DE60132702T2

DE60132702T2 - Heterozyklische verbindungen als inhibitoren von tyrosin-kinasen

Info

Publication number: DE60132702T2
Application number: DE60132702T
Authority: DE
Inventors: Roger John Danbury SNOW; Donghong A. Hopewell Junction GAO; Daniel R. Redding GOLDBERG; Abdelhakim Danbury HAMMACH; Daniel Danbury KUZMICH; Tina Marie New Milford MORWICK; Neil Ridgefield MOSS; Anthony S. Stormville PROKOPOWICZ III; Robert D. Malden SELLIAH; Hidenori LaGrangeville TAKAHASHI
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2000-08-11
Filing date: 2001-08-02
Publication date: 2009-03-19
Anticipated expiration: 2021-08-03
Also published as: US6489328B2; US20030207902A1; WO2002014319A2; WO2002014319A3; DE60132702D1; ES2299501T3; CA2417635C; ATE385498T1; EP1309596B1; JP2004506636A; EP1309596A2; US20020119975A1; MXPA03001306A; US6844435B2; CA2417635A1; JP5000068B2

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf substituierte Verbindungen der Formel (I):
worin Ar₁, X, Y, P, Q und Het nachfolgend definiert sind, die als Inhibitoren von bestimmten Proteintyrosin-Kinasen verwendbar sind, und die somit zur Behandlung von Erkrankungen, resultierend aus nicht geeigneter Zellproliferation, die Autoimmunerkrankungen, chronische entzündliche Erkrankungen, allergische Erkrankungen, Transplantationsabstoßung und Krebs umfassen, genauso wie Zuständen, resultierend aus zerebraler Ischämie, wie Schlaganfall, resultieren, verwendbar sind. Diese Erfindung bezieht sich ebenfalls auf pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen, die Verwendung dieser Verbindungen zur Zubereitung von Arzneimitteln, die zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen verwendbar sind, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Zwischenverbindungen, die in diesen Verfahren verwendbar sind.
Hintergrund der Erfindung
Tyrosin-Kinasen spielen eine wesentliche Rolle bei der Regulierung von Zellsignalen und Zellproliferation durch phosphorylierte Tyrosin-Reste von Peptiden und Proteinen. Von einer nicht geeigneten Aktivierung von Tyrosin-Kinasen ist bekannt, dass sie in einer Vielzahl von Krankheitszuständen involviert sind, einschließlich immunologischen und onkologischen Störungen.
Es wurde gut fundiert, dass T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Immunantwort spielen (F. Powrie und R. L. Coffman, Immunol. Today, 1993, 14, 270).
Die Aktivierung von T-Zellen ist häufig das auslösende Ereignis in vielen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen. Zusätzlich zu ihrer Rolle zur Immunüberwachung werden T-Zellen autoreaktiv durch Erkennung von Selbstantigenen und verursachen hierdurch Immunerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis und entzündliche Darmerkrankung.
Der T-Zellenrezeptor (TCR) ist die Antigen-spezifische Komponente der T-Zelle und wird aktiviert, wenn der Rezeptor mit fremden oder selbstantigenen Peptiden in Eingriff steht. Wenn der TCR aktiviert wird, wird eine Reihe von Enzym-vermittelten Signaltransduktionskaskaden initiiert, was in der Produktion von proinflammatorischen Cytokinen resultiert, wie Interleukin-2 (IL-2). Die Freisetzung von IL-2 ist überaus wichtig, da dieses Lymphokin für die T-Lymphozyt-Proliferation, -Differenzierung und -Effektorfunktion erforderlich ist. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine Störung der IL-2-Aktivität effektiv die Immunreaktion in vivo unterdrückt (T. A. Waldmann, Immunol. Today, 1993, 14, 270). Demgemäß sind Mittel, welche die T-Lymphozytaktivierung und darauf folgende IL-2-Produktion inhibieren oder die Aktivität von IL-2 blockieren, zur selektiven Unterdrückung der Immunantwort in einem Patienten mit Bedarf nach einer derartigen Immunsuppression therapeutisch verwendbar.
Die acht Mitglieder der src-Familie der Tyrosin-Kinasen sind src, lck, fyn, lyn, hck, fgr, blk und yes (J. B. Bolen, J. S. Brugge, Ann. Rev. Immunol., 1997, 15, 371). Diese können, basierend auf ihrem Muster der Gewebeexpression, in 2 Gruppen aufgeteilt werden. Scr, fyn und yes haben eine breite Verteilung, während die Expression von lck, lyn, hck, fgr und blk weitgehend auf hämopoietische Zellen begrenzt ist. Die therapeutischen Wirkungen der Inhibierung von Kinasen der src-Familie kann durch Verknüpfungsfunktionsdefekte, die bei Gen-Zerstörungsstudien in Mäusen zu sehen sind, sichergestellt werden. Src(–/–)-Mäuse hatten schwere Abnormalitäten in der Knochen-Remodellierung. Die Inhibierung von src kann daher bei der Behandlung von Osteoporose nützlich sein. Lck(–/–)-Mäuse zeigen vollständiges Fehlen der CD4+-Zellen und sind nicht in der Lage, Antigen-abhängige Immunantworten zu etablieren.
Eine Kinase von besonderem Interesse ist p56lck, die nur in T-Zellen exprimiert wird. In der TCR-Signaltransduktionskaskade ist die Tyrosin-Kinase p56lck ein erforderliches Element, um die Aktivierungsreaktion aus den intrazellulären TCR-Domänen zu anderen Signalproteinen zu initiieren. Beispielsweise sind T-Zellen, denen das p56lck-Protein fehlt, nicht dazu in der Lage, über den T-Zellenrezeptor zu signalisieren (D. B. Straus und A. Weiss, Cell, 1992, 70, 585). Die Transfektion von p56lck zurück in diese Zelllinien stärkt die TCR-Empfindlichkeit. Auch wurde in Mäusen gezeigt, dass eine Inaktivierung des p56lck-Gens zum Fehlen einer geeigneten Thymozyt-Entwicklung führt (T. J. Molina et al., Nature, 1992, 357, 161).
Der aus diesen Studien gezogene Schluss ist, dass p56lck eine wesentliche Rolle in der T-Zellenreifung und Antigen-induzierten T-Zellenaktivierung spielt. Daher würde ein Mittel, das p56lck blockiert, effektiv die T-Zellenfunktion blockieren, als immunsuppressives Mittel wirken und potentielle Verwendbarkeit in Autoimmunerkrankungen, beispielsweise rheumatoider Arthritis, Multipler Sklerose, Lupus, Transplantationsabstoßung und allergischen Erkrankungen, haben (J. H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 44, 357).
Inhibitoren von anderen Mitgliedern der src-Familie von Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind ebenfalls zur Behandlung verschiedenartiger Krankheitszustände verwendbar. Src liegt in Osteoclasten vor, und ist bei der Knochenremodellierung wichtig. Beispielsweise unterdrückt die Inaktivierung von p60src die Knochenresorption durch Osteoclasten (P. Soriano et al., Cell, 1991, 64, 693, B. F. Boyce et al., J. Clin. Invest, 1992, 90, 1622). Es ist daher möglich, dass Inhibitoren der Kinase-Aktivität von p60src bei der Behandlung von Osteoporose, Paget-Erkrankung und Entzündung von Knochen und Gelenken verwendbar sind.
Von src-Kinasen wurde gefunden, dass sie in Tumoren, einschließlich Brust- und Darmkrebs, Melanomen und Sarkomen, aktiviert werden. Beispielsweise wurde von einer Anzahl von primären Tumoren und Tumorzelllinien von Patienten mit Brustkrebs, Darmkrebs, Melanomen und Sarkomen gezeigt, dass diese erhöhte src-Kinase-Aktivität aufweisen, und aktivierende src-Mutationen sind in einigen fortgeschrittenen Darmkrebsen zu sehen. Inhibitoren der src-Kinase hatten signifikante antiproliferative Aktivität gegen Krebszelllinien (M. M. Moasser et al., Cancer Res., 1999, 59, 6145) und inhibierten die Transformation von Zellen zu einen onkogenen Phenotyp (R. Karni et al., Oncogene, 1999, 18, 4654), was nahe legt, dass die src-Kinase-Inhibitoren als Antikrebsmittel verwendbar sein können.
Von src-Inhibitoren wurde beschrieben, dass sie in einem Tiermodell für zerebrale Ischämie effektiv sind (R. Paul et al., Nature Medicine 2001, 7, 222), was nahe legt, dass src-Kinase-Inhibitoren somit bei der Behandlung von Zuständen im Zusammenhang mit zerebraler Ischämie verwendbar sein können. Beispielsweise können src-Kinase-Inhibitoren zur Reduzierung von Gehirnschäden nach Schlaganfall verwendbar sein.
Zusätzlich nehmen Kinasen der src-Familie an der Signaltransduktion in verschiedenen Zell-Typen teil. Beispielsweise ist fyn, wie auch lck, in die T-Zell-Aktivierung involviert. Hck und fgr sind in der Fc-γ-Rezeptor-vermittelten oxidativen Ausschüttung von Neutrophilen involviert. Von src und lyn wird angenommen, dass sie bei der-Fc-ε-induzierten Degranulation von Mastzellen wichtig sind, und somit eine Rolle bei Asthma und anderen allergischen Erkrankungen spielen können. Die Kinase lyn ist dafür bekannt, dass sie in die zellulare Reaktion bei DNA-Schäden, induziert durch UV-Licht, involviert ist (T. Hiwasa, FERS Lett., 1999, 444, 173) oder Ionisierungsstrahlung (S. Kumar, J. Biol Chem, 1998, 273, 25654). Die Inhibitoren von lyn-Kinase können somit als Potentiatoren in der Strahlentherapie verwendbar sein.
Der Plättchen-Wachstumsfaktor ist ein potentes Mitogen für glatte Muskelzellen. Dessen Rezeptor (PDGFR) ist ein Mitglied der Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Familie (L. Claesson-Welsh, J. Biol Chem, 1994, 269, 32023). PDGF ist in Arteriosklerose und Restenose involviert (K. E. Bornfeldt, Trends Cardiovasc. Med., 1996, 6, 143). Zusätzlich wurden Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, einschließlich der PDGFR-Kinase, als Beteiligungsfaktoren in Krebs impliziert (A. Levitzki und A. Gazit, Science, 1995, 267, 1782), einschließlich Eierstock- (M. B. Dabrow et al., Gynecologic Oncology, 1998, 71, 29) und Prostatakrebsarten (S. M. Sintich et al., Endocrinology, 1999, 140, 3411) und Glioblastomen (B. J. Silver, BioFactors, 1992, 3, 217). Inhibitoren der PDGFR-Kinase sind somit bei der Behandlung von fibrotischen Erkrankungen, Restenose und PDGF-abhängigen Tumoren verwendbar.
In der Literatur sind Berichte über Mittel aufgetaucht, welche die Kinase-Aktivität von p56lck-Kinase und somit die T-Zell-Aktivierung inhibieren. Diese umfassen das natürliche Produkt Lavendustin A und Analoge (M. S. Smyth, J. Med. Chem., 1993, 36, 3010), das natürliche Produkt Damnacanthal (C. R. Faltynek et al., Biochemistry, 1995, 34, 12404) und ein 1-Methoxyagroclavin, isoliert aus einem Pilzextrakt (R. Padmanabha et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 569). Andere Inhibitoren, von denen berichtet wurde, umfassen WIN 61651 (J. Enzyme Inhibition, 1995, 9, 111), die Pyrazolopyrimidine PP1 und PP2 (Hanke et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 695) und Indanon- und Indandion-Derivate (J. L. Bullington et al., Bioorganic and Med. Chem. Letters, 1998, 8, 2489).
A. P. Spader et al. ( WO 98/54157 , 1998) beschreiben Chinolin- und Chinoxalin-verbindungen, die p56lck- und PDGFR-Kinase inhibieren. Fusionierte polycyclische 2-Aminopyrimidin-Derivate, die p56lck inhibieren, werden von J. M. Davis et al. ( WO 98/28281 , 1998) beschrieben. J. Das et al. beanspruchen eine Reihe von Benzothiazolamiden als Inhibitoren von lck und andere Kinasen der src-Familie ( WO 99/24035 , 1999). Die Inhibitoren der PDGFR-Kinase und Kinasen der src-Familie wurden von H. D. H. Showalter, A. J. Kraker, Pharmacol. Ther., 1997, 76, 55, besprochen. Mehrere Patente über Inhibitoren von lck werden in P. M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1997, 7, 571, und P. M. Traxler, Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8, 1599, besprochen.
Die EP 322 746 A1 offenbart heterocyclische Lactam-Derivate, beschrieben als nützlich als kardiotonische Mittel, antihypertensive Mittel und Vasodilatoren.
Beispiele von tricyclischen Systemen, ähnlich zu obiger Formel (I), sind bekannt, haben aber keine 2-Amino-Substituenten am Benzimidazol-Ring. Siehe S. W. Schneller et al., J Med. Chem., 1989, 32, 2247. Beispiele von tricyclischen Systemen, ähnlich zu Formel (I), mit einem Carbamat an der 2-Position wurden in S. Kumar et al., Indian J. Chem., 1981, 20B, 1068, und S. Agarwal et al., Z. Naturforsch. C, 1993, 48, 829, beschrieben.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine neue Strukturklasse dar, die sich von vorhergehend beschriebenen Tyrosin-Kinase-Inhibitoren unterscheiden.
Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Die oben zitierten Arbeiten unterstützen das Prinzip, dass die Inhibierung der oben erwähnten Kinasen bei der Behandlung von verschiedenartigen Krankheitszuständen nützlich sein wird.
Es ist daher ein Ziel der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, die PDGFR-Kinase und die Kinasen der src-Familie, einschließlich lck, src, fyn, lyn, hck, fgr, blk und yes, inhibieren.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, die neuen Verbindungen der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen und pathologischen Zuständen, vermittelt durch Tyrosin-Kinasen der src-Familie und PDGFR-Kinase, wie Autoimmunerkrankungen, Transplantationsabstoßung, Psoriasis, Osteoporose, Paget-Erkrankung, Krebs, einschließlich src-abhängigen Tumoren und PDGF-abhängigen Tumoren, zerebralen ischämischen Zuständen, Arteriosklerose, Restenose und allergischen Erkrankungen, zu verwenden.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten neuen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese umfassen, bereitzustellen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Tyrosin-Kinasen der src-Familie und PDGFR-Kinase, die oben diskutiert wurden, zeigen eine gewisse Homologie in ihrer Aminosäurestruktur. Es wird angenommen, dass aufgrund der strukturellen Unterschiede zwischen einzelnen Kinasen der src-Familie und der PDGFR-Kinase verschiedene Verbindungen der Erfindung verschiedene inhibitorische Potenzen gegen einzelne Tyrosin-Kinasen aufweisen können. Somit kann von einem Teil der Verbindungen der Erfindung ebenfalls erwartet werden, dass sie bei der Behandlung von durch Tyrosin-Kinasen vermittelten Erkrankungen am effektivsten sind, die sie am potentesten inhibieren. Von hier speziell offenbarten Verbindungen wurde gezeigt, dass sie aktive Inhibitoren von p56lck-Kinase, p60src-Kinase und PDGFR-Kinase sind. Siehe den Abschnitt mit dem Titel "Beurteilung der biologischen Eigenschaften", wie hier offenbart.
In ihrem breitesten allgemeinen Aspekt liefert die Erfindung neue Verbindungen der nachfolgenden Formel (I):
worin:
Ar₁ Phenyl oder Pyridyl darstellt, jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren
R₁, R₂ und R₃ substituiert;
X NH oder N-C_1-3-Alkyl darstellt;
Y NH darstellt.
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C_1-3-Alkyl, worin das C_1-3-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO₂ oder NR₈R₉;
R₃ H, Halogen, Methyl oder Methoxy darstellt;
Het einen kondensierten heterocyclischen Ring mit einer Formel A, B oder C darstellt:
R₄ H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl darstellt und gegebenenfalls substituiert ist mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3NR₈R₉ oder CO₂R₁₀;
R₅ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl oder C_2-4-Alkenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl; worin jedes Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, CN, NO₂, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sind mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-alkyl, C_1-3-Alkoxy oder CO₂R₁₀;
oder R₅ ist ausgewählt aus CO₂R₁₀, NR₈R₉ _, CONR₈R₉, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl, Benzoyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl, Benzoyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3:
Halogen, NO₂, S(O)_pNR₈R₉, C_0-3-Alkyl-S(O)_p, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, Guanidino, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl-Z-, Phenyl-Z-, Heteroaryl-Z-, Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder NR₈R₉, worin Z eine Brückengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen, O, S(O)_p oder NH, und worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, CO₂R₁₀, (CH₂)_nNR₈R₉, O(CH₂)_2-4NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy, und worin jedes Alkyl, Alkoxy und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist;
oder R₅ ist ein verbrücktes bicyclisches C_6-7-Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, und worin bis zu ein Kohlenstoffatom im Ringsystem durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, und worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert sein kann mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉;
R₆ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-6-Alkyl oder CO₂R₁₀;
R₇ ist H oder C_1-6-Alkyl;
R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, Phenyl oder Benzoyl; worin das Alkyl, Phenyl oder Benzoyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(COR₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(C(=NR₁₁)NR₁₁R₁₂)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH;
R₁₀ ist H oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy oder NR₁₁R₁₂;
R₁₁ und R₁₂ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy oder OH;
oder R₁₁ und R₁₂ bilden zusammen eine Kette, komplettierend einen Ring, wobei die Kette (CH₂)_4-5 oder (CH₂)₂O(CH₂)₂ darstellt;
P und Q sind jeweils CH;
n ist 0 bis 3; und
p ist 0 bis 2;
worin ein oder mehr der primären Amin- oder sekundären Aminstickstoffatome in irgendeiner der R₄-, R₅- und R₆-Substituentengruppen gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sein können, ausgewählt aus Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl und Trifluoracetyl;
worin sich der Begriff „Heteroaryl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht;
worin sich der Begriff „Heterocyclus" bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht;
und die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon.
In einer Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I), wie oben beschrieben, bereitgestellt, und worin:
Ar₁ Phenyl darstellt;
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, Methyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, NO₂ und NH₂;
R₃ H, Chlor, Fluor, Brom oder Methoxy darstellt;
R₅ ausgewählt ist aus C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_5-7-Cycloalkenyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉ oder Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin ein oder mehrere der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sind mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₅ ist ausgewählt aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis zwei:
Halogen, NO₂, SO₂NR₈R₉, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl-Z-, Heteroaryl-Z- oder Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR₈R₉, worin Z eine Brückengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen, worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl und worin jedes Alkyl und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist;
oder R₅ ist ein 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert sein kann mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉;
R₆ ist ausgewählt aus H oder verzweigtem oder urverzweigtem C_1-3-Alkyl;
R₇ ist H oder C_1-3-Alkyl;
R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und werden jeweils unabhängig ausgewählt aus H oder verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl; worin das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(COR₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(C(=NR₁₁)NR₁₁R₁₂)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH;
R₁₀ ist H oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH oder C_1-3-Alkanoyloxy; und
R₁₁ ist ausgewählt aus Hund C_1-3-Alkyl;
worin sich der Begriff „Heteroaryl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht;
worin sich der Begriff „Heterocyclus" bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden irgendwelche der oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, worin Het einen kondensierten Ring mit der Formel B darstellt:
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der nachfolgenden Formel (I') bereitgestellt:
worin R₁, R₂, R₃, X, P, Q und Het wie oben definiert sind;
und die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I'), wie oben beschrieben, bereitgestellt, und worin:
X NH oder N-C_1-3-Alkyl darstellt;
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C_1-3-Alkyl, worin das C_1-3-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO₂ oder NR₈R₉;
R₃ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
R₄ ist H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3NR₈R₉ oder CO₂R₁₀;
R₅ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl oder C_2-4-Alkenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl; worin jedes Phenyl, Heteroaryl oder jeder Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, CN, NO₂, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder CO₂R₁₀;
oder R₅ ist ausgewählt aus CO₂R₁₀, NR₈R₉, CONR₈R₉, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl, Benzoyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl, Benzoyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3;
Halogen, NO₂, S(O)_pNR₈R₉, C_0-3-Alkyl-S(O)_p, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, Guanidino, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl-Z-, Phenyl-Z-, Heteroaryl-Z-, Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, oder NR₈R₉, worin Z eine Brückengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen, O, S(O)_p oder NH, und worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, CO₂R₁₀, (CH₂)_nNR₈R₉, O(CH₂)_2-4NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy, und worin jedes Alkyl, Alkoxy und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist;
oder R₅ ist ein C_6-7-verbrücktes bicyclisches Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, und worin bis zu ein Kohlenstoffatom im Ringsystem durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, und worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert sein kann mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉;
R₆ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-6-Alkyl oder CO₂R₁₀;
R₇ ist H oder C_1-6-Alkyl;
R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und werden jeweils unabhängig ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, Phenyl oder Benzoyl; worin das Alkyl, Phenyl oder Benzoyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(COR₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(C(=NR₁₁)NR₁₁R₁₂)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH;
R₁₀ ist H oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy oder NR₁₁R₁₂;
R₁₁ und R₁₂ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy oder OH;
oder R₁₁ und R₁₂ bilden zusammen eine Kette, komplettierend einen Ring, wobei die Kette (CH₂)_4-5 oder (CH₂)₂O(CH₂)₂ darstellt; und
P und Q sind jeweils CH;
worin sich der Begriff „Heteroaryl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht;
worin sich der Begriff „Heterocyclus" bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel (I'), wie unmittelbar oben beschrieben, bereitgestellt, und worin:
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, Methyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, NO₂ und NH₂;
R₃ ist H, Chlor, Fluor, Brom oder Methoxy;
R₅ ist ausgewählt aus C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_5-7-Cycloalkenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉ oder Phenyl; worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin ein oder mehr Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sind mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₅ ist ausgewählt aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei:
Halogen, NO₂, SO₂NR₈R₉, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl-Z-, Heteroaryl-Z- oder Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR₈R₉, worin Z eine Brückengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen oder S(O)_p, worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminstickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl; und worin jedes Alkyl und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist;
oder R₅ ist ein 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉;
R₆ ist ausgewählt aus H oder verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl;
R₇ ist H oder C_1-3-Alkyl;
R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und werden jeweils unabhängig ausgewählt aus H oder verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl; worin das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(COR₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(C(=NR₁₁)NR₁₁R₁₂)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH;
R₁₀ ist H oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH oder C_1-3-Alkanoyloxy; und
R₁₁ ist ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl;
worin sich der Begriff „Heteroaryl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht;
worin sich der Begriff „Heterocyclus" bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht.
In noch einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden irgendwelche der Verbindungen der Formel (I'), die oben beschrieben sind, bereitgestellt, worin Het einen kondensierten Ring mit der Formel B darstellt:
In noch einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der nachfolgenden Formel Ib bereitgestellt:
worin R ist: H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl, und Ar₁ und R₅ sind wie oben in Formel (I) definiert.
Die vorliegende Erfindung richtet sich ebenfalls auf die Zwischenproduktverbindungen der nachfolgenden Formeln (VI), (XII), (XVIII) und (XIX), die in den Syntheseschemata und Beispielen, die nachfolgend dargestellt sind, verwendbar sind.
Formel (VI)
In ihrem breitesten allgemeinen Aspekt sind die Zwischenproduktverbindungen der Formel (VI) durch die nachfolgende Formel dargestellt:
worin R H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt;
R₄ ausgewählt ist aus H, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem C_1-6-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH oder C_1-3-Alkoxy; oder R₄ ist ausgewählt aus (CH₂)_mNR₈R₉, (CH₂)_mNR₈COR₁₀, (CH₂)_nCO₂R₁₀ oder (CH₂)_nCONR₈R₉;
R₈, R₉ und R₁₀ sind wie oben für die Verbindungen der Formel (I) definiert, und
m ist 1 bis 4; und n ist 1 bis 3;
worin ein oder mehr der primären Amin- oder sekundären Aminstickstoffatome in der R₄-Substituentengruppe gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe geschützt sein können, ausgewählt aus Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl und Trifluoracetyl.
Eine Ausführungsform der Verbindungen der Formel (VI) sind jene, worin:
R H oder C_1-3-Alkyl darstellt; und
R₄ ist H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀ oder (CH₂)_nCONR₈R₉.
Formel (XII)
In ihrem breitesten allgemeinen Aspekt sind die Zwischenproduktverbindungen der Formel (XII) durch die nachfolgende Formel dargestellt:
worin:
R ist: H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl; und
R₅ ist wie oben in den Verbindungen der Formel (I) definiert.
Eine Ausführungsform der Verbindungen der Formel (XII) sind jene, worin:
R H oder C_1-3-Alkyl ist, und
R₅ ist wie oben in den Verbindungen der Formel (I) definiert.
Noch eine weitere Ausführungsform der Verbindungen der Formel (XII) sind jene, die unmittelbar oben beschrieben sind, worin:
R₅ ausgewählt ist aus C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_5-7-Cycloalkenyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉ oder Phenyl; worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin ein oder mehrere der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₅ ist ausgewählt aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei:
Halogen, NO₂, SO₂NR₈R₉, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Cycloalkyl-Z-, Heteroaryl-Z- oder Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR₈R₉, worin Z eine Brückengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen oder S(O)_p, worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, und worin jedes Alkyl und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist;
oder R₅ ist ein 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉;
worin sich der Begriff „Heteroaryl” auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht;
worin sich der Begriff „Heterocyclus" bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht.
Formel (XVIII)
In ihrem breitesten allgemeinen Aspekt sind die Zwischenproduktverbindungen der Formel (XVIII) durch die nachfolgende Formel dargestellt:
worin:
Ar₁ wie oben für die Verbindungen der Formel (I) angegeben definiert ist;
R ist H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl; und
R₄ ist wie oben für die Verbindungen der Formel (I) angegeben definiert.
Eine Ausführungsform der Verbindungen der Formel (XVIII) sind jene, worin:
Ar₁ Phenyl oder Pyridyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren R₁, R₂ und R₃;
R H oder C_1-3-Alkyl darstellt;
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C_1-3-Alkyl, worin das C_1-3-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO₂ oder NR₈R₉;
R₃ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
R₄ ist H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3NR₈R₉ oder CO₂R₁₀;
R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und jeweils unabhängig ausgewählt aus: H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, Phenyl oder Benzoyl, worin das Alkyl, Phenyl oder Benzoyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH;
R₁₀ ist H oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH, C_1-3-Alkoxy oder NR₁₁R₁₂;
R₁₁ und R₁₂ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy oder OH;
oder R₁₁ und R₁₂ bilden zusammen eine Kette, komplettierend einen Ring, wobei die Kette (CH₂)_4-5 oder (CH₂)₂₀(CH₂)₂ darstellt.
Formel (XIX)
In ihrem breitesten allgemeinen Aspekt werden die Zwischenproduktverbindungen der Formel (XIX) durch die nachfolgende Formel dargestellt:
worin:
Ar₁ wie oben für die Verbindungen der Formel (I) angegeben definiert ist;
R ist H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl; und
R₄ ist wie oben für die Verbindungen der Formel (I) angegeben definiert.
Eine Ausführungsform der Verbindungen der obigen Formel (XIX) ist, worin:
Ar₁ Phenyl oder Pyridyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren R₁, R₂ und R₃;
R H oder C_1-3-Alkyl darstellt;
R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C_1-3-Alkyl, worin das C_1-3-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO₂ oder NR₈R₉;
R₃ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy;
R₄ ist H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3NR₈R₉ oder CO₂R₁ ₀;
R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und jeweils unabhängig ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, Phenyl oder Benzoyl, worin das Alkyl, Phenyl oder Benzoyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy;
oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH;
R₁₀ ist H oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH, C_1-3-Alkoxy oder NR₁₁R₁₂;
R₁₁ und R₁₂ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy oder OH;
oder R₁₁ und R₁₂ bilden zusammen eine Kette, komplettierend einen Ring, wobei die Kette (CH₂)_4-5 oder (CH₂)₂O(CH₂)₂ darstellt.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die nachfolgenden Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt:
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-furan-2-yl-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-phenyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(3-nitrophenyl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
7-(3-Aminophenyl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1‚8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
1-{3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-yl]-phenyl}-3-ethylharnstoff;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-vinyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-thiophen-2-yl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[2-(3-nitrophenyl)-thiazol-4-yl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-imidazol-2-yl-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-phenyloxazol-5-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-carboxamid;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-methylpropen-1-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-pyridin-2-yl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-pyridin-3-yl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-1H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7,9-6H,8H-dion;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-propen-2-yl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
7-Cyclopent-1-enyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
7-[2-(3-Aminophenyl)-thiazol-4-yl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
Ethyl-2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-carboxylat;
7-Benzofuran-2-yl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(1-methylprop-1-enyl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-methyloxazol-5-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-(1H-indol-3-carbonyl)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(3-piperazin-1-yl-cyclopent-1-enyl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
7-Cyclohex-1-enyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[5-(2-nitrophenyl)-furan-2-yl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-furan-3-yl-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
7-[5-Bromfuran-2-yl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(3-methylfuran-2-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
7-Cyclopropyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
4-{3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-cyclopent-2-enyl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-(3-hydroxycyclopent-1-enyl)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[3-(piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-cyclopent-3-en-carbonitril;
7-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
3-{2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-propenyl}-benzonitril;
3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-cyclopent-3-en-carboxamid;
2-{4-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-thiazol-2-yl}-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[1-methyl-2-(3-nitrophenyl)-vinyl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
3-{4-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-thiazol-2-ylmethyl}-piperidin-1-carbonsäurebenzylester;
7-[2-(2-Aminocyclohexyl)-thiazol-4-yl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-piperidin-3-ylmethyl-thiazol-4-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(3-oxocyclopent-1-enyl)-1‚8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1‚8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester;
7-[2-(3-Aminophenyl)-1-methylvinyl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
Essigsäure-2-(4-{3-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-benzolsulfonyl}-piperazin-1-yl)-2-oxoethylester;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
7-[2-(3-Aminomethylphenyl)-1-methylvinyl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
4-{3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-yl]-benzolsulfonyl}-piperazin-1-carboxamidin;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-{3-[4-(2-hydroxyacetyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
3-{2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-propenyl}-benzamidin;
7-(7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2-yl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
5-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-3,3a,4,6a-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure-tert-butylester;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-(1,2,3,3a,4,6a-hexahydro-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-pyrrolidin-2-yl-thiazol-4-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
7-[2-(3,5-Diaminophenyl)-1-methylvinyl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; und
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[4-(piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on;
und die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon.
Jegliche der Verbindungen dieser Erfindung, enthaltend ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, können als Racemate und racemische Mischungen, einzelne Enantiomere, diastereomere Mischungen und einzelne Diastereomere auftreten. Sämtliche derartige isomere Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten. Jeder stereogene Kohlenstoff kann in der R- oder S-Konfiguration oder einer Kombination von Konfigurationen vorliegen.
Einige der Verbindungen der Erfindung können in mehr als einer tautomeren Form existieren. Die Erfindung umfasst sämtliche derartige Tautomere.
Die Verbindungen der Erfindung sind nur jene, die als "chemisch stabil" angesehen werden, wie vom Fachmann im Stand der Technik geschätzt werden wird. Beispielsweise ist eine Verbindung, die eine "baumelnde Valenz" oder ein "Carbanion" aufweisen würde, keine Verbindung, die als von der Erfindung umfasst angesehen werden soll.
Sämtliche hier in dieser Beschreibung verwendeten Begriffe, sofern nicht anders angegeben, sollen in ihrer herkömmlichen Bedeutung, wie im Stand der Technik bekannt, verstanden werden. Beispielsweise ist "C_1-6-Alkoxy" ein C_1-6-Alkyl mit einem endständigen Sauerstoff, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Pentoxy und Hexoxy. Sämtliche Alkyl-, Alkylen- oder Alkinylgruppen sollen als verzweigt oder unverzweigt verstanden werden, sofern nicht anders angegeben. Andere spezifischere Definitionen sind wie folgt:
der Begriff "Halogen", wie hier in der vorliegenden Beschreibung verwendet, soll Brom, Chlor, Fluor oder Iod bedeuten.
Der Begriff "Heteroaryl" bezieht sich auf einen stabilen 5- bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen aromatischen Heterocyclus-Rest. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der Heterocyclus kann durch irgendein Atom des Cyclus gebunden sein, was in der Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele von "Heteroaryl"-Resten umfassen Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thienyl, Furyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzpyrazolyl, Benzothiofuranyl, Benzothiazolyl, Chinazolinyl und Indazolyl, oder ein kondensiertes Heteroaryl, wie Cyclopentenpyridin, Cyclohexanopyridin, Cyclopentanopyrimidin, Cyclohexanopyrimidin, Cyclopentanopyrazin, Cyclohexanopyrazin, Cyclopentanopyridazin, Cyclohexanopyridazin, Cyclopentanochinolin, Cyclohexanochinolin, Cyclopentanoisochinolin, Cyclohexanoisochinolin, Cyclopentanoindol, Cyclohexanoindol, Cyclopentanobenzimidazol, Cyclohexanobenzimidazol, Cyclopentanobenzoxazol, Cyclohexanobenzoxazol, Cyclopentanoimidazol, Cyclohexanoimidazol, Cyclopentanothiophen und Cyclohexanothiophen.
Der Begriff "Heterocyclus" bezieht sich auf einen stabilen 5- bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest, der entweder gesättigt oder ungesättigt und nicht-aromatisch ist. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Der Heterocyclus kann an die Hauptstruktur über irgendein Atom des Cyclus gebunden sein, woraus die Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Beispiele von "Heterocyclus"-Resten umfassen Pyrrolinyl, Pyrorlidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl, Indolinyl und 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl.
Wie hierin verwendet und über diese Beschreibung hinweg, umfassen die Begriffe "Stickstoff" und "Schwefel" und ihre jeweiligen Elementsymbole, jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel und die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffs.
Ein Beispiel eines verbrückten bicyclischen C_6-7-Ringsystems, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im System, worin bis zu 1 Kohlenstoffatom im Ringsystem durch ein Stickstoffatom ersetzt ist, ist 7-Azabicyclo[2.2.1]hept-2,5-dien. Andere Beispiele innerhalb der breiten Definition umfassen Norbornenyl, Tropanyl, 1-Azabicyclo[2.2.2]oct-2-enyl, 7-Azabicyclo[3.2.1]oct-6-enyl, Spiro[4.5]dec-1-enyl und Spiro[4.4]non-1-enyl.
Wie oben angegeben, können ein oder mehrere der primären oder sekundären Aminstickstoffatome in irgendeinem der R₄, R₅, R₆ und R₇-Substituentengruppen gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen für diesen Zweck sind beispielsweise jene, offenbart in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1990. Beispiele von für diesen Zweck geeigneten Schutzgruppen umfassen Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl und Trifluoracetyl. Die Erfindung umfasst pharmazeutisch akzeptable Derivate der Verbindungen der Erfindung. Ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat" bezieht sich auf irgendein pharmazeutisch akzeptables Salz oder irgendeinen pharmazeutisch akzeptablen Ester oder eine pharmazeutisch akzeptable Verbindung dieser Erfindung oder irgendeine andere Verbindung, die bei Verabreichung an einen Patienten dazu in der Lage ist (direkt oder indirekt), eine Verbindung dieser Erfindung, einen pharmakologisch aktiven Metaboliten oder einen pharmakologisch aktiven Rest hiervon bereitzustellen.
Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen dieser Erfindung umfassen jene, abgeleitet von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren und Basen. Beispiele geeigneter Säuren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfon- und Benzolsulfonsäuren. Andere Säuren, wie Oxasäure, die an sich selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte bei Gewinnung der Verbindungen dieser Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze verwendbar sind, eingesetzt werden. Salze, abgeleitet von geeigneten Basen umfassen Alkalimetall- (z. B. Natrium), Erdalkalimetall- (z. B. Magnesium), Ammonium- und N-(C₁-C₄-Alkyl)₄ ⁺-Salze.
Es ist bekannt, dass pharmazeutisch aktive Verbindungen in Form ihrer Propharmaka an den Patienten verabreicht werden können. Propharmaka umfassen jene Verbindungen, die bei einfacher chemischer Umwandlung modifiziert werden, um die entsprechende aktive Verbindung herzustellen. Einfache chemische Umwandlungen umfassen Hydrolyse, Oxidation und Reduktion, enzymatisch, metabolisch oder in anderer Weise. Speziell, wenn ein Propharmakon an einen Patienten verabreicht wird, kann das Propharmakon in die entsprechende aktive Verbindung umgewandelt werden, wodurch die gewünschte pharmakologische Wirkung verliehen wird.
Allgemeine Syntheseverfahren
Die Verbindungen der Erfindung können durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In jedem der nachfolgenden Schemata sind die Gruppen R₄, R₅, R₆, R₇, R₉ und Ar₁ wie oben für die allgemeine Formel I definiert, außer es ist anders angegeben. Optimale Reaktionsbedingungen und Reaktionszeiten können bei speziell verwendeten Recktanten variieren. Sofern nicht anders angegeben, können Lösungsmittel, Temperaturen, Drücke und andere Reaktionsbedingungen ohne Weiteres vom Fachmann im Stand der Technik ausgewählt werden. Spezifische Verfahren werden im Synthesebeispiel-Abschnitt bereitgestellt. Typischerweise kann der Reaktionsfortschritt durch Dünnschichtchromatographie (DC), wenn gewünscht, überwacht werden. Zwischenprodukte und Produkte können durch Chromatographie über Silikagel und/oder Umkristallisation gereinigt werden. Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind entweder kommerziell erhältlich oder können vom Fachmann im Stand der Technik mit in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen Het das in Formel (Ia) gezeigte Dion darstellt (Schema 1), können, wie in Schema 1 veranschaulicht und nachfolgend beschrieben (Verfahren A), hergestellt werden.
Schema (Verfahren A)
6-Chloranthranilinsäure (II) wird mit Natriumcyanat in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Essigsäure, gefolgt von einer geeigneten Base, wie Natriumhydroxid, umgesetzt. Nach saurem Aufarbeiten wird das Chinazolindion III isoliert. In Fällen, wo R₄ nicht H ist, kann man II (R₄ = H) mit einem geeigneten Aldehyd (RCHO) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, umsetzen, um IIa (R₄ = RCH₂) bereitzustellen.
Zwischenprodukt III wird dann Nitrierungsbedingungen unterworfen, beispielsweise durch Behandeln mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefelsäure, um IV bereitzustellen. Zwischenprodukt IV wird dann mit überschüssigem Amin RNH₂ (R = H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie n-Butanol, bevorzugt in einem verschlossenen Reaktionsgefäß unter Erhitzen bei etwa 50 bis 150°C behandelt, um V bereitzustellen.
Die Reduktion von V, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff, bevorzugt bei 10 bis 60 psi in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie 10% Pd/C, liefert VI. Die Behandlung von VI mit dem gewünschten Isothiocyanat (Ar₁NCS) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, liefert Thioharnstoff (VII). Die Cyclisierung von VII kann durch Behandlung mit einem geeigneten Kopplungsreagenz, wie Dicyclohe xylcarbodiimid oder Quecksilberoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder DMF, erreicht werden, um die gewünschte Verbindung Ia bereitzustellen.
Verbindungen der Formel (I), worin Het mit R₅ substituiert ist, wie in Formel (Ib) (Schema 2) gezeigt, können wie in Schema 2 veranschaulicht und nachfolgend beschrieben (Verfahren B) hergestellt werden.
Schema 2 (Verfahren B)
In Fällen, wo R₅ H ist, kann man 6-Chloranthranilinsäure (II) mit Triazin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie EtOH, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Piperidin, bevorzugt unter Erhitzen auf etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, behandeln, um das Chinazolinon VIII (R₅ = H) bereitzustellen. Um Verbindungen zu erhalten, wo R₅ nicht H ist, kann man das Amid IX mit einem Säurechlorid R₅ COCl in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, umsetzen, um ein Zwischenprodukt-Amid bereitzustellen, das durch Behandeln mit einer geeigneten Base, beispielsweise Natriummethoxid in Methanol, bevorzugt bei Rückflusstemperatur, zu VIII cyclisiert wird. Zwischenprodukt VIII kann dann zu Ib durch dasselbe allgemeine Verfahren, beschrieben in Verfahren A, umgewandelt werden, um III zu Ia umzuwandeln.
Die Herstellung der Benzimidazol-Zwischenprodukte, die in alternativen Verfahren eingesetzt werden können, um Verbindungen der Formel (I) herzustellen, ist in Schema 3 veranschaulicht und nachfolgend beschrieben (Verfahren C): Schema 3 (Verfahren C)
2,6-Dichlor-3-nitrobenzonitril (XIII) wird mit dem gewünschten Amin RNH₂ (R = H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder EtOAc, behandelt, um XIV bereitzustellen. Dieses Zwischenprodukt wird dann mit R₄NH₂ in einem geeigneten Lösungsmittel, wie EtOH, bevorzugt in einem verschlossenen Reaktionsgefäß, behandelt, während auf etwa 50 bis 110°C erhitzt wird, um XV bereitzustellen. Die Reduktion von XVI, Bildung von Thioharnstoff XVII und Cyclisierung zum Benzimidazol XVIII kann, wie für die Umwandlung von V zu Ia, durch Verfahren A durchgeführt werden. Die Hydrolyse des Nitrils, beispielsweise durch Behandeln mit konzentrierter H₂SO₄, bei etwa 100°C, liefert XIX.
Verfahren D (Schema 4) veranschaulicht, wie man Verbindungen der Formel (Ib) aus Zwischenprodukt XVIII (R₄ = H) herstellen kann.
Schema 4 (Verfahren D)
Die Behandlung von XVIII (R₄ = H) mit einem Säurehalogenid R₅COX (wo X Halogen darstellt) oder Säureanhydrid (R₅CO)₂O oder mit einer Säure R₅CO₂H und einem Kopplungsreagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF oder DMF, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin oder 4-(Dimethylamino)pyridin, liefert das Amid XX.
Die Hydrolyse des Nitrils, gefolgt von Cyclisierung zu Ib, kann erreicht werden beispielsweise durch Behandlung von XX mit einer geeigneten Base, wie wässerigem Natriumhydroxid und einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder Natriumperborat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan.
Zwischenprodukt XIX (R₄ = H) kann verwendet werden, um Verbindungen der Formel (Ib) herzustellen, wie in Schema 5 (Verfahren E) dargestellt: Schema 5 (Verfahren)
Die Bildung von XXI kann erreicht werden, wie oben für die Umwandlung von XVIII zu XX beschrieben. Das Zwischenprodukt XXI kann dann durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Natriummethoxid oder Kalium-t-butoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie MeOH bzw. THF, jeweils bei etwa Rückflusstemperatur cyclisiert werden, um Ib bereitzustellen.
Zwischenprodukt XIX kann ebenfalls verwendet werden, um Verbindungen der Formel (Ia), wie in Schema 6 (Verfahren F) veranschaulicht, herzustellen.
Schema 6 (Verfahren F)
Die Behandlung von XIX mit Carbonyldiimidazol (CDI) oder einem Phosgen-Äquivalent in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, liefert Ia.
Verbindungen der Formel (I), worin Het teilweise gesättigt ist, können aus Zwischenprodukt XIX, wie in Schema 7 (Verfahren G) veranschaulicht, hergestellt werden.
Schema 7 (Verfahren G)
Die Behandlung von XIX mit einem Keton (R₆C(O)R₇, worin R₆ und R₇ nicht H sind) in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie p-TsOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, liefert Ic (R₆ und R₇ sind nicht H). Wenn R₄ = H ist, liefert die Verwendung eines Aldehyds (R₅CHO) anstelle eines Ketons Id. Diese Verbindung kann durch Behandeln mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie MnO₂ oder Dichlordicyanobenzochinon, zu Ib oxidiert werden.
Verbindungen der Formel (Ib), worin R₅ = NHR₉, dargestellt durch die nachfolgende Formel (Ib'), können aus Zwischenprodukt XIX (worin R₄ = H) durch Verfahren H, wie in Schema 8 veranschaulicht, hergestellt werden.
Schema 8 (Verfahren H)
Die Reaktion von XIX mit einem Isothiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder THF, liefert Thioharnstoff XXII. Die Cyclisierung von XXII kann durch die Zugabe eines geeigneten Kondensierungsmittels, wie Quecksilberoxid, erreicht werden, um das gewünschte Produkt von Formel (Ib') herzustellen.
Schema 9 (Verfahren I) veranschaulicht ein Verfahren, in dem Verbindungen der Formel (I) mit X = S hergestellt werden können. Zwischenprodukt XXV kann aus XXIII durch Umsetzen mit einem Säurechlorid (R₅C(O)Cl) hergestellt werden, um ein Zwischenprodukt-Amid zu bilden, gefolgt von einer Cyclisierung durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie Natriummethoxid. Alternativ, wenn R₅ = H, kann man XXIV mit Triazin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie EtOH, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Piperidin, umsetzen, um XXV (R₅ = H) herzustellen. Eine Reduktion der Nitrogruppe, um XXVI zu ergeben, und Bildung von Thioharnstoff XXVII kann durch in den obigen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren erreicht werden. Die Cyclisierung von XXVII, um I (X = S) zu ergeben, kann durch Behandlung mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CHCl₃, erreicht werden.
Schema 9 (Verfahren I)
Einige dieser Umwandlungen werden nachfolgend ebenfalls beispielhaft dargestellt.
Therapeutische Verwendung
Die Verbindungen der Erfindung sind bei der Inhibierung der Aktivität der Kinasen der src-Familie und PDGFR-Kinase verwendbar. Indem man dies tut, sind die Verbindungen bei der Blockierung von Krankheitsprozessen, vermittelt durch diese Kinasen, wirksam. Beispielsweise blockieren die Verbindungen durch Inhibierung von p56lck stromabwärts Signalereignisse nach T-Zell-Aktivierung durch Antigen. Eine Aktivierung der Antigen-spezifischen T-Zellen ist für die Induktion und Progression von Erkrankungen notwendig, einschließlich Autoimmunerkrankungen, allergischen Erkrankungen und Transplantationsabstoßung (J. H. Hanke et al., Inflamm. Res., 1995, 44, 357). Daher sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung derartiger Erkrankungen nützlich. Diese umfassen, sind aber nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Crohnsche Erkrankung, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, systemischer Lupus Erythematodes, Insulin-abhängige Diabetes Mellitus und Asthma.
Im Hinblick auf ihre inhibitorische Wirkung auf Kinasen der src-Familie und PDGFR-Kinase sind die Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von Krebs verwendbar. Beispielsweise sind die Verbindungen der Erfindung bei Behandlung von src-abhängigen Tumoren, wie Brustkarzinomen, Darmkarzinomen, Melanomen und Sarkomen, verwendbar und sind ebenfalls bei der Behandlung von PDGF-abhängigen Tumoren, wie Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Glioblastomen, verwendbar. Im Hinblick auf ihre inhibitorische Wirkung auf src-Kinase sind die Verbindungen der Erfindung ebenfalls bei Behandlung von Zuständen, die im Zusammenhang mit zerebraler Ischämie stehen, beispielsweise der Reduktion von Gehirnschäden nach einem Schlaganfall, nützlich.
Durch Inhibierung von p60src können Verbindungen der Erfindung ebenfalls bei der Behandlung von Osteoporose, Paget-Erkrankung, Knochenentzündung und Gelenkentzündung verwendbar sein. Durch Inhibierung der PDGFR-Kinase sind Verbindungen der Erfindung ebenfalls bei der Behandlung von fibrotischen Erkrankungen, Restenose und Arteriosklerose verwendbar. Durch Inhibierung von lyn-Kinase können die Verbindungen der Erfindung ebenfalls zur Erhöhung oder Potentierung der Wirksamkeit der Strahlentherapie eingesetzt werden.
Für therapeutische Verwendung können die Verbindungen der Erfindung in jeglicher herkömmlichen Dosierungsform in irgendeiner herkömmlichen Art und Weise verabreicht werden. Verabreichungswege umfassen, sind aber nicht beschränkt auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, rektal, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verabreichungswege sind oral und intravenös. Zusammensetzungen, umfassend die Verbindungen der Erfindung, für jeden der obigen Verabreichungswege sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich. Beispielsweise liefert eine Ausführungsform der Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, wie nachfolgend weiter beschrieben.
Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht werden, die die Stabilität der Inhibitoren vergrößern, die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese, in bestimmten Ausführungsformen erleichtern, erhöhte Löslichkeit oder Dispersion bereitstellen, die inhibitorische Aktivität vergrößern, Zusatztherapie bereitstellen und dergleichen, einschließlich anderer Wirkstoffe. Vorteilhafterweise verwenden derartige Kombinationstherapien geringere Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika, und vermeiden somit mögliche Toxizität und nachteilige Nebenwirkungen, die auftreten, wenn diese Mittel als Monotherapie verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung können physikalisch mit herkömmlichen Therapeutika oder anderen Hilfsstoffen in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden. Vorteilhafterweise können die Verbindungen dann zusammen in einer Einzeldosierungsform verabreicht werden. In einigen Ausführungsformen enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, umfassend derartige Kombinationen von Verbindungen, mindestens etwa 5%, aber bevorzugter mindestens etwa 20%, einer Verbindung der Formel (I) (Gew./Gew.) oder einer Kombination hiervon. Der optimale Prozentwert (Gew./Gew.) einer Verbindung der Formel (I) kann variieren und liegt innerhalb des Könnens des Fachmanns im Stand der Technik. Alternativ können die Verbindungen separat (entweder nacheinander oder parallel) verabreicht werden. Separate Dosierung ermöglicht größere Flexibilität in der Dosierungsverordnung.
Wie oben erwähnt, umfassen die Dosierungsformen der Verbindungen dieser Erfindung pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte und Substanzen auf Cellulose-Basis. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Kapletten, Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pastillen, Sirupe, rekonstituierbare Pulver, Granulate, Zäpfchen und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (siehe z. B. H. C. Ansel und N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger (1990)). Dosierungsmengen und Anforderungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können vom Fachmann im Stand der Technik aus verfügbaren Verfahren und Techniken, die für einen speziellen Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. In einigen Ausführungsformen reichen die Dosierungsmengen von etwa 1 bis 1.000 mg/Dosis für einen Patienten mit 70 kg. Obwohl eine Dosis pro Tag ausreichend sein kann, können bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 2.000 mg/Tag erforderlich sein. Wie der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird, können niedrigere oder höhere Dosen, abhängig von speziellen Faktoren, erforderlich sein. Beispielsweise hängen spezifische Dosierungen und Behandlungsverordnungen von Faktoren ab, wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Störung des Patienten oder der Disposition hierfür und der Beurteilung des behandelnden Arztes.
Synthesebeispiele
Beispiel 1: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7,9(6H,8H)-dion.
Zu einer Lösung von 6-Chloranthranilinsäure (1,72 g, 10 mMol) und NaOH (0,40 g, 10 mMol) in Wasser (15 ml) wurde Natriumcyanat (0,72 g, 11 mMol) zugegeben, gefolgt von Essigsäure (0,66 g, 11 mMol). Die Lösung wurde 9 Stunden gerührt und dann mit konzentrierter HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der nasse Feststoff wurde zu einer Lösung von NaOH (8,0 g, 200 mMol) in Wasser (60 ml) zugegeben und 20 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltiert, in Wasser (80 ml) suspendiert, dann zum Kochen erhitzt und mit 50% H₂SO₄ angesäuert. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert, der Feststoff gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-Chlorchinazolin-2,4-dion (1,42 g, 72%) zu ergeben.
Eine Lösung des obigen Chinazolindions (0,98 g, 5,0 mMol) in konz. H₂SO₄ (5 ml) wurde auf –10°C abgekühlt, und 90%ige HNO₃ (0,35 g, 5,0 mMol) wurde unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde bei –10°C fortgesetzt und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, filtriert, mit Was ser gewaschen und getrocknet, um 5-Chlor-6-nitrochinazolin-2,4-dion, zusammen mit dem 8-Nitroisomer (1,3 g, 94%) zu ergeben.
Butanol (10 ml) wurde mit Ammoniak gesättigt und in eine verschlossene Röhre mit der obigen Verbindung (1,0 g, 4,1 mMol) gegeben. Die Röhre wurde 3 Stunden auf 125°C erhitzt, dann abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, dann mit Ether, und getrocknet, um 5-Amino-6-nitrochinazolin-2,4-dion (0,82 g, 89%) zu ergeben.
Eine Suspension des obigen Amins (450 mg, 2,0 mMol) in DMF (15 ml) wurde über 10% Pd/C (60 mg) bei 50 psi für 20 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel entfernt, um 5,6-Diaminochinazolin-2,4-dion (369 mg, 95%) als dunklen Feststoff zu ergeben.
Eine Mischung des obigen Diamins (342 mg, 1,78 mMol) und 2,6-Dichlorphenylisothiocyanat (400 mg, 1,96 mMol) in DMF wurde 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest mit EtOAc verrieben, um den Thioharnstoff zu ergeben. Eine Portion des Thioharnstoffs (200 mg, 0,51 mMol) wurde in DMF (2 ml) gelöst, und eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (125 mg, 0,61 mMol) in THF (4 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 80°C unter Rückfluss für 7 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rest wurde in CH₂Cl₂/THF/TFA (150:50:1) gelöst und durch einen Stopfen Sillika filtriert. Das Filtrat wurde abgedampft, der Rest zweimal mit THF verrieben, und der Überstand abpipettiert. Der Feststoff wurde in MeOH suspendiert, mit Na₄OH neutralisiert, und das Produkt durch Zentrifugieren gesammelt, um die Verbindung des Titels 1 (89 mg) zu ergeben, Schmp. > 300°C.
Beispiel 2: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-6-methyl-1H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7,9(6H,8H)dion
Natrium (3,35 g, 146 mMol) wurde langsam zu gerührtem MeOH (45 ml) zugegeben. Nach Beendigung der Gasentwicklung wurde 6-Chloranthranilinsäure (5 g, 29 mMol) unter Bildung einer Suspension zugegeben. Diese Mischung wurde zu einem getrennten Kolben, enthaltend eine Suspension von Paraformaldehyd (1,22 g, 43,5 mMol) in MeOH (35 ml) zugegeben, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Natriumborhydrid (1,1 g, 29 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die gekühlte Mischung wurde mit 1 M Kaliumhydroxid hydrolysiert, dann unter Verwendung von 2 M HCl auf pH 3 neutralisiert. Der Niederschlag wurde filtriert, um 2-Chlor-6-methylaminobenzoesäure (2,2 g, 41%) zu ergeben.
2-Chlor-6-methylaminobenzoesäure wurde durch das in Beispiel 1 beschriebenen Drei-Schritt-Verfahren in 5-Amino-1-methyl-6-nitrochinazolin-2,5-dion umgewandelt.
Eine Suspension von 5-Amino-1-methyl-6-nitrochinazolin-2,4-dion (400 mg, 1,64 mMol) in MeOH (70 ml) wurde über 10% Pd/C (150 mg) in einem Parr-Schüttler bei 50 psi hydriert, bis die Aufnahme aufhörte. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert, um 5,6-Diamino-1-methylchinazolin-2,4-dion (350 mg, 99% Rohprodukt) zu ergeben.
Eine Lösung des obigen Diamins (350 mg, 1,69 mMol) und 2,6-Dichlorphenylisothiocyanat (381 mg, 1,88 mMol) in DMF (15 ml) wurde unter Stickstoff 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest mit Ethylacetat verrieben, um den Thioharnstoff (430 mg, 62%) zu ergeben. Eine Portion des Thioharnstoffs (300 mg, 0,73 mMol) wurde in DMF (3 ml) gelöst und eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (166 mg, 0,8 mMol) in THF (6 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rest zweimal aus MeOH umkristallisiert, um die Verbindung des Titels 2 (65 mg, 24%) zu ergeben. Schmp. > 300°C. Beispiel 3: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Lösung von 6-Chloranthranilinsäure (2,12 g, 12,3 mMol) und Triazin (1,0 g, 12,3 mMol) in EtOH (40 ml), enthaltend Piperidin (3 Tropfen), wurde unter Rückfluss und Rühren 8 Stunden erhitzt. Beim Abkühlen bildeten sich Kristalle, die abfiltriert wurden, um 5-Chlorchinazolin-4-on (1,55 g, 70%) zu ergeben.
Eine Lösung des obigen Chinazolinons (1,26 g, 7,0 mMol) in konz. H₂SO₄ (7 ml) wurde auf –20°C abgekühlt und 90%ige HNO₃ (0,49 g, 7,0 mMol) wurde unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde bei –20°C und bei Raumtemperatur 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde auf Eis gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-Chlor-6-nitrochinazolin-4-on, zusammen mit dem 8-Nitro-Isomer in einem 4:1-Verhältnis zu ergeben. Drei Umkristallisationen aus EtOH ergaben das Produkt mit einem 6:1-Verhältnis der Isomeren (0,85 g).
Butanol (20 ml) wurde mit Ammoniak gesättigt und mit obiger Verbindung (800 mg, 3,6 mMol) in ein verschlossenes Röhrchen gegeben. Das Röhrchen wurde 14 Stunden bei 125°C erhitzt, dann abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit EtOH und Wasser gewaschen und getrocknet, um 5-Amino-6-nitrochinazolin-4-on (569 mg, 78%) zu ergeben.
Eine Suspension des obigen Amins (250 mg, 1,21 mMol) in MeOH (50 ml) wurde über 10% Pd/C (50 mg) bei 50 psi für 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat konzentriert, um 5,6-Diaminochinazolin-4-on (210 mg, 98% roh) zu ergeben.
Eine Lösung des obigen Diamins (205 mg, 1,19 mMol) und 2,6-Dichlorphenylisothiocyanat (272 mg, 1,3 mMol) in DMF (3 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest mit Ethylacetat verrieben, um den Thioharnstoff (350 mg, 77%) zu ergeben. Der Thioharnstoff wurde in DMF (4 ml) gelöst und eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (228 mg, 1,1 mMol) in THF (8 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 8 Stunden bei 80°C gerührt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie in CH₂Cl₂/MeOH 98:2 bis 90:10 gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt, abgedampft und der Rest aus MeOH umkristallisiert, um die Verbindung des Titels 3 zu ergeben (87 mg). Schmp. 230–235°C.
Beispiel 4: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Das 5-Chlor-6-nitrochinazolin-4-on aus Beispiel 3 (0,26 g, 1,15 mMol) wurde in MeOH (3 ml) bei –20°C suspendiert. Man ließ für wenige Minuten Methylamingas in die Mischung einströmen, woraus eine klare Lösung resultierte. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt und abgedampft, um 5-Methylamino-6-nitrochinazolin-4-on in quantitativer Ausbeute zu ergeben.
Das obige Amin (350 mg, 1,6 mMol) wurde über Platinoxid (30 mg) in MeOH (200 ml) bei 60 psi für 4 Stunden hydriert. Die Mischung wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft, um 6-Amino-5-methylaminochinazolin-4-on zu ergeben, das unmittelbar in EtOAc (20 ml) und THF (10 ml) suspendiert wurde. Eine Lösung von 2,6-Dichlorphenylisothiocyanat (340 mg, 1,67 mMol) in EtOAc (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf das halbe Volumen konzentriert, filtriert und der Feststoff mit EtOAc gewaschen, um den Thioharnstoff (400 mg, 64% über 2 Schritte) zu ergeben.
Eine Lösung des obigen Thioharnstoffs (295 mg, 0,75 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (160 mg, 0,78 mMol) in THF (12 ml) und DMF (10 ml) wurde unter Rühren 48 Stunden bei 70°C erhitzt. Die Mischung wurde in Eiswasser (50 ml) gegossen und filtriert. Das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert und abgedampft. Der Rest wurde mit dem abfiltrierten Feststoff vereinigt, mit Chloroform verrieben und der Überstand abdekantiert. Der Feststoff wurde in siedendem MeOH (100 ml) gelöst, heiß filtriert, auf 60 ml konzentriert und Wasser (10 ml) langsam zugegeben. Die Kristalle wurden gesammelt, um die Verbindung des Titels 4 (110 mg, 41%) zu ergeben. Schmp. > 300°C.
Beispiel 5: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-ethyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Diese Verbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 4 synthetisiert. Schmp. > 300°C.
Beispiele 6 und 7
Beispiel 6: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,7-dimethyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Lösung von 2,6-Dichlor-3-nitrobenzonitril (98,7 g, 0,455 mMol) in EtOAc (910 ml) wurde auf 5°C abgekühlt. 40%iges wässeriges Methylamin (79,5 ml, 1,14 mMol) wurde unter heftigem mechanischen Rühren zugegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Rühren bei derselben Temperatur 3 Stunden fortgesetzt. Mehr Methylamin (16 ml, 0,23 mMol) wurde zugegeben und die Mischung für weitere 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (300 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Hexan (450 ml). Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, filtriert und der Feststoff mit Wasser und MeOH gewaschen, um 6-Chlor-2-methylamino-3-nitrobenzonitril (80,3 g, 83%) zu ergeben. Schmp. 167–170°C.
Eine Suspension des obigen Amins (30,0 g, 142 mMol) in einer 5,3 M Lösung von Ammoniak in Ethanol (200 ml) wurde in einem verschlossenen rostfreien Stahl-Reaktionsbehälter (Kapazität 600 ml) 24 Stunden bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann auf 0°C, und wurde geöffnet. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Ethanol (30 ml) gewaschen und getrocknet, um 6-Amino-2-methylamino-3-nitrobenzonitril (25,94 g, 95%) als gelben Feststoff zu ergeben.
Eine Lösung des obigen Diamins (5,0 g, 26 mMol) in THF (150 ml) wurde über 10% Pd/C (1,0 g) bei 50 psi 4 Stunden hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde filtriert, und mit THF (50 ml) gespült. Das Filtrat wurde nicht konzentriert, sondern als THF-Lösung roh eingesetzt.
Zur obigen Triamin-Lösung wurde 2,6-Dichlorphenylisothiocyanat (5,3 g, 26 mMol) zugegeben, und die Lösung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DC gab vollständige Bildung des Thioharnstoff-Zwischenprodukts an. Quecksilber(II)-oxid (6,2 g, 29 mMol) wurde dann zugegeben und die Mischung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. DC zeigte die Umwandlung zum Benzimidazol. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Aktivkohle (etwa 1 g) wurde zugegeben und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Diatomeenerde filtriert und mit EtOAc gespült, bis das Filtrat farblos war. Die vereinigten Filtrate wurden konzentriert, um einen pinkfarbenen Feststoff zu erhalten, der mit EtOAc/Hexan (1:4) verrie ben wurde. Der hellgrau gefärbte Feststoff wurde filtriert und getrocknet, um 5-Amino-3-methyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3H-benzimidazol-4-carbonitril (7,42 g) zu ergeben. Die Mutterlauge wurde konzentriert und wieder verrieben, um eine zweite Menge (0,15 g) bereitzustellen, mit einer kombinierten Ausbeute von 87%, MS (EI⁺): MH⁺ = 331.
Zum obigen Aminonitril (60 mg, 0,18 mMol) in THF (1 ml) wurde Essigsäureanhydrid (74 mg, 0,72 mMol) und DMAP (1 Kristall) zugegeben und die Lösung 22 Stunden gerührt. MeOH (0,5 ml) wurde zugegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Die Lösung wurde zwischen EtOAc und verdünntem NH₄OH aufgeteilt und der Rest aus der organischen Schicht durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit CH₂Cl₂/THF 95:5 gereinigt, um das wieder gewonnene Aminonitril (18 mg) und 5-Acetamido-3-methyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3H-benzimidazol-4-carbonitril (47 mg) zu ergeben.
Eine Suspension des obigen Acetamids (30 mg, 0,08 mMol) in Dioxan (1 ml) und 0,2 M NaOH (1 ml) wurde auf 110°C erhitzt. Harnstoff-Wasserstoffperoxid-Komplex (15 mg, 0,16 mMol) wurde unter Rühren zugegeben. Weitere 30 mg-Portionen Harnstoff-Wasserstoffperoxid wurden bei 2,5 Stunden, 3,5 Stunden und 21 Stunden zugegeben. Nach Erhitzen für 25 Stunden wurde die Mischung abgekühlt und zwischen THF und Wasser aufgeteilt. Der Rest aus der organischen Schicht wurde auf einer Flashsäule unter Eluieren mit CH₂Cl₂/MeOH 98:2 gereinigt, um die Verbindung des Titels 6 (7 mg, 23%) zu ergeben, Schmp. 305–310°C (Zers.), MS (ES) 374, 376 (MH+).
Beispiel 7: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-phenyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Mischung von 5-Amino-3-methyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3H-benzimidazol-4-carbonitril (Beispiel 6) (1 g, 3 mMol) und konz. H₂SO₄ (8 ml) wurden 1 Stunde auf 100 bis 110°C erhitzt und durch DC auf das Verschwinden des Ausgangsmaterials überwacht. Die Mischung wurde abgekühlt und auf eine Mischung von zerstoßenem Eis, Natriumcarbonat und Ether gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, in MeOH-Methylenchlorid gelöst, mit Kohlenstoff (entfärbter Kohle) behandelt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das wässerige Filtrat wurde mit EtOAc (3 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlauge (25 ml) gewaschen, die dann mit EtOAc (20 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und konzentriert, um 190 mg eines Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde mit dem festen Produkt vereinigt und mit Ether-Methylenchlorid verrieben, um 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid (700 mg, 66%) zu ergeben. Das Filtrat wurde über Silikagel chromatographiert, um weitere 128 mg (12%) Produkt zu ergeben.
Das obige Aminoamid (50 mg, 0,15 mMol) wurde zu einer Lösung von Benzoylchlorid (32 mg, 0,23 mMol) in THF (1 ml) zugegeben. Triethylamin (0,03 ml, 0,23 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. DC zeigte Umwandlung zum Benzamid. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest in MeOH (1 ml) gelöst. Natriummethoxid in MeOH (25%, 0,2 ml) wurde zugegeben und die Lösung 45 Minuten auf Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zwischen 1 M NH₄Cl und CH₂Cl₂ aufgeteilt. Der Rest aus der organischen Schicht wurde gerührt und mit MeOH (2 ml) 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und mit MeOH gewaschen, um die Verbindung des Titels 7 (52 mg, 79%) zu ergeben, Schmp. > 300°C. MS (ES+) 436, 438 (MH+).
Beispiel 8: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-furan-3-yl-1,8-dihydro-9H-imidazol[4,5-f]chinazolin-9-on
Furan-3-carbonsäure (20 mg, 0,18 mMol), Hydroxybenzotriazol (24 mg, 0,18 mMol) und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (35 mg, 0,18 mMol) wurden in DMF (1 ml) 15 Minuten zusammen gerührt. 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid (Beispiel 7) (50 mg, 0,15 mMol) wurde zugegeben und das Rühren 24 Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde mit EtOAc verdünnt und ihrerseits mit wässerigem Na₂CO₃, Wasser und Salzlauge gewa schen. Die organische Schicht wurde abgedampft und der Rest in MeOH (2 ml) gelöst. Natriummethoxid in MeOH (25%, 0,1 ml) wurde zugegeben und die Lösung 45 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zwischen Wasser und CH₂Cl₂ aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgedampft und das rohe Produkt mit MeOH (1 ml) 1 Stunde gerührt. Der Feststoff wurde filtriert, mit wenigen Tropfen MeOH gewaschen und getrocknet, um die Verbindung des Titels 8 (14 mg, 22%) zu ergeben. Schmp. > 300°C. MS (ES) 428, 426 (MH+).
Referenzbeispiel 9: Synthese von 7-Allylamino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Mischung von 100 mg (0,286 mMol) 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid (Beispiel 7) und 114 mg (1,15 mMol) Allylisothiocyanat in DMF wurde 48 Stunden lang auf 45°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 30 ml Salzlauge verdünnt und mit vier 15 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit fünf 15 ml-Portionen Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Silikagel adsorbiert und über Silikagel chromatographiert (MeOH-Methylenchlorid, zuerst 2:98, dann 4:96, dann 5:95), um 66 mg (51%) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-3-methyl-5-(3-allylthioureido)-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid zu ergeben.
Eine Mischung von 66 mg (0,15 mMol) des obigen Amids und 300 mg (1,38 mMol) Quecksilber(II)-oxid in THF wurden 18 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde über Silikagel adsorbiert und über Silikagel chromatographiert (Methylenchlorid, dann MeOH-Methylenchlorid, zuerst 1:99, dann 2:98, dann 3:97), um einen eierschalenfarbenen Feststoff zu ergeben, der mit Methylenchlorid-MeOH verrieben wurde, um 17 mg (27%) der Verbindung des Titels 9 zu ergeben, Schmp. 255–260°C.
Beispiel 10: Synthese von N-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]benzamid
Zu einer Lösung von 128 mg (0,36 mMol) 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid (Beispiel 7) in 10 ml THF wurden 72 mg (0,45 mMol) Benzoylisothiocyanat zugegeben. Die Reaktion wurde unter Rückfluss erwärmt und nach 5 Minuten zeigte Dünnschichtchromatographie ein neues Produkt an. 95 mg (0,44 mMol) Quecksilber(II)-oxid wurde zugegeben und das Kochen unter Rückfluss für 24 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und durch Diatomeenerde filtriert, und der Filterkuchen mit EtOAc gewaschen. Der rohe Rest wurde auf Silikagel adsorbiert und über Silikagel chromatographiert (MeOH-Methylenchlorid, zuerst 1:99, dann 2:98, dann 3:97). Das Material aus der Säule wurde mit Ether/Dichlormethan verrieben, um 64 mg (36%) der Verbindung des Titels 10 zu ergeben, Schmp. 185–190°C.
Beispiel 11: Synthese von 7-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Mischung von 130 mg (0,27 mMol) 10 und 500 mg (3,62 mMol) Kaliumcarbonat in MeOH wurde 18 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit Salzlauge verdünnt und mit EtOAc extrahiert, um 12 mg Produkt zu ergeben. Weiteres Material wurde als unlöslicher Feststoff aus den Extraktionsschichten erhalten. Die vereinigten Materialien wurden in 1 N wässeriger HCl gelöst, mit THF verdünnt, mit festem/gesättigtem Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert, um 40 mg (40%) Produkt zu ergeben. Die Verreibung mit Ether ergab 30 mg (30%) der Verbindung des Titels 11, Schmp. > 305°C.
Referenzbeispiel 12: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(1-methyl-2-phenylvinyl)-1,6,7,8-tetrahydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Mischung von 110 mg (0,315 mMol) 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid, 184 mg (1,26 mMol) α-Methyl-transcinnamaldehyd und 60 mg (0,31 mMol) p-Toluolsulfonsäure in 10 ml THF wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit wässerigem gesättigten Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organi schen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum abgedampft. Der rohe Rest wurde über Silikagel chromatographiert, um 102 mg (68%) der Verbindung des Titels 12 zu ergeben.
Beispiel 13: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(1-methyl-2-phenylvinyl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Mischung von 102 mg (0,213 mMol) 12 und 300 mg (3,45 mMol) Mangandioxid wurde in 15 ml THF 45 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum abgedampft. Der rohe Rest wurde über Silikagel verdampft und über Silikagel chromatographiert (Methylenchlorid, dann MeOH-Methylenchlorid, zuerst 1:99, dann 2:98). Das Material aus der Säule wurde mit MeOH-Methylenchlorid verrieben und 70 mg (69%) der Verbindung des Titels 13 zu ergeben, Schmp. > 305°C.
Beispiel 14: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-1H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7,9(6H,8H)-dion
Zu einer Lösung von 80 mg (0,229 mMol) 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid (Beispiel 7) in 8 ml THF, gekühlt auf 0°C, wurden 67 mg (0,23 mMol) Triphosgen zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktion mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser verdünnt und das THF im Vakuum abgedampft. Die resultierende Suspension wurde filtriert und der Feststoff durch Setzen des Filterkuchens unter Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt wurde auf Silikagel absorbiert und über Silikagel chromatographiert (Me-OH-Methylenchlorid, zuerst 1:99, dann 2:98, dann 3:97, dann 4:96), um einen Feststoff zu ergeben, der mit Methylenchlorid verrieben wurde, um 20 mg (23%) der Verbindung des Titels 14 zu ergeben. Schmp. > 300°C.
Beispiel 15: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,7-dimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Mischung von 30 mg (0,086 mMol) 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid (Beispiel 7) und 1 ml (18 mMol) Acetaldehyd wurde unter Argonatmosphäre gerührt, während in einem Eiswasserbad 0,5 Stunden abgekühlt und dann auf Raumtemperatur erwärmt wurde. p-Toluolsulfonsäure wurde zugegeben (katalytisch) und nach Rühren für 1 Stunde, worauf 2 ml MeOH zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktion in eine Mischung aus gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und EtOAc gegossen. Die wässerige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Salzlauge, extrahiert, getrocknet (MgSO₄), mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde über Silikagel chromatographiert, gefolgt von der Eluierung auf einer DC-Platte, um 11 mg (34%) der Verbindung des Titels 15 zu ergeben, Schmp. 200–203°C.
Beispiel 16: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,7,7-trimethyl-1,6,7,8-tetrahydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on
Eine Mischung von 38 mg (0,11 mMol) 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid (Beispiel 7), 3 mg (0,02 mMol) p-Toluolsulfonsäure und 2 ml (27 mMol) Aceton wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und in eine Mischung aus gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und EtOAc gegossen. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Salzlauge, extrahiert, getrocknet (MgSO₄), mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 26 mg eines orangenen Feststoffs zu ergeben. Das rohe Produkt wurde über Silikagel chromatographiert, um 20 mg (47%) der Verbindung des Titels 17 zu ergeben, Schmp. 238–239°C.
Beispiel 17: Synthese von 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,7-dimethyl-9-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-carbonsäureethylester
Eine Mischung von 100 mg (0,29 mMol) 5-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-3-methyl-3H-benzimidazol-4-carbonsäureamid (Beispiel 7), 332 mg (2,9 mMol) Ethylpyruvat und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure in 2 ml Dichlormethan wurde in einem verschlossenen Röhrchen 2 Stunden auf 85°C erhitzt, dann 0,5 ml EtOH zugege ben und das Erhitzen 15 Minuten fortgesetzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und der Rest in verdünntem wässerigem Natriumhydroxid suspendiert, filtriert, mit Wasser gewaschen und durch Setzen des Filterkuchens unter Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt wurde auf einer DC-Platte gereinigt und aus EtOAc umkristallisiert, um 17,6 mg (13,5%) der Verbindung des Titels 17 zu ergeben, Schmp. 245–247°C.
Zusätzliche Beispiele
Die nachfolgenden zusätzlichen Verbindungen (Beispiele Nr. 18 bis 104) in der folgenden Tabelle wurden durch Verfahren analog zu den oben beschriebenen hergestellt. Referenzbeispiele sind mit "*" markiert.
Beurteilung der biologischen Eigenschaften
Tyrosin-Kinase-Inhibierungstest
Die Inhibierung von Tyrosin-Kinasen durch die Verbindungen der Erfindung wurde mit dem nachfolgenden Test gemessen.
Kinase-Reaktionspuffer 50 mM Hepes, pH 7,5, 50 mM KCl, 25 mM MgCl₂, 5 mM MnCl₂, 100 μM Na₃VO₄, 0,01% CHAPS, 1 mM DTT und 50 mg/ml BSA, Adenosin-5'-triphosphat(ATP)-Lösung bei 100 mM, pH 7,5 -γ33P-ATP, 2000 Ci/mMol bei 10 μCi/μl, -Poly(L-glutaminsäure-L-tyrosin, 4:1) oder (E4Y)_n bei 10 mg/ml in Wasser.
Test: Testverbindungen, routinemäßig erhalten bei 5 mg/ml in 100% DMSO, wurden geeignet in vollständigem Kinase-Testpuffer mit 10% DMSO verdünnt, 10 μl der 6X-Verbindungslösung wurden in jede Testvertiefung verteilt, die endgültige Verbindungskonzentration für IC₅₀-Bestimmungen reichte von 200 bis 1 μg/ml. [γ33P]-ATP-Label wurde als 10 Ci/mMol-Arbeitslöung in vollständigem Kinase-Testpuffer hergestellt. Protein-Kinase wurde initiiert durch Zugabe von 10 bis 50 ng verdünntem Enzymvorrat.
Platten wurden 30 Minuten bei 30°C inkubiert. Während der Inkubationsperiode wurden die MultiScreen-Ernteplatten mit 10% TCA/5% Ppi vorbenetzt. 150 μl TCA/PPi wurden zu sämtlichen MultiScreen-Plattenvertiefungen nach dem Vorbenetzen zugegeben. Die Kinase-Reaktion wurde über Replika-Transfer der Polypropylen-Reaktionsvertiefungen in die MultiScreen-Platten gestoppt. Die Platten wurden 5 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, dann im Vakuum geerntet und mit 200 μl TCA/PPi 3 bis 4 Mal pro Vertiefung gewaschen, dann 100 μl Cocktail pro Vertiefung zugegeben.
Die experimentellen Daten bestanden aus acht (8) Verbindungsdosen in zweifacher Ausführung mit zehn (10) Enzym-Kontrollreaktionsvertiefungen (sogenannte Totalen) und sechs (6) Hintergrundvertiefungen. Die Ergebnisse liegen als Prozent-Inhibierung (Mittelwert mit Standardabweichung) bezogen auf den Gesamtverbindungsdosisbereich vor. Die IC₅₀-Potenzabschätzungen werden unter Verwendung eines fließenden Inhibierungsmaximums (Imax) bestimmt.
Sämtliche Verbindungen in den Synthesebeispielen und Tabellen oben wurden im Tyrosin-Kinase-Test oben unter Verwendung von p56lck beurteilt, und es wurden IC₅₀-Werte von weniger als 10 μM festgestellt.
Verbindungen aus den obigen Beispielen wurden im obigen Tyrosin-Kinase-Test unter Verwendung von p60src beurteilt, und es wurden IC₅₀-Werte von weniger als 10 μM gefunden.
Verbindungen aus den obigen Beispielen wurden im obigen Tyrosin-Kinase-Test unter Verwendung von PDGFR-Kinase beurteilt, und es wurden IC₅₀-Werte von weniger als 10 μM gefunden.
Inhibierung der IL-2-Produktion
Eine Inaktivierung der T-Zellen, resultierend aus der Inhibierung der Tyrosin-Kinase p56lck, kann durch Inhibierung der IL-2-Produktion in Jurkat-Zellen gemessen werden. Platten mit flachem Boden und 96 Vertiefungen wurden mit anti-CD3 beschichtet, Klon UCHT1 (Immunotech Kat. #1304), mit 4 μg/ml in Phosphatsalz-Puffer (PBS), 100 μl/Vertiefung. Die Lösung wurde durch Nehmen von 200 μl von 200 μg/ml anti-CD3-Vorrat/10 ml PBS hergestellt. Die Platten wurden dann 2 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Jurkat-Zellen wurde pelletiert und gezählt. Die Zellen wurden mit 2,5 × 10⁶ Zellen/ml in RPMI, 10% FBS (vollständiges Medium) resuspendiert. Die Testverbindungen wurden aus einem 5 mg/ml-DMSO-Vorrat direkt in vollständige Medien verdünnt.
10 μl von 20X Verbindung/Vertiefung wurden zu einer separaten Platte zugegeben, gefolgt von 100 μl Zellsuspension, dreimal, und diese Platte wurde 30 Minuten bei 37°C vorinkubiert. Die Platte mit 96 Vertiefungen, enthaltend anti-CD3, wurde aspiriert, und die Zellen und Verbindung zu dieser Platte transferiert. 100 μl PMA (Phorbol-12-Myristat-13-Acetat, Sigma Kat. #P-8139) bei 20 ng/ml wurde zugegeben, und die Platte bei 37°C über Nacht inkubiert (PMA-Vorrat bei 1 mg/ml in Ethanol, verdünnt 10 μl/ml in vollständigem Medium, dann 20 μl/10 ml in vollständigen Medien. 100 μl/Vertiefung = 10 ng/ml Endkonzentration). Am nächsten Tag wurde die Platte 5 Minuten bei 1500 UpM bei Raumtemperatur zentrifugiert und die Überstände wurden entfernt. Die Überstände wurden unter Verwendung eines R&D Systems Quantikine Hu man IL-2-Kits (Kat. #2050) getestet. Die Proben wurden 1:5 in RPMI 1640 verdünnt und 100 μl/Vertiefung in ELISA verwendet. Die optische Dichte jeder Vertiefung wurde unter Verwendung eines Mikroplatten-Ablese-Sets bei 450 nm bestimmt. Die IC₅₀-Werte wurden unter Verwendung von Origin (nicht-lineare Regression) oder SAS durch Auftragen der Absorption gegen die Konzentration der Verbindung bestimmt.
Die Synthesebeispiele und die Tabellen von oben wurden in diesem Test überprüft und hatten IC₅₀-Werte unter 10 μM.

Claims

Verbindung der nachfolgenden Formel (I):
worin: Ar₁ Phenyl oder Pyridyl darstellt, jedes gegebenenfalls mit einem oder mehreren R₁, R₂ und R₃ substituiert; X NH oder N-C_1-3-Alkyl darstellt; Y NH darstellt. R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C_1-3-Alkyl, worin das C_1-3-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO₂ oder NR₈R₉; R₃ H, Halogen, Methyl oder Methoxy darstellt; Het einen kondensierten heterocyclischen Ring mit einer Formel A, B oder C darstellt:
R₄ H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl darstellt und gegebenenfalls substituiert ist mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3-NR₈R₉ oder CO₂R₁₀; R₅ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl oder C_2-4-Alkenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl; worin jedes Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, CN, NO₂, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sind mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-alkyl, C_1-3-Alkoxy oder CO₂R₁₀; oder R₅ ist ausgewählt aus CO₂R₁₀, NR₈R₉ _, CONR₈R₉, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl, Benzoyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl, Benzoyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3: Halogen, NO₂, S(O)_pNR₈R₉, C_0-3-Alkyl-S(O)_p, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, Guanidino, C_3-5-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_3-5-Cycloalkyl-Z-, Phenyl-Z-, Heteroaryl-Z-, Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl oder NR₈R₉, worin Z eine Brückengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen, O, S(O)_p oder NH, und worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, CO₂R₁₀, (CH₂)_nNR₈R₉, O(CH₂)_2-4NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy, und worin jedes Alkyl, Alkoxy und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist; oder R₅ ist ein verbrücktes bicyclisches C_6-7-Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, und worin bis zu ein Kohlenstoffatom im Ringsystem durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, und worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert sein kann mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; R₆ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-6-Alkyl oder CO₂R₁₀; R₇ ist H oder C_1-3-Alkyl; R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, Phenyl oder Benzoyl; worin das Alkyl, Phenyl oder Benzyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy; oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(COR₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(C(=NR₁₁)NR₁₁R₁₂)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH; R₁₀ ist H oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy oder NR₁₁R₁₂; R₁₁ und R₁₂ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy oder OH; oder R₁₁ und R₁₂ bilden zusammen eine Kette, komplettierend einen Ring, wobei die Kette (CH₂)_4-5 oder (CH₂)₂O(CH₂)₂ darstellt; P und Q sind jeweils CH; n ist 0 bis 3; und p ist 0 bis 2; worin ein oder mehr der primären Amin- oder sekundären Aminstickstoffatome in irgendeiner der R₄-, R₅- und R₆-Substituentengruppen gegebenenfalls durch eine Schutzgruppe geschützt sein können, ausgewählt aus Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl und Trifluoracetyl; worin sich der Begriff „Heteroaryl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht; worin sich der Begriff „Heterocyclus" bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht; und die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: Ar₁ Phenyl darstellt; R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, Methyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, NO₂ und NH₂; R₃ H, Chlor, Fluor, Brom oder Methoxy darstellt; R₅ ausgewählt ist aus C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_5-7-Cycloalkenyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉ oder Phenyl, worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin ein oder mehrere der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sind mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy; oder R₅ ist ausgewählt aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit ein bis zwei: Halogen, NO₂, SO₂NR₈R₉, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, C_3-5-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_3-5-Cycloalkyl-Z-, Heteroaryl-Z- oder Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR₈R₉, worin Z eine Brükkengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen, oder S(O)_p, worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehrere der Aminostickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl und worin jedes Alkyl und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist; oder R₅ ist ein 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert sein kann mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; R₆ ist ausgewählt aus H oder verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl; R₇ ist H oder C_1-3-Alkyl; R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und werden jeweils unabhängig ausgewählt aus H oder verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl; worin das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy; oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(COR₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(C(=NR₁₁)NR₁₁R₁₂)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH; R₁₀ ist H oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH oder C_1-3-Alkanoyloxy; und R₁₁ ist ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl; worin sich der Begriff „Heteroaryl” auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11 -gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht; worin sich der Begriff „Heterocyclus” bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-1 1-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus- Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Het einen kondensierten Ring mit der Formel B darstellt:
worin R₅ wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die nachfolgende Formel (I'):
worin R₁, R₂, R₃, X, P, Q und Het wie in Anspruch 1 definiert sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon.
Verbindung nach Anspruch 4, worin: X NH oder N-C_1-3-Alkyl darstellt; R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C_1-3-Alkyl, worin das C_1-3-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO₂ oder NR₈R₉; R₃ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy; R₄ ist H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3-NR₈R₉ oder CO₂R₁₀; R₅ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl oder C_2-4-Alkenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehr OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉, C_3-8-Cycloalkyl, C_5-7-Cycloalkenyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl; worin jedes Phenyl, Heteroaryl oder jeder Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, CN, NO₂, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder CO₂R₁₀; oder R₅ ist ausgewählt aus CO₂R₁₀, NR₈R₉, CONR₈R₉, Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl, Benzoyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl, Benzoyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3: Halogen, NO₂, S(O)_pNR₈R₉, C_0-3-Alkyl-S(O)_p, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, Guanidino, C_3-5-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_3-5-Cycloalkyl-Z-, Phenyl-Z-, Heteroaryl-Z-, Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, oder NR₈R₉, worin Z eine Brückengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen, O, S(O)_p oder NH, und worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, CO₂R₁₀, (CH₂)_nNR₈R₉, O(CH₂)_2-4-NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy, und worin jedes Alkyl, Alkoxy und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist; oder R₅ ist ein C_6-7-verbrücktes bicyclisches Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, und worin bis zu ein Kohlenstoffatom im Ringsystem durch ein Stickstoffatom ersetzt sein kann, und worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert sein kann mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; R₆ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-6-Alkyl oder CO₂R₁₀; R₇ ist H oder C_1-6-Alkyl; R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und werden jeweils unabhängig ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, Phenyl oder Benzoyl; worin das Alkyl, Phenyl oder Benzoyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit OH oder C_1-3-Alkoxy; oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(COR₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(C(=NR₁₁)NR₁₁R₁₂)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH; R₁₀ ist H oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Alkanoyloxy oder NR₁₁R₁₂; R₁₁ und R₁₂ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy oder OH; oder R₁₁ und R₁₂ bilden zusammen eine Kette, komplettierend einen Ring, wobei die Kette (CH₂)_4-5 oder (CH₂)₂O(CH₂)₂ darstellt; P und Q sind jeweils CH; worin sich der Begriff „Heteroaryl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht; worin sich der Begriff „Heterocyclus" bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht.
Verbindung nach Anspruch 5, worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, Methyl, gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert, NO₂ und NH₂; R₃ ist H, Chlor, Fluor, Brom oder Methoxy; R₅ ist ausgewählt aus C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_5-2-Cycloalkenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉ oder Phenyl; worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin ein oder mehr Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sind mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_0-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy; oder R₅ ist ausgewählt aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei: Halogen, NO₂, SO₂NR₈R₉, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, C_3-5-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_3-5-Cycloalkyl-Z-, Heteroaryl-Z- oder Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR₈R₉, worin Z eine Brükkengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen oder S(O)_p, worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminstickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl; und worin jedes Alkyl und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist; oder R₅ ist ein 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; R₆ ist ausgewählt aus H oder verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl; R₇ ist H oder C_1-3-Alkyl; R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und werden jeweils unabhängig ausgewählt aus H oder verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl; worin das Alkyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy; oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(COR₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe, eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(C(=NR₁₁)NR₁₁R₁₂)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH; R₁₀ ist H oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH oder C_1-3-Alkanoyloxy; und R₁₁ ist ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl; worin sich der Begriff „Heteroaryl” auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht; worin sich der Begriff „Heterocyclus” bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht.
Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 4, 5 oder 6, worin das Het einen kondensierten Ring mit der Formel B darstellt:
worin R₅ wie in den Ansprüchen 6, 7 oder 8 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch die nachfolgende Formel (Ib):
worin R H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt, und Ar₁ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind; und die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-furan-2-yl-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-phenyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(3-nitrophenyl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 7-(3-Aminophenyl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 1-{3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-yl]-phenyl}-3-ethylharnstoff; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-vinyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-thiophen-2-yl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[2-(3-nitrophenyl)-thiazol-4-yl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-imidazol-2-yl-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-phenyloxazol-5-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-carboxamid; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-methylpropen-1-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-pyridin-2-yl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-pyridin-3-yl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-1H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7,9-6H,8H-dion; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-propen-2-yl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 7-Cyclopent-1-enyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 7-[2-(3-Aminophenyl)-thiazol-4-yl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; Ethyl-2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-carboxylat; 7-Benzofuran-2-yl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(1-methylprop-1-enyl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-methyloxazol-5-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-(1H-indol-3-carbonyl)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(3-piperazin-1-yl-cyclopent-1-enyl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 7-Cyclohex-1-enyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-3-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[5-(2-nitrophenyl)-furan-2-yl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-furan-3-yl-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 7-[5-Bromfuran-2-yl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(3-methylfuran-2-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 7-Cyclopropyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[3-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 4-{3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-cyclopent-2-enyl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-(3-hydroxycyclopent-1-enyl)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[3-(piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-cyclopent-3-en-carbonitril; 7-Amino-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 3-{2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1‚8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-propenyl}-benzonitril; 3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-cyclopent-3-en-carboxamid; 2-{4-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-thiazol-2-yl}-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[1-methyl-2-(3-nitrophenyl)-vinyl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]]chinazolin-9-on; 3-{4-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-thiazol-2-ylmethyl}-piperidin-1-carbonsäurebenzylester; 7-[2-(2-Aminocyclohexyl)-thiazol-4-yl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-piperidin-3-ylmethyl-thiazol-4-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-methylthiazol-4-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(3-oxocyclopent-1-enyl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-2,5-dihydro-pyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester; 7-[2-(3-Aminophenyl)-1-methylvinyl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; Essigsäure-2-(4-{3-[2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-benzolsulfonyl}-piperazin-1-yl)-2-oxoethylester; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 7-[2-(3-Aminomethylphenyl)-1-methylvinyl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 4-{3-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]quinazolin-7-yl]-benzolsulfonyl}-piperazin-1-carboxamidin; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-{3-[4-(2-hydroxyacetyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 3-{2-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1,8-dihydro-9H-imidazo{4,5-f]chinazolin-7-yl]-propenyl}-benzamidin; 7-(7-Azabicyclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2-yl)-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 5-[2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-9-oxo-1‚8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-7-yl]-3,3a,4,6a-tetrahydro-1H-cyclopenta[c]pyrrol-2-carbonsäure-tert-butylester; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-7-(1,2,3,3a,4,6a-hexahydro-cyclopenta[c]pyrrol-5-yl)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-(2-pyrrolidin-2-yl-thiazol-4-yl)-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; 7-[2-(3,5-Diaminophenyl)-1-methylvinyl]-2-(2,6-dichlorphenylamino)-1-methyl-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; und 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1-methyl-7-[4-(piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-1,8-dihydro-9H-imidazo[4,5-f]chinazolin-9-on; und die pharmazeutisch akzeptablen Derivate hiervon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 oder 8.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 oder 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Autoimmunerkrankung, Krebs oder eines zerebralen ischämischen Zustands.
Verwendung nach Anspruch 11, worin die Autoimmunerkrankung ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Guillan-Barre-Syndrom, Chrohnscher Erkrankung, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, systemischem Lupus erythematodes, Insulin-abhängiger Diabetes mellitus und Asthma.
Verwendung nach Anspruch 11, worin der Krebs ausgewählt ist aus einem src-abhängigen Tumor oder einem PDGF-abhängigen Tumor.
Verwendung nach Anspruch 13, worin der src-abhängige Tumor ausgewählt ist aus Brustkarzinom, Darmkarzinom, Melanom und Sarkom.
Verwendung nach Anspruch 13, worin der PDGF-abhängige Tumor ausgewählt ist aus Eierstockkrebs, Prostatakrebs und Glioblastom.
Verwendung nach Anspruch 11, worin der zerebrale ischämische Zustand ein Schlaganfall ist.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 oder 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus Osteoporose, Paget-Erkrankung, Knochenentzündung und Gelenkentzündung.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 oder 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, ausgewählt aus fibrotischen Erkrankungen, Restenose und Arteriosklerose.
Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 oder 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verstärkung oder Potentierung der Wirksamkeit von Strahlungstherapie.
Verbindung der nachfolgenden Formel VI:
worin R H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt; R₄ ist ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem, gesättigtem oder ungesättigtem C_1-6-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH oder C_1-3-Alkoxy; oder R₄ ist ausgewählt aus (CH₂)_mNR₈R₉, (CH₂)_mNR₈COR₁₀, (CH₂)_nCO₂R₁₀ oder (CH₂)_nCONR₈R₉; R₈, R₉ und R₁₀ sind wie in Anspruch 1 definiert, m ist 1 bis 4; und n ist 1 bis 3; worin ein oder mehr der primären Amin- oder sekundären Aminstickstoffatome in der R₄-Substituentengruppe gegebenenfalls geschützt sein können mit einer Schutzgruppe, ausgewählt aus Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Acetyl und Trifluoracetyl.
Verbindung nach Anspruch 20, worin R H oder C_1-3-Alkyl darstellt; R₄ ist H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀ oder (CH₂)_nCONR₈R₉.
Verbindung der nachfolgenden Formel XII:
worin: RH, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt; und R₅ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 22, worin: R H oder C_1-3-Alkyl darstellt; und R₅ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 23, worin: R₅ ausgewählt ist aus C_2-4-Alkenyl, C_3-8-Cycloalkyl oder C_5-7-Cycloalkenyl, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren OH, CN, NR₈R₉, CONR₈R₉ oder Phenyl; worin Phenyl gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder mehreren C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, Amidino, Guanidino, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin ein oder mehrere der Aminostickstoffe in den Amidino- oder Guanidinogruppen in diesem Absatz gegebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, Phenyl-C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy; oder R₅ ist ausgewählt aus Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO-, worin jedes Phenyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridinyl, Benzofuranyl, 1,2,5,6-Tetrahydropyridinyl, Pyrrolinyl, 1,2,3,3a,4,6a-Hexahydrocyclopenta[c]pyrrolyl oder Indolyl-CO- gegebenenfalls substituiert ist mit ein oder zwei: Halogen, NO₂, SO₂NR₈R₉, NR₈R₉, (CH₂)_nCO₂R₁₀, Ureido, C_3-5-Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl, Heterocyclyl, C_3-5-Cycloalkyl-Z-, Heteroaryl-Z- oder Heterocyclyl-Z- oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit NR₈R₉, worin Z eine Brükkengruppe darstellt, ausgewählt aus verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkylen oder S(O)_p, worin jedes Cycloalkyl, Phenyl, Heteroaryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls substituiert ist mit NO₂, C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, NR₈R₉ oder Guanidino, worin ein oder mehr der Aminostickstoffe in der Guanidinogruppe in diesem Absatz ge gebenenfalls substituiert sein können mit C_1-3-Alkyl, und worin jedes Alkyl und Phenyl in diesem Absatz gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist; oder R₅ ist ein 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-Ringsystem, gegebenenfalls mit einer oder zwei Doppelbindungen im Ringsystem, worin das Ringsystem gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, (CH₂)_nNR₈R₉ oder O(CH₂)_2-4NR₈R₉; worin sich der Begriff „Heteroaryl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest bezieht, und jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht; worin sich der Begriff „Heterocyclus" bzw. „Heterocyclyl" auf einen stabilen 5-8-gliedrigen monocyclischen oder 8-11-gliedrigen bicyclischen-Heterocyclus-Rest bezieht, der entweder gesättigt oder ungesättigt ist, und der nicht aromatisch ist, und worin jeder Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besteht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachfolgenden Formel (Ib):
worin R H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt; und Ar₁ und R₅ in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen der Verbindung der Formel XIX (worin R₄ H darstellt) mit einem Säurehalogenid der Formel R₅COX, worin X ein Halogen darstellt oder mit einem Säureanhydrid der Formel (R₅CO)₂O oder mit einer Säure der Formel R₅CO₂H und einem Kopplungsreagens in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, um eine Verbindung der Formel XXI zu bilden:
und (b) Cyclisieren der Verbindung der Formel XXI durch Behandeln mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa Rückflusstemperatur, um eine Verbindung der Formel Ib:
zu bilden.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachfolgenden Formel Ib:
worin R H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt; und Ar₁ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen der Verbindung der Formel XIX (worin R₄ H darstellt) mit einem Aldehyd der Formel R₅CHO in Gegenwart einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel Id zu bilden:
und (b) Oxidieren der Verbindung der Formel Id mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um die Verbindung der Formel Ib
zu bilden.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der nachfolgenden Formel Ib:
worin R H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt; und Ar₁ und R₅ wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen der Verbindung der Formel XVIII (worin R₄ H darstellt) mit einem Säurehalogenid der Formel R₅COX, worin X ein Halogen darstellt, oder mit einem Säureanhydrid der Formel (R₅CO)₂O oder mit einer Säure der Formel R₅CO₂H und einem Kopplungsreagens in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base, um eine Verbindung der Formel XX zu bilden:
und (b) Hydrolysieren und Cyclisieren der Verbindung der Formel XX durch Behandeln mit einer geeigneten Base und einem geeigneten Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel Ib
zu bilden.
Verbindung der nachfolgenden Formel XVIII:
worin: Ar₁ wie in Anspruch 1 definiert ist; R H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt; und R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 28, worin: Ar₁ Phenyl oder Pyridyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren R₁, R₂ und R₃; R H oder C_1-3-Alkyl darstellt; R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C_1-3-Alkyl, worin das C_1-3-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO₂ oder NR₈R₉; R₃ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy; R₄ ist H, verzweigtes oder umverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3NR₈R₉ oder CO₂R₁₀; R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und jeweils unabhängig ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, Phenyl oder Benzoyl, worin das Alkyl, Phenyl oder Benzoyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy; oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH; R₁₀ ist H oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH, C_1-3-Alkoxy oder NR₁₁R₁₂; R₁₁ und R₁₂ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy oder OH; oder R₁₁ und R₁₂ bilden zusammen eine Kette, komplettierend einen Ring, wobei die Kette (CH₂)_4-5 oder (CH₂)₂O(CH₂)₂ darstellt.
Verbindung der nachfolgenden Formel XIX:
worin: Ar₁ wie in Anspruch 1 definiert ist; R H, C_1-3-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt; und R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist.
Verbindung nach Anspruch 30, worin: Ar₁ Phenyl oder Pyridyl darstellt, jedes gegebenenfalls substituiert mit ein oder mehreren R₁, R₂ und R₃; R H oder C_1-3-Alkyl darstellt; R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: Halogen, C_1-3-Alkyl, worin das C_1-3-Alkyl gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, NO₂ oder NR₈R₉; R₃ ist H, Halogen, Methyl oder Methoxy; R₄ ist H, verzweigtes oder unverzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes C_1-3-Alkyl und gegebenenfalls substituiert mit OH; oder R₄ ist (CH₂)_2-3NR₈R₉ oder CO₂R₁₀; R₈ und R₉ sind gleich oder verschieden und jeweils unabhängig ausgewählt aus H, verzweigtem oder unverzweigtem C_1-3-Alkyl, CO₂R₁₀, Phenyl oder Benzoyl, worin das Alkyl, Phenyl oder Benzoyl gegebenenfalls substituiert ist mit OH oder C_1-3-Alkoxy; oder R₈ und R₉ bilden zusammen eine -(CH₂)₂-N(CO₂R₁₀)-(CH₂)₂-Gruppe oder eine -(CH₂)₂-N(R₁₁)-(CH₂)₂-Gruppe; und worin der Ring gegebenenfalls substituiert ist mit C_1-3-Alkyl, C_1-3-Alkoxy oder OH; R₁₀ ist H oder C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, OH, C_1-3-Alkoxy oder NR₁₁R₁₂; R₁₁ und R₁₂ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus H und C_1-3-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C_1-3-Alkoxy oder OH; oder R₁₁ und R₁₂ bilden zusammen eine Kette, komplettierend einen Ring, wobei die Kette (CH₂)_4-5 oder (CH₂)₂O(CH₂)₂ darstellt.