DE60133028T2

DE60133028T2 - Mikrogranulat auf wirkstoffbasis und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE60133028T2
Application number: DE60133028T
Authority: DE
Inventors: Etienne Bruna; Edouard Gendrot; Gerard Cousin
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2009-03-12
Anticipated expiration: 2021-11-16
Also published as: CN1481235A; AU2002223074B2; WO2002039981A1; CA2427899A1; ATE387187T1; AU2307402A; FR2816507A1; US7829122B2; JP4234427B2; EP1333812A1; FR2816507B1; US20040101568A1; ES2300384T3; CA2427899C; EP1333812B1; MXPA03004300A; HK1063017A1; PT1333812E; DE60133028D1; CN1222277C

Description

Die Erfindung betrifft ein Mikrokörnchen, das aus einem umhüllten Kern besteht, der mindestens einen Wirkstoff umfasst. Sie bezieht sich ebenfalls auf ein Herstellungsverfahren für dieses Mikrokörnchen wie auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, in die eine Vielzahl dieser Mikrokörnchen aufgenommen ist.
Das Dokument WO 95/22319 beschreibt ein Herstellungsverfahren durch Extrusion/Kugelbildung von Feinpartikeln auf Wirkstoffbasis. Die gewonnenen Feinpartikel haben eine Größe, die zwischen 50 μm und 1 mm beträgt. Insbesondere beschreiben die Beispiele Partikel mit einer Größe von 300 μm, die bis zu 72% Wirkstoff umfassen, wobei mindestens drei Arzneimittelträger, darunter vor allem ein Extrusionsmittel, vorhanden sind. Außerdem zeigen eben diese Beispiele, und vor allem zeigt die Formulierung 1 c, dass es dieses Verfahren nicht ermöglicht, Feinpartikel in dieser Größenordnung mit einer hohen Konzentration an Wirkstoff, die 95% entspricht, zu erhalten. Schließlich weisen die am Ende des Verfahrens erhaltenen Feinpartikel eine Oberfläche auf, die zu unregelmäßig ist, um eine zufriedenstellende Weiterverarbeitung zuzulassen, wobei die Umhüllung darauf abzielt, den Geschmack des Wirkstoffs zu überdecken, was beispielsweise einen hohen Umhüllungsanteil erforderlich macht.
Das Dokument EP-A443572 beschreibt eine Umhüllungszusammensetzung, die auf verschiedene Formen aufgetragen werden kann, und insbesondere Mikrokörnchen, die hier mit dem Ausdruck "Feinkörnchen" bezeichnet sind. Es ist angegeben, dass mindestens 75% des Gesamtbestands an Mikrokörnchen eine Größe von 1 bis 500 μm aufweisen. Es ist kein Hinweis gegeben, der die Konzentration an Wirkstoff im Inneren des Mikrokörnchens betrifft.
Das Dokument FR-A-2 419 722 beschreibt Mikrokörnchen aus Wirkstoff und insbesondere aus Ferritin, sowie ihr Herstellungsverfahren. Diese Mikrokörnchen bestehen aus einem Kern, der eine erste Umhüllung umfasst, die durch Aufstäuben einer wässrigen Wirkstoffsuspension erhalten wird, wobei der Zusammenhalt der ersten Umhüllung mit dem Kern durch gleichmäßige Dispersion kleiner Talkmengen zwischen jedem Aufstäubungsschritt sichergestellt wird (siehe vor allen Seite 7, Beispiel 3). Der so umhüllte Kern weist außerdem eine zweite Umhüllung auf, deren Beschaffenheit von den Freisetzungseigenschaften des gewünschten Wirkstoffs abhängt. In der Praxis kann der eigentliche Kern zwei verschiedene Formen aufweisen. So besteht in einer ersten Ausführungsform der Kern ausschließlich aus einem neutralen Stoff, beispielsweise von der Art Saccharose. In einer zweiten Ausführungsform (Beispiel 3) stellt sich der Kern in Form eines Körnchens auf Basis eines Bindemittels (zum Beispiel Stärke) und eines Wirkstoffs in Anteilen von 50/50 dar.
Das Herstellungsverfahren und das so gewonnene Mikrokörnchen weisen manche Nachteile auf. Wenn es sich zunächst um das Herstellungsverfahren handelt, so macht dieses mindestens vier Schritte erforderlich, die da sind: Herstellung des Kerns, dann, alternativ, Aufbringen der ersten Umhüllung und die Dispersion von Talk, und schließlich das Aufbringen der zweiten Umhüllung. Ein solches Verfahren ist besonders langwierig und kann nicht kontinuierlich durchgeführt werden. Außerdem ist die Anhaftung der ersten Umhüllung am Kern nicht immer homogen, was zu umhüllten Kernen führt, die eine unregelmäßige Oberfläche aufweisen und von daher die Menge an Stoff größer ist, die für die zweite Umhüllung benötigt wird. Wenn es sich um das Mikrokörnchen als solches handelt, ist angegeben, dass der Kern vor der Umhüllung eine Größe zwischen 0,3 und 0,5 Millimeter (siehe Beispiele) bei einer Konzentration an Wirkstoff aufweist, die nur 50% der Masse des Kerns ausmacht.
Von daher besteht das erste Problem, das sich die Erfindung zu lösen gesetzt hat, darin, Mikrokörnchen bereitzustellen, deren Kern vor der Umhüllung mit der oder den Funktionsschichten, die dem Mikrokörnchen die gewünschten Eigenschaften zur Freisetzung des Wirkstoffs und/oder zur Geschmacksüberdeckung verleihen, eine höchstmögliche Konzentration an Wirkstoff hat.
Das zweite Problem, das die Erfindung lösen möchte, besteht darin, ein Mikrokörnchen bereitzustellen, dessen Kern vor der Umhüllung mit der oder den Funktionsschicht/en im Wesentlichen kugelförmig ist, um seine spezifische Oberfläche zu verkleinern und somit die Stoffmenge zu senken, die zur weiteren Umhüllung notwendig ist.
Das dritte Problem, das die Erfindung lösen möchte, besteht darin, ein Mikrokörnchen bereitzustellen, dessen Kern vor der Umhüllung mit der oder den Funktionsschicht/en eine kleinstmögliche Größe, vorteilhafter Weise ein mittlere Größe von unter 500 μm aufweist.
Das Dokument US-A-5 476 667 beschreibt ein Herstellungsverfahren für Pellets, die mehr als 80 Gew-.% Wirkstoff enthalten. Da das eingesetzte Verfahren darin besteht, den Wirkstoff mit einem Bindemittel zu granulieren, und dann in das erhaltene Schmelzgemisch erneut Wirkstoff zu adsorbieren, ermöglicht es, Mikrokörnchen mit einer Größe von über 300 μm, in der Praxis um die 500 μm zu gewinnen.
Die Erfindung hat somit ein Mikrokörnchen zum Gegenstand, das aus einem Kern besteht, der mit mindestens einer Umhüllungsschicht umhüllt ist, wobei der umhüllte Kern mindestens einen Wirkstoff umfasst.
Dieses Mikrokörnchen zeichnet sich dadurch aus, dass der Kern und die Umhüllungsschicht jeweils zwischen 80 und 95 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wobei die Ergänzung auf 100% aus mindestens einem Bindemittel besteht, und dass der umhüllte Kern eine im Wesentlichen kugelige Form aufweist.
Unterhalb einer Konzentration von 80% Wirkstoff ist der Titer des Mikrokörnchens nicht ausreichend und der Bindemittelanteil ist zu hoch, was dazu führt, dass die Größe des Mikrokörnchens zunimmt. Bei einer Konzentration über 95% ist die Kohäsion zwischen den Wirkstoffpartikeln aufgrund des zu geringen Bindemittelanteils nicht zufriedenstellend.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten der Kern und die Umhüllungsschicht jeweils zwischen 85 und 93 Gew.-%, vorzugsweise 90 Gew.-% Wirkstoff.
In einer vorteilhaften Ausführungsform besteht die Ergänzung auf 100 Gew.-% des Kerns und der Umhüllungsschicht ausschließlich aus einem Bindemittel.
Die Wahl des "Binders" wird nicht nur in Abhängigkeit von seinem Vermögen, die Wirkstoffpartikel untereinander im Inneren des umhüllten Kerns zu verbinden, sondern auch von den gewünschten Funktionseigenschaften des umhüllten Kerns bestimmt, ganz gleich ob eine weitere Funktionsumhüllung vorhanden ist oder nicht. Mit dem Ausdruck "Funktionseigenschaften" werden vor allem, aber nicht einschränkend, die Eigenschaften der Geschmacksüberdeckung und/oder der (modifizierten oder nicht) Freisetzung des Wirkstoffs bezeichnet.
Diese Eigenschaften hängen ab:

• einerseits von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des verwendeten Bindemittels (Löslichkeit, Durchlässigkeit, Glasübergangstemperatur, usw.);
• und andererseits von der Beschaffenheit des Wirkstoffs (Löslichkeit, bitterer Geschmack, usw.).

Anders ausgedrückt, weist das erfindungsgemäße Mikrokörnchen vor jeglicher weiterer Funktionsumhüllung bereits spezifische Eigenschaften auf, die es also ermöglichen, die Dicke der weiteren Umhüllung und damit die Größe des endgültigen Mikrokörnchens zu reduzieren.
In der Praxis ist das Bindemittel aus der Gruppe ausgewählt, die Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Acrylpolymere, Methacrylpolymere, Ammoniummethacrylatcopolymer, Polyacrylat, Methacrylsäurecopolymer und Polyvinylpyrrolidon umfasst.
Nach einem weiteren Merkmal können das in der Umhüllungsschicht enthaltene Bindemittel und dasjenige, das im Kern enthalten ist, identisch oder verschieden sein.
Wie bereits erwähnt, besteht eine andere Aufgabe der Erfindung darin, die Größe des umhüllten Mikrokörnchens vor der Umhüllung mit der eventuellen weiteren Funktions schicht zu reduzieren. Der hohe Titer der erfindungsgemäßen Mikrokörnchen ermöglicht es, diese Aufgabe teilweise zu erfüllen.
Um die Größe der Mikrokörnchen noch mehr zu verkleinern, variiert die Größe der Wirkstoffpartikel zwischen 10 und 30 μm.
In der Praxis ist die Größe der erfindungsgemäßen umhüllten Mikrokörnchen vor einer eventuellen weiteren Umhüllung kleiner als 500 μm, und liegt vorteilhafter Weise zwischen 200 und 300 μm.
Selbstverständlich kann der umhüllt Kern wie bereits erwähnt, der das erfindungsgemäße Mikrokörnchen bildet, eine zusätzliche Funktionsumhüllung, im Allgemeinen polymerischen Ursprungs umfassen, deren Beschaffenheit von den gewünschten Eigenschaften der endgültigen Formulierung und vor allen der Geschmacksüberdeckung und/oder der modifizierten oder auch nicht modifizierten Freisetzung des Wirkstoffs abhängen wird.
Aufgrund des speziellen Gewinnungsverfahrens, das in der Folge beschrieben wird, haben die erfindungsgemäßen Mikrokörnchen darüber hinaus den Vorteil, im Wesentlichen kugelförmig zu sein, und weisen somit eine kleinere spezifische Oberfläche auf, was es ermöglicht, gegenüber Mikrokörnchen, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, eine weitere Ausgangsstoffschicht in kleineren Mengen aufzutragen. Diese weitere Schicht umfasst vorzugsweise ein Polymer, dessen Auftrag auf die Mikrokörnchen es ermöglicht, die gewünschten endgültigen Eigenschaften zu erzielen.
Im Übrigen können die erfindungsgemäßen Mikrokörnchen in verschiedenen galenischen Formen verwendet werden, wie vor allem Beutel, Gelkapseln, Flüssigsuspensionen, Trockensuspensionen, die zu einer bedarfsweisen Wiederherstellung bestimmt sind. Sie können auch Eingang in die Zusammensetzung von Tabletten finden, die im Mund löslich sind oder auch nicht. Als solches ermöglicht es die kleine Größe der erfindungsgemäßen Mikrokörnchen, den Anteil an Komprimierungsexzipienten (beispielsweise Streckmitteln) zu senken, die vor der Komprimierung zur Gewinnung einer homogenen Mischung notwendig sind, was es ermöglicht, gegenüber den bekannten Tabletten derselben Art über eine endgültige Form mit geringerer Größe und geringerem Gewicht zu verfügen, und auch die Komprimierungskräfte zu senken.
Als solches umfasst die Erfindung im Spezielleren sich schnell auflösende multipartikuläre Tabletten wie diejenigen, die vom Anmelder im Dokument FR-A-2 679 451 beschrieben sind, oder schnell wasserlösliche (schnell lösliche) Tabletten, welche die vorstehend beschriebenen Mikrokörnchen umfassen.
Die Erfindung hat auch das Verfahren zur Herstellung der vorstehend beschriebenen Mikrokörnchen zum Gegenstand, gemäß dem:

• in einem ersten Schritt auf die auf individuelle Bedürfnisse abgestimmten Partikel des Wirkstoffs, die in einem Fließbett in Suspension gehalten werden, eine Granulierungslösung aufgestäubt wird, die mindestens ein Bindemittel in einem Lösungsmittel umfasst, bis ein Kern erhalten wird;
• dann in einem zweiten Schritt der durch Aufstäuben einer Suspension in Umhüllungslösung auf Basis von Wirkstoffpartikeln und Bindemittel ausgebildete Kern umhüllt wird, wobei der erhaltene umhüllte Kern dann eine im Wesentlichen kugelige Form aufweist.

In einer vorteilhaften Ausführungsform wird zwischen den ersten Schritt und den zweiten Schritt ein Schritt zum Trocknen der erhaltenen Kerne eingeschoben.
Nach einem anderen Merkmal kann das Verfahren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchgeführt werden.
Selbstverständlich wird das Lösungsmittel, in dem das Bindemittel gelöst wird, in Abhängigkeit von der Eigenbeschaffenheit des Bindemittels bestimmt und wird aus wässrigen oder organischen Lösungsmitteln allein oder Kombination ausgewählt.
Um das Problem zu lösen, das sich stellt, um umhüllte Kerne zu erhalten, deren Größe kleinstmöglich ist, in jedem Fall unter 500 μm, vorzugsweise unter 350 μm liegt, beträgt die Größe der im ersten Schritt eingesetzten Wirkstoffpartikel zwischen 10 und 30 Mikrometer, vorzugsweise 25 Mikrometer, während die Größe der im zweiten Schritt eingesetzten Wirkstoffpartikel zwischen 10 und 20 Mikrometer, vorteilhafter Weise unter 15 Mikrometer beträgt.
Selbstverständlich können solche Wirkstoffpartikelgrößen mit allen dem Fachmann bekannten Verfahren, insbesondere Mikronisation oder Pulverisierung erzielt werden.
In einer vorteilhaften Ausführungsform ist die Größe der im ersten Schritt eingesetzten Wirkstoffpartikel gleich der Größe der im zweiten Schritt eingesetzten Wirkstoffpartikel.
Um im Verlauf des Herstellungsverfahrens die Größe der Mikrokörnchen in Abhängigkeit vom Gehalt an Wirkstoff zu kontrollieren, ist das Verhältnis Wirkstoff/Bindemittel während des ersten und zweiten Schritts konstant und beträgt vorteilhafter Weise 90/10. In der Folge könnte der zweite Schritt angehalten werden, sobald die gewünschte Größe des Mikrokörnchens, die kleiner 500 μm ist, erreicht ist.
Nach einem weiteren Merkmal wird in einem dritten Schritt mindestens eine zusätzliche Umhüllungslösung aufgestäubt, deren Zusammensetzung in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften der Geschmacksüberdeckung und/oder Wirkstofffreisetzung gewählt wird.
Wie bereits erwähnt, erfolgt das erfindungsgemäße Verfahren im Fließbett vorteilhafter Weise durch ein Untersprühverfahren. Die Parameter des Fließbetts (Druck, Aufstäubungsaustrag, usw.) stellen keine besonderen Charakteristika dar und werden auf eine für den Fachmann gebräuchliche Weise eingestellt.
Die Erfindung und die sich daraus ergebenden Vorteile gehen klarer aus den folgenden Ausführungsbeispielen hervor, die zu veranschaulichenden Zwecken wiedergegeben sind.
BEISPIEL 1: Herstellung von Mikrokörnchen aus Ibuprofen
Zusammensetzung des umhüllten Kerns

– Ibuprofen 1600 g

– HPMC 606* 160 g

* hergestellt von SHIN-ETSU

b) Zubereitung der Granulierungs- und Suspensionslösungen zur Umhüllung,
– Granulierungslösung
Es werden 40 g HPMC 606 unter Rühren in 360 g gereinigtes Wasser gegeben, bis die Hydroxymethylpropylcellulose vollständig aufgelöst ist.
– Umhüllungslösung
Es werden 1200 g mikronisierten Ibuprofens (25 μm) und 120 g HPMC 606 in 3080 g gereinigtem Wasser unter ständigem Rühren zusammengemischt, bis die Hydroxymethylpropylcellulose vollständig aufgelöst ist.
Herstellung des umhüllten Kerns
Es werden 400 g Ibuprofen mit einer Korngröße von 25 μm in eine Fließbettvorrichtung des Typs GLATT GPCG 1, die mit einer Bottom Spray-Wanne ausgestattet ist, gegeben, wobei der Wirkstoff auf einer Temperatur gehalten wird, die ausreicht, um Verkleben zu verhindern, während die Masse gleichzeitig feucht gehalten wird.
Dann wird die zuvor vorbereitete Granulierungslösung aufgestäubt, bis ein Kern erhalten wird, der eine mittlere Korngröße von ca. 100 μm aufweist.
Nach dem Trocknen des so ausgebildeten Kerns wird die Umhüllungssuspension auf Wirkstoffbasis kontinuierlich aufgestäubt, bis ein Granulat erhalten wird, das eine mittlere Korngröße von zwischen 250 und 300 μm aufweist.
Funktionsumhüllung
Es wird eine Ethylcellulose-Polymerdispersion und HPMC und Syloid auf den umhüllten Kern aufgetragen, um den Geschmack des Wirkstoffs zu überdecken.
BEISPIEL 2: Herstellung von Mikrokörnchen aus Tinidazol
a) Zusammensetzung des umhüllten Kerns

– Tinidazol 1600 g

– Eudragit^® E 100 160 g
b) Herstellung des umhüllten Kerns
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei HPMC durch Eudragit^® E 100 und das gereinigte Wasser durch Ethanol ersetzt wird.
Eudragit^® wird als Bindemittel gewählt, aber auch wegen seiner Funktion als Geschmacksüberdecker für den Wirkstoff, der aber gleichzeitig eine sofortige Freisetzung von diesem ermöglicht. Dies ermöglicht es also, die Geschmacksüberdeckung schon beim Granulierungsschritt, vor dem eventuellen Funktionsumhüllungsschritt zu verbessern.
BEISPIEL 3: Herstellung von Mikrokörnchen aus Doxycyclin
a) Zusammensetzung des umhüllten Kerns

– Docycylin 15 kg

– PVP K90 1,5 kg
b) Zubereitung der Garnulierungslösungen und der Umhüllungssuspension
– Granulierungslösung
Es wird eine Granulierungslösung aus PVP K90 zu 5% (p/p) in Ethanol zubereitet.
– Umhüllungssuspension
Es werden 25 kg der zuvor gewonnenen Lösung aus PVP K90 zu 5% in Ethanol entnommen, der 10 kg Doxycyclin (10 μm) in 23,75 kg Ethanol zugesetzt werden.
c) Herstellung des umhüllten Kerns
5 kg Doxycyclin (10 μm) werden in eine Fließbettvorrichtung des Typs GLATT GPCG5 gegeben, die mit einer Bottom Spray-Wanne und einer 12''-Düse ausgestattet ist.
Dann wird die zuvor erhaltene Granulierungslösung aufgestäubt. Nach dem Trocknen des so ausgebildeten Kerns wird die Umhüllungssuspension auf Wirkstoffbasis kontinuierlich aufgestäubt, bis ein Granulat erhalten wird, das eine mittlere Korngröße von ca. 257 μm aufweist.
d) Funktionsumhüllung
Auf die umhüllten Kerne wird eine Polymerlösung aus Eudragit^® E 100 (hergestellt von Röhm) zu 12,5% (p/p) in Ethanol aufgestäubt. Dann wird das Äquivalent von 10% (p/p berechnet in Trockenpolymer) der Masse der umhüllten Kerne zur Geschmacksüberdeckung aufgestäubt.
Die Erfindung und die Vorteile, die sich daraus ergeben, werden aus der Beschreibung gut hervorgehen.
Vor allem ist die Möglichkeit festzuhalten, umhüllte Mikrokörnchen herzustellen, deren umhüllter Kern eine sehr geringe, unter 300 μm betragende Größe aufweist, was die Funktionsumhüllung und die spätere Formgebung erleichtert.

Claims

Mikrokörnchen, das aus einem Kern besteht, der mit mindestens einer Umhüllungsschicht umhüllt ist, wobei der umhüllte Kern mindestens einen Wirkstoff umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern und die Umhüllungsschicht jeweils zwischen 80 und 95 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wobei die Ergänzung auf 100% aus mindestens einem Bindemittel besteht, und dass der umhüllte Kern eine im Wesentlichen kugelige Form aufweist, dessen Größe kleiner als 300 μm ist.
Mikrokörnchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ergänzung auf 100 Gew.-% des Kerns und der Umhüllungsschicht ausschließlich aus einem Bindemittel besteht.
Mikrokörnchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das im Kern enthaltene Bindemittel und das in der Umhüllungsschicht enthaltene Bindemittel identisch sind.
Mikrokörnchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das im Kern enthaltene Bindemittel und das in der Umhüllungsschicht enthaltene Bindemittel verschieden sind.
Mikrokörnchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bindemittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Acrylpolymere, Methacrylpolymere, Ammoniummethacrylatcopolymer, Polyacrylat, Methacrylsäurecopolymer und Polyvinylpyrrolidon umfasst.
Mikrokörnchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe der Wirkstoffpartikel zwischen 10 und 30 μm variiert.
Mikrokörnchen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der umhüllte Kern eine zusätzliche Funktionsschicht umfasst, deren Zusammensetzung in Abhängig keit von den Merkmalen einer gewünschten Geschmacksüberdeckung und/oder Wirkstofffreisetzung abhängt.
Schnell zerfallende multipartikuläre Tablette, welche Mikrokörnchen umfasst, die Gegenstand des Anspruchs 1 sind.
Schnell in Wasser dispergierende Tablette, welche Mikrokörnchen umfasst, die Gegenstand des Anspruchs 1 sind.
Suspension in trockener oder flüssiger Form, welche die Mikrokörnchen umfasst, die Gegenstand des Anspruchs 1 sind.
Gelkapsel, welche die Mikrokörnchen umfasst, die Gegenstand des Anspruchs 1 sind.
Verfahren zur Herstellung von Mikrokörnchen, die Gegenstand des Anspruchs 1 sind, gemäß dem: – in einem ersten Schritt auf die vereinzelten Partikel des Wirkstoffs, die in einem Luftbett in Suspension gehalten werden, eine Granulierungslösung aufgestäubt wird, die mindestens ein Bindemittel in einem Lösungsmittel umfasst, bis ein Kern erhalten wird; – dann in einem zweiten Schritt der durch Aufstäuben einer Suspension oder einer Umhüllungslösung auf Basis von Wirkstoffpartikeln und Bindemittel ausgebildete Kern umhüllt wird, wobei der erhaltene umhüllte Kern dann eine im Wesentlichen kugelige Form aufweist.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen den ersten Schritt und den zweiten Schritt ein Schritt zum Trocknen der erhaltenen Kerne eingeschoben wird.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe der im ersten Schritt eingesetzten Wirkstoffpartikel zwischen 10 und 30 Mikrometer, vorteilhaf ter Weise 25 Mikrometer beträgt, während die Größe der im zweiten Schritt eingesetzten Wirkstoffpartikel zwischen 10 und 20 Mikrometer, vorteilhafter Weise unter 15 Mikrometer beträgt.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Größe der im ersten Schritt eingesetzten Wirkstoffpartikel identisch zu derjenigen der im zweiten Schritt eingesetzten Partikel ist.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis Wirkstoff/Bindemittel während des gesamten ersten und zweiten Schritts konstant ist.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Schritt bis zum Erhalt der gewünschten Größe des umhüllten Mikrokörnchens durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass in einem dritten Schritt mindestens eine zusätzliche Umhüllungslösung aufgestäubt wird, deren Zusammensetzung in Abhängigkeit der Merkmale einer gewünschten Geschmacksüberdeckung und/oder Wirkstofffreisetzung gewählt ist.