Benutzers. Für die Steuerung der Messung und zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul steht das lokale Controllermodul 14 in elektrischer Kommunikation mit der Einwegkassette 12.
Wie in 6 zu sehen ist, umfasst das lokale Controllermodul 14 eine erste Datenanzeige 406 und ein Gurtpaar 602 zum Befestigen des lokalen Controllermoduls 14 am Arm des Benutzers. 6 zeigt auch die Einwegkassette 12 vor dem Einführen in das lokale Controllermodul 14.
7 zeigt eine Untenansicht des lokalen Controllermoduls 14 vor dem Einführen der Einwegkassette 12 in eine Aufnahmeöffnung 704 des lokalen Controllermoduls 14. Die Einwegkassette 12 und das lokale Controllermodul 14 sind so gestaltet, dass die Einwegkassette 12 durch mechanische Kräfte in der Aufnahmeöffnung 704 festgehalten wird. Außerdem stehen das lokale Controllermodul 14 und die Einwegkassette 12 über einen Satz geformter Kontaktbeläge 706 an der Einwegkassette 12 in elektrischer Kommunikation. Wenn die Einwegkassette in die Aufnahmeöffnung 704 eingeführt ist, sind die geformten Kontaktbeläge 706 mit einem Satz von Kontaktstiften 708 in der Aufnahmeöffnung 704 des lokalen Controllermoduls 14 eingerastet.
8 zeigt das lokale Controllermodul 14 nach dem Einführen der Einwegkassette 12 in das lokale Controllermodul 14 und dem Befestigen der Kombination der Einwegkassette und des lokalen Controllermoduls am Arm des Benutzers. 8 zeigt auch ein Fernbedienungsmodul 16, das innerhalb der Reichweite der HF-Kommunikation des lokalen Controllermoduls 14 angeordnet ist.
9 zeigt eine seitliche Schnittansicht einer Entnahmeeinheit 900 von interstitiellem Fluid (ISF) gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die ISF-Entnahmeeinheit 900 umfasst ein Eindringelement 902, einen Druckring 904, ein erstes Spannelement 906 (d. h. eine erste Feder) und ein zweites Spannelement 908 (nämlich eine zweite Feder).
Das Eindringelement 902 ist zum Eindringen in eine Hautschicht des Benutzers an einem Zielort und zur anschließenden Entnahme von ISF daraus gestaltet. Das Eindringelement 902 ist auch zum Verweilen in (zum Aufenthalt in) der Hautschicht des Benutzers während der ISF-Entnahme daraus gestaltet. Beispielsweise kann das Eindringelement 902 für über eine Stunde in der Hautschicht des Benutzers verweilen und so eine kontinuierliche oder halbkontinuierliche Entnahme von ISF ermöglichen. Bei Kenntnis der vorliegenden Offenbarung wird der Fachmann erkennen, dass das Eindringelement über einen ausgedehnten Zeitraum von 8 Stunden oder mehr in der Hautschicht des Benutzers verbleiben kann.
Der Druckring 904 ist zum Oszillieren zwischen einem ausgefahrenen Zustand und einem zurückgezogenen Zustand gestaltet. Wenn sich der Druckring 904 in dem ausgefahrenen Zustand befindet, übt er Druck auf die den Zielort umgebende Hautschicht des Benutzers aus, während das Eindringelement in der Hautschicht des Benutzers verweilt, um (i) die Entnahme von ISF aus der Hautschicht des Benutzers zu fördern, und (ii) den ISF-Strom durch die ISF-Entnahmeeinheit 900 beispielsweise zu einem Analysemodul zu steuern, wie vorstehend beschrieben worden ist. Wenn sich der Druckring 904 in dem zurückgezogenen Zustand befindet, übt er entweder einen sehr geringen Druck oder keinen Druck auf die den Zielort umgebende Hautschicht des Benutzers aus. Da der Druckring 904 zwischen dem ausgefahrenen Zustand und dem zurückgezogenen Zustand oszilliert werden kann, kann die Zeit, während der ein gegebener Abschnitt der Hautschicht des Benutzers Druck erfährt, gesteuert werden, wodurch eine Erholung der Hautschicht des Benutzers ermöglicht wird und Schmerz und Schönheitsfehler verringert werden.
Der Druckring 904 weist typischerweise einen Außendurchmesser im Bereich von 2,03 mm (0,08 Inch) bis 14,2 mm (0,56 Inch) und eine Wandstärke (die in 9 als Abmessung „A" gezeigt ist) im Bereich von 0,51 mm (0,02 Inch) bis 1,02 mm (0,04 Inch) auf.
Das Eindringelement 902 könnte so gestaltet sein, dass es sich unabhängig von dem Druckring 904 bewegt, obwohl dies außerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegt. Gemäß der Erfindung ist das Eindringelement 902 feststehend bezogen auf den Druckring 904. Wenn das Eindringelement 902 feststehend bezogen auf den Druckring 904 ist, wird sich das Eindringelement 902 zusammen mit dem Druckring 904 bewegen. Reibungskräfte zwischen Teilen des Zielorts (wie z. B. der Haut des Zielorts) und dem Eindringelement 902 können jedoch dazu führen, dass der Zielort eine „zeltartige" Gestalt annimmt und das Eindringelement 902 in dem Zielort verbleibt, obwohl sich das Eindringelement zusammen mit dem sich zurückziehenden Druckring bewegt. In dieser Hinsicht liegt ein Vorteil eines bezogen auf den Druckring feststehenden Eindringelements in der Einfachheit des Aufbaus.
Das erste Spannelement 906 ist so gestaltet, dass es den Druckring 904 gegen die Hautschicht des Benutzers zu drückt (d. h. den Druckring in den ausgefahrenen Zustand bringt) und den Druckring 904 wieder zurückzieht. Das zweite Spannelement 908 ist so gestaltet, dass es das Eindringelement 902 startet, so dass das Eindringelement in den Zielort eindringt.
Der Druck (die Kraft), der von dem/den Druckring(en) auf eine Hautschicht des Benutzers angewendet wird, kann beispielsweise im Bereich von etwa 6,90 bis 1034 kPa (1 bis 150 Pounds per Square Inch) liegen (als Kraft pro Querschnittsfläche des Druckrings berechnet). In diesem Zusammenhang ist ermittelt worden, dass ein Druck von etwa 345 kPa (50 PSI) günstig ist, um einen geeigneten ISF-Strom bei gleichzeitiger Verringerung von Schmerz/Unannehmlichkeiten des Benutzers auf ein Mindestmaß zu erhalten.
Bei der Ausführungsform von 9 ist das Eindringelement 902 teilweise in einer Ausnehmung des oszillierenden Druckrings 904 angeordnet, wobei die Tiefe der Ausnehmung die größtmögliche Eindringtiefe des Eindringelements 902 definiert.
Bei der Verwendung der ISF-Entnahmeeinheit 900 kann der oszillierende Druckring 904 ausgefahren werden, um die Hautschicht des Benutzers zu stabilisieren und den Bereich des Zielorts zu isolieren und unter Druck zu setzen, und so einen positiven Gesamtdruck zum Fördern des ISF-Stroms durch das Eindringelement 902 zu erzeugen.
Wenn gewünscht, kann die ISF-Entnahmeeinheit 900 ein Eindringtiefen-Steuerelement (nicht gezeigt) zum Beschränken und Steuern der Nadel-Eindringtiefe beim Starten umfassen. Beispiele von geeigneten Eindringtiefen-Steuerelementen und ihrer Verwendung werden in der U.S.-Offenlegungsschrift Nr. 2005/0085839 (U.S.-Patentanmeldung Nr. 10/690,083) beschrieben.
Bei der Verwendung der ISF-Entnahmeeinheit 900 wird ein System, das die ISF-Entnahmeeinheit 900 umfasst, auf der Hautschicht des Benutzers angeordnet, wobei der Druckring 904 zur Haut hin gerichtet ist (siehe beispielsweise 8). Der Druckring 904 wird gegen die Haut gedrückt und erzeugt eine Aufwölbung. Anschließend dringt das Eindringelement 902 in die Aufwölbung ein (d. h. sticht in sie ein). Danach wird eine ISF-Probe aus der Aufwölbung entnommen, wobei das Eindringelement 902 vollständig oder teilweise in der Haut verweilt.
Der Durchsatz der ISF-Probe, die entnommen wird, ist anfangs vergleichsweise groß, nimmt aber typischerweise mit der Zeit ab. Der Druckring 904 kann nach einer Zeitdauer im Bereich von 3 Sekunden bis 3 Stunden zurückgezogen werden, um der Haut eine Erholung über eine Zeitdauer im Bereich von 3 Sekunden bis 3 Stunden zu ermöglichen. Anschließend kann der Druckring 904 wieder für eine Zeitdauer im Bereich von etwa 3 Sekunden bis 3 Stunden ausgefahren und dann für etwa 3 Sekunden bis 3 Stunden zurückgezogen werden. Dieser Vorgang des Ausfahrens und Zurückziehens des Druckrings 904 schreitet fort, bis die ISF-Entnahme beendet ist. Vorzugsweise sind die Zyklen des Ausfahrens und Zurückziehens dahin gehend unsymmetrisch, dass für die einzelnen Zyklen verschiedene Zeitdauern verwendet werden.
Wie hier beschrieben, können der/die bei Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eingesetzte/n Druckring(e) (wie z. B. der Druckring 904 von 9) dazu eingesetzt werden, den ISF-Glucosenachlauf abzumildern (d. h. zu verringern). Ohne eine Bindung wird angenommen, dass diese Abmilderung die Folge einer erhöhten Perfusion in der Umgebung des Orts ist, aus dem die ISF-Probe entnommen wird oder an dem ein Analysemodul zumindest teilweise implantiert ist. Wenn gewünscht, können andere geeignete Mittel zum Erhöhen der Perfusion und somit zum Abmildern des ISF-Nachlaufs in Kombination mit dem/den Druckring(en) verwendet werden. Beispielsweise kann der Druckring 904 von 9 gewärmt werden, um die Perfusion zu erhöhen. Das Wärmen kann beispielsweise erzielt werden, indem ein elektrischer Strom durch ein Widerstandsmaterial, das in dem Druckring 940 eingebettet ist, geleitet oder ein gewärmtes Fluid in einem Hohlraum des Druckrings 940 umgewälzt wird. Geeignete Mittel auf der Grundlage von Chemikalien zum Erhöhen der Perfusion (und somit zum Verringern des ISF-Glucosenachlaufs) umfassen beispielsweise die Anwendung von topischen gefäßerweiternden Mitteln (wie z. B. Histamin) in der Umgebung des Orts, aus dem die ISF-Probe entnommen wird oder an dem ein Analysemodul zumindest teilweise implantiert ist. Ferner kann dem Druckring 904 eine Einheit auf der Grundlage eines Ultraschallwandlers, die zum Erhöhen der Perfusion gestaltet ist, einverleibt sein und/oder es kann dem Druckring 904 eine Einheit auf der Grundlage elektrischer Anregung, die zum Erhöhen der Perfusion gestaltet ist, einverleibt sein.
10 und 11 zeigen eine perspektivische Ansicht und eine Schnittansicht einer ISF-Entnahmeeinheit 950 gemäß einer weiteren beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die ISF-Entnahmeeinheit 950 umfasst ein Eindringelement 952 und eine Vielzahl konzentrisch angeordneter Druckringe 954A, 954B und 954C. Die ISF-Entnahmeeinheit 950 umfasst auch eine Vielzahl von ersten Spannelementen 956A, 956B und 956C zum Drücken der Druckringe 954A, 954B und 954C in Richtung auf und gegen eine Hautschicht des Benutzers, ein zweites Spannelement 958 zum Starten des Eindringelements 952 und ein Eindringtiefen-Steuerelement 960. Wenn gewünscht, kann das Eindringtiefen-Steuerelement 960 mit dem Druckring 954C zusammengefasst sein, um ein zusammengefasstes Eindringtiefen-Kontroll- und Druckringelement zu bilden.
Bei der Verwendung wird die ISF-Entnahmeeinheit 950 so angeordnet, dass die Druckringe 954A, 954B und 954C der Hautschicht des Benutzers gegenüberliegen. Dies kann beispielsweise durch den Einsatz der ISF-Entnahmeeinheit 950 in dem Probennahmemodul eines wie vorstehend beschriebenen Systems zum Entnehmen von Körperfluid und Anordnen des Systems an der Hautschicht des Benutzers erzielt werden.
Anschließend wird der Druckring 954A durch das Spannelement 956A gegen die Hautschicht des Benutzers gedrückt und erzeugt so eine Aufwölbung in der Hautschicht des Benutzers, die anschließend durch das Eindringelement 952 durchgestochen (d. h. durchdrungen) wird. Wäh rend der Druckring 954A verwendet wird (d. h. ausgefahren ist), können der Druckring 954B und der Druckring 954C in einer durch die Spannelemente 956B bzw. 956C zurückgezogenen Position bleiben.
Aus der in der Hautschicht des Benutzers gebildeten Aufwölbung kann ISF entnommen werden, während das Eindringelement 952 vollständig oder teilweise in der Hautschicht des Benutzers verweilt. Nach etwa 3 Sekunden bis 3 Stunden kann der Druckring 954A zurückgezogen werden, um der Hautschicht des Benutzers eine Erholung mit einer Zeitdauer im Bereich von etwa 3 Sekunden bis 3 Stunden zu ermöglichen. Nach dem Zurückziehen des Druckrings 954A kann der Druckring 954B ausgefahren werden, um Druck auf die Hautschicht des Benutzers anzuwenden. Während der Druckring 954B verwendet wird (d. h. ausgefahren ist), können der Druckring 954A und der Druckring 954C in einer durch die Spannelemente 956A bzw. 956C zurückgezogenen Position bleiben. Nach einer Zeitdauer von etwa 3 Sekunden bis 3 Stunden kann der Druckring 954B für eine Zeitdauer im Bereich von 3 Sekunden bis 3 Stunden zurückgezogen werden, gefolgt vom Ausfahren des Druckrings 954C. Der Druckring 954C hält den Druck auf die Hautschicht des Benutzers für eine Zeitdauer im Bereich von 3 Sekunden bis 3 Stunden und wird dann für eine Zeitdauer im Bereich von 3 Sekunden bis 3 Stunden zurückgezogen. Während der Druckring 954C verwendet wird (d. h. ausgefahren ist), können der Druckring 954A und der Druckring 954B in einer durch die Spannelemente 956A bzw. 956C zurückgezogenen Position bleiben. Dieser zyklische Vorgang von Ausfahren und Zurückziehen der Druckringe 954A, 954B und 954C kann fortschreiten, bis die Fluidentnahme beendet ist. Wie bei der in 9 gezeigten Ausführungsform sind auch bei der Ausführungsform mit mehreren Druckringen von 10 und 11 die Zyklen des Ausfahrens und Zurückziehens vorzugsweise dahin gehend unsymmetrisch, dass für die einzelnen Zyklen verschiedene Zeitdauern verwendet werden.
Der Fachmann wird auch erkennen, dass bei ISF-Entnahmeeinheiten gemäß der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl von Druckringen in jeder Reihenfolge ausgefahren werden kann, und dass man nicht auf die vorstehend beschriebene Abfolge des Ausfahrens und Zurückziehens beschränkt ist. Beispielsweise kann eine Abfolge verwendet werden, bei welcher der Druckring 954B oder 954C vor dem Druckring 954A angewendet wird. Ferner kann mehr als ein Druckring gleichzeitig ausgefahren werden. Beispielsweise können bei der in 10 und 11 gezeigten Ausführungsform alle drei Druckringe gleichzeitig ausgefahren werden, so dass die Druckringe als ein einziger Druckring wirken.
Bei der in 10 und 11 gezeigten Ausführungsform kann der auf die Haut eines Benutzers angewendete Druck beispielsweise für jeden der Vielzahl der Druckringe im Bereich von etwa 0,69 bis 1034 kPa (0,1 bis 150 Pounds per Square Inch (PSI)) liegen. Außerdem wird der Fachmann erkennen, dass Ausführungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung Druckringe einsetzen können, die bei dem Betrieb eine konstante Kraft (beispielsweise eine Kraft von etwa 0,28 N (2 lbs)) oder einen konstanten Druck (beispielsweise einen Druck von 138 bis 207 kPa (20 bis 30 Pounds per Square Inch)) auf den Zielort anwenden. Gegebenenfalls kann der Druck oder die Kraft während oder zwischen Zyklen der Druckanwendung variiert werden. Beispielsweise kann der Druck innerhalb eines 1 minütigen Entnahmezyklus von 138 bis 207 kPa (20 bis 30 Pounds per Square Inch) variiert werden.
Die Druckringe 954A, 954B und 954C können Außendurchmesser im Bereich von beispielsweise 2,00 bis 14,2 mm (0,08 bis 0,560 Inch), 2,54 bis 22,9 mm (0,1 bis 0,9 Inch) bzw. 4,07 bis 24,4 mm (0,16 bis 0,96 Inch) aufweisen. Die Wanddicke jedes Druckrings kann beispielsweise im Bereich von 0,51 bis 1,02 mm (0,02 bis 0,04 Inch) liegen.
Bei Entnahmeeinheiten gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der innerste Druckring, falls gewünscht, ein flacher Ring sein (siehe 14), um die Nadel bei der Anwendung eines vemachlässigbaren Drucks in der Haut des Benutzers zu halten und so den Blutstrom zu dem Bereich aufrecht zu erhalten. 14 zeigt eine seitliche Schnittansicht eines Teils einer Entnahmeeinheit 970 für interstitielles Fluid (ISF) gemäß einer anderen beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die ISF-Entnahmeeinheit 970 umfasst ein Eindringelement 972, einen Druckring 974, einen flachen Druckring 975, ein erstes Spannelement 976 (d. h. eine erste Feder) zum Spannen des Druckrings 974 und ein zweites Spannelement 978 (nämlich eine zweite Feder) zum Spannen des flachen Druckrings.
Bei dieser anderen Ausführungsform umgibt der flache Druckring die Nadel (d. h. das Eindringelement 972), wobei er ein Loch mit einer Größe aufweist, die gerade zum Durchführen der Nadel ausreicht. Der flache Druckring weist vorzugsweise einen Durchmesser von 0,51 bis 14,2 mm (0,02 bis 0,56 Inch) auf.
Das Einbeziehen von wenigstens einem Druckring in Entnahmeeinheiten gemäß der vorliegenden Erfindung bietet mehrere Vorteile. Zunächst dient ein Oszillieren des Druckrings/der Druckringe zwischen einem ausgefahrenen und einem zurückgezogenen Zustand zum Abmildern (d. h. Verringern) des ISF-Glucosenachlaufs. Beim Zurückziehen des Druckrings/der Druckringe wird der Druck auf die Hautschicht des Benutzers gelöst, worauf der Körper des Benutzers mit Erhöhen der Blutperfusion zu dem Zielort antwortet. Diese Erscheinung ist als reaktive Hyperämie bekannt, und es wird angenommen, dass sie einen Mechanismus darstellt, durch den bei Oszillation des Druckrings/der Druckringe das ISF an dem Zielort vorteilhaft wieder aufgefüllt wird. Das Wiederauffüllen des ISF ist zum Abmildern des Nachlaufs zwischen den Werten der ISF-Glucose und der Gesamtblut-Glucose hilfreich.
Ein weiterer Vorteil von ISF-Entnahmeeinheiten gemäß der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass die Oszillation des Druckrings/der Druckringe der Haut unter dem/den Druckring(en) eine Erholung ermöglicht und so den Schmerz/die Unannehmlichkeiten des Benutzers und die Erzeugung von langlebigen Schönheitsfehlern verringert.
Darüber hinaus können Entnahmevorrichtungen mit einer Vielzahl von Druckringen (wie z. B. die Ausführungsform von 10 und 11) mit wenigstens einem ständig ausgefahrenen Druckring verwendet werden, um das Sammeln des ISF zu fördern, während die anderen Druckringe zwischen einem ausgefahrenen und einem zurückgezogenen Zustand oszillieren, so dass zu jedem gegebenen Zeitpunkt verschiedene Bereiche der Hautschicht des Benutzers unter Druck stehen. Solch eine Kombination von ständig ausgefahrenen Druckring(en) und oszillierenden Druckring(en) hilft zusätzlich, den Schmerz/die Unannehmlichkeiten des Benutzers zu verringern.
Ein weiterer Vorteil von ISF-Entnahmeeinheiten gemäß der vorliegenden Ausführungsform liegt darin, dass der/die Druckring(e) zum Steuern der Bedingungen verwendet werden kann/können, unter denen die Glucosemessung der entnommenen ISF-Probe durchgeführt wird. Beispielsweise ist ein elektrochemischer Glucosesensor genauer und präziser, wenn der Durchsatz der ISF-Probe über den Glucosesensor konstant oder statisch ist. Der/die Druckringe) von ISF-Entnahmeeinheiten gemäß der vorliegenden Erfindung können einen gesteuerten Strom der entnommenen ISF-Probe liefern. Beispielsweise kann das Zurückziehen des Druckrings/der Druckringe den Strom des ISF-Probe für eine Zeitdauer von 0,1 Sekunden bis 60 Minuten stoppen, um die Durchführung einer Glucosekonzentrations-Messung zu ermögli chen. Sobald die Glucosekonzentrations-Messung beendet ist, kann ein Druckring oder mehrere Druckringe wieder ausgefahren werden, um die ISF-Entnahme fortzusetzen. Auf diese Weise kann eine halbkontinuierliche ISF-Probenentnahme erzielt werden.
Bei Kenntnis der vorliegenden Offenbarung wird der Fachmann erkennen, dass ISF-Entnahmeeinheiten gemäß der vorliegenden Erfindung bei einer Vielzahl von Systemen eingesetzt werden können, umfassend, aber nicht daraus beschränkt, wie vorstehend beschriebene Systeme zum Entnehmen einer Körperfluid-Probe und Überwachen eines darin enthaltenen Analyten. Beispielsweise können die ISF-Entnahmeeinheiten in einem Probennahmemodul solcher Systemen eingesetzt sein.
Wie in 13 gezeigt, umfasst ein Verfahren 1000 zum kontinuierlichen Sammeln einer ISF-Probe aus der Hautschicht des Benutzers das in Schritt 1010 dargestellte Bereitstellen einer ISF-Entnahmeeinheit. Die bereitgestellte ISF-Entnahmeeinheit umfasst ein Eindringelement und wenigstens einen Druckring (beispielsweise einen einzelnen Druckring oder drei konzentrische Druckringe). Das Eindringelement und der/die Druckring(e) können Eindringelemente und Druckringe sein, wie sie vorstehend mit Bezug auf ISF-Entnahmeeinheiten und -systeme gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind.
Wie in Schritt 1020 dargestellt, wird/werden der/die Druckring(e) anschließend mit der Hautschicht des Benutzers in der Umgebung eines Zielorts (wie z. B. ein Zielort im Hautgewebe einer Fingerspitze, ein Gliedmaßen-Zielort, ein abdominaler Zielort oder ein anderer Zielort, aus dem eine ISF-Probe entnommen werden soll) in Kontakt gebracht. Der Druckring kann unter Verwendung eines beliebigen geeigneten Verfahrens mit der Hautschicht des Benutzers in Kontakt gebracht werden, umfassend beispielsweise diejenigen, die vorstehend mit Bezug auf Ausführungsformen von Systemen und Einheiten gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben worden sind.
Wie in Schritt 1030 dargestellt, wird anschließend der Zielort der Hautschicht des Benutzers von dem Eindringelement durchdrungen. Wie in Schritt 1040 dargestellt, wird nun durch das Eindringelement ISF aus der Hautschicht des Benutzers entnommen, während auf die Hautschicht des Benutzers Druck auf eine oszillierende Weise angewendet wird, die den ISF-Nachlauf des entnommenen ISF abmildert. Die verschiedenen Oszillationsweisen, mit denen Druck angewendet wird, bei den Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung sind vorstehend mit Bezug auf 1 bis 12 beschrieben worden.
Die folgenden Beispiele dienen zum Veranschaulichen von vorteilhaften Gesichtspunkten verschiedener Ausführungsformen von Einheiten und Systemen gemäß der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1: Einfluss eines oszillierenden Druckrings auf die Blutperfusion in dem Bereich innerhalb des oszillierenden Druckrings
An einer Fläche mit 0,25 Quadratzentimetern, die innerhalb eines am Unterarm einer Person befestigten Druckrings näherungsweise zentriert war, wurden in halbregelmäßigen Intervallen Laser-Doppler-Perfusionsbilddaten aufgenommen. Der Druckring wies einen Außendurchmesser von 13,5 mm (0,53 Inch) und eine Wandstärke von 0,76 mm (0,03 Inch) auf. Vor dem Ausfahren des Druckrings gegen die Hautschicht der Person wurden Grundliniendaten aufgenommen. Der Druckring wurde mit einer Federkraft von 0,07 N (0,5 lbs) für 10 Minuten gegen die Hautschicht ausgefahren, für 30 Minuten von der Hautschicht zurückgezogen, dann wurde dieser Zyklus von Ausfahren und Zurückziehen wiederholt. Anschließend wurde der Druckring für 5 Stunden gegen die Hautschicht ausgefahren, für 1 Stunde angehoben und schließlich für 10 Minuten gegen die Haut ausgefahren. Die mittleren Perfusionen in der Messfläche von 0,25 cm² sind im Schaubild von 12 dargestellt.
Wie im Schaubild von 12 zu sehen ist, verringerte das Ausfahren des Druckrings die Blutperfusion in dem von dem Druckring eingeschlossenen Bereich im Vergleich zu der Grundlinien-Blutperfusion (d. h. die Blutperfusion wurde durch das Anwenden von Druck verringert). Das Entfernen des Druckrings (d. h. das Lösen des Drucks) kehrte diese Wirkung jedoch nicht nur um, sondern erhöhte die Perfusion über die Grundlinie hinaus.
Beispiel 2: Einfluss eines oszillierenden Druckrings auf den ISF-Glucosenachlauf
Es wurde eine Untersuchung durchgeführt, um den Einfluss des Blutstroms auf die ISF-Glucosewerte bei der Verwendung eines oszillierenden Druckrings gemäß beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu bestimmen. An zwanzig Personen mit Diabetes wurde ein Verfahren durchgeführt, bei dem Grundlinienmessungen der Blutperfusi an an volaren und dorsalen Abschnitten des Unterarms der Personen durchgeführt wurden. Anschließend nahmen die Personen an einer Untersuchung teil, bei der Fingerblutproben, Kontroll-ISF-Proben und behandeltes-ISF-Proben in Intervallen von 15 Minuten über einen Zeitraum von 3 bis 6 Stunden gesammelt wurden. Die Kontroll-ISF-Proben wurden am Unterarm der Personen ohne jede Manipulation der Hautschicht erhalten, während die behandeltes-ISF-Proben durch Manipulieren der Hautschicht der Person mit einem oszillierenden Druckring erhalten wurden. Während der Untersuchungsdauer von 3 bis 6 Stunden wurde die Blutglucose durch die Aufnahme einer Mikrowellen-Mahlzeit und von Diabetes-Medikationen, einschließlich Insulin und oralen Hypoglycämika, beeinflusst, so dass die meisten Personen ein Ansteigen und ein Abfallen der Blutglucose erfuhren.
Die behandeltes-ISF-Proben wurden erhalten, indem von einem Druckring ein Druck von etwa 1034 kPa (150 Pounds per Square Inch) 30 Sekunden ohne Probennahme angewendet wurde, gefolgt von einer Wartezeit von 5 Minuten, um die Blutperfusion an den Zielort der Probennahme zu ermöglichen. Unmittelbar vor dem Entnehmen der Kontroll-ISF-Proben und der behandeltes-ISF-Proben wurden Blutperfusionsmessungen mittels eines Moor-Laser-Doppler-Imagers (Devon, Großbritannien) durchgeführt. Die Laser-Doppler-Bildgebung wurde an einer Fläche von 2 Quadratzentimetern, die an dem Zielort der ISF-Probennahme zentriert war, durchgeführt.
Die ISF-Glucosemessungen wurden mit einem modifizierten One Touch^® Ultra^®-Glucosemessgerät und einem Teststreifensystem durchgeführt. Eine Probe von etwa 1 μl ISF wurde aus der Lederhaut der Hautschicht der Person durch eine Nadel entnommen und automatisch auf den Messbereich des Teststreifens übertragen. Zum Bestimmen der Gesamtblut-Glucosewerte aus dem Finger wurde ein unmodifiziertes One Touch^® Ultra^®-Glucosemessgerät und ein Teststreifensystem verwendet.

In Tabelle 1 sind die Nachlaufzeiten in Minuten und die Ergebnisse der Perfusionsmessungen für jede Person angegeben. TABELLE 1

Person Nr.	Kontrollfläche mittlere Blutperfusion, Einheiten	behandl. Fläche mittlere Blutperfusion, Einheiten	Verhältnis der Blutgerfusionen Behandl. zu Kontrolle	Kontroll-ISF Gesamtnachlauf (min.)	behandl.-ISF Gesamtnachlauf (min.)	Abmilderung des Gesamt-Nachlaufs (min.)
8	97,1	212,9	2,19	30	10	20
9	65,3	170,3	2,61	21	5	16
10	84,0	187,6	2,23	26	4	22
11	50,2	117,3	2,34	22	–5	27
12	68,4	223,5	3,27	12	–2	14
13	95,4	295,2	3,09	30	15	15
14	62,0	150,3	2,42	47	12	35
15	51,7	92,8	1,80	50	10	40
16	80,0	80,9	1,01	41	24	17
17	64,6	107,9	1,67	46	12	34
18	101,2	244,4	2,41	50	11	39
19	86,2	142,4	1,65	27	16	11
20	114,8	256,9	2,24	42	16	26
21	118,6	198,3	1,67	13	5	8
22	73,2	156,2	2,13	25	8	17
23	114,7	278,2	2,43	30	8	22
24	94,4	253,6	2,69	15	8	7
25	161,2	482,0	2,99	8	–2	10
26	58,7	151,7	2,59	42	9	33
27	114,6	363,3	3,17	29	8	21
28	56,3	117,0	2,08	31	10	21
Mittel	86,3	203,9	2,32	30,3	8,7	21,7
SD	28,1	97,2	0,6	12,8	6,6	9,9

Die Daten in Tabelle 1 zeigen, dass der ISF-Glucosenachlauf durch die Verwendung des oszillierenden Druckrings um im Mittel 21,7 Minuten abgemildert wurde, d. h. von einem Mittelwert von 30,3 Minuten (12,8 SD; standard deviation) auf einem Mittelwert von 8,7 Minuten (6,6 SD). Diese Abmilderung des Nachlaufs wurde durch die Anwendung und das Lösen von Druck auf die Hautschicht der Person auf eine Weise, die eine im Mittel 2,3fache (0,6 SD) Erhöhung der lokalen Blutperfusion in den ISF-Probennahmebereichen, bezogen auf die Kontroll-Probennahmebereiche bewirkte, erzielt.
Beispiel 3: Bewertung des Kalibrierverfahrens und seines Einflusses auf die Genauigkeit eines ISF-Glucosesensors
Es wurde eine Untersuchung durchgeführt, um verschiedene Methodologien der Kalibrierung und deren Einfluss auf die Genauigkeit des Systems zu bewerten. Eine Person mit Diabetes durchlief eine Untersuchung, bei der Glucosemessungen an drei Probenarten durchgeführt wurden, die nebeneinander in Intervallen von fünfzehn Minuten (d. h. Messzyklen) über einen Zeitraum von 5,5 Stunden gesammelt wurden. Während der Untersuchung wurde durch die orale Aufnahme einer Lösung mit 75 g Dextrose eine Glucoseauslenkung ausgelöst.
Bei den drei zur Glucosemessung gesammelten Probenarten handelte es sich um Fingerblutproben, Kontroll-ISF-Proben und behandeltes-ISF-Proben. Die Proben von Fingerblut, das auch als Fingerkapillarblut (FCB; finger capillary blond) bezeichnet werden kann, wurden durch Standard-Fingerstiche gesammelt. Die Kontroll-ISF-Proben (CISF; Control-ISF) wurden am Arm der Person ohne jede Manipulation der Hautschicht gewonnen, und die behandeltes-ISF-Proben (TISF; Treated-ISF) wurden am anderen Arm der Person mit einer Manipulation der Hautschicht unter Verwendung eines oszillierenden Druckrings gewonnen. Die Zeitpunkte aller Probennahmen wurden durch Computerausdruck der Zeit aufgezeichnet, wodurch für jede Probenart Datenpaare erhalten wurden (d. h. eine Messzyklus-Nummer und eine Glucosekonzentration). Die Glucosekonzentration des FCB, die als [G]_FCB abgekürzt wird, wurde unter Verwendung von zwei One Touch^® Ultra Blutglucosemessgeräten und Teststreifen (LifeScan, Milpitas, CA) zweifach gemessen. Die gezeigten Werte sind die Mittelwerte der beiden Ablesungen für jede Probe.
Das Sammeln der beiden ISF-Probenarten war methodisch verschieden. Das CISF wurde an einem Arm der Person auf eine Weise gesammelt, bei der die Proben bei jedem Zeitintervall an einem anderen Ort des dorsalen Unterarms genommen wurden. Dabei wurde ein Probennahmemodul eingesetzt, der einen Druckring, eine kleinkalibrige Nadel und einen Adapter zum Ankoppeln an einen Glucose-Teststreifen umfasste. Durch eine bis zu einer Hauttiefe von etwa 2 Millimeter in die Hornschicht eingedrungene 30er-Nadel („30 gauge needle") wurde etwa ein Mikroliter ISF gesammelt. Die Anwendung einer Kraft von etwa 15 Newton auf die Haut durch einen Druckring mit einem Durchmesser von 5,5 mm förderte das Sammeln von CISF (mediane Zeit zum Sammeln 3,0 sec), das auf dem Messbereich eines modifizierten One Touch^® Ultra Glucosemessstreifens abgesetzt wurde. Die Aufnahmefläche des Streifens war physisch modifiziert, um an den Adapter des Probennahmemoduls anzukoppeln, so dass das CISF direkt auf dem Messbereich des Streifens abgesetzt werden konnte.
Das TISF wurde mit einem Probennahmemodul gesammelt, der von dem für das CISF verwendeten leicht verschieden war. Dieses Probennahmemodul war am dorsalen Unterarm der Person befestigt. Dabei war der Arm zum Sammeln des TISF der Arm, der nicht für das Sammeln von CISF verwendet wurde. Im Gegensatz zum Sammeln des CISF wurde das TISF in jedem Zeitintervall am gleichen Ort gesammelt. Dieses Probennahmemodul, das unter Verwendung eines medizinischen Haftpflasters am Arm befestigt wurde, umfasste eine 25er-Nadel („25 gauge needle"), die zum Eindringen in die Haut bis zu einer Tiefe von etwa 2 mm entworfen war, und umfasste auch einen die Nadel umgebenden Druckring, der zum Sammeln von TISF gegen die Haut gestoßen wurde. Das Probennahmemodul umfasste ferner einen Vorratsbehälter zum Ansammeln von TISF. Bei dieser Untersuchung war der Vorratsbehälter ein 0,5-μl-Glaskapillarröhrchen (Drummond Scientific, Broomall, PA), in dem ein Volumen von 320 nl, das dem Hubvolumen der Nadel entsprach, gesammelt wurde. Nach dem Sammeln des erforderlichen Volumens an ISF wurde das Kapillarröhrchen entfernt und das TISF auf eine andere Art von modifiziertem One Touch^® Ultra Glucosemessstreifen überführt. Die zweite Modifikation des Streifens ermöglichte das direkte Ausdrücken des TISF aus dem Kapillarröhrchen auf den Messbereich, so dass ein kleineres Volumen vermessen werden konnte als bei den für das CISF verwendeten Streifen. Bei dieser zweiten Modifikation der Streifen wurde nur eine Arbeitselektrode verwendet (im Gegensatz zur Verwendung von zwei Arbeitselektroden) und die Fläche der Arbeits- und der Referenzelektrode wurden verringert, um die vergleichsweise kleine Probengröße aufzunehmen. Es ist zu beachten, dass ein Druck nur während des Sammelns der 320-n1-Probe, das typischerweise etwa 85 Sekunden erforderte, angewendet wurde. Nach dem Sammeln des erforderlichen Volumens wechselte der Druck ring zu dem zurückgefahrenen Zustand, wobei die Nadel weiter in der Hornhaut verweilte. Während des Rests des 15 minütigen Intervalls wurde kein weiterer Druck angewendet.

In Tabelle 2 sind die Daten der drei Probenarten gezeigt, die von der Person mit Diabetes in 22 Messzyklen gesammelt wurden. Die Ergebnisse der FCB-Proben sind als Glucosekonzentrationen (d. h. [G]_FCB) mit der Einheit mg/dl gezeigt. Die Ergebnisse für CISF und TISF sind als Strom mit der Einheit Nanoampere gezeigt, der als i_CISF bzw. i_TISF abgekürzt ist. Um das Datenformat zu vereinfachen, wurden i_CISF und i_TISF bezüglich der Unterschiede der Elektrodenflächen normalisiert, so dass sie direkt vergleichbar sind und die gleiche Kalibriergleichung verwenden. Die Werte von i_CISF und i_TISF wurden unter Verwendung einer zuvor berechneten Kalibriergleichung zu einer Reihe von Glucosekonzentrationen umgewandelt. Die Glucosekonzentrationen von CISF und TISF werden mit Einheiten von mg/dl gezeigt und als [G]_CISF bzw. [G]_TISF abgekürzt. TABELLE 2

Messzyklus	[G]_FCB (mg/dl)	i_CSF (nA)	i_TISF (nA)	[G]_CISF (mg/dl)	[G]_TISF (mg/dl)
1	107	241		65
2	104	436	361	124	101
3	110	428	401	121	113
4	200	422	644	119	186
5	311	505	1008	144	296
6	362	804	1171	234	345
7	369	908	1272	265	375
8	338	916	1182	268	348
9	354	916	1275	268	376
10	345	1011	1109	296	326
11	354	958	1387	281	410
12	348	1122	1229	330	362
13	334	1007	1229	295	362
14	310	1106	1096	325	322
15	291	1216	1126	358	331
16	268	1053	1012	309	297
17	251	1074	1025	315	301
18	238	995	905	292	265
19	222	997	740	292	215
20	211	974	812	285	237
21	195	845	743	247	216
22	175	793	708	231	205

Für die Glucosemessungen von CISF und TISF wurden die entsprechenden modifizierten Messstreifen jeweils mit einem ISF-Surrogat kalibriert, wodurch die tatsächliche Glucosekonzentration in CISF und TISF bestimmt werden konnte. Das ISF-Surrogat ist ein aus Plasma abgeleitetes Fluid, das ISF nachahmen soll. Der Grund für die Verwendung des ISF-Surrogats bei dem Kalibrierverfahren liegt in dem Umstand, dass vergleichsweise große Volumen (d. h. etwa ein Milliliter) ISF nur schwer zu sammeln sind. Bei dem Kalibrierverfahren werden vergleichsweise große Fluidvolumen benötigt, da mehrere Kalibranten (typischerweise sechs) hergestellt werden müssen. Das ISF-Surrogat wurde unter Verwendung von Plasma hergestellt, das 1:2 (500 Mikroliter + 500 Mikroliter) mit einer isotonischen Kochsalzlösung verdünnt war. In das ISF-Surrogat wurden geeignete Volumen von 1 molarer Glucoselösung gemischt, um sechs Kalibranten mit Glucosekonzentrationen von 2,5, 5, 10, 20 und 30 mM herzustellen. Für jede Kalibrier-Glucosekonzentration wurden wenigstens 5 Wiederholungen durchgeführt und der mittlere Strom für 5 Sekunden berechnet. Unter Verwendung einer gängigen linearen Regression wurden der Anstieg und der Achsabschnitt zur Verwendung bei einer Kalibriergleichung, die den Wert des Stroms zu einer Glucosekonzentration umformt, berechnet. Da i_CISF und i_TISF bezüglich der Elektrodenfläche normalisiert waren, wurde zur Berechnung von [G]_CISF und [G]_TISF ähnliche Kalibriergleichungen verwendet, die in den Gleichungen 1A und 1B gezeigt sind. [G]CISF = 0,3 × iCSF – 7,6 nA Gleichung 1A [G]TISF = 0,3 × iCSF – 7,6 nA Gleichung 1B
Es ist zu beachten, dass diese Art der Kalibrierung sehr wahrscheinlich vom Hersteller des Teststreifens durchgeführt werden würde.
Nun wird eine andere Art von Kalibrierverfahren zum Zweck der genauen Messung der Glucose in ISF unter Verwendung eines halbkontinuierlichen oder kontinuierlichen Glucosesensors in Systemen gemäß der vorliegenden Erfindung erörtert. Diese Art der Kalibrierung würde sehr wahrscheinlich vom Benutzer des halbkontinuierlichen oder kontinuierlichen Glucosesensors durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Kalibrierung unter Verwendung nur einer Glucosemessung von FCB und eines Einweg-Glucosemessstreifens, wie z. B. einem One Touch^® Ultra Glucosemessstreifen, durchgeführt werden. In diesem Fall kann eine einfache Proportion zum Abschätzen von [G]_CISF unter Verwendung von FCB, abgekürzt als [G]_CISF,FCB, berechnet werden. Als willkürlich gewähltes Zeitintervall wurde der Messzyklus 6 zur Durchführung der Einpunkt-Kalibrierung mit FCB verwendet. Es ist zu beachten, dass der Messzyklus 6 einen Zustand darstellt, in dem [G]_FCB mit der Zeit zunimmt und von dem gezeigt werden wird, dass er ohne Abmilderung des Nachlaufs ein problematisches Kalibrierintervall ist, dass er aber dennoch ein mögliches Zeitintervall darstellt, das ein Benutzer auswählen könnte. Unter Verwendung einer einfachen Proportion kann die Kalibriergleichung durch Gleichung 2 dargestellt werden.
In Gleichung 2 stellt [G]_FCB _, ₆ die Fingerkapillarblut-Glucosekonzentration während des sechsten Messzyklus dar, und i_CISF,6 stellt den an einer CISF-Probe aus dem sechsten Messzyklus gemessenen Strom dar. Da die Glucosekonzentrationen in ISF tendenziell den Glucosekonzentrationen in FCB nachlaufen, wird durch die Verwendung einer FCB-Kalibrierung wirksam vorhergesagt, wie die ISF-Konzentration in der Zukunft sein wird.
Aus Gründen der Einfachheit wird in diesem Beispiel und in den folgenden Beispielen die Analyse nur für einen Teil von Tabelle 2 beschrieben. Dabei werden die Messzyklen 5, 12 und 21 weiter ausgewertet und nachstehend als „steigend", „gleich bleibend" und „fallend" bezeichnet. In Tabelle 3 wird die Gegenüberstellung von [G]_CISF,FCB und [G]_CISF der drei vorstehend genannten Messzyklen gezeigt. Die Daten zeigen, dass zwischen ISF-Glucosesensoren, die CISF unter Verwendung einer Einpunkt-FCB-Kalibrierung bzw. einer Herstellerkalibrierung unter Verwendung von 6 ISF-Surrogatkalibranten vermessen, eine vergleichsweise große Abweichung besteht. Tabelle 3. Gegenüberstellung einer Einpunkt-FCB-Kalibrierung und einer Herstellerkalibrierung bei Verwendung einer CISF-Probe

Messzyklus [G]_CISF,FCB (mg/dl) [G]_CISF (mg/dl) absolute Abweichung

steigend 227 144 83

gleich bleibend 505 330 175

fallend 380 247 134
Neben CISF kann auch TISF unter Verwendung einer Einpunkt-FCB-Kalibrierung auf seine Glucosekonzentration analysiert werden. Für diesen Fall kann Gleichung 3 zum Vorhersagen der Glucosekonzentration in TISF unter Verwendung von FCB, abgekürzt als [G]_TISF _, _FCB, abgeleitet werden.
Ähnlich wie bei Gleichung 2 wird auch bei Gleichung 3 der Messzyklus 6 zum Durchführen der Kalibrierung mit FCB verwendet. In Tabelle 4 wird eine Gegenüberstellung von [G]_TISF,FCB und [G]_CISF der drei vorstehend genannten Messzyklen gezeigt. Die absolute Abweichung (83 bis 175 mg/dl) zwischen ISF-Glucosesensoren, die TISF unter Verwendung einer Einpunkt-FCB-Kalibrierung bzw. einer Herstellerkalibrierung unter Verwendung von 6 ISF-Surrogatkalibranten vermessen, ist kleiner als die in Tabelle 3 gezeigte allgemeine absolute Abweichung (14 bis 18 mg/dl). Somit zeigen die Tabellen 3 und 4 die Nützlichkeit der Abmilderung des ISF-Glucosenachlaufs, wenn FCB zum Kalibrieren eines ISF-Glucosesensor zur Vorhersage von zukünftigen ISF-Glucosekonzentrationen verwendet wird. Tabelle 4. Gegenüberstellung einer Einpunkt-FCB-Kalibrierung und einer Herstellerkalibrierung bei Verwendung einer TISF-Probe

Messzyklus [G]_TISF,FCB (mg/dl) [G]_TISF (mg/dl) absolute Abweichung

steigend 311 296 16

gleich bleibend 380 362 18

fallend 230 216 14
Messungen der ISF-Glucosekonzentration können verwendet werden, um die Glucosekonzentration in FCB vorherzusagen. Im Allgemeinen ziehen Mediziner die Verwendung der Glucosekonzentration in FCB als Grundlage der Bestimmung einer geeigneten Therapie zur Beherrschung der Erkrankung vor, da dies die historische Vorgehensweise darstellt. Viele der kontinuierlichen und minimalinvasiven Glucosesensoren, die in den Handel gebracht worden sind oder die gerade in den Handel gebracht werden sollen, verwenden jedoch hauptsächlich ISF und nicht Blut. Daher besteht ein Bedarf an der Abschätzung der Glucosekonzentration in Kapillarblut unter Verwendung eines kontinuierlichen oder halbkontinuierlichen ISF-Glucosesensors.
In Tabelle 5 wird eine Gegenüberstellung von [G]_CISF,FCB und [G]_FCB der drei Messzyklen gezeigt. Die Daten zeigen, dass die absolute Abweichung vergleichsweise groß ist, wenn versucht wird, die Glucosekonzentration in FCB unter Verwendung einer mit FCB kalibrierten CISF-Messung abzuschätzen. Tabelle 5. Bewertung der Genauigkeit einer CISF-Messung unter Verwendung eines FCB-Punkts zum Abschätzen der Glucosekonzentration in FCB

Messzyklus [G]_CISF,FCB (mg/dl) [G]_FCB (mg/dl) absolute Abweichung

steigend 227 311 84

gleich bleibend 505 348 157

fallend 380 195 185
In Tabelle 6 wird eine Gegenüberstellung von [G]_CISF,TISF und [G]_FCB der drei Messzyklen gezeigt. Dabei stellt [G]_CISF,TISF die Glucosekonzentration in einer CISF-Probe dar, die unter Verwendung einer TISF-Probe und einer FCB-Probe kalibriert worden ist. Zur Berechnung von [G]_CISF,TISF wurde Gleichung 4 aufgestellt.
Tabelle 6. Bewertung der Genauigkeit einer CISF-Messung unter Verwendung einer TISF-Probe und einer FCB-Probe zum Abschätzen der Glucosekonzentration in FCB

Messzyklus [G]_CISF,TISF (mg/dl) [G]_FCB (mg/dl) absolute Abweichung

steigend 156 311 155

gleich bleibend 347 348 1

fallend 261 195 66
Das Gegenüberstellen der Tabellen 5 und 6 zeigt, dass die Messung der Glucose in CISF eine bessere Abschätzung der Kapillarblut-Glucosekonzentration ergibt, wenn der ISF-Sensor mit TISF und FCB kalibriert worden ist. Bei der Verwendung einer TISF-Probe und einer FCB-Probe ist die absolute Abweichung der „gleich bleibenden" und „fallenden" Messzyklen in Tabelle 5 kleiner als bei der Verwendung nur einer FCB-Probe in Tabelle 6. Bei der „steigenden" Messung ist die absolute Abweichung in Tabelle 6 größer. Die allgemeine absolute Ab weichung ist jedoch in Tabelle 6, bei der eine gewisse Abmilderung des Nachlaufs zum Einsatz kommt (74 mg/dl in Tabelle 6 gegenüber 142 mg/dl in Tabelle 5), kleiner. Obwohl das CISF ohne Abmilderung des Nachlaufs gesammelt und vermessen wird, gibt es daher eine Verbesserung, da Kapillarglucosekonzentrationen abgeschätzt werden können, wenn der ISF-Sensor mit TISF und FCB kalibriert worden ist.
In Tabelle 7 wird eine Gegenüberstellung von [G]_TISF und [G]_FCB der drei Messzyklen gezeigt.
Die Daten zeigen, dass die absolute Abweichung der Abschätzung der Glucosekonzentration in FCB kleiner ist, wenn eine TISF-Probe verwendet wird (0 bis 35 mg/dl, siehe Tabelle 7) und nicht eine CISF-Probe (84 bis 185 mg/dl, siehe Tabelle 5), die beide unter Verwendung von FCB kalibriert worden sind. Daher ist bei der Abschätzung von Kapillarblut-Glucosekonzentrationen unter Verwendung eines ISF-Glucosesensors die Verwendung einer Abmilderung des Nachlaufs mit Bezug auf die Genauigkeit eindeutig von Vorteil. Tabelle 7. Bewertung der Genauigkeit einer TISF-Messung unter Verwendung einer Einpunkt-FCB-Kalibrierung zum Abschätzen der Glucosekonzentration in FCB

Messzyklus [G]_TISF,FCB (mg/dl) [G]_FCB (mg/dl) absolute Abweichung

steigend 311 311 0

gleich bleibend 380 348 32

fallend 230 195 35
Obwohl in diesem Beispiel Einweg-Teststreifen zur Messung von ISF-Glucose verwendet werden, betreffen die hier erörterten Kalibrierkonzepte jeden Sensor, der ISF-Glucose misst, insbesondere halbkontinuierliche und kontinuierliche Glucosesensoren. Die vorstehend beschriebenen Kalibriermethodologien zeigen, dass die Verwendung einer Abmilderung des Nachlaufs vor der Kalibrierung die Genauigkeit der Abschätzung von CISF-, TISF- und Kapillarglucosekonzentrationen verbessert. Daher wird der Fachmann bei Kenntnis der vorliegenden Offenbarung erkennen, dass die in diesem Beispiel beschriebenen Kalibrieralgorithmen (Gleichungen) bei Systemen gemäß Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Beispielsweise können die Kalibrieralgorithmen von den Probennahme- und Analysemodulen eingesetzt werden, um Kapillarblut-Glucosekonzentrationen auf der Grundlage von ISF-Messdaten zu berechnen.
Beispiel 4: Methodik der Abmilderung des ISF-Glucosenachlaufs durch zyklische Druckring-Anwendung
Zweiundzwanzig Personen mit Diabetes (12 Männer, 10 Frauen; neun vom Typ 1, 13 vom Typ 2; Medianalter 53,5 Jahre; medianer Körpergewichtsindex (BMI; body mass index) 25,4; mediane Zeit seit dem Ausbruch: 18,0 Jahre) nahmen an einer von einem Ethics Committee abgenommenen Untersuchung teil, in der Glucosemessungen von jeweils drei Proben, die in Intervallen von fünfzehn Minuten (ein Messzyklus) über einen Zeitraum von fünf bis sechs gesammelt worden sind, durchgeführt wurden.
Während der Untersuchung wurde entweder durch die orale Aufnahme einer Lösung mit 75 g Dextrose (von 12 Personen, die „Personen mit 75 g Last" genannt werden) oder Essen nach normaler Gewohnheit (von 10 anderen Personen, die „NEH-Personen" (normal eating habit) genannt werden) eine Glucoseauslenkung ausgelöst. Die Personen verbanden die Aufnahme mit ihren verschriebenen Insulininjektionen oder oralen Medikationen.
Die drei Proben für die Glucosemessung waren Fingerkapillarblut, dessen Proben durch Standard-Fingerkapillarblut-Stiche genommen wurden, und zwei ISF-Proben (wie nachstehend beschriebene Kontroll-ISF-Proben und Test-ISF-Proben) von jeweils einem Arm der Person. Die Zeitpunkte aller Probennahmen wurden durch Computerausdruck der Zeit aufgezeichnet, wodurch für jede der Proben für jedes des Messintervalle Datenpaare (Zeit, Glucose) erhalten wurden. Die Fingerkapillarblut-Glucose wurde mittels zwei One Touch^® Ultra Blutglucosemessgeräten (von LifeScan, Milpitas, CA, erhältlich) zweifach gemessen. Die hier beschriebenen Glucosewerte sind die Mittelwerte der beiden Ablesungen für jede Probe.
Das Sammeln der ISF-Proben war bei den beiden Armen methodisch verschieden. Bei einem Arm (zufällig ausgewählt), der als Kontroll-ISF-Arm bezeichnet wurde, wurde jede einzelne ISF-Probe an einem anderen Probennahmeort auf dem dorsalen Unterarm gesammelt. Durch eine bis zu einer Hauttiefe von etwa 2 Millimeter in die Hornschicht eingedrungene kleinkalibrige Nadel wurde etwa ein Mikroliter ISF gesammelt. Die Anwendung einer Kraft von etwa 15 Newton auf die Haut durch einen Druckring mit einem Durchmesser von 5,5 mm förderte das Sammeln der ISF-Probe (mediane Zeit zum Sammeln 3,0 sec, N = 553), die anschließend auf dem Messbereich eines modifizierten One Touch^® Ultra Glucosemessstreifens zur Gluco semessung abgesetzt wurde. Die Streifen waren modifiziert, um an einen Adapter des ISF-Probennahmemoduls anzukoppeln, so dass eine ISF-Probe direkt genommen und auf dem Messbereich des Streifens abgesetzt werden konnte.
An dem anderen Arm, der als Test-ISF-Arm bezeichnet wurde, wurde ein Prototyp einer kontinuierlichen ISF-Sammeleinheit befestigt. Diese Einheit, die unter Verwendung eines medizinischen Haftpflasters am Arm befestigt wurde, umfasste eine kleinkalibrige Nadel, die bis zu einer Tiefe von etwa 2 mm in die Haut eindrang, und einen die Nadel umgebenden Druckring, der zum Sammeln von ISF in die Haut gestoßen wurde. Bei dieser Untersuchung wurden ISF-Proben mit 320 nl, entsprechend dem Hubvolumen der Nadel, in 0,5-μl-Glaskapillarröhrchen (von Drummond Scientific, Broomall, PA im Handel erhältlich) gesammelt.
Nach dem Sammeln des erforderlichen Volumens an ISF wurde das Kapillarröhrchen entfernt und das ISF auf einen modifiziertem One Touch^® Ultra Glucosemessstreifen zur Glucosemessung ausgedrückt. Die zweite Modifikation des Streifens ermöglichte das direkte Ausdrücken der Probe auf den Messbereich, so dass ein kleineres Volumen vermessen werden konnte als bei diesen Streifen üblich. Bei beiden ISF-Glucosemessungen wurden die modifizierten Messstreifen im Voraus mit einem ISF-Surrogat kalibriert, so dass die ISF-Glucose sowohl für die Kontroll-ISF-Proben als auch für die Test-ISF-Proben direkt bestimmt wurde.
Zum Sammeln der Test-ISF-Proben wurde Druck nur während des Sammelns der 320-nl-Probe angewendet (mediane Zeit zum Sammeln 85 sec, N = 530). Nach dem Sammeln des erforderlichen Volumens wurde die Anwendung von Druck auf den die Nadel umgebenden Ring beendet, während die Nadel in der Hornhaut verblieb. Während des Rests des 15 minütigen Intervalls wurde kein weiterer Druck angewendet.
Zum Vergleichen der ISF- und der Blutglucosewerte bezüglich der Zeit ist es wünschenswert, die Zeiten, bei denen jede Probe aus dem Körper erhalten worden ist, mit deren Glucosewert abzugleichen. Für die Test-ISF-Proben bedeutet dies, dass auf der Zeitachse eine Verschiebung um einen Zyklus durchgeführt wurde, um zu berücksichtigen, dass sich die 320-nl-ISF-Probe, die während eines bestimmten Zyklus gesammelt worden ist, seit dem vorhergehenden Zyklus in der Nadel (Totvolumen 320 nl) befunden hat. Auf diese Weise kann eine genaue Messung des physiologischen Nachlaufs bezogen auf Fingerblutproben, die zur gleichen relativen Zeit gesammelt worden sind, durchgeführt werden.
15 zeigt ein Beispiel einer Auftragung des Zeitverlaufs für eine Person. Dabei sind die Ergebnisse der Glucosemessungen der drei Proben gegen die Zeit aufgetragen. Bei einer Zeitverschiebung der Test-ISF um einen Zyklus stellt die Zeitachse jene Zeit, bei der die drei Proben dem Körper entnommen worden sind, genau dar. Die Zeitverschiebung berücksichtigt den Umstand, dass bei der Test-ISF die Probe dem Körper entnommen wird, aber noch in dem 320-nl-Hohlraum der Kanüle verbleibt, bis sie bei der nächsten Messung in das Kapillarröhrchen gestoßen wird. Daher zeigt das Bild genau den physiologischen Glucosenachlauf der ISF-Proben bezogen auf die Blutproben.

In 16A und 16B wird eine Gegenüberstellung aller an den 22 Personen gesammelten Daten gezeigt, wobei ein Verfahren verwendet wird, bei dem die Vergleichsauftragungen auf einem Clarke-Error-Grid überlagert sind. Die Clarke-Error-Grid-Statistik, die Regressionsstatistik (Anstieg, Achsabschnitt und Korrelationskoeffizient R), die Standardabweichung zwischen den Blut- und ISF-Werten (Sy.x), die mittlere prozentuelle systematische Abweichung (average percent bias) und die mittlere prozentuelle absolute Abweichung (MPAE; mean percent absolute error) zwischen den Werten der Referenz-Fingerblutglucose und der ISF-Glucose sind in Tabelle 8 gezeigt. In jeder Hinsicht liefert die Test-ISF eine bessere Abschätzung der Blutglucose als die Kontroll-ISF. TABELLE 8

Statistik	Kontroll-ISF	Test-ISF
% in A	53,9%	72,3%
% in B	39,6%	26,3%
% in C	0,2%	0,9%
% in D	6,3%	0,0%
% in E	0,0%	0,0%
Anstieg	0,69	0,99
Achsabschnitt	64,7	22,2
Sy.x	52,5	34,1
R	0,81	0,95

mittlere systematische Abweichung (%)	4,9	10,0
MPAE	22,3	14,6

Es wird angemerkt, dass eine wesentliche systematische Abweichung der Test-ISF-Messungen vorliegen kann. 17 zeigt eine Darstellung der systematischen Abweichung der ISF-Messungen bezogen auf die Referenz-Fingerblutwerte für beide ISF-Messungen, aufgetragen gegen die Zeit der Datensammlung während der Untersuchung, wobei die Zeit Null den Beginn der Untersuchung darstellt. Die Abbildung zeigt die Daten der zwölf Personen mit 75 g Last, da bei diesen Personen der glycämische Bereich und die Tendenzen größer waren als bei den NEH-Personen, so dass sie für die Veranschaulichung dieses Gesichtspunkts besser geeignet sind. Das grob sinusartige Abweichungsmuster der Kontroll-ISF-Messungen widerspiegelt die Darstellungen der Zeitverläufe, d. h. allgemein negative systematische Abweichungen während der Zeit ansteigender Blutglucose, die gegen Ende der Untersuchung, als die Glucose wieder abnahm, zu allgemein positiven systematischen Abweichungen wurden. Das Test-ISF weist dagegen eine allgemein flache Antwort der systematischen Abweichung auf die Untersuchungszeit mit einer mittleren systematischen Abweichung von 10,7% auf (10,0% Gesamtwert, umfassend alle Personen, siehe Tabelle 8). Dieses flache Verhalten der systematischen Abweichung zeigt eine einfache Kalibrierabweichung, die leicht korrigiert werden kann, indem von allen Test-ISF-Werten 10% subtrahiert werden.

18 zeigt die Regression der Test-ISF-Glucose gegen die Referenz-Fingerblutglucose nach der Durchführung dieser Korrektur der systematischen Abweichung, und in Tabelle 9 sind die Clarke-Error-Grid-, Regressions- und Abweichungsstatistiken gezeigt, nachdem diese Mittelwert-zentrierende Korrektur der systematischen Abweichung sowohl für die Test-ISF-Messungen (Korrektur von 10% systematischer Abweichung nach Tabelle 8) als auch für die Kontroll-ISF-Messungen (Korrektur von 4,9% systematischer Abweichung nach Tabelle 8) durchgeführt worden ist. Die Korrektur der systematischen Abweichung der Kontroll-ISF zeigte nur wenig Wirkung auf die Gesamtgenauigkeit. Bei den Test-ISF führte die Korrektur der systematischen Abweichung jedoch zu einer beträchtlichen Verbesserung der Gesamtgenauigkeit. Dies zeigt, dass eine wesentliche Komponente der Abweichungen der Test-ISF-Messungen vermutlich eine einfache Kalibrierabweichung darstellt, die durch eine strengere Methodik der Kalibrierung überwunden werden kann. TABELLE 9

Statistik korrigierte Kontroll-ISF korrigierte Test-ISF	auf system. Abw.	auf system. Abw.
% in A	54,3%	85,8%
% in B	38,7%	14,2%
% in C	0,2%	0,0%
% in D	6,7%	0,0%
% in E	0,0%	0,0%
Anstieg	0,65	0,89
Achsabschnitt	64,0	20,0
Sy.x	53,4	30,7
R	0,79	0,95
mittlere systematische Abweichung (%)	1,2	–1,0
MPAE	22,2	10,9

Der Umstand, dass die Kontroll-ISF-Messungen nur wenig betroffen waren (wie aus einer Gegenüberstellung der Kontroll-ISF-Ergebnisse in Tabelle 8 und Tabelle 9 offenkundig wird), zeigt, dass bei diesen Messungen eine Kalibrierabweichung nur eine kleine Abweichungsquelle darstellt. Die Ergebnisse zeigen die Möglichkeit, ISF-Glucosemessungen im Vergleich zu Fingerblut-Glucosemessungen zu verbessern, indem eine Behandlung wie eine langsame Druckringmodulation an dem ISF-Probennahmebereich angewendet wird.
Die mittlere Glucose-Nachlaufzeit der einzelnen ISF-Proben bezogen auf die Referenz-Fingerblutproben wurde für jede Person als eine Möglichkeit berechnet, das Ausmaß der Abmilderung des Nachlaufs, die von der kontinuierlichen ISF-Entnahmeeinheit erzielt wurde, im Vergleich zum Nachlauf der einzeln gesammelten Kontroll-ISF-Proben zu bestimmen. Der Nachlauf zwischen ISF- und Blutglucose wurde gemessen, indem die Zeitachse der ISF-Messungen gegenüber der Zeitachse der Blutmessungen verschoben und dabei die geringste Abweichung zwischen den Messwerten gesucht wurde. Der (zeitliche) Abstand, um den die Zeitachse verschoben wird, um die geringste Abweichung zu erhalten, stellt den mittleren gemessenen Nachlauf bei einer bestimmten Person dar. Dieses Verfahren ist zuvor verwendet worden, um für 57 Personen mit Diabetes eine mittlere Nachlaufzeit des Kontroll-ISF von 25 Minuten zu berechnen. Das Verfahren wurde für die Berechnung für Einzelpersonen anstelle der Berechnung für zusammengesetzte Datensätze abgewandelt. Als Beispiel zeigen 19A und 19B die Auftragung der Abweichung gegen die Zeit, die zur Bestimmung der mittleren Nachlaufzeiten des Kontroll-ISF und des Test-ISF für eine Person der vorliegenden Untersuchung verwendet wurden.

In Tabelle 10 wird eine Zusammenfassung der für Einzelpersonen berechneten mittleren Nachlaufzeiten für jede der beiden ISF-Proben bezogen auf Fingerblutglucose gegeben. Von den 22 Personen sind hier nur 15 vertreten. Von den anderen sieben Personen (eine der 12 in der Gruppe mit 75 g Last und sechs der 10 NEH-Personen) waren entweder nicht genügend Daten für die Berechnung verfügbar, oder sie zeigten zu wenig Änderung des glycämischen Bereichs für eine aussagekräftige Bestimmung des Nachlaufs. Wie die Tabelle zeigt, gibt es bei den Test-ISF-Proben bei jeder Person eine bemerkenswerte Verringerung der Nachlaufzeit im Vergleich zu den Kontroll-ISF-Proben. Im Mittel wird eine Verringerung des Nachlaufs von 35,8 Minuten erzielt, wodurch der mittlere Nachlauf von 38,3 auf 2,5 Minuten verringert wird, d. h. die Verringerung des physiologischen Nachlaufs beträgt 95%. TABELLE 10

Person Nr.	Untersuchungsart	Kontroll-ISF Nachlauf (Minuten)	Test-ISF Nachlauf (Minuten)	Unterschied des Nachlaufs (Minuten)	% Abmilderung des Nachlaufs
1	75 g Last	38	–3	41	108%
2	75 g Last	42	–1	43	102%
3	75 g Last	40	15	25	63%
4	75 g Last	28	–3	31	111%
5	75 g Last	28	6	22	79%
6	75 g Last	39	3	36	92%
7	75 g Last	60	1	59	98%
8	75 g Last	50	9	41	82%
9	75 g Last	42	8	34	81%
10	75 g Last	40	–8	48	120%
11	75 g Last	60	10	50	83%
12	NEH	28	1	27	96%
13	NEH	27	2	25	93%
14	NEH	27	–8	35	130%
15	NEH	25	5	20	80%

alle Personen	38,3	2,5	35,8	95%
kombiniert	11,5	6,6	11,3	18%

alle Personen	42,5	3,4	39,1	93%
kombiniert	1,3	5,6	6,2	21%

alle Personen	26,8	0,0	26,8	100%
kombiniert	1,3	5,6	6,2	21%

Es interessant, dass die natürliche systematische Abweichung zwischen ISF- und Blutglucose durch ein Verfahren, das die Erhöhung der Blutperfusion umfasst, wie z. B. das bei der hier beschriebenen Untersuchung verwendete Verfahren der Druckringanwendung, wesentlich verringert zu werden scheint. Es wird daher angenommen, dass das modulierte Anwenden von Druck bei dieser Untersuchung ein Erhöhen der Blutperfusion um den ISF-Probennahmeort bewirkt und so den physiologischen Nachlauf (d. h. den ISF-Glucosenachlauf) wesentlich abmildert.
Während hier bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gezeigt und beschrieben worden sind, ist es für den Fachmann selbstverständlich, dass diese Ausführungsformen nur als Beispiele gegeben werden. Dem Fachmann werden nun zahlreiche Abwandlungen, Änderungen und Ersetzungen nahe liegen, ohne dabei von der Erfindung abzuweichen.
Ein System zum Überwachen eines Analyten in dem interstitiellen Fluid (ISF) eines Benutzers, wobei das System folgendes umfasst: eine Kassette, umfassend ein Analysemodul zum Messen eines Analyten in dem ISF des Benutzers; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Kassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei das Analysemodul einen Sensor für den Analyten umfasst, der zum zumindest teilweisen Implantiertwerden in einem Zielort des Benutzers gestaltet ist, und wobei das Analysemodul wenigstens einen Druckring umfasst, der zum Anwenden von Druck auf den Körper in der Umgebung des Zielorts ausgelegt ist, und wobei das Analysemodul so gestaltet ist, dass der Druckring den Druck auf eine oszillierende Weise anwenden kann, wodurch der ISF-Glucosenachlauf abgemildert wird. Das Analysemodul des hier vorstehend genannten Systems setzt eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie ein, um den ISF-Glucosenachlauf weiter abzumildern. Das Analysemodul des hier vorstehend genannten Systems setzt Ultraschall ein, um den ISF-Glucosenachlauf weiter abzumildern. Das Analysemodul des hier vorstehend genannten Systems setzt Wärme ein, um den ISF-Glucosenachlauf weiter abzumildern. Das Analysemodul des hier vorstehend genannten Systems setzt einen Unterdruck ein, um den ISF-Glucosenachlauf weiter abzumildern. Das Analysemodul des hier vorstehend genannten Systems setzt ein Elektropotential ein, um den ISF-Glucosenachlauf weiter abzumildern. Das Analysemodul des hier vorstehend genannten Systems setzt eine nicht-oszillatorische mechanische Manipulation ein, um den ISF-Glucosenachlauf weiter abzumildern.
Ein System zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen von darin enthaltener Glucose, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Probennahmemodul zum Entnehmen einer Körperfluidprobe aus einem Körper; und ein Analysemodul zum Messen der Glucose in der Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei wenigstens eines von dem Analysemodul und dem lokalen Controllermodul einen Kalibrieralgorithmus einsetzt, der von einer an Kapillarblut gemessenen Glucosekonzentration und von Messdaten des Analysemoduls abhängt. Bei dem in diesem Absatz vorstehend genannten System ist die Körperfluidprobe eine ISF-Probe und die Messdaten des Analysemoduls werden mit einer Abmilderung des ISF-Glucosenachlaufs erhalten. Das Probennahmemodul des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems umfasst wenigstens einen Druckring. Das Probennahmemodul des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist so gestaltet, dass der Druckring den Druck auf eine oszillierende Weise anwenden kann, wodurch der ISF-Glucosenachlauf abgemildert wird. Das Probennahmemodul des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems umfasst ein Eindringelement, wenigstens einen Druckring, und der Druckring kann den Druck auf eine oszillierende Weise anwenden, wodurch der ISF-Glucosenachlauf abgemildert wird.
Ein System zum Überwachen eines Analyten in einem Körperfluid eines Benutzers, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Analysemodul zum Messen eines Analyten in einer Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei wenigstens eines von dem Analysemodul und dem lokalen Controllermodul einen Kalibrieralgorithmus einsetzt, der von einer an Kapillarblut gemessenen Glucosekonzentration und von Messdaten des Analysemoduls abhängt. Bei dem vorstehend genannten System ist die Körperfluidprobe eine ISF-Probe und die Messdaten des Analysemoduls werden mit einer Abmilderung des ISF-Glucosenachlaufs erhalten. Das Probennahmemodul des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems umfasst wenigstens einen Druckring. Das Probennahmemodul des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist so gestaltet, dass der Druckring den Druck auf eine oszillierende Weise anwenden kann, wodurch der ISF-Glucosenachlauf abgemildert wird. Das Probennahmemodul des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems umfasst ein Eindringelement, wenigstens einen Druckring, und der Druckring kann den Druck auf eine oszillierende Weise anwenden, wodurch der ISF-Glucosenachlauf abgemildert wird.
Ein System zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Probennahmemodul zum Entnehmen einer Körperfluidprobe aus einem Körper; und ein Analysemodul zum Messen eines Analyten in der Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei das Probennahmemodul ein Probenentnahmeverfahren auf der Grundlage von Mikrodialyse einsetzt. Das Probennahmemodul des diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist zum Entnehmen einer Probe eines interstitiellen Fluids (ISF) und zum Messen von Glucose in der ISF-Probe gestaltet, wobei das Probennahmemodul ferner Mittel zum Abmildem des ISF-Glucosenachlaufs umfasst. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Ultraschall zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Wärme zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt einen Unterdruck zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt ein Elektropotential zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine mechanische Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine Kombination von wenigstens zweien von einer den Nachlauf abmildernden Chemikalie, Ultraschall, Wärme, einem Unterdruck, einem Elektropotential und einer mechanischen Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein.
Ein System zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Probennahmemodul zum Entnehmen einer Körperfluidprobe aus einem Körper; und ein Analysemodul zum Messen des Analyten in der Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestal tet ist, wobei das Probennahmemodul ein Probenentnahmeverfahren auf der Grundlage von Ultrafiltration einsetzt. Das Probennahmemodul des diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist zum Entnehmen einer Probe eines interstitiellen Fluids (ISF) und zum Messen von Glucose in der ISF-Probe gestaltet, wobei das Probennahmemodul ferner Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs umfasst. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Ultraschall zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Wärme zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt einen Unterdruck zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt ein Elektropotential zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine mechanische Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine Kombination von wenigstens zweien von einer den Nachlauf abmildernden Chemikalie, Ultraschall, Wärme, einem Unterdruck, einem Elektropotential und einer mechanischen Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein.
Ein System zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Probennahmemodul zum Entnehmen einer Körperfluidprobe aus einem Körper; und ein Analysemodul zum Messen des Analyten in der Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei das Probennahmemodul ein Probenentnahmeverfahren auf Laser-Grundlage einsetzt. Das Probennahmemodul des diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist zum Entnehmen einer Probe eines interstitiellen Fluids (ISF) und zum Messen von Glucose in der ISF-Probe gestaltet, wobei das Probennahmemodul ferner Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs umfasst. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Ultraschall zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Wärme zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt einen Unterdruck zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt ein Elektropotential zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine mechanische Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine Kombination von wenigstens zweien von einer den Nachlauf abmildernden Chemikalie, Ultraschall, Wärme, einem Unterdruck, einem Elektropotential und einer mechanischen Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein.
Ein System zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Probennahmemodul zum Entnehmen einer Körperfluidprobe aus einem Körper; und ein Analysemodul zum Messen des Analyten in der Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei das Probennahmemodul ein Probenentnahmeverfahren auf der Grundlage von reverser Iontophorese einsetzt. Das Probennahmemodul des diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist zum Entnehmen einer Probe eines interstitiellen Fluids (ISF) und zum Messen von Glucose in der ISF-Probe gestaltet, wobei das Probennahmemodul ferner Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs umfasst. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Ultraschall zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Wärme zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt einen Unterdruck zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt ein Elektropotential zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine mechanische Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine Kombination von wenigstens zweien von einer den Nachlauf abmildernden Chemikalie, Ultraschall, Wärme, einem Unterdruck, einem Elektropotential und einer mechanischen Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein.
Ein System zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Probennahmemodul zum Entnehmen einer Körperfluidprobe aus einem Körper; und ein Analysemodul zum Messen des Analyten in der Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei das Probennahmemodul ein Probenentnahmeverfahren auf der Grundlage von Elektroporation einsetzt. Das Probennahmemodul des diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist zum Entnehmen einer Probe eines interstitiellen Fluids (ISF) und zum Messen von Glucose in der ISF-Probe gestaltet, wobei das Probennahmemodul ferner Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs umfasst. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Ultraschall zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Wärme zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt einen Unterdruck zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt ein Elektropotential zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine mechanische Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine Kombination von wenigstens zweien von einer den Nachlauf abmildernden Chemikalie, Ultraschall, Wärme, einem Unterdruck, einem Elektropotential und einer mechanischen Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein.
Ein System zum Entnehmen einer Körperfluidprobe und zum Überwachen eines darin enthaltenen Analyten, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Probennahmemodul zum Entnehmen einer Körperfluidprobe aus einem Körper; und ein Analysemodul zum Messen des Analyten in der Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektronischer Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei das Probennahmemodul ein Probenentnahmeverfahren auf der Grundlage von Ultraschall einsetzt. Das Probennahmemodul des diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist zum Entnehmen einer Probe eines interstitiellen Fluids (ISF) und zum Messen von Glucose in der ISF-Probe gestaltet, wobei das Probennahmemodul ferner Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs umfasst. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Ultraschall zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt Wärme zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt einen Unterdruck zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt ein Elektropotential zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine mechanische Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems setzt eine Kombination von wenigstens zweien von einer den Nachlauf abmildernden Chemikalie, Ultraschall, Wärme, einem Unterdruck, einem Elektropotential und einer mechanischen Manipulation des Körpers zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs ein.
Ein System zum Überwachen eines Analyten in einem Körperfluid eines Benutzers, wobei das System folgendes umfasst: eine Einwegkassette, umfassend ein Analysemodul zum Messen eines Analyten in einer Körperfluidprobe; und ein lokales Controllermodul in elektroni scher Kommunikation mit der Einwegkassette, wobei der lokale Controller zum Empfangen von Messdaten von dem Analysemodul und zum Speichern der Daten gestaltet ist, wobei das Analysemodul einen Sensor für den Analyten umfasst, der zum zumindest teilweisen Implantiertwerden in den Benutzer gestaltet ist. Der Sensor für den Analyten des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist ein Sensor für einen ISF-Glucoseanalyten, wobei das Analysemodul ferner Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs umfasst. Das Mittel zum Abmildern des ISF-Glucosenachlaufs des in diesem Absatz vorstehend genannten Systems ist wenigstens ein Druckring, der zum Anwenden von Druck auf den Benutzer ausgelegt ist, wobei des Sensor für den Analyten in dem Benutzer wenigstens teilweise implantiert ist.
Es versteht sich, dass bei der Ausführung der hier beschriebenen Erfindung viele andere Ausführungsformen der Erfindung eingesetzt werden können. Die nachstehenden Ansprüche sollen den Umfang der Erfindung definieren und Verfahren und Strukturen, die im Umfang dieser Ansprüche liegen, und ihre Äquivalente umfassen.

Claims

System (10) zum Herausziehen einer Probe interstitiellen Fluides (ISF) und zum Überwachen eines Analyten darin, wobei das System aufweist: eine Kassette (12), die umfaßt: ein Probennahmemodul (18), das dazu ausgelegt ist, eine ISF-Probe aus einem Zielort (TS) eines Körpers (B) herauszuziehen, und einem Analysemodul (20), das dazu ausgelegt ist, einen Analyten in der ISF-Probe zu messen; und ein lokales Controllermodul (14) in elektronischer Kommunikation mit der Kassette (12), wobei der lokale Controller so ausgestaltet ist, daß er Meßdaten von dem Analysemodul (20) empfängt und die Daten speichert, wobei: das Probennahmemodul (18) ein Eindring-Element und wenigstens einen Druckring (28; 904; 954A–C), der zum Aufgeben von Druck auf den Körper (B) in der Nähe des Zielortes (TS) ausgelegt ist, umfaßt, und das Probennahmemodul (18) so ausgestaltet ist, daß der wenigstens eine Druckring (28; 904; 954A–C) in der Lage ist, den Druck oszillierend aufzugeben, wodurch ein ISF-Glucosenachlauf der ISF-Probe, die von dem Probennahmemodul (18) herausgezogen worden ist, abgemildert wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Eindring-Element (902) in bezug auf den wenigstens einen Druckring (904) des Probennahmemoduls fest ist.
System nach Anspruch 1, bei dem der Druckring (28; 904; 954A–C) so ausgelegt ist, daß er Druck über ungefähr 85 Sekunden eines ungefähr 15 Minuten langen Probennahmezyklus ausübt.
System nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das Probennahmemodul (18) weiter ein Tiefeneindring-Steuerelement umfaßt.
System nach Anspruch 3, bei dem das Tiefeneindring-Steuerelement in wenigstens einen Druckring (28; 904; 954A–C) des Probennahmemoduls (18) eingebunden ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das Probennahmemodul (18) eine den Nachlauf abmildernde Chemikalie benutzt, um den ISF-Glucosenachlauf weiter abzumildern.
System nach Anspruch 5, bei dem die den Nachlauf abmildernde Chemikalie eine Histamin-Chemikalie ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem das Probennahmemodul (18) benutzt: Ultraschall; Wärme; Vakuum; ein Elektropotential oder eine nicht oszillatorische mechanische Manipulation des Körpers, um weiter den ISF-Glucosenachlauf abzumildern.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei dem die Kassette (12) ein Einwegartikel ist.