DE60131369T2

DE60131369T2 - Luminizenzglucosemessung

Info

Publication number: DE60131369T2
Application number: DE60131369T
Authority: DE
Inventors: Anthony J. Lake Zurich POLAK
Original assignee: LifeScan Inc
Current assignee: LifeScan Inc
Priority date: 2000-01-21
Filing date: 2001-01-05
Publication date: 2008-09-04
Anticipated expiration: 2021-01-06
Also published as: DE60131369D1; EP1251780A4; US6383767B1; JP2003520096A; WO2001052741A1; EP1251780B1; EP1251780A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen eine in vivo-Lumineszenzglucosemessung und insbesondere eine in vivo-Lumineszenzglucosemessung unter Verwendung von Quantenpunkten.
2. Beschreibung des Stands der Technik
Die Messung von Komponenten der Körperchemie ist ein wesentlicher Teil der modernen Gesundheitspflege. Durch Messung einzelner Komponenten der Körperchemie einer Testperson oder eines Testtieres, wie der Blutchemie der Testperson, können spezifische Gesundheitseigenschaften der Testperson bestimmt werden.
Eine solche Komponente der Körperchemie ist der Glucosegehalt (Blutzucker). Der Glucosegehalt bei einer Testperson kann aus einer Vielzahl von Gründen heraus analysiert und verfolgt werden, jedoch insbesondere zum Überwachen von Erkrankungen, wie Diabetes. Eine Steuerung der Glucosegehalte bei Diabetestestpersonen ist bekannt dafür, Diabetesnebeneffekte zu minimieren und das Leben der Testperson zu verlängern.
Auf dem Fachgebiet kann ein Testen und Überwachen der Glucose auf unterschiedliche Weise durchgeführt werden. Zunächst kann es durchgeführt werden in vitro (in einer künstlichen Umgebung) durch Extrahieren und Testen von Blutproben. Dies ist unerwünscht aus einer Vielzahl von Gründen heraus, einschließend Schmerz und Unbehagen, Zudringlichkeit, Inpraktikabilität, der erforderlichen Zeit und der Bereitstellung einer bedauerlichen Möglichkeit für eine Infektion.
Das zweite Verfahren ist ein in vivo-Verfahren (d. h. im Körper) zur Glucosemessung. Wie der Name impliziert, kann die Messung durch die Haut der Testperson durchgeführt werden und kann der Natur nach nicht-invasiv sein. Dies ist auf dem Fachgebiet durchgeführt worden durch Bestrahlen eines Blutgefäßes der Testperson durch die Haut der Testperson und Messen der Energie, die im Blutstrom der Testperson absorbiert oder gestreut wird. Dies weist Vorteile bezüglich der Nicht-Invasivität, der Schnelligkeit und der leichten Verwendung auf. Jedoch leidet sie unter Nachteilen der Genauigkeit, da die Ergebnisse durch andere Blutstromkomponenten, Blutgefäßtiefe, Hauteigenschaften, etc. abhängig sein und beeinflußt werden kann.
In einem weiteren Blutprobentest- und -meßverfahren des Stands der Technik kann die Detektion von Glucose oder Blutzucker unterstützt werden durch die Verwendung eines organischen Lumineszenzfarbstoffs. Der organische Lumineszenzfarbstoff des Stands der Technik, wie FITC (Fluoreszein), ist in der Lage zum kovalenten Binden an ein Glucose enthaltendes Molekül. Nachdem der Lumineszenzfarbstoff aus dem Stand der Technik sich an ein Glucoseanalogon angebunden hat, welches mit Glucose im Wettbewerb steht, um sich an ein Substrat anzubinden, wird es mit einer Lichtquelle bestrahlt, was bewirkt, dass Photonen emittiert werden. Die Photonenemission kann gemessen werden und mit einer Menge an Glucose, die in der Probe vorhanden ist, korreliert werden. Eine Detektion und Messung der Lichtemission kann daher einen emittierten Lichtgehalt bereitstellen, der im wesentlichen proportional zum Blutzuckergehalt des Bluts der Testperson ist. US-A-5,001,054 offenbart eine Vorrichtung zur interstitiellen Energielieferung.
Jedoch sind Farbstoffe des Stands der Technik der Natur nach organisch und leiden unter mehreren Nachteilen. Zunächst leiden organische Lumineszenzfarbstoffe aus dem Stand der Technik unter einer Zersetzung, wobei die Bindung zwischen dem Farbstoff und dem Zucker mit der Zeit geschwächt wird. Dies bedeutet, dass der Test oder die Messung innerhalb eines vernünftig einschränkenden Zeitfensters vorgenommen werden muß, um annehmbar genau zu sein. Als ein Ergebnis kann der organische Lumineszenzfarbstoff aus dem Stand der Technik nicht für ausgedehnte Zeitdauern verwendet werden, wie es für in vivo-Messungen gewünscht wird, und er ist lediglich für eine in vitro-Laborverwendung geeignet.
Zweitens leiden organische Lumineszenzfarbstoffe aus dem Stand der Technik unter einem Photo-Ausbleichen, wobei das bestrahlende Licht Bindungen innerhalb des Farbstoffs aufbricht, was in einer Abnahme der Lumineszenz mit der Zeit resultiert. Eine wiederholte Bestrahlung schwächt daher den Lumineszenzeffekt.
Ein dritter Nachteil besteht darin, dass organische Lumineszenzfarbstoffe aus dem Stand der Technik ein verhältnismäßig breites Emissionsspektrum aufweisen (d. h., dass sie über einen verhältnismäßig breiten Lichtwellenlängenbereich fluoreszieren, häufig innerhalb der Anregungswellenlänge überlappend). Das Emissionsspektrum ist eine Eigenschaft des organischen Lumineszenzfarbstoffs aus dem Stand der Technik und kann daher nicht eingestellt werden, um gewünschte Emissions- und Absorptionseigenschaften einzustellen. Zusätzlich ist die Haut gegenüber Licht mit einer roten oder nahinfraroten Wellenlänge am stärksten transparent, jedoch erzeugt der organische Lumineszenzfarbstoff aus dem Stand der Technik eine hellgrüne Lumineszenz (typischerweise eine Wellenlänge von etwa 520 nm).
Daher verbleibt eine Notwendigkeit auf dem Fachgebiet bezüglich einer verbesserten in vivo-Blutglucosemessung.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFNDUNG
Ein in vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren zum Messen eines Glucosegehalts in einem interstitiellen Fluid einer Testperson wird gemäß einer ersten Erscheinung der Erfindung bereitgestellt. Das Verfahren umfaßt die Schritte eines Bestrahlens verdrängter Lumineszenzmoleküle mit Bestrahlungslicht, wobei die verdrängten Lumineszenzmoleküle und assoziierte eingefangene Glucoseanalogmoleküle innerhalb einer implantierten in vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung enthalten sind, die innerhalb des interstitiellen Fluids der Testperson implantiert ist, und eines Messen eines emittierten Lichts, wobei das emittierte Licht in Ansprechung auf die Bestrahlung emittiert wird, wobei das emittierte Licht in Beziehung gesetzt wird zum Glucosegehalt in dem interstitiellen Fluid.
Eine in vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung zum Messen eines Glucosegehalts in einem interstitiellen Fluid einer Testperson wird gemäß einer zweiten Erscheinung der Erfindung bereitgestellt. Die Vorrichtung umfaßt einen Behälter mit einem inneren Bereich und wenigstens einem Oberflächenbereich, der aus einer halbpermeablen Membran gebildet ist, die erlaubt, dass Glucose hindurchgelangt, wobei der Behälter ebenfalls einen Bestrahlungsbereich aufweist, bei dem Licht in den Behälter eintreten kann, eine Agglutinierungsschicht auf wenigstens einem inneren Oberflächenbereich und entfernt vom Bestrahlungsbereich, eine Vielzahl von eingefangenen Glucoseanalogmolekülen im inneren Bereich, wobei ein eingefangener Zucker der Vielzahl der eingefangenen Glukoseanalogmoleküle in der Lage ist, sich reversibel an der Agglutinierungsschicht anzufügen, und eine Vielzahl von Lumineszenzmolekülen im inneren Bereich, wobei ein Lumineszenzmolekül der Vielzahl der Lumineszenzmoleküle hydrophil ist und an wenigstens ein assoziiertes eingefangenes Glucoseanalogmolekül der Vielzahl der eingefangenen Glucoseanalogmoleküle angebunden ist, wobei, wenn ein Glucosemolekül der Testperson durch wenigstens einen Oberflächenbereich, der aus einer semipermeablen Membran gebildet ist, gelangt und sich an der Agglutinierungsschicht anfügt, ein verdrängtes Lumineszenzmolekül und ein assoziiertes eingefangenes Glucoseanalogmolekül zum Bestrahlungsbereich des Behälters gelangen, und wobei eine Bestrahlung aller verdrängten Lumineszenzmoleküle und der assoziierten eingefangenen Glucoseanalogmoleküle durch den Bestrahlungsbereich eine Lumineszenz erzeugt, die mit dem Glucosegehalt des interstitiellen Fluids in Beziehung gesetzt wird.
Eine in vivo-Lumineszenzglucosemeßverbindung wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bereitgestellt. Die Verbindung umfaßt einen Quantenpunkt mit einem Kern und einer Schale, wobei der Kern ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Indiumarsenid, Indiumnitrid, Indiumphosphid, Zinktellur, Galliumarsenid, Galliumantimon, Indiumantimon und Bleisulfid, und wobei die Schale ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Indiumphosphid, Indiumnitrid, Cadmiumsulfid, Zinkselenid, Zinksulfid und Bleiselenid, wenigstens ein eingefangenes Glucoseanalogmolekül, und wenigstens ein Bindungsmolekül, das hydrophil ist und in der Lage ist, sich an wenigstens ein eingefangenes Glucoseanalogmolekül und an den Quantenpunkt anzubinden, wobei der Quantenpunkt in der Lage ist, Licht zu absorbieren und Licht als ein Ergebnis der Absorption zu emittieren.
Die obigen und weiteren Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden nun weiter aus der folgenden Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen verstanden, die in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen zu lesen sind.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Detail einer Ausführungsform der Vorrichtung;
2 zeigt die Vorrichtung, wenn sie implantiert ist, veranschaulichend die Verdrängungswirkung, auf der die Glucosemessung basiert ist;
3A zeigt eine erste Ausführungsform eines Lumineszenzmoleküls; und
3B zeigt Mercaptoessigsäuremoleküle, die an einen Quantenpunkt angebunden sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
In einer Ausführungsform des in vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahrens der vorliegenden Erfindung wird das Verfahren verwendet, um bei einer Testperson die Blutglucosemessung durch Bestimmung eines Glucosegehalts, der in einem interstitiellen Fluid der Testperson vorhanden ist (dem Fluid, das die Zellen umgibt), zu bestimmen. In einer weniger bevorzugten Ausführungsform kann die vorliegende Erfindung verwendet werden, um einen Blutglucosegehalt in einem Blutstrom der Testperson zu messen.
In einem ersten Schritt wird eine implantierte in vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung durch eine Lichtquelle bestrahlt. Die in vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung wird in dem interstitiellen Fluid der Testperson implantiert und darin bestrahlt. Obwohl die Vorrichtung irgendwo innerhalb der Testperson implantiert werden kann, ist es bevorzugt, dass die Vorrichtung in einem Bereich implantiert wird, der zum Erhalten einer Ablesung günstig ist. Bevorzugt wird die Vorrichtung in einem Handgelenksbereich einer menschlichen Testperson implantiert und wird bevorzugt in einer Tiefe von etwa 3 bis 4 mm unterhalb der äußeren Oberfläche der Haut der Testperson implantiert. Obwohl die Vorrichtung eine schnellere Ablesung erhalten kann, wenn sie in einem Blutgefäß implantiert wird, kann eine Verklumpung oder Blockade potentiell auftreten. Aus diesem Grunde ist eine Implantation im interstitiellen Fluid bevorzugt.
Da die Vorrichtung ein Lumineszenzmaterial (das anorganisch sein kann) einsetzt, kann die Vorrichtung wiederholt verwendet werden, um den Glucosegehalt einer Testperson zu messen. Daher ist die in vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung so ausgelegt, um für eine Dauer von mindestens einem bis fünf Jahren implantiert zu sein.
Da die Vorrichtung ziemlich nahe an der Oberfläche ist, erreicht das bestrahlende Licht diese. Jedoch sind nicht alle Wellenlängen des Lichts bevorzugt, da die Lichtquelle Licht transmittieren sollte, das gut durch die Haut gelangt. Infrarotlicht (nicht-sichtbares Licht mit Wellenlängen im Bereich von 750 bis 2.000 nm) ist in der Lage, durch Haut mit verhältnismäßig geringer Absorption zu gelangen. Daher ist es bevorzugt, dass Infrarotlicht verwendet wird, und es ist ferner bevorzugt, dass nahes Infrarotlicht einer Wellenlänge von etwa 830 nm bis etwa 1.200 nm verwendet wird. In einer weniger bevorzugten Ausführungsform kann sichtbares Licht verwendet werden, um die implantierte Vorrichtung zu bestrahlen.
In einem zweiten Schritt, als ein Ergebnis der Bestrahlung, emittieren die Inhalte der implantierten Vorrichtung Licht. Ein Teil des emittierten Lichts tritt aus der Haut der Testperson heraus und kann detektiert und gemessen werden. Die Menge des emittierten Lichts aus der Vorrichtung wird mit der Menge der Glucose im interstitiellen Fluid in Beziehung gesetzt. Daher kann der Blutglucosegehalt verläßlich und einfach durch Messen des interstitiellen Glucosegehalts bestimmt werden.
Der Glucosegehalt des interstitiellen Fluids wird mit dem Glucosegehalt des Blutstroms der Testperson in Beziehung gesetzt, obwohl es ein kurzes Zeitintervall gibt, bevor Änderungen des Blutglucosegehalts im interstitiellen Glucosegehalt widergespiegelt werden. Die emittierte Lichtausgabe kann proportional sein zum Glucosegehalt, obwohl der emittierte Lichtgehalt einer Einstellung oder Korrelation durch Verwendung einer Tabelle bedarf, von einer oder mehren Konstanten oder einer Kalibrierungsfunktion, um akkurat den Glucosegehalt zu quantifizieren. Alternativ kann ein fluoreszierender Referenzfarbstoff verwendet werden. Der Referenzfarbstoff ist in der Vorrichtung eingeschlossen und fluoresziert immer, wenn er bestrahlt wird. Der Referenzfarbstoff stellt daher einen erwarteten Lichtemissionsgehalt bereit, der verwendet werden kann, um die Messung durch Kompensation der Implantattiefe der Vorrichtung zu kalibrieren.
Das emittierte Licht kann von der gleichen Wellenlänge wie das bestrahlende Licht sein, ist jedoch bevorzugt von einer getrennten und unterschiedlichen Wellenlänge, so dass eine Detektionsvorrichtung leicht zwischen dem bestrahlenden Licht und dem emittierten Licht unterscheiden kann, und so dass die Detektionsvorrichtung leicht jegliches bestrahlendes Licht, das reflektiert oder gestreut wurde, eliminieren kann. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das emittierte Licht rot-verschoben um wenigstens 30 nm vom bestrahlenden Licht, was die Verwendung von Filtern erlaubt, um jegliches „Hintergrundrauschen"-Licht zurückzuweisen.
Zusätzlich werden die Bestrahlungs- und Detektionsschritte bevorzugt gleichzeitig durchgeführt. Da das emittierte Licht eine Wellenlänge (oder ein Wellenlängenband) aufweist, das von der Wellenlänge (oder dem Wellenlängenband) des bestrahlenden Lichts verschieden ist, kann das emittierte Licht detektiert und gemessen werden, während die Bestrahlung durchgeführt wird. Der Vorteil ist, dass keine Warteperiode zwischen der Bestrahlung und der Detektion benötigt wird, was die Notwendigkeit für eine genaue und teure Zeitmessung und Synchronisationsausrüstung eliminiert. Basierend auf der Menge des emittierten Lichts kann eine Detektionsvorrichtung den interstitiellen Glucosegehalt bestimmen und daher den Blutglucosegehalt.
1 zeigt ein Detail einer Ausführungsform einer in vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung. Die Vorrichtung schließt einen Behälter 103 mit einem inneren Bereich 104, einer Agglutinierungsschicht 109 und Lumineszenzmolekülen 120 und assoziierten eingefangenen Glucoseanalogmolekülen 129 ein. Der innere Bereich 104 kann mit den Lumineszenzmolekülen 120 und den assoziierten eingefangenen Glucoseanalogmolekülen 129 und einem Lösungsmittel oder einer Trägerflüssigkeit, wie beispielsweise Wasser oder interstitiellem Fluid gefüllt sein. Alternativ können die Lumineszenzmoleküle 120 in einer kolloidalen Form sein.
Die Form und die physikalischen Abmessungen des Behälters 103 können wie erforderlich variieren. In der vorliegenden Ausführungsform ist der Behälter 103 ein Zylinder eines Durchmessers von weniger als etwa einem Millimeter, oder eine Scheibe mit einem Durchmesser von weniger als etwa 4 Millimeter. Ein kleiner Behälter 103 erleichtert im großen Maße die Aufgabe zur Implantierung der Vorrichtung und macht diese für die Testperson weniger bemerkbar.
Der Bestrahlungsbereich 112 ist ein lichttransparenter Bereich und ist lediglich ein Teilbereich des Behälters 103. Der Bestrahlungsbereich 112 erlaubt es, dass Licht in den Behälter 103 eintreten und diesen verlassen kann.
Die Agglutinierungsschicht 109 ist auf wenigstens einem inneren Oberflächenbereich des Behälters 103 gebildet und kann Bereiche verschiedener Größen, wie es erforderlich ist, abdecken. Die Agglutinierungsschicht 109 ist entfernt vom Bestrahlungsbereich 112 gebildet, so dass, wenn die Vorrichtung bestrahlt wird, das bestrahlende Licht „I" nicht auf die Agglutinierungsschicht 109 auftrifft.
Das Material der Agglutinierungsschicht 109 weist eine Affinität für Zuckermoleküle auf. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Agglutinierungsschicht 109 Lectin und bevorzugter Concanavalin A. Aufgrund der Zuckeraffinität der Agglutinierungsschicht 109 tendieren jegliche Zuckermoleküle innerhalb des inneren Bereichs 104 dazu, sich an der Agglutinierungsschicht 109 durch ein reversible kompetitive Bindung anzubinden, obwohl sie sich ebenfalls lösen können. Eine reversible kompetitive Bindung bedeutet, dass ein Zuckermolekül sich an der Agglutinierungsschicht 109 anbinden kann und dann sich selbsttätig loslösen kann, wobei mehrere Zuckermoleküle für Stellen, an denen sie sich anbinden, konkurrieren.
Statistisch tendieren Zuckermoleküle innerhalb des inneren Bereichs 104 dazu, an der Agglutinierungsschicht 109 angefügt zu sein, im Gegensatz zu einem Abtreiben in den inneren Bereich 104.
Eingefangene Glucoseanalogmoleküle 129 sind in der Vorrichtung als Zuckeranaloga eingeschlossen, die die gleichen Grundeigenschaften wie Glucose aufweisen. Jedoch können die eingefangenen Glucoseanalogmoleküle 129 nicht den Behälter 103 verlassen. Für eingefangene Glucoseanalogmoleküle 129 wird in Erwägung gezogen, Zuckeranaloga, wie Polysaccharide mit Glucoseeinheiten, zu sein. Dextran ist ein solches Zuckeranalogon bestehend aus D-Glucose, verknüpft α-glycosidisch, hauptsächlich 1,6-Bindungen, jedoch mit einigen 1,3- und 1,4-Bindungen. Die Auswahl eines Zuckeranalogon wird hauptsächlich durch das Molekulargewicht bestimmt, wie es unten diskutiert wird.
Der Behälter 103 muß wenigstens einen semi-permeablen Membranbereich 105 aufweisen, der es der Glucose einer Testperson erlaubt, durch diesen in den inneren Bereich 104 zu gelangen. Die semi-permeable Membran 105 kann ein kleiner Teil des Behälters 103 sein, oder alternativ kann der gesamte Behälter 103 aus dem semi-permeablen Membranbereich 105 gebildet sein, wie beispielsweise ein Dialyseröhrchen. Die Öffnungen im semi-permeablen Membranbereich 105 sind so, dass die Glucose der Testperson durch den semi-permeablen Membranbereich 105 und in den Behälter 103 gelangen kann, jedoch die eingefangenen Glucoseanalogmoleküle 129 innerhalb der Vorrichtung nicht entweichen können. Aus diesem Grunde ist Dextran ein bevorzugtes eingefangenes Glucoseanalogmolekül 129, mit einem Molekulargewicht von 70.000 Dalton, im Gegensatz zu einem Molekulargewichtsausschnitt eines typischen Dialyseröhrchens von etwa 10.000 Dalton.
Die Luminszenzmoleküle 120 (die in größerem Detail unten in Verbindung mit 3A und 3B diskutiert werden) sind bevorzugt im inneren Bereich 104 für den einzigen Zweck vorhanden, dass sie durch Glucose der Testperson ersetzt werden. Wenn sie implantiert sind und wenn keine Glucose der Testperson vorhanden ist, ist die Menge an Luminsezenzmolekülen 120 und assoziierten eingefangenen Glucoseanalogmolekülen 129 adäquat, um im wesentlichen an der Agglutinierungsschicht 109 ohne einen übermäßigen Überschuß angefügt zu sein und diese abzudecken.
Es sollte erwähnt werden, dass nicht alle Luminszenzmoleküle 120 und assoziierten eingefangenen Glucoseanalogmoleküle 129 an der Agglutinierungsschicht 109 zu jeder gegebenen Zeit angefügt sein können. Eingefangene Glucoseanalogmoleküle 129 können sich wiederholt anfügen und lösen, und eine kleine Menge kann zu jeder Zeit frei abtreiben. Diese freien eingefangenen Glucoseanalogmoleküle 129 und assoziierten Lumineszenzmoleküle 120 können als ein „Hintergrundrauschen" erscheinen, wenn der Behälter 103 bestrahlt wird. Dieses Hintergrundrauschen wird erwartet und kann im Meßverfahren kompensiert werden.
2 zeigt die Vorrichtung, wenn sie bestrahlt wird, veranschaulichend die Verdrängungswirkung, auf der die Glucosemessung basiert. Wenn Glucose 205 der Testperson in den inneren Bereich 104 durch Gelangen durch den semi-permeablen Membranbereich 105 eintritt, kann die Glucose 205 der Testperson an der Agglutinierungsschicht 109 anhaften. Dementsprechend wird eine proportionale Menge der Lumineszenzmoleküle 120 und der assoziierten eingefangenen Glucoseanalogmoleküle 129 aus der Agglutinierungsschicht 109 verdrängt, um im inneren Bereich 104 abzutreiben. Bestrahlendes Licht „I" kann in den inneren Bereich 104 durch den Bestrahlungsbereich 112 eintreten und kann daher auf verdrängte Luminszenzmoleküle 120 und assoziierte eingefangene Glucoseanalogmoleküle 129 auftreffen. Als ein Ergebnis können die treibenden Luminszenzmoleküle 120 induziert werden, um Licht zu emittieren, wobei das emittierte Licht „E" die Vorrichtung durch den Bestrahlungsbereich 112 oder einen anderen geeigneten Bereich verläßt. Die Menge des emittierten Lichts „E" aus den verdrängten Lumineszenzmolekülen 120 kann dann detektiert und gemessen werden.
3A zeigt eine erste Ausführungsform des Lumineszenzmoleküls 120. Das Lumineszenzmolekül 120 schließt einen Quantenpunkt 300, eine hydrophile Beschichtung 308 ein und kann wenigstens ein bi-funktionelles Verknüpfungsmolekül 310 einschließen, abhängig von den Eigenschaften der hydrophilen Beschichtung 308. Die hydrophile Beschichtung 308 kann ebenfalls als das bi-funktionelle Verknüpfungsmolekül 310 dienen. Das bi-funktionelle Verknüpfungsmolekül 310 kann verwendet werden, um einen Zucker an der hydrophilen Beschichtung 308 anzubinden (welcher wiederum am Quantenpunkt 300 angebunden ist).
Der Quantenpunkt 300 ist aus anorganischen Verbindungen gebildet, im Gegensatz zu Lumineszenzfarbstofften aus dem Stand der Technik, die im allgemeinen der Natur nach organisch sind und dazu tendieren, mit der Zeit abgeschwächt zu werden, sich zu zersetzen oder sich von Zielmolekülen abzulösen. Der Quantenpunkt 300 wird aus zwei oder mehr Schichten aus Halbleiter- oder Metallelementen gebildet, wobei die Lumineszenzeigenschaft des Quantenpunkts 300 aus der Quantengrößenbeschränkung aufgrund der extrem kleinen Größe hervortritt. Jeder Quantenpunkt 300 weist bevorzugt einen Durchmesser im Bereich von 5 bis 80 nm auf.
Die Eigenschaften eines Quantenpunkts 300 können sowohl durch die physikalische Größe als auch die Elementzusammensetzung des Quantenpunktteils des Lumineszenzmoleküls 120 bestimmt werden. Dies ermöglicht, dass die Lichtabsorptionseigenschaft und die Lumineszenzlichtemissionseigenschaft auf ein schmales Wellenlängenband abgestimmt werden können. Beispielsweise kann in der bevorzugten Ausführungsform der Quantenpunkt 300 Licht von etwa 830 nm absorbieren und in lumineszenzartiger Weise bei etwa 900 nm emittieren.
Der Quantenpunkt 300 weist einen Kern 302 und eine Schale 306 auf. Beispiele von Verbindungen zur Verwendung im Kern 302 sind Indiumarsenid, Indiumnitrid, Indiumphosphid, Zinktellur, Galliumarsenid, Gallimantimon, Indiumantimon und Bleisulfid.
Beispiele der Verbindungen zur Verwendung in der Schale 306 sind Indiumphosphid, Indiumnitrid, Cadmiumsulfid, Zinkselenid, Zinksulfid und Bleiselenid.
Beispiele der Quantenpunktzusammensetzung sind ein Indiumarsenidkern und eine Indiumphosphidschale, ein Indiumarsenidkern und eine Cadmiumsulfidschale, ein Indiumarsenidkern und eine Zinkselenidschale und ein Bleisulfidkern und eine Bleiselenidschale. Selbstverständlich können andere Zusammensetzungen und Kombinationen verwendet werden, solange sie geeignete Lichtabsorption- und -emissionseigenschaften aufweisen.
Aufgrund der metallischen/halbleiterartigen Zusammensetzung des Quantenpunkts 300 ist dieser nicht wasserlöslich. Um diesen Nachteil zu überwinden, wird dem Quantenpunkt 300 bevorzugt eine organische oder anorganische hydrophile Beschichtung 308 gegeben. Beispielsweise sind oberflächenaktive Mittel oder Lipiddoppelschichten Beispiele einer Klasse von organischen Verbindungen, die den Quantenpunkt hydrophil machen, und Silika (SiO₂) ist ein Beispiel eines anorganischen Materials, das den Quantenpunkt hydrophil machen wird. Die hydrophile Beschichtung 308 ist bevorzugt eine Siliziumdioxid- oder hydrophile organische Schicht plus eines bi-funktionellen Verknüpfungsmoleküls 310. Die hydrophile organische Schicht kann ebenfalls als das bi-funktionelle Verknüpfungsmolekül 310 dienen. Beispiele des bi-funktionellen Verknüpfungsmoleküls 310 schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Thiole, Mercaptocarbonsäuren (wie Mercaptoessigsäure) oder Cyanide. Das bi-funktionelle Verknüpfungsmolekül 310 bindet sich an einen einzelnen eingefangenen Zucker 129 (sie 1) und ebenfalls an die hydrophile Beschichtung 308.
3B zeigt die Verwendung einer Mercaptoessigsäure 344 als eine Quantenpunktbeschichtung, wobei mehrere Mercaptoessigsäuremoleküle 344 sich am Quantenpunkt 300 anbinden können. Bei Verwendung von Mercaptoessigsäure 344 als die hydrophile Schicht 308 ist ein bi-funktionelles Verknüpfungsmolekül 310 nicht notwendig. Dies liegt daran, wie es durch das gebundene Mercaptoessigsäuremolekül 355 gezeigt ist, dass die Mercaptogruppe sich am Quantenpunkt 300 anfügt, während sich die Essigsäuregruppe am eingefangenen Zucker 129 anbindet. Die Bindung zum Zucker kann eine Amidbindung sein, wie sie in 3B gezeigt ist, oder sie kann eine Esterbindung sein.
Während die Erfindung im Detail oben beschrieben worden ist, ist die Erfindung nicht beabsichtigt, um auf die beschriebenen spezifischen Ausführungsformen beschränkt zu sein. Es ist offensichtlich, dass Fachleute auf dem Gebiet nun zahlreiche Verwendungen und Modifikationen und Abweichungen von den hierin beschriebenen spezifischen Ausführungsformen durchführen können, ohne von den erfindungsgemäßen Konzepten abzuweichen.

Claims

In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren zur Messung eines Glucosegehalts in einem interstitiellen Fluid einer Testperson, welches die Schritte umfaßt: Bestrahlen verdrängter Lumineszenzmoleküle mit Bestrahlungslicht, wobei die verdrängten Lumineszenzmoleküle und assoziierte eingefangene Glucoseanalogmoleküle innerhalb einer implantierten in vivo-Lumineszenzmeßvorrichtung enthalten sind, die innerhalb des interstitiellen Fluids der Testperson implantiert ist; und Messen eines emittierten Lichts, wobei das emittierte Licht in Ansprechung auf die Bestrahlung emittiert wird; wobei das emittierte Licht in Beziehung gesetzt wird zum Glucosegehalt in dem interstitiellen Fluid.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei der Glucosegehalt im interstitiellen Fluid im wesentlichen gleich zu einem Blutglucosegehalt ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei das Verfahren verwendet wird, um einen Glucosegehalt in einem Blutstrom der Testperson zu messen.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei die verdrängten Lumineszenzmoleküle anorganisch sind.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei das emittierte Licht mit einem interstitiellen Glucosegehalt korreliert wird.
In vivo-Lumineszglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei die in vivo-Lumineszmeßvorrichtung etwa 3 bis etwa 4 mm unterhalb einer äußeren Oberfläche der Haut des Patienten implantiert worden ist.
In vivo-Lumineszglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei das Bestrahlungslicht von einer ersten Wellenlänge und das emittierte Licht von einer zweiten Wellenlänge ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei das Bestrahlungslicht ein Infrarotlicht ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei eine Wellenlänge des Bestrahlungslichts innerhalb eines Bereichs von etwa 800 Nanometern bis etwa 2000 Nanometern ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei eine Wellenlänge des Bestrahlungslichts etwa 830 Nanometer und eine Wellenlänge des emittierten Lichts etwa 900 Nanometer ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei das Bestrahlungslicht von außerhalb der Testperson, durch die Haut der Testperson und in die in vivo-Lumineszenzmeßvorrichtung gelangt.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei das emittierte Licht aus der in vivo-Lumineszenzmeßvorrichtung, durch die Haut der Testperson und zu einem Bereich außerhalb der Testperson gelangt.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 1, wobei die in vivo-Lumineszenzmeßvorrichtung weiter umfaßt: einen Behälter mit einem inneren Bereich und wenigsten einem Oberflächenbereich, der aus einer halbpermeablen Membran gebildet ist, die erlaubt, daß Glucose hindurchgelangt, wobei der Behälter ebenfalls einen Bestrahlungsbereich aufweist, bei dem Licht in den Behälter eintreten kann; eine Agglutinierungsschicht auf wenigstens einem inneren Oberflächenbereich und entfernt von dem Bestrahlungsbereich; eine Vielzahl von eingefangenen Glucoseanalogmolekülen im inneren Bereich, wobei eingefangenes Glucoseanalogmolekül der Vielzahl der eingefangenen Glucoseanalogmoleküle in der Lage ist, sich reversibel an der Agglutinierungsschicht anzufügen; und eine Vielzahl von Lumineszenzmolekülen im inneren Bereich, wobei ein Lumineszenzmolekül der Vielzahl der Lumineszenzmoleküle hydrophil ist und an wenigstens ein assoziiertes eingefangenes Glucoseanalogmolekül der Vielzahl der eingefangenen Glucoseanalogmoleküle angebunden ist; wobei, wenn ein Glucosemolekül der Testperson durch wenigstens einen Oberflächenbereich gelangt, der aus einer halbpermeablen Membran gebildet ist, und sich an der Agglutinierungsschicht anfügt, ein verdrängtes Lumineszenzmolekül und ein assoziiertes eingefangenes Glucoseanalogmolekül verdrängt werden und zum Bestrahlungsbereich des Behälters gelangen, und wobei eine Bestrahlung aller verdrängten Lumineszenzmoleküle und der assoziierten eingefangenen Glucoseanalogmoleküle durch den Bestrahlungsbereich eine Lumineszenz erzeugt, die mit dem Glucosegehalt des interstitiellen Fluids in Beziehung gesetzt wird.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 13, wobei die Vielzahl der Lumineszenzmoleküle anorganisch ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 13, wobei der Glucosegehalt im interstitiellen Fluid im wesentlichen gleich zu einem Blutglucosegehalt ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 13, wobei der Behälter ein Dialyseröhrchen ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 14, wobei ein anorganisches Lumineszenzmolekül der Vielzahl der anorganischen Lumineszenzmoleküle weiter umfaßt: einen Quantenpunkt mit einem Kern und einer Schale, wobei der Kern ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Indiumarsenid, Indiumnitrid, Indiumphosphid, Zinktellur, Galliumarsenid, Galliumantimon, Indiumantimon und Bleisulfid, und wobei die Schale ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Indiumphosphid, Indiumnitrid, Kadmiumsulfid, Zinkselenid, Zinksulfid und Bleiselenid; wenigstens ein eingefangenes Glucoseanalogmolekül; und wenigstens ein Bindungsmolekül, das ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Siliciumdioxid, Mercaptocarbonsäuren, Cyaniden und Thiolen, wobei wenigstens ein Bindungsmolekül hydrophil ist und in der Lage ist, sich an wenigstens ein eingefangenes Glucoseanalogmolekül und an den Quantenpunkt anzubinden.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 17, wobei das anorganische Lumineszenzmolekül ferner eine hydrophile äußere Schale einschließt, die den Kern des Quantenpunkts umgibt, und an das sich wenigstens eine Bindungsmolekül anfügt.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 18, wobei die hydrophile äußere Schale organisch ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 19, wobei die hydrophile äußere Schale ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Mercaptocarbonsäuren, Cyaniden, Thiolen, oberflächenaktiven Mitteln und Lipiddoppelschichten.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 18, wobei die hydrophile äußere Schale anorganisch ist.
In vivo-Lumineszglucosemeßverfahren nach Anspruch 21, wobei die hydrophile äußere Schale ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Siliciumdioxid, Siliciumnitrid, Siliciumoxynitrid und Siliciumoxyhydrid.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 13, wobei die Agglutinierungsschicht eine Affinität für Glucose und Zuckeranaloga aufweist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 13, wobei die Agglutinierungsschicht Lectin ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 13, wobei die Agglutinierungsschicht Concanavalin A ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 13, wobei die Vielzahl an eingefangenen Glucoseanalogmolekülen ein Polysaccharid ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßverfahren nach Anspruch 13, wobei die Vielzahl an eingefangenen Glucoseanalogmolekülen Dextran ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung zum Messen eines Glucosegehalts in einem interstitiellen Fluid einer Testperson, welche umfaßt: einen Behälter mit einem inneren Bereich und wenigstens einem Oberflächenbereich, der aus einer halbpermeablen Membran gebildet ist, die erlaubt, daß Glucose hindurchgelangt, wobei der Behälter ebenfalls einen Bestrahlungsbereich aufweist, bei dem Licht in den Behälter eintreten kann; eine Agglutinierungsschicht auf wenigstens einem inneren Oberflächenbereich und entfernt vom Bestrahlungsbereich; eine Vielzahl von eingefangenen Glucoseanalogmolekülen im inneren Bereich, wobei ein eingefangener Zucker der Vielzahl der eingefangenen Glucoseanalogmoleküle in der Lage ist, sich reversibel an der Agglutinierungsschicht anzufügen; und eine Vielzahl von Lumineszenzmolekülen im inneren Bereich, wobei ein Lumineszenzmolekül der Vielzahl der Lumineszenzmoleküle hydrophil ist und an wenigstens ein assoziiertes eingefangenes Glucoseanalogmolekül der Vielzahl der eingefangenen Glucoseanalogmoleküle angebunden ist; wobei, wenn ein Glucosemolekül der Testperson durch wenigstens einen Oberflächenbereich, der aus einer semipermeablen Membran gebildet ist, gelangt und sich an der Agglutinierungsschicht anfügt, ein verdrängtes Lumineszenzmolekül und ein assoziiertes eingefangenes Glucoseanalogmolekül zum Bestrahlungsbereich des Behälters gelangen, und wobei eine Bestrahlung aller verdrängten Lumineszenzmoleküle und der assoziierten eingefangenen Glucoseanalogmoleküle durch den Bestrahlungsbereich eine Lumineszenz erzeugt, die mit dem Glucosegehalt des interstitiellen Fluids in Beziehung gesetzt wird.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei der Glucosegehalt im interstitiellen Fluid im wesentlichen gleich zu einem Blutglucosegehalt ist.
In vivo-Lumineszenglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei die Vorrichtung in einem Blutstrom der Testperson implantiert ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei die Vielzahl der Lumineszenzmoleküle anorganisch ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei der Behälter ein Dialyseröhrchen ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 31, wobei ein Lumineszenzmolekül der Vielzahl der Lumineszenzmoleküle ferner umfaßt: einen Quantenpunkt mit einem Kern und einer Schale, wobei der Kern ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Indiumarsenid, Indiumnitrid, Indiumphosphid, Zinktellur, Galliumarsenid, Galliumantimon, Indiumantimon und Bleisulfid, und wobei die Schale ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Indiumphosphid, Indiumnitrid, Kadmiumsulfid, Zinkselenid, Zinksulfid und Bleiselenid; wenigstens ein eingefangenes Glucoseanalogmolekül; und wenigstens ein Bindungsmolekül, das hydrophil ist und das in der Lage ist, sich an das wenigstens eine eingefangene Glucoseanalogmolekül und an den Quantenpunkt anzubinden.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 33, wobei das wenigstens eine Bindungsmolekül ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Mercaptocarbonsäuren, Cyaniden und Thiolen.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 33, wobei das anorganische Lumineszenzmolekül ferner eine hydrophile äußere Schale einschließt, die die Schale des Quantenpunkts umgibt, und an die sich das wenigstens eine Bindungsmolekül anfügt.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 35, wobei die hydrophile äußere Schale organisch ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 36, wobei die hydrophile äußere Schale ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Mercaptocarbonsäuren, Cyaniden, Thiolen, oberflächenaktiven Mitteln und Lipiddoppelschichten.
In vivo-Lumineszenglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 35, wobei die hydrophile äußere Schale anorganisch ist.
In vivo-Lumineszenglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 38, wobei die hydrophile äußere Schale ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Siliciumdioxid, Siliciumnitrid, Siliciumoxynitrid und Siliciumoxyhydrid.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei die Agglutinierungsschicht eine Affinität für Glucose und Zuckeranaloga aufweist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei die Agglutinierungsschicht Lectin ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei die Agglutinierungsschicht Concanavalin A ist.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei die eingefangenen Glucoseanalogmoleküle ein Polysaccharid sind.
In vivo-Lumineszenzglucosemeßvorrichtung nach Anspruch 28, wobei die Vielzahl der eingefangenen Glucoseanalogmoleküle Dextran sind.