DE602004002087T2

DE602004002087T2 - Bis(thio-hydrazid amid) verbindungen zur behandlung von mehrfach resistentem krebs

Info

Publication number: DE602004002087T2
Application number: DE602004002087T
Authority: DE
Inventors: Keizo Chestnut Hill KOYA; Lijun Harvard SUN; Yaming Lexington WU; Timoty Brighton KORBUT; Dan Lexington ZHOU; Zhenjian Northborough DU; Shoujun Bedford CHEN; Noriaki Lexington TATSUTA; Guiqing Concord LIANG; Mitsunori Lexington ONO
Original assignee: Synta Phamaceuticals Corp
Current assignee: Synta Phamaceuticals Corp
Priority date: 2003-01-15
Filing date: 2004-01-15
Publication date: 2007-03-08
Anticipated expiration: 2024-01-16
Also published as: TWI330079B; US20040225016A1; DK1583524T3; ATE336991T1; HK1084024A1; US7763658B2; CA2512797C; JP2006515626A; DE602004002087D1; PT1583524E; JP4852409B2; WO2004064826A1; AU2004206865A1; EP1583524A1; CY1106246T1; AU2004206865B2; EP1583524B1; TW200418449A; ES2271839T3; CA2512797A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es stehen zurzeit viele Arzneimittel zur Verfügung, um bei der Behandlung von Krebs eingesetzt zu werden. In vielen Fällen jedoch spricht der Krebs entweder überhaupt nicht auf die Anti-Krebs-Therapie an oder sein Wachstum und seine Ausbreitung werden nur verlangsamt. Es besteht daher immer noch ein Bedarf nach neuen Anti-Krebs-Mitteln.
Selbst wenn ein Tumor am Anfang auf eine Anti-Krebs-Therapie anspricht, indem seine Größe abnimmt oder sogar eine vorübergehende Besserung eintritt, bildet der Tumor gegen das Arzneimittel oft eine Resistenz aus. Arzneimittelresistente Tumoren sind dadurch charakterisiert, dass sie trotz einer Verabreichung von höheren Dosierungen des Anti-Krebs-Mittels ihre Größe wiedererlangen und/oder nach einer vermeintlichen Besserung sich ihre Größe zurückbildet.
Aus diesem Grund verabreichen Onkologen oft Kombinationen von Anti-Krebs-Mitteln an ihre Patienten. Es ist weniger wahrscheinlich, dass karzinomartige Tumoren eine Resistenz ausbilden, wenn sie vielen unterschiedlichen Arzneimitteln ausgesetzt werden, von denen jedes über eine unterschiedliche Wirkungsweise verfügt. Viele Tumoren werden jedoch resistent, selbst wenn sie gleichzeitig mit einer Anzahl unterschiedlicher Antikrebsmittel behandelt werden. Krebse, welche dieses Stadium erreichen werden als "Multi-Drug-resistente Krebse" oder einfach "MDR-Krebs" bezeichnet. Es kann nur wenig getan werden, um ein Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten oder zu verlangsamen, wenn der Krebs eines Patienten erst einmal Multi-Drug-resistent geworden ist. Es besteht somit ein dringender Bedarf nach neuen Arzneimitteln, die zur Behandlung von Multi-Drug-resistenten Krebsen eingesetzt werden können.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Bis[thiohydrazidamid]-Verbindungen gegenüber Krebszellen, selbst gegenüber Krebszellen, die Multi-Drug-resistent geworden waren, signifikant cytotoxisch reagieren, Beispielsweise wies die Verbindung (1) eine IC₅₀ von 0,005, 0,05 und 0,01 μM gegen die Multi-Drug-resistenten Zelllinien MES-SA/DXS, HL-60/TX1000 bzw. Bowes/OV2 auf (siehe Beispiel 15). Die IC₅₀ für die Antikrebsmittel Taxol und Vincristin war bei den gleichen Zelllinien um zwei bis drei Größenordnungen größer (siehe Beispiel 15). Die Struktur der Verbindung (1) wird unten gezeigt:
Verbindung (1)
Zusätzlich beliefen sich die IC₅₀ für die Bis[thiohydrazidamid]-Verbindungen (2)–(18) auf 0,05 bis 0,005 μM gegen MES-SA/DXS (siehe Beispiel 16). Die Strukturen der Verbindungen (2)–(18) sind in 1 wiedergegeben. Darüber hinaus war die Größe von Mult-Drug-resistenten MES-SA/DXS-Tumoren in mit der Bis[thiohydrazidamid]-Verbindung (16) behandelten nackten Mäusen im Vergleich mit Tumoren in nur mit einem Vehikel behandelten Mäusen signifikant kleiner (siehe Beispiel 17). Die Struktur der Verbindung (16) wird unten gezeigt:
Verbindung (16)
Es ist auch gefunden worden, dass die offenbarten Verbindungen die Antikrebsaktivität anderer Antikrebsmittel wie Epothilon D erhöht (Beispiel 18). Auf der Grundlage dieser Ergebnisse werden Medikamente zur Behandlung eines Subjekts mit einem Krebs, einschließlich mit Multi-Drug-resistent gewordenen Krebsrten, hier beschrieben.
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in einem Medikament zur Behandlung eines Subjekts mit einem Multi-Drug-resistenten Krebs. Das Medikament weist eine wirksame Menge einer durch die Strukturformel (I) wiedergegebenen Verbindung auf.
Y ist eine kovalente Bindung oder eine substituierte oder nicht-substituierte geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe, oder, Y, zusammengenommen mit beiden >C=Z-Gruppen, an welche es gebunden ist, ist eine substituierte oder nicht-substituierte aromatische Gruppe. Vorzugsweise ist Y eine kovalente Bindung oder -C(R₇R₈).
R₁-R₄ sind unabhängig -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, oder R₁ und R₃ zusammengenommen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen an welche sie gebunden sind, und/oder R₂ und R₄ zusammengenommen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatomen an welche sie gebunden sind, bilden einen nicht-aromatischen heterozyklischen Ring ggf. kondensiert an einen aromatischen Ring. Vorzugsweise sind R₁ und R₂ gleich und R₃ und R₄ sind gleich.
R₅-R₆ sind unabhängig -H, eine aliphatische Gruppe, eine subsituierte aliphatische Gruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe. Vorzugsweise sind R₅ und R₆ gleich.
R₇ und R₈ sind jeweils unabhängig -H, eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe oder R₇ ist -H und R₈ ist eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe oder R₇ und R₈ sind zusammengenommen eine substituierte oder nicht-substituierte C₂-C₆-Alkylengruppe.
Z ist =O oder =S.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in einem Medikament zur Behandlung eines Subjekts mit Krebs. Das Medikament weist eine wirksame Menge einer durch die Strukturformel (I) wiedergegebenen Verbindung auf. Die durch die Strukturformel (I) wiedergegebene Verbindung wird als Monotherapie verabreicht (d.h. sie ist das einzige an das Subjekt verabreichte Antikrebsmittel). Wahlweise wird dem Subjekt zusammen ein zweites Antikrebsmittel verabreicht, vorausgesetzt, dass das zweite Antikrebsmittel ein anderes Mittel ist als Taxol oder eine Analoges von Taxol. Ist das Subjekt eine Maus, dann ist die Verbindung eine andere als
Daher wird das Medikament allgemein bei anderen Subjekten als Mäusen angewandt. Vorzugsweise ist das Subjekt ein menschliches Subjekt.
Das offenbarte Medikament kann oft eingesetzt werden, um Krebsarten zu behandeln, einschließlich Krebsarten, die Multi-Drug-resistent geworden waren. Das offenbarte Medikament kann somit oft eingesetzt werden, um Krebsarten zu behandeln, wo andere Arzneimittelgaben entweder zu nichts führten oder unwirksam geworden waren. Da die eingesetzten Verbindungen relativ ungiftig sind, rufen sie nur minimale Nebenwirkungen hervor und lassen sich mit relativen hohen Dosen einsetzen.
KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die 1A–1D sind eine Liste der Verbindungen (2)–(18), welche als Beispiele für das offenbarte Medikament dienen.
2 ist eine graphische Darstellung und zeigt die über die Zeit genommene mittlere Tumorgröße in nackten Mäusen (CD-1 nu/nu), nachdem diese mit einem Vehikel (⦁) oder der Verbindung (16) (⧫) behandelt worden waren. Das Tumorvolumen ist in mm³ und die Zeit in Tagen nach Beginn der Behandlung angegeben. Die Tumoren stammen aus dem Multi-Drug-resistenten menschlichen Uterus-Sarkom MES-SA/DXS.
3 ist eine graphische Darstellung und zeigt das über die Zeit (in Tagen) genommene mittlere Tumorvolumen in Milliliter in nackten Mäusen, (CD-1 nu/nu), die mit einem Vehikel (⦁), mit Epitholon D (5 mg/kg) (⧫) sowie mit Verbindung (1) (50 mg/kg) und Epitholon D (5 mg/kg) (o) behandelt worden waren. Die Tumoren wurden aus der Tumor-Zelllinie MDA-435 aus der Brust des Menschen gewonnen.
4 ist eine graphische Darstellung und zeigt die über die Zeit genommene mittlere xprozentuale Gewichtsänderung in nackten Mäusen (CD-1 nu/nu), nachdem diese mit einem Vehikel (⦁), mit Epitholon D (5 mg/kg) (⧫) sowie mit Verbindung (1) (50 mg/kg) und Epitholon D (5 mg/kg) (o) behandelt worden waren. Die Mäuse wurden auf Tumoren behandelt, die aus der Tumor-Zelllinie MDA-435 aus der Brust des Menschen gewonnen wurden.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung ist in der Strukturformel (I) Y zusammengenommen mit beiden >C=Z-Gruppen, an welche es gebunden ist, eine substituierte oder nicht-substituierte Arylengruppe und die Verbindung wird durch die Strukturformel (II) wiedergegeben:
In der Strukturformel (II) sind R₁-R₆ wie in der Strukturformel (I) beschrieben. Ar ist eine substituierte oder nicht-substituierte Arylengruppe. Ar ist vorzugsweise eine Stickstoff enthaltende Heteroarylengruppe. Beispiele werden unten wiedergegeben:
Ring A ist substituiert oder nicht-substituiert.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform ist Y in der Strukturformel (I) eine kovalente Bindung, eine substituierte oder nicht-substituierte geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Phenylengruppe. Y ist vorzugsweise eine kovalente Bindung, -C(R₇R₈)-, trans-(CH=CH)-, cis-(CH=CH)-, -(CC)- oder eine 1,4-Phenylengruppe. R₇ und R₈ sind wie für Strukturformel (I) beschrieben. Noch mehr bevorzugt ist Y eine kovalente Bindung oder -C(R₇R₈)-.
In einer bevorzugteren Ausführungsform ist Y in Strukturformel (I) eine kovalente Bindung oder -C(R₇R₈)- und die in dem Medikament der vorliegenden Erfindung eingesetzte Verbindung wird durch die Strukturformel (III) wiedergegeben:
R₁-R₆ sind wie für Strukturformel (I) beschrieben. Y' ist eine kovalente Bindung oder -C(R₇R₈)-; und R₇ und R₈ können gleich oder unterschiedlich sein und sind: i) jeweils unabhängig -H, eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe (vorzugsweise Alkyl, mehr bevorzugt Methyl); ii) R₇ ist -H und R₈ ist eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe (vorzugsweise Alkyl, mehr bevorzugt Methyl) oder eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe (vorzugsweise Thienyl, substituiertes Thienyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Benzyl oder substituiertes Benzyl); oder iii) R₇ und R₈ sind zusammengenommen eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylengruppe (vorzugsweise Propylen oder Butylen).
In einer noch mehr bevorzugten Ausführungsform wird die in das Medikament der vorliegenden Erfindung eingesetzte Verbindung durch die Strukturformel (IV) wiedergegeben:
In der durch Strukturformel (IV) wiedergegebenen Verbindung ist Y' eine kovalente Bindung oder -C(R₇R₈)- und R₁-R₄ und R₇-R₈ sind wie für Strukturformel (I) beschrieben.
In einem ersten Beispiel für eine durch Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung sind R₁ und R₂ jeweils eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe; R₃ und R₄ sind jeweils eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe; R₇ ist -H; und R₈ ist -H, eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe. Bevorzugt in der durch Strukturformel (IV) wiedergegebenen Verbindung sind R₁ und R₂ jeweils eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe; R₃ und R₄ sind jeweils eine Alkylgruppe und R₇ ist -H und R₈ ist -H oder Methyl. Noch mehr bevorzugt in der durch Strukturformel (IV) wiedergegebenen Verbindung sind R₁ und R₂ jeweils eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe; R₃ und R₄ sind jeweils Methyl oder Ethyl und R₇ ist -H und R₈ ist -H oder Methyl. Geeignete Substituenten für eine durch R₁ und R₂ repräsentierte Arylgruppe und für eine durch R₃, R₄ und R₈ repräsentierte aliphatische Gruppe sind wie unten für Aryl und aliphatische Gruppen beschrieben.
In einem zweiten Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung sind sowohl R₁ als auch R₂ Phenyl oder substituiertes Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Methyl, Ethyl, Phenyl oder Thienyl und R₇ und R₈ sind wie in dem ersten Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung beschrieben. Wenn R₁ und R₂ beide Phenyl oder substituiertes Phenyl und R₃ und R₄ beide Methyl, Ethyl, Phenyl oder Thienyl sind, dann sind R₇ und R₈ zusammengenommen vorzugsweise Propylen oder Butylen.
In einem dritten Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung sind sowohl R₁ als auch R₂ eine aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe (vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe einschließlich einer substituierten oder nicht-substituierten Cycloalkylgruppe wie z.B. einer substituierten oder nicht-substituierten Cyclopropylgruppe); R₃ und R₄ sind beide eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe und R₇ und R₈ sind wie beim ersten Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung beschrieben.
In einem anderen Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung sind sowohl R₁ als auch R₂ substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppen, R₃ und R₄ sind beide eine Niederalkylgruppe oder eine substituierte Niederalkylgruppe und R₇ und R₈ sind wie beim ersten Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung beschrieben; R₁ als auch R₂ sind vorzugsweise substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppen (mehr bevorzugt substituierte oder nicht-substituierte Cycloalkylgruppen), R₃ und R₄ sind beide -H, Methyl oder Ethyl, R₇ ist -H und R₈ ist -H oder Methyl.
In noch einem anderen Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung sind sowohl R₁ als auch R₂ eine C₃-C₈-Cycloalkylgruppe oder eine substituierte C₃-C₈-Cycloalkylgruppe und R₃ und R₄ sind beide Methyl, Ethyl, Phenyl oder Thienyl und R₇ und R₈ sind wie beim ersten Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung beschrieben (vorzugsweise sind R₇ und R₈: 1) beide Methyl; 2) zusammengenommen Propylen oder Butylen oder 3) R₇ ist -H und R₈ ist ein Niederalkyl, Thienyl, Phenyl oder Benzyl).
In noch einem anderen Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung sind sowohl R₁ als auch R₂ eine Niederalkylgruppe oder eine substituierte Niederalkylgruppe, R₃ und R₄ sind beide Methyl, Ethyl oder Phenyl und R₇ und R₈ sind wie beim ersten Beispiel für eine durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindung beschrieben.
Das folgende sind spezielle Beispiele für durch die Strukturformel (IV) wiedergegebene Verbindungen: R₁ und R₂ sind beide Phenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Ethyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl; R₃ und R₄ sind beide Phenyl und R₇ und R₈ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Thienyl; R₃ und R₄ sind beide Phenyl und R₇ und R₈ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 4-Cyanophenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Benzyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Ethyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl; R₃ und R₄ sind beide Ethyl; R₇ ist -H und R₈ ist n-Butyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Dimethoxyphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Isopropyl; R₁ und R₂ sind beide 3-Nitrophenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 4-Chlorphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ zusammengenommen sind Propylen; R₁ und R₂ sind beide 2,3-Dimethoxyphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Chlor-5-methoxyphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₇ und R₂ sind beide 2,5-Difluorphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Dichlorphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,6-Dimethoxyphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Dimethylphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Dimethoxyphenyl; R₃ und R₄ sind beide Ethyl; R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Diethoxyphenyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide Cyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Cyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Ethyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Cyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist Methyl und R₈ ist -H; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; Y' ist eine Bindung; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist Methyl und R₈ ist -H; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist Ethyl und R₈ ist -H; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ ist n-Propyl und R₈ ist -H; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Ethyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl; R₃ ist Methyl und R₄ ist Ethyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide 2-Methylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide 2-Phenylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 1-Phenylcyclopropyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Cyclobutyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Cyclopentyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Cyclohexyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Cyclohexyl; R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Methyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Methyl; R₃ und R₄ sind beide t-Butyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Methyl; R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide t-Butyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind Ethyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide n-Propyl; R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₇ und R₈ sind beide -H; Y ist in diesen Beispielen vorzugsweise -(C₇C₈)-.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die in dem Medikament der vorliegenden Erfindung eingesetzte Verbindung durch die Strukturformel (V) wiedergegeben:
R₁-R₄ in der Strukturformel (5) haben dieselbe Bedeutung wie in der Strukturformel (I). Y'' ist eine kovalente Bindung oder -CH₂-.
In einem ersten Beispiel für eine durch Strukturformel (V) wiedergegebene Verbindung sind R₃ und R₄ beide eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe, vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe und mehr bevorzugt beide eine Methyl- oder Ethylgruppe. Wenn R₃ und R₄ in der Strukturformel (V) beide eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe sind, dann sind 1) R₁ und R₂ vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe (z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe und vorzugsweise eine eine substituierte oder nicht-substituierte C₃-C₈-Cycloalkylgruppe wie z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Cyclopropylgruppe; oder 2) R₁ und R₂ sind vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe (z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe; oder 3) R₁ ist vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalkylgruppe wie z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Cyclopropylgruppe) und R₂ ist vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe (z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe).
In einem zweiten Beispiel für eine durch Strukturformel (V) wiedergegebene Verbindung sind R₃ und R₄ beide eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe. Wenn R₃ und R₄ in der Strukturformel (V) beide eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe sind, dann sind 1) R₁ und R₂ vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe; 2) 2) R₁ und R₂ sind vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe; 3) R₁ und R₂ sind vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe (vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe und mehr bevorzugt eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalkylgruppe wie z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Cyclopropylgruppe); oder 4) R₁ ist vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe (vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte C₃-C₈-Cycloalkylgruppe und R₂ ist vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe).
In einem dritten Beispiel für eine durch Strukturformel (V) wiedergegebene Verbindung sind R₃ und R₄ beide eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe. Wenn R₃ und R₄ in der Strukturformel (V) beide eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe sind, dann sind 1) R₁ und R₂ vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe; 2) R₁ und R₂ sind vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe; 3) R₁ und R₂ sind beide eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe (vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe und mehr bevorzugt eine C₃-C₈-substituierte oder nicht-substituierte cyclische aliphatische Gruppe wie z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Cyclopropylgruppe) oder 4) R₁ ist eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe (vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte -Cycloalkylgruppe wie z.B. eine Cyclopropylgruppe) und R₂ ist eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe (z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe).
In einem vierten Beispiel für eine durch die Strukturformel (V) wiedergegebene Verbindung sind R₁ und R₂ beide eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe (z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe). Mehr bevorzugt sind sowohl R₃ als auch R₄ Methyl.
In einem fünften Beispiel für eine durch die Strukturformel (V) wiedergegebene Verbindung sind R₁ und R₂ beide eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe, vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe, einschließlich einer C₃-C₈-Cycloalkylgruppe, wahlweise substituiert mit mindestens einer Alkylgruppe (Methyl, Ethyl, n.Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Cyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl). Wenn R₁ und R₂ in der Strukturformel (V) beide eine aliphatische Gruppe oder eine substituierte aliphatische Gruppe sind, dann sind R₃ und R₄ vorzugsweise beide: 1) eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe (z.B. eine substituierte oder nicht-substituierte Heteroarylgruppe oder eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe) oder 2) eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe (vorzugsweise eine substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe).
In einem sechsten Beispiel für eine durch die Strukturformel (V) wiedergegebene Verbindung sind R₁ und R₂ beide eine substituierte oder nicht-substituierte Cycloalkylgruppe, vorzugsweise beide eine substituierte oder nicht-substituierte Cyclopropylgruppe und R₃ und R₄ sind wie für die Strukturformel (I) beschrieben.
In einem siebenten Beispiel für eine durch die Strukturformel (V) wiedergegebene Verbindung ist R₁ eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe und R₂ ist eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe und R₃ und R₄ sind wie für die Strukturformel (I) beschrieben.
Das folgende sind spezielle Beispiele für durch die Strukturformel (V) wiedergegebene Verbindungen: R₁ und R₂ sind beide Phenyl und R₃ und R₄ sind beide o-CH₃-Phenyl; R₁ und R₂ sind beide o-CH3C(O)O-Phenyl und R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl und R₃ und R₄ sind beide Ethyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl und R₃ und R₄ sind beide n-Propyl; R₁ und R₂ sind beide p-Cyanophenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide p-Nitrophenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Dimethoxyphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl und R₃ und R₄ sind beide n-Butyl; R₁ und R₂ sind beide p-Chlorphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 3-Nitrophenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 3-Cyanophenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 3-Fluorphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Furanyl und R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Methoxyphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 3-Methoxyphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,3-Dimethoxyphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Methoxy-5-chlorphenyl und R₃ und R₄ sind beide Ethyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Difluorphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Dichlorphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2,5-Dimethylphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Methoxy-5-chlorphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 3,6-Dimethoxyphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl und R₃ und R₄ sind beide 2-Ethylphenyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Methyl-5-pyridyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; oder R₁ ist Phenyl, R₂ ist 2,5-Dimethoxyphenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide Methyl und R₃ und R₄ sind beide p-CF₃-Phenyl: R₁ und R₂ sind beide Methyl und R₃ und R₄ sind beide o-CH₃-Phenyl; R₁ und R₂ sind beide -(CH₂)₃COOH und R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₁ und R₂ werden beide durch die folgende Strukturformel wiedergegeben
und R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₁ und R₂ sind beide n-Butyl und R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₁ und R₂ sind beide n-Pentyl und R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₁ und R₂ sind beide Methyl und R₃ und R₄ sind beide 2-Pyridyl; R₁ und R₂ sind beide Cyclohexyl und R₃ und R₄ sind beide Phenyl; R₁ und R₂ sind beide Methyl und R₃ und R₄ sind beide 2-Ethylphenyl; R₁ und R₂ sind beide Methyl und R₃ und R₄ sind beide 2,6-Dichlorphenyl; R₁-R₄ sind alle Methyl; R₁ und R₂ sind beide Methyl und R₃ und R₄ sind beide t-Butyl; R₁ und R₂ sind beide Ethyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide t-Butyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide Cyclopropyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide Cyclopropyl und R₃ und R₄ sind beide Ethyl; R₁ und R₂ sind beide 1-Methylcyclopropyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Methylcyclopropyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 1-Phenylcyclopropyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide 2-Phenylcyclopropyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide Cyclobutyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ und R₂ sind beide Cyclopentyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; R₁ ist Cyclopropyl, R₂ ist Phenyl und R₃ und R₄ sind beide Methyl; In diesen Beispielen ist Y'' vorzugsweise -CH₂-.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird die in dem Medikament der vorliegenden Erfindung eingesetzte Verbindung Y durch die Strukturformel (VI) wiedergegeben:
R₁-R₆ in der Strukturformel (VI) sind wie für die Strukturformel (I) beschrieben. Y'' ist eine kovalente Bindung oder -CH₂-.
In einem Beispiel für eine durch die Strukturformel (VI) wiedergegebene Verbindung sind R₅ und R₅ beide eine Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl) oder eine Phenylgruppe. Wenn R₅ und R₆ beide eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe sind, dann sind R₁ und R₂ vorzugsweise beide Phenyl oder substituiertes Phenyl und R₃ und R₄ sind beide eine Alkylgruppe.
In einem zweiten Beispiel für eine durch die Strukturformel (VI) wiedergegebene Verbindung sind R₅ und R₆ beide eine Alkylgruppe (vorzugsweise Methyl) oder eine Phenylgruppe. Wenn R₅ und R₆ beide eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe sind, dann sind R₁ und R₂ vorzugsweise beide Alkyl oder substituiertes Alkyl und R₃ und R₄ sind vorzugsweise beide Phenyl oder substituiertes Phenyl. Wenn R₅ und R₆ beide eine Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe sind, dann sind alternativ R₁ und R₂ beide eine Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe und R₃ und R₄ sind beide Alkyl oder substituiertes Alkyl.
Das Folgende sind speziellere Beispiele für Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Phenyl, R₅ und R₆ sind beide Methyl und R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Phenyl, R₅ und R₆ sind beide n-Hexyl und R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Methyl, R₅ und R₆ sind beide Methyl und R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Methyl, R₅ und R₆ sind beide Methyl und R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide -H, R₅ und R₆ sind beide Phenyl, R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 4-Chlorphenyl, R₃ und R₄ sind beide Methyl, R₅ und R₆ sind beide Methyl 1 und R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Phenyl, R₅ und R₆ sind beide Methyl und R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Phenyl, R₅ und R₆ sind beide n-Hexyl und R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Methyl, R₅ und R₆ sind beide Methyl und R₇ und R₈ sind beide -H; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide Methyl, R₅ und R₆ sind beide Methyl und R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide Phenyl, R₃ und R₄ sind beide -H, R₅ und R₆ sind beide Phenyl, R₇ ist -H und R₈ ist Methyl; R₁ und R₂ sind beide 4-Chlorphenyl, R₃ und R₄ sind beide Methyl, R₅ und R₆ sind beide Methyl und R₇ und R₈ sind beide -H.
In den Strukturformeln (I)–(VI) sind R₁ und R₂ gleich oder unterschiedlich und/oder R₃ und R₄ sind gleich oder unterschiedlich und/oder R₅ und R₆ sind gleich oder unterschiedlich. Vorzugsweise sind R₁ und R₂ gleich und R₃ und R₄ sind gleich und R₅ und R₆ sind gleich.
Eine "geradkettige Hydrocarbylgruppe" ist eine Alkylengruppe, d.h. -(CH₂)_x-, mit einer oder mehreren (vorzugsweise einer) internen Methylengruppen, welche wahlweise durch eine Bindungsgruppe ersetzt sind. x ist eine positive ganze Zahl (z.B. zwischen 1 und 10), vorzugsweise zwischen 1 und 6 und mehr bevorzugt 1 oder 2. Eine "Bindungsgruppe" bezieht sich auf eine funktionelle Gruppe, welche in einem geradkettigen Hydrocarbyl einen Methylenrest ersetzt. Beispiele für geeignete Bindungsgruppen sind ein Keton (-C(O)-), Alken, Alkin, Phenylen, Ether (-O-), Thioether, (-S-) oder Amin [-N(R^a)], für welche R^a weiter unten definiert wird. Eine bevorzugte Bindungsgruppe ist -C(R₇R₈)-, für welche R₇ und R₈ oben definiert sind. Geeignete Substituenten für eine Alkylengruppe und eine Hydrocarbylgruppe sind solche, welche im Wesentlichen nicht in die Antikrebsaktivität der offenbarten Verbindungen eingreifen. R₇ und R₈ sind die bevorzugten Substituenten für eine durch Y oder Y' wiedergegebene Alkylen- oder Hydrocarbylgruppe.
Eine aliphatische Gruppe ist ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer nicht-aromatischer Kohlenwasserstoff, der vollständig gesättigt ist oder über eine oder mehrere nicht-gesättigte Einheiten verfügt. Eine geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe hat typischerweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 19, und eine cyclische aliphatische Gruppe hat 3 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 8. Eine aliphatische Gruppe ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl, Pentyl oder Octyl oder sie ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe oder eine cyclische C₃-C₈-Alkylgruppe wird auch als "Niederalkylgruppe" bezeichnet.
Aromatische Gruppen sind cacrbocyclische aromatische Gruppen wie z.B. Phenol, Naphthyl und Anthracyl sowie Heteroarylgruppen wie z.B. Imidazolyl, Thienyl, Furanyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyranyl, Pyrazolyl, Prrolyl, Pyrazinyl, Thiazol, Oxazolyl und Tetrazol.
Aromatische Gruppen sind auch kondensierte polycyclische aromatische Ringsysteme, in welchen ein carbocyclischer aromatischer Ring oder eine Heteroarylring an einen oder mehrere andere Heteroarylringe ankondensiert sind. Beispiele sind Benzothienyl, Benzofuranyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzothiazol, Benzooxazol, Benzimidazol, Chinolinyl, Isochinolinyl und Isoindolyl.
Der Ausdruck "Arylen" bezieht sich auf eine Arylgruppe, welche über zwei andere Bindungen an den Rest des Moleküls gebunden ist. Unten ist z.B. die Struktur einer 1,4-Phenylengruppe wiedergegeben:
Die Substituenten für eine Arylengruppe sind wie die weiter unten für eine Arylgruppe beschriebenen.
Nicht-aromatische heterocyclische Ringe sind aromatische carboyclische Ringe, die im Ring eines oder mehrere Heteroatome wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Der Ring kann aus fünf, sechs, sieben oder acht Gliedern bestehen. Beispiele sind Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Morpholino, Thiomorpholino, Pyrrolidinyl, Peperazinyl, Piperidinyl und Thiazolidinyl.
Geeignete Substituenten auf einer aliphatischen Gruppe (einschließlich einer Alkylengruppe), einer nicht-aromatischen heterocyclischen Gruppe, einer Benzyl- oder Arylgruppe (carbocyclisch und Heteroaryl) sind solche, welche die Antikrebsaktivität der offenbarten Verbindungen im Wesentlichen nicht beeinträchtigen. Im Wesentlichen beeinträchtigt ein Substituent die Antikrebsaktivität, wenn in einer Verbindung mit dem Substituenten im Vergleich mit einer Verbindung ohne den Substituenten die Antikrebsaktivität um mehr als ca. 50% herabgesetzt ist. Beispiele für geeignete Substituenten sind -OH, Halogen (-Br, -Cl, -I und -F), -OR^a, -O-COR^a, -COR^a, -CN, -NO₂, -COOH, -SO₃H, -NH₂, -NHR^a, -N(R^aR^b), -COOR^a, -CHO, -CONH₂, -CONHR^a, -CON(R^aR^b), -NHCOR^a, -NRCOR^a, -NHCONH₂, -NHCONR^aH, -NHCON(R^aR^b), -NR^cCONH₂, -NR^cCONR^aH, -NR^cCON(R^aR^b), -C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NHR^a, -C(=NH)-N(R^aR^b), -C(=NR^c)-NH₂, -C(=NR^c)-NHR^a, -C(=NR^c)-N(R^aR^b), NH-C(=NH)-NH₂, -NH-C(=NH)-NHR^a, -NH-C(=NH)-N(R^aR^b), -NH-C(=NR^c)-NH₂, -NH-C(=NR^c)-NHRa, -NH-C(=NR^c)-N(R^aR^b), -NR^dH-C(=NH)-NH₂, -NR^d-C(=NH)-NRa, -NR^d-C(=NH)-N(R^aR^b), -NR^d-C(=NR^c)-NH₂, -NR^d-C(=NR^c)-NHR^a, -NR^d-C(=NR^c)-NH(R^aR^b), -NHNH₂, -NHNHR^a, -NH R^aR^b, SO₂-NH₂, -SO₂NHR^a, -SO₂NR^aR^b, -CH=CHR^a, -CH=CR^aR^b, -CR^c=CR^aR^b, -CR^c=CHR^a, -CR^c=CR^aR^b, -CCR^a, -SH, -SO_kR^a (k ist 0, 1 oder 2) und -NH-C(=NH)-NH₂. R^a-R^d sind jeweils unabhängig voneinander eine aliphatische, substituierte aliphatische, Benzyl-, substituierte Benzyl-, Aryl- oder substituierte Arylgruppe, vorzugsweise eine Alkyl-, Benzyl- oder Arylgruppe. Darüber hinaus können -N(R^aR^b) zusammengenommen auch eine substituierte oder nicht-substituierte nicht-aromatische heterocyclische Gruppe bilden. Eine nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, eine Benzylgruppe oder eine Arylgruppe können auch eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe als Substituenten haben. Eine substituierte aliphatische Gruppe kann auch einen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, einen substituierten nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, eine Benzyl- eine substituierte Benzyl-, eine Aryl- oder eine substituierte Arylgruppe als Substituenten haben. Eine substituierte aliphatische nicht-aromatische heterocyclische Gruppe, eine substituierte Aryl- oder eine substituierte Benzylgruppe können mehr als einen Substituenten haben. Beispiele für bevorzugte Substituenten für die Gruppen, welche durch Ra-Rd und -N(R^aR^b) zusammengenommen repräsentiert werden, sind Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Halogen, Alkyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Alkoxy, Nitro, Cyano, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy, Halogenalkoxy oder Halogenalkyl.
Bevorzugte Substituenten für eine Cycloalkylgruppe, einschließlich der durch R₁ und R₂ repräsentierten Cycloalkylgruppen, sind Alkylgruppen wie eine Methyl- oder Ethylgruppe.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutisch verträgliche Salze der hier beschriebenen Verbindungen. Die hier offenbarten Verbindungen, welche über ausreichend saure, ausreichen basische oder beide funktionellen Gruppen verfügen, können entsprechend mit jeder der vielen organischen oder anorganischen Basen sowie anorganischen und organischen Säuren reagieren, um ein Salz zu bilden. Säuren, die gewöhnlich verwendet werden, um aus Verbindungen mit basischen Gruppen saure Additionssalz zu bilden sind anorganische Salze wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl. sowie organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxasäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergl. Beispiele für derartige Salze sind Sulfate, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobztyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorobenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Sulfonat, Xylensulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, Gamma-Hydroxcybutyrat, Glykolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergl.
Basische Additionssalze sind solche, die sich von anorganischen Basen wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhdroxiden, Carbonaten, Bicarbonaten und dergl. herleiten. Solche Basen, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Salze von Nutzen sind, sind somit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat und dergl.
Ein "Subjekt" ist ein Säugetier, vorzugsweise ein Mensch, es kann aber auch ein Tier sein, das einer tierärztlichen Behandlung bedarf, z.B. Haustiere (z.B. Hunde, Katzen und dergl.), Farmtiere (z.B. Kühe, Schafe, Schweine, Pferde und dergl.) sowie Labortiere (z.B. Ratten, Mäuse, Meerschweinchen und dergl.).
Wie oben ausgeführt ist die vorliegende Erfindung auf die Behandlung von Subjekten mit Krebs gerichtet. "Behandlung eines Subjekts mit Krebs" bezeichnet, dass eine oder mehrere der folgenden Befunde teilweise oder vollständig erreicht werden: Aushalten des Wachstums oder der Verbreitung von Krebs, Verringerung des Ausmaßes eines Krebses (z.B. Verringerung der Größe eines Tumors oder Verminderung der Anzahl von betroffenen Stellen), Hemmen der Wachstumsgeschwindigkeit eines Krebses und Verbesserung eines klinischen Symptoms oder eines mit Krebs assoziierten Indikators (wie z.B. Gewebs- oder Serumkomponenten).
Krebsarten, die sich mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung behandeln oder verhindern lassen sind menschliche Sarkome und Karzinome, z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenes Sarkom, Chordoma, Angiosarkom, Endothelsarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendothelsarkom, Synovialom, Mesotheliom, Ewing-Sarkom, Leiomyosarkom, Rhabdomyosarkom, Colonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Plattenepithelkarzinom, Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsentumor, Talgdrüsekarzinom, papilläres Karzinom, papilläres Adenokarzinom, Zystadenokarzinom, medulläres Karzinom, Brocnchialkrebs, klarzelliges Nierenkarzinom, Hepatom, Gallengangskarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonale Karzinom, Wilms-Tumor, Gebärmutterhalskrebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Blasenkrebs, Karzinom, Gliatumor, Medulloblastom, Kraniophyryngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangioblastom, Akusticusneurinom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom; Leukämien, z.B. akute Lymphopenie und akute Myelotomie (Myeloblastenleukämie, Promyelocytenleukämie, Myelomonocytenleukämie, Monocytenleukämie und Erythroleukämie); chronische Leukämie (chronische Myelocyten-(Granulocaten)-Leukämie chronishe Lymphocytenleukämie) sowie Polycythämie vera, Lymphom (Hodgkin-Krankheit und nicht-Hodgkin-Krankheit), multiples Myelom, Waldenström-Krankheit und Schwerekettenkrankheit.
Andere Beispiele für Leukämien sind aktive und/oder chronische Leukämien, z.B. Lymphopenie (wie z.B. durch die (Mäuse-Zelllinie p 388 veranschaulicht), L-Zellen-Lymphopenie, Lymphoblasten-Leukämie; T-Zell-Leukämien, z.B. T-Zell-Leukämie (wie z.B. durch CEM, Jurkat und HSB-2 (akut) veranschaulicht), YAC-1-Zelllinien (Mäuse), T-Lymphocyten-Leukämie und T-Lymphoblasten-Leukämie; B-Zell-Leukämie (wie z.B. durch die SB-Zelllinie (akut) veranschaulicht) und B-Lymphocyten-Leukämie; gemischte Zell-Leukämien, wie z.B. B- und T-Zellen-Leukämie und B- und T-Lymphocyten-Leukämie; myeloische Leukämie wie z.B. die granulocytäre Leukämie, Myelocyten-Leukämie,. wie z.B. durch die (Promyelocyten)-HL-60-Zelllinie veranschaulicht) und Myelocyten-Leukämie (wie z.B. durch die (chronische) K562-Zelllinie veranschaulicht); Neutropenie; Eosinopenie; Monozytopenie (wie z.B. durch die (akute) THP-1-Zelllinie veranschaulicht); Myelomonozytenleukämie; Myelocytenleukämie vom Naegeli-Typ und nicht-lymphatische Leukämie. Andere Beispiele für Leukämien werden in Kapitel 60 von The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Hrg., Williams & Williams (1992) sowie in Sektion 36 von Holland Frie Cancer Medicine, 5. Auflage, Bast et al. Hg.; B.C. Decker Inc. (2000) beschrieben.
In einer Ausführungsform wird angenommen, dass das offenbarte Medikament bei der Behandlung eines Subjekts mit nicht festen Tumoren wie z.B. einem multiplen Myelom besonders wirksam ist. In einer anderen Ausführungsform wird angenommen, dass das offenbarte Medikament gegen eine T-Leukämie (wie z.B. durch Jurkat oder CEM-Zelllinien veranschaulicht); gegen B-Leukämie (wie z.B. durch die SB-Zelllinie veranschaulicht); gegen Promyelocyten (wie z.B. durch die HL-60-Zelllinie veranschaulicht); gegen ein Uterussarkom (wie z.B. durch die MES-SA-Zelllinie veranschaulicht); gegen eine Monocytenleukämie (wie z.B. durch die (akute) THP-1-Zelllinie veranschaulicht) sowie gegen ein Lymphom (wie z.B. durch die U937-Zelllinie veranschaulicht) besonders wirksam ist; am meisten bevorzugt wird in dieser Ausführungsform des Verfahrens die Verbindung (1) verwendet.
Das offenbarte Medikament ist bei der Behandlung von Subjekten besonders wirksam, dessen Krebs Multi-Drug-resistent geworden ist. Ein Krebs, der anfangs auf ein Arzneimittel gegen Krebs ansprach wird gegen das Arzneimittel gegen Krebs resistent, wenn das Arzneimittel gegen Krebs bei der Behandlung des Subjekts mit dem Krebs nicht länger wirksam ist. Viele Tumoren sprechen z.B. anfangs auf eine Behandlung mit einem Arzneimittel gegen Krebs an, indem sie in der Größe abnehmen oder sogar eine vorübergehende Besserung auftritt, nur um dann gegen das Arzneimittel eine Resistenz zu entwickeln. Gegen Arzneimittel resistente Krebsarten sind dadurch gekennzeichnet, dass sie trotz der Verabreichung von größeren Dosierungen des Arzneimittels gegen Krebs ihr Wachstum wieder aufnehmen und/oder nach einer vermeintlichen Besserung wieder in Erscheinung treten. Krebsarten, die gegen zwei oder mehrere Arzneimittel gegen Krebs eine Resistenz entwickelt haben werden als "Multi-Drug-resistent" bezeichnet. Es kommt z.B. bei Krebsarten oft vor, dass sie gegen drei oder mehr, oft fünf oder mehr, manchmal sogar gegen zehn oder mehr Arzneimittel gegen Krebs resistent werden.
Eine "wirksame Menge" ist die Menge einer Verbindung, bei welcher ein günstiges klinisches Erscheinungsbild erreicht wird, wenn die Verbindung einem Subjekt mit einem Krebs verabreicht wird. Ein " günstiges klinisches Erscheinungsbild" umfasst eine Abnahme der Tumormasse, eine Reduzierung der Metastasen, eine Verminderung der Schwere der mit dem Krebs einhergehenden Symptome und/oder eine Zunahme in der Lebenserwartung des Subjekts im Vergleich mit einem Subjekt ohne Behandlung Die genaue Menge der einem Subjekt verabreichten Verbindung hängt von der Art und der Schwere der Krankheit oder dem Befinden ab sowie von den Eigenschaften des Subjekts, wie allgemeine Gesundheit, Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Arzneimittelverträglichkeit. Sie hängt auch vom Grad, der Schwere und der Art des Krebses ab. Der Fachmann ist in der Lage, je nach diesen und anderen Faktoren geeignete Dosierungen zu ermitteln. Wirksame Mengen der offenbarten Verbindungen liegen typischerweise im Bereich von 1 mg/mm² pro Tag bis 10 Gramm/mm² pro Tag und vorzugsweise zwischen 10 mg/mm² pro Tag und 5 Gramm/mm².
Die offenbarten Verbindungen werden auf jedem geeigneten Weg verabreicht, wie z.B. oral in Kapseln, Suspensionen oder Tabletten oder mittels parenteraler Verabreichung. Eine parenterale Verabreichung kann z.B. eine systemische Verabreichung wie z.B. durch intramuskuläre, intravenöse, subkutane oder intraperitoneale Injektion umfassen. Die Verbindungen können auch, je nach der Art des zu behandelnden Krebses, oral (z.B. mit der Nahrung), topisch, durch Inhalation (z.B. intrabronchial, intranasal, orale Inhalation oder orale Tropfen) oder rektal verabreicht werden. Eine orale oder parenterale Verabreichung stellen die bevorzugten Verabreichungsformen dar.
Die offenbarten Verbindungen können dem Subjekt zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger als Teil einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Krebs verabreicht werden. Die Formulierung der zu verabreichenden Verbindung variiert je nach dem ausgesuchten Weg der Verabreichung (z.B. Lösung, Emulsion, Kapsel). Geeignete pharmazeutische Träger können inerte Inhaltsstoffe enthalten, welche mit der Verbindung nicht in Wechselwirkung treten. Man kann sich standardisierter pharmazeitischer Formulierungstechniken wie die in Remington's pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Raston, PA. beschriebenen bedienen. Geeignete pharmazeutische Träger für eine parenterale Verabreichung enthalten z.B. steriles Wasser, physiologische Kochsalzlösung, bakteriostatische Kochsalzlösung (Kochsalzlösung mit etwa 0,9 mg/ml Benzylalkohol), phosphatgepufferte Saline, Hank-Lösung, Ringer-Lactatlösung und dergl. Verfahren zum Verkapseln der Zusammensetzungen (wie z.B. in einem dünnen Film aus Hartgelatine oder Cyclodextran) sind im Stand der Technik bekannt (Baker et al., "Controlled Release of Biological Active Agents", John Wiley and Sons, 1986).
Wahlweise lassen sich die offenbarten Verbindungen zusammen mit anderen Antikrebsmitteln verabreichen, wie z.B. Adriamycin, Dadinomycin, Bleomycin, Vinblastin, Cisplatin, Acivicin; Aclarubicin; Acodazolhydrochlorid; Acronin; Adozelesin; Aldesleukin; Altretamin; Ambomycin; Ametanironacetat; Aminoglutethimid; Amsacrin; Anastrozol; Anthramycin; Asparaginase; Asperlin; Azacitidine; Azetepa; Azotomycin; Batimastat; Benzodepa; Bicalutamid; Bisantrenhydrochloride; Bisnafiddimesylat; Bizelesin; Bleomycinsulfat; Brequinar-Natrium; Bropirimin; Busulfan; Cactinomycin; Calusteron; Caracemid; Carbetimer; Carboplatin; Cannustin; Carubicinhydrochlorid; Carzelesin; Cedefingol; Chlorambucil; Cirolemycin; Cladribin; Crisnatolmesylate; Cyclophosphamid; Cytarabin; Dacarbazin; Daunorubicinhydrochlorid; Decitabin; Dexormaplatin; Dezaguanin; Dezaguaninmcsylat; Diaziquon; Doxorubicin; Doxorubicinhydrochlorid; Droloxifen; Droloxifencitrat; Dromostanolonpropionat, Duazomycin; Edatrexat; Eflornithinhydrochlorid; Elsamitrucin; Enloplatin; Enpromat; Epipropidin; Epirubicinhydrochlorid; Erbulozol; Esorubicinhydrochlorid; Estramustin; Natrium-Estramustinphosphat; Etanidazol; Etoposid; Etoposidphosphat; Etoprin; Fadrozolhydrochlorid; Fazarabin; Fenretinid; Floxuridin; Fludarabinphosphat; Fluoruracil; Flurocitabin; Fosquidon; Fostriecin-Natrium; Gemcitabin; Gemcitabinhydrochlorid; Hydroxyharnstoff, Idambicinhydrochlorid; Ifosfamid; Ilmofosin; Interleukin II (einschließlich ekombinantes Interleukin II, oder rIL2), Interferon alpha 2-a; Interferon alpha 2-b; Interferon-alpha N1; Interferon-alpha N3; Interferon beta Ia; Interferon-gamma-Ib; Iproplatin; Iirinotecanhydrochlorid; Lanreotidacetat; Letrozol; Leuprolidacetat; Liarozolhydrochlorid; Lometrexol-Natrium; Lomustin; Losoxantronhydrochlorid; Masoprocol; Maytansin; Mechlorethaminhydrochlorid; Megestrolacetat; Melengestrolacetat; Melphalan; Menogaril; Mercaptopurin; Methotrexat; Methotrexat-Natrium; Metoprin; Meturedepa; Mitindomid; Mitocarcin; Mitocromin; Mitogillin; Mitomalcin; Mitomycin; Mitosper; Mitotan; Mitoxantronhydrochlorid; Mycophenolsäure; Nocodazol; Nogalamycin; Ormaplatin; Oxisuran; Pegaspargase; Peliomycin; Pentamustin; Peplomycinsulfat; Perfosfamid; Pipobroman; Piposulfan; Piroxantronhydrochlorid; Plicamycin; Plomestan; Porfimer-Natrium; Porfiromycin; Prednimustin; Procarbazinhydrochlorid; Puromycin; Puromycinhydrochlorid; Pyrazofurin; Riboprin; Rogletimid; Safingol; Safingolhydrochlorid; Semustin; Simtrazen; Sparfosat-Natrium; Sparsomycin; Spirogermaniumhydrochlorid; Spiromustin; Spiroplatin; Streptonigrin; Streptozocin; Sulofenur, Talisomycin; Tecogalan-Natrium; Tegafur; Teloxantronhydrochlorid; Temoporfin; Teniposid; Teroxiron; Testolacton; Thiamiprin; Thioguanin; Thiotepa; Tiazofurin; Tirapazamin; Toremifencitrat; Trestolonacetat; Triciribinphosphat; Trimetrexat; Trimetrexatglucuronat; Triptorelin; Tubulozolhydrochloride; Uracil-Lost; Uredepa; Vapreotid; Verteporfin; Vinblastinsulfat; Vincristinsulfat; Vindesin; Vindesinsulfat; Vinepidinsulfat; Vinglycinatsulfat; Vinleurosinsulfat; Vinorelbintartrat; Vinrosidinsulfat; Vinzolidinsulfat; Vorozol; Zeniplatin; Zinostatin; Zorubicinhydiochlorid.
Andere Arzneimittel gegen Krebs sind 20-epi-1,25-Dihydroxyvitamin D3; 5-Ethinyluracil; Abirateron; Aclaruicin; AcylfuJven; Adecypenol; Adozelesin; Aldesleukin; ALL-TK-Antagonisten; Altretamin; Ambamustine; Amidox; Amifostin; Aminolävulinsäure; Amrubicin; Amsacrin; Anagrelid; Anastrozol; Andrographolid; Angiogenese-Inhibitoren; Antagonist D; Antagonist G; Antarelix; Anti-dorsalizing morphogenetic protein-1; Antiandrogen, Prostatakarzinom; Antiöstrogen; Antineoplaston; Antisense-Oligonucleotide; Aphidicolinglycinat; Apoptose-Gen-Modulatoren; Apoptose-Regulatoren; Aapurinsäure; Ara-CDP-DL-PTBA; Arginindeaminase; Asulacrin; Atamestan; Atrimustin; Axinastatin 1; Axinastatin 2; Axinastatin 3; Azasetron; Azatoxin; Azatyrosin; Baccatin III-Derivate; Balanol; Batimastat; BCR/ABL-Antagonisten; Benzochlorine; Benzoylstaurosporin; Beta-Lactam-Derivate; Beta-Alethin; Betaclamycin B; Betulinsäure; bFGF-Inhibitor; Bicalutamid; Bisantren; Bisaziridinylspermin; Bisnafid; Bistraten A; Bizelesin; Breflat; Bropirimin; Budotitan; Buthionin Sulfoximin; Calcipotriol; Calphostin C; Camptothecin-Derivate; Canarypox IL-2; Capecitabin; Carboxamidaminotriazol; Carboxyamidotriazol; CaRestMS; CARN 700; von Knorpel stammender Inhibitor; Carzelesin; Caseinkinase-Inhibitoren (ICOS); Castanospermin; Cecropin B; Cetrorelix; Chlorine; Chlorchinoxalinsulfonamid; Cicaprost; cis-Porphyrin; Cladribin; Clomifen-Analoge; Clotrimazol; Collismycin A; Collismycin B; Combretastatin A4; Combretastatin-Analoges; Conagenin; Crambescidin 816; Crisnatol; Cryptophycin 8; Cryptophycin A-Derivate; Curacin A; Cyclopentanthrachinone; Cycloplatam; Cypemycin; Cytarabinocfosfat; Cytolytischer Factor; Cytostatin; Dacliximab; Decitabin; Dehydrodidemnin B; Deslorelin; Dexamethason; Dexifosfamid; Dexrazoxan; Dexverapamil; Diaziquon; Didemnin B; Didox; Diethylnorspermin; Dihydro-5-azacytidin; 9-Dioxamycin; Diphenylspiromustin; Docosanol; Dolasetron; Doxifluridin; Droloxifen; Dronabinol; Duocarmycin SA; Ebselen; Ecomustin; Edelfosin; Edrecolomab; Eflornithin; Elemene; Emitefur; Epirubicin; Epristerid; Estramustin-Analoges; Östrogen-Agonisten; Östrogen-Antagonisten; Etanidazol; Etoposidphosphat; Exemestan; Fadrozol; Fazarabin; Fenretinid; Filgrastim; Finasterid; Flavopiridol; Flezelastin; Fluasteron; Fludarabin; Fluorodaunorunicinhydrochlorid; Forfenimex; formestan; Fostriecin; Fotemustin; Gadoliniumtexaphyrin; Galliumnitrat; Galocitabin; Ganirelix; Gelatinase-Iinhibitoren; Gemcitabin; Glutathion-Inhibitoren; Hepsulfam; Heregulin; Hexamethylenbisacetamid; Hypericin; Ibandronsäure; Idarubicin; Idoxifen; Idramanton; Ilmofosin; Ilomastat; Imidazoacridone; Imiquimod; imrmmstimulierende Peptide; Inhibitor des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1-Rezeptors; Interferon-Agonisten; Interferone; Interleukine; Iobenguan; Ioddoxorubicin; Ipomeanol, 4-; Iroplact; Irsogladin; Isobengazol; Isohomohalicondrin B; Itasetron; Jasplakinolide; Kahalalid F; Lamellarin-N-triacetat; Lanreotid; Leinamycin; Lenograstim; Lentinansulfat; Leptolstatin; Letrozol; Leukämie hemmender Faktor, Leukocyten alpha-Interferon; Leuprolid + Östrogen + Progesteron; Leuprorelin; Levamisol; Liarozol; lineares Polyamin-Analoges; lipophiles Disaccharid-Peptid; lipophile Platin- Verbindungen; Lissoclinamid 7; Lobaplatin; Lombricin; Lometrexol; Lonidamin; Losoxantron; Lovastatin; Loxoribin; Lurtotecan; Lutetiumtexaphyrin; Lysofyllin; lytische Peptide; Maitansin; Mannostatin A; Marimastat; Masoprocol; Maspin; Matrilysin-Inhibitoren; Matrix-Metalloproteinase-Inhibitoren; Menogaril; Merbaron; Meterelin; Methioninase; Metoclopramid; MIF-Inhibitor; Mifepriston; Miltefosin; Mirimostim; doppelsträngige Mismatch-RNA; Mitoguazon; Mitolactol; Mitomycin-Analoge; Mitonafid; Mitotoxin-F0ibroblasten-Wachstumsfaktor-Saporin; Mitoxantron; Mofaroten; Molgramostim; monoklonale Antikörper, humanes Chorion-Gonadotrophin; Monophosphoryllipid A + Mycobacterien-Zellwand sk; Mopidamol; Multiple-Drug-Resistenzgen-Inhibitor; auf Multiple-Tumor-Suppressor 1 basierende Therapie; Lost-Antikrebsmittel; Mycaperoxide B; Zellwandextrakt von Mycobakterien; Myriaporon; N-Acetyldinalin; N-substituierte Benzamide; Nafarelin; Nagrestip; Naloxon + Pentazocin; Napavin; Naphterpin; Nartograstim; Nedaplatin; Nemorubicin; Neridronsäure; neutrale Endopeptidase; Nilutamid; Nisamycin; Stickstoffmonoxid-Modulatoren; Distickstoffoxid-Antioxidans; Nitrullyn; O6-Benzylguanin; Octreotid; Okicenon; Oligonucleotide; Onapriston; Ondansetron; Ondansetron; Oracin; oraler Cytokin-Induktor; Ormaplatin; Osateron; Oxaliplatin; Oxaunomycin; Palauamin; Palmitoylrhizoxin; Pamidronsäure; Panaxytriol; Panomifen; Parabactin; Pazelliptin; Pegaspargase; Peldesin; Pentosanpolysulfat-Natrium; Pentostatin; Pentrozol; Perflubron; Perfosfamid; Perillylalkohol; Phenazinomycin; Phenylacetat; Phosphatase-Inhibitoren; Picibanil; Pilocarpinhydrochlorid; Pirarubicin; Piritrexim; Placetin A; Placetin B; Inhibitor des Plasminogen-Akctivators; Platin-Komplex; Platin-Verbindungen; Platintriamin-Komplex; Porfimer-Natrium; Porfiromycin; Prednison; Propyl-bis-acridon; Prostaglandin J2; Proteasom-Inhibitoren; auf Protein A basierender Immunmodulator; Proteinkinase C-Inhibitor; Proteinkinase C-Inhibitoren; Microalgal; Protein-Tyrosin-Phosphatase-Inhibitoren; Purin-Nucleosid-Phosphorylase-Inhibitoren; Purpurine; Pyrazolacridin; pyridoxylierte Hämoglobin-Polyoxyethylen-Konjugat; raf-Antagonisten; Raltitrexed; Ramosetron; ras-Farnesyl-Protein-Transferase-Inhibitoren; ras-Inhibitoren; ras-GAP-Inhibitor; demethyliertes Retelliptin; Rhenium-Re 186-Etidronat; Rhizoxin; Ribozyme; RH-Retinamid; Rogletimid; Rohitukin; Romurtid; Roquinimex; Rubiginon B1; Ruboxyl; Safingol; Saintopin; SarCNU; Sarcophytol A; Sargramostim; Sdi 1-Mmimetika; Semustin; Seneszenz-abhängiger Inhibitor 1; Sense-Oligonucleotide; Signal-Transduktions-Inhibitoren; Signal-Transduktions-Modulatoren; Einzelketten-Antigen-Bindungsprotein; Sizofiran; Sobuzoxan; Natriumborocaptat; Natriumphenylacetat; Solverol; Somatomedin-Bindungsprotein; Sonermin; Sparfosinsäure; Spicamycin D; Spiromustin; Splenopentin; Spongistatin 1; Squalamin; Stammzellen-Inhibitor, Stammzellenteilungs-Inhibitoren; Stipiamid; Stromelysin-Inhibitorens; Sulfinosin; superaktiver vasoaktiver Darmpeptid-Antagonist; Suradista; Suramin; Swainsonin; synthetische Glycosaminoglycane; Tallimustine; Tamoxifen Methiodid; Tauromustin; Tazaroten; Tecogalan-Natrium; Tegafur, Tellurapyrylium; Telomerase-Inhibitoren; Temoporfin; Temozolomid; Teniposid; Tetrachlordecaoxid; Tetrazomin; Thaliblastin; Thiocoralin; Thrombopoietin; hr0ombopoietin-Mimetikum; Thymalfasin; Thymopoietin-Rezeptor-Agonist; Thymotrinan; Thyroid-stimulierende Hormone; Zinnethyl-Etiopurpurin; Tirapazamin; Titanocenbichloride; Topsentin; Toremifen; allmächtiger Stammzellen-Faktor; Translations-Inhibitoren; Tretinoin; Triacetyluridin; Triciribin; Trimetrexat; Triptorelin; Tropisetron; Turosterid; Tyrosinkinase-Inhibitoren; Tyrphostin; UBC-Inhibitoren; Ubenimex; Vom Urogenitalsinus stammender Wachstumshemmfaktor; Urokinase-Rezeptor-Antagonisten; Vapreotid; Variolin B; Vectorsystem für Erythrocytengentherapie; Velaresol; Veramin; Verdine; Verteporfin; Vinorelbin; Vinxaltin; Vitaxin; Vorozol; Zanoteron; Zeniplatin; Zilascorb und Zinostatin-Stimalamer. Bevorzugte zusätzliche Antikrebsmittel sind 5-Fluoruracil und Leukovorin.
Beispiele für therapeutische Antikörper, die eingesetzt werden können sind HERCEPTIN^® (Trastuzumab) (Genetech, CA), welcher ein humanisierter monoklonaler Anti-HERs-Antikörper für die Behandlung von Patienten mit metastatischem Brustkrebs ist; REOPRO^® (abciximab) (Centocor) welcher ein Anti-Glykoprotein IIb/IIa-Rezeptor auf den Thrombocyten zur Verhinderung einer Klumpenbildung ist; ZENAPAX^® (daclizumab) (Roche Pharmaveuticyls, Schweiz), welcher ein immunosuppressiver, humanisierter monoklonaler Anti-CD25-Antikörper zur Verhinderung einer akuten Abstoßung eines Nierentransplantats ist; PANOREX^TM, welcher eine Anti-17-IA-Zelloberflächenantigen-IgG2a-Antikörper der Maus ist (Glaxo Wellcome/Centocor); BEC2, welcher ein antiidiotypischer (GD3-Epitop) IgG-Antikörper der Maus ist (ImClone System); IMC-C225, welcher eine Anti-EGFR-IgG-Antikörperchimäre ist (ImClone System); VITAXIN^TM, welcher ein humanisierter Anti-αVβ3-Integrin-Antikörper ist (Applied Molecular Evolutio/MedImmune); Campath-1H/LDP-03, welcher ein humanisierter Anti-CD52-IgG1-Antikörper ist (Leukosite); Smart M195, welcher ein humanisierter Anti-CD33-IgG-Antikörper ist (Protein Design Lab/Kanebo); RITUXAN^TM, welcher eine Anti-CD20-IgG1-Antikörperchimäre ist (IDEC Pharm/Genetech, Roche/Zettyaku); LYMPHOCIDE^TM, welcher ein humanisierter Anti-CD22-IgG-Antikörper ist (Immunomedics); LYMPHOCIDE^TM Y-90 (Immunomedics); Lymphoscan (tc-99m-markiert; Radioimaging; Immunomedics); Nuvion (gegen CD3; Proteien Design Labs); CM3 ist ein humanisierter Anti-ICAM3-Antikörper (ICOS Pharm); IDEC-114 ist ein primatisiserter Anti-CD80-Antikörper (IDEC Pharm/Mitsubishi); ZEVALIN^TM ist ein radioaktiv markierter Anti-CD20-Antikörper der Maus (IDEC/Schering AG); IDEC-131 ist ein humanisierter Anti-CD40L-Antikörper (IDEC/Eisai); IDEC-151 ist ein primatisierter Anti-CD4-Antikörper (IDEC); IDEC-152 ist ein primatisierter Anti-CD23-Antikörper (IDEC/Seikagaku); SMART anti-D3 ist ein humanisiertes Anti-CD3-IgG (Protein Design Lab); 5G1.1 ist ein humanisierter Anti-Komplementfaktor 5 (CS)-Antikörper (Alexion Pharm); D2E7 ist ein humanisierter Anti-TNF-α-Antikörper (CAT/BASF); CDP870 ist ein humanisiertes Anti-TNF-α-Fab-Fragment (Calltech); IDEC-151 ist ein primatisierter Anti-CD4-IgG1-Antikörper (IDEC Pharm/SmithKline Beecham); MDX-CD4 ist ein menschlicher Anti-CD4-IgG-Antikörper (Medarex/Eisai/Genmab); CD20-Streptavidin (+ Biotin-Yttrium 90; NeoRx); CDP 571 ist ein humanisierter Anti-TNF-α-IgG4-Antikörper) Calltech); LDP-02 ist ein humanisierter Anti-αα4β7-Antikörper (LeukoSite/Genetech); OrthoClone OKT4A isz ein humanisierter Anti-CD4-IgG-Antikörper (Ortho Biotech); ANTOVA^TM ist ein humanisierter Anti-CD40L-IgG-Antikörper (Biogen); ANTEGREN^TM ist ein humanisierter Anti-VLA-4-IgG-Antikörper (Elan) und CAT-152 ist ein menschlicher Anti-TGH-β₂-Antikörper Cambridge Ab Tech).
Chemotherapeutika, welche in den Zusammensetzungen der Erfindung Verwendung finden können sind Alkylierungsmittel, Antimetaboliten, Naturstoffe oder Hormone. Beispiele für Alkylierungsmittel, die in den Zusammensetzungen der Erfindung für die Behandlung oder Verhinderung von T-Zell-Malignitäten brauchbar sind umfassen Stickstoff-Losts (z.B. Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Chlorambucil usw.), Alkylsulfonate (z.B. Busulfan), Nitrosoharnstoffe (z.B. Carmustin, Lomustin usw.) oder Triazine (Decarbazin usw.). Beispiele für Antimetaboliten, die in den Zusammensetzungen der Erfindung für die Behandlung oder Verhinderung von T-Zell-Malignitäten brauchbar sind umfassen ein Folsäureanaloges (z.B. Methotrexat) oder Pyrimidin-Analoge (z.B. Cytarabin), Purin-Analoge (z.B. Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin). Beispiele für Naturstoffe, die in den Zusammensetzungen der Erfindung für die Behandlung oder Verhinderung von T-Zell-Malignitäten brauchbar sind umfassen Vinca-Alkaloide (z.B. Vinblastin, Vincristin), Epipodophyllotoxine (z.B. Etoposid), Antibiotika (z.B. Daunorubicin, Doxyrubicin, Bleomycin), Enzyme (z.B. L-Asparaginase) oder Modifikatoren der biologischen Antwort (z.B. Interferon alpha).
Beispiele für Alkylierungsmittel, die in den Zusammensetzungen der Erfindung für die Behandlung oder Verhinderung von Krebs brauchbar sind umfassen Stickstoff-Losts (z.B. Mechlorethamin, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan usw.), Ethylenimine und Methylmelamine (z.B Hexamethylmelamin, Thiotepa), Alkylsulfonate (z.B. Busulfan), Nitrosoharnstoffe (z.B. Carmustin, Lomustin, Semustin, Strptococin usw.) oder Triazine (Decarbazin usw.). Beispiele für Antimetaboliten, die in den Zusammensetzungen der Erfindung für die Behandlung oder Verhinderung von Krebs brauchbar sind umfassen ein Folsäureanaloges (z.B. Methotrexat) oder Pyrimidin-Analoge (z.B. Fluoruracil, Floxouridin, Cytarabin), Purin-Analoge (z.B. Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin). Beispiele für Naturstoffe, die in den Zusammensetzungen der Erfindung für die Behandlung oder Verhinderung von Krebs brauchbar sind umfassen Vinca-Alkaloide (z.B. Vinblastin, Vincristin), Epipodophyllotoxine (z.B. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (z.B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxyrubicin, Bleomycin, Plicymycin, Mitomycin), Enzyme (z.B. L-Asparaginase) oder Modifikatoren der biologischen Antwort (z.B. Interferon alpha). Beispiele für Hormone und Antagonisten, die in den Zusammensetzungen der Erfindung für die Behandlung oder Verhinderung von Krebs brauchbar sind umfassen Adrenocorticosteroide (z.B. Prednison), Progestine (z.B. Hydroxyprogesteroncaproat, Megestrolacetat, Medroxyprogesteronacetat), Östrogene (z.B. Diethylstilböstrol, Ethinylöstradiol), Antiöstrogen (z.B. Tamoxifen), Androgene (z.B. Testosteronpropionat, Fluoxymesteron), Antiandrogen (z.B. Flutamid), ein Gonadotropin freisetzendes Hormonanaloges (z.B. Leuprolid). Andere Mittel, die in den Zusammensetzungen der Erfindung für die Behandlung oder Verhinderung von Krebs eingesetzt werden können umfassen Platin-Koordinationskomplexe (z.B. Cisplatin, Carboplatin), Anthracindion (z.B. Mitoxyanthron), substituierten Harnstoff (z.B. Hydroxyharnstoff), Methlhydrazin-Derivate (z.B. Procarbazin), Nebennierenrinden-Suppressor (z.B. Mitotan, Aminoglutethimeid).
Es wird angenommen, dass die hier beschriebenen Verbindungen besonders wirksam sind, wenn sie zusammen mit Antikrebsmitteln verabreicht werden, welchen wirken, indem sie in Folge der stabilisierten Mikrotubuli die Zellen in den G2-M-Phasen anhalten. Somit enthält das offenbarte Medikament vorzugsweise zusammen verabreichte Antikrebsmittel, welche nach diesem Mechanismus wirken. Taxol und Analoge des Taxols sind jedoch von der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen, wenn kein Multi-Drug-rsistenter Kebs behandelt werden soll. Beispiele für Antikrebsmittel die wirken, indem sie in Folge stabilisierter Mikrotubuli die Zellen in den G2-M-Phasen anhalten, umfassen die folgenden auf dem Markt befindlichen Arzneimittel und Arzneimittel, die sich noch in der Entwicklung befinden: Erbulozol (auch bekannt als R-55104), Dolastatin 10 (auch bekannt als DLS-10 und NSC-376128), Mivobulinisethionate (auch bekannt als as CI-980), Vincristin, NSC-639829, Discodermolid (auch bekannt als NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, auch bekannt als E-7010). Altorhyrtine (wie z.B. Altorhyrtin A und Altorhyrtin C), Spongistatine (wie z.B. Spongistatin 1. Spongistatin 2. Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6., Spongistatin. 7, Spongistatin 8 und Spongistatin 9), Cemadotinhydrochlorid (auch bekannt als LU-103793 und NSC-D-669356), Epothilone (wie z.B. Epothilon A, Epothilon B, Epothilon C (auch bekannt als Desoxyepothilon A oder dEpoA), Epothilon D (auch als KOS-862 bezteichnet, dEpoB, und Desoxyepothilon B), Epothilon E, Epothilon F, Epothilon B-N-oxid, Epothilon A-N-oxid, 16-Aza-epothilon B, 21-Aminoepothilon B (auch bekannt als BMS-310705), 21-hydroxyepothilon D (auch bekannt als Desoxyepothilon F und dEpoF), 26-fluorepothilon), Auristatin PE (auch bekannt als NSC-654663), Soblidotin (auch bekannt als TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, auch bekannt als LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, auch bekannt als LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Vincristinsulfat, DZ-3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, auch bekannt als as WS-9885B), GS-164 (akeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, auch bekannt als ILX-651 und LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Cryptophycin 52 (auch bekannt als LY-355703), AC 7739 (Ajinomoto, auch bekannt als AVF-8063A und CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, auch bekannt als AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCI, und RPR-258062A), Vitilevuamid, Tubulysin A, Canadensol, Ccntaureidin (auch bekannt als NSC-106969), T-I38067 (Tularik, auch bekannt als T-67, TL-138067 und Tl-138067), COBRA-1 (Parkcr Hughes Institute, auch bekannt als DDE-261 und WHI-261), H10 (Kansas State University), HI6 (Kansas State University), Oncocidin Al (auch bekannt als BTO-956 und DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolid B, Laulimalid, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, auch bekannt als SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, auch bekannt als MF-569), Narcosin (auch bekannt als NSC-5366), Nascapin, D-24851 (Asia Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, auch bekannt als MF-191), TMPN (Arizona State University), Vanadocenacetylacetonat, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocin (auch bekannt als NSC-698666), 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tularik, auch bekannt als T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleutherobine (wie z.B. Desmethyleleutherobin. Desaetyleleutherobin, Isoeleutherobin A und Z-Eleutherobin), Caribaeosid, Caribaeolin, Halichondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamid A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolid A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (–)-Phenylahistin (auch bekannt als NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Myoseverin B, D-43411 (Zentaris, auch bekannt als D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott).. HTI-286 (auch bekannt als SPA-110, Trifluoracetatsalz) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), 8C-12983 (NCI), Resverastatinphosphat-Natrium, BPR-0Y-007 (National Health Research Institutes) und SSR-250411 (Sanofi).
Taxol, das auch als "Paclitaxel" bezeichnet wird, ist ein gut bekanntes Antikrebsmittel, welches seine Wirkung entfaltet, indem es die Bildung der Mikrotubuli inhibiert. Es sind viele Analoge des Taxols bekannt, einschließlich Taxotere, welches auch als "Docetaxol" bezeichnet wird. Andere Taxol-Analoge werden in den zusammen anhängigen US-Anmeldungen 10/193,075 und 10/193,639, beide mit dem Titel TAXOL ENHANCER COMPOUNDS, beschrieben, welche beide am 10. Juli 2002 eingereicht wurden. Dort ist ein "Taxol-Analoges" definiert als eine Verbindung, welche das Taxan-Grundgerüst aufweist und die Fähigkeit besitzt, in Folge stabilisierter Mikrotubuli, Zellen in den G2-M-Phasen anzuhalten. Dieses Taxan-Grundgerüst ist unten in der Strukturformel (VII) wiedergegeben:
Bei den Cyclohexanringen in dem durch die Strukturformel (VII) wiedergegebenen Taxan-Grundgerüst sind die Doppelbindungen weggelassen. Selbstverständlich kann das Taxan-Grundgerüst Null oder eine Doppelbindung in einem oder beiden Cyclohexanringen aufweisen. Zusätzlich können viele verschiedene Substituenten am Taxan-Grundgerüst sitzen, ohne die biologische Aktivität zu beeinträchtigen. Bei der Strukturformel (VII) wurde auch eine Anzahl von Atomen weggelassen, um die Stellen anzuzeigen, an denen gewöhnlich strukturelle Variationen unter den Taxol-Analogen auftreten. Beispielsweise zeigt eine Substitution am Taxan-Grundgerüst mit einfach einem Sauerstoffatom an, dass an dieser Stelle gewöhnlich ein Hydroxyl-, Acyl-, Alkoxy- oder anderer Sauerstoff-haltiger Substituent anzutreffen ist. Es ist selbstverständlich, dass diese und andere Substitutionen am Taxan-Grundgerüst auch erfolgen können, ohne dass die Fähigkeit verloren geht, eine Bildung der Mikrotubuli zu begünstigen und zu stabilisieren.
Die offenbarten Verbindungen lassen sich nach den in den Beispielen 1–14 beschriebenen Verfahren und auch nach den in der am 10. Juli 2002 eingereichten zusammen anhängigen US-Anmeldung 10/193,076 mit dem Titel SYNTHESIS OF TAXOL ENHANCERS beschriebenen Verfahren herstellen.
Daten, welche die Wirksamkeit der offenbarten Verbindungen zeigen, werden in den Beispielen 15–18 geliefert. Andere Antikrebs-Daten für die offenbarten Verbindungen sind in den beiden am 10. Juli 2002 eingereichten zusammen anhängigen US-Anmeldungen 10/193,075 und 10/193,639, beide mit dem Titel TAXOL ENHANCER COMPOUNDS, angegeben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIELE
Beispiel 1
Thiobenzoesäure-N-methylhydrazid wurde mit 88% Ausbeute durch leichte Modifikation des Standes der Technik (Acta Chem. Scand. 1961, 1087–1096) hergestellt; ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.3 (s, 3H), 6.0 (s, 2H), 7.3–7.4 (m, 5H); ESMS berechnet (C₈H₁₀N₂S): 166,1; gefunden: 167,1 (M + H)⁺.
Beispiel 2
Herstellung des Thiocyclohexansäure-N-phenylhydrazids
In einem 250 ml Rundkolben wurde Phenylhydrazin (5,4 g, 50 mMol) in trockenem Dichlormethan (50 ml) gelöst. Sodann wurde unter Rühren bei 0°C Di-tert-butyldicarbonat (10,9 g, 50 mMol) zugesetzt. Die erhaltene Lösung wurde dann unter Rückfluss 3 Stunden lang gerührt. Die Entfernung der flüchtigen Komponenten unter reduziertem Druck ergab einen farblosen Feststoff, der mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde. es wurden 10 g des Produkts (Ausbeute 96%) als farbloser Feststoff erhalten, welcher ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt werden kann. 2,5 g (12 mMol) dieses Stoffes wurden in trockenem Pyridin (5 ml) gelöst. Dann wurde bei 0°C langsam Cyclohexancarbonylchlorid (2,0 ml, 15 mMol) zugegeben. Die rote Lösung wurde eine halbe Stunde lang bei 0°C gerührt und die erhaltene gelbe Suspension wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, bevor sie in Eiswasser (100 ml) gegossen wurde. Das ausgefällte Produkt wurde mittels Filtration gesammelt und sorgfältig mit H₂O gewaschen. Nach einmaliger Umkristallisation aus EtOH/H₂O wurden 3,63 g (95%) N-Phenyl-N-cyclohexyl-N'-tert-butoxycarbonylhydrazid als weißes Pulver erhalten; Fp. 141–143°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.9–2.3 (m, 11H), 1.4 (s, 9H), 6.9 (br, 1H), 7.4 (m, 5H) ppm.
Zu einer Lösung von N-Phenyl-N-cyclohexyl-N'-tert-butoxycarbonylhydrazid (1,1 g, 3,46 mMol) in Dichlormethan (6 ml) wurde bei 0°C Trifluoressigsäure (6 ml) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 0°C eine halbe stunde lang gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden sodann unter reduziertem Druck entfernt, um einen Sirup zu ergeben, der sich nach dem Stehen in einen Feststoff verwandelte; dieser Stoff wurde kurz für wenige Minuten bei 0°C mit kalter 2N NaOH (5 ml) vermischt. Das feste Produkt wurde sodann mittels Filtration gesammelt und aus Hexan umkristallisiert, um Cyclohexansäure-N-phenylhydrazid (0,6 g, 80% Ausbeute) als weißes Pulver zu ergeben; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.8–3.2 (m, 1H), 5.3 (s, 2H), 7.0–7.7 (m, 5H); ESMS berechnet (C₁₃H₁₈N₂O): 218,3; gefunden: 241,1 (M + Na)⁺.
Eine Mischung von Cyclohexansäure-N-phenylhydrazid (0,25 g, 1,15 mMol) und Lawessons Reagenz (0,46 g, 1,15 mMol) in trockenem Toluol (20 ml) wurde unter Rückfluss eine Stunde lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung über eine kurze Säule aus Silicagel (5 g) filtriert, die zuvor mit Benzol gewaschen worden war. Die Entfernung des Benzols ergab das Rohprodukt als Feststoff, welche mittels Säulenchromatographie auf einem Silicagel unter Einsatz von Hexan/EtOAc (4:1 v/v) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Es wurden 0,15 g (60%) Thiocyclohexansäure-N-phenylhydrazid als schwach weißer Feststoff erhalten ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.8–2.4 (m, 11H), 5.65 (br, 1H), 7.1–7.6 (m, 5H); ESMS berechnet (C₁₃H₁₈N₂S): 234,1; gefunden: 235,1 (M + H)⁺.
Beispiel 3
Herstellung von 2,5-Dimethoxythiobenzoesäure-N-methylhydrazin; Es wurde in einem einzige Anteil DCC (4,5 g, 21,8 mMol) zu einer Lösung von 2,5-Dimethoxybenzoesäure (3,6 g, 20 mMol), Methylhydrazin (1,2 ml, 23 mMol) und DMAP (30 mg, Kat.) in CH₂Cl₂ (60 ml), das in einem Eisbad gekühlt wurde, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Schlamm wurde bei –20°C eine Stunde lang gekühlt und abfiltriert. Die CH₂Cl₂-Lösung wurde eingedampft und der Rest im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde in Toluol (50 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Lawessons Reagenz (5,8 g, 14 mMol) zugesetzt. Die Mischung wurde 40 Minuten lang unter Rückfluss gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt und direkt einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: 25–35% Ethylacetat in Hexan), um 2,5-Dimethoxythiobenzoesäure-N-methylhydrazid (3,7 g, Ausbeute: 82%) als schwach weißen Feststoff zu erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.88–6.80 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
Beispiel 4
Herstellung von N-Malonyl-bis[N'-methyl-N'-(thiobenzoyl)hydrazid]: Zu einer gerührten Lösung von Thiobenzoesäure-N-methylhadrazid (0,166 g, 10 mMol), HOBtH₂O (0,15 g, 11 mMol) und Malonsäure (0,052 g, 5 mMol) in DMF (2 ml) wurde bei 0°C DCC (0,22 g, 10,7 mMol) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde bei 0°C 1 Stunde und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der ausgefallene Stoff wurde abfiltriert und mit EtOAc (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und nacheinander mit H₂O (2 × 20 ml), 5% Citronensäure (20 ml), H₂O (20 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 ml) und Salzlauge (20 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was ein Rohprodukt als weißer Feststoff ergab, der mit warmem EtOAc gewaschen wurde. Es wurden 0,16 g (Ausbeute 80%) reines Produkt als gelbes Pulver erhalten. R_f 0,3 (Hexan/EtOAc 1:1 v/v); ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.1–3.8 (m, 6H), 3.4 (s, 2H), 7.1–7.45 (m, 10H), 9.5–10.5 (m, 1H) ppm; ESMS berechnet (C₁₉H₂₀N₄S₂S₂): 400,1; gefunden: 399,1 (M – H)⁺.
Herstellung von N-(2-Methylmalonyl-bis{N'-methyl-N'-[(2,5-dimethoxy)thio-benzoyl]hydrazid}:
Zu einer Lösung von 2,5-Dimethoxythiobenzoesäure-N-methylhadrazid (3,7 g, 16,4 mMol) und 2-Methylmalonsäure (2 g, 17 mMol) in DMF (20 ml) wurde bei 0°C unter Rühren DCC (4g, 19 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Schlamm wurde auf –20°C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Die EtOAc-Lösung wurde auf ein möglichst kleines Volumen aufkonzentriert und einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel 1:4 bis 2:1, Ethylacetat:Hexan), was N-(2-Methylmalonyl-bis{N'-methyl-N'-[(2,5-dimethoxy)thio-benzoyl]hydrazid} (3,5 g, 80%) als gelbes Pulver ergab. ¹H NMR (CDCl₃) δ 10.12–9.14 (2H), 7.12–6.81 (m, 6H), 4.01–3.78 (m, 6H), 3.75–3.22 (m, 6H), 2.82–2.62 (m, 1H), 1.12–0.11 (m, 3H); ESMS berechnet (C₂₄H₃₀N₄O₆S₂): 534,16; gefunden: 535,1 (M + H).
Herstellung von 2-Methylmalonyl-bis(2-amino-2,3-dihydroisoindol-1-thion)
2-Carboxybenzaldehyd (150 mg, 1 mMol) und Carbazinsäure (132 mg, 1 mMol) in 40 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde Pd/C (60 mg, enthält 50% H₂O) gegeben. Die Reaktion fand über 3 Stunden unter H₂-Atmosphäre statt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Der erhaltene Rest wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: 20% zu 50%, EtOAc in Hexan), wodurch 50 mg des Produkts erhalten wurden. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.71–7.45 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 1.61 (s, 9H). Das erhaltene Produkt wurde in CF₃COOH (5 ml) gelöst und 30 Minuten lang gerührt. Die CF₃COOH wurde abgedampft und der Rest einer Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: 50% zu 0%, Hexan in EtOAc), wodurch 2-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on (26 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.85–7.39 (m, 4H), 4.54 (s, 2H). MS 149 (M + H). Nach Lawessons Thionierung und der DCC-Kopplung mit 2-Methylmalonsäure unter den oben beschriebenen Bedingungen wurde2-Methylmalonyl-bis(2-amino-2,3-dihydroisoindol-1-thion als gelbes Pulver erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 10.35 (s, 2H), 8.21–7.51 (m, 8H), 5.15 (s, 4H), 1.62 (s, 3H); ESMS: berechnet (C₂₀H₁₈N₄O₂S₂): 410,09; gefunden: 411,1 (M + H).
Beispiel 5
Herstellung von N-Malonyl-bis[N'-methyl-N'-(thiobenzoyl)hydrazid]: Zu einer bei 0°C gerührten Lösung von Thiobenzoesäure-N-methylhydrazin (10 g) wurden nacheinander Triethylamin (8,5 ml) Malonyldichlorid (3,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurd 10 Minuten lang gerührt, mit Wasser 3 × 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Die Reinigung durch Umkristallisation aus Methylendichlorid (35 ml) ergab das Produkt als leicht gelbliche Kristalle (9,0 g, 75%), welches identisch mit dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt war.
Beispiel 6
Herstellung von N-Malonyl-bis[N'-methy-N'-(thiobenzoyl)hydrazid]: Eine gerührte Lösung von Thiobenzoesäure-N-methylhydrazid (1,66 g, 10 mMol) und Diphenylmalonat (1,30 g, 5,08 mMol) in trockenem THF (100 ml) wurde unter Rückfluss 72 Stunden erhitzt. Die flüchtigen komponenten wurden dann unter reduziertem Druck entfernt. Das Trockenprodukt wurde mittels Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und EtOAc als Elutionsmittel (Gradient 4:1 v/v bis 1.1 v/v) gereinigt. Es wurden 1,07 g (51% Ausbeute) des reinen Produkts N-Malonyl-bis[N'-methyl-N'-(thiobenzoyl)hydrazid] als gelbes Pulver erhalten Die physikalischen Eigenschaften waren identisch mit den in Beispiel 5 erhaltenen.
Beispiel 7
Eine Aufschlämmung aus Thiobenzoesäure-N-methylhydrazid (1,0 g,, 6 mMol), Mono-tert-butylmalonat (1,0 ml 6 mMol), HOBtH₂O (0,98 g, 7,2 mMol und DCC (1,34 g, 6,5 mMol) ind DMF (5 ml) wurde bei 0°C 3 Stunden und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das ausgefallene Material wurd abfiltriert und mit EtOAc (3 × 20 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und nacheinander mit H₂O (2 × 20 ml), 5% Citronensäure (20 ml), H₂O (20 ml), gesättigter NaHCO₃-Lösung (20 ml) und Salzlauge (20 ml) gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was zu dem Rohprodukt als ein Festkörper führte, der mit Et₂O gewaschen wurde Es wurden 0,94 g (Ausbeute 51%) des reinen Produkts N'-Methyl-N'-(thiobenzoylhydrazincarbonyl)essigsäure-tert-butylester als gelbes Pulver erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.6–1,7 (ds, 9H), 3.1–4.1 (m, 5H), 7.3.–7.7 (m, 5H), 9.7–10.3 (ds, 1H) ppm; ESMS: berechnet (C₁₅H₂₀N₂O₃S): 308; gefunden: 307 (M – H)⁺.
Eine Lösung von N'-Methyl-N'-(thiobenzoylhydrazincarbonyl)essigsäure-tert-butylester (0,19 g, 0,6 mMol) und TFA (0,1 ml, 1,6 mMol) in trockenem DCM (10 ml) wurd bei 10° bis 15°C 12 Stunden lang gerührt (die Reaktion wurde mit TLC überwacht). Die flüchtigen Komponenten wurden unter reduziertem Druck entfernt (Badtemperatur unter 5°C). Nach dem Trocknen im Vakuum wurde DMF (3 ml) zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von DCC (0,13 g, 0,6 mMol), HOBtH2O (93 mg, 0,7 mMol) und Thio-2,5-dimethoxybenzoesäure-N-methylhadrazid (0,13 g, 0,57 mMol). Die erhaltene Lösung wurde bei 0°C eine halbe Stunde und dann bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das erhaltene Material wurde abfiltriert und mit EtOAc (3 × 10 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und nacheinander mit H₂O (2 × 10 ml), 5% Citronensäure (10 ml), H₂O (10 ml), gesättigter NHCO₃-Lösung (20 ml) und Salzlauge (20 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, was das Rohprodukt als ein Öl ergab, das mittels SGC (4:1 Hexan/EtOAc bis 1.1 EtOAc/Hexan) gereinigt wurde. Es wurden 0,14 g (Ausbeute 53%) des reinen Produkts als gelbes Pulver erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.1–3.9 (m, 18H), 6.7–7.4 (m 9H) ppm; ESMS: berechnet (C₂₁H₂₄N₄O₄S₂): 460,1; gefunden: 461,1 (M + H)⁺.
Beispiel 8
Herstellung von N-Malonyl-bis[N'-phenyl-N'-(thioacetyl)hydrazid]
Eine Mischung von Phenylhydrazin (30 ml) und Ethylmalonat in Xylen (150 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Niederschläge wurde mittels Filtration gesammelt und mit Ethanol gewaschen, was zu N-Malonyl-bis(N'-phenylhydrazid) als weißer Feststoff führte (14 g) Das Hydrazid (3,4 g) wurde in Acetanhydrid (30 ml) suspendiert und in einem Eisbad abgekühlt. Tropfenweise wurde dann Perchlorsäure (57% in Wasser, 3 ml) zugesetzt. Anfangs wandelte sich die Reaktionsmischung in eine klare Lösung um, die sich dann schnell verfestigte. Nach einer Stunde Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde Ether (50 ml) zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und mit Ether (2 × 00 ml) gewaschen, was zu dem Perchloratsalz als weißem Feststoff führte (5,7 g). Die Salze wurden in Aceton gegeben und als Aufschlämmung über 5 Minuten unter Raumtemperatur gerührtem Na₂S (0,6 M in Wasser, 90 ml) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion mit HCl(c) angesäuert, was zu einer gelben Aufschlämmung führte. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit Wasser (20 ml) und Ether (2 × 25 ml) gewaschen, was N-Malonyl-bis[N'-phenyl-N'-(thioacetyl)hydrazid] als schwach weißen Festkörper ergab (3,6 g). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 11.5 (m, 2H), 7.5 (m, 10H), 3.2 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.5 (s, 3H). MG berechnet: (400,1); gefunden: 423,1 (M + Na).
Beispiel 9
Herstellung von N-Malonyl-bis[N-methyl-N'-phenyl-N'-(thiobenzoyl)hydrazid]
Einer gerührten Lösung von N-Malonyl-bis[N'-phenyl-N'-(thiobenzoyl)hydrazid] (180 mg, 0,34 mMol), MeOH (22 μl) und Triphenylphosphin (200 mg, 0,64 mMol) in trockenem THF (10 ml) wurde eine Lösung bon DEAD (0,12 ml) in THF (3 ml) tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene orangefarbene Lösung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung der flüchtigen Komponenten wurde das Rohprodukt mittels SGC (3:1 Hexan/EtOAc) gereinigt, was 98 mg (52% Ausbeute) N-Malonyl-bis[N-methyl-N'-phenyl-N'-(thiobenzoyl)hydrazid] als Sirup ergab. ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.3–4.5 (m, 8H), 7.1–7.8 (m, 20H) ppm; ESMS berechnet (C₃₁H₂₈N₄O₂S₂): 552; gefunden: 551 (M – H)⁺.
Beispiel 10
Eine gerührte Mischung des Startmaterials aus N-Malonyl-bis[N'-phenyl-N'-(thioacetyl)hydrazid] (0,1 g, 0,25 mMol) und Lawessons Reagenz (0,15 g, 0,37 mMol) in trockenem Benzol (20 ml) wurde unter Rückfluss 1 Stunde lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung durch eine Silicagelschicht filtriert und mit THD (2 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und unter reduziertem Druck aufkonzentriert. Eine Flush-Säulenchromatographie auf Kieselgel 4:1 Hexan/EtOAc bis 2:1 Hexan/EtOAc) ergab N-Bisthiomalonyl-bis[N'-phenyl-N'-(thioacetyl)hydrazid] als einen klaren Sirup (16 mg, 15%). ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.80–3.95 (m, 8H), 7.02–7.30 (m, 10H). ESMS berechnet (C₁₉H₂₀N₄S₄): 432,06; gefunden: 433,0 (M + H)⁺.
Beispiel 11
Zu einer gerührten Lösung von Cyclohexansäure-N-phenylhydrazid (0,1 g, 0,45 mMol) in trockenem Benzol (5 ml) wurde P₂S₅ (0,2 g, 0,45 mMol) gegeben. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Benzol (5 ml) verdünnt und durch eine kurze Säule aus Kieselgel (2g) filtriert, mit Benzol und 2:1 Hexan/EtOAc (jeweils 15 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und aufkonzentriert, was einen Feststoff ergab, der aus Hexan auskristallisiert wurde, um die Zwischenverbindung Thiocyclohexansäure-N-phenylhydrazid als einen schwach weißen Feststoff zu erhalten. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.8–2.4 (m, 11H), 5.65 (br, 1H), 7.1–7.6 (m, 5H); ESMS berechnet: (C₁₃H₁₈N₂S): 234,1; gefunden: 235,1 (M + H)⁺.
Beispiel 12
Cyclopropylbromid (4,8 g, 40 mMol) wurde in 50 ml Magnesiumpulver (1,1 g, 45 mMol) enthaltender wasserfreier THF-Lösung 30 Minuten lang gerührt und unter Rückfluss weitere 30 Minuten behandelt. Nach dem Abkühlen wurde die klare Reaktionslösung bei 0°C zu Kohlendisulfid 4 ml, 67 mMol) gegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde sodann bei 0°C zu Methylhydrazin (8 ml, 150 mMol) gegeben und weitere 2 Stunden gerührt. Dieser Lösung wurde Wasser (40 ml) zugesetzt und mit EtOAc (3 × 60 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde auf ein möglichst kleines Volumen eingeengt und einer Kieselgel-Säulenchromatographie (1:1 Ethylacetat:Hexan; Ethylacetat) unterzogen, um Thiocyclopropylcarbonsäure-N¹-methylhydrazid (2,8 g, 55%) zu erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.21 (br, 2H), 3.62 (s, 3H) 1.91 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.98 (m, 2H). ESMS berechnet (C₅H₁₀N₂S): 130,1; gefunden: 131,1 (M + H)⁺. Zu der TEA (2,2 g, 22 mMol) enthaltenden Hydrazid-EtOAc-Lösung (2,8 g, 22 mMol, 40 ml) wurde bei 0°C eine Maleonychlorid-EtOAc-Lösung (1,6 g, 11 mMol, 4 ml) gegeben und die Reaktionsmischung 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 20 ml Wasser zugesetzt, um die Reaktion abzubrechen und die EtOAc-Schicht wurde kontinuierlich zweimal mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen. Die EtOAc-Lösung wurde auf ein möglichst kleines Volumen eingeengt und eine Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel 1:1 bis 1:2 Hexan:Ethylacetat) unterzogen, um SBR-11-5685 zu erhalten 2,1 g, Ausbeute: 60%). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ10.01– 8.95 (m, 2H), 3.78–3.41 (m, 6H), 2.34–0.82 (m, 10H). ESMS berechnet (C₁₃H₂₀N₄O₂S₂): 328,1; gefunden: 327 (M – H)⁺.
Beispiel 13
2-Carboxybenzaldehyd (150 mg, 1 mMol) und Carbazinsäure (132 mg, 1 mMol) wurden in 40 ml Methanol 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dieser Lösung wurde Pd/C (60 mg, mit 50%Wasser) zugesetzt, wobei die Reaktion 3 Stunden lang unter H₂-Atmosphäre stattfand. Die Reaktionsmischung wurde filtriertund das Lösungsmittel abgezogen. Der erhaltene Rest wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: 20% bis 50%, EtOAc in Hexan), um 50 mg des Produkts zu erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.71–7.45 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 1.61 (s, 9H). Das erhaltene Produkt wurde in CF₃COOH (5 ml) gelöst, die 30 Minuten lang gerührt wurde. Die CF₃COOH wurde abgezogen und der Rest einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: 50% zu 0%, Hexan in EtOAc), um 2-Amino-2,3-dihydroisoindol-1-on (26 mg) als weißen Feststoff zu erhalten. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.85–7.39 (m, 4H), 4.54 (s, 2H). MG: 149 (M + H). Die nachfolgende Lawesson-Thionierung und DCC-Kopplung mit 2-Methylmalonsäure unter den oben beschriebenen Bedingungen lieferten 2-Methylmalonyl-bis(2-amino-2,3-dihydroisoindol-1-thion) als ein gelbes Pulver. ¹H NMR (CDCl₃) δ 10.35 (s, 2H), 8.21–7.51 (m, 8H), 5.15 (s, 4H), 1.62 (s, 3H); ESMS berechnet (C₂₀H₁₈N₄O₂S₂): 410,09; gefunden: 411,1 (M + H).
Beispiel 14
Die unten gezeigten Verbindungen wurden mit den oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Für diese Verbindungen werden die analytischen Daten angegeben.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.1–3.8 (m, 6H), 3.4 (s, 2H), 7.1–7.45 (m, 10H), 9.5–10.5 (m, 1H) ppm; ESMS berechnet (C₁₉H₂₀N₄O₂S₂): 400,1; gefunden: 399,1 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.0–1.35 (m, 6H), 3.0–4.3 (m, 6H), 7.05–7.40 (m, 10H), 9.1–10.1 (m, 2H); ESMS berechnet: (C₂₁H₂₄N₄OS₂): 428,8; gefunden: 427 (M – H)⁺. Anal Calc For C₂₁H₂₄N₄OS₂ (428,13) C, 58,85; H 5,64; N, 13,07; S, 14,96. Gefunden: C, 58,73; H, 5,62; N, 12,97; S, 14,96.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.7–1.0 (m, 6H), 1.4–1.9 (m, 4H), 3.1–4.2 (m, 6H), 7.1–7.4 (m, 10H), 8.9–10.2 (m, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₃H₂₈N₄O₂S₂): 456,1 gefunden: 455,1 (M – H)⁺.

Fp 141°–143°C; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.6–1.05 (m, 6H), 1.1–1.9 (m, 8H), 3.0–4.2 (m, 6H), 7.0–7.35 (m, 10H), 8.9–11 (ms, 2H). ESMS berechnet (C₂₅H₃₂N₄O₂S₂): 482,2; gefunden: 483,1 (M – H)⁺. Anal Calc For C₂₅H₃₂N₄O₂S₂ (484,2) C, 61,95: H, 6,65; N, 11,65; S, 13,23;. Gefunden: C, 61,98: H, 6,52; N, 11,26; S, 13,16.

¹H NMR (DMDO-d₆) δ 0.4–0.9 (dd, 3H, J = 7), 2.7 (q, 1H), 3.1–3.6 (m, 6H), 7.1–7.5 (m, 10H), 10.9 (br, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₀H₂₂N₄O₂S₂):414; gefunden: 413 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.5 (t, 3H, J = 7), 1.1–1.6 (m, 2H), 2.7 (t, 1H, J = 7), 3.1–3.3 (m, 6H), 7.0–7.3 (m, 10H), 10.25 (s, 2H) ppm; MG (C₂₁H₂₄N₄O₂S₂): 428,1; gefunden: 427,1 (M – M)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.5 (t, 6H, J = 7), 0.9–1.2 (m, 1H), 3.0–4.1 (m, 7H), 7.1–7.4 (m, 10H), 10.3 (s, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₂H₂₆N₄O₂S₂): 442,1; gefunden: 441,1 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.4–1.3 (m, 5H), 1.4–1.8 (m, 2H), 3.0–3.7 (m, 6H), 7.1–7.5 (m, 10H), 1 (s, 2H) ppm; MG (H₂₃H₂₈N₄O₂S₂): 456,1; gefunden: 455,1 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.1 (d, 2H, J = 7), 2.9 (t, 1H, J = 7), 3.1–3.5 (m, 6H), 6.8–7.4 (m, 15H), 11 (s, 2H) ppm; MG (C₂₆H₂₆N₄O₂S₂): 490,1; gefunden: 489,1 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.4 (d, 3H, J = 7), 1.0–1.4 (m, 6H), 2.75 (q, 1H), 3.0–4.3 (m, 4H), 7.1–7.4 (m, 10H), 10.6 (s, 2H); ESMS berechnet (C₂₂H₂₆N₄O₂S₂): 442,1; gefunden: 441,1 (M – H)⁺; Anal. Berechn. für C₂₂H₂₆N₄O₂S₂ (442,15) C, 59,70; H, 5,92; N, 12,66; S, 14,49. Gefunden: C, 59,64; H, 5,93; N, 12,59; S, 14,47.

¹H NMR (DMDO-d₆) δ 0.9–1.8 (m, 22H), 3.1–3.5 (m, 2H), 7.2–7.6 (m, 10H), 11.1–11.7 (ms, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₉H₃₆N₄O₂S₂): 536,3; gefunden: 537,3 (M – H)⁺.

¹H NMR (DMDO-d₆) δ 3.20 (br, 2H), 7.1–7.6 (m, 20H), 11.5 (s, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₉H₂₄N₄O₂S₂): 524,1; gefunden: 523,1 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.0–4.3 (m, 14H), 6.6–7.5 (m, 8H), 10.4 (s, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₁H₂₄N₄O₂S₂): 460,2; gefunden: 461,2 (M + H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.65–3.60 (m, 8H), 7.2–7.4 (m, 8H), 11.1 (br, 2H); ESMS berechnet (C₁₉H₁₈Cl₂N₄O₂S₂): 468,0; gefunden: 467,9 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.4 (d, 3H, J = 7), 2.7 (q, 1H, J = 7)), 3.9–3.8 (m, 6H), 7.2–8.2 (m. 8H), 10.5–10.7 (ms, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₀H₂₀Cl₂N₄O₂S₂): 482,0; gefunden: 481,0 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.9–3.8 (m, 6H), 7.3–7.7 (m, 4H), 8.0–8.3 (m. 4H), 10.9 (s, 2H); ESMS berechnet (C₁₀H₁₈N₆O₆S₂): 490,0; gefunden: 489,0 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.1–3.9 (m, 14H), 6.7–7.8 (m, 8H), 9.0–10 (m. 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₁H₂₄N₄O₄S₂): 460,1; gefunden: 459,1 (M – H)⁺.

(SBR-11-5032): ¹H NMR (CDCl₃) δ 3.0–3.9 (m, 14H), 6.7–7.3 (m, 8H), 9.0–10 (m. 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₁H₂₄N₄O₄S₂): 460,1; gefunden: 459,1 (M – H)⁺.

¹H NMR (Aceton-d₆) δ 3.5 (s, 2H), 6.45 (d, 2H, J = 5), 6.9 (d, 2H, J = 5), 7.2–7.6 (m, 12H) 10.6 (s, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₅H₂₀N₄O₄S₂): 504,1; gefunden: 503,1 (M – H)⁺.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.60 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 3.40 (s, 2H), 7.15–7.50 (m, 8H) ppm; ESMS berechnet (C₂₇H₂₄Cl₂N₆O₄S₂): 630,1; gefunden: 629,1 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.06–8.82 (2H), 7.16–6.81 (m, 6H), 4.01–3.81 (m, 6H), 3.78–3.11 (m, 6H), 2.81–2.58 (m, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₃H₂₈N₄O₆S₂): 520,15; gefunden: 521 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.38–9.01 (2H), 7.12–6.82 (m, 6H), 3.92–3.78 (m, 12H), 3.75–3.06 (m, 6H), 2.61–2.51 (m, 2H); ESMS berechnet (C₂₃H₂₈N₄O₆S₂): 520,15; gefunden: 521 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.45–8.63 (2H), 7.18–6.81 (m, 6H), 4.01–3.80 (m, 6H), 3.78–3.24 (m, 6H), 2.62–2.50 (m, 1H), 1.74–0.11 (m, 3H); ESMS berechnet (C₂₄H₃₀N₄O₆S₂): 534,16; gefunden: 535 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.19–8.61 (2H), 7.26–6.52 (m, 6H), 3.81–3.08 (m, 8H), 3.01–2.88 (m, 12H); ESMS berechnet (C₂₃H₃₀N₆O₂S₂): 486,19; gefunden: 487 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.92–8.80 (2H), 7.41–6.72 (m, 6H), 4.01–3.81 (m, 6H), 3.80–3.15 (m, 6H), 2.76–2.42 (m, 2H); ESMS berechnet (C₂₁H₂₂Cl₂N₄O₄S₂): 528,05; gefunden: 529 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.21–9.02 (2H), 7.60–6.81 (m, 6H), 4.14–3.88 (m, 6H), 3.87–3.18 (m, 6H), 2.84–2.656 (m, 1H), 1.10–0.16 (m, 3H); ESMS berechnet (C₂₂H₂₄Cl₂N₄O₄S₂): 542,06; gefunden: 543 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.02–9.20 (2H), 7.63–7.01 (m, 6H), 4.21–3.22 (m, 6H), 1.88–1.36 (m, 2H); ESMS berechnet (C₁₉H₁₆F₄N₄O₂S₂): 472,07; gefunden: 473 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.93–7.61 (2H), 7.40–6.92 (m, 6H), 3.89–3.41 (m, 6H), 2.19–0.93 (m, 4H); ESMS berechnet (C₂₀H₁₈F₄N₄O₂S₂): 486,08; gefunden: 487 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.12–9.21 (2H), 7.67–7.23 (m, 6H), 3.94–3.22 (m, 6H), 2.01–1.21 (m, 2H); ESMS berechnet (C₁₉H₁₆Cl₄N₄O₂S₂): 535,95; gefunden: 537 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 7.78–7.23 (2H), 4.56–3.10 (m, 6H), 2.34–1.12 (m, 4H); ESMS berechnet (C₂₀H₁₈Cl₄N₄O₂S₂): 549,96; gefunden: 551 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.92–9.01 (2H), 7.38–7.15 (m, 3H), 6.66–6.51 (m, 3H), 3.98–3.75 (m, 12H), 3.72–3.21 (m, 6H), 2.01–0.42 (m, 4H); ESMS berechnet (C₂₄H₃₀N₄O₆S₂): 534,16; gefunden: 535 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.51–9.82 (2H), 7.42–6.80 (m, 6H), 3.92–3.04 (m, 6H), 2.60–1.21 (m, 14H); ESMS berechnet (C₂₃H₂₈N₄O₂S₂): 456,17; gefunden: 457 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.51–8.82 (2H), 7.11–6.89 (m, 6H), 3.81–3.02 (m, 6H), 2.40–1.02 (m, 16H); ESMS berechnet (C₂₄H₃₀N₄O₂S₂): 470,18; gefunden: 471 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.86–8.42 (2H), 7.01–6.6 (m, 6H), 4.18–3.51 (m, 16H), 3.22–2.26 (2H), 1.40–1.04 (m, 6H); ESMS berechnet (C₂₅H₃₂N₄O₂S₂): 548,18; gefunden: 547 (M – H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.99–8.41 (2H), 7.01–6.68 (m, 6H), 4.18–3.56 (m, 16H), 1.40–0.02 (m, 10H); ESMS berechnet (C₂₆H₃₄N₄O₂S₂): 562,19; gefunden: 561 (M – H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.12–8.82 (2H), 7.03–6.62 (m, 6H), 4.21–3.87 (m, 8H), 3.84–3.01 (m, 6H), 2.71–2.42 (m, 2H), 1.56–1.21 (m, 12H); ESMS berechnet (C₂₇H₃₆N₄O₆S₂): 576,21; gefunden: 577 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.81–8.79 (2H), 7.01–6.64 (m, 6H), 4.21–3.81 (m, 8H), 3.80–3.22 (m, 6H), 1.54–1.20 (m, 13H), 1.01–0.16 (m, 3H); ESMS berechnet (C₂₈H₃₈N₄O₆S₂): 590,22; gefunden: 591 (M + H).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.25 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7.50 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 3.7–3.3 (m, 8H); ESMS berechnet (C₁₉H₁₈N₆O₆S₂): 490,1; gefunden: 489,0 (M – H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.6–3.4 (m, 8H), 2.7–2.5 (m, 6H); ESMS berechnet (C₉H₁₆N₄O₂S₂): 276,1; gefunden: 274,9 (M – H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.25 (m, 2H), 7.7–7.4 (m, 8H), 3.7 (m, 2H), 3.35 (m, 6H); ESMS berechnet (C₂₁H₁₈N₆O₂S₂): 450,1; gefunden: 449,0 (M – H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.2 (s, 2H), 7.7–7.5 (m, 4H), 3.7–3.4 (m, 8H), 2.9–2.8 (m, 6H); ESMS berechnet (C₁₉H₂₂N₆O₂S₂): 430,1; gefunden: 431,1 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.0–9.2 (m, 2H), 7.9–7.45 (m, 8H), 4.0–3 4 (m, 8H); ESMS berechnet (C₂₁H₁₈N₆O₂S₂): 450,1; gefunden: 451,0 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 10.1–9.4 (2H), 7.5–7.2 (m, 8H), 3.9–3 3 (m, 8H); ESMS berechnet (C₁₉H₁₈N₄O₂S₂): 436,1; gefunden: 437,1 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.3 (s, 2H), 3.6 (s, 6H), 5.25 (s, 4H), 7.05–7.3 (m, 16H), 7.6 (s, 2H), 7.9 (d, 2H, J = 6), 10.56 (s, 2H) ppm;; ESMS berechnet (C₂₇H₃₄N₆O₂S₂): 658; gefunden: 659,2 (M + H)⁺.

¹H NMR (DMSO) δ 11.98 (2H), 7.44–7.12 (m, 10H), 3.69–3.14 (s, 6H); ESMS berechnet (C₁₈H₁₈N₄O₂S₂):386,09; gefunden: 387,1 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃) δ 9.48–8.55 (2H), 7.56–7.20 (m, 10H), 3.80–3.31 (m, 6H), 2.88–2022 (m, 4H); ESMS berechnet (C₂₀H₂₂N₄O₂S₂): 414,12; gefunden: 415,1 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.21–9.91 (m, 2H), 8.06–7.32 (m, 14H), 3.91–3.56 (m, 6H); ESMS berechnet (C₂₄H₂₂N₄O₂S₂): 462,12; gefunden: 463 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60–11.40 (m, 2H), 7.48–6.46 (m, 12H), 3.64–3.30 (m, 6H); ESMS berechnet (C₂₂H₂₀N₄O₂S₂): 412,10; gefunden: 413 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.58–7.20 (m, 12H), 3.68–3,20 (m, 6H); ESMS berechnet (C₂₀H₂₀NaO₂S₂): 412,10; gefunden: 413 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.65–8.70 (2H), 8.01–7.21 (m, 14H); 3.84–3.40 (m, 6H); ESMS berechnet (C₂₄H₂₂N₄O₂S₂): 462,12; gefunden: 463 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃): δ 2.63 (s, 2H), 2.18 (s, 6H); 1.25 (s, 18H); MG berechnet für (C₁₅H₂₈N₄O₂S₂): 360,2; gefunden: 383,1 (M + Na).

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.3 (m, 10H), 3.2 (m,, 2H); 2.45 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.90 (m, 8H); MG berechnet für (C₂₅H₂₈N₄O₂S₂): 544,15; gefunden: 567,2 (M + Na).

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.4–1 (m, 18H), 3.3 (br s, 2H); 2.5 (br s, 6H; MG berechnet für (C₃₁H₂₈N₄O₃S): 536,2; gefunden: 537,2 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.2 (m, 18H), 3.5 (br s, 2H); 2.4 (br s, 6H); MG berechnet für (C₃₁H₂₈N₄O₂S₂): 552,2; gefunden: 553,2 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.8–7.4 (br s, 8H), 3.75–3.5 (m, 2H); 3.95–3.8 (m s, 4H), 2.58 (s, 6H), 1.4 (m, 6H); ESMS berechnet für (C₂₃H₂₈N₄O₂S₂): 456,2; gefunden: 479,2 (M + Na).

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.5 (br s, 18H), 3.4 (br s, 2H); 2.45 (s, 6H); ESMS berechnet für (C₃₃H₂₈N₄O₆S₂): 640,1; gefunden: 641,1 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.3–8.05 (m, 4H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H); 7.1 (br s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.38 (s, 6H); ESMS berechnet für Cl₁₇H₁₈N₆O₂S₂: 402,1; gefunden: 403,1 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.7–7.2 (m, 6H), 3.2 (s, 2H); 2.58 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ESMS berechnet für C₁₉H₁₆Cl₄N₄O₃S: 519,9; gefunden: 520,9 (M + H).

¹H NMR (CDCl₃-D₂O): δ 7.45–7.15 (m, 20H), 1.6 (br s, 6H); ESMS berechnet für C₃₁H₂₈N₄O₂S₂: 552,2; gefunden: 553,2 (M + H).

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.3 (s, 2H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.5–7.4 (m, 12H), 6.9 (m, 2H); ESMS berechnet für C₂₇H₂₄N₄O₂S₄: 564,1; gefunden: 565,2 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.18–8.60 (m, 2H), 7.26–6.46 (m, 8H), 3.80–3.02 (m, 6H), 3.00–2.80 (m, 12H), 1.78–1.56 (m, 2H); ESMS berechnet (C₂₃H₃₀N₄O₂S₂): 486,19; gefunden: 487 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 10.90–10.81 (m, 2H), 7.50–7.21 (m, 10H), 3.78–3.36 (m, 6H), 2.64–0.50 (m, 10H); ESMS berechnet (C₂₀H₂₈N₄O₂S₂): 456,17; gefunden: 457 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.00–9.71 (m, 2H), 7.72–7.21 (m, 8H), 3.80–3.26 (m, 6H); ESMS berechnet (C₂₀H₁₆N₆O₂S₂): 436,08; gefunden: 437 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.60–9.41 (m, 2H), 7.15–6.23 (m, 6H), 3.89–3.28 (m, 6H), 3.76 (s, 12H); ESMS berechnet (C₂₂H₂₈N₄O₆S₂): 506,13; gefunden: 507 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.40–7.12 (m, 10H), 3.70–2.80 (m, 6H), 1.84–0.72 (m, 16H) ESMS berechnet (C₂₆H₃₄N₄O₂S₂): 498,21; gefunden: 499 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.42–9.53 (m, 2H), 7.55–6.87 (m, 8H), 3.99–3.28 (m, 6H) ESMS berechnet (C₁₈H₁₀N₄F₂O₂S₂): 422,07; gefunden: 423 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 12.08 (br, 2H), 8.27–7.24 (m, 8H), 3.70–3.15 (m, 6H); ESMS berechnet (C₁₈H₁₆N₆O₆S₂): 476,06; gefunden: 477 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.12–9.83 (m, 2H), 7.15–6.63 (m, 6H), 3.99–2.91 (m, 6H); ESMS berechnet (C₂₂H₂₆N₄O₆S₂): 506,13; gefunden: 507 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.12–10.54 (m, 2H), 8.27–7.18 (m, 10H), 4.26–3.72 (m, 2H), 3.37–3.18 (m, 2H); ESMS berechnet (C₁₇H₁₆N₄O₂S₂): 372,07; gefunden: 371 (M – H).

¹H NMR(300 MHz, DMSO): δ 11.52 (br, 2H), 7.95–7.33 (m, 10H), 3.42–3.22 (m, 6H), 2.48 (m, 2H); ESMS berechnet (C₂₃H₂₀N₄O₂S₄): 512,05; gefunden: 513 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.81–7.28 (m, 8H), 3.82 (s, 6H); ESMS berechnet (C₂₂H₁₈N₄O₂S₄): 498,03; gefunden: 499 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.02–9.11 (m, 2H), 8.16–7.28 (m, 8H), 3.99–3.08 (m, 6H), 2.90–1.20 (m, 2H); ESMS berechnet (C₂₃H₂₄N₄O₆S₂): 516,11; gefunden: 517 (M + H).

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.99 (m, 8H), 8.16–7.28 (m, 8H), 3.80–3.14 (m, 6H), 1.80–1.21 (m, 2H); ESMS berechnet (C₂₁H₂₀N₄O₆S₂): 488,08; gefunden: 487 (M – H).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.82–10.55 (m, 2H), 7.91–7.29 (m, 10H), 3.64–3.11 (m, 6H), 1.90–1.40 (m, 2H); ESMS berechnet (C₁₉H₂₀N₄O₂S₂): 400,19; gefunden: 399 (M – H).

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.38 (m, 10H), 2.40 (s, 6H), 1.5–1.6 (6H); ESMS berechnet (C₂₁H₂₄N₄O₂S₂): 564,1; gefunden: 565,2 (M + H).

¹H NMR (DMSO-d₆): δ 0.9–1.8 (m, 22H), 3.1–3.5 (m, 2H), 7.2–7.6 (m, 10H), 11.1–11.7 (ms, 2H) ppm; ESMS berechnet (C₂₉H₃₆N₄O₂S₂): 536,3; gefunden: 537,3 (M – H).

¹H NMR (CDCl₃): δ 3.6–3.4 (m, 8H), 2.7–2.5 (m, 6H); ESMS berechnet für C₉H₁₆N₄O₂S₂): 276,1; gefunden: 274,9 (M – H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃): δ 2.63 (s, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.25 (s, 18H); MG berechnet für C₁₆H₂₈N₄O₂S₂: 360,2; gefunden: 338,1 (M + Na)⁺.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.3 (m, 10H), 3.2 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 2,21 (t, J = 7,4 Hz, 4H), 1.90 (m, 8H); MG berechnet für C₂₅H₂₈N₄O₆S₂: 544,15; gefunden: 567,2 (M + Na)⁺.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.8.–7.4 (br s, 8H), 3.75–3.5 (m, 2H), 3.95–3.8 (m, 4H), 2,58 (s, 6H), 1.4 (m, 6H); ESMS berechnet für C₂₃H₂₈N₄O₂S₂: 456,2; gefunden: 479,2 (M + Na).

¹H NMR (CDCl₃): δ 8.3–8.05 (m, 4H), 7.75 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.1 (br s, 2H), 3.74 (s, 2H), ür 2.38 (s, 6H); ESMS berechnet für C₁₇H₁₈N₆O₂S₂: 402,1; gefunden: 403,1 (M + H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃): δ 7.38 (m, 10H), 2.40 (s, 6H), 1.5–1.6 (6H); ESMS berechnet für C₂₁H₂₄N₄O₂S₂: 564,1; gefunden: 565,2 (M + H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 11.95 (s, 2H), 7.48–7.07 (m, 10H), 3.52 (s, 6H); ESMS berechnet (C₁₈H₁₈N₄O₂S₂): 386,09; gefunden: 387 (M + H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 9.66–8.83 (m, 2H), 3.73–3.23 (m, 6H), 2.10–1.20 (m, 20H); ESMS berechnet (C₁₅H₂₈N₄O₂S₂): 360,17; gefunden: 359 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.66–3.42 (m, 6H), 2.84–2.58 (m, 4H), 1.40–1.19 (m, 6H); ESMS berechnet (C₁₁H₂₀N₄O₂S₂): 304,10; gefunden: 303 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.15–3.40 (m, 6H), 2.00–1.01 (m, 14H); ESMS berechnet (C₁₄H₂₂N₄O₂S₂): 342,12; gefunden: 341 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.90–3.18 (m, 6H), 2.11–0.91 (m, 10H); ESMS berechnet (C₁₂H₁₈N₄O₂S₂): 314,09; gefunden: 313 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.08–9.01 (m, 2H), 3.68–3.20 (m, 6H), 2.59–1.12 (m, 16H); ESMS berechnet (C₁₅H₂₄N₄O₂S₂): 356,13; gefunden: 355 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.22–9.41 (m, 2H), 7.48–7.20 (m, 5H), 3.82–3.02 (m, 6H), 2.38–0.82 (m, 7H); ESMS berechnet (C₁₆H₂₀N₄O₂S₂): 364,10; gefunden: 363 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.03–9.02 (m, 2H), 3.71–3.42 (m, 6H), 2.80–0.81 (m, 16H); ESMS berechnet (C₁₃H₂₄N₄O₂S₂): 332,13; gefunden: 331 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 3.78–3.08 (m, 6H), 1.90–0.81 (m, 18H); ESMS berechnet (C₁₅H₂₄N₄O₂S₂): 356,13 gefunden: 355 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.00–8.79 (m, 2H), 3.65–3.07 (m, 6H), 2.79–1.08 (m, 24H); ESMS berechnet (C₁₉H₁₃N₄O₂S₂): 412,20; gefunden: 411 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 9.79 (br, 2H), 3.79–3.41 (m, 6H), 1.60–0.75 (m, 18H); ESMS berechnet (C₁₅H₂₄N₄O₂S₂): 356,13; gefunden: 355 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.03–9.14 (m, 2H), 4.21–3.39 (m, 4H), 2.20–0.76 (m, 18H); ESMS berechnet (C₁₅H₂₄N₄O₂S₂): 356,13; gefunden: 355 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.57 (br, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.95 (m, 6H), 1.96–0.81 (m, 10H); ESMS berechnet (C₂₁H₃₆N₄O₂S₂): 440,13; gefunden: 439 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.09–8.95 (m, 2H), 3.78–3.05 (m, 6H), 2.04–1.22 (m, 20H); ESMS berechnet (C₁₇H₂₈N₄O₂S₂): 384,17; gefunden: 383 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.09–8.51 (m, 2H), 7.41–7.01 (m, 10H), 3.62–3.02 (m, 6H), 1.78–1.03 (m, 10H); ESMS berechnet (C₂₅H₂₈N₄O₂S₂): 480,17; gefunden: 479 (M – H)⁺.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 10.09–8.81 (m, 2H), 7.51–7.11 (m, 10H), 3.80–3.06 (m, 6H), 2.92–1.53 (m, 10H); ESMS berechnet (C₂₅H₂₈N₄O₂S₂): 480,17; gefunden: 479 (M – H)⁺.

Beispiel 15 Verbindung (1) zeigt Multi-Drug-Resistenz Spezifische Antikrebsaktivität in vitro
Verbindung (1)
Die in vitro-Aktivität der Verbindungen wurde in einem ausgesuchten Satz von humanen Krebszelllinien ermittelt. Drei Paare von Tumorzelllinien (nicht-resistent/resistent) wurden eingesetzt, um neue potente Antitumorverbindungen zu identifizieren, welche in der Lage sind, eine Multi-Drug-Resistenz zu überwinden.
HL-60, ein Modell einer Knochenmarks-Leukämie, wurde von der ATCC erhalten (ATCC CCL-240); HL60/TX1000 wurde in vitro isoliert, indem HL60 in steigenden Konzentrationen von Taxol einer Nachkultur unterzogen wurde. HL60/TX1000-Zellen überexprimieren mdr-1 mRNA und p-Glykoprotein (PCP), was Mittels Western Blot und Immunofluoreszenz-Markierung mit AntiPGB-Antikörpern ermittelt wurde. Die Zellen sind gegen Taxol, Vincristin, Adriamycin, Etoposid und Doxorubicin kreuzresistent.
MES-SA, ein Modell des Uterussarkoms, reagiert auf eine Anzahl von Chemotherapeutika wie z.B. Doxorubicin, Dactinomycin, Mitomycin C, Taxol und Bleomycin empfindlich, ist aber gegen Vinblastin und Cisplation rsistent. MES-SA/DXS wurde in Gegenwart steigender Konzentrationen von Doxorubicin gewonnen. Die Zellen exprimieren in hohem Maße mdr-1 mRNA und p-Glykoprotein und zeigen eine Kreuzresistenz gegen mehr als 15 Chemotherapeutika, einschließlich Taxol, Etoposid, Mitomycin C, Colchicin, Vinblastin, Dactinomycin, 5-Fluoruracil, Methotrexat und andere. Sowohl MES-SA als auch MES-SA/DXS wurden von der ATCC (ATCC CRL-1976 bzw. ATCC CRL-1977) bezogen.
Bowes ist eine Melanomzelllinie und Bowes/OV2 ist eine Vincristin-resistente Bowes-Melanomzelllinie.
Die Zelllinien wurden in RPMI1640 (GIBCO) gehalten, der mit 10% FCS, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 2 mM L-Glutamin supplementiert war. Die Zellen wurden jeden dritten Tag aufgeteilt und einen Tag vor der Untersuchung auf eine Konzentration von 2 × 10⁵ Zellen/ml verdünnt. Alle Untersuchungen wurden an exponentiell wachsenden Zellkulturen durchgeführt. Mit Ausnahme von speziellen Untersuchungen betrug die Zelldichte in allen Experimenten 2,5 × 10⁴ Zellen/ml.
Es wurde eine Stammlösungen mit der Verbindung (1), Taxol (positive Kontrolle) und Vincristin (positive Kontrolle) hergestellt, indem die Verbindung bei einer Konzentration von 1 mM in 100% DMSO gelöst wurde. Die Endkonzentrationen wurden erhalten, indem die Stammlösung direkt in das Gewebskulturmedium hinein verdünnt wurde. Die Zellen wurden mit variierenden Konzentrationen der Verbindungen 72 Stunden lang inkubiert und der IC₅₀ mit dem MTS-Assay (d.h. 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) ermittelt. Der IC₅₀ ist die Konzentration der Verbindung, die man benötigt, um das Tumorzellwachstum um 50% zu hemmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1 – Hemmung des Wachstums von Multi-Drug-resistenten Tumorzelllinien durch Antikrebsmittel und Verbindung (1)
Wie aus Tabelle 1 ersehen werden kann, zeigten Taxol und Vincristin eine signifikant hohe Antikrebsaktivität (IC₅₀: 0,002–0,005 μM) gegen normale Krebszelllinien (MES.SA, HL-60, Bowes). Gegen die MDR-Zelllinien (MES-SA/DXS, HL-60/TX1000, Bowes/OV2) jedoch waren diese Antikrebsmittel signifikant weniger wirksam IC₅₀: 5 μM). Andererseits zeigte die Verbindung (1) überraschenderweise eine höhere Antikrebsaktivität gegen alle drei MDR-Zelllinien. Die Spezifitäten waren 10 (= 0,05/0,005), 8 (= 0,4/0,05) und 20 (= 0,2/0,01) gegen MES-SA/DXS, HL-60/TX1000 bzw. Bowes/OV2.
Beispiel 16
Die Verbindungen (2)–(18) zeigen eine hohe Antikrebsaktivität gegen Multi-Drug-resistente MES-SA/DXS in vitro
Die in Beispiel 15 beschriebene Vorschrift wurde verwendet, um die Verbindungen (2)–(18) auf inhibitorische Aktivität des Krebszellwachstums von MES-SA/DXS zu untersuchen, was eine MDR-Uterussarkom-Zellinie ist. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 2 wiedergegeben.
Tabelle 2 – Hemmung des Wachstums der Multi-Drug-resistenten Tumorzelllinie MES-SA/DXS durch die Verbindungen (2)–(18)
Wie aus Tabelle 2 ersichtlich, zeigten die Verbindungen (2)–(18) eine signifikante Antikrebsaktivität (IC₅₀: 0,05–0,005 μM) gegen die Multi-Drug-resistente (MDR)-Zellinie MES-SA/DXS, während Taxol eine sehr schwache Antikrebsaktivität (IC₅₀: 5 μM) gegen dieselbe MDR-Zelllinie zeigte.
Beispiel 17
Verbindung (16) zeigt Antikrebsaktivität gegen Multi-Drug-resistente menschliche Uterussarkom-MES/SA-DXS-Tumoren in nackten Mäusen
Verbindung (16)
VERFAHRENSWEISE
Aus 50% DMEM/Dulbeccos modifiziertes Eagle Medium (hoher Glucosegehalt), 50% RPMI 1640, 10% FBS/fötales Rinderserum (Hybridom getestet; sterilfiltriert), 1% L-Glutamin, 1% Penicillin-Streptomycin, 1% MEM-Natriumpyruvat und 1% MEM nicht-essentielle Aminosäuren wurde ein supplementiertes Medium hergestellt. FBS wurde von der Sigma Chemical Co. und die anderen Inhaltsstoffe von den Invitrogen Life Technologies USA erhalten. Das supplementierte Medium wurde auf 37°C erwärmt und 50 ml des Mediums in einen 175 cm² Kolben für die Gewebskultur gegeben.
Die in dem Assay verwendeten Zellen waren Multi-Drug-resistente menschliche MES-SA/DX-S-Uterussarkomzellen von der American Type Culture Collection. Ein Fläschchen mit MES-SA/DX-5 wurde aus der in flüssigem Stickstoff gekühlten Zell-Stammlösung entnommen. Das Fläschchen mit den eingefrorenen Zellen wurde unmittelbar in ein Wasserbad von 37°C gestellt und bis zum Auftauen sanft geschüttelt. Das Gefrierfläschchen wurde mit 70% Ethanol abgewischt und die Zellen unmittelbar in den das supplementierte Medium enthaltenden 175 cm² Kolben für die Gewebskultur pipettiert. Die Zellen wurden über Nacht inkubiert und am nächsten Tag das Medium entnommen und durch frisches supplemetiertes Medium ersetzt. Der Kolben wurde inkubiert bis die Zellen eine Konfluenz von etwa 90% aufwiesen. Dies nahm etwa 5 bis 7 Tage in Anspruch.
Der Kolben wurde mit 10 ml steriler phosphatgepufferter Saline (PBS) bei Raumtemperatur gewaschen. Durch Zusatz von 5 ml erwärmtem Trypsin-EDTA (Invitrogen) zu der Flasche mit den Zellen wurden die Zellen trypsiniert. Die Zellen wurden sodann 2 bis 3 Minuten lang bei 37°C inkubiert, bis sie begannen, sich von der Oberfläche des Kolbens zu lösen. Ein gleiches Volumen supplementiertes Medium (5 ml) wurde dem Kolben zugesetzt. Alle Zellen wurden in einem 50 ml Röhrchen gesammelt und bei 1000 Upm 5 Minuten lang bei 20°C zentrifugiert. Der Überstand wurde abgesaugt, das Zellpellet in 10 ml supplementiertem Medium resuspendiert und die Zellen ausgezählt. 5 bis 7 Gewebskulturkolben (175 cm³) wurden mit 1 bis 3 Millionen Zellen/Kolben beimpft. Jeder Kolben enthielt 50 ml supplementiertes Medium. Die Kolben wurden inkubiert, bis eine Konfluenz von etwa 90% erreicht war. Die Passage der Zellen wurde wiederholt bis genügend Zellen für eine Tumortransplantation herangewachsen waren.
Mit der obigen Vorgehensweise der Trypsinierung und Zentrifugation der Zellen wurde fortgefahren. Der Überstand wurde abgesaugt, das Zellpellet in 10 ml steriler PBS resuspendiert und die Zellen ausgezählt. Die Zellen wurden zentrifugiert und sodann mit einem passenden Volumen steriler PBS für die Injektion der richtigen Anzahl von Zellen, die für die Tumorimplantation benötigt werden, resuspendiert. Es wurden 100 Millionen Zellen mit 2,0 ml steriler PBS bis zu einer Endkonzentration von 50 Millionen Zellen/ml suspendiert, um 5 Millionen Zellen in 0,1 ml/Maus zu injizieren.
5 Millionen MES-SA/DXS-Zellen wurden subkutan in die Flanke (Seite) von weiblichen CB.17/SCID-Mäusen (Alter 6–7 Wochen) injiziert. Diese wurden aus Taconic, Germantown, NY erhalten (Nomenklatur: C.B-Igh-1^bIcrTac-Prkdc^sid) CB.17/SCID (FOX CHASE SCID) und sind für das autosomale scid (severe combined immunodeficient)-Gen homozygot und haben in Folge eines Defekts bei der V(D)J-Rekombination keine T- und B-Zellen. Sie nehmen daher leicht fremde Gewebstransplantate an. Diese Tumoren ließ man wachsen, bis eine Größe von ca. 200–300 mm³ erreicht war, bis sie herausgeschnitten und als einzelne Zellsuspension präpariert wurden. Diese Zellen wurden sodann in Flaschen mit Gewebskulturen ausgesät. Die Zellen durchliefen zwei in vitro-Passagen, bevor die Tumorzellen gesammelt wurden.
Die Mäuse (CD-1 nu/nu) wurden von den Charles River Laboratories erhalten: Nomenklatur: Crl:CD-1-nuBR, Alter: 6–8 Wochen. Vor ihrer Verwendung in einem Versuchsprogramm ließ man die Mäuse sich 1 Woche lang akklimatisieren.
Die Implantation der MES-SA/DXS-Tumorzellsuspension erfolgte in die seitliche Flanke einer weiblichen CD-1 nu/nu-Maus. Es wurden 5 Millionen Tumorzellen in 0,1 ml PBS unter Verwendung einer 27G (1/2 Zoll)-Nadel injiziert. 2–3 Wochen nach der Implantation entwickelten sich MES-SA/DXS-Tumoren.
Es wurden Verbindungs-Stammlösungen hergestellt, indem die Verbindung in DMSO (Dimethylsulfoxid) für Zellkulturen in der gewünschten Konzentration gelöst wurde. Diese Stammlösung in DMSO wurde in einem Ultraschall-Wasserbad beschallt, bis sich das Pulver löste.
Die Formulierungslösung wurde wie folgt hergestellt: 20% Cremophor RH40 (von der BASF Corp. erhaltenes hydriertes Polyoxyl 40-Castor-Öl) in Wasser wurde zubereitet, indem zunächst 100% Cremophor RH40 in einem Wasserbad bei 50–60°C erwärmt wurde, bis es flüssig und klar wurde. Aliquots von 10 ml des 100% Cremophor RH40 wurden in ein konisches Zentrifugenröhrchen mit 40 ml sterilem Wasser (1:5 Verdünnung von Cremophor RH40) gegeben. Die 20% Cremophor RH40-Lösung wurde erneut erwärmt, bis sie wieder klar wurde und gemischt, indem das Röhrchen mehrere male umgewendet wurde. Diese 20% Cremophor RH40-Lösung wurde bei Raumtemperatur aufbewahrt und bis zu 3 Monaten gelagert.
Herstellung der Dosierungslösung für die Verabreichung der Verbindung: Die Stammlösung der Verbindung wurde mit 20% Cremophor RH40 1:10 verdünnt: 1) 2,0 ml von 10 mg/ml Dosierungslösung der Verbindung (16) wurden zubereitet, indem 100 mg/ml der Strammlösung der Verbindung mit 1,8 ml einer 20% Cremophor RH40-Wasser-Lösung verdünnt wurden. Die Endformulierung für die Dosierungslösung war 10% DMSO, 18% Cremophor RH40 und 72% Wasser.
Die Dosierungslösung (Dosierungsvolumen: 0,01 ml/Gramm = 10 ml/kg) wurde intravenös in eine Maus mit einem humanen MES-SA/DXS-Sarkomtumor injiziert.
VERLAUF
Dosierungs-Schema: 3-mal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) über 3 Wochen. Pro Gruppe wurden 5 Mäuse verwendet.
ERGEBNISSE
In 2 werden die Auswirkungen der Verbindung (16) auf die Hemmung des Tumorwachstums von MES/SA-DXS gezeigt. Wie aus 2 ersichtlich, hemmt die Verbindung (16) signifikant das Wachsen des Tumors, ohne irgendein offensichtliches Anzeichen für Toxizität wie z.B. eine Abnahme des Körpergewichts oder Änderungen im Verhalten.
Beispiel 18
Eine kombinierte Behandlung mit Verbindung (1) und Epothilon D zeigte eine Antitumor-Aktivität gegen das menschliche Brustkrebs-Karzinom MDA-435 in nackten Mäusen
VORGEHENSWEISE
Aus 50% DMEM/Dulbeccos modifiziertes Eagle Medium (hoher Glucosegehalt), 50% RPMI 1640, 10% FBS/fötales Rinderserum (Hybridom getestet; sterilfiltriert), 1% L-Glutamin, 1% Penicillin-Streptomycin, 1% MEM-Natriumpyruvat und 1% MEM nicht-essentielle Aminosäuren wurde ein supplementiertes Medium hergestellt. FBS wurde von der Sigma Chemical Co. und die anderen Inhaltsstoffe von den Invitrogen Life Technologies USA erhalten. Das supplementierte Medium wurde auf 37°C erwärmt und 50 ml des Mediums in einen 175 cm² Kolben für die Gewebskultur gegeben.
Die in dem Assay verwendeten Zellen waren menschliche MDA-435-Brustkarzinome von der American Type Culture Collection. Ein Fläschchen mit MDA-435-Zellen wurde aus der in flüssigem Stickstoff gekühlten Zell-Stammlösung entnommen. Das Fläschchen mit den eingefrorenen Zellen wurde unmittelbar in ein Wasserbad von 37°C gestellt und bis zum Auftauen sanft geschüttelt. Das Gefrierfläschchen wurde mit 70% Ethanol abgewischt und die Zellen unmittelbar in den das supplementierte Medium enthaltenden 175 cm² Kolben für die Gewebskultur pipettiert. Die Zellen wurden über Nacht inkubiert und am nächsten Tag das Medium entnommen und durch frisches supplemetiertes Medium ersetzt. Der Kolben wurde inkubiert bis die Zellen eine Konfluenz von etwa 90% aufwiesen. Dies nahm etwa 5 bis 7 Tage in Anspruch.
Der Kolben wurde mit 10 ml steriler phosphatgepufferter Saline (PBS) bei Raumtemperatur gewaschen. Durch Zusatz von 5 ml erwärmtem Trypsin-EDTA (Invitrogen) zu der Flasche mit den Zellen wurden die Zellen trypsiniert. Die Zellen wurden sodann 2 bis 3 Minuten lang bei 37°C inkubiert, bis sie begannen, sich von der Oberfläche des Kolbens zu lösen. Ein gleiches Volumen supplementiertes Medium (5 ml) wurde dem Kolben zugesetzt. Alle Zellen wurden in einem 50 ml Röhrchen gesammelt und bei 1000 Upm 5 Minuten lang bei 20°C zentrifugiert. Der Überstand wurde abgesaugt, das Zellpellet in 10 ml supplementiertem Medium resuspendiert und die Zellen ausgezählt. 5 bis 7 Gewebskulturkolben (175 cm³) wurden mit 1 bis 3 Millionen Zellen/Kolben beimpft. Jeder Kolben enthielt 50 ml supplementiertes Medium. Die Kolben wurden inkubiert, bis eine Konfluenz von etwa 90% erreicht war. Die Passage der Zellen wurde wiederholt bis genügend Zellen für eine Tumortransplantation herangewachsen waren.
Mit der obigen Vorgehensweise der Trypsinierung und Zentrifugation der Zellen wurde fortgefahren. Der Überstand wurde abgesaugt, das Zellpellet in 10 ml steriler PBS resuspendiert und die Zellen ausgezählt. Die Zellen wurden zentrifugiert und sodann mit einem passenden Volumen steriler PBS für die Injektion der richtigen Anzahl von Zellen, die für die Tumorimplantation benötigt werden, resuspendiert. Im Falle von MDA-435 wurden 100 Millionen Zellen mit 2,0 ml steriler PBS bis zu einer Endkonzentration von 50 Millionen Zellen/ml suspendiert, um 5 Millionen Zellen in 0,1 ml/Maus zu injizieren.
Die Mäuse (CD-1 nu/nu) wurden von den Charles River Laboratories erhalten: Nomenklatur: Crl:CD-1-nuBR, Alter: 6–8 Wochen. Vor ihrer Verwendung in einem Versuchsprogramm ließ man die Mäuse sich 1 Woche lang akklimatisieren.
Die Implantation der MDA-435-Tumorzellsuspension erfolgte in den Corpus adiposum einer weiblichen CD-1 nu/nu-Maus. Dieser Fettkörper sitzt in der ventralen abdominalen Viscera der Maus. Die Tumorzellen wurden subkutan in den im rechten Quadranten des Abdomens an der Verbindungsstelle von Os coxae (Hüftknochen) und Os femoris (Femur) sitzenden Fettkörper implantiert. Es wurden 5 Millionen MDA-435-Zellen in 0,1 ml PBS unter Verwendung einer 27G (1/2 Zoll)-Nadel injiziert. 2–3 Wochen nach der Implantation entwickelten sich MDA-435-Tumoren.
Es wurden Verbindungs-Stammlösungen hergestellt, indem die Verbindung in DMSO (Dimethylsulfoxid) für Zellkulturen in der gewünschten Konzentration gelöst wurde. Diese Stammlösung in DMSO wurde in einem Ultraschall-Wasserbad beschallt, bis sich das Pulver löste.
Die Formulierungslösung wurde wie folgt hergestellt: 20% Cremophor RH40 (von der BASF Corp. erhaltenes hydriertes Polyoxyl 40-Castor-Öl) in Wasser wurde zubereitet, indem zunächst 100% Cremophor RH40 in einem Wasserbad bei 50–60°C erwärmt wurde, bis es flüssig und klar wurde. Aliquots von 10 ml des 100% Cremophor RH40 wurden in ein konisches Zentrifugenröhrchen mit 40 ml sterilem Wasser (1:5 Verdünnung von Cremophor RH40) gegeben. Die 20% Cremophor RH40-Lösung wurde erneut erwärmt, bis sie wieder klar wurde und gemischt, indem das Röhrchen mehrere male umgewendet wurde. Diese 20% Cremophor RH40-Lösung wurde bei Raumtemperatur aufbewahrt und bis zu 3 Monaten gelagert.
Herstellung der Dosierungslösung für die Verabreichung der Verbindung: Die Stammlösung der Verbindung wurde mit 20% Cremophor RH40 1:10 verdünnt: 1) 2,0 ml von 10 mg/ml Dosierungslösung der Verbindung (1) wurden zubereitet, indem 100 mg/ml der Strammlösung der Verbindung mit 1,8 ml einer 20% Cremophor RH40-Wasser-Lösung verdünnt wurden; und 2) wurde eine Dosierungslösung mit 2,0 ml von 1 mg/ml Epothilon D und 5 mg/ml der Verbindung (1) erhalten, indem 0,1 ml der Stammlösung der Verbindung (1) in DMSO (50 mg/ml) und 0,1 ml der Stammlösung von Epothilon D in DMSO (10 mg/ml) gemischt wurden und mit 1,8 ml einer 20% Cremophor RH40-Wasser-Lösung verdünnt wurde. Die Endformulierung für die Dosierungslösung war 10% DMSO, 18% Cremophor RH40 und 72% Wasser.
Die Dosierungslösung (Dosierungsvolumen: 0,01 ml/Gramm = 10 ml/kg) wurde intravenös in eine Maus mit einem humanen MDA-435-Brusttumor injiziert.
VERLAUF
Dosierungs-Schema: 3-mal wöchentlich (Montag, Mittwoch, Freitag) über 3 Wochen. Pro Gruppe wurden 5 Mäuse verwendet.
ERGEBNISSE
In 3 werden die Auswirkungen der Verbindung (1) auf die Steigerung der Antitumoraktivität des Epothilon D gezeigt. Wie aus 3 ersichtlich, steigerte die Verbindung (1) die Antitumoraktivität des Epothilon D gegen den menschlichen Brusttumor MDA-435 in nackten Mäusen signifikant. In 4 werden die Auswirkungen der Behandlung mit Epothilon D und der Kombination von Verbindung (1) und Epothilon D auf das Körpergewicht von nackten Mäusen mit dem menschlichen Brusttumor MDA-435 gezeigt. Wie aus 4 ersichtlich, steigerte die Verbindung (1) die Antitumoraktivität des Epothilon D ohne Zunahme der Toxizität.
Beispiel 19
Verbindung (1) verfügt in vitro über Anti-Leukämie-Aktivität
Die in vitro-Aktivität der Verbindungen wurde in einem ausgesuchten Satz von menschlichen Leukämie-Zelllinien ermittelt. CEM (T-Zell-Leukämie), Jurkat (T-Zell-Leukämie), K562 (chronischer Myelocyt), THP-1 (Monocyt), SB (B-Zell-Leukämie), U937 (Lymphom) wurden von der ATCC bezogen. Die H2-Leukämie-Zellinie war eine Schenkung der Harvard Medical School.
Die Zelllinien wurden in RPMI1640 (GIBCO) gehalten, der mit 10% FCS, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin und 2 mM L-Glutamin supplementiert war. Die Zellen wurden jeden dritten Tag aufgeteilt und einen Tag vor der Untersuchung auf eine Konzentration von 2 × 10⁵ Zellen/ml verdünnt. Alle Untersuchungen wurden an exponentiell wachsenden Zellkulturen durchgeführt. Die die Zelldichte betrug in allen Experimenten 2,5 × 10⁴ Zellen/ml.
Die Verbindung (1) wurde hergestellt, indem die Verbindung mit einer Konzentration von 10 mM in 100% DMSO gelöst wurde. Die Endkonzentrationen 10, 1, 0,1, 0,01 und 0,001 μM wurden erhalten, indem die Stammlösung direkt in das Gewebskulturmedium hinein verdünnt wurde. Die Zellen wurden mit variierenden Konzentrationen der Verbindungen 72 Stunden lang inkubiert und der IC₅₀ mit dem MTS-Assay (d.h. 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) ermittelt. Der IC₅₀ ist die Konzentration der Verbindung, die man benötigt, um das Tumorzellwachstum um 50% zu hemmen. In Tabelle 3 werden die Ergebnisse der IC₅₀ (μM)-in vitro-Cytotoxizität der Verbindung (1) gegenüber Vincristin und Taxol gezeigt.
Tabelle 3: In vitro-Cytotoxizität (IC₅₀), μM) der Verbindung (1) gegenüber Vincristin und Taxol
Beispiel 20
Verbindung (1) hemmt das Wachstum von humaner T-Zell-Leukämie (CEM-Zelllinie)
Die humane T-Zell-Leukämie-Zelllinie CEM wurde von der American Type Culture Collection erhalten. Acht Wochen alte weibliche SCID-Mäuse wurden von den Charles Rive Laboratories (Wilmington, MA) erworben. Die FITC-konjugierten antihumanen HLA-A, B, C wurden von BD ParMingen (Cat# 32294X) erhalten. Der ACK-Lyse-Puffer stammt von BioWhittaker.
CEM-Zellen (1 × 10⁶ Zellen in 100 μl Saline) wurden intravenös durch die Schwanzvene in weibliche SCID-Mäuse implantiert. Das Vehikel und die Verbindung (1) (25 mg/kg) wurden zweimal pro Tag und über insgesamt 3 Wochen intraperitoneal verabreicht. Nach einer Behandlungszeit von 3 Wochen wurde am Tag 33 Blut aus dem Retroorbitalsinus der Maus entnommen. Die roten Blutzellen wurden teilweise mit ACK-Lysepuffer lysiert. Die Zellen wurden mit FITC-konjugierten antihumanen HLA-A, B, C-Antikörpern über eine Stunde bei 4°C angefärbt. Es erfolgte eine FACS-Analyse zur quantitativen Bestimmung der Menge an CEM-Zellen im Blut. Die weißen Blutzellen wurden für die FACS-Analyse im Gate gezählt. Die Ergebnisse zeigten, dass unter den weißen Blutzellen aus der mit einem Vehikel behandelten, der Verbindung (1) behandelten bzw. der unbehandelten Gruppe etwa 37,7%, 4,6% bzw. 1,07% CM-Zellen nachgewiesen wurden Tabelle 4).
Tabelle 4 – Zusammenfassung der quantitativen Bestimmung der CEM-Zellen am Tag 33

Claims

Verwendung einer Verbindung dargestellt durch die folgende Strukturformel
oder eines pharmazeutisch akzeptierbaren Salzes davon, wobei: Y eine kovalente Bindung ist oder eine substituierte oder nicht-substituierte geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe, oder, Y, zusammengenommen mit beiden >C=Z-Gruppen, an welche es gebunden ist, ist eine substituierte oder nicht-substituierte aromatische Gruppe; R1-R4 sind unabhängig -H, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, oder R1 und R3 zusammengenommen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen an welche sie gebunden sind, und/oder R2 und R4 zusammengenommen mit dem Kohlenstoff- und Stickstoffatomen an welche sie gebunden sind, bilden einen nicht-aromatischen heterozyklischen Ring ggf. kondensiert an einen aromatischen Ring; R5-R6 sind unabhängig -H, eine aliphatische Gruppe, eine subsituierte aliphatische Gruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe; und Z ist =O oder =S; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Subjekts, das einen mehrfach resistenten Krebs hat.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 gleich sind und R3 und R4 gleich sind.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei Y zusammengenommen mit beiden >C=Z-Gruppen, an die es gebunden ist, eine substituierte oder nicht-substituierte Arylengruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Verbindung durch die folgenden Strukturformel repräsentiert wird:
worin der Ring A substituiert oder nicht-substituiert ist und X -CH oder -N ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei Y eine kovalente Bindung ist, eine substituierte oder nicht-substituierte geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Phenylengruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei Y eine kovalente Bindung ist, -(CH2CH2)-, trans-(CH=CH)-, cis-(CH=CH)-, -(CC)- oder eine 1,4-Phenylengruppe.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel repräsentiert wird:
wobei Y' eine kovalente Bindung ist oder -C(R7R8)- und R7 und R8 jeweils unabhängig -H, eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe sind, oder R7 -H ist und R8 ist eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe oder substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe oder, R7 und R8, zusammengenommen, sind eine C2-C6 substituierte oder nicht-substituierte Alkylengruppe.
Verwendung einer Verbindung repräsentiert durch die folgende Strukturformel:
oder eines pharmazeutisch akzeptierbaren Salzes davon, wobei: Y' eine kovalente oder -(CR7R8)- ist; R1 und R2 jeweils eine subsituierte oder nicht-substituierte Arlygruppe sind; R3 und R4 jeweils eine subsituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe sind; R7 -H ist; und R8 -H ist, eine alipahtische oder substituierte aliphatische Gruppe; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Subjekts, das einen mehrfach resistenten Krebs hat.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei R1 und R2 gleich sind und R3 und R4 gleich sind.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei R3 und R4 jeweils eine Alkylgruppe sind und R8 Wasserstoff oder Methyl ist.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei R1 und R2 jeweils eine subsituierte oder nicht-substituierte Phenylgruppe sind und R3 und R4 jeweils Methyl oder Ethyl sind.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Phenylgruppe, die durch R1 repräsentiert wird, und die Phenylgruppe, die durch R2 repräsentiert wird, gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind ausgewählt aus -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, NHCON(RaRb), -NRcCONH2, NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), -NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C(=NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, – SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, -CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, einer nicht-aromatischen heterozyklischen Gruppe, einer substituierten nicht-aromatischen heterozyklischen Gruppe, einer Benzylgruppe, einer substituierten Benzylgruppe, einer Arylgruppe oder substituierten Arylgruppe, wobei Ra-Rd jeweils unabhängig eine Alkylgruppe, substituierte Alkylgruppe, Benzyl, substituiertes Benzyl, aromatische oder substituierte aromatische Gruppe, sind, oder, -N(RaRb), zusammengenommen eine subsituierte oder nicht-substituierte nicht-aromatische heterozyklische Gruppe bilden.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel repräsentiert wird:
worin Y'' eine kovalente Bindung oder -CH₂ ist; und sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe sind.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei sowohl R1 als auch R2 C3-C8 Cycloalkylgruppe gegebenenfalls substituiert mit wenigstens einer Alkylgruppe sind.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei sowohl R3 als auch R4 substituierte oder nicht-substituierte Alkylgruppe sind.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei sowohl R1 als auch R2 Cyclopropyl oder 1-Methylcyclopropyl sind.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13 oder einer Verbindung dargestellt durch die folgende Strukturformel:
oder eines pharmazeutisch akzeptierbaren Salzes davon, wobei: Sowohl R1 als auch R2 Phenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind: sowohl R1 als auch R2 Phenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Ethyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 4-Cyanophenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 4-Methoxyphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Phenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 Phenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Ethyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist: sowohl R1 als auch R2 4-Cyanophenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2,5-Dimethoxyphenyl sind, sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2,5-Dimethoxyphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 3-Cyanophenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 3-Fluorphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 4-Chlorphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 2-Dimethoxyphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 3-Methoxyphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2,3-Dimethoxyphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2,3-Dimethoxyphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 2,5-Difluorphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2,5-Difluorphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist.; sowohl R1 als auch R2 2,5-Dichlorphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2,5-Dimethylphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2,5-Dimethoxyphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Phenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2,5-Dimethoxyphenyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 Cyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Cyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Ethyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Cyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist; R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 1-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; Y'' eine Bindung ist; sowohl R1 als auch R2 1-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 1-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Methyl ist und R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 1-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 Ethyl ist und R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 1-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; R7 n-Propyl ist und R8 -H ist; sowohl R1 als auch R2 1-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 Methyl sind; sowohl R1 als auch R2 1-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Ethyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 1-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 Methyl ist und R4 Ethyl ist; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2-Methylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 2-Phenylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 1-Phenylcyclopropyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Cyclobutyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Cyclopentyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Cyclohexyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Cyclohexyl sind; sowohl R3 als auch R4 Phenyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Methyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Methyl sind; sowohl R3 als auch R4 t-Butyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Methyl sind; sowohl R3 als auch R4 Phenyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 t-Butyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; sowohl R1 als auch R2 Ethyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; oder sowohl R1 als auch R2 n-Propyl sind; sowohl R3 als auch R4 Methyl sind; sowohl R7 als auch R8 -H sind; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Subjekts, das einen mehrfach resistenten Krebs hat.
Verwendung einer Verbindung repräsentiert durch die folgende Strukturformel:
oder eines pharmazeutisch akzeptierbaren Salzes davon, wobei: Y eine kovalente Bindung ist oder eine substituierte oder nicht-substiutierte geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe, oder, Y, zusammengenommen mit beiden >C=Z-Gruppen, an welche es gebunden ist, eine substituierte oder nicht-substituierte aromatische Gruppe ist; R1-R4 unabhängig -H sind, eine aliphatische Gruppe, eine subsitutierte aliphatische Gruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe, oder R1 und R3 zusammengenommen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, und/oder R2 und R4 zusammengenommen mit den Kohlenstoff- und Stickstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen nicht aromatischen heterozyklischen Ring bilden, gegebenenfalls kondensiert an einen aromatischen Ring; R5-R6 unabhängig -H sind, eine aliphatische Gruppe, eine substituierte aliphatische Gruppe, eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe; und Z =O oder =S ist; zur Herstellung eines Medikaments, gegebenenfalls in Kombination mit einem zweiten anderen Anti-Krebsmittel als Taxol oder einem Analogen des Taxols; zur Behandlung eines anderen Subjekts als einer Maus, wleches Krebs hat.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei R1 und R2 gleich sind und R3 und R4 gleich sind.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei Y, zusammengenommen mit beiden >C=Z-Gruppen, an welche es gebunden ist, eine substituierte oder nicht-substituierte Arylengruppe ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel dargestellt wird:
wobei Ring A substituiert oder nicht-substituiert ist und X -CH- oder -N- ist.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei Y eine kovalente Bindung ist, eine substituierte oder nicht-substituierte geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine Phenylengruppe.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei Y eine kovalente Bindung ist, -(CH2CH2)-, trans-(CH=CH)-, cis-(CH=CH)-, -(C-C)- oder eine 1,4-Phenylengruppe.
Verwendung nach Anspruch 19, wobei die Verbindung durch die folgende Stukturformel repräsentiert wird:
worin Y' eine kovalente Bindung ist oder -C(R7R8)- und R7 und R8 jeweils unabhängig -H, eine aliphatische oder substituierte aliphatische Gruppe sind oder R7 -H ist und R8 eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe ist, oder, R7 und R8, zusammengenommen eine C2-C6 substituierte oder nicht-substituierte Alkylengruppe sind.
Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel repräsentiert wird:
Y' eine kovalente Bindung oder -C(R7R8)- ist; R1 und R2 jeweils eine substituierte oder nicht-substituierte Arylgruppe sind; R3 und R4 jeweils eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe sind; R7 -H ist; und R8 -H ist, eine aliphatische oder subsituierte aliphatische Gruppe.
Verwendung nach Anspruch 25, wobei R1 und R2 gleiche sind und R3 und R4 gleich sind.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei R3 und R4 jeweils eine Alkylgruppe sind und R8 -H oder Methyl ist.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei R1 und R2 jeweils eine substituierte oder nicht-substituierte Phenylgrupe sind und R3 und R4 jeweils Methyl oder Ethyl sind.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Phezylgruppe, die durch R1 repräsentiert wird, und die Phenylgruppe, die durch R2 repräsentiert wird gegebenenfalls substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus -OH, -Br, -Cl, -I, -F, -ORa, -O-CORa, -CORa, -CN, -NO2, -COOH, -SO3H, -NH2, -NHRa, -N(RaRb), -COORa, -CHO, -CONH2, -CONHRa, -CON(RaRb), -NHCORa, -NRCORa, -NHCONH2, -NHCONRaH, -NHCON(RaRb), -NRcCONH2, -NRcCONRaH, -NRcCON(RaRb), -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NHRa, -C(=NH)-N(RaRb), -C(=NRc)-NH2, -C(=NRc)-NHRa, -C(=NRc)-N(RaRb), -NH-C(=NH)-NH2, -NH-C(=NH)-NHRa, -NH-C(=NH)-N(RaRb), NH-C(=NRc)-NH2, -NH-C(=NRc)-NHRa, -NH-C(=NRc)-N(RaRb), -NRdH-C=(NH)-NH2, -NRd-C(=NH)-NHRa, -NRd-C(=NH)-N(RaRb), -NRd-C(=NRc)-NH2, -NRd-C(=NRc)-NHRa, -NRd-C(=NRc)-N(RaRb), -NHNH2, -NHNHRa, -NHRaRb, -SO2NH2, -SO2NHRa, -SO2NRaRb, -CH=CHRa, -CH=CRaRb, -CRc=CRaRb, -CRc=CHRa, CRc=CRaRb, -CCRa, -SH, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, einer nicht-aromatischen heterozyklischen Gruppe, einer substituierten nicht-aromatischen heterozyklischen Gruppe, einer Benzylgruppe, einer substituierten Benzylgruppe, einer Arylgruppe oder substituierten Arylgruppe, worin Ra-Rd jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind, substituierte Alkylgruppe, Benzyl, substituiertes Benzyl, aromatische oder substituierte aromatische Gruppe, oder, -N(RaRb), zusammengenommen eine substituierte oder nicht-substituierte nicht-aromatische heterozyklische Gruppe bilden.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung durch die folgende Strukturformel repräsentiert wird:
worin Y'' eine kovalente Bindung ist oder -CH₂-; und sowohl R1 als auch R2 eine substituierte oder nicht-substituierte aliphatische Gruppe sind.
Verwendung nach Anspruch 30, wobei sowohl R1 als auch R2 C3-C8-Cycloalkylgruppe sind gegebenenfalls substituiert mit wenigstens einer Alkylgruppe.
Verwendung nach Anspruch 31, wobei sowohl R3 als auch R4 eine substituiert oder nicht-substituierte Alkylgruppe sind.
Verwendung nach Anspruch 32, wobei sowohl R1 als auch R2 Cyclopropyl oder 1-Methylcyclopropyl sind.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung:

ist.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei die Verbindung:
ist.