DE60129585T2

DE60129585T2 - Transdermale vorrichtung

Info

Publication number: DE60129585T2
Application number: DE60129585T
Authority: DE
Inventors: WeiQi Palo Alto LIN; Michel J. Mountain View CORMIER; Peter E. Menlo Park DADDONA; Juanita A. Belmont JOHNSON; James A. Mountain View MATRIANO
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2001-09-06
Publication date: 2008-04-17
Anticipated expiration: 2021-09-07
Also published as: IL154811A0; EP1335711B1; PT1335711E; NZ524646A; CZ2003687A3; DK1335711T3; AU8877401A; CN100421653C; JP2004508319A; JP2013256500A; CA2422200A1; EE200300095A; ES2290166T3; US7438926B2; EP1335711A2; PL365603A1; ATE367805T1; CN1473037A; AU2001288774B2; KR100764699B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft das Verhindern einer Abnahme des transdermalen Flusses einer Substanz durch Verhindern des Verschießens eines Durchgangsweges. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein Verfahren zum Verhindern einer Abnahme des transdermalen Flusses einer Substanz, die transdermal über eine längere Zeitdauer zugeführt oder abgenommen wird, wobei das Zuführen oder Abnehmen das Aufreißen wenigstens der Hornschicht der Haut umfaßt, um Wege durch sie zu bilden, durch die die Substanz läuft, indem die Substanz mit einer Menge wenigstens einer Substanz gegen das Verheilen gemeinsam zugeführt oder gemeinsam abgezogen wird, wobei die Menge der Substanz gegen das Verheilen wirksam beim Verhindern einer Abnahme des transdermalen Flusses der Substanz im Vergleich dazu ist, wenn das Zuführen oder Abziehen der Substanz unter im wesentlichen identisch Bedingungen geschieht, mit der Ausnahme des Fehlens des/der Substanz(en) gegen das Verheilen.
HINTERGRUNDTECHNIK
Arzneien werden am üblichsten entweder oral oder durch Injektion verabreicht. Unglücklicherweise sind manche Medikamente, wenn sie oral verabreicht werden, vollständig unwirksam oder von radikal verringerter Wirksamkeit, da sie entweder nicht absorbiert werden oder nachteilig beeinflußt werden, bevor sie in den Blutstrom eintreten, und somit nicht die gewünschte Aktivität besitzen. Andererseits ist die direkte Injektion des Medikamentes in den Blutstrom, wobei sichergestellt wird, daß keine Modifikation des Medikamentes bei der Verabreichung auftritt, eine schwierige, unbequeme und unkomfortable Prozedur, die manchmal zur schlechten Verträglichkeit beim Patienten führt. Die transdermale Arzneimittelzufuhr bietet in diesen Bereichen Verbesserungen. In vielen Fällen jedoch ist die Zufuhrgeschwindigkeit oder der Fluß vieler Substanzen mittels des passiven transdermalen Flusses zu begrenzt, als daß er therapeutisch wirksam wäre.
Ein Verfahren zum Erhöhen des transdermalen Flusses von Substanzen vertraut auf der Anwendung eines elektrischen Stromes über die Körperfläche, die als „Elektrotransport" bezeichnet wird. „Elektrotransport" bezieht sich im allgemeinen auf den Durchgang einer nütz lichen Substanz, z.B. eines Arzneimittels oder eines Arzneimittel-Vorläufers, durch eine Körperfläche, so wie Haut, Schleimhäute, Nägel und dergleichen, wobei die Substanz durch das Anlegen eines elektrischen Potentials hervorgerufen oder verstärkt wird. Der Elektrotransport von Substanzen durch eine Körperfläche kann auf verschiedene Arten erreicht werden. Ein weithin verwendeter Elektrotransportprozeß, die Iontophorese, umfaßt den elektrisch induzierten Transport geladener Ionen. Elektroosmose, ein weiterer Typ des Elektrotransportprozesses, umfaßt die Bewegung eines Lösemittels mit der Substanz durch eine Membran unter dem Einfluß eines elektrischen Feldes. Elektroporation, noch ein weiterer Typ des Elektrotransports, umfaßt den Durchgang einer Substanz durch Poren, die durch Anlegen eines elektrischen Hochspannungspulses oder von Hochspannungspulsen an eine Membran gebildet werden. In vielen Fällen kann mehr als einer dieser Prozesse in einem unterschiedlichen Ausmaß gleichzeitig auftreten. Demgemäß wird dem Ausdruck „Elektrotransport" hierin die breitest mögliche Interpretation gegeben, um den elektrisch hervorgerufenen oder verstärkten Transport wenigstens einer geladenen oder ungeladenen Substanz oder Mischungen daraus zu umfassen, ungeachtet des bestimmten Mechanismus oder der Mechanismen, mittels derer die Substanz tatsächlich transportiert wird. Die Zufuhr mittels Elektrotransport erhöht im allgemeinen den Fluß von Substanzen während der transdermalen Zufuhr.
Ein weiteres Verfahren zum Erhöhen des Flusses einer Substanz umfaßt das Vorbehandeln der Haut mit einem Hauteindringungsverstärker oder das gemeinsame Zuführen desselben mit der nützlichen Substanz. Eine Eindringungsverstärkersubstanz, wenn sie auf eine Körperfläche gegeben wird, durch die die Substanz zugeführt wird, verstärkt ihren Fluß durch diese, beispielsweise durch Erhöhen der Permselektivität und/oder Permeabilität der Körperfläche, wobei hydrophile Wege durch die Körperfläche erzeugt und/oder der Abbau der Substanz während des Transports verringert wird. Dieser methodische Ansatz wird typischerweise verwendet, wenn das Arzneimittel transdermal durch passive Diffusion zugeführt wird.
Es hat auch viele Ansätze gegeben, die Haut mechanisch zu durchdringen oder aufzureißen, so daß Wege in die Haut erzeugt werden, um den transdermalen Fluß zu verstärken. Einige der frühsten Ansätze, den transdermalen Fluß von Arzneimitteln zu verstärken, umfaßte das Abtragen der Haut (z.B. mit Sandpapier) oder das Abreißen von Klebebändern von der Haut, um die Hornschicht aufzubrechen. In jüngerer Zeit hat es Ansätze gegeben, durch die Hornhaut mit winzigen Durchstech/Schneidelementen zu stechen oder zu schneiden. Siehe zum Beispiel US-Patent Nrn. 5 879 326 , ausgegeben an Godshall u.a., 3 814 097 ausgegeben an Ganderton u.a., 5 279 544 , ausgegeben an Gross u.a., 5 250 023 , ausgegeben an Lee u.a., 3 964 482 , ausgegeben an Gerstel u.a., die erneut erteilte 25 637 , ausgegeben an Kravitz u.a. und die PCT-Veröffentlichungen mit den Nrn. WO 96/37155 , WO 96/37256 , WO 96/17648 , WO 97/03718 , WO 98/11937 , WO 98/00193 , WO 97/48440 , WO 97/48441 , WO 97/48442 , WO 98/00193 , WO 99/64580 und WO 98/28037 . Diese Geräte benutzen Durchstechelemente verschiedener Formen und Größen, um die äußerste Schicht (d.h. die Hornschicht) der Haut zu durchstechen. Die Durchstechelemente, die in diesen Referenzen offenbart sind, erstrecken sich im allgemeinen senkrecht von einem dünnen flachen Element, so wie einem Kissen oder einem Blatt. Die Durchstechelemente oder Mikrovorsprünge in manchen dieser Geräte sind extrem klein, wobei einige Abmessungen (d.h. Länge und Breite) von nur ungefähr 25–400 μm und eine Dicke des Mikrovorsprungs von nur ungefähr 5–50 μm haben. Diese winzigen Durchstech/Schneidelemente bilden entsprechend kleine Mikroschlitze/Mikroschnitte in die Hornhaut für die verstärkte transdermale Zufuhr von Substanzen durch diese.
Es ist nun entdeckt worden, daß in dem Fall der menschlichen Haut die Wege, die durch die Mikroschlitze/Mikroschnitte erzeugt worden sind, durch die natürlichen Heilungsprozesse der Haut schnell geschlossen und abgedichtet werden. Obwohl zur Zeit dieser Prozeß nicht vollständig verstanden ist, wird vermutet, daß er zur Wundheilung eng in bezug steht. Wundheilung ist ein komplexes Phänomen, das viele biologische Prozesse einschließt. Das frühste Ereignis bei dem Wundheilungsprozeß, das innerhalb von Minuten stattfindet, ist die Bildung eines Fibringerinnsels. Zusätzlich werden während der frühen Phase der Wundheilung viele Entzündungsvermittler freigesetzt oder erzeugt. Das Freisetzen dieser Faktoren löst die Keratinozytenwanderung, die Leukozyteninfiltration, das Fibroplastenwachstum, was zum Proteinabbau führt, die Proteinsynthese und das Wiederaufbauen von Gewebe aus. Schließlich wird die Neubildung der Hautbarriere erreicht. In manchen Fällen wird die Verstärkung des transdermalen Flusses von Substanzen, die durch diese Wege bereitgestellt wird, innerhalb mehrerer Stunden nach dem Bilden der Wege vollständig beseitigt. Somit gibt es ein Bedürfnis nach einem Verfahren, das die natürlichen Heilungsprozesse der Haut verhindert oder wenigstens verzögert, um den transdermalen Fluß von Substanzen durch Mikroschnitte/Mikroschlitze über längere Zeitdauern (z.B. länger als ungefähr eine Stunde) zu ermöglichen, wenn der methodische Ansatz für die Zufuhr Mikrostechelemente verwendet.
Die vorliegende Erfindung erfüllt diese und verwandte Bedürfnisse.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung ist auf eine Vorrichtung zum Verhindern einer Abnahme des transdermalen Flusses einer Substanz gerichtet, die transdermal über eine längere Zeitdauer zugeführt oder abgezogen wird, wobei der transdermale Fluß das Aufreißen wenigstens der Hornhautschicht der Haut umfaßt. Insbesondere ist entdeckt worden, daß durch gemeinsames Zuführen oder gemeinsames Abziehen einer ersten Substanz beim Vorliegen einer Substanz gegen das Verheilen der Verschluß der Wege in der Haut, die als ein Ergebnis des Aufreißens der Hornhautschicht der Haut gebildet worden sind, verhindert werden kann, so daß eine Abnahme des transdermalen Flusses der Substanz verhindert wird.
Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung durchsticht, schneidet oder reißt auf andere Weise (z.B. durch Schleifmittel oder Abreißen von Klebeband) wenigstens die Hornhautschicht der Haut. Bevorzugter weist die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung eine Vielzahl Mikrovorsprünge auf, die die Hornschicht der Haut durchdringen kann, um eine Vielzahl von Wegen zu bilden, durch die die erste Substanz und die Substanz gegen das Verheilen laufen. Die Substanz(en) gegen das Verheilen wird/werden zugeführt, entweder bevor die erste Substanz zugeführt oder abgezogen wird; oder vor und während dem transdermalen Fluß der ersten Substanz; oder während dem transdermalen Fluß der ersten Substanz; oder während und nach dem transdermalen Fluß der ersten Substanz.
Demgemäß ist bei einem ersten Aspekt diese Erfindung auf eine Vorrichtung zum Bewirken des transdermalen Flusses einer Substanz gerichtet, die aufweist:

i) ein erstes Element, das in der Lage ist, Aufrisse in wenigstens der Hornschicht der Haut zu bilden, um Wege durch sie zu schaffen; und
ii) wenigstens einen Behälter, der eine erste Substanz und wenigstens eine Substanz gegen das Verheilen aufweist, wobei der wenigstens eine Behälter in eine Lagebeziehung für das Überführen von Substanzen zu der Haut und zu den Wegen gebracht werden kann,

Bevorzugt weist das erste Element der Vorrichtung einen oder mehrere die Hornschicht durchstechende Mikrovorsprünge auf, die in der Lage sind, Mikroschlitze in der Haut zu bilden.
Bevorzugt haben die Mikrovorsprünge eine Länge von weniger als 0.5 mm.
Bevorzugt sind die Mikrovorsprünge und der Behälter ein einstückiges Element.
Bevorzugt ist/werden die Substanz(en) gegen das Verheilen aus der Gruppe bestehend aus gerinnungshemmenden Substanzen, entzündungshemmenden Substanzen, einer Substanz, die Zellwanderung hemmt, osmotischen Substanzen oder einer Mischung aus diesen ausgewählt.
Bevorzugt ist die entzündungshemmende Substanz aus der Gruppe bestehend aus Hydrocortison-Natriumphosphat, Betamethason-Natriumphosphat oder Triamcinolon-Natriumphosphat ausgewählt.
Bevorzugt ist die Substanz, die Zellwanderung hemmt, aus der Gruppe bestehend aus Laminin und verwandten Peptiden ausgewählt.
Bevorzugt ist die osmotische Substanz ein biologisch kompatibles Salz, so wie Natriumchlorid, oder eine neutrale Verbindung, so wie Glukose, oder eine zwitterionische Verbindung, so wie Glyzin.
Bevorzugt liegt die osmotische Substanz in einer ausreichend hohen Konzentration vor, um in Lösung einen osmotischen Druck größer als ungefähr 2000 Kilopascal zu erzeugen, bevorzugt größer als ungefähr 3000 Kilopascal. Bevorzugt wird der osmotische Druck bei 20°C erzeugt.
Bevorzugt ist die osmotische Substanz eine neutrale Verbindung.
Bevorzugt ist die gerinnungshemmende Substanz aus der Gruppe bestehend aus Heparin mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 12000 Dalton, Pentosan-Polysulfat, Zitronensäure, Citratsalzen, so wie Natriumcitrat, EDTA und Dextranen mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 10000 Dalton, Aspirin oder Liapolat-Natrium ausgewählt.
Bevorzugt ist die erste Substanz eine therapeutische Substanz, und die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung liefert die erste Substanz transdermal in die Haut.
Bevorzugt weist die erste Substanz eine makromolekulare Substanz auf.
Bevorzugt ist die makromolekulare Substanz aus der Gruppe bestehend aus Polypeptiden, Proteinen, Oligonukleotiden, Nukleinsäuren und Polysacchariden ausgewählt.
Bevorzugt ist die erste Substanz aus der Gruppe bestehend aus Heparin mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 12000 Dalton, Pentosan-Polysulfat, Zitronensäure, Citratsalzen, so wie Natriumcitrat, EDTA und Dextranen mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 10000 ausgewählt.
Bevorzugt ist die erste Substanz, die transdermal abgezogen wird, ein Körperanalyt. Bevorzugt ist der Körperanalyt Glukose.
Bevorzugt sind die erste Substanz und die Substanz gegen das Verheilen oder einen oder mehreren der Mikrovorsprünge trocken aufgeschichtet.
Bevorzugt ist die erste Substanz eine therapeutische Substanz, die auf die Mikrovorsprünge aufgeschichtet ist, wobei die Vorrichtung in der Lage ist, die erste Substanz transdermal in die Haut zu bringen.
Bevorzugt umfaßt die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung weiter einen getrennten Behälter in einer Lagebeziehung mit der Haut für das Überführen von Substanzen, wobei der Behälter die Substanz gegen das Verheilen aufweist.
Bevorzugt weist die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung weiter einen Applikator zum Aufsetzen des ersten Elementes der Vorrichtung auf die Haut auf, um die Aufrisse zu bilden, wobei die Vorrichtung und der Applikator als ein Set ausgestaltet sind.
Bevorzugt dient die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung zur Verwendung beim Verhindern einer Abnahme des transdermalen Flusses der ersten Substanz.
Bevorzugt werden die erste Substanz und die Substanz(en) gegen das Verheilen transdermal durch passive Diffusion und/oder Elektrotransport zugeführt.
Bevorzugt sind die Polypeptide und Proteine, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, aus der Gruppe bestehend aus Desmopressin, Leutin freigebendes Hormon (LHRH) und LHRH-Analoge (z.B. Goserelin, Leuprolid, Buserelin, Triptorelin), PTH, Calcitonin, Interferon-α, Interferon-β, Interferon-γ, Follikel stimulierendes Hormon (FS), hGH, Insulin, Insulinotropin und Erythropoietin ausgewählt.
Bevorzugt ist das Oligonukleotid, das bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, aus der Gruppe bestehend aus ISIS 2302, ISIS 15839 und anderen phosphorthiolierten Oligonukleotiden und anderen methoxyethylphosphorthiolierten Oligonukleotiden ausgewählt, und das Polysaccharid ist aus der Gruppe bestehend aus Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, das ein Molekulargewicht von 3000 bis 12000 Dalton hat, und Pentosan-Polysulfat ausgewählt.
Bevorzugt ist die Substanz, die transdermal abgezogen wird, ein Körperanalyt. Bevorzugt ist der Körperanalyt Glukose.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird nun in weiteren Einzelheiten mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, in denen
1 eine graphische Darstellung der Wirkung von Inhibitoren für den Verschluß von Wegen auf den passiven transdermalen Fluß von Pentosan-Polysulfat ist.
2 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Inhibitoren für den Verschluß von Wegen auf die passive transdermale Zufuhr von Pentosan-Polysulfat.
3 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Inhibitoren für den Verschluß von Wegen auf den passiven transdermalen Fluß von Pentosan-Polysulfat.
4 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Inhibitoren für den Verschluß von Wegen auf die passive transdermale Zufuhr von Pentosan-Polysulfat.
5 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Inhibitoren für den Verschluß von Wegen auf die passive transdermale Zufuhr von Pentosan-Polysulfat.
6 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Inhibitoren für den Verschluß von Wegen auf die passive transdermale Zufuhr von Pentosan-Polysulfat.
7 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Inhibitoren für den Verschluß von Wegen auf die passive transdermale Zufuhr von DNA.
8 ist eine schematische Seitenansicht einer Vorrichtung zum transdermalen Zuführen oder Abziehen einer Substanz gemäß der vorliegenden Erfindung.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen:
Wenn nicht anders bezeichnet, haben die folgenden Ausdrücke, die in dieser Anmeldung verwendet werden, die folgende Bedeutung.
Der Ausdruck „transdermaler Fluß" bedeutet die Durchflußgeschwindigkeit irgendeiner Substanz in und durch die Haut einer Person oder die Durchflußgeschwindigkeit irgendeines Analyten hinaus durch die Haut einer Person.
Der Ausdruck „transdermal" bedeutet das Zuführen oder Herausziehen einer Substanz durch die Haut.
Der Ausdruck „Weg" bedeutet Durchlässe, die in der Hornschicht der Haut durch deren Aufreißen gebildet sind, die den verstärkten transdermalen Fluß einer Substanz erlauben. Die Hornschicht der Haut kann durch Verfahren aufgerissen werden, die auf dem Gebiet wohlbekannt sind, so wie Schleifen, Abreißen von Klebebändern, Erzeugen von Mikroschnitten und dergleichen. Weitere Verfahren sind in den US-Patenten Nrn. 6 022 316 , 5 885 211 und 5 722 395 beschrieben, deren Offenbarungsgehalt hierin in ihrer Gesamtheit aufgenommen ist. Bevorzugt sind die Durchlässe durch Aufreißen der Haut mit einer Vorrichtung gebildet, die eine Vielzahl die Hornschicht durchstechender Mikrovorsprünge hat, so daß in der Hornschicht Mikroschnitte erzeugt werden.
Der Ausdruck „Mikrovorsprung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf sehr winzige, die Hornschicht durchstechende Elemente, die typischerweise eine Länge von weniger als 500 Mikrometern und bevorzugt weniger als 250 Mikrometer haben, welche in die Hornschicht eindringen. Um die Hornschicht zu durchdringen, haben die Mikrovorsprünge bevorzugt eine Länge von wenigstens 50 Mikrometern. Die Mikrovorsprünge können in unterschiedlichen Formen ausgebildet sein, so wie als Nadeln, Hohlnadeln, Klingen, Stifte, Stanzen und Kombinationen aus diesen.
Der Ausdruck „Anordnung von Mikrovorsprüngen", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine Vielzahl von Mikrovorsprüngen, die in einer Anordnung zum Durchstechen der Hornschicht angeordnet sind. Die Anordnung aus Mikrovorsprüngen kann durch Ätzen einer Vielzahl von Klingen aus einem dünnen Blech und durch Falten jeder der Klingen aus der Ebene des Bleches gebildet werden, um die Ausgestaltung zu bilden, die in 8 gezeigt ist. Die Anordnung aus Mikrovorsprüngen kann auch auf andere bekannte Weise gebildet werden, so wie durch Verbinden mehrerer Streifen, die Mikrovorsprünge entlang einer Kante jedes der Streifen haben. Die Anordnung aus Mikrovorsprüngen kann Hohlnadeln umfassen, die eine flüssige Formulierung injizieren. Beispiele von Anordnungen von Mikrovorsprüngen sind in dem US-Patent Nr. 5 879 326 , ausgegeben an Godshall u.a., 3 814 097 , ausgegeben an Genderton u.a., 5 279 544 , ausgegeben an Groß u.a., 5 250 023 , ausgegeben an Lee u.a., 3 964 382 , ausgegeben an Gerstel u.a, die erneute Erteilung 25 637 , ausgegeben an Kravitz u.a., und den PCT-Veröffentlichungen mit den Nrn. WO 96/37155 , WO 96/37256 , WO 96/17648 , WO 97/03718 , WO 98/11937 , WO 98/00193 , WO 97/48440 , WO 97/48441 , WO 97/48442 , WO 98/00193 , WO 99/64580 , WO 98/28037 , WO 98/29298 und WO 98/29385 beschrieben.
Die WO 98/48440 offenbart eine perkutane Zuführ- oder Abzugsvorrichtung mit einer Vielzahl von Mikroklingen zum Durchstechen und Verankern an der Haut zum Erhöhen des transdermalen Flusses einer Substanz und zum Verbessern der Befestigung der Vorrichtung an der Haut.
Die WO 93/17754 umfaßt eine Arzneimittel-Zuführvorrichtung, die einen Flüssigkeitsbehälter für ein flüssiges Arzneimittel, das zugeführt werden soll, und einen Arzneimittel-Zuführkörper, welcher eine Anzahl rohrförmiger Elemente enthält, umfaßt, wobei jedes ein Einlaßende hat, das mit dem Flüssigkeitsbehälter kommuniziert, und ein Auslaßende, das von dem Körper hervorsteht und mit der Haut der Person in Eingriff bringbar ist, um die Zufuhr des flüssigen Arzneimittels zu der Haut der Person durchzuführen.
Die WO 01/41864 offenbart eine Arzneimittel-Zuführvorrichtung, die eine andauernde transdermale Arzneimittelzufuhr erlaubt, indem die Haut unter eine Spannung gebracht wird, welche die Mikrowege offen hält.
Die WO 00/74763 offenbart eine Vorrichtung, die für die Arzneimittelzufuhr verwendet werden kann oder für das Abziehen und Abfühlen biologischer Fluide. Die Vorrichtung umfaßt eine Vielzahl hohler Mikronadeln, die an einem Substrat befestigt oder in dieses integriert sind, und wenigstens einen Behälter (welcher Arzneimittel enthält), der in Kommunikation mit den Mikronadeln auswählbar ist, wobei die Menge an verabreichtem Arzneimittel geändert werden kann. Eine Mikronadelvorrichtung zum Abziehen oder Abfühlen umfaßt Mikronadeln, die an einem Substrat befestigt oder in diesem integriert sind, und wenigstens eine Sammelkammer oder einen Sensor in Kommunikation mit den Mikronadeln.
Der Ausdruck "längere Zufuhr", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Zuführdauer, die wenigstens eine halbe Stunde dauert, bevorzugt zwischen mehreren Stunden bis etwa 24 Stunden, weiter bevorzugt zwischen ungefähr 8 und 24 Stunden.
Der Ausdruck "zusammen Zuführen", wie hierin verwendet, bedeutet, daß die Substanz(en) gegen das Verheilen transdermal verabreicht wird/werden, bevor die Substanz zugeführt wird; vor und während dem transdermalen Fluß der Substanz; während dem transdermalen Fluß der Substanz; und/oder während und nach dem transdermalen Fluß der Substanz.
Der Ausdruck "zusammen Abziehen", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, daß die Substanz(en) gegen das Verheilen transdermal verabreicht wird, bevor die Substanz durch trans dermalen Fluß abgezogen wird; vor und während dem transdermalen Fluß der Substanz; während dem transdermalen Fluß der Substanz; und/oder während und nach dem transdermalen Fluß der Substanz.
Für die Zwecke der transdermalen Zufuhr bezieht sich der Ausdruck "Substanz", wie er hierin verwendet wird, auf eine Substanz, ein Arzneimittel, eine Verbindung, eine Zusammensetzung aus Materie oder Mischung aus diesen, welche für einen pharmakologischen, oftmals nützlichen, Effekt sorgen. Er ist in seiner breitesten Interpretation als irgendeine pharmazeutisch akzeptable Substanz gedacht, die an einen lebenden Organismus geliefert werden kann, um eine gewünschte, üblicherweise nützliche, Wirkung zu erzeugen. Im allgemeinen umfaßt dies therapeutische Substanzen auf allen therapeutischen Hauptgebieten, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf infektionshemmende Mittel, so wie Antibiotika und gegen Viren gerichtete Substanzen; schmerzstillende Medikamente, so wie Fentany, Sufentanil und Buprenorphin, und schmerzstillende Kombinationen; Narkosemittel; appetitanregende Mittel; Antarthritika; gegen Asthma wirkende Substanzen, so wie Terbutalin; krampflösende Mittel; Depressionen lindernde Mittel; antidiabetische Substanzen; Antidiarrhodika; Antihistamine; entzündungshemmende Substanzen; Zubereitungen gegen Migräne; Zubereitungen gegen Bewegungserkrankungen, so wie Scopolamin und Ondansetron; Mittel gegen Erbrechen; antineoplastische Substanzen; Arzneimittel gegen die Parkinson-Krankheit; Mittel gegen Juckreiz; gegen Psychosen wirkende Mittel; fiebersenkende Mittel; krampflösende Mittel, einschließlich für Magen/Darm und Harnwege; Anticholinergika; Sympathikomimetika; Xantin-Derivate; Herzgefäßzubereitungen, einschließlich Kalziumkanalblocker, so wie Nifedipin; Betaantagonisten, so wie Dobutamin und Trodrin; Betablocker; Mittel gegen Herzrhythmusstörungen; blutdrucksenkende Mittel, so wie Atenolol; ACE-Inhibitoren, so wie Ranitidin; harntreibende Mittel; gefäßerweiternde Mittel, einschließlich allgemeine, für das Herz, die Gliedmaßen und das Gehirn; Stimulantien für das zentrale Nervensystem; Husten- und Erkältungszubereitungen; abschwellende Mittel; Diagnostika; Hormone, so wie Hormone für die Nebenschilddrüse; Schlafmittel; die Immunreaktion unterdrückende Substanzen; Mittel für die Muskelentspannung; Parasympatholytika; Parasympathomimetrika; Prostaglandine; Proteine; Peptide; Psychostimulantien; Impfstoffe, Beruhigungsmittel und Tranquilizer.
Die Erfindung ist besonders zweckmäßig bei der gesteuerten Zuführung von Peptiden, Polypeptiden, Proteinen oder anderen Makromolekülen, die wegen ihrer Größe schwierig transdermal zuzuführen sind. Diese makromolekularen Substanzen haben typischerweise ein Mo lekulargewicht von wenigstens ungefähr 300 Dalton und weiter typisch in dem Bereich von ungefähr 300 bis 40.000 Dalton. Beispiele für Polypeptide und Proteine, die gemäß der vorliegenden Erfindung zugeführt werden können, umfassen ohne Beschränkung LHRH, LHRH-Analoge (so wie Goserelin, Leuprolid, Buserelin, Triptorelin, Gonadorelin, Naphaelin und Leuprolid), GHRH, GHRF, Insulin, Insulintropin, Calcitonin, Octreotid, Endorphin, TRH, NT-36 (chemischer Name: n-[[(s-4-oxo-2-azetidinyl]-carbonyl]-L-histidyl-L-prolinamid) Liprecin, Hypophysenhormone (z.B. HGH, HMG, HCG, Desmopressinacetat usw.), Follikel-Luteoide, α-ANF, Wachstumsfaktor so wie Freigabefaktor (GFRF), β-MSH, GH, Somatostatin, Bradykinin, Somatotropin, Plättchenwachstumsfaktor, Asparaginase, Bleomycinsulfat, Chymopapain, Cholecystokinin, Choriongonadotropin, Corticotropin (ACTH), Erythropoietin, Epoprostenol (Inhibitor gegen die Plättchen-Verballung), Glucagon, Hirudin und Hirudin-Analoge so wie Hirulog, Hyaluronidase, Interleukin-2, Menotropine (Urofollitropin (FSH) und LH), Oxitocin, Streptokinase, Gewebeplasminogenaktivator, Urokinase, Vasopressin, Desmopressin, ACTH-Anlage, ANP, ANP-Klärungsinhibitoren, Angiotensik-II-Antagonisten, antidiuretische Hormonagonisten, antidiuretische Hormonantagonisten, Bradykinin-Antoagonisten, CD4, Ceradase, CSIs, Enkephaline, FAB-Fragemente, IgE-Peptid-Unterdrücker, IGF-1, neurotrophische Faktoren, Faktoren zum Anregen von Koloniebildung, parathyroide Hormone und Agonisten, parathyroide Hormon-Antagonisten, Prostaglandin-Antagonisten, Pentigetide, Protein C, Protein S, Renin-Inhibitoren, Thymosin-alpha-1, Thrombolyten, TNF, PTH, Heparin mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 12.000 Dalton, Impfstoffe, Vasopressin-Antagonisten-Analoge, Interferon-α, -β und -γ, Alpha-1-Antitrypsin (rekombinant), und TGF-beta.
Es soll verstanden werden, daß mehr als eine Substanz in die Substanzformulierung bei dem Verfahren dieser Erfindung eingeschlossen werden kann, und daß die Verwendung des Ausdruckes "Substanz" in keiner Weise die Verwendung von zwei oder mehreren solcher Substanzen oder Arzneimittel ausschließt.
Die Substanzen können in verschiedenen Formen vorliegen, so wie freien Basen, Säuren, als geladene oder ungeladene Moleküle, Komponenten molekularer Komplexe oder nicht irritierender, pharmakologisch akzeptabler Salze. Auch können einfache Derivate der Substanzen (so wie Äther, Ester, Amide usw.), die durch den pH des Körpers leicht hydrolisiert werden, Enzyme usw. benutzt werden. Die Substanzen können in Lösung, in Suspension oder einer Kombination beider in dem Arzneimittelbehälter vorliegen. Als Alternative kann die Substanz ein teilchenförmiges Material sein.
Die Menge an Substanz, die bei der Zuführvorrichtung eingesetzt wird, wird die Menge sein, die notwendig ist, um eine therapeutisch wirksame Menge der Substanz zuzuführen, um das gewünschte Ergebnis zu erreichen. In der Praxis wird dies weit abhängig von der bestimmten Substanz, dem Zuführort, der Ernsthaftigkeit des Zustands und der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren. Somit ist es nicht praktikabel, einen bestimmten Bereich für die therapeutisch wirksame Menge an Substanz zu definieren, die bei dem Verfahren eingesetzt wird.
Für die Zwecke des transdermalen Abziehens bezieht sich der Ausdruck "Substanz", wie er hierin verwendet wird, auf Körperanalyte, die geprüft werden sollen. Der Ausdruck "Analyt", wie hierin verwendet, bedeutet irgendein chemisches oder biologisches Material oder eine Verbindung, die zum Durchlaß durch eine biologische Membran mittels der Technologie, die bei dieser vorliegenden Erfindung gelehrt wird, oder durch eine Technologie, die zuvor auf dem Gebiet bekannt war, geeignet ist, von der eine Person die Konzentration oder Aktivität innerhalb des Körpers kennen möchte. Glukose ist ein bestimmtes Beispiel eines Analyten, da sie ein Zucker ist, der für den Durchlaß durch die Haut geeignet ist, und Personen, zum Beispiel die mit Diabetes, ihre Blutzuckerwerte wissen möchten. Andere Beispiele von Analyten umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf solche Verbindungen, wie Natrium, Kalium, Bilirubin, Harnstoff, Ammoniak, Calcium, Blei, Eisen, Lithium, Salicylate, Alkohol, legale Substanzen, illegale Drogen und dergleichen.
Der Ausdruck "therapeutische" Menge oder Geschwindigkeit bezieht sich auf die Menge oder Geschwindigkeit der Substanz, die benötigt wird, um das gewünschte pharmakologische, oftmals nützliche, Ergebnis zu bewirken.
Der Ausdruck "passive" transdermale Zufuhr wird hierin verwendet, um den Durchgang einer Substanz durch eine Körperfläche, z.B. die Haut, durch passive Diffusion zu beschreiben. Typischerweise haben passive Zufuhrvorrichtungen einen Arzneimittelbehälter, der eine hohe Konzentration eines Arzneimittels enthält. Die Vorrichtung wird für eine längere Zeitdauer in Kontakt mit einer Körperoberfläche gebracht und kann aus dem Behälter und in den Körper des Patienten diffundieren, der eine viel geringere Konzentration des Arzneimittels hat. Die hauptsächliche treibende Kraft für die passive Arzneimittelzufuhr ist der Konzentrationsgradient des Arzneimittels für die Haut. Bei dieser Art der Zuführung erreicht das Arzneimittel den Blutstrom durch Diffusion durch die Hautschichten des Körpers. Die bevorzugten Substanzen für die passive Zuführung sind hydrophobe, nicht ionische Substanzen, wobei vorgegeben ist, daß das Arzneimittel durch die Fettschichten der Haut diffundieren muß.
Der Ausdruck "Elektrotransport" wird hierin verwendet, um den Durchgang einer Substanz, z.B. eines Arzneimittels oder einer Prodrug, durch eine Körperfläche oder Membran, so wie der Haut, Schleimhautmembranen oder Nagel, zu beschreiben, hervorgerufen wenigstens teilweise durch das Anlegen eines elektrischen Feldes über die Körperfläche (z.B. Haut). Ein weithin eingesetzter Elektrotransport-Prozeß, die Iontophorese, umfaßt den elektrisch induzierten Transport therapeutischer Substanzen in der Form geladener Inne. Ionisierbare therapeutische Substanzen, z.B. in der Form eines Salzes, das, wenn es gelöst ist, geladene Substanzionen bildet, sind für die iontophoretische Zuführung bevorzugt, da die geladenen Substanzionen sich durch Elektromigration innerhalb des angelegten elektrischen Feldes bewegen. Elektroosmose, ein weiterer Typ eines Elektrotransport-Prozesses, umfaßt die Bewegung einer Flüssigkeit, wobei die Flüssigkeit eine geladene und/oder nicht geladene therapeutische Substanz, die darin aufgelöst ist, enthält, durch eine biologische Membran (z.B. die Haut) unter dem Einfluß eines elektrischen Feldes. Ein weiterer Typ des Elektrotransports, die Elektroporation, umfaßt das Bilden von übergangsmäßig vorliegenden Poren in einer lebenden biologischen Membran durch Aufgeben von Hochspannungspulsen und Zuführen einer therapeutischen Substanz durch diese. Bei jedem gegebenen Elektrotransport-Prozeß jedoch kann in gewissem Maße mehr als einer dieser Prozesse gleichzeitig auftreten. Demgemäß wird der Ausdruck "Elektrotransport" hierin in seiner breitestmöglichen Interpretation verwendet, um den elektrisch induzierten oder verstärkten Transport wenigstens einer Substanz zu umfassen, die geladen, z.B. in der Form von Ionen, oder ungeladen sein kann, oder aus Mischungen davon, ungeachtet der bestimmten Mechanismen, durch die die Substanz tatsächlich transportiert wird.
Der Ausdruck "Substanz gegen das Verheilen" bedeutet eine Substanz, die allein oder in Kombination so wirkt, daß sie die natürlichen Heilungsprozesse der Haut verhindert oder verringert, so daß der Verschluß der Wege verhindert wird, die durch Aufreißen gebildet sind, so wie Mikroschlitze/Mikroschnitte in der Hornschicht der Haut. Beispiele geeigneter Substanzen gegen das Verheilen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf:

(1) osmotische Substanzen, die neutrale Verbindungen umfassen, so wie Glukose, Salze so wie Natriumchlorid, und zwitterionische Verbindungen, so wie Aminosäuren.

Die Formulierung (wie sie ist oder aus einer trockenen Formulierung eingestellt) sollte einen osmotischen Druck größer als ungefähr 2000 kPa und weiter bevorzugt ungefähr 3000 kPa bei 20°C haben. Der osmotische Druck wird aus der Beziehung: Π = iMRTberechnet, wobei i der van't Hoff-Faktor ist, M die Molarität der gelösten Substanz ist, R die universelle Gaskonstante (8.314 J K^–1 mo1^–1) und T die Temperatur in Kelvin ist.
Für neutrale Verbindungen ist i 1 und die Konzentration bei 2000 kPa ist 0.8 M; und bei ungefähr 3000 kPa ist sie 1.2 M.
Neutrale Verbindungen umfassen:

(a) organische Lösemittel, so wie Dimethylsulfoxid.
(b) Säuren in dem neutralen Zustand, so wie Borsäure und dergleichen.
(c) Etheralkohole und Polymere von Ethylenoxid, die wenigstens eine Alkoholgruppe aufweisen und ein Molekulargewicht im Bereich von 92 bis 500 haben. Verbindungen dieser Gruppe umfassen Ethoxydiglycol, Diethylenglucol, Dipropylenglycol, Triethylenglycol, PEG-4, PEG-6, PEG-8 und PEG-9 und dergleichen;
(d) aliphatische Alkohole mit zwei Alkoholgruppen, so wie Propylenglycol und Butandiol, und dergleichen;
(e) aliphatische Alkohole mit drei Alkoholgruppen, so wie Glycerol und 1,2,6-Hexantriol und dergleichen;
(f) tetrahydrische Alkohole, so wie Erythritol und Threitol und dergleichen;
(g) pentahydrische Alkohole, so wie Adonital, Xylitol und Arabitol und dergleichen;
(h) hexahydrische Alkohole, so wie Sorbitol, Mannitol, Galactitol und dergleichen;
(i) aliphatische Verbindungen mit einer Keton- oder Aldehydgruppe und wenigstens zwei Alkoholgruppen. Verbindungen in dieser Gruppe umfassen Deoxyribose, Ribulose, Xylulose, Psicose, Sorbose und dergleichen.
(j) Zyklische Polyole, so wie Inositol und dergleichen;
(k) Monosaccharide, so wie Apiose, Arabinose, Lyxose, Ribose, Xylose, Digitoxose, Fucose, Quercitol, Quinovose, Rhamnose, Allose, Altrose, Fructose, Galactose, Glucose, Gulose, Hamamelose, Idose, Mannose, Tagatose und dergleichen;
(l) Disaccharide, so wie Sucrose, Trehalose, Primeverose, Vicianose, Rutinose, Scillabiose, Cellobiose, Gentiobiose, Lactose, Lactulose, Maltose, Melibiose, Sophorose und Turanose und dergleichen.

Für Salze mit i = 2 ist die Konzentration des Salzes bei ungefähr 2000 kPa ungefähr 0.4 M; bei ungefähr 3000 kPa ist sie ungefähr 0.6 M. Diese Salze umfassen: Natriumchlorid, die Salzformen der Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Hydracrylsäure, Milchsäure, Pivalinsäure, Beta-hydroxybutyrensäure, Glycerinsäure, Sorbinsäure, Mandelinsäure, Atromilchsäure, Tropinsäure, Quininsäure, Glucuroninsäure, Gluconinsäure, Guloninsäure, Glucoheptoninsäure, Benzilinsäure, Ammoniak, Monoethanolamin, Diethanolamin, Aminomethylprpandiol, Tromethamin, Triethanolamin, Galactosamin und Glucosamin.
Für Salze mit i = 3 ist die Konzentration des Salzes bei ungefähr 2000 kPa ungefähr 0.3 M; bei ungefähr 3000 kPa ist sie ungefähr 0.4 M. Diese Salze umfassen: die Salzformen der Phosphorsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succininsäure, Tartronsäure, Oxalessigsäure, Malinsäure, Alpha-Ketoglutarinsäure, Citramalinsäure und Weinsäure.
Für Salze mit i = 4 ist die Konzentration des Salzes bei ungefähr 2000 kPa ungefähr 0.2 M; bei ungefähr 3000 kPa ist sie ungefähr 0.3 M. Diese Salze umfassen: die Salzformen von Aconitinsäure, Zitronensäure und Isozitronensäure.
Für Verbindungen mit dipolaren Ionen ist i ungefähr 1 und die Konzentration bei ungefähr 2000 kPa ist ungefähr 0.8 M; bei ungefähr 3000 kPa ist sie ungefähr 1.2 M.
Verbindungen mit dipolaren Ionen umfassen: Aminosäuren, so wie Glycin, Alanin, Prolin, Threonin und Valin, Diaminosäuren, so wie Glycylglycin, Puffer, so wie 4-Morpholinpropansulfonsäure (MOPS), (2-{[Tris(hydroxymethyl)methyl]amino}-1-ethansulfonsäure (TES), 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES), β-Hydroxy-4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinpropansulfonsäure-Monohydrat (HEPPSO), Tricin, Bicin, CHES und CAPS und dergleichen.

(2) Gerinnungshemmende Substanzen, so wie Zitronensäure, Citratsalze (z.B. Natriumcitrat), Dextransulfat-Natrium, EDTA, Pentosan-Polysulfat, Oligonukleotide, Aspirin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Lyapolat-Natrium.
(3) Entzündungshemmende Substanzen, so wie Betamethason 21-Phosphatdinatriumsalz, Tramcinolon-Acenodid 21-Dinatriumphosphat, Hydrocortamat-hydrochlorid, Hydrocortison 21-Phosphat-dinatriumsalz, Methylprednisolon 21-Phosphat-Dinatriumsalz, Methylprednisolon 21-Succinat-Natriumsalz, Paramethason-Dinatriumphosphat, Prednisolon 21-Succinat-Natriumsalz, Prednisolon 21-m-Sulfobenzoat-Natriumsalz, Prednisolon 21-Diethylaminoacetat-Hydrochlorid, Prednisolon-Natriumphosphat, Prednyliden 21-Diethylaminoacetet-Hydrochlorid, Triamcinolon-Acetonid 21-Dinatriumphospaht; die Salzform von NSAIDen, so wie Aspirin und anderen Salycilate, Bromfenac, Diclofenac, Diflunisal, Etodolac, Fenoprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Ketoralac, Meclofenamat, Mefenaminsäure, Naproxen, Oxaprozin, Piroxicam, Sulindac, Tolmetin; und entzündungshemmende Peptide, so wie Antiflammin 1 und Antiflammin 2; und (4) Substanzen, die Zellwanderung bewirken, so wie Laminin und verwandte Peptide und mit Fibronectin verwandte Peptide.

Der Konzentrationsbereich für gerinnungshemmende Substanzen, entzündungshemmende Substanzen und Substanzen, die Zellwanderung hemmen, liegt in der Formulierung zwischen 0.1 und 10%.
ARTEN, DIE ERFINDUNG AUSZUFÜHREN
Die Hauptbarriereneigenschaften der Haut, so wie der Widerstand gegen Diffusion von Arzneimitteln, liegen der in der äußersten Schicht der Haut, d.h. der Hornschicht. Die innere Aufteilung, d.h. die Rücklageschichten der Epidermis weisen im allgemeinen drei Schichten auf, die üblicherweise als Stratum granulosum, Stratum malpighii und Stratum germinativum identifiziert werden. Es gibt im wesentlichen wenig oder keinen Widerstand gegenüber Transport oder gegenüber Absorption einer Substanz durch diese Schichten. Um daher den transdermalen Fluß zu verstärken, brauchen die Mikrovorsprünge, die verwendet werden, um Wege in der Körperfläche gemäß der vorliegenden Erfindung zu erzeugen, nur durch die Hornschicht dringen, damit die Substanz mit geringem oder keinem Widerstand durch die Haut transdermal zugeführt oder abgezogen werden kann.
Es hat viele Ansätze gegeben, die Haut mechanisch zu durchdringen oder aufzureißen, so daß Wege in die Haut erzeugt werden, um den transdermalen Fluß zu verstärken.
Jedoch werden die Wege, die durch die Mikroschlitze/Mikroschnitte erzeugt werden, durch die natürlichen Heilprozesse der Haut schnell geschlossen und abgedichtet. Demgemäß wird die Verstärkung des transdermalen Flusses von Substanzen, für die durch diese Wege gesorgt wird, innerhalb mehrerer Stunden nach dem Herstellen der Wege vollständig beseitigt. Die vorliegende Erfindung verhindert die Abnahme des transdermalen Flusses einer Substanz aufgrund des Verschlusses von Wegen, nachdem die Wege gebildet worden sind.
Bei einer ihrer Ausführungsformen wird die Haut mit einer Vorrichtung einer Anordnung aus Mikrovorsprüngen behandelt, um kleine Schnitte, Schlitze oder Löcher, die Wege genannt werden, in der äußersten Schicht der Körperoberfläche bis in eine begrenzte Tiefe zu bilden. Die Mikrovorsprünge können in unterschiedlichen Formen ausgebildet werden, so wie als Nadeln, Hohlnadeln, Stifte, Stanzen und Kombinationen aus diesen. Ein Zufuhr- oder Abziehbehälter für Substanz wird in Kontakt mit dem vorbehandelten Bereich der Körperoberfläche gebracht, um die Substanz zuzuführen oder Abzuziehen. Der Zufuhr- oder Abziehbehälter für Substanzen enthält eine Substanz bzw. Substanzen gegen das Verheilen, das/die mit der Substanz zusammen zugeführt wird/werden. Die Substanz gegen das Verheilen verhindert oder hemmt wenigstens die Wege vor dem Verschluß und hemmt somit die Abnahme des transdermalen Flusses der Substanz, die zugeführt oder abgezogen werden soll. Als Alternative können der Behälter für die Substanz gegen das Verheilen und der Behälter zum Zuführen oder Abziehen von Substanzen unterschiedliche Behälter sein.
8 veranschaulicht ein transdermales Zufuhr- und Abzugselement 10, das eine Vielzahl von Mikrovorsprüngen 12, einen Behälter 14, einen haftende Rückenlage 16 und eine nicht permeable Rückenlage 18 umfaßt. Obwohl der Behälter 14 auf einer von der Haut entfernten Seite der Mikrovorsprünge 12 veranschaulicht ist, sollte verstanden werden, daß der Behälter sich auch an anderen Positionen befinden kann. Zum Beispiel kann ein Behälter 14 durch eine diskrete Schicht auf der zur Haut proximalen oder von der Haut distalen Seite der Basislage vorgesehen sein, welche die Mikrovorsprünge 12 trägt. Der Behälter 14 kann mit Beschich tungen auf den Mikrovorsprüngen versehen sein, und/oder der Behälter kann mit Beschichtungen auf anderen Teilen des Elementes 10 versehen sein. Obwohl die vorliegende Erfindung als eine Substanz und eine Substanz gegen das Verheilen umfassend beschrieben worden ist, sollte verstanden werden, daß die Substanz und die Substanz gegen das Verheilen in demselben Behälter oder in unterschiedlichen Behältern in der Einheit vorgesehen sein können.
Die Einheit der vorliegenden Erfindung kann in Verbindung mit dem Zuführen von Substanzen, dem Abziehen von Substanzen oder beidem verwendet werden. Insbesondere wird die Einheit der vorliegenden Erfindung in Verbindung mit transdermaler Zufuhr von Arzneimitteln, transdermalem Abziehen von Analyt oder beidem verwendet. Vorrichtungen für die transdermale Zufuhr zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf passive Einheiten, Elektrotransporteinheiten, osmotische Einheiten und druckbetriebene Einheiten. Transdermale Abzieheinheiten zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf passive Einheiten, Umkehrelektrotransport-Einheiten, durch negativen Druck betriebene Einheiten und osmotische Einheiten. Die transdermalen Einheiten der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit anderen Verfahren zum Erhöhen des Flusses von Substanzen verwendet werden, so wie mit Hauteindringungsverstärkern.
BEISPIELE
Die folgenden Zubereitungen und Beispiele werden gegeben, um es den Fachleuten zu ermöglichen, die vorliegende Erfindung deutlicher zu verstehen und in die Praxis umzusetzen. Sie sollten nicht als den Umfang der Erfindung beschränkend betrachtet werden, jedoch lediglich als veranschaulichend und repräsentativ für diese.
Beispiel 1
Die Annahme im Fluß von Arzneimitteln ist mit drei Modellarzneimitteln studiert worden, welche unterschiedliche Ladungseigenschaften zeigen: Pentosan-Polysolfat (PPS), eine stark negativ geladene Verbindung, DECAD, ein synthetisches Modell-Decapeptid, welches zwei positive Ladungen bei pH 5.5 trägt, und Inulin, ein neutrales Polysaccharid. Diese Verbin dungen durchdringen ohne die Verwendung von Durchdringungsverstärker oder physikalischem Aufreißen der Hautbarriere nicht wesentlich.
Bei diesem Experiment wurden PPS, DECAD und Inulin durch passive Diffusion durch Wege in der Haut zugeführt, welche durch Vorbehandlung mit einer Anordnung aus Mikrovorsprüngen erzeugt worden waren. Die Vorbehandlung umfaßt das Aufbringen einer Anordnung von Mikrovorsprüngen auf die Haut mit ausreichender Kraft, um eine Vielzahl von Mikroschlitzen/Mikroschnitten durch die Hornschicht der Haut zu erzeugen. Die Anordnung aus Mikrovorsprüngen wird dann von der Haut entfernt, und dann wird eine Form einer Vorrichtung zum Zuführen von Substanz oder ein Substanzbehälter über die Wege gebracht, um das Zuführen oder Abziehen von Substanz zu bewirken. Vorbehandlung wurde anstelle eines integrierten Systems verwendet, da der Verschluß der Wege anscheinend schneller und reproduzierbarer anschließend an die Vorbehandlung auftritt als wenn die Mikrovorsprünge während der Zufuhr von Arzneimitteln in der Haut belassen werden. Die Konzentration an PPS war unterhalb der Konzentration, die für eine gerinnungshemmende Wirkung erforderlich ist. Alle Arzneimittel waren in Wasser gelöst, und die Lösungen wurden mit 2%iger Hydrosyethylcellulose geliert. Die Konzentration an PPS, DECAD und Inulin waren 0.1 mg/ml, 13 mg/ml bzw. 25 mg/ml. PPS und DECAD wurden mit Tritium radiomarkiert. Inulin wurde mit ¹⁴C radiomarkiert.
Bei haarlosen Guineaschweinen (HGPs – Hairless Guinea Pigs) wurde zur Zeit der Anwendung des Systems die Haut auf einer Flanke manuell zweiseitig gestreckt. Das Anwenden der Anordnung von Mikrovorsprüngen wurde mit einem Stoßapplikator durchgeführt. Das angewendete System wies einen Doppelklebring aus Schaum (Durchmesser 3.8 cm, Dicke 0.16 cm) mit einem 2 cm² Behälter in der Mitte auf, der eine Anordnung von Mikrovorsprüngen mit einer Fläche von 2 cm² enthielt und aus einem Blech aus rostfreiem Stahl mit einer Dicke von 0.025 mm, trapezartig geformten Klingen, die mit einem Winkel von ungefähr 90° zu der Ebene des Bleches gebogen waren, aufgebaut; die Mikrovorsprünge hatten eine Länge von 545 Mikrometern und eine Mikrovorsprungsdichte von 72 Mikrovorsprüngen/cm². Nach dem Aufbringen wurde die Streckkraft weggenommen. Der Klebring wurde auf der Haut kleben gelassen und die Anordnung der Mikrovorsprünge wurde entfernt. Die Arzneimittelformulierung (350 μl) wurde in das Arzneimittelabteil ausgegeben und eine Rücklagemembran wurde auf die klebende Außenfläche des Rings aufgebracht, um das System abzudichten. Insgesamt sechs HGPs wurden mit derselben Arzneimittelformulierung behandelt. Eine Stunde und 24 Stunden nach der Anwendung wurden die Systeme von 3 HGPs aus jeder Gruppe entfernt und restliches Arzneimittel von der Haut abgewaschen. Die Menge an Arzneimittel, das während dieser Zeitintervalle eingedrungen war, wurde gemessen, indem die Harnausscheidung der Radioaktivität zwei Tage anschließend auf das Entfernen des Elementes gemessen und bezüglich des Prozentanteils korrigiert, der anschließend an die iv Injektion abgegeben worden ist (vorangegangene Studien hatten gezeigt, daß für ³H-PPS, ³H DECAD und ¹⁴C Inulin der Prozentanteil, der über zwei Tage anschließend an die Injektion abgesondert worden ist, 32%, 65% bzw. 94% war). Die Ergebnisse (Tabelle 1) zeigen, daß zwischen einer Stunde und 24 Stunden der Fluß um wenigstens eine Größenordnung für alle Arzneimittel abnahmen, was angibt, daß sich die Wege, die durch das Durchstechen der Haut mit den Mikrovorsprüngen gebildet worden sind, sich wenigstens teilweise geschlossen hatten. Tabelle I Fluß von Modell-Arzneimitteln nach Vorbehandlung mit Anordnung von Mikrovorsprüngen

Arzneimittel-Fluß (μg/(cm²h))

1 h 24 h

PPS 0.05 mg/ml 0.177 ± 0.039 0.015 ± 0.002

DECAD 12 mg/ml 1.77 ± 0.39 0.097 ± 0.035

Inulin 2.5 mg/ml 13.9 ± 1.6 0.489 ± 0.123
Beispiel 2
Das Verhindern des Zusammenfallens der Wege durch chemische Substanzen wurde studiert, anschließend an die Vorbehandlung der Haut mit einer Anordnung von Mikrovorsprüngen und Anwendung einer Formulierung, die die Substanz enthielt, über 24 h. Die Quantisierung wurde durch Bewertung der Farbstoffimprägnierung der Wege durchgeführt.

Bei HGPs wurde die Haut einer Flanke zum Zeitpunkt der Anwendung manuell zweiseitig gestreckt. Die Anwendung der Anordnung von Mikrovorsprüngen wurde mit einem Stoßapplikator durchgeführt. Das angewendete System wies einen Doppelklebering aus Schaum (Durchmesser 3.8 cm, Dicke 0.16 cm) auf, mit einem 2 cm² Behälter in der Mitte, der eine Anordnung von Mikrovorsprüngen enthielt, die eine Fläche von 2 cm² hatten, und der aus einem Blech aus rostfreiem Stahl mit einer Dicke von 0.025 mm bestand, wobei trapezartig geformte Klingen unter einem Winkel von ungefähr 90° zu der Ebene des Blechs gebogen waren. Die Mikrovorsprünge hatten eine Länge von 545 Mikrometern und eine Mikrovorsprungsdichte von 72 Mikrovorsprüngen/cm². Anschließend an die Anwendung wurde die Streckspannung gelöst. Der Klebring wurde an der Haut haften gelassen, und die Anordnung von Mikrovorsprüngen wurde entfernt. Eine Formulierung (350 μl), welche die geprüfte Verbindung in Wasser und als Option ein Geliermittel (Hydroxyethylcellulose (HEC) mit 2% oder Silicagel mit 50%) wurden in Arzneimittelbehälter ausgegeben, und eine Rücklagemembran wurde an die Außenfläche des Klebmittels des Rings aufgebracht, um das System zu versiegeln. Das Guineaschwein erhielt ein zweites System, das eine unterschiedliche Formulierung enthielt, auf der gegenüber liegenden Seite. 24 Stunden nach der Anwendung wurden drei Systeme von jeder Gruppe entfernt und die Restformulierung von der Haut gewaschen. Die Haut wurde mit einer 1%igen Methylenblaulösung gefärbt. Übermäßiger Farbstoff wurde gründlich mit 70% Isopropylalkoholkissen abgenommen, und ein Bild der Stelle wurde aufgenommen. Die Bilder wurden auf einer Skala von 0 bis 5 bewertet, wobei 5 die Farbstoffaufnahme war, die unmittelbar anschließend an die Anwendung der Anordnung von Mikrovorsprüngen erhalten wurde, und 0 die Farbaufnahme war, die nach 24 h Kontakt mit einer Kontrollformulierung erhalten wurde. Eine Bewertung von 0.5 oder größer wurde als signifikant angesehen. Verschiedene osmotische Substanzen, gerinnungshemmende Substanzen, entzyndungshemmende Substanzen, Geliermittel ebenso wie Gele mit unterschiedlichem pH und verschiedene Zusätze wurden geprüft (Tabelle II). Unter den osmotischen Substanzen waren die wirksamsten Substanzen Polyol 1,2,6-hexantriol, Glukoronsäure, das Polymer von Ethylenoxid-Diethylenglykol, der pentahydrische Alkohol Adonitol, der hexahydrische Alkohol Sorbitol, das Polyolami Tromethamin und das Monosaccharid Glukose. Unter den gerinnungshemmenden Mitteln waren Zitronensäure, IDTA, ebenso wie Dextran 5000 die effektivsten Substanzen für das Verhindern des Verschließens der Wege. Die entzündungshemmenden Substanzen Betamethason-Dinatriumphosphat ebenso wie Ketoprofen-Natriumsalz zeigten eine signifikante Wirkung. Das keratolytische Mittel Salicylsäure hatte auch eine Wirkung auf den Verschluß der Wege. Ein niedriger pH verhinderte auch den Verschluß der Wege. Oberflächenaktive Mittel (anionische, kationische und nicht ionische) bei nicht reizenden Konzentrationen, hatte keine Wirkung. Inerte Substanzen versagten beim Vorbeugen des Verschlusses der Wege. Stellen, die Glycerol und Zitronensäure ausgesetzt waren, wurden auch mit Indiafarbe gefärbt, um zu bestätigen, daß die Wege für größere Verbindungen offen waren. Tabelle II Verhindern des Verschlusses von Wegen durch Chemikalien, mit methylenblau bewertet, anschließend an die Vorbehandlung mit einer Anordnung von Mikrovorsprüngen

Additivklasse	Additiv	Konzentration	Bewertung
Osmotische Mittel	Dimethylsofoxid	10%(1.3M)	1.0 ± 0.00
	Ethanol	0%(4.3M)	0 ± 0
	Isopropylalkohol	30%/(5M)	0.2 ± 0.2
	Propylenglycol	70%(9.2M)	1.0 ± 0.6
		50%(6.6M)	1.3 ± 0.1
		30%(3.9M)	0.7 ± 0.2
	1-3 Butandiol	50%(5.5M)	0.2 ± 0.2
	2-3 Butandiol	50%(5.5M)	2.2 ± 0.2
	1-2 Butandiol	50%(5.5M)	2.0 ± 0.8
	1-4 Butandiol	50%(5.5M)	3.0 ± 0.3
	Diethylenglycol	50%(4.7M)	3.2 ± 0.2
	Thiodiglycol	50%(4.1M)	0.3 ± 0.3
	Ethoxydiglycol	50%(3.7M)	0.5 ± 0.3
	Triethylenglycol	50%(3.3M)	3.7 ± 0.3
		30%(2M)	3.3 ± 0.3
		10%(0.7)	1.3 ± 0.3
	PEG-4	50%(2.6M)	2 ± 0.6
	PEG-12	50%(0.9M)	0 ± 0
	PEG-350	50%(0.03M)	0 ± 0
	Glycerin	70%(7.6M)	2.7 ± 0.3
		50%(5.4M)	3.0 ± 0.2
		30%(3.3.M)	2.7 ± 0.2
	1,2,6-Hexantriol	50%(3.7 M)	3.8 ± 0.2
		23%(1.7M)	3.0 ± 0.5
		11%(0.8M)	2.0 ± 0.3
	Inositol	10%(0.6M)	1.5 ± 0.3
	Erythritol	30%(2.5M)	3.3 ± 0.4
	Adonitol	50%(3.3M)	3.7 ± 0.3
		23%(1.5M)	3.5 ± 0.3
		11%(0.7M)	3.0 ± 0.3
	Sorbitol	50%(2.7M)	3.3 ± 0.3
		23%(1.3M)	3.3.± 0.3
		11%(0.6M)	1.3 ± 0.6
	Ribose	50%(3.3M)	2.3 ± 0.3
	D-Glucose	50%(2.8M)	4.0 ± 0.3
		23%(1.3M)	3.5 ± 0.5
		11%(0.6M)	1.8 ± 0.6
		5%(0.3M)	1.5 ± 0.0
	L-Glucose	23%(1.3M)	3.5 ± 0.3
	Sucrose	50%(1.5M)	1.7 ± 0.6
	Trehalose	50%(1.5M)	1.5 ± 0.0
	NaCl	3.5%(0.6M)	1.8 ± 0.2
	Natriumacetat	4.9%(0.6M)	1.7 ± 0.1
	Ammoniumacetat	4.9%(0.6M)	2.1 ± 0.1
	Gluconsäure, Natriumsalz	24%(2.4M)	2.7 ± 0.1
		12%(1.2M)	2.6 ± 0.1
		6%(0.6M)	1.7 ± 0.1
	Glucoronsäure, Natriumsalz	30%(1.4M)	4.5 ± 0.0
		13%(0.6M)	3.3 ± 0.0
		10%(0.5M)	2.7 ± 0.2
	Glycolsäure, Natriumsalz	13%(0.6M)	3.0 ± 0.3
		10%(0.5M)	3.5 ± 0.3
		5%(0.2M)	1.0 ± 0.0
	Ammoniumchlorid	3.2%(0.6M)	2.6 ± 0.1
	Tromethaminhydrochlorid	50%(3.2M)	3.7 ± 0.3
		0.5%(0.6M)	2.3 ± 0.3
	Galactosaminhydrochlorid	50%(2.3M)	2.8 ± 0.3
	Maleinsäure, Dinatriumsalz	11%(0.6M)	2.1 ± 0.3
	Weinsteinsäure, Dinatriumsalz	12%(0.6M)	1.5 ± 0.4
	Glycin	9%(1.2M)	1.8 ± 0.3
Oberflächenaktive Mittel	Natriumdodecylsulfat	0.01%	0 ± 0
	Cetylpyridiniumchlorid	0.01%	0 ± 0
	Tween 20	1%	0.2 ± 0.2
Inerte Substanzen	Rauchsiliziumoxid (Cab.OSil⁷)	14%	0 ± 0
	Silicagel (2–25 ?m)	50%	0 ± 0
	Hydroxyethylcellulose	3%	0 ± 0
		2%	0 ± 0
		0.75%	0 ± 0
pH	4,5	0.15M Acetatpuffer	0.8 ± 0.4
	7	0.15M MOPS-Puffer	0 ± 0
	9	0.15M Borsäurepuffer	0.3 ± 0.2
Gerinnungshemmende Mittel	EDTA	5%	1.3 ± 0.2
	Zitronensäure, Dinatriumsalz	3%	1.2 ± 0.2
		1%	03 ± 0.2
		0,5%	0 ± 0
	Dextran 5000	5%	2.2 ± 0.4
	Oligonucleotid (ISIS 2302)	5%	0.7 ± 0.2
	Pentosanpolysulfat	5%	0.5 ± 0.0
		0.01%	0 ± 0
	Heparin	2%	0.3 ± 0.2
Entzündungshemmende Substanzen	Betamethasonphosphat Na	2%	2.3 ± 0.4
	Ketoprofen Na	2%	2.3 ± 0.6
Calciumzusatz	Calciumchlorid	2%	0.7 ± 0.4
Actin-Polymerisationsinhibitor	Cytochalasin D	0.025%	1.5 ± 0.0
Laminin und verwandte Peptide	Laminin	0.05%	1.0 ± 0.3
	Ser-lle-Lys-Val-Ala-Val	0.05%	0.5 ± 0.5
	Tyr-lle-Gly-Ser-Arg-NH₂	0.05%	0.3 ± 0.3
mit Fibronectin verwandte Peptide	Arg-Gly-Asp	1%	0.7 ± 0.4
Verschiedenes	Insulin	3mM	0.2 ± 0.2

Beispiel 3
Pentosan-Polysulfat (PPS), eine stark negativ geladene Verbindung, dringt ohne die Verwendung von Eindringverstärkern oder physikalisches Aufreißen der Hautbarriere nicht wesentlich in die Haut ein. Bei diesem Experiment wurde PPS durch passive Diffusion durch Wege in der Haut, die von einer Anordnung von Mikrovorsprüngen erzeugt wurden, zugeführt. Die Konzentration an PPS war unter der Konzentration, die für das Verhindern des Zusammenbrechens der Wege erforderlich war (s. Tabelle II). Daher verhielt sich bei der Konzentration, die in diesem Experiment verwendet wurde, PPS wie ein Arzneimittel, dem jegliche Aktivität auf den Verschluß von Wegen fehlt. Der Zweck des Experimentes war es zu zeigen, daß Inhibitoren für das Zusammenfallen der Wege, die in Beispiel 2 identifiziert worden sind, auch den Arzneimittel-Fluß durch die Haut in vivo verbesserten.
Bei allen Guineaschweinen wurde zum Zeitpunkt der Anwendung des Systems die Haut auf einer Flanke manuell zweiseitig gestreckt. Die Anwendung der Anordnung von Mikrovorsprüngen wurde mit einem Stoßapplikator durchgeführt. Das angewandte System wies einen Doppelklebring aus Schaum (Durchmesser 3.8 cm, Dicke 0.16 cm) auf, mit einem ein Arzneimittel enthaltenen Hydrogel, der eine Hautkontaktfläche von 2 cm² in der Mitte hatte, welche eine Anordnung von Mikrovorsprüngen mit einer Fläche von 2 cm² enthielt und aus einem Blech aus rostfreiem Stahl mit einer Dicke von 0.025 mm bestand, wobei trapezartig geformte Klingen unter einem Winkel von ungefähr 90° zu der Ebene des Bleches gebogen waren, der Mikrovorsprung hatte eine Länge von 545 um und eine Mikrovorsprungsdichte von 72 Mikrovorsprüngen/cm². Anschließend an die Anwendung wurde die Streckspannung gelöst. Der Klebring wurde auf der Haut haften gelassen, und die Anordnung von Mikrovorsprüngen wurde entfernt. Ein Hydrogel, das ³H-PPS in Wasser (PPS-Konzentration 0.1 mg/ml, 2% HEC, 350 μl) enthielt, wurde in das Arzneimittel-Abteil gegeben und eine Kunststoffabdeckung wurde auf das Klebmittel der Außenfläche des Ringes aufgebracht, um das System abzudichten. Zusätzliche Gruppen aus HGPs wurden in derselben Weise behandelt, mit der Ausnahme, daß die Formulierung 3%iges Zitronensäure-Trinatriumsalz oder 50%iges 1,2,6-Hexantriol enthielt. Eine und 24 Stunden nach der Anwendung wurden drei Systeme von jeder Gruppe entfernt und restliches Arzneimittel von der Haut gewaschen. Die Menge an Arzneimittel, die während dieser Zeitintervalle eingedrungen war, wurde bestimmt, indem der Harnausstoß von Tritium gemessen wurde (vorangehende Studien hatten gezeigt, daß bei HGPs 32% des Tritiums, das von intravenös injiziertem ³H-PPS abgeleitet worden ist, im Harn ausgeschieden wird). Die Ergebnisse, wie in 1 gezeigt, zeigen, daß zwischen einer Stunde und 24 Stunden der Fluß um das ungefähr 12-fache abnahm, was den Verschluß der Wege zeigte. Zitronensäure und 1,2,6-Hexantriol verhinderten diese Abnahme des Flusses. Der Fluß beim Vorliegen von 1,2,6-Hexantriol wurde um weniger als das 2-fache zwischen einer und 24 h abgesenkt. Die transportierte Gesamtmenge wurde beim Vorliegen von Zitronensäure und 1,2,6-Hexantriol um ungefähr das 4- bzw. 7-fache erhöht, im Vergleich zu Kontrollen, wie sie in 2 gezeigt sind.
Beispiel 4
Ein zweites Experiment wurde mit PPS durchgeführt. Die Bedingungen waren identisch denen, die in Beispiel 3 beschrieben sind, mit der Ausnahme, daß die Anordnung von Mikrovorsprüngen kürzere Klingen hatten, mit einer Länge von 194 Mikrometern, und eine höhere Mikrovorsprungsdichte (190 Mikrovorsprünge/cm²). Die Konzentration an PPS betrug 0.16 mg/ml und lag noch unterhalb der Konzentration, die zum Verhindern des Zusammenfallens der Wege erforderlich ist. Die Bewertung wurde bei 45 min anstatt bei 1 h durchgeführt. Zu sätzlich erhielten zusätzliche Gruppen von Tieren eine Formulierung, welche die Mischung aus 3%igen Zitronensäure-Trinatriumsalz und 50%igen 1,2,6-Hexantriol enthielt. Ähnlich dem vorangehenden Beispiel zeigen die Ergebnisse, die in 3 gezeigt sind, daß zwischen 0.75 und 24 h der Fluß dramatisch abnimmt, was das Verschließen der Wege zeigt. Das verwendete Additiv änderte den PPS-Fluß bei 45 min nicht, was anzeigt, daß sie keine das Durchdringen verbessernden Eigenschaften zeigten und daß die Wege sich während dieser Dauer nicht wesentlich geschlossen hatten. Bei 24 Stunden verhinderten Zitronensäure und 1,2,6-Hexantriol die Abnahme im Fluß wesentlich. Der Fluß beim Vorliegen der Mischung aus Zitronensäure-Trinatriumsalz und 1,2,6-Hexantriol führte zu einer vollständigen Verhinderung der Abnahme im PPS-Fluß, der zwischen 45 min und 24 h beobachtet wurde. Die transportierten Gesamtmengen an PPS sind in 4 gezeigt. Der Effekt, der beim Vorliegen von 3%igen Zitronensäure-Trinatriumsalz und 50% 1,2,6-Hexantriol beobachtet wurde ist größer als additiv. Dies ist möglicherweise der Hinweis, daß diese beiden Substanzen bei unterschiedlichen Wundheilungsmechanismen wirksam sind (Zitronensäure verhindert möglicherweise die Gerinnungsbildung, während 1,2,6-Hexantriol möglicherweise einen anderen Regenerationsprozeß verhindert, so wie die Keratinocytenwanderung).
Beispiel 5
Ein zusätzliches Experiment wurde mit PPS durchgeführt. Die Bedingungen waren identisch denen, die bei Beispiel 4 beschreiben sind. Glukonsäure-Natriumsalz, Glukoronsäure-Natriumsalz und Glukose wurden bei einer Konzentration von 0.6 M mit oder ohne 3%iger Zitronensäure bewertet. Ähnlich dem voransehenden Beispiel zeigen die Ergebnisse, wie in 5 gezeigt, daß zwischen 1 Stunde und 24 Stunden der Fluß dramatisch abnahm, was den Verschluß der Wege zeigt. Bei 24 Stunden erhöhten alle Verbindungen und Kombinationen den PPS-Fluß beträchtlich. Die transportierten Gesamtmengen an PPS sind in 6 gezeigt. Diese Ergebnisse unterstützen die Schlüsse, die in Beispiel 4 vorgestellt worden sind, und zeigen, daß niedrige Konzentrationen an Substanzen gegen das Verheilen weiter sehr effektiv beim Verhindern des Verschlusses von Mikrovorsprungswegen sind.
Beispiel 6
Machbarkeitsstudien wurden bei haarlosen Guineaschweinen (HGPs) durchgeführt, um festzustellen, ob passive intrakutane Zufuhr eines Plasmid-DNA-Impfstoffes (pCMV-AYW-HBs- Mkan), das ein Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg] codiert) erreicht werden konnte, indem Macroflux verwendet wurde. Bei allen Guineaschweinen wurde zum Zeitpunkt der Anwendung des Systems die Haut einer Flanke manuell zweiseitig gestreckt. Die Anwendung der Anordnung von Mikrovorsprüngen wurde mit einem Stoßapplikator durchgeführt. Das angewandte System wies einen Doppelklebring aus Schaum (Durchmesser 2.5 cm, Dicke 0.08 cm) mit einem Behälter von 1 cm² in der Mitte auf.
Eine von zwei Ausgestaltungen von Anordnungen von Mikrovorsprüngen wurde verwendet. Die genauen Angaben der beiden Anordnungen sind in der Tabelle hiernach angegeben. Jede Ausgestaltung hat eine Gesamtoberfläche von 2 cm² und eine aktive Gesamtklingenfläche von 1 cm2.

Typ Länge Mikrovorsprung Vorsprünge/cm²

8-1A 545 μm 72

21-10A2 430 μm 190
Eine Anordnung von Mikrovorsprüngen des ausgewählten Typs wurde an den Klebschaum geklebt und bedeckte den Boden des Behälters (nach der Anwendung ist die Anordnung von Mikrovorsprüngen in Kontakt mit der Haut). Anschließend an die Anwendung wurde die Streckbelastung gelöst und die Anordnung von Mikrovorsprüngen wurde am Ort gelassen. Eine flüssige Formulierung (90 μl), die 3.5 mg/ml des Plasmid-DNA-Impfstoffs in Puffer (IRIS 5 mM, pH 7.6) wurde den Arzneimittelbehälter gegeben und eine Rücklagemembran wurde an die Klebmittelaußenfläche des Ringes aufgelegt, um das System abzudichten. Zusätzliche HGPs wurden in derselben Weise behandelt, mit der Ausnahme, daß die Formulierung entweder 1% Tween 80 oder 3% Zitronensäure-Trinatriumsalz zusätzlich zu der Plasmid-DNA und dem Tris-Puffer enthielt. Eine Stunde nach der Anwendung wurden zwei Systeme von jeder Gruppe entfernt und restliche Formulierung von der Haut gewaschen. Die Menge an Arzneimittel, die zu dem Zeitpunkt eingedrungen war, wurde in einer Biopsie über die volle Dicke der Haut mit Durchmesser 6 mm bestimmt, die an der Hautstelle genommen wurde. Die Biopsie wurde in einem Digestions-Puffer gelöst (Natriumdodecylsulfat/Proteinase K) und der relevante DNA-Gehalt wurde durch eine Polymerasekettenreaktion (PCR – Polymerase Chain Reaction) bewertet, gefolgt von Elektrophorese des PCR-Produktes. Eine positive Kontrollgruppe wurde eingegliedert, die aus 10 μg Plasmid-DNA, das intradermal eingespritzt wurde, bestand. Negative Kontrollen bestanden darin, daß die Plasmid-DNA auf die Haut ohne die Verwendung einer Anordnung von Mikrovorsprüngen aufgebracht wurde. Die Ergebnisse zeigten, daß Plasmid-DNA mit passiver Zufuhr zugeführt werden kann, wenn Vorrichtungen mit Anordnungen von Mikrovorsprüngen verwendet werden (7). Keine Plasmid-DNA konnte in der Haut erfaßt werden, wenn die Plasmid-DNA ohne Verwendung der Anordnung von Mikrovorsprüngen aufgebracht wurde (negative Kontrollen). Der Vergleich zwischen den Gruppen zeigte, daß die effizienteste Formulierung Zitronen-Trinatriumsalz enthielt. Bei einer Stunde wurde ein mehr als 10-facher Zuwachs in zugeführter Plasmid-DNA beim Vorliegen von Zitronensäure-Dinatriumsalz im Vergleich zu der Kontrollformulierung beobachtet. Es gab keine wesentliche Zunahme an zugeführter Plasmid-DNA in den Formulierungen, welche Tween 80 enthielten. Bei Zitronensäure führte die Verwendung der Anordnung von Mikrovorsprüngen 21-10A zu einer Zunahme der zugeführten Menge an Plasmid-DNA um das 2,5-fache im Vergleich zu der Anordnung von Mikrovorsprüngen 8-1A, was konsistent mit der größeren Anzahl an Vorsprüngen in der Anordnung 21-10A ist.
Beispiel 7
Die Beispiele 2–6 zeigen, daß bei interessierenden Arzneimitteln ihr Fluß durch gemeinsame Zufuhr von Inhibitoren für den Verschluß der Wege verstärkt werden kann. Insbesondere wurde gezeigt, daß Verbindungen, die gerinnungshemmende Eigenschaften zeigen, beim Verhindern des Zusammenfallens der Wege wirksam sind. Wenn diese Verbindungen das Zusammenfallen der Wege verhindern können und daher die Zufuhr von Arzneimittelmolekülen verlängern, ist es offensichtlich, daß, wenn sie mit Konzentrationen zugeführt werden, die hoch genug sind, um lokal ihre gerinnungshemmende Aktivität auszuüben, sie ihre eigene Zufuhr verlängern werden. Zufuhrexperimente mit Arzneimitteln, welche gerinnungshemmende Eigenschaften zeigen, sind bei dem HGP mit PPS und dem phophorthiolierten Oligonukleotid ISIS 2302 durchgeführt worden. PPS ist ein Arzneimittel, das bei der Behandlung von Entzündungszuständen, so wie interstitieller Cystitits, verwendet wird, und das phosphorthiolierte Oligonukleotid ISIS 2302 ist ein abfühlverhinderndes Arzneimittel für die mRNA-Kodierung für das ICAM1-Molekül und zeigt entzündungshemmende Eigenschaften. Beide Moleküle sind eine stark negativ geladene Verbindung und dringen ohne die Verwendung von Eindringverstärkern oder physikalischem Aufreißen der Hautbarriere nicht wesentlich in die Haut ein.
Mit PPS bei einer Konzentration von 300 mg/ml wurde eine Gesamtdosis von 6.5 ± 1.1 mg in 24 Stunden aus einem passiven Vorbehandlungssystem mit 2 cm², das identisch dem ist, das bei Beispiel 3 beschrieben wurde, in das HGP eingeführt (die Anwendung wurde von Hand durchgeführt, wobei eine Anordnung von Mikrovorsprüngen verwendet wurde, die eine Fläche von 2 cm² hatte und aus einem Blech aus rostfreiem Stahl mit einer Dicke von 0.025 mm bestand, wobei trapezartig geformte Klingen unter einem Winkel von ungefähr 90° zu der Ebene des Bleches gebogen waren, der Mikrovorsprung hatte eine Länge von 430 μm und eine Mikrovorsprungsdichte von 190 Mikrovorsprüngen/cm²). Die Dosis, die in Harn ausgeschieden wurde (2 mg) wurde zu mehr als 85% unversehrt gefunden. Dies steht im Gegensatz zu oraler Verabreichung von PPS, bei der eine tägliche Dosis von 300 mg eine Bioverfügbarkeit von 1 bis 3% zeigt (3 bis 9 mg werden absorbiert). Zusätzlich wurden anschließend an die orale Zufuhr weniger als 5% der absorbierten Dosis unversehrt in Harn gefunden, was anzeigt, daß transdermale Verabreichung von PPS bei Verwenden der Anordnung von Mikrovorsprüngen in effektiver Weise die Leber umgeht.
Zusätzliche Experimente wurden mit PPS durchgeführt, um alternative Zufuhrarten zu prüfen. Mit PPS mit einer Konzentration von 50 mg/ml wurde eine Gesamtdosis von 1.9 ± 0.1 mg in vier Stunden durch Elektrotransport mit einem Strom von 100 μA/cm² und einer Anordnung von Mikrovorsprüngen zugeführt, die eine Fläche von 2 cm² hatte und aus einem Blech aus rostfreiem Stahl mit einer Dicke von 0.025 mm bestand, wobei trapezartig geformte Klingen unter einem Winkel von ungefähr 90° zu der Ebene des Bleches gebogen waren, die Mikrovorsprünge hatten eine Länge von 480 μm und eine Mikrovorsprungsdichte von 241 Mikrovorsprüngen/cm². Im Vergleich mit derselben Anordnung von Mikrovorsprüngen und derselben Konzentration an PPS war die Gesamtdosis aus einer transdermalen Anordnung von Mikrovorsprüngen mit integriertem Arzneimittelbehälter und einer Vorbehandlung mit einer Anordnung von Mikrovorsprüngen und anschließender Anwendung eines Arzneimittelbehälters 2.2 ± 0.2 mg bzw. 1.4 ± 0.2 mg. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, daß PPS in effektiver Weise durch die Haut über verlängerte Zeitdauern zugeführt werden kann, möglicherweise als ein Ergebnis seiner gerinnungshemmenden Eigenschaften.

Das phosphorthiolierte Oligonukleotid ISIS 2302 wurde über 24 Stunden zugeführt, wobei eine Anordnung von Mikrovorsprüngen mit einer Fläche von 2 cm², Länge der Mikrovorsprünge von 480 μm und 241 Mikrovorsprüngen/cm² verwendet wurde. Der Effekt der Arzneimittelkonzentration, Vorbehandlung mit Anordnung von Mikrovorsprüngen gegenüber integrierter Behandlung und passiver Zufuhr gegenüber Elektrotransport wurden bewertet. Die Ergebnisse, in Tabelle III zusammengefaßt, zeigen, daß diese Verbindung effektiv über verlängerte Zeitdauern durch die Haut geliefert werden kann, möglicherweise als ein Ergebnis ihrer gerinnungshemmenden Eigenschaften. Tabelle III Transdermale Zufuhr von ISIS 2302

	Insgesamt zugeführte Dosis (mg)
	Mikrovorsprun	g-Vorbehandlung	Integrierte	Behandlung
Arneimittelkonzentration (mg/ml)	Passiv	Elektrotransport	Passiv	Elektrotransport
5	0.17 ± 0.02	0.47 ± 0.05	0.20 ± 0.04	0.35 ± 0.05
50	2.6 ± 0.7	6.4 ± 0.5	7.4 ± 1.5	8.3 ± 1.4
200	10.0 ± 1.9	15.6 ± 3.8	14.0 ± 3.2	15.2 ± 1.8

Interessierende Arzneimittel, die zu therapeutischen Werten zugeführt werden könnten, wobei die Mikrovorsprungstechnologie während verlängerter Zeitdauern (d.h. 24 Stunden) verwendet wird und ohne die Hilfe eines Zusatzstoffes, der das Zusammenfallen der Wege verhindert, umfassen alle Verbindungen, welche gerinnungshemmende Eigenschaften während der lokalen Zufuhr zeigen und ein Molekulargewicht größer als ungefähr 2000 haben. Diese Verbindungen umfassen Pentosan-Polysulfat, Oligonukleotide, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Hirudin und Hirudin-Analoge, so wie Hirulog.
Es wird von den Durchschnittsfachleuten verstanden werden, daß die Erfindung in anderen bestimmten Formen verkörpert werden kann, ohne daß man sich von ihrem wesentlichen Charakter entfernt. Die vorliegend offenbarten Ausführungsformen werden daher in jeder Hinsicht als veranschaulichend und nicht als beschränkend betrachtet. Der Umfang der Erfindung, wie er durch die angefügten Ansprüche anstelle der voranstehenden Beschreibung angegeben wird, und alle Änderungen, die in die Bedeutung und den Bereich von deren Äquivalenz kommen, sind so gedacht, daß sie darin eingeschlossen sind.

Claims

Vorrichtung zum Bewirken des transdermalen Flusses einer Substanz, mit: einem ersten Element, das in der Lage ist, Aufrisse in wenigstens der Hornschicht (Stratum corneum) der Haut zu bilden, um Wege durch sie zu schaffen; und wenigstens einem Behälter, der eine erste Substanz und wenigstens eine Substanz gegen das Verheilen aufweist, wobei der wenigstens eine Behälter in eine Lagebeziehung für das Überführen von Substanzen zu der Haut und zu den Wegen gebracht werden kann, wobei die Menge der wenigstens einen Substanz gegen das Verheilen zum Verhindern einer Abnahme des transdermalen Flusses von Substanzen, wenn mit dem transdermalen Fluß der ersten Substanz unter im wesentlichen identischen Bedingungen, mit der Ausnahme des Fehlens der wenigstens einen Substanz gegen das Verheilen, verglichen wird, wirksam ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der das erste Element einen oder mehrere die Hornschicht durchstechende Mikrovorsprünge aufweist, die in der Lage sind, Mikroschlitze in der Haut zu bilden.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 und 2, bei der die Mikrovorsprünge eine Länge von weniger als 0.5 mm haben.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Mikrovorsprünge und der Behälter ein einstückiges Element sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei der die Substanz gegen das Verheilen eine gerinnungshemmende Substanz, eine entzündungshemmende Substanz, ei ne Substanz, die die Zellwanderung hemmt, eine osmotische Substanz oder eine Mischung aus diesen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der die entzündungshemmende Substanz Hydrocortison-Natriumphosphat, Betamethason-Natriumphosphat oder Triamcinolon-Natriumphosphat ist.
Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der die Substanz, die die Zellwanderung hemmt, Laminin ist.
Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der die osmotische Substanz ein biologisch kompatibles Salz einer osmotischen Substanz ist.
Vorrichtung nach Anspruch 5 oder Anspruch 8, bei der die osmotische Substanz in Lösung einen osmotischen Druck erzeugt, der bei 20°C größer als etwa 2000 Kilopascal ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5, 8 und 9, bei der die osmotische Substanz eine neutrale Verbindung ist.
Vorrichtung nach Anspruch 5, bei der die gerinnungshemmende Substanz Heparin mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 12000 Dalton, Pentosan-Polysulfat, Zitronensaure, ein Citratsalz, EDTA, ein Dextran mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 10000 Dalton, Aspirin oder Lyapolat-Natrium ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der die erste Substanz eine therapeutische Substanz ist und die Vorrichtung die erste Substanz transdermal in die Haut bringt.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der die Substanz eine makromolekulare Substanz aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, bei der die makromolekulare Substanz ein Polypeptid, ein Protein, ein Oligonukleotid, eine Nukleinsäure oder ein Polysaccharid ist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei der die erste Substanz Heparin mit einem Molekulargewicht von 3000 bis 12000 Dalton, Pentosan-Polysulfat, Zitronensäure, ein Citratsalz, EDTA oder ein Dextran mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 10000 Dalton ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, bei der die erste Substanz eine zu analysierende Substanz des Körpers ist, von der eine Probe transdermal genommen wird.
Vorrichtung nach Anspruch 16, bei der die zu analysierende Substanz des Körpers Glukose ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, bei der die Substanz gegen das Verheilen (a) vor jeglichem transdermalen Fluß der ersten Substanz; (b) vor dem und während des transdermalen Fluß/Flusses der ersten Substanz; (c) während des transdermalen Flusses der ersten Substanz; oder (d) während des und nach dem transdermalen Flusses/Fluß der ersten Substanz zugeführt wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, bei dem die erste Substanz und die Substanz gegen das Verheilen auf einem oder mehreren der Mikrovorsprünge trocken aufgeschichtet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, bei der die erste Substanz eine therapeutische Substanz ist, die auf die Mikrovorsprünge aufgeschichtet ist, wobei die Vorrichtung in der Lage ist, die erste Substanz transdermal in die Haut zu bringen.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, die weiter einen getrennten Behälter in einer Lagebeziehung mit der Haut für das Überführen von Substanzen umfaßt, wobei der Behälter die Substanz gegen das Verheilen aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, weiter mit einem Applikator zum Aufsetzen des ersten Elementes der Vorrichtung auf die Haut, um die Aufrisse zu bilden, wobei die Vorrichtung und der Applikator als ein Set ausgestaltet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung beim Verhindern einer Abnahme des transdermalen Flusses der ersten Substanz.