DE60133538T2

DE60133538T2 - Formulierung und tabletten mit guaifenesin mit verzögerter freisetzung

Info

Publication number: DE60133538T2
Application number: DE60133538T
Authority: DE
Inventors: Ralph W. Fort Worth BLUME; Robert D. Arlington DAVIS; Donald J. Southlake KEYSER
Original assignee: Adams Respiratory Operations Inc
Current assignee: Reckitt Benckiser LLC
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-26
Publication date: 2009-07-09
Anticipated expiration: 2021-04-27
Also published as: TWI326602B; NZ521959A; IL152012A0; WO2001082895A3; JP2003531849A; CA2405031A1; IL152012A; AU2001255680B2; ATE391494T1; EP1913937A1; TW200727919A; TWI314866B; EP1276467B1; CY1108166T1; HK1052651A1; PT1276467E; WO2001082895A2; ES2301537T3; AU5568001A; DK1276467T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Guaifenesin-Formulierung mit Langzeitfreisetzung zur oralen Verabreichung und Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere betrifft sie eine Guaifenesinformulierung mit Dauerfreisetzung, die ohne eine Erhöhung der Dosierungsstärke eine therapeutisch wirksame Blutkonzentration an Guaifenesin für eine Dauer von mindestens zwölf Stunden aufrecht hält. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine z weischichtige Guaifenesintablette mit modifizierter Freisetzung, die eine maximale Serumkonzentration vorweist, die gleich einer Tablette mit sofortiger Freisetzung ist und dennoch für eine Dauer von mindestens zwölf Stunden eine therapeutisch wirksame Blutkonzentration an Guaifenesin aufrecht hält.
2. Beschreibung des Stands der Technik
Pharmazeutische Formulierungen mit Langzeitfreisetzung bieten gegenüber Formulierungen mit sofortiger Freisetzung sowohl Ärzten als auch deren Patienten erhebliche Vorteile. Dosierungsformen mit Langzeitfreisetzung werden Patienten in viel weniger täglichen Dosen als deren Pendants mit sofortiger Freisetzung verabreicht und erzielen im Allgemeinen in weniger täglichen Dosen eine verbesserte therapeutische Wirkung.
Zum Beispiel müsste eine Dosierungsform mit 400 mg mit sofortiger Freisetzung eines Wirkstoffs (hier nachstehend „Arzneistoff" oder „Medikament") mit einer kurzen Halbwertszeit wie Guaifenesin einem Patienten dreimal innerhalb von 12 Stunden verabreicht werden, um zum Erzielen einer therapeutischen Wirkung eine angemessene Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs aufrecht zu halten. Dies führt zu einer Reihe von drei Serumkonzentrationsprofilen bei dem Patienten, in welchen eine rasche Zunahme des Arzneistoffs, gefolgt von einer ähnlich raschen Abnahme vorliegt. Derartige rasche Zunahmen und Abnahmen bieten dem Patienten ein kurzes Fenster einer geeigneten Blutkonzentration des Medikaments für eine optimale Therapie. Demgegenüber müsste eine Dosierungsform mit 1200 mg mit Langzeitfreisetzung einem Patienten nur eimal alle 12 Stunden verabreicht werden, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Dosierungsformen mit Langzeitfreisetzung steuern im Allgemeinen die Geschwindigkeit der wirksamen Arzneistoffabsorption, sodass eine überschüssige Arzneistoffabsorption vermieden wird, während die effektive Blutkonzentration des Arzneistoffs aufrecht gehalten wird, um einen Patienten über eine längere Zeitdauer mit einer gleich bleibenden Wirkung zu versorgen.
Neben dem Reduzieren der Dosierungshäufigkeit und dem Bereitstellen einer gleich bleibenderen therapeutischen Wirkung sind Dosierungsformen mit Langzeitfreisetzung im Allgemeinen beim Reduzieren von durch einen Arzneistoff verursachten Nebenwirkungen hilfreich. Da Dosierungsformen mit Langzeitfreisetzung den Arzneistoff in langsam zunehmenden Mengen gegenüber den zyklischen hohen und niedrigen Konzentrationen von Formulierungen mit sofortiger Freisetzung abgeben, ist es für den Körper eines Patienten leichter, den Arzneistoff aufzuschließen, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen vermieden werden. Für Patienten, die sich Therapien selbst verabreichen, (ihren Dosierungsformen mit Langzeitfreisetzung aufgrund der geringeren Dosierungshäufigkeit, der geringeren Menge an zu konsumierenden Dosierungseinheiten und der reduzierten unerwünschten Nebenwirkungen im Allgemeinen zu einer größeren Einhaltung.
Formulierungen mit Langzeitfreisetzung für die laufende oder zeitlich gesteuerte Freisetzung von Medikamenten sind auf dem Fachgebiet bekannt. Im Allgemeinen enthalten derartige Formulierungen Arzneistoffteilchen, die mit einem Polymermaterial oder einer Mischung von Materialien, das/die gegenüber Abbau oder Sprengung im Magen und/oder im Darm für eine ausgewählte Zeitdauer resistent ist, gemischt oder damit bedeckt ist/sind. Die Freisetzung des Arzneistoffs kann je nach der Beschaffenheit des verwendeten Polymermaterials oder der verwendeten Polymermischung durch Herauslösen, Auswaschung, Aufbrechen, Diffusion oder ähnlichen Aktionen erfolgen.
Herkömmlicherweise verwendeten Arzneimittelhersteller hydrophile, hydrokolloidale gelbildende Polymere wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Pullulan zum Formulieren von Tabletten oder Kapseln mit Langzeitfreisetzung. Diese Polymere bilden beim Aussetzen einer wässrigen Umgebung mit niedrigem pH-Wert zuerst ein Gel, wodurch das in der Polymermatrix enthaltene Wirkmedikament langsam diffundiert. Tritt das Gel in eine Umgebung mit höherem pH-Wert wie diejenige, die in den Gedärmen zu finden ist, ein, löst es sich allerdings, was zu einer weniger gesteuerten Arzneistofffreisetzung führt. Zum Bereitstellen von besseren Langzeitfreisetzungseigenschaften in Umgebungen mit höherem pH-Wert verwenden manche Arzneimittelhersteller Polymere, die sich nur bei höheren pH-Werten lösen, wie Acrylharze, Acryllatexdispersionen, Celluloseacetatphthalat und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat entweder allein oder in Kombination mit hydrophilen Polymeren.
Im Allgemeinen werden diese Formulierungen durch Kombinieren des Medikaments mit einem fein verteilten Pulver des hydrophilen Polymers oder der hydrophilen und wasserunlöslichen Polymere hergestellt. Diese Inhaltsstoffe werden mit Wasser oder einem organischen Lösungsmittel gemischt und granuliert, und die Granulierung wird getrocknet. Die trockene Granulierung wird dann weiter mit verschiedenen pharmazeutischen Zusatzstoffen gemischt und zu Tabletten gepresst.
Wenngleich diese Formulierungstypen zum Herstellen von Langzeitfreisetzungseigenschaften vorweisenden Dosierungsformen bisher erfolgreich verwendet wurden, weisen diese Formulierungen im Allgemeinen nicht das gewünschte Freisetzungsprofil oder die gewünschte Serumkonzentration des Medikaments über eine längere Zeitdauer auf. Diese Formulierungen mit Langzeitfreisetzungen führen im Allgemeinen zu einer Verzögerung des Erscheinens des Arzneistoffs im Blutstrom, wodurch die therapeutische Wirkung verzögert wird. Zudem ist, wenn der Arzneistoff erscheint, seine maximale Serumkonzentration (C_max) niedriger als die maximale Serumkonzentration, die für das wirksamste therapeutische Ergebnis erforderlich ist. Weiterhin setzen die meisten Formulierungen, die eine zwölfstündige Wirksamkeit beanspruchen, nahezu alles ihres Arzneistoffs zum Ende hin der zwölfstündigen Dauer frei, wodurch die Formulierung zum Ende der zwölfstündigen Dauer hin weniger wirksam wird. Zum Verhindern dessen, dass Blutserumkonzentrationen des aktiven Arzneistoffs bei längeren Zeitdauern unter einen therapeutisch wirksamen Spiegel fallen, erhöhen viele Hersteller die Arzneistoffstärke der Dosierungsform. Die Erhöhung der Arzneistoffstärke führt jedoch zu einer gleichzeitigen Zunahme an Nebenwirkungen.
Zum Verbessern des Freisetzungsprofils von bestimmten Dosierungsformen mit Langzeitfreisetzung stellten manche Arzneimittelhersteller Tabletten und Kapseln her, die eine Kombination einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung und einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung umfassen. Wenngleich diese Lösung die C_max und die Zeitlänge vor dem Erscheinen des Arzneistoffs im Blutstrom bei manchen Formulierungen verbessert, wird die verlängerte therapeutische Wirkung nicht verbessert.
Weiterhin weist jedes Medikament andere Löslichkeitseigenschaften und pH-Abhängigkeiten auf, die seine Auflösungsgeschwindigkeit und daher seine Bioverfügbarkeit beeinflussen. Die Bioverfügbarkeit kann auch durch eine Anzahl von Faktoren wie den Mengen und Typen von verwendeten Hilfsstoffen, das Granulierungsverfahren, Presskräfte (bei der Tablettenherstellung), den Oberflächenbereich, der zur Auflösung verfügbar ist, und Umgebungsfaktoren wie der Bewegung im Magen und der Gegenwart von Nahrung beeinflusst werden. Aufgrund dieser zahlreichen Faktoren spielen spezifische Formulierungen eine bedeutende Rolle bei der Herstellung von festen Dosierungsformen mit verlängerter Wirkung, insbesondere bei der Herstellung von festen Dosierungsformen, die für eine optimale therapeutische Wirkung eine geeignete Bioverfügbarkeit erzielen.
Guaifenesin ist chemisch als 3-(2-Methoxyphenoxy)-1,2-propandiol bekannt. Es ist ein Schleimlöser, ein Arzneistoff, der die Absonderung von Fluida des Atemwegstrakts erhöht und die Lösung von Schleim und Bronchialsekreten unterstützt. Durch Reduzieren der Viskosität von Sekreten erhöht Guaifenesin die Effizienz eines Hustenreflexes und der Zillarwirkung beim Entfernen von angesammelten Sekreten aus der Luftröhre und den Lungen. Guaifenesin wird vom Darmtrakt leicht absorbiert und rasch metabolisiert und im Urin ausgeschieden. Guaifenesin weist eine typische Plasmahalbwertszeit von etwa einer Stunde auf. Aufgrund der raschen Metabolisierung und Ausscheidung von Guaifenesin stellen typische Guaifenesin-Dosierungstabletten mit sofortiger Freisetzung nur ein kurzes Fenster der therapeutischen Wirksamkeit für Patienten bereit, was zu den verschiedenen vorstehend beschriebenen anerkannten Problemen führt.
Bodmeier, R. et al., Proc. Program, 18. Int. Symp. Controlled Release Bioact. Mater., (1991), 157–8 offenbart Guaifenesin enthaltende Abgabesysteme in mehreren Einheiten mit verlängerter Freisetzung auf der Basis entweder von wasserlösli chen (HPMC) oder -unlöslichen (z. B. Acryllatexdispersion) Trägermaterialien, die durch ionotrope Gelbildung von Polysaccharid hergestellt werden.
EP-A-0 384 514 offenbart eine Tablette mit Zweifachwirkung, umfassend: a) eine Außentablette, umfassend eine erste Guaifenesindosis, die in einer pH-unabhängigen hydrophilen Polymermatrix dispergiert ist, und b) eine Innentablette, umfassend eine zweite Guaifenesindosis in einer rasch aufsprengenden Exzipientenbasis. Die Zusammensetzung hält wirksame Konzentrationen für 12 Stunden aufrecht. Allerdings betont das Dokument den Gegensatz zu Präparaten unter Verwendung einer Vorgehensweise mit sofortiger Freisetzung/Langzeitfreisetzung.
Nichts auf dem Stand der Technik beschrieb bisher eine Guaifenesin-Dosierungsform mit Langzeitfreisetzung, die einen C_max aufweist, der mit demjenigen einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung gleichwertig ist, im Blutstrom so schnell wie eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung erscheint und dennoch für mindestens 12 Stunden eine therapeutische Wirkung beibehält.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung überwindet die Probleme und Nachteile, die mit den gegenwärtigen Strategien und Gestaltungen bei der Formulierung von Guaifenesin-Dosierungsformen mit modifizierter Freisetzung verbunden sind.
Diese Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Formulierung mit Langzeitfreisetzung, die Guaifenesin umfasst. Die Formulierung mit Langzeitfreisetzung kann eine Kombination mindestens eines hydrophilen Polymers und mindestens eines wasserunlöslichen Polymers umfassen. Das Gesamtgewichtsverhältnis von hydrophilem Polymer zu wasserunlöslichem Polymer kann in einem Bereich von etwa eins zu eins (1:1) bis etwa sechs zu eins (6:1), stärker bevorzugt in einem Bereich von etwa drei zu zwei (3:2) bis etwa vier zu eins (4:1) liegen und am meisten bevorzugt etwa zwei zu eins (2:1) betragen. Wird eine die Formulierung mit Langzeitfreisetzung umfassende Tablette einem wässrigen Medium mit niedrigem pH-Wert wie demjenigen, das im Magen vorzufinden ist, ausgesetzt, geliert die Polymerkombination, wodurch bewirkt wird, dass Guaifenesin aus dem Gel diffundiert. Wandert die Tablette zu den Gedärmen, wo ein wässriges Medium mit höherem pH-Wert vorherrscht, beginnt das Gel, sich zu lösen, wodurch Guaifenesin in gesteuerten Mengen freigesetzt wird. Die Tablette ist in der Lage, über einen längeren Zeitraum, d. h. zwölf oder mehr Stunden therapeutisch wirksame Guaifenesin-Mengen freizusetzen.
Diese Erfindung betrifft auch eine Guaifenesin-Tablette mit modifizierter Freisetzung, die zwei gesonderte Anteile (eine zweischichtige Tablette), einen Anteil mit rascher Freisetzung und einen Anteil mit Langzeitfreisetzung, umfasst, wobei jeder Anteil eine spezifische Guaifenesin-Menge umfasst. Der Anteil mit rascher Freisetzung wird derart formuliert, dass er sich in einem wässrigen sauren Medium, wie demjenigen, das im Magen vorzufinden ist, löst um in dem Anteil enthaltendes Guaifenesin schnell freizusetzen. Der Anteil mit Langzeitfreisetzung kann eine wie vorstehend beschriebene Kombination eines hydrophilen Polymers in einem Verhältnisbereich von etwa eins zu eins (1:1) bis etwa sechs zu eins (6:1), stärker bevorzugt in einem Bereich von etwa drei zu zwei (3:2) bis etwa vier zu eins (4:1) und am meisten bevorzugt etwa zwei zu eins (2:1) mit einem wasserunlöslichen Polymer umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Guaifenesin-Präparate mit modifizierter Freisetzung des vorstehend beschriebenen Typs in der Form von Kapseln sowohl mit Perlen aus einer Formulierung mit rascher Freisetzung als auch mit Perlen aus einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung.
Die zweischichtige Tablette der vorliegenden Erfindung weist eine maximale Serumkonzentration (C_max) und eine Verfügbarkeitsdauer im Blutstrom vor, die mit einer Tablette mit sofortiger Freisetzung gleichwertig sind. Die zweischichtige Tablette stellt auch eine Langzeitfreisetzung von Guaifenesin über eine Dauer von mindestens zwölf Stunden aus einer Dosis bereit. Die zweischichtige Tablette der vorliegenden Erfindung hält ferner Serumkonzentrationsspiegel von Guaifenesin bei einem therapeutisch wirksamen Spiegel für eine Dauer von mindestens zwölf Stunden aufrecht, ohne die Arzneistoffstärke der Dosierungsform zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Formulierungen mit Langzeitfreisetzung und zweischichtigen Guaifenesin-Tabletten der vorliegenden Erfindung. Ein Beispiel für ein Herstellungsverfahren für eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung umfasst das Mischen eines hydrophilen Polymers und von Wirkstoffen in einem Mischer, Zusetzen von Wasser zu dem Gemisch und Fortsetzen des Mischens und Zerkleinerns, Trocknen des Gemischs zum Erhalt von in hydrophilem Polymer eingekapseltem Granulat, Mahlen und Sieben der erhaltenen Granulierung und Mischen dessen mit verschiedenen pharmazeutischen Zusatzstoffen, zusätzlichem hydrophilem Polymer und wasserunlöslichem Polymer. Die Formulierung kann dann tablettiert und ferner mit einem Schutzüberzug befilmt werden, der sich im Magensaft rasch löst oder dispergiert.
Ein Beispiel für ein Herstellungsverfahren für eine zweischichtige Tablette umfasst das Mischen einer Guaifenesin-Menge mit verschiedenen Exzipienten, Farbmitteln und/oder anderen pharmazeutischen Zusatzstoffen zum Bilden einer Formulierung mit rascher Freisetzung, Mischen einer weiteren Guaifenesin-Menge mit einem hydrophilen Polymer, einem wasserunlöslichen Polymer und verschiedenen Exzipienten, Farbmitteln und/oder anderen pharmazeutischen Zusatzstoffen zum Bilden einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung und Pressen einer Menge der Formulierung mit rascher Freisetzung mit einer Menge der Formulierung mit Langzeitfreisetzung zum Bilden einer zweischichtigen Tablette. Die Tablette kann dann wahlweise mit einem Schutzüberzug überzogen werden, der sich im Magensaft rasch löst oder dispergiert.
Andere Aufgaben, Vorteile und Ausführungsformen der Erfindung sind teilweise in der folgenden Beschreibung dargelegt und werden teilweise aus dieser Beschreibung klar oder können aus der Anwendung der Erfindung erlernt werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Flussdiagramm, das Schritte in einem Nassgranulierungsverfahren zur Herstellung der Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung darstellt.
2 ist ein Flussdiagramm, das Schritte in einem Trockengranulierungsverfahren zur Herstellung der Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung darstellt.
3 ist ein Flussdiagramm, das Schritte in einem Verfahren zur Herstellung der zweischichtigen Tablette der vorliegenden Erfindung darstellt.
4 ist ein Diagramm, das die Auflösungsprofile von Tabletten zeigt, die zwei verschiedene Formulierungen mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung umfasst.
5 ist ein Diagramm, das die Auflösungsprofile einer Dosierungsform mit sofortiger Freisetzung und von zwei Dosierungsformen mit Langzeitfreisetzung von Guaifenesin zeigt, wobei sämtliche davon auf dem Fachgebiet bekannt sind.
6 ist ein Diagramm, das die Plasmakonzentration von Guaifenesin im Zeitablauf bei gesunden freiwilligen Menschen zeigt, die mit drei verschiedenen Guaifenesin-Formulierungen, einer auf dem Fachgebiet bekannten Formulierung mit sofortiger Freisetzung und zwei verschiedenen Formulierungen mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung, dosiert wurden.
7 ist ein Diagramm, das die Plasmakonzentration von Guaifenesin im Zeitablauf bei gesunden freiwilligen Menschen aus einer auf dem Fachgebiet bekannten Tablettencharge mit sofortiger Freisetzung, einer nicht-geschichteten Tablettencharge mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung und zwei zweischichtigen Tablettenchargen mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung (wobei eine 600 mg einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung und 600 mg einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung und die andere 400 mg einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung und 800 mg einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung umfasst) zeigt.
8 ist ein Diagramm, das die Auflösungsprofile von vier Tabletten mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung zeigt: eine Tablette ist nicht geschichtet, umfassend 1200 mg einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung; eine andere Tablette ist zweischichtig, umfassend 600 mg einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung und 600 mg einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung; eine andere Tablette ist zweischichtig, umfassend 800 mg einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung und 400 mg einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung; und noch eine andere Tablette ist zweischichtig, umfassend 1000 mg einer Formu lierung mit Langzeitfreisetzung und 200 mg einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung.
9 ist ein Diagramm, das die Plasmakonzentration von Guaifenesin über ein durchschnittlich 12-stündiges Intervall (entnommen von 11-stündigen Intrvallen über eine Dauer von 5,5 Tagen) bei gesunden freiwilligen Menschen aus einer auf dem Fachgebiet bekannten Tablettencharge mit sofortiger Freisetzung und einer zweischichtigen Tablettencharge mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung zeigt.
10 ist ein Diagramm, das die Plasmakonzentration von Guaifenesin im Zeitablauf (im letzten zwölfstündigen Intervalle der vorstehend beschriebenen 11-stündigen Intervalle) bei gesunden freiwilligen Menschen aus einer auf dem Fachgebiet bekannten Tablettencharge mit sofortiger Freisetzung und einer zweischichtigen Tablettencharge mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung zeigt.
11 ist ein Diagramm, das die mittlere Plasmakonzentration von Guaifenesin über eine 16-stündige Dauer bei 27 gesunden freiwilligen Menschen aus zweischichtigen 600-mg-Tabletten mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung, die nüchternen Freiwilligen verabreicht wurden; zweischichtigen 1200-mg-Tabletten mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung, die nüchternen Freiwilligen verabreicht wurden; und zweischichtigen 1200-mg-Tabletten mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung, die Freiwilligen verabreicht wurden, die eine fettreiche Mahlzeit zu sich genommen hatten, zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Formulierung mit modifizierter Freisetzung, die Guaifenesin umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung eine Kombination eines hydrophilen Polymers in einem Verhältnisbereich von etwa eins zu eins (1:1) bis etwa sechs zu eins (6:1), stärker bevorzugt in einem Bereich von etwa drei zu zwei (3:2) bis etwa vier zu eins (4:1) und am meisten bevorzugt etwa zwei zu eins (2:1) mit einem wasserunlöslichen Polymer. Die Formulierung mit Langzeitfreisetzung kann zu einer Tablette gepresst werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine neue gepresste Tablette, die aus zwei Anteilen (eine zweischichtige Tablette): einem Anteil, der eine Formulierung mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung umfasst, und einem Anteil, bei welchem es sich um eine Tablette mit sofortiger Freisetzung handelt, hergestellt ist.
a) Formulierung mit Langzeitfreisetzung
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung Guaifenesin, gemischt mit einer Polymermischung, die aus mindestens einem hydrophilen Polymer und mindestens einem wasserunlöslichen Polymer besteht. In einer weiteren Ausführungsform kann die Formulierung mit Langzeitfreisetzung eine Kombination von Guaifenesin und mindestens eines anderen Arzneistoffs, einschließend, aber nicht beschränkt auf ein hustenstillendes Mittel wie Dextromethorphanhydrobromid, einen Schleimlöser wie Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pseudoephedrimhydrochlorid oder Ephedrin, ein Antihistamin wie Chlorpheniraminmaleat, Brompheniraminmaleat, Pheninmdamintartrat, Pyrilaminmaleat, Doxylaminsuccinat, Phenyltoloxamincitrat, Diphenydraminhydrochlorid, Promethaxin und Clemastrinfumerat oder eine Kombination davon, umfassen.
Hydrophile Polymere, die zur Verwendung in der Formulierung mit Langzeitfreisetzung geeignet sind, schließen ein: ein oder mehrere natürliche oder teilweise oder vollständig synthetische hydrophile Gummis wie Akaziengummi, Tragacanthgummi, Johannisbrotkernmehl, Guargummi oder Karayagummi, modifizierte Cellulosesubstanzen wie Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose; proteinhaltige Substanzen wie Agar, Pektin, Carrageen und Alginate; und andere hydrophile Polymere wie Carboxypolymethylen, Gelatine, Casein, Zein, Bentonit, Magnesium, Aluminiumsilicat, Polysaccharide, modifizierte Stärkederivate und andere dem Fachmann bekannte hydrophile Polymere oder eine Kombination derartiger Polymere.
Diese hydrophilen Polymere gelieren und lösen sich langsam in wässrigen sauren Medien, wodurch es ermöglicht wird, dass das Guaifenesin aus dem Gel in den Magen diffundiert. Erreicht das Gel die Gedärme, löst es sich in gesteuerten Mengen in dem Medium mit höherem pH-Wert, in welchem das Guaifenesin selbst ziemlich absorbierbar ist, um eine Langzeitfreisetzung von Guaifenesin im gesamten Verdauungstrakt zu ermöglichen. Bei bevorzugten hydrophilen Polymeren handelt es sich um die Hydroxypropylmethylcellulosen, wie diejenigen, die durch Dow Chemical Company hergestellt werden und als METHOCEL^®-Ether bekannt sind. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich in einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung bei dem hydrophilen Polymer um einen METHOCEL^®-Ether, der als METHOCEL^®-E10 bekannt ist.
Bei wasserunlöslichen Polymeren, die zur Verwendung in der Formulierung mit Langzeitfreisetzung geeignet sind, handelt es sich um Polymere, die sich in Lösungen mit einem pH-Wert unter 5 im Allgemeinen nicht und in basischen Lösungen langsamer als das hydrophile Polymer lösen. Da das Polymer in Umgebungen mit niedrigem pH-Wert wie denjenigen, die im Magensaft vorzufinden sind, unlöslich ist, unterstützt es die Verzögerung der Arzneistofffreisetzung in diesen Regionen. Gleichermaßen unterstützt es, da sich das Polymer in Lösungen mit höherem pH-Wert langsamer als hydrophile Polymere löst, die Verzögerung der Arzneistofffreisetzung in den gesamten Gedärmen. Diese insgesamt verzögerte Freisetzung führt zu einer gleichmäßigeren Serumkonzentration von Guaifenesin.
Die wasserunlöslichen Polymere, die zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, schließen ein: Polyacrylsäuren, Acrylharze, Acryllatexdispersionen, Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und andere dem Fachmann bekannte Polymere. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung das Acrylharz CARBOPOL^® 974P, zur Verfügung gestellt von BF Goodrich.
Eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung kann ferner pharmazeutische Zusatzstoffe umfassen, einschließend, aber nicht beschränkt auf: Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, pulverförmige Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle, Talkum, Polyethylenglycol und Mineralöl; Farbmittel wie Emerald Green Lake und verschiedene FD&C-Farben; Bindemittel wie Saccharose, Lactose, Gelatine, Stärkepaste, Akaziengummi, Tragacanth, Povidon, Polyethylenglycol, Pullulan und Maissirup; Gleitmittel wie kolloidales Siliciumdioxid und Talkum; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Triethanolamin, Polyoxyethylensorbit, Poloxalkol und quartäre Ammoniumsalze; Konservierungsmittel und Stabilisatoren; Exzipienten wie Lactose, Mannit, Glucose, Fructose, Xylose, Galactose, Saccharose, Maltose, Xylit, Sorbit, Chlorid-, Sulfat- und Phosphatsalze von Kalium, Natrium und Magnesium; und/oder beliebige andere dem Fachmann bekannte pharmazeutische Zusatzstoffe. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung ferner Magnesiumstearat und Emerald Green Lake. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Formu lierung mit Langzeitfreisetzung ferner Magnesiumstearat und FD&C-Blue #1 Aluminum Lake Dye.
Eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung kann mindestens einen Arzneistoff, mindestens ein hydrophiles Polymer, mindestens ein wasserunlösliches Polymer und mindestens einen pharmazeutischen Zusatzstoff in beliebiger geeigneter prozentualer Menge umfassend, die die zu einem therapeutisch wirksamen Serumkonzentrationsprofil für volle 12 Stunden führende Auflösung des Arzneistoffs ermöglicht. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung etwa 95,5% Guaifenesin, etwa 2,4% Hydroxypropylmethylcellulose, etwa 1,2% Acrylharz, etwa 0,5% Magnesiumstearat und etwa 0,3% Farbmittel wie Emerald Green Lake oder FD&C Blue #1.
Die vorliegende erfinderische Formulierung mit Langzeitfreisetzung steuert die Freisetzung von Guaifenesin in den Verdauungstrakt langsam im Zeitablauf. Der Arzneistoff Guaifenesin macht eine Verschiebung hinsichtlich der Wasserlöslichkeit in dem Sinne durch, wie sich der pH-Wert der Umgebung, in welchem er vorherrscht (d. h. Magen gegenüber Darmtrakt) ändert. In einer saureren Umgebung, wie derjenigen, die im Magen vorzufinden ist, ist Guaifenesin weniger löslich, während Guaifenesin in einer Umgebung mit höherem pH-Wert, wie derjenigen, die in den Gedärmen vorzufinden ist, leicht löslich ist. Die Auflösungsgeschwindigkeit von Guaifenesin im gesamten Verdauungstrakt ist folglich beim bestimmen von Guaifenesin-Konzentrationen, die während des Aufschlusses der Arzneistoffformulierung im Blut und in den Geweben erhalten werden, von primärer Bedeutung.
Zum Aufrechthalten einer Blutkonzentration von Guaifenesin, die eine gute therapeutische Wirkung bereitstellt, wird die Freisetzung oder Auflösung von Guaife nesin aus einer Formulierungsmatrix vorzugsweise durch die Gedärme verzögert und/oder gesteuert. Die Kombination von hydrophilen und wasserunlöslichen Polymeren der Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung geliert, wenn sie Medien mit niedrigem pH-Wert ausgesetzt wird. Dadurch wird eine Matrix gebildet, aus welcher Guaifenesin diffundieren kann. Wird die gelierte Polymerkombination Medien mit einem höheren pH-Wert ausgesetzt, beginnt das Gel, sich langsam zu lösen, wodurch Guaifenesin mit einer gesteuerten Geschwindigkeit freigesetzt wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung ein hydrophiles Polymer, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose in einem Verhältnisbereich von etwa eins zu eins (1:1) bis etwa sechs zu eins (6:1), stärker bevorzugt in einem Bereich von etwa drei zu zwei (3:2) bis etwa vier zu eins (4:1) und am meisten bevorzugt etwa zwei zu eins (2:1) mit einem wasserunlöslichen Polymer, vorzugsweise Acrylharz. Ferner umfasst eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung in einer bevorzugten Ausführungsformn nicht mehr als 6% hydrophiles Polymer. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung nicht mehr als 2,5% hydrophiles Polymer. Die Erfinder entdeckten, dass diese Kombination zu einem Serumkonzentrationsprofil von Guaifenesin führt, das eine optimale therapeutische Konzentration für mindestens zwölf Stunden bereitstellt.
Eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung kann gemäß jedem beliebigen dem Fachmann der Arzneimittelherstellung bekannten Verfahren hergestellt werden. In einer Ausführungsform können Guaifenesin und ein hydrophiles Polymer in einem Mischer mit einem aliquoten Teil von Wasser gemischt werden, um eine Nassgranulierung zu bilden. Die Granulierung kann getrocknet werden, um mit hydrophilem Polymer eingekapseltes Guaifenesingranulat zu erhalten. Die erhaltene Granulierung kann gemahlen, gesiebt, dann mit verschiedenen pharmazeutischen Zusatzstoffen, wasserunlöslichem Polymer und zusätzlichem hydrophilem Polymer vermischt werden. Die Formulierung kann dann tablettiert und ferner mit einem Schutzüberzug, der sich im Magensaft rasch löst oder dispergiert, befilmt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform eines Verfahrens zur Herstellung einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung kann das Laden von etwa 126 kg GUAIFENESIN und etwa 2 kg METHOCEL^® E10M in einen Hochschermischer umfassen. Das METHOCEL^® E10M und GUAIFENESIN können für eine Dauer von etwa sieben Minuten mit einer Mischgeschwindigkeit von etwa 150 UpM und einer Häckselgeschwindigkeit von etwa 2000 UpM gemischt werden. Die Misch- und Häckselgeschwindigkeiten können dann für eine Dauer von fünf Minuten auf etwa 200 UpM bzw. 3000 UpM erhöht werden, während etwa 49 kg Wasser dem Mischerinhalt zugesetzt werden. Der Mischer kann für eine Dauer von zwei weiteren Minuten betrieben werden, um die Granulierung zu vervollständigen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Abschaltung für die Mischerbeladung auf 21 Kilowatt eingestellt.
Die Nassgranulierung kann in eine Wirbelbettschüssel geleert und in einen Wirbelbetttrockner gegeben werden, der auf einen Trocknerluftstrom von 900 CFM und eine Einlasstemperatur von etwa 50 bis etwa 55°C bis die Auslasstemperatur mit einer Geschwindigkeit von 1°C pro Minute zunimmt, eingestellt ist. Der Luftstrom kann dann auf 600 CFM gesenkt werden, und die Einlasstemperatur kann auf 43°C gesenkt werden, bis die Granulierung bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 0,5% getrocknet ist. In einer anderen Ausführungsform wird die Auslasstemperatur auf eine Absperrung von 48°C eingestellt. In noch einer anderen Ausführungsform kann ein Agitator in der Wirbelbettschüssel periodisch während des Trocknens betrieben werden. Die getrocknete Granulierung kann durch eine Mühle geleitet werden, die mit einer derart geeigneten Siebgröße ausgestattet ist, dass nicht mehr als etwa 30% der erhaltenen Granulierung durch ein Sieb mit einer Maschenzahl von 100 hindurch geht und nicht mehr als etwa 10% der erhaltenen Granulierung auf einem Sieb mit einer Maschenzahl von 10 zurück gehalten werden. In einer bevorzugten Ausführungsform kann die getrocknete Granulierung durch eine Mühle geleitet werden, die mit einem Sieb mit einer Größe von 0,109'' mit einer Mühlengeschwindigkeit von etwa 500 bis etwa 1500 UpM und einer Schneckeneinspeisungsgeschwindigkeit von etwa 35 bis etwa 45 UpM ausgestattet ist. Die erhaltene gesiebte Granulierung besteht zu etwa 95% aus GUAIFENESIN und wird hier nachstehend als GUAIFENESIN DC (Direct Compressed; direkt gepresst) bezeichnet. Die gesiebte Granulierung kann in einen V-Mischer mit 10 Kubikfuß überführt, mit weiteren etwa 0,6 kg METHOCEL® E10M, etwa 0,3 kg eines Farbmittels wie EMERALD GREEN LAKE oder FD&C BLUE #1, etwa 0,7 kg Magnesiumstearat und etwa 1,3 kg CARBOPOL^® 974P kombiniert werden. Die Kombination kann für eine Dauer von etwa drei Minuten vermischt werden.
Die erhaltene Formulierung kann ferner an einer Tablettenpressmaschine unter Verwendung von Fertigungsmitteln gepresst werden, um Tabletten zu bilden. Die Tabletten können je nach der gewünschten Tablettendosierungsstärke jede/s beliebige geeignete Gewicht, Größe und Gestalt aufweisen. In einer Ausführungsform können diese Tabletten ferner in eine Überzugspfanne geladen und mit OPADRY^® Y-S-3-714 (zur Verfügung gestellt von COLORCON, INC.) befilmt und in der Pfanne luftgetrocknet werden.
Eine andere Ausführungsform eines Verfahrens zur Herstellung einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung kann das Vermischen der Arzneistoffe, des hydrophilen Polymers, des wasserunlöslichen Polymers und von beliebigen pharmazeutischen Zusatzstoffen umfassen. Die erhaltene Mischung kann dann zu Tabletten gepresst und, falls gewünscht, mit einem Schutzüberzug, der sich im Magensaft rasch löst oder dispergiert, befilmt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform für ein derartiges Verfahren können etwa 126 kg GUAIFENESIN DC (Reinheit etwa 95%), etwa 2,6 kg METHOCEL^® E10M, etwa 1,3 kg CARBOPOL^® 974P und etwa 0,333 kg eines Farbmittels wie EMERALD GREEN LAKE oder FD&C BLUE #1 in einen V-Mischer mit 10 Kubikfuß geladen werden. Die Inhaltsstoffe können für eine Dauer von etwa 20 Minuten vermischt werden, wobei zu diesem Zeitpunkt etwa 0,6 kg Magnesiumstearat den vermischten Inhaltsstoffen zugesetzt werden können. Das Gemisch kann für eine weitere Dauer von etwa 10 Minuten vermischt werden. Die erhaltene Formulierung kann ferner an einer Tablettenpressmaschine unter Verwendung von Fertigungsmitteln gepresst werden, um Tabletten zu bilden. Die Tabletten können je nach der gewünschten Tablettendosierungsstärke jede/s beliebige geeignete Gewicht, Größe und Gestalt aufweisen. In einer Ausführungsform können diese Tabletten ferner in eine Überzugspfanne geladen und mit OPADRY^® Y-S-3-714 (zur Verfügung gestellt von COLORCON, INC.) befilmt und in der Pfanne luftgetrocknet werden.
Tabletten, die eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung umfassten, wurden wie in den nachstehenden Beispielen 1, 2 und 3 beschrieben hergestellt und sowohl auf in-vitro- als auch in-vivo-Eigenschaften getestet. Beim in-vitro-Testen wurden die Auflösungsgeschwindigkeiten dieser Tabletten mit Tabletten mit modifizierter Freisetzung, die ohne Acrylharz formuliert waren (BEISPIEL 1), und drei im Handel erhältlichen Tabletten, wobei es sich bei einer um eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung und bei den anderen beiden um Formulierungen mit modifizierter Freisetzung handelte, verglichen. Tabletten, die die Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung umfassten, wiesen eine langsamere, mehr gesteuerte Freisetzung von Guaifenesin über eine Dauer von zwölf Stunden, als jede der anderen Tabletten (siehe BEISPIEL 1 und 2, und 4 und 5) vor.
Beim in-vivo-Testen wurden Serumkonzentrationen von Probanden, die Tabletten einnahmen, die die Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung umfassten, mit Serumkonzentrationen von Probanden, die Guaifenesin- Tabletten mit sofortiger Freisetzung und Guaifenesin-Tabletten mit modifizierter Freisetzung, die ohne Acrylharz formuliert waren (siehe BEISPIEL 3 und 6) verglichen. Tabletten, die die Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung umfassten, wiesen eine verbesserte Langzeitfreisetzung und therapeutische Konzentration in längeren Zeitdauern als die anderen beiden Formulierungen vor. Allerdings dauerte es bei Probanden, die Tabletten einnahmen, die die Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung umfassten, länger, dass Guaifenesin im Blutstrom erschien, und die maximale Serumkonzentration (C_max) von Guaifenesin betrug bei diesen Probanden weniger als die Hälfte von derjenigen der Probanden, die die Tabletten mit sofortiger Freisetzung einnahmen.
(b) Zweischichtige Tabletten
Zum Verbessern des C_max und der Geschwindigkeit des Erscheinens von Guaifenesin bei Patienten, während die therapeutische Wirkung für mindestens zwölf Stunden aufrecht gehalten wird, kann ein Anteil einer wie vorstehend beschriebenen Formulierung mit Langzeitfreisetzung der vorliegenden Erfindung mit einem Anteil einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung in einer zweischichtigen Tablette kombiniert werden.
Die Formulierung mit sofortiger Freisetzung kann Guaifenesin und verschiedene wie vorstehend beschriebene pharmazeutische Zusatzstoffe wie Schmiermittel, Farbmittel, Bindemittel, Gleitmittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Stabilisatoren und/oder beliebige andere dem Fachmann bekannte pharmazeutische Zusatzstoffe umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung Guaifenesin, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat und Magnesiumstearat. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung etwa 58% Guaifenesin, etwa 33% mikrokristalline Cellulose, etwa 8% Natriumstärkeglycolat und etwa 0,3% Magnesiumstearat umfassen.
Die zweischichtige Tablette kann gemäß jedem beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden. Die erhaltene Tablette kann die beiden Anteile in derart aneinander gepresster Form umfassen, dass die Fläche von jedem Anteil entweder als der obere Teil oder der untere Teil der Tablette freigelegt ist, oder die erhaltene Tablette kann den Anteil mit Langzeitfreisetzung in der Mitte, derart überzogen mit dem Anteil mit sofortiger Freisetzung, dass nur der Anteil mit sofortiger Freisetzung freigelegt ist, umfassen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst eine zweischichtige Tablette der vorliegenden Erfindung die Beiden Anteile in derart aneinander gepresster Form, dass die Fläche von jedem Anteil freigelegt ist.
Bei einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der zweischichtigen Tabletten der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung wie vorstehend beschrieben entweder gemäß einem Nassgranulierungs- oder einem Trockengranulierungsverfahren hergestellt. Die Formulierung mit sofortiger Freisetzung kann durch einfaches Vermischen des Guaifenesins mit beliebigen pharmazeutischen Zusatzstoffen hergestellt werden. In einer weiteren Ausführungsform werden geeignete Mengen von GUAIFENESIN DC, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglycolat in einem Mischer mit 10 Kubikfuß für eine Dauer von etwa 20 Minuten vermischt. Eine geeignete Menge Magnesiumstearat wird dann den Inhaltsstoffen zugesetzt und dies für eine Dauer von etwa zehn weiteren Minuten vermischt, um eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung herzustellen. Anteile der Formulierung mit Langzeitfreisetzung und der Formulierung mit sofortiger Freisetzung werden dann durch eine Tablettenpressmaschine, die in der Lage ist, zweischichtige Tabletten zu bilden, gepresst. In einer Ausführungsform können diese Tabletten ferner mit einem Schutzfilm, der im Magensaft rasch aufsprengt oder sich darin rasch auflöst, überzogen werden.
Die Tabletten können mit jedem beliebigen Verhältnis von Formulierung mit Langzeitfreisetzung zu Formulierung mit modifizierter Freisetzung hergestellt werden, das zu einem Blutprofil führt, das über längere Zeitdauern eine angemessene therapeutische Wirkung vorweist. In einer Ausführungsform umfassen die zweischichtigen Tabletten Anteile einer Formulierung mit Langzeitfreisetzung und einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung, die jeweils zu einem Verhältnis von etwa fünf zu eins (5:1) von Guaifenesin führen. Zum Beispiel können in einer zweischichtigen 1200-mg-Tablette mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung etwa 200 mg Guaifenesin in der Schicht mit sofortiger Freisetzung und etwa 1000 mg Guaifenesin in der Schicht mit Langzeitfreisetzung vorliegen.
In einer Ausführungsform der Herstellung einer zweischichtigen 1200-mg-Guaifenesin-Tablette mit modifizierter Freisetzung werden etwa 105 kg GUAIFENESIN DC, etwa 2,5 kg METHOCEL^® E10M, etwa 1,25 kg CARBOPOL^® 974 P und etwa 0,333 kg EMERALD GREEN LAKE oder FD&C BLUE #1 in einem P. K.-Mischer mit 10 Kubikfuß für eine Dauer von etwa 20 Minuten vermischt Etwa 0,6 kg Magnesiumstearat können dann zugesetzt werden, und dies wird für eine weitere Dauer von etwa 10 Minuten weiter vermischt, um die Formulierung mit Langzeitfreisetzung herzustellen. Etwa 21 kg GUAIFENESIN DC, etwa 11,75 kg mikrokristalline Cellulose und etwa 3 kg Natriumstärkeglycolat können in einem P. K.-Mischer mit 3 Kubikfuß für eine Dauer von etwa 20 Minuten vermischt werden. Etwa 0,1 kg Magnesiumstearat können dann zugesetzt werden, und dies wird für eine weitere Dauer von etwa 10 Minuten weiter vermischt, um die Formulierung mit sofortiger Freisetzung herzustellen. Die beiden Formulierungen können dann zur Herstellung von zweischichtigen Tabletten gepresst werden, in welchen etwa 75% jeder Tablette eine Formulierung mit Langzeitfreisetzung und etwa 25% jeder Tablette eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung sein kann. Die Tabletten können in jeder Dosierungs stärke, -größe oder -form vorliegen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind 1200-mg-Tabletten rund und weisen einen Durchmesser von etwa 5/8 Zoll, eine Dicke von etwa 0,28 Zoll-0,31 Zoll, ein Gewicht von etwa 1,46 Gramm und einen Härtebereich von etwa 15–40 SCU auf. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind 600-mg-Tabletten rund und weisen einen Durchmesser von etwa 1/2 Zoll, eine Dicke von etwa 0,218 Zoll-0,230 Zoll, ein Gewicht von etwa 0,729 Gramm und einen Härtebereich von etwa 12–30 SCU auf.
Der Anteil mit sofortiger Freisetzung der zweischichtigen Tablette wird derart formuliert, dass er sich in wässrigen Medien mit einem niedrigen pH-Wert, wie demjenigen, der im Magen vorzufinden ist, löst, um das in dem Anteil enthaltene Guaifenesin schnell freizusetzen. Dies führt zu einer raschen Bioverfügbarkeit einer hohen Guaifenesin-Konzentration. Wie nachstehend in BEISPIEL 6 und in den 9 und 10 aufgezeigt, führt der Anteil mit sofortiger Freisetzung der zweischichtigen Tablette zu einer maximalen Serumkonzentration (C_max) und einer Zeit der maximalen Serumkonzentration (T_max), die mit denjenigen von Tabletten mit sofortiger Freisetzung gleichwertig ist.
Der Anteil mit Langzeitfreisetzung geliert, wenn er Medien mit niedrigem pH-Wert ausgesetzt wird, wodurch es ermöglicht wird, dass der Anteil mit Langzeitfreisetzung der Tablette in den Darmtrakt wandert. In den Gedärmen wird der gelierte Anteil mit Langzeitfreisetzung Medien mit einem höheren pH-Wert ausgesetzt, was bewirkt, dass sich das Gel langsam löst, wodurch es ermöglicht wird, dass Guaifenesin aus der gelierten Matrix heraus diffundiert und sich heraus löst. Dies führt zu einer gesteuerten Bioverfügbarkeit über eine längere Zeitdauer (d. h. zwölf Stunden oder mehr), wodurch bewirkt wird, dass die Tablette eine längere therapeutische Wirkung bereitstellt. Dieses Ergebnis wird nachstehend in BEISPIEL 6 und in den 9 und 10 bewiesen – die Halbwertszeit der zweischichtigen Tablette mit modifizierter Freisetzung ist um mehr als 3 Stunden erhöht, und die Tablette weist einen AUC_inf(area under curve; die Fläche unter einer Plasmakonzentration-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis zur Unendlichkeit) von größer als 8000 Std.·μg/ml auf. Wie in BEISPIEL 7 und in 11 aufgezeigt, wiesen die zweischichtigen Tabletten der vorliegenden Erfindung ein weiteres überraschendes Ergebnis auf, indem eine 600-mg-Tablette einen T_max, der mit demjenigen einer 1200-mg-Tablette gleichwertig war, und den halben C_max und AUC_inf einer 1200-mg-Tablette aufwies. Folglich weist eine Guaifenesin-Tablette mit niedrigerer Dosierungsstärke der vorliegenden Erfindung ohne Einstellen oder Verändern der Zusammensetzung der Formulierung mit Langzeitfreisetzung oder zweischichtigen Tablette ein Plasmakonzentrationsprofil auf, das in etwa direkt proportional zu demjenigen einer Guaifenisin-Tablette mit höherer Dosierungsstärke ebenfalls der vorliegenden Erfindung ist. Wie ferner in BEISPIEL 7 und in 11 aufgezeigt, wiesen die zweischichtigen Tabletten der vorliegenden Erfindung ein weiteres überraschendes Ergebnis auf, indem der C_max und AUC_inf einer 1200-mg-Tablette, die Freiwilligen verabreicht wurde, die nüchtern waren, und der C_max und AUC_inf einer 1200-mg-Tablette, die Freiwilligen verabreicht wurde, die eine fettreiche Mahlzeit zu sich nahmen, etwa gleichwertig waren. Folglich weist eine zweischichtige Tablette der vorliegenden Erfindung eine reduzierte Nahrungswirkung vor, indem sie ungefähr gleichermaßen wirksam ist, wenn sie einem Patienten mit leerem und vollem Magen verabreicht wird.
BEZUGSBEISPIEL 1
Eine Charge von Guaifenesin-Tabletten mit Langzeitfreisetzung, Chargen-Nr. 7LB-31FC, mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 1260 mg

METHOCEL^® E10M 30 mg

EMERALD GREEN LAKE 4 mg

Magnesiumstearat 6,8 mg

Opadry^® Y-S-7413 13,01 mg
Eine andere Charge von Guaifenesin-Tabletten mit Langzeitfreisetzung, Chargen-Nr. 7LB-32FC, mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt:

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 1260 mg

METHOCEL^® E10M 30 mg

CARBOPOL^® 974P 15 mg

EMERALD GREEN LAKE 4 mg

Magnesiumstearat 6,8 mg

Opadry^® Y-S-7413 13,16 mg
Sechs Tabletten von Charge 7LB-31FC und sechs Tabletten von Charge 7LB-32FC wurden unter Verwendung einer Säure/Base-Auflösung auf eine in-vitro-Freisetzung von Guaifenesin getestet (leicht modifizierte Arzneistofffreisetzung des Typs USP 23/NF <711> unter Verwendung von Apparatur 2). Sechs Auflösungsgefäße eines USP-kalibrierten Hanson-Auflösungsbades, ausgestattet mit Wellen und Schaufeln, wurden mit 675 ml 0,1 N Salzsäure bei 37,0°C befüllt. Das Bad und die Gefäße wurden während des gesamten 12-stündigen Auflösungstests bei einer Temperatur von 37,0 ± 0,5°C gehalten. Die Schaufeln wurden derart eingestellt, dass sie mit 50 UpM rotierten, und langsam in die Gefäße abgesenkt. Eine Tablette von Charge 7LB-31 wurde dann in jedes Gefäß getropft.
In den ein- und zweistündigen Testintervallen wurden aus jedem Gefäß Proben mit 5 ml Auflösungslösung entnommen und durch einen Polyethylenfilter mit 10 Mikron in Glas-HPLC-Fläschchen filtriert. Direkt nach den zweistündigen Proben wurden 225 ml 0,2 M dreibasiges Natriumphosphat jedem Gefäß zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf etwa 6,8 zu erhöhen. Die Auflösung wurde für eine Dauer von zehn Minuten durchgeführt, wobei Proben mit 2,0 ml in 4-, 8-, 10-und 12-stündigen Intervallen aus jedem Gefäß entnommen wurden. Die filtrierten Proben aus jedem Probenahmeintervall wurden dann durch eine HPLC geleitet, um den Prozentgehalt an aus jeder Tablette in jedem der Probenahmeintervalle freigesetztem Guaifenesin zu bestimmen.

Dieselbe Auflösungstestvorgehensweise wurde für Charge 7LLB-32FC durchgeführt. Die Chargen ergaben Auflösungsprofile, die nachstehend und in 4 dargestellt sind. Charge 7LB-31

Gefäß Nr.	1 STD.	2 STD.	4 STD.	8 STD.	10 STD.	12 STD.
1	26	38	55	77	84	88
2	27	39	54	75	81	86
3	22	37	50	73	78	85
4	23	33	47	64	73	79
5	25	36	52	75	81	86
6	24	35	49	74	81	87
Durchschnitt	24,5	36,3	51,2	73,0	79,7	85,2

Charge 7LB-32FC

Gefäß Nr.	1 STD.	2 STD.	4 STD.	8 STD.	10 STD.	12 STD.
1	25	36	42	54	59	64,0
2	24	35	42	55	61	66
3	26	38	45	59	65	69
4	24	35	42	54	60	65
5	24	36	43	54	59	64
6	23	34	38	50	55	59
Durchschnitt	24,3	35,7	42,0	54,3	59,8	64,5

Beide Formulierungen zeigten eine Langzeitfreisetzung von Guaifenesin über eine 12-stündige Dauer. Charge 7LB-32FC zeigte identische Eigenschaften mit Charge 7LB-31FC in 0,1 HCl. In gepufferter Lösung zeigte allerdings Charge 7LB-32FC, die Charge, die ein 2:1-Verhältnis von METHOCEL^® E10M zu CARBOPOL^® 974P umfasste, eine statistisch langsamere Freisetzung als Charge 7LB-31FC, die METHOCEL^® E10M und kein CARBOPOL^® 974P umfasste. Eine langsamere Freisetzungsgeschwindigkeit in vitro überträgt sich auf eine langsamere, mehr gesteuerte Freisetzung mit einer längeren Arzneistoffwirkung in vivo – eine vorteilhafte Eigenschaft für pharmazeutische Produkte, die eine hohe Konzentration eines Wirkstoffs mit einer kurzen Halbwertszeit enthalten.
BEZUGSBEISPIEL 2

Eine Auflösungsstudie wurde durchgeführt, um Auflösungsprofile der Chargen 7LB-32FC und 7LB-31FC mit derzeit erhältlichen Guaifenesin-Dosierungsformen zu vergleichen. Eine Tablette mit sofortiger Freisetzung, ORGANIDIN NR^®, und zwei Tabletten mit Langzeitfreisetzung, HUMIBID L. A^® und DURATUSS^®, wurden derselben Auflösungsstudie wie für die Chargen 7LB-31FC und 7LB- 32FC in vorstehendem Beispiel 1 unterzogen. Bei Folgendem handelt es sich um eine Zusammenfassung der Ergebnisse, die auch in 5 dargestellt sind.

	ORGANIDIN NR^®	HUMIBID L. A^®	DURATUSS^®
	% freisgesetztes Guai	% freisgesetztes	% freisgesetztes
	fenesin	Guaifenesin	Guaifenesin
1 Std.	100	36	24
2 Std.	103	51	35
4 Std.	104	72	47
8 Std.	103	91	75
10 Std.	103	96	86
12 Std.	105	100	92

Das ORGANIDIN NR^® mit sofortiger Freisetzung setzte 100% des Guaifenesingehalts innerhalb der ersten Auflösungsstunde frei. Die beiden derzeit erhältlichen Dosierungsformen mit Langzeitfreisetzung zeigten eine langsamere Freisetzung von Guaifenesin. Allerdings setzte sowohl HUMIBID L. A^® aus auch DURATUSS^® Guaifenesin rascher als entweder Charge 7LB-31FC oder 7LB-32FC frei. Sowohl HUMIBID L. A^® als auch DURATUSS^® würden daher eine schnellere Freisetzungsgeschwindigkeit und folglich eine kurzlebigere therapeutische Wirkung in vivo aufweisen.
BEISPIEL 3
Das in-vivo-Verhalten von Tabletten mit Langzeitfreisetzung von Charge 7LB-31FC und Charge 7LB-32FC von Beispiel 1 wurde mit dem in-vivo-Verhalten einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung (ORGANIDIN NR^®) verglichen.
An der offenen Studie beteiligten sich 9 gesunde Freiwillige mit einem Alter von durchschnittlich 38 ± 11,01 Jahren mit einem Altersbereich von 23 Jahren bis 55 Jahren. Die Probanden wogen 175,56 ± 24,22 Pfd. mit einem Bereich von 143 bis 210 Pfd. Ein Proband war weiblich und der Rest männlich. Jeder Proband erhielt entweder eine 1200-mg-Dosis von einer der beiden vorstehend beschriebenen Tabletten mit Langzeitfreisetzung oder 400 mg alle vier Stunden in 3 Dosen der Formulierung mit sofortiger Freisetzung.
Blutproben (7 ml mit Natriumheparin als gerinnungshemmendes Mittel) wurden vor dem Dosieren und in spezifischen Intervallen bis zu 12 Stunden nach dem Dosieren entnommen. Sämtliche Blutproben wurden gekühlt und innerhalb von 30 Minuten nach der Entnahme zentrifugiert. Das Plasma wurde abgetrennt, in ein Polypropylenröhrchen überführt, bei –20°C oder darunter eingefroren und bis zum Versand zur Guaifenesinanalyse gefroren aufbewahrt.
Die Plasmaproben wurden durch ein vollständig für gültig erklärtes HPLC-Verfahren analysiert. Die Ergebnisse sind in 6 dargestellt. Diese erhaltenen Plasmakonzentration-Zeit-Daten wurden einer pharmakokinetischen Analyse unter Verwendung einer nicht-Kompartmentanalyse mit Winnonlin 1.5 unterzogen.

Die Ergebnisse der Analyse der pharmakokinetischen Parameter sind nachstehend dargelegt.

Proband	Formulierung	T_max	C_max	AUC_0-12	T_1/2	AUC_inf
		(Std.)	(g/ml)	(Std·g/ml)	(Std.)	(Std·g/ml)
1	7LB-31FC	2,00	827,02	4817,20	4,64	6339,25
2	7LB-31FC	1,50	834,65	4695,89	2,71	5291,71
3	7LB-31FC	1,50	802,44	4142,14	3,44	4728,33
4	7LB-32FC	0,75	525,48	3034,31	5,78	5134,35
5	7LB-32FC	1,00	1052,00	5872,46	5,99	8289,33
6	7LB-32FC	2,00	1372,00	7924,35	5,53	9557,78
7	ORGANIDIN NR^®	0,50	2140,00	6921,94	0,86	7009,68
8	ORGANIDIN NR^®	4,25	1817,00	6598,26	0,73	6674,65
9	ORGANIDIN NR^®	0,50	2831,00	9389,76	0,81	9570,91
Mittelwert	7LB-31FC	1,67	821,37	4551,74	3,59	5453,10
Mittelwert	7LB-32FC	1,25	1016,49	5610,37	5,77	7663,49
Mittelwert	ORGANIDIN NR^®	1,75	2262,67	7636,65	0,80	7751,74
Verhältnis (%)	7LB-31FC/IR	95,24	36,30	59,60	448,27	70,35
Verhältnis (%)	7LB-32FC/IR	71,43	44,92	73,47	718,92	98,86

Probanden, welchen die 1200-mg-Formulierung 7LB-32FC verabreicht wurde, erreichten maximale Plasmaguaifenesinkonzentrationen von 1016 g/ml in 1,25 Stunden und wiesen einen AUC_inf von 7663 Std.·g/ml auf. Die Probanden, welchen die Formulierung 7LB-31FC verabreicht wurde, erreichten maximale Plasmaguaifenesinkonzentrationen von 821 g/ml in 1,67 Stunden und wiesen einen AUC_inf von 5453 Std.·g/ml auf. Die Probanden, welchen die Formulierung mit sofortiger Freisetzung ORGANIDIN NR^® verabreicht wurde, erreichten maximale Plasmaguaifenesinkonzentrationen von 2263 g/ml in 1,75 Stunden (2 Probanden zeigten einen Spitzenwert 0,5 Stunden nach der ersten Dosis und der dritte zeigte einen Spitzenwert 0,25 Stunden nach der zweiten Dosis bei 4 Stunden) und wiesen einen AUC_inf von 7752 Std.·g/ml auf. Die beiden Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung zeigten eine Langzeitfreisetzung dahingehend, dass ihre Halbwertszeiten verglichen mit der Formulierung mit sofortiger Freisetzung ORGANIDIN NR^®, länger waren, 5,77 Stunden für das 7LB-32FC und 3,59 Stunden für das 7LB-31FC, verglichen mit 0,8 Stunden der Formulierung mit sofortiger Freisetzung, ORGANIDIN NR^®.
Beide Formulierungen 7LB-32FC (sowohl mit METHOCEL^® E10M als auch CARBOPOL^® 974P) und 7LB-31FC (nur mit METHOCEL^® E10M) steuern, verglichen mit der Formulierung ORGANIDIN NR^® mit sofortiger Freisetzung, die Freisetzung von Guaifenesin aus der Tablette. Formulierung 7LB-32FC, die Formulierung, die ein 6:1-Verhältnis von METHOCEL^® E10M zu CARBOPOL^® 974P enthielt, wies unter den beiden Formulierungen mit Langzeitfreisetzung nach 5,77 Stunden die längste Halbwertszeit mit dem größten AUC_inf auf. Allerdings weisen beide Formulierungen mit Langzeitfreisetzung einen C_max auf, der weniger als die Hälfte des C_max des ORGANIDIN NR^® mit sofortiger Freisetzung betrug.
BEISPIEL 4
Drei verschiedene Tablettenchargen mit modifizierter Freisetzung wurden mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt: Formulierung mit modifizierter Freisetzung I, nicht-geschichtete Tablette

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 1260 mg

METHOCEL^® E10M 40 mg

CARBOPOL^® 974P 20 mg

Emerald Green Lake 4 mg

Magnesiumstearat 6,8 mg

Formulierung mit modifizierter Freisetzung II, zweischichtige Formulierung mit 400 mg IR und 800 mg MR

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 521 mg

Mikrokristalline Cellulose 40 mg

(AVICEL^®)

Natriumstärkeglycolat 15 mg

(EXPLOTAB^®)

Magnesiumstearat 2 mg

SR-Formulierung

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 542 mg

METHOCEL^® E10M 27 mg

CARBOPOL^® 974P 13,5 mg

Emerald Green Lake 3 mg

Magnesiumstearat 6,8 mg

Formulierung mit modifizierter Freisetzung III, zweischichtige Formulierung mit 600 mg IR und 600 mg SR IR-Formulierung

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 630,8 mg

Mikrokristalline Cellulose 353 mg

(AVICEL^®)

Natriumstärkeglycolat 90,1 mg

(EXPLOTAB^®)

Magnesiumstearat 3 mg

SR-Formulierung

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 630,8 mg

METHOCEL^® E10M 40 mg

CARBOPOL^® 974P 20 mg

Emerald Green Lake 4 mg

Magnesiumstearat 6,8 mg
Das in-vivo-Verhalten von jeder der drei Tabletten mit modifizierter Freisetzung und einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung (ORGANIDIN NR^®) wurde verglichen. An der offenen Studie beteiligten sich 15 gesunde Freiwillige mit einem Alter von durchschnittlich 31,67 ± 11,89 Jahren mit einem Altersbereich von 20 Jahren bis 51 Jahren. Die Probanden wogen 162,00 ± 25,05 Pfd. mit einem Bereich von 123 bis 212 Pfd. Sämtlichen 15 Probanden wurden alle 4 Stunden für insgesamt 12 Stunden 400 mg der Formulierung mit sofortiger Freisetzung an einem Tag verabreicht. An einem anderen Tag wurden 5 Probanden Modifizierte Formulierung I, weiteren 5 Probanden Modifizierte Formulierung II und noch weiteren 5 Probanden Modifizierte Formulierung III verabreicht.
Blutproben (7 ml mit Natriumheparin als gerinnungshemmendes Mittel) wurden vor dem Dosieren und in spezifischen Intervallen bis zu 12 Stunden nach dem Dosieren entnommen. Sämtliche Blutproben wurden gekühlt und innerhalb von 30 Minuten nach der Entnahme zentrifugiert. Das Plasma wurde abgetrennt, in ein Polypropylenröhrchen überführt, bei –20°C oder darunter eingefroren und bis zum Versand zur Guaifenesinanalyse gefroren aufgewahrt.

Die Plasmaproben wurden durch ein vollständig für gültig erklärtes HPLC-Verfahren analysiert. Die Ergebnisse sind in 7 dargestellt. Diese erhaltenen Plasmakonzentration-Zeit-Daten wurden einer pharmakokinetischen Analyse unter Verwendung einer nicht-Kompartmentanalyse mit Winnonlin 1.5 unterzogen. Die Ergebnisse der Analyse der pharmakokinetischen Parameter sind nachstehend dargelegt.

Formulierung		T_max	C_max	AUC_0-12	T_1/2	AUC_inf
		(Std.)	(g/ml)	(Std·g/ml)	(Std.)	(Std·g/ml)
Mittelwert	ORGANIDIN NR^®	0,90	2609,40	8768,40	1,28	9082,78
Mittelwert	MR I	2,30	1631,40	5549,30	2,88	6044,93
Mittelwert	MR II	2,30	2415,40	7304,38	1,48	7509,78
Mittelwert	MR III	1,95	2938,00	8904,62	2,05	9161,03

Die Modifizierten Formulierungen II und III zeigten einen C_max, der mit der Formulierung mit sofortiger Freisetzung vergleichbarer war und einen gegenüber demjenigen der nicht-geschichteten Modifizierten Formulierung I erhöhten AUC_inf. Allerdings waren die Halbwertszeiten der beiden Modifizierten Formulierungen II und III gegenüber der Halbwertszeit der Modifizierten Formulierung I reduziert. Wenngleich diese zweischichtigen Tabletten eine verbesserte Serumkonzentration von Guaifenesin und eine erhöhte Gesamtkonzentration im Zeitablauf zeigten, ließ sich deren Halbwertszeit vergleichen.
BEISPIEL 5
Eine Auflösungsstudie wurde durchgeführt, um Auflösungsprofile von Formulierung I, Formulierung II und Formulierung III, die wie in vorstehendem BEISPIEL 4 hergestellt waren, und Formulierung IV, einer zweischichtigen Tablettencharge mit 200 mg IR und 1000 mg SR, die mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt war, zu vergleichen: IR-Formulierung

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 211 mg

Mikrokristalline Cellulose 118 mg

(AVICEL^®)

Natriumstärkeglycolat 30 mg

(EXPLOTAB^®)

Magnesiumstearat 1 mg

SR-Formulierung

Bestandteile Gewicht pro Tablette

GUAIFENESIN DC 1053 mg

METHOCEL^® E10M 25 mg

CARBOPOL^® 974P 12,5 mg

EMERALD GREEN LAKE 3,3 mg

Magnesiumstearat 5,7 mg

Bei Folgendem handelt es sich um eine Zusammenfassung der Ergebnisse, die auch in 8 dargestellt sind.

	% freigesetzte	% freigesetzte	% freigesetzte	% freigesetzte
	Formulierung I	Formulierung II	Formulierung III	Formulierung IV
1 Std.	22	45	38	29
2 Std.	34	54	46	38
4 Std.	43	65	56	48
6 Std.	50	70	61	53
8 Std.	58	73	66	60
10 Std.	62	78	70	66
12 Std.	66	81	75	71

Formulierung I, die nicht-zweischichtige Tablette, zeigte die langsamste Freisetzung von GUAIFENESIN. Formulierung II und Formulierung III wiesen die schnellsten Freisetzungsgeschwindigkeiten auf und würden daher eine schnellere Freisetzungsgeschwindigkeit und folglich eine kurzlebigere therapeutische Wirkung in vivo zeigen. Formulierung IV weist eine Freisetzungsgeschwindigkeit auf, die schneller als Formulierung I, die keine Mischung mit sofortiger Freisetzung umfasste, jedoch langsamer als Formulierung II und Formulierung III, die beide mehr Mischung mit sofortiger Freisetzung als Formulierung IV umfassten, war.
BEISPIEL 6
Das in-vivo-Verhalten von zweischichtigen Tabletten der Formulierung IV, hergestellt wie vorstehend in BEISPIEL 5 beschrieben, wurde mit einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung (ORGANIDIN^® NR) verglichen. An der offenen, Mehrfachdosis-, randomisierten 2-Wege-Kreuzstudie beteiligten sich 26 gesunde Freiwillige mit einem Alter von durchschnittlich 31,31 ± 9,81 Jahren mit einem Altersbereich von 19 Jahren bis 50 Jahren. Die Probanden wogen 166,77 ± 29,83 Pfd. Die Probanden wurden in eine von zwei Behandlungsgruppen eingestuft.
Gruppe 1 erhielt nach Fasten über Nacht alle 12 Stunden für eine Dauer von 5 Tagen eine Tablette der Formulierung IV mit 240 ml Wasser und eine Einzeldosis an Tag 6. Gruppe 2 erhielt alle 4 Stunden für eine Dauer von 5 Tagen 400 mg ORGANIDIN^® NR (2 × 200-mg-Tabletten) mit 240 ml Wasser und alle vier Stunden in insgesamt 3 Dosen an Tag 6 eine 400-mg-Dosis.
Blutproben (5 ml mit Natriumheparin als gerinnungshemmendes Mittel) wurden vor dem Dosieren an den Tagen 1, 4, 5 und 6 entnommen. An Tag 1 wurden zusätzliche Blutproben (5 ml mit Natriumheparin als gerinnungshemmendes Mittel) auch 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 4,75, 5, 5,5, 6, 7, 8, 8,5, 8,75, 9, 9,5, 10, 11 und 12 Stunden nach der anfänglichen Dosis erhalten. An Tag 6 wurden zusätzliche Blutproben (5 ml mit Natriumheparin als gerinnungshemmendes Mittel) auch 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 4,5, 4,75, 5, 5,5, 6, 7, 8, 8,5, 8,75, 9, 9,5, 10, 11, 12, 14, 16 und 24 Stunden nach der anfänglichen Dosis erhalten. Plasma wurde abgetrennt und das Plasma bis zur Analyse auf den Guaifenesingehalt eingefroren. Die erhaltenen Plasmakonzentrationsdaten wurden einer pharmakokinetischen und statistischen Analyse unterzogen, um zu bestimmen, ob die Tabletten mit Langzeitfreisetzung als Tabletten mit gesteuerter Freisetzung im Dauerzustand Leistung erbrachten.

Die Ergebnisse der Analyse der pharmakokinetischen Parameter sind nachstehend angegeben. Testdurchschnitt-11-stündige Intervalle

Formulierung		T_max	C_max	AUC_0-12	T_1/2	AUC_inf
		(Std.)	(g/ml)	(Std·g/ml)	(Std.)	(Std·g/ml)
Mittelwert	ORGANIDIN NR^®	1,69	2463,20	8381,93	0,78	8528,51
Mittelwert	Zweischichtige Tablette	1,05	2111,38	7875,68	3,31	8686,08

Die Testergebnisse sind in 9 dargestellt. Dauerzustandstest

	Formulierung	T_max	C_max	AUC_0-12	T_1/2	AUC_inf
		(Std.)	(g/ml)	(Std·g/ml)	(Std.)	(Std·g/ml)
Mittelwert	ORGANIDIN NR^®	2,03	2278,20	7751,23	0,88	7962,14
Mittelwert	Zweischichtige Tablette	0,86	2349,6	8202,47	3,61	9259,24

Die Testergebnisse sind in 10 dargestellt.
Die zweischichtige 200/1000-mg-Tablette wies einen C_max und einen AUC_inf die mit denjenigen der Mischung mit sofortiger Freisetzung gleichwertig waren, und einen kurzen T_max und eine verlängerte Halbwertszeit auf. Folglich führt eine zweischichtige Tablette mit 200 mg Guaifenesin in der Formulierung mit sofortiger Freisetzung und 1000 mg Guaifenesin in der Formulierung mit Langzeitfreisetzung zu einer Tablette, die eine hohe Serumkonzentration in einer kurzen Zeitdauer abgibt und dennoch eine wirksame Guaifenesin-Konzentration im Blutstrom für volle zwölf Stunden aufrecht hält.
BEISPIEL 7
Eine Studie wurde durchgeführt, um die relative Bioverfügbarkeit von zwei unterschiedlichen Dosierungsstärken von Guaifenesin-Formulierungen mit modifizierter Freisetzung der vorliegenden Erfindung sowie die Wirkung von Nahrung auf die relative Bioverfügbarkeit einer Guaifenesin-Formulierung der vorliegenden Erfindung bei normalen, gesunden männlichen und/oder weiblichen Freiwilligen zu untersuchen. Zwei Chargen von zweischichtigen Guaifenesin-Tabletten, eine 600 mg und eine 1200 mg, wurden gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
600-mg-Tablette

IR-Formulierung

Bestandteile	Gewicht pro 200.000 Tabletten
GUAIFENESIN DC	21,05 kg
Mikrokristalline Cellulose	11,75 kg
(AVICEL^® PH102)
Natriumstärkeglycolat	3,00 kg
(EXPLOTAB^®)
Magnesiumstearat	0,10 kg

SR-Formulierung

Bestandteile	Gewicht pro 200.000 Tabletten
GUAIFENESIN DC	105,24 kg
Hydroxypropylmethylcellulose	2,50 kg
METHOCEL^® E10M
Carbomer	1,25 kg
(CARBOPOL^® 974P)
FD&C Blue #1 Aluminium	0,33 kg
Lake Dye
Magnesiumstearat	0,57 kg

1200-mg-Tablette

IR-Formulierung

Bestandteile	Gewicht pro 100.000 Tabletten
GUAIFENESIN DC	21,05 kg
Mikrokristalline Cellulose	11,75 kg
(AVICEL^® PH102)
Natriumstärkeglycolat	3,00 kg
(EXPLOTAB^®)
Magnesiumstearat	0,10 kg

SR-Formulierung

Bestandteile	Gewicht pro 100.000 Tabletten
GUAIFENESIN DC	105,24 kg
Hydroxypropylmethylcellulose	2,50 kg
METHOCEL^® E10M
Carbomer	1,25 kg
(CARBOPOL^® 974P)
FD&C Blue #1 Aluminium	0,33 kg
Lake Dye
Magnesiumstearat	0,57 kg

Anmerkung: Die 600-mg- und 1200-mg-Tabletten wurden auf ähnliche Weise hergestellt, wobei der einzige Unterschied zwischen den Dosierungsformen darin lag, dass die 1200-mg-Tablette etwa zweimal soviel von jedem Wirkstoff wie die 600 mg Tablette enthielt
Die in-vivo-Verhalten einer 600 mg Tablette, die Freiwilligen im nüchternen Zustand (etwa 10 Stunden vor der Dosis bis etwa 4 Stunden nach dem Dosieren) verabreicht wurde, der 1200-mg-Tablette, die Freiwilligen in nüchternem Zustand (etwa 10 Stunden vor der Dosis bis etwa 4 Stunden nach dem Dosieren) verabreicht wurde und der 1200-mg-Tablette die Freiwilligen nach einer fettreichen Mahlzeit (eingenommen innerhalb des 30-minütigen Dosierens) verabreicht wurde, wurden verglichen. An der offenen Studie beteiligten sich 27 Freiwillige im Alter zwischen 18 und 55 Jahren. Die Probanden wiesen ein gewicht innerhalb von 15% ihres idealen Körpergewichts (Ideal Body Weight) wie definiert durch die Metropolitan Life Chart von 1983 auf. Die 27 Freiwilligen wurden in 3 Behandlungsgruppen unterteilt, wobei 9 die 600-mg-Tablette, 9 die 1200-mg-Tablette nüchtern und 9 eine 1200-mg-Tablette nach Einnahme einer fettreichen Mahlzeit für eine Dauer 1 des Versuchs erhielten. Nach Beendigung von Dauer 1 wurden die Probanden für eine Dauer 2 gegeneinander ausgetauscht (z. B. so, dass die 9 Freiwilligen, die die 600-mg-Tablette in Dauer 1 erhalten hatten, die 1200- mg-Tablette nüchtern in Dauer 2 erhielten). Nach Beendigung von Dauer 2 wurden die Freiwilligen erneut in ihre 3. und letzte Behandlungsgruppe gegeneinander ausgetauscht (z. B. so, dass die 9 Freiwilligen, die die 1200-mg-Tablette nüchtern in Dauer 2 und die 600-mg-Tablette nüchtern in Dauer 1 erhalten hatten, die 1200-mg-Tablette nach Einnahme einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalk in Dauer 3 erhielten). Jedem Freiwilligen wurde eine Dosis der entsprechenden Tablette verabreicht und er wurde dann über eine 16-stündige Dauer überwacht.
Blutproben (7 ml mit Natriumheparin als gerinnungshemmendes Mittel) wurden etwa eine Stunde vor dem Dosieren und in spezifischen Intervallen bis zu 16 Stunden nach dem Dosieren (nach 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 14 und 16 Stunden) entnommen. Sämtliche Blutproben wurden gekühlt und innerhalb von 30 Minuten nach der Entnahme zentrifugiert. Das Plasma wurde abgetrennt, in ein Polypropylenröhrchen überführt, bei –20°C oder darunter eingefroren und bis zum Versand zur Guaifenesin-Analyse gefroren aufbewahrt. Den Freiwilligen wurde dann eine siebentägige Auswaschungsdauer gewährt (wobei ihnen kein Guaifenesin unter der Studie verabreicht wurde), bevor sie einem Kreuzvorgang zu der nächsten Behandlungsgruppe unterzogen wurden.

Die Plasmaproben wurden durch ein vollständig für Gültig erklärtes HPLC-Verfahren analysiert. Die Ergebnisse sind in 11 dargestellt. Die erhaltenen Plasmakonzentration-Zeit-Daten wurden unter Verwendung einer Nicht-Kompartmentanalyse mit Winnonlin 1.5 einer pharmakokinetischen Analyse unterzogen. Die Ergebnisse der Analyse der pharmakokinetischen Parameter sind nachstehend angegeben.

	Formulierung	T_max	C_max	AUC_0-12	T_1/2	AUC_inf
		(Std.)	(g/ml)	(Std·g/ml)	(Std.)	(Std·g/ml)
Mittelwert	600 mg, nüchtern	0,81	1,74,26	2623,03	2,33	3676,23
Mittelwert	1200 mg, nüchtern	0,94	1948,62	7483,20	3,33	7912,61
Mittelwert	600 mg, nach Nahrungsaufnahme	2,18	1988,08	7424,20	0,91	7425,29

Die 600-mg-Tablette zeigte ein Serumprofil, das in etwa direkt proportional zu dem Serumprofil der 1200-mg-Tablette war. Der C_max der 600-mg-Tablette betrug etwa 55% desjenigen der 1200-mg-Tablette. Der AUC_0-12 der 600-mg-Tablette betrug etwa 48% desjenigen der 1200-mg-Tablette und der AUC_inf der 600-mg-Tablette betrug etwa 46% desjenigen der 1200-mg-Tablette. verbesserte Serumkonzentration von Guaifenesin und eine erhöhte Gesamkonzentration im Zeitverlauf, deren Halbwertszeit ließ sich vergleichen.
Die 1200-mg-Tablette zeigte, dass die zweischichtigen Tabletten dieser Erfindung die Nahrungswirkung im Hinblick auf die Bioverfügbarkeit und Serumkonzentration von Guaifenesin stark reduzieren. Der C_max der 1200-mg-Tabeltte, die nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde (Tablette nach Nahrungsaufnahme) betrug etwa 102% des C_max der 1200-mg-Tablette, die nüchtern eingenommen 15 wurde (nüchtern eingenommene Tablette). Der AUC_0-12 der nach Nahrungsaufnahme eingenommenen 12-mg-Tablette betrug etwa 99% von demjenigen der nüchtern eingenommenen Tablette, und der AUC_inf der nach Nahrungsaufnahme eingenommenen 12-mg-Tablette betrug etwa 94% von demjenigen der nüchtern eingenommenen Tablette.

Claims

Modifizierte Freisetzungstablette mit zwei Anteilen, wobei ein erster Anteil eine Formulierung mit sofortiger Freisetzung ist, umfassend: (a) eine erste Menge an Guaifenesin; und (b) einen ersten pharmazeutischen Zusatzstoff; und ein zweiter Anteil eine Formulierung mit verzögerter Freisetzung ist, umfassend: (a) eine zweite Menge an Guaifenesin; (b) ein hydrophiles Polymer; (c) ein Wasser unlösliches Polymer; und (d) einen zweiten pharmazeutischen Zusatzstoff; wobei das hydrophile Polymer und das Wasser unlösliche Polymer in einem Bereich eines Gewichtsverhältnisses von etwa 1:1 bis etwa 6:1 vorliegen.
Modifizierte Freisetzungstablette gemäß Anspruch 1, wobei die Tablette eine zweischichtige Tablette ist, wobei die Formulierung mit sofortiger Freisetzung Guaifenesin umfasst, das im Magen des Probanden vollständig biologisch verfügbar wird, und die Formulierung mit verzögerter Freisetzung zu einer therapeutisch wirksamen biologischen Verfügbarkeit von Guaifenesin für mindestens zwölf Stunden nach einer Dosierung in der Lage ist.
Modifizierte zweischichtige Freisetzungstablette nach Anspruch 2, wobei der Cmax, die AUCinf und AUC_0-12 ungefähr direkt proportional für jede Dosierungsstärke sind.
Pharmazeutische Formulierung mit verzögerter Freisetzung, die zu einer therapeutisch wirksamen biologischen Verfügbarkeit von Guaifenesin für mindestens 12 Stunden nach einem Dosieren in der Lage ist, wobei die Formulierung umfasst: (a) Guaifenesin; (b) ein hydrophiles Polymer; (c) ein Wasser unlösliches Polymer; und (d) einen pharmazeutischen Zusatzstoff; wobei das hydrophile Polymer und das Wasser unlöslich Polymer in einem Bereich eines Gewichtsverhältnisses von etwa 1:1 bis etwa 6:1 vorliegen und wobei etwa 95,5 Gewichts-% der Formulierung das Guaifenesin sind, etwa 2,4 Gewichts-% der Formulierung das hydrophile Polymer sind, etwa 1,2 Gewichts-% der Formulierung das Wasser unlöslich Polymer sind und ungefähr 1 Gewichts-% der Formulierung der pharmazeutische Zusatzstoff ist.
Modifizierte zweischichtige Freisetzungstablette, umfassend: (a) einen Anteil mit sofortiger Freisetzung; und (b) einen Anteil mit verzögerter Freisetzung; wobei der Anteil mit sofortiger Freisetzung Guaifenesin umfasst, das bei einer Verwendung im Magen des Probanden vollständig biologisch verfügbar wird und der Anteil mit verzögerter Freisetzung die Formulierung mit verzögerter Freisetzung nach Anspruch 3 umfasst.
Modifizierte Freisetzungskapsel, umfassend: (a) einen Anteil mit sofortiger Freisetzung; und (b) einen Anteil mit verzögerter Freisetzung; wobei der Anteil mit sofortiger Freisetzung Guaifenesin umfasst, das bei einer Verwendung im Magen des Probanden vollständig biologisch verfügbar wird und der Anteil mit verzögerter Freisetzung die Formulierung mit verzögerter Freisetzung nach Anspruch 4 umfasst.
Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das hydrophile Polymer und das Wasser unlöslich Polymer in einem Bereich eines Gewichtsverhältnisses von etwa 3:2 bis etwa 4:1 vorliegen.
Tablette nach Anspruch 7, wobei das hydrophile Polymer und das Wasser unlösliche Polymer in einem Bereich eines Gewichtsverhältnisses von etwa 2:1 vorliegen.
Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der erste pharmazeutische Zusatzstoff und der zweite pharmazeutische Zusatzstoff aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, pulverförmiger Stearinsäure, hydrierten pflanzlichen ölen, Talk, Polyethylenglycol, Mineralöl, Emerald Green Lake, einem FD&C Farbstoff, Sucrose, Laktose, Gallerte, Stärkepaste, Akazie, Tragant, Povidon, Pullulan, Getreidesirup bzw. Maissirup, kolloidalem Silikondioxid, Natriumlaurylsulfat, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Triethanolamin, Polyoxyethylensorbitan, Poloxalkol, vierwertigen Ammoniumsalzen, Mannitol, Glucose, Fructose, Xylose, Galactose, Maltose, Xylitol, Sorbitol, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Natriumphosphat, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumphosphat, mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärke Glycolat und Kombinationen davon.
Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das hydrophile Polymer eine Hydroxypropylmethylcellulose ist.
Tablette nach Anspruch 10, wobei das Wasser unlöslich Polymer ein Acrylharz ist.
Tablette nach Anspruch 11, wobei ein Verhältnis der zweiten Menge an Guaifenesin zur ersten Menge an Guaifenesin 5:1 beträgt.
Tablette nach Anspruch 10, wobei ein Verhältnis der zweiten Menge an Guaifenesin zur ersten Menge an Guaifenesin etwa 5:1 beträgt.
Tablette nach Anspruch 13, wobei der erste pharmazeutische Zusatzstoff eine Kombination aus mikrokristalliner Cellulose, Natriumstärke Glycolat und Magnesiumstearat ist, und der zweite Zusatzstoff eine Kombination aus Magnesiumstearat und Emerald Green Lake ist.