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TECHNISCHES GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Zusammensetzung
für die
transdermale Verabreichung verschiedener Wirkstoffverbindungen oder
einer Mischung hiervon. Die Erfindung liefert eine pharmazeutische
Formulierung mit guten kosmetischen Eigenschaften und geringem Reizungspotential,
welche für die
systemische Behandlung verschiedener Krankheiten über den
transdermalen oder transmukosalen Weg geeignet ist. Eine Formulierung,
die das/die aktive(n) Arzneimittel mit einer Permeationsgeschwindigkeit,
welche eine therapeutisch wirksame systemische Konzentration sicherstellen
würde,
verabreicht, enthält
definierte Mengen an Chemikalien, welche die Barriereeigenschaften
der obersten Schicht der Epidermis minimieren und eine fortwährende Permeationsgeschwindigkeit
liefern. Solche Chemikalien sind: Fettalkohole, wie beispielsweise
Laurylalkohol, n-Dekanol, Oleylalkohol etc., sowie Diethylenglykolmonoethylether
in einem ternären
Trägerverbund
bestehend aus Ethanol, Propylenglykol und Wasser.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Es
ist gut bekannt, dass viele Arzneimittel, die oral eingenommen werden,
bei dem ersten Durchgang durch die Leber zerstört werden. Es ist ebenfalls
gut bekannt, dass, wenn viele Arzneimittel oral eingenommen werden,
deren Absorptionsgeschwindigkeit in den Körper nicht konstant ist. Im
Hinblick auf solche Schwierigkeiten ist eine Vielzahl von unterschiedlichen
Arzneimittelverabreichungssystemen entwickelt worden.
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Die
transdermale oder transmukosale Route zum Verabreichen von Arzneimitteln
weist viele Vorteile auf und transdermale oder transmukosale Systeme
zum Verabreichen einer großen
Vielzahl von Arzneimitteln sind in den US Patenten 5,785,991; 4,764,381;
4,956,171; 4,863,970; 5,453,279; 4,883,660 und 5,719,197 oder in
den EP Patentanmeldungen 0 271 983; 0 267 617; 0 261 429 und 0 526
561 beschrieben worden; als ein Beispiel hierfür werden nachfolgend einige
dieser erörtert.
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Ein
Hauptnachteil dieser Therapie ist allerdings die Beschränkung der
Menge an Arzneimittel, welche über
die Haut transportiert werden kann; in vielen Fällen wird herausgefunden, dass
Arzneimittel, welche als ideale Kandidaten für die transdermale Zuführung erscheinen,
eine derart niedrige Permeabilität
durch die intakte Haut aufweisen, dass diese aus transdermalen Vorrichtungen
nicht in therapeutisch wirksamen Mengen zugeführt werden können. Diese
Beschränkung
ist auf mehrere Faktoren zurückzuführen. Weil
die Haut von Natur aus eine Schutzbarriere ist, sind die Transportgeschwindigkeiten
der meisten Verbindungen durch die Haut ziemlich langsam. Es ist
allgemein akzeptiert, dass ein Oberflächenstück, welches über 50 bis
100 cm2 hinausgeht, bei der Anwendung zu
einer Schwierigkeit führen
würde.
Daher erhöht
die Applikation einer transdermalen halbfesten Dosierungsform, wie
beispielsweise einem Gel, einer Creme, einer Salbe, einer Flüssigkeit
etc., die Patientenverträglichkeit
und die Applikationsoberfläche
kann ausgedehnt werden.
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Um
die Hautdurchlässigkeit
zu erhöhen,
so dass die Arzneimittel in therapeutisch wirksamen Mengen mit therapeutisch
wirksamen Geschwindigkeiten verabreicht werden können, sind verschiedene Systeme
oder Vorrichtungen oder Mechanismen vorgeschlagen worden, von denen
eine(s/r) das Zuführen
des/der Arzneimittel(s) in Gegenwart von Durchlässigkeitsverstärkern ist. Üblicherweise
löst die
Verwendung von Durchlässigkeit
verstärkenden
Verbindungen, Verfahren oder Vorrichtungen, um die Arzneimitteldurchlässigkeit
zu erhöhen,
dieses Problem.
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Für diesen
Zweck sind verschiedene Systeme vorgeschlagen worden, wie in unterschiedlichen
Patenten beschrieben, wie beispielsweise in den US Patenten 5,785,991;
4,764,381; 4,956,171; 4,863,970; 5,453,279; 4,883,660 und 5,719,197,
oder in den WO Patentanmeldungen 97/29735 und 98/17316 oder in der Literatur "Pharmaceutical Skin
Penetration Enhancement",
J. Hadgraft, Marcel Dekker, Inc. 1993 und "Percutaneous Absorption", R. Bronaugh, H.
Maibach, Marcel Dekker, Inc. 1989, etc.
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Um
akzeptiert zu werden, sollte ein Durchlässigkeitsverstärker oder
eine Mischung hiervon die Fähigkeit
aufweisen, die Durchlässigkeit
der Haut für
das Arzneimittel zu erhöhen,
sollte nicht toxisch sein, sollte nicht reizend sein und sollte
bei wiederholter Anwendung nicht sensibilisierend sein.
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Es
ist oftmals schwierig, vorherzusagen, welche Verbindungen als Durchlässigkeitsverstärker arbeiten werden
und welche Durchlässigkeitsverstärker für bestimmte
Arzneimittel funktionieren. Bei den transdermalen Arzneimittelverabreichungsanwendungen
muss eine Verbindung, welche die Durchlässigkeit eines Arzneimittels
oder einer Arzneimittelfamilie erhöht, nicht notwendigerweise
die Durchlässigkeit
eines anderen Arzneimittels oder einer anderen Arzneimittelfamilie
erhöhen.
Diese Schlussfolgerung ist ebenfalls nach ausführlicher Analyse der auf diese
speziellen Themen wissenschaftlichen bezogenen Literatur, wie beispielsweise "Transdermal Therapeutic
Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York, 1989" (vgl. Tabelle auf
der Seite 3), getroffen worden.
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Daher
muss die Brauchbarkeit einer bestimmten Verbindung bzw. bestimmter
Verbindungen oder Mischung hiervon als ein Durchlässigkeitsverstärker sorgfältig analysiert
und durch empirische Arbeiten belegt werden.
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Die
EP A 0 279 977 beschreibt eine transdermale Vorrichtung zur Verabreichung
von Progesteron und einem Östradiolester
alleine oder in Mischung unter Verwendung einer Polymatrix, welche
das/die Arzneimittel mit einem Durchlässigkeitsverstärker, wie
beispielsweise Saccharosemonokokoat, Glycerinmonooleat, Saccharosemonolaurat,
Glycerinmonolaurat etc., enthält.
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Die
EP-A-O 367 431 offenbart, dass aliphatische Alkohole, wie beispielsweise
Isopropylalkohol und Isobutylalkohol, welche herkömmlicherweise
in topischen transdermalen Formulierungen eingesetzt werden, die
Geschwindigkeit der transdermalen Zuführung von Steroidarzneimitteln
erhöhen.
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Die
WO 90/11 064 offenbart eine Hautdurchlässigkeitverstärkungszusammensetzung
für transdermal verabreichte
pharmakologisch Wirkstoffe. Die Zusammensetzung enthält Diethylenglykolmonoethyl-
oder monomethylether zusätzlich
zu einer Esterverbindung, wie beispielsweise Propylenglykolmonolaurat,
Methyllaurat oder dergleichen.
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Die
US 5,785,991 offenbart eine
Zusammensetzung, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur transdermalen
Verabreichung eines Wirkstoffs unter Verwendung einer neuen doppelten
Durchlässigkeitsverstärkungsmischung
enthaltend Laurylacetat und Monoglycerid, Glycerinmonolaurat.
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Die
US 4,764,381 offenbart pharmazeutische
Zusammensetzungen, welche aus einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil
und einem Träger,
welcher einen perkutanen Durchlässigkeitsverstärker enthält, der aus
2-Ethyl-1,3-hexandiol alleine oder in Mischung mit Ölsäure zusammengesetzt
ist, zusammengesetzt sind.
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Die
US 4,863,970 offenbart durchlässigkeitserhöhende pharmazeutische
Zusammensetzungen für
die topische transepidermale und perkutane Verabreichung, welche
für die
Haut nicht reizend sind, und beschreibt ein binäres System von Ölsäure oder
Alkohol und einem niedrigeren Alkohol.
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Die
US 5,453,279 beschreibt
eine verstärkende
transdermale Absorptionszusammensetzung, welche zur transdermalen
Absorption von Progestinen geeignet ist und welche Progesteron und
optional ein Östrogen enthält, für Verhütungsmittel
oder HRT. Die verstärkende
Zusammensetzung enthält
eine Mischung eines niederen Alkylesters einer Polycarbonsäure, einen
aliphatischen Monohydroxyalkohol sowie ein aliphatisches Diol.
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Die
EP 0 526 561 B1 betrifft
die Verwendung von chemischen Durchlässigkeitsverstärkern, um
die transdermale Zuführung
von Medikamenten durch die Haut zu erhöhen, wobei die chemischen Verstärker Alkohole
sind. Die WO-A-9924041 beschreibt zwei u.a. Testosteron, Oleylalkohol,
Propylenglykol und Ethylalkohol enthaltende Zusammensetzungen. Diese
Druckschrift zeigt, dass die Androgendurchlässigkeit durch den Ersatz von
Oleylalkohol durch Ölsäure erhöht wird.
Die EP-A-811381 offenbart transdermale Zusammensetzungen von Östrogenen/Progestinen.
Von Androgenen verschiedene Arzneimittelzusammensetzungen basierend
auf unterschiedlichen Mischungen von Fettsäuren/Alkoholen und Polyalkoholen
sind in der EP-A-249397, in der US-A-5580574 und in der EP-A-672422 beschrieben.
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Keine
der zuvor genannten Erfindungen oder Veröffentlichungen berichtet über eine
Studie von Laurylalkohol zusammen mit Diethylenglykolmonoethylether
in einem ternären
Trägerverbund
in einer halbfesten Dosierungsform, die so formuliert ist, dass
die in der vorliegenden Erfindung genannte Gruppe an Wirkstoffen transdermal
oder durch die Magenschleimhautmembran verabreicht wird. Keine der
zuvor genannten Erfindungen oder Veröffentlichungen beschreibt eine
adäquate
transdermale oder transmukosale Formulierung, um therapeutische
Plasmaspiegel unterschiedlicher Arten von Wirkstoffen zu verabreichen,
wie dies in der vorliegenden Erfindung offenbart ist.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine transdermale Formulierung
zu erhalten, welche kombiniert mit geeigneten Durchlässigkeitsverstärkern mit
kontrollierten Geschwindigkeiten eine aktive Verbindung oder eine
Mischung hiervon verabreichen kann. Wie es in der Literatur dieses
Fachgebiets gut beschrieben ist, gibt es keine Offensichtlichkeit
bezüglich
der Verwendung von Durchlässigkeitsverstärkern, um
ein Arzneimittel oder Arzneimittel über den transdermalen Weg zu
verabreichen. Wie von W. R. Pfister in seinem Kapitel "Transdermal and Dermal
Therapeutic Systems: Current Status" in "Transdermal
and Topical Drug Delivery Systems", Interpharm Press Inc., Buffalo Grove
Illinois, 1997, Seiten 33 bis 112 erwähnt ist, existieren keine allgemeinen
Anleitungen, welche beim Auswählen
eines geeigneten Verstärkers
für ein
spezielles Arzneimittel, welches aus einer transdermalen Vorrichtung
zu verabreichen ist, einen Erfolg sicherstellen (Hsieh 1994). Die
Wissenschaft der Optimierung topischer Formulierungen zwischen einem
Arzneimittel und einem anderen ist nicht vorhersagbar und Durchlässigkeitsverstärker können einen
weiten Bereich von Verstärkungsfaktoren
für Arzneimittel
mit unterschiedlichen physikalisch chemischen Eigenschaften herstellen.
Dies ist allerdings ein Verfahren, welches umfangreiche experimentelle
Arbeit erfordert.
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Es
ist auch wichtig zu erwähnen,
dass die transdermale Durchlässigkeit
hauptsächlich
sowohl durch die physikalisch chemischen Eigenschaften der durchdringenden
Mittel als auch durch die Wechselwirkung der durchdringenden Mittel
mit den Verstärkern
beeinflusst wird. Daher könnte
belegt werden, dass ein vorgegebener Verstärker für ein Arzneimittel sehr geeignet
ist, und gleichzeitig würde
dieser nicht die Durchlässigkeit der
anderen Verbindung erhöhen.
Dies wird gut von Chien in dessen Kapitel "Developmental Concepts and Practice
in Transdermal Therapeutic Systems" in Transdermal Controlled Systemic
Medications, Marcel Dekker Inc., New York, 1987, Seiten 25 bis 81
illustriert, wo ausgeführt
wird, dass ein Durchlässigkeitsverstärker die
Durchlässigkeit
verschiedener Verbindungen in einem unterschiedlichen Ausmaß erhöht.
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Es
ist bisher kein Verstärker
oder eine Mischung hiervon bekannt gewesen, welche für jeden
Wirkstoff oder für
jedes Arzneimittel einen die Durchlässigkeit erhöhenden Effekt
zeigt. Als ein Beispiel hierfür
können wir
Ergebnisse dieses Autors zitieren, wie nachfolgend angegeben:
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Ein
weiteres Argument für
die hier dargelegte Position wird des Weiteren erhalten, wenn die
von Chien berichteten Ergebnisse analysiert werden. Dieser hat in "Transdermal Controlled
Systemic Medications" die Abhängigkeit
des Verstärkungsfaktors
für die
Hautdurchlässigkeit
von Progesteron von der Alkylkettenlänge gesättigter Fettsäure veröffentlicht.
Er hat unter Verwendung von Capronsäure (C8)
den Hauptverstärkungseffekt
gefunden; allerdings hat derselbe Autor in dem US Patent 5,145,682
offenbart, dass der bessere Verstärker für Östradiol Dekansäure (C10) ist. Die Resultate führen uns dazu, dieselbe Schlussfolgerung
wie Chien in "Transdermal
Controlled Systemic Medications",
Marcel Dekker, New York 1987, Seiten 25 bis 81 zu ziehen, nämlich, dass
die Effizienz der Verstärker
der Hautdurchlässigkeit
für einen
speziellen Wirkstoff die Funktion der Art, der Konzentration und
der Art, wie sich der Durchlässigkeitsverstärker aus
der Vorrichtung freisetzt, ist.
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Der
hier wiedergegebene Stand der Technik zeigt klar, dass es wenigstens
für einige
Verbindungen, wie in der vorliegenden Patentanmeldung gezeigt, keine
solche universelle Durchlässigkeitverstärkerzusammensetzung
gibt und die angemessene Permeationsgeschwindigkeit über die
Haut lediglich durch Untersuchen von unterschiedlichen Arten von
Verbindungen bei unterschiedlichen Konzentrationen erhalten werden kann.
Obwohl der Stand der Technik für
den theoretischen Ansatz verwendbar war, ergaben sich die hier offenbarten
Ergebnisse aus sorgfältigen
Untersuchungen vieler Variablen.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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Die 1 zeigt
eine Vorrichtung "Hanson
P/N 57-VC (vertikale Diffusionszelle) 3 in schematischer
Form, worin:
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- 1
- Zellrezeptor
- 2
- Donorkammer
(Dosierbereich)
- 3
- Deckplatte
- 4
- Dosierwasser
- 5
- Klammer
- 6
- Membran
- 7
- Wassermantel
- 8
- Probenpunkt
- 9
- Rührhelix
- 10
- Magnetrührer
- 11
- Probenrohr
- 12
- Probensonde
aus Microette
- 13
- Zellspiegellinie
- 14
- Medienersatzrohr
-
Typische
Zelldimensionen sind: Öffnung
15 mm, Volumen 7 ml.
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Die 2 zeigt
ein für
die Daten aus der Tabelle VII relevantes Diagramm V.
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Die 3 gibt
eine für
die Daten aus der Tabelle VIII relevante Graphik VI wieder.
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Die 4 zeigt
ein für
die Daten aus der Tabelle X relevantes Diagramm VII.
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In
der 5 ist eine für
die Daten aus der Tabelle IX relevante Graphik VIII wiedergegeben.
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Die 6 zeigt
ein für
die Daten aus der Tabelle XII relevantes Diagramm IX.
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In
der 7 ist ein für
die Daten aus der Tabelle XIV relevantes Diagramm X wiedergegeben.
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Die 8 zeigt
ein für
die Daten aus der Tabelle XV relevantes Diagramm XI.
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In
der 9 ist ein für
die Daten aus der Tabelle XVI relevantes Diagramm XII wiedergegeben.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
Zusammensetzung gemäß der vorliegenden
Erfindung betrifft ein Penetrationsverstärkungssystem, welches in vielen
Arten von Produkten für
die topische oder transdermale Anwendung eingesetzt werden kann,
welche einschließen,
aber nicht beschränkt
sind auf Lösungen,
Cremes, Lotionen, Sprays, Salbe, Gele, Aerosole und Patch-Vorrichtungen.
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Während es
auf diesem Fachgebiet bekannt ist, Permationsverstärker zu
kombinieren, nutzt die vorliegende Erfindung eine neue Mischung
von Fettalkohl (Laurylalkohol) und Diethylenglykolmonoalkylether
(Diethylenglykolmonoethylether) und der kombinierte Effekt ist eine
signifikante und überraschende
Verbesserung gegenüber
der Verwendung von Laurylalkohol oder Diethylenglykolmonoethylether
alleine.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die topische
Anwendung mit durchlässigkeitsverstärkenden
Eigenschaften, wobei die Zusammensetzung ein aktives Mittel bzw.
einen Wirkstoff oder eine Mischung hiervon enthält sowie ein penetrationsverstärkendes
System enthält,
welches Laurylalkohol und ebenfalls Diethylenglykolmonoalkylether
in Mischung mit einem komplexen ternären Träger enthaltend gereinigtes
Wasser, einen C1-C4-Alkohol
sowie einen Glykol enthält.
Die Zusammensetzung enthält
ferner, falls erforderlich, ein Gelierungsmittel sowie ein Neutralisierungsmittel.
In bevorzugten Ausführungsformen
ist das Gelierungsmittel ein Carbomer (Carbopol®),
welches eine Polyacrylsäure und/oder
ein Polyoxyethylenpolyoxypropylencopolymer ist, und das Neutralisierungsmittel
ist ein Amin, wie beispielsweise Triethanolamin oder Tromethamin.
Konservierungsmittel, Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Süßstoffe
und andere Solubilisierungsmittel können ebenfalls zugegeben werden.
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Es
ist nachgewiesen worden, dass die hier präsentierte verstärkende Zusammensetzung
die Zuführung
und die Absorption von physiologisch aktiven Verbindungen durch
die Haut und die Schleimhaut erhöht. Dies
wurde genau nachgewiesen, indem zunächst in vitro Studien durchgeführt worden
sind, um ihre Anwendbarkeit gegenüber (einem) bestimmten aktiven
Arzneimittel(n) zu untersuchen, bevor dann in in vivo Studien an
freiwilligen Personen ihre Wirksamkeit weiter bestätigt worden
ist. Das Penetrationsverstärkungssystem
gemäß der vorliegenden
Erfindung kann ebenfalls für
die mukosale Zuführung
eingesetzt werden.
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Folglich
ist es überraschenderweise
herausgefunden worden, dass es mit Hilfe der erfinderischen Mittel
möglich
ist, eine therapeutisch wirksame, ausgedehnte und gesteuerte Penetrationsgeschwindigkeit
von unterschiedlichen aktiven Substanzen in die Haut zu erreichen.
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Es
ist überraschenderweise
herausgefunden worden, dass die hier offenbarte Formulierung eine
höhere
Permeationsgeschwindigkeit aufweist, wenn diese mit einer Formulierung
verglichen wird, welche nicht die vorliegende Erfindung enthält.
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Es
ist auch überraschenderweise
herausgefunden worden, dass durch die Verwendung von Laurylalkohol
und Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol®P)
als Verstärkungszusammensetzung
für die
hier offenbarte Erfindung ein geeigneter Penetrationsverstärkungsfaktor
sowie ein ausge dehnter Fluss des aktiven Mittels erhalten wird,
weswegen es erachtet wird, dass therapeutisch wirksame, gesteuerte
und ausgedehnte Spiegel der Wirkstoffe durch lediglich einmalige
Verabreichung der Formulierung pro Tag erreicht werden können.
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Gemäß einem
anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zum Verabreichen von topisch oder systemisch unterschiedlichen aktiven
Verbindung(en).
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Es
ist oftmals schwierig, vorherzusagen, welche Verbindungen als Permeationsverstärker fungieren und
welche Permeationsverstärker
für bestimmte
Arzneimittel funktionieren. Bei transdermalen Arzneimittelverabreichungsanwendungen
muss eine Verbindung, welche die Permeabilität eines Arzneimittels oder
einer Arzneimittelfamilie erhöht,
nicht notwendigerweise die Durchlässigkeit für ein anderes Arzneimittel
oder eine Arzneimittelfamilie erhöhen.
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Daher
muss die Geeignetheit einer bestimmten Verbindung bzw. von bestimmten
Verbindungen oder einer Mischung hiervon als ein Permeationsverstärker sorgfältig analysiert
werden.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Formulierung bereitzustellen,
welche einen geeigneten transdermalen Penetrationsverstärkungseffekt
für in
unterschiedlichen Gruppen klassifizierte, unterschiedliche therapeutische
Verbindungen aufweist.
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Die
Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine halbfeste Dosierungsform
bereitzustellen, welche eine geeignete und wirksame transder male
Penetrationsverstärkung
für unterschiedliche
aktive Arzneimittel zeigt.
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Dementsprechend
ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Hautpermeationsverstärkungszusammensetzung
bereitzustellen, welche einen ersten Bestandteil enthält, welcher
ein gesättigter
Fettalkohol wiedergegeben durch die Formel CH3-(CH2)n-CH2OH
ist, worin in eine ganze Zahl zwischen 8 und 22, vorzugsweise zwischen
8 und 12 und am meisten bevorzugt von 10 ist, oder welcher ein ungesättigter
Fettalkohol wiedergegeben durch die Formel CH3-(CnH2(n-x)-OH ist,
worin n eine ganze Zahl zwischen 8 und 22 ist, und welche eine zweite
Komponente enthält,
welche ein Monoalkylether von Diethylenglykol, vorzugsweise Diethylenglykolmonoethylether
oder Diethylenglykolmonoethylether, ist in einem Vehikel oder in
einer Trägerzusammensetzung
zusammengesetzt aus einem C1-C4-Alkanol,
vorzugsweise Ethanol, aus einem Polyalkohol, vorzugsweise Propylenglykol,
sowie aus gereinigtem Wasser. Die Zusammensetzung kann ebenfalls
zusätzliche
Bestandteile enthalten, wie beispielsweise Gelierungsmittel, pH-Regulatoren,
Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe, Süßstoffe,
Stabilisierungsmittel, Anitoxidationsmittel, andere Solubilisierungsmittel und
dergleichen.
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Das
transdermale Zuführungssystem
gemäß der vorliegenden
Erfindung enthält:
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- 1. Einen oder mehrere Wirkstoffe oder eine
Mischung hiervon. Der Begriff "Arzneimittel" oder "aktives Arzneimittel" oder "Wirkstoffe" oder "pharmazeutisch aktives
Arzneimittel", wie
hier verwendet, um den aktiven Hauptbestandteil der Vorrichtung
zu beschreiben, bezeichnet eine biologisch aktive Verbindung oder
Mischung von Verbindungen, welche auf den Träger der Vorrichtung einen therapeutischen,
prophylaktischen oder einen anderen vorteilhaften pharmakologischen
und/oder physiologischen Effekt aufweist. Die Arzneimittel sind
solche in der Klasse von Androgenhormonen enthaltene, wie beispielsweise
Fluoxymesteron, Testosteron, Testosteronderivate, wie beispielsweise:
17-Methyltestosteron, Testosteron-l7-beta-cypionat, Testosteronenanthat,
Testostoronnicotinat, Testosteronphenylacetat, Testosteronpropionat
etc.
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Es
sollte hier verstanden werden, dass mit dem Begriff aktives Mittel
beabsichtigt ist, einen einzelnen Wirkstoff oder eine Mischung von
mehr als einem Wirkstoff zu bezeichnen.
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Die
Menge des systemischen und/oder topischen aktiven Mittels, welches
in der Formulierung enthalten ist, ist abhängig von dem Ausmaß, bis zu
dem eine Penetrationserhöhung
erreicht wird.
-
In
den bevorzugten Ausführungsformen
sind die aktiven Mittel: Testosteron enthalten in den Zusammensetzungen
zwischen ungefähr
0,05 und ungefähr
10,0 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und 5,0 Gew.-% und besonders
bevorzugt zwischen 0,6 und 4,0 Gew.-%.
- 2. Einen
ternären
Trägerverbund
zusammengesetzt aus einem C2-C4-Alkanol, wie beispielsweise
Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, Butanol, vorzugsweise Ethanol,
aus einem Polyalkohol oder Glykol, wie beispielsweise Propylenglykol,
Butylenglykol, Hexylenglykol, Ethylenglykol, vorzugsweise Propylenglykol,
sowie schließlich
aus gereinigtem Wasser. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung enthalten einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol, in einer
Menge zwischen ungefähr
5,0 und 75,0 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 15,0 Gew.-% und ungefähr 65,0
Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 20,0 und 55,0 Gew.-%. Des
Weiteren enthalten die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung
einen Glykol, vorzugsweise Propylenglykol in einer Menge zwischen
ungefähr
0,5 und ungefähr
50,0 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 3,0 und 20,0 Gew.-% und
besonders bevorzugt zwischen 4,0 und 10,0 Gew.-%.
- 3. Ein Permeationsverstärkersystem
enthaltend einen ersten Bestandteil, welcher ein gesättigter
Fettalkohol wiedergegeben durch die Formel CH3-(CH2)n-CH2OH
ist, worin n eine ganze Zahl zwischen 8 und 22, vorzugsweise zwischen
8 und 12 und am meisten bevorzugt von 10 ist, oder welcher ein ungesättigter
Fettalkohol wiedergegeben durch die Formel CH3-(CnH2(n-x))-OH ist,
worin n eine ganze Zahl zwischen 8 und 22 ist, und ebenfalls einen
zweiten Bestandteil, welcher ein Monoalkylether von Diethylenglykol,
vorzugsweise Diethylenglykolmonoethylether oder Diethylenglykolmonomethyl,
ist. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung enthalten einen Fettalkohol, vorzugsweise Laurylalkohol
oder Dodecanol, in einer Menge zwischen ungefähr 0,1 und ungefähr 20,0
Gew.-% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, vorzugsweise zwischen
ungefähr
0,4 und 10,0 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 0,2 und 3,0 Gew.-%,
sowie optional einen Diethylenglykolmonoalkylether in einer Menge
von bis zu 40,0 Gew.-%, vorzugsweise zwischen ungefähr 0,2 und
25,0 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 2,0 und 8,0 Gew.-%.
- 4. Ein Gelierungsmittel oder Viskositätsmittel, beispielsweise Carbomer,
Carboxyethylen oder Polyacrylsäure,
wie beispielsweise Caxbopol 980 oder 940 NF, 981 oder 941 NF, 1382
oder 1342 NF, 5984 oder 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF,
974P NF, Noveon AA-1 USP etc., Cellulosederivate, wie beispielsweise
Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Ethylhydroxyethylcellulose
(EHEC), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylcellulose (HPC)
(unterschiedliche Klucel- Grade),
Hydroxyethylcellulose (HEC) (Natrosol-Grade), HPMCP 55, Methocel-Grade
etc., natürlich
Gummis, wie beispielsweise arabische, Xanthan-, Guargummis, Alginate
etc., Polyvinylpyrrolidonderivate, wie beispielsweise Kollidongrade,
Polyoxyethylenpolyoxypropylencopolymere, wie beispielsweise Lutrol
F-Grade 68, 127, etc., andere, wie beispielsweise Chitosan, Polyvinylalkohole,
Pektine, Veegun-Grade etc. In der vorliegenden Erfindung sind Lutrol
F-Grade und Carbopol-Grade bevorzugt. Fachleute auf dem vorliegenden
technischen Gebiet sollten andere Gelierungsmittel oder Viskositätsmittel
kennen, welche zur Ausführung
der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Geeignete Gelierungsmittel,
welche in der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, schließen ein,
sind aber nicht beschränkt
auf Carbopol 980 NF, Lutrol F 127, Lutrol F 68 und Noveon AA-1 USP.
Das Gelierungsmittel ist, abhängig
von der Art des Polymers, in einer Menge zwischen ungefähr 0,2 und
ungefähr
30,0 Gew.-% enthalten.
- 5. Einen pH-Regulator, normalerweise ein Neutralisierungsmittel,
welches optional Quervernetzungsfunktion aufweisen kann, beispielsweise
ein ternäres
Amin, wie beispielsweise Triethanolamin, Tromethamin, Tetrahydroxypropylethylendiamin
etc., NaOH-Lösung
etc. Der pH-Regulator
ist in den Formulierungen in einer Menge zwischen ungefähr 0,05
und ungefähr
2,0 Gew.-% vorhanden.
- 6. Andere Bestandteile können
optional enthalten sein, beispielsweise Konservierungsmittel und/oder
Antioxidationsmittel, wie beispielsweise Butylhyodroxytoluol, Butylhydroxyanisol,
Ethylendiamintetraessigsäure
und ihre Natriumsalze, DL-alpha-Tocopherol, Antioxidationsmittelkomplexe
etc., Kolösemittel
oder Solubilisierungsmittel, wie beispielsweise Glycerin, Polyethylenglykole,
Polyethylenglykolderivate, Polyethylenglykol 660-Hydroxystearat (Solutol HS15 von BASF),
Butylenglykol, Hexylenglykol etc.
-
Die
Formulierungen, in die die vorliegende Erfindung zugegeben werden
kann, nehmen eine Vielzahl von Dosierungsformen an. Beispiele sind
Gele, Cremes, Lotionen, Sprays, Salben, Aerosole, Pflaster, Buccal- und
Sublingual-Tabletten, Suppositorien, Vaginaldosierungsformen und
andere passive und/oder aktive transdermale Vorrichtungen für die Absorption
durch die Haut oder die Schleimhaut.
-
Gemäß einem
anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung als solche ein
Verfahren zur Verabreichung eines topisch oder systemisch aktiven
Mittels oder von topisch oder systemisch aktiven Mitteln enthaltend:
1. Ein aktives Mittel oder aktive Mittel, wie zuvor definiert, 2.
einen ternären
Trägerverbund
(zusammengesetzt aus einem C1-C4-Alkanol,
einem Glykol und Wasser), 3. eine Penetrationsverstärkermischung (Fettalkohol
und Diethylenglykolmonoethylether), 4. ein Gelierungsmittel und
5. einen pH-Regulator.
-
Es
ist herausgefunden worden, dass eine transdermalen Formulierung
enthaltend unterschiedliche Gruppen von Arzneimitteln als aktive
Mittel, wie zuvor definiert, Laurylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether
als Penetrationsverstärker
in einem ternären
Trägerverbund
zusammengesetzt aus Ethanol, Propylenglykol und gereinigtem Wasser
unter Verwendung eines Polymers oder eines Copolymers von Acrylsäure, vorzugsweise
eines Carbomers, als Gelierungsmittel eine therapeutisch wirksame
Serumkonzentration jedes aktiven Mittels über wenigstens eine 24 Stunden
Zeitspanne liefert, wie dies geschlossen werden kann, wenn eine
Bioerhältlichkeitsstudie
der zuvor genannten Formulierungen bei freiwilligen Personen durchgeführt wird.
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Das
durch die vorliegende Erfindung verfolgte Hauptziel ist es, durch
die sorgfältige
Kombination von Permeationsverstärkern
und Trägern
schnell eine hohe Konzentration des/der Arzneimittel in Kontakt
mit der Haut oder der Schleimhaut zu erzeugen.
-
Es
ist den Fachleuten auf diesem Fachgebiet gut bekannt, dass ein summarischer
oder ein synergistischer Effekt erwartet werden könnte, wenn
zwei oder mehr Penetrationsverstärker
miteinander vermischt werden und in eine Formulierung zugegeben
werden. Es ist allerdings auf keinen Fall naheliegend, dass durch lediglich
einmal tägliche
Verabreichung der Formulierung ein angemessener Penetrationsverstärkungsfaktor sowie
ein ausgedehnter Fluss des/der aktiven Mittel(s) erreicht wird und
therapeutisch wirksame Spiegel, welche sowohl gesteuert als auch
ausgedehnt sind, erhalten werden.
-
Dementsprechend
kann postuliert werden, dass das Verhalten der vorliegenden Formulierung
auf die Summe von mehreren Phänomenen,
insbesondere auf das Stratum Corneum, zurückzuführen war.
-
Obwohl
der Mechanismus eines solchen Stratum Corneum-Effektes in der vorliegenden
Erfindung durch das Fachwissen bisher nicht vollständig klar
ist, kann dieser wie folgt verstanden werden:
Der Fettalkohol
wird wegen seiner Lipophilie hauptsächlich zu dem Stratum Corneum
verteilt und interagiert mit den Stratum-Corneum-Lipiden.
-
Der
Diethylenglykolmonoethylether löst
sowohl ein hydrophiles als auch ein lipophiles aktives Mittel darin
und erleichtert die Penetration der aktiven Mittel durch die Haut.
-
Ein
Alkanol, wie beispielsweise Ethanol, weist ebenfalls die Funktion
auf, die Stratum Corneum-Flüssigkeitsfluidität zu erhöhen, oder
die Funktion, Lipide aus dem Stratum Corneum zu extrahieren.
-
Propylenglykol,
ein weit verbreiteter pharmazeutischer Träger, agiert als ein Kolösemittel
der Arzneimittel und erhöht
folglich die Solubilität
des aktiven Mittels in der Formulierung und solvatiert das intrazelluläre Keratin
des Stratum Corneum und erhöht
folglich die Arzneimittelmobilität
und die Hauthydratation.
-
Wasser
dient dazu, die Löslichkeit
eines hydrophilen aktiven Mittels in der Formulierung zu erhöhen und
beschleunigt die Freisetzung eines lipophilen aktiven Mittels aus
einer Formulierung.
-
Ein
Polymer oder ein Copolymer von Acrylsäure, wie beispielsweise ein
Carbomer, agiert als ein Gelierungsmittel und erleichtert die Freisetzung
von lipophilen aktiven Mitteln und Penetrationsverstärkern.
-
Ein
tertiäres
Amin, wie beispielsweise Triethanolamin oder Trolamin, weist die
Funktion auf, das System zu verdicken und zu neutralisieren.
-
In
der bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind die aktiven Mittel und die Verbindungen,
welche ihre Penetrationsgeschwindigkeit erhöhen (Laurylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether),
in einem ternären
Trägerverbund
zusammengesetzt aus einem Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
Ethanol, aus einem Polyalkohol, vorzugsweise Propylenglykol, und
aus gereinigtem Wasser gelöst.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue Zusammensetzung zur transdermalen
oder transmukosalen Verabreichung für Menschen in einer optimalen
Dosierungsform sowie Verfahren zum Bereitstellen einer gesteuerten
und ausgedehnten Verabreichung verschiedener zuvor definierter Arzneimittel
hieraus.
-
DEFINITION
DER BEGRIFFE
-
"Penetrationsverstärkung" oder "Permeationsverstärkung", wie hier verwendet,
bezieht sich auf eine Erhöhung
der Permeabilität
von Haut gegenüber
einem pharmakologisch wirksamen Mittel, d.h. um so die Geschwindigkeit
zu erhöhen,
mit welcher das Arzneimittel durch die Haut wandert und in den Blutstrom
eintritt. Die durch die Verwendung solcher Verstärker und insbesondere durch
die Verwendung der Verstärkungszusammensetzung
gemäß der vorliegenden
Erfindung bewirkte erhöhte
Permeation kann durch Messen der Diffusionsgeschwindigkeit des Arzneimittels
durch die Tier- oder die menschliche Haut unter Verwendung eines in
den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Diffusionszellgerätes beobachtet
werden.
-
Ein "effektiver" oder "geeigneter" Permeationsverstärker, wie
hier verwendet, bezeichnet einen Permeationsverstärker, welcher
die gewünschte
Erhöhung
der Hautdurchlässigkeit
und folglich die gewünschte Penetrationstiefe,
Darreichungsgeschwindigkeit und Menge an zugeführtem Arzneimittel bewirkt.
-
Durch
den Begriff "Transdermal"-Zuführung beabsichtigt
die Anmelderin, sowohl transdermale (oder "perkutane") als auch transmukosale Verabreichung,
d.h. die Zuführung
durch Passage eines Arzneimittels durch die Haut oder das Schleimhautgewebe
und in den Blutstrom, einzuschließen.
-
"Träger" oder "Vehikel", wie hier verwendet,
bezeichnen Trägermaterialien,
welche für
die transdermale Arzneimittelverabreichung geeignet sind, und schließen alle
solchen in dem Stand der Technik bekannten Materialien ein, wie
beispielsweise jede Flüssigkeit,
jedes Gel, jedes Lösemittel,
jeden Flüssigkeitsverdünner, jedes
Solubilisierungsmittel oder dergleichen, welche nicht toxisch sind,
und welche nicht mit anderen Bestandteilen der Zusammensetzung in
einer schädlichen
Weise wechselwirken. Beispiele für
geeignete Vehikel zur Verwendung hier schließen Wasser, Alkohole, Polyalkohole
und Glykole ein.
-
Mit "gesteuert" ist gemeint, normalerweise
in einigen Verabreichungsrouten eines pharmakologisch aktiven Mittels
vorhandene Peaks und Täler
zu verringern oder zu minimieren.
-
Mit "ausgedehnt" ist eine ausgedehnte
Aufrechterhaltung eines konstanten Plasmaspiegels gemeint.
-
Mit "therapeutisch wirksamer" Menge eines pharmakologisch
aktiven Mittels ist eine ausreichende Menge einer Verbindung gemeint,
um den gewünschten
therapeutischen Effekt zu erreicht, hohe oder niedrige Plasmaspiegel
zu vermeiden und daher plasmatische Spiegel an aktiven Mitteln innerhalb
des therapeutischen Fensters zu erhalten.
-
BEISPIELE
-
Um
die vorliegende Erfindung und deren Vorteile weiter zu illustrieren,
werden die nachfolgenden speziellen Beispiele wiedergegeben. Es
sollte beachtet werden, dass die hier offenbarten Beispiele lediglich
dazu beabsichtigt sind, die vorliegende Erfindung zu illustrieren,
und nicht dazu, die vorliegende Erfindung zu beschränken.
-
Alle
Beispiele wurden im Wesentlichen wie folgt präpariert: es wurden getrennt
voneinander eine wässrige
Phase (Dispersion des Carbomers in Wasser) sowie eine alkoholische
Phase (Lösung
enthaltend die aktiven Arzneimittel, Laurylalkohol, Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol P) sowie Ethylalkohol, oder einige dieser gemäß der Formulierung)
hergestellt. Das Propylenglykol und das Dinatrium-EDTA wurden nach der
Carbomerdispersion zu der wässrigen
Phase hinzugegeben. Schließlich
wurden die wässrige
und alkoholische Phase vermischt und Triethanolamin wurde zugegeben,
um das Carbomer zu neutralisieren, und, um das Gel zu bilden. Die
Mischung waren Hydroxypropylcellulose enthaltende Gele, welche durch
Dispergieren der Hydroxypropylcellulose in der wässrig alkoholischen Lösung enthaltend
den Rest der Bestandteile hergestellt wurde.
-
Die
Lösungen
wurden durch Auflösen
der aktiven Arzneimittel in dem Rest der Hilfsstoffe und durch Schütteln bis
zur vollständigen
Auflösung
hergestellt.
-
Die
in den in den Beispielen eingesetzten oder die in den in den Tabellen
und in den Figuren in Bezug genommenen unterschiedlichen Formulierungen
eingesetzten aktiven Verbindungen sind durch die nachfolgende Liste
von Initialen definiert:
- LNEg
- = Levonorgestrel + Östradiol-Gel
- Tg
- = Testosteron-Gel
- NEg
- = Norethindronacetat
und Östradiol-Gel
- Pg
- = Progesteron-Gel
- EELNg
- = Ethynilöstradiol
+ Levonorgestrol-Gel
- Alg
- = Alprazolam-Gel
- T4s
- = L-Thyroxin-Lösung
- T4g
- = L-Thyroxin-Gel
- Alps
- = Alprazolam-Lösung
- TEg
- = Testosteron + Östradiol-Gel
- Ams
- = Amlodipin-Lösung
- AmBss
- = Amlodipinbesylat-Lösung.
-
Dann
folgt den Initialen eine Nummerierung, welche unterschiedliche Formulierungen
mit dem/den selben aktiven Arzneimittel(n) und derselben Dosierungsform
wiedergibt.
-
Beispiel 1 (Tg017-04)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein aus 1,25 Gew.-% Testosteron,
2,00 Gew.-% Laurylalkohol, 4,99 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol P), 6,00 % Propylenglykol, 42,10 Gew.-% Ethylalkohol,
42,01 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,21 Gew.-% Carbomer (Carbopol
980 NF), 0,38 Gew.-% Triethanolamin und 0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA
zusammengesetztes Gel hergestellt.
-
Beispiel 3 (Tg029-01)
-
Ein
aus 1,25 Gew.-% Testosteron, 2,01 Gew.-% Laurylalkohol, 6,05 Gew.-%
Propylenglykol, 44,53 Gew.-% Ethylalkohol, 44,58 Gew.-% destilliertem
Wasser, 1,23 Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF), 0,38 Gew.-% Triethanolamin
und 0,060 Gew.-% Dinatrium-EDTA zusammengesetztes Gel wurde gemäß der hier beschriebenen
Herstellungstechnik hergestellt.
-
Beispiel 4 (Tg014-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein aus 2,50 Gew.-% Testosteron,
2,02 Gew.-% Laurylalkohol, 5,00 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol), 6,02 Gew.-% Propylenglykol, 45,57 Gew.-% Ethylalkohol,
37,29 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20 Gew.-% Carbomer (Carbopol
980 NF), 0,35 Gew.-% Triethanolamin und 0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA
zusammengesetztes Gel hergestellt.
-
Beispiel 5 (Tg018-01)
-
Ein
aus 3,50 Gew.-% Testosteron, 2,00 Gew.-% Laurylalkohol, 5,01 Gew.-%
Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol), 5,93 Gew.-% Propylenglykol,
49,22 Gew.-% Ethylalkohol, 32,73 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20
Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF), 0,35 Gew.-% Triethanolamin und
0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA zusammengesetztes Gel wurde gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik hergestellt.
-
Beispiel 6 (Tg019-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein aus 0,60 Gew.-% Testosteron,
2,00 Gew.-% Laurylalkohol, 5,02 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol), 5,94 Gew.-% Propylenglykol, 42,41 Gew.-% Ethylalkohol,
42,41 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20 Gew.-% Carbomer (Carbopol
980 NF), 0,36 Gew.-% Triethanolamin, 0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA
zusammengesetztes Gel hergestellt.
-
Beispiel 7 (Tg020-01)
-
Ein
aus 0,30 Gew.-% Testosteron, 2,00 Gew.-% Laurylalkohol, 4,96 Gew.-%
Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol), 5,95 Gew.-% Propylenglykol,
42,64 Gew.-% Ethylalkohol, 42,52 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20
Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF), 0,36 Gew.-% Triethanolamin und
0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA zusammengesetztes Gel wurde gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik hergestellt.
-
Beispiel 8 (Tg021-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein Gel hergestellt, welches
aus 1,25 Gew.-% Testosteron, 2,11 Gew.-% Laurylalkohol, 5,07 Gew.-%
Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol), 6,01 Gew.-% Propylenglykol,
46,19 Gew.-% Ethylalkohol, 37,78 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20
Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF), 0,33 Gew.-% Triethanolamin und
0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA zusammengesetzt war.
-
Beispiel 10 (Tg035-02)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein aus 1,25 Gew.-% Testosteron,
2,02 Gew.-% Laurylalkohol, 5,01 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol P), 6,00 Gew.-% Propylenglykol, 46,25 Gew.-% Ethylalkohol,
37,91 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,21 Gew.-% Carbomer (Carbopol
980 NF) und 0,35 Gew.-% Triethanolamin zusammengesetztes Gel hergestellt.
-
Beispiel 11 (Tg036-01)
-
Ein
aus 2,50 Gew.-% Testosteron, 2,00 Gew.-% Laurylalkohol, 5,00 Gew.-%
Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol P), 6,00 Gew.-% Propylenglykol,
42,27 Gew.-% Ethylalkohol, 35,67 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20
Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF) und 0,35 Gew.-% Triethanolamin
zusammengesetztes Gel wurde gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik hergestellt.
-
Beispiel 12 (Tg037-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein Gel hergestellt, welches
aus 1,25 Gew.-% Testosteron, 2,00 Gew.-% Laurylalkohol, 5,99 Gew.-%
Propylenglykol, 49,00 Gew.-% Ethylalkohol, 40,19 Gew.-% destilliertem
Wasser, 1,21 Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF) und 0,35 Gew.-% Triethanolamin
zusammengesetzt war.
-
Beispiel 13 (Tg038-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein aus 1,25 Gew.-% Testosteron,
1,99 Gew.-% Laurylalkohol, 1,50 Gew.-% Oleylalkohol, 5,00 Gew.-%
Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol P), 6,02 Gew.-% Propylenglykol,
45,42 Gew.-% Ethylalkohol, 37,23 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20
Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF) und 0,36 Gew.-% Triethanolamin
zusammengesetztes Gel hergestellt.
-
Beispiel 14 (Tg039-01)
-
Ein
Gel zusammengesetzt aus 1,25 Gew.-% Testosteron, 1,01 Gew.-% Laurylalkohol,
5,01 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol P), 6,00 Gew.-%
Propylenglykol, 44,24 Gew.-% Ethylalkohol, 40,93 Gew.-% destilliertem
Wasser, 1,21 Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF) und 0,35 Gew.-% Triethanolamin wurde
gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik hergestellt.
-
Beispiel 15 (Tg040-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein Gel hergestellt, welches
aus 2,50 Gew.-% Testosteron, 1,00 Gew.-% Laurylalkohol, 5,02 Gew.-%
Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol P), 5,99 Gew.-% Propylenglykol,
46,02 Gew.-%, Ethylalkohol, 37,92 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20
Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF) und 0,35 Gew.-% Triethanolamin
zusammengesetzt war.
-
Beispiel 16 (TEg002-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein aus 0,183 Gew.-% Testosteron,
0,060 Gew.-% l7β-Östradiol,
1,99 Gew.-% Laurylalkohol, 5,10 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol P), 6,09 Gew.-% Propylenglykol, 45,00 Gew.-% Ethylalkohol,
39,96 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,21 Gew.-% Carbomer (Carbopol
980 NF), 0,35 Gew.-% Triethanolamin und 0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA
zusammengesetztes Gel hergestellt.
-
Beispiel 17 (TEg005-01)
-
Ein
Gel zusammengesetzt aus 0,60 Gew.-% Testosteron, 0,062 Gew.-% 17β-Östradiol,
2,01 Gew.-% Laurylalkohol, 5,13 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol), 5,99 Gew.-% Propylenglykol, 46,54 Gew.-% Ethylalkohol,
38,08 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20 Gew.-% Carbomer (Carbopol
980 NF), 0,34 Gew.-% Triethanolamin und 0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA
wurde gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik hergestellt.
-
Beispiel 18 (TEg006-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein Gel hergestellt, welches
aus 0,20 Gew.-% Testosteron, 0,06 Gew.-% 17β-Östradiol, 2,00 Gew.-% Laurylalkohol,
5,00 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol), 5,99 Gew.-%
Propylenglykol, 45,11 Gew.-% Ethylalkohol, 40,03 Gew.-% destilliertem
Wasser, 1,20 Gew.-% Carbomer (Carbopol 980 NF), 0,35 Gew.-% Triethanolamin
und 0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA zusammengesetzt war.
-
Beispiel 19 (TEg008-01)
-
Gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik wurde ein aus 0,10 Gew.-% Testosteron,
0,06 Gew.-% 17β-Östradiol,
2,00 Gew.-% Laurylalkohol, 5,00 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol P), 6,00 Gew.-% Propylenglykol, 45,16 Gew.-% Ethylalkohol,
40,07 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20 Gew.-% Carbomer (Carbopol
980 NF), 0,35 Gew.-% Triethanolamin und 0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA
zusammengesetztes Gel hergestellt.
-
Beispiel 20 (TEg009-01)
-
Ein
Gel zusammengesetzt aus 0,06 Gew.-% Testosteron, 0,058 Gew.-% 17β-Östradiol,
2,00 Gew.-% Laurylalkohol, 5,00 Gew.-% Diethylenglykolmonoethylether
(Transcutol P), 6,00 Gew.-% Propylenglykol, 45,18 Gew.-% Ethylalkohol,
40,09 Gew.-% destilliertem Wasser, 1,20 Gew.-% Carbomer (Carbopol
980 NF), 0,35 Gew.-% Triethanolamin und 0,06 Gew.-% Dinatrium-EDTA
wurde gemäß der hier
beschriebenen Herstellungstechnik hergestellt.
-
IN VITRO ARZNEIMITTELPERMEATIONSSTUDIEN
UND IN VIVO BIOERHÄLTLICHKEITSSTUDIEN
-
Unter
Verwendung der Diffusionskammer wurden in vitro Arzneimittelpermeationsexperimente
durch abdominale Guineaschweinshaut durchgeführt, wobei die eingesetzte
Diffusionskammer schematisch in der 1 (Franz
Vertical Diffusion Cell) dargestellt ist.
-
Die
abdominale Haut weiblicher Guineaschweine mit einem Alter von 8
bis 16 Monaten wurde 72 Stunden vor ihrem Töten durch Genickbruch rasiert.
Es wurden lediglich Tiere eingesetzt, welche keine Wunden aufwiesen.
Ein Abschnitt der Abdominalhaut über
die gesamte Dicke wurde chirurgisch ausgeschnitten und zwischen
die Abschnitte einer vertikalen Diffusionszelle mit einer Oberfläche von
1,77 cm2 mit der epidermalen Seite nach
oben aufgebracht. Eine vorgegebene Menge der zuvor erläuterten
transdermalen Vorrichtungen (10, 25, 50 oder 400 mg oder 2, 3 ml)
wurden über
der epidermalen Schicht während
des Dermalschichtkontaktes mit der Rezeptorlösung aufgebracht: 2,0 % (Gew./Vol.)
Polyoxyethylen-20-Oleyolether
(Oleth 20) mit oder ohne PBS, pH 7,4. Die Rezeptorkammer wurde bei
35 °C belassen
und die Untersuchungen wurden unter okklusiven oder nicht okklusiven
Bedingungen und mit einer Rührgeschwindigkeit
von 600 UpM durchgeführt. Zu
gegebenen Zeitpunkten wurden die Proben aus der Rezeptorlösung herausgenommen
und die Rezeptorkammer wurde unmittelbar mit frischer Lösung wiederbefüllt. Alle
Proben wurden unter Verwendung des Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
(HPLC)-Verfahrens analysiert.
-
Flussbestimmung:
Transdermaler Fluss (mcg/cm2/Std.) wurde
aus der Gleichgewichtssteigung des Diagramms der kumulativen Menge
des durch die Haut durchgedrungenen Arzneimittels gegenüber der
Zeit bestimmt. Nachdem ein Gleichgewichtszustand erreicht worden
ist, wurde der lineare Teil des Diagramms verwendet, um aus der
Steigung den Fluss zu errechnen.
-
Um
die Verbesserungen der die vorliegende Erfindung anwendenden Permeationsleistung
zu demonstrieren, wurden in vitro Permeationsuntersuchungen von
Beispielen unter Verwenden der erfinderischen Mittel mit Beispielen
verglichen, welche ohne die Verwendung der vorliegenden Erfindung
(ohne die Zugabe von Permeationsverstärkern) durchgeführt wurden.
-
Es
war eine Aufgabe, die durch das Anwenden der hier offenbarten Erfindung
erhaltenen Ergebnisse zu belegen. In den in vitro Arzneimittelpermeationsstudien
wurden die Beispiele unter Verwendung der hier beanspruchten Erfindung
mit Beispielen verglichen, welche ohne die Verwendung der vorliegenden
Erfindung (ohne Zugabe der Permeationsverstärker) durchgeführt wurden.
Auch mit einigen aktiven Arzneimitteln der erläuterten Gruppen wurden vergleichende
in vitro Permeationsstudien gegen ein Referenzprodukt, Combi GelTM NETA (Östradiol
+ Norethindronacetat), durchgeführt.
Solch ein Produkt ist in mehreren humanen pharmakokinetischen Studien
untersucht worden (Proceed. Int'1
Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, CRS, Inc. Poster # 5513,
5514 und Proceed. Int'1
Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, CRS, Inc., Poster # 5160).
Daher erlauben uns die vergleichenden in vitro Ergebnisse, die in
viuo Plas maspiegelprofile für
andere aktive Mittel übereinstimmend
vorherzusagen. Ferner wurden vorläufige Bioerhältlichkeitsstudien
für mehrere
Formulierungen, welche die vorliegende Erfindung enthielten, durchgeführt. Combi
GelTM ist eine die hier beanspruchte Erfindung
umfassende Marke, welche die Kombination von Penetrationsverstärker bedeutet.
-
Um
die hier beschriebene Erfindung weiter zu erläutern, wurde eine Sortierung
in Gruppen aktiver Arzneimittel vorgenommen, was in jedem Fall die
relevantesten in vitro und in vivo Ergebnisse beschreibt, welche die
vorliegende Erfindung bestätigen.
Es sind die Tabellen und die Graphiken, welche die erhaltenen Ergebnisse
illustrieren, sowie die in vivo Untersuchungsprotokolle und die
erhaltenen entsprechenden Ergebnisse offenbart.
-
Combi GelTM Testosteron:
-
A)
Es wurde eine in vitro Permeationsstudie durchgeführt, um
ein Testosteron hydroalkoholisches Gel, welches nicht die hier offenbarte
Erfindung enthielt, mit einem Testosterongel enthaltend die vorliegende
Erfindung (Combi GelTM Testosteron) zu vergleichen:
eine Mischung aus Laurylalkohol und Diethylenglykolmonoethylether.
Zwei weitere Beispiele wurden getestet, von denen eines Laurylalkohol
alleine als Permeationsverstärker
und das andere Diethylenglykolmonoethylether enthielt. Alle Beispiele
enthalten 1,25 Gew.-% Testosteron.
-
Untersuchungsbedingungen:
Franz Vertical Diffusion Cells (Hanson Research Inc.); als experimentelles
Modell wurde vorrasierte Guineaschwein-Abdominalhaut eingesetzt. Die Rezeptorlösung war
2 Gew.-% Polyoxyethylen.-20-oleylether (Oleth 20), PBS 10 mM, pH
7,4. Die Experimente wurden unter nicht okklusiven Bedingungen bei
35 °C und
bei einer Rührge schwindigkeit
von 600 UpM durchgeführt.
Vor dem Beginn der Untersuchung wurden die Hautstücke in Permeationszellen
angebracht und bei 35 °C
in Kontakt mit der Rezeptorlösung
gehalten. Nach Aufbringen von 50 mg jeder Formulierung über die
Haut bei den angegebenen Zeiten wurde 1 ml der Rezeptorlösung abgezogen
und die Rezeptorkammer wurde unmittelbar danach wieder mit frischer
Lösung
aufgefüllt.
-
-
-
B) BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIE
VON COMBI GELTM – TESTOSTERON (EXPERIMENTELLES
PROTOKOLL EC009)
-
Aufgabe
-
Die
Aufgabe der Studie war es, die Bioverfügbarkeit von Testosteron aus
einem optimierten Combi GelTM TESTOSTERON
bei 8 hypogonadalen Freiwilligen zu untersuchen.
-
Untersuchungsaufbau
-
- – Offen
benannte Bioverfügbarkeitsstudie.
- – Untersuchtes
Arzneimittel: Testosteron
- – Produkt
in der Entwicklung: Combi GelTM – Testosteron
- – Chargennummer:
Tg021-02 (dieselbe Formulierung wie in Beispiel 8)
- – Hergestellt
von: Permatec Laboratorios SA.
- – Pharmazeutische
Dosierungsform: Gel. 1,25 Gew.-% Testosteron
- – Route:
transdermal
- – Freiwillige:
Es wurden insgesamt 8 hypogonadale Freiwillige ausgewählt. 7 von
diesen beendeten die Untersuchung und wurden einer Analyse unterzogen.
- – Behandlung:
Eine einzelne, tägliche
5,0 g Combi GelTM – Testosteron-Verabreichung auf
beiden Schultern und Armen (2,50 g auf jeder Schulter und jedem
Arm) während
12 Tagen.
- – Biologischer
Probenplan: Alle 24 Stunden wurde Blut entnommen. Während den
Tagen 1 und 12 wurde eine Probenentnahme unter Beanspruchung durchgeführt.
- – Analytische
Untersuchungsmethode: Unter Verwendung von RIA wurde die Testosteronserumkonzentration
bestimmt.
-
-
Der
Gleichgewichtszustand wurde während
des 2. Tages erreicht. Der Testosterongleichgewichtszustand wurde
zwischen 48 und 288 Stunden aufrechterhalten. Der durchschnittliche
Testosteronserumspiegel innerhalb dieser Zeitspanne betrug 3,73 ± 1,70
ng/ml.
-
Tabelle X
-
-
3) Combi GelTM Testosteron/Östradiol:
-
A)
Um die Umsetzbarkeit eines Testosteron + Östradiol enthaltenden Mischgels,
das die hier offenbarte Erfindung enthält, weiter zu untersuchen,
wurde eine in vitro Permeationsstudie vergleichend ein Combi Gel Testosteron
+ Östradiol
mit einer Norethindronacetat + Östradial-Zusammensetzung offenbart
in dem US Patent 5,891,462 durchgeführt. Untersuchungsbedingungen:
Franz Vertical Diffusion Cells (Hanson Research Inc.); als experimentelles
Modell wurde vorrasierte Guineaschwein-Abdominalhaut eingesetzt. Die Rezeptorlösung war
2 Gew.-% Polyoxyethylen-20-Oleylether (Oleth 20), PBS 10 mM, pH
7,4. Die Experimente wurden unter nicht okklusiven Bedingungen bei
35 °C und
bei einer Rührgeschwindigkeit
von 600 UpM durchgeführt. Vor
dem Beginn der Untersuchung wurden die Hautstücke in die Permeationszellen
eingebracht und bei 35 °C in
Kontakt mit der Rezeptorlösung
gehalten. Nach der Zufüh rung
von 50 mg jeder Formulierung über
die Haut bei den angegebenen Zeiten wurde 1 ml der Rezeptorlösung entnommen
und die Rezeptorkammer wurde unmittelbar danach mit frischer Lösung wiederbefüllt.
-
-
-
-
-
-
-
Für die Untersuchung
in einer vorläufigen
Bioverfügbarkeitsstudie
wurde die 0,60 Gew.-% Testosteron und 0,060 Gew.-% Östradiol
(Beispiel 17) enthaltende Formulierung eingesetzt.
-
B) BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIE
VON COMBI GELTM – TESTOSTERON + ÖSTRADIOL
(EXPERIMENTELLES PROTOKOLL EC012)
-
Aufgabe
-
Die
Aufgabe der Studie war es, die Bioverfügbarkeit von Testosteron und Östradiol
aus einem optimierten Combi GelTM TESTOSTERON
+ ÖSTRADIOL
in 6 gesunden postmenopausalen weiblichen Freiwilligen zu untersuchen.
-
Untersuchungsaufbau
-
- – Offen
benannte Bioverfügbarkeitsstudie.
- – Untersuchte
Arzneimittel: Testosteron + Östradiol
- – Produkt
in der Entwicklung: Combi GelTM – Testosteron
+ Östradiol
- – Hergestellt
von: Permatec Laboratorios SA
- – Chargennummer:
Teg007-02, dieselbe Zusammensetzung wie in Beispiel 17 (TEg005-01)
- – Pharmazeutische
Dosierungsform: Gel. 0,60 Gew.-% Testosteron + 0,060 Gew.-% Östradiol.
- – Route:
transdermal
- – Freiwillige:
Insgesamt 6 gesunde postmenopausale Frauen wurden ausgewählt. Alle
von diesen beendeten die Studie und wurden einer Analyse unterzogen.
- – Behandlung:
Eine einzelne, tägliche
5,0 g Combi GelTM – Testosteron + Östradiol-Verabreichung
auf Schultern und Armen (2,50 g auf jeder Schulter und jedem Arm)
während
6 Tagen.
- – Biologische
Probenplan: Venöse
Blutproben wurden unmittelbar vor (Grundwert) und bei 24, 48, 72,
96, 120, 144, 146, 150, 156, 168 Stunden nach der ersten Verabreichung
von Combi GelTM TestoE2 entnommen.
- – Analytisches
Untersuchungsverfahren: E2 Serumspiegel wurden unter Verwendung
von Imunofluoreszenz untersucht und die Testosteronserumspiegel
wurden unter Verwendung von Radioimununtersuchungen untersucht.
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Beide
Wirkstoffe erreichten ausgedehnte und gesteuerte plasmatische Spiegel
unter Verwendung der hier beanspruchten Erfindungsmittel, obgleich
die plasmatischen Spiegel beider Wirkstoffe nahe der oberen Grenze
des therapeutischen Fensters lagen. Daher sollte in zukünftigen
klinischen Untersuchungen eine niedrigere Dosierung oder eine geringere
Konzentration der Wirkstoffe untersucht werden.