DE60126959T2

DE60126959T2 - Verfahren und vorrichtung zur echtzeit-fluoreszenzbestimmung von spurenelementen

Info

Publication number: DE60126959T2
Application number: DE60126959T
Authority: DE
Inventors: Dwight Sherod GLAXOSMITHKL Research Triangle Park WALKER
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2021-08-30
Also published as: AU8688401A; AU2001286884B2; WO2002018921A3; DE60126959D1; ATE355516T1; US20040027567A1; EP1314021A2; IL154256A0; US7456952B2; ES2282286T3; US7277168B2; EP1314021B1; JP2004507759A; WO2002018921A2; CA2420665A1; US20070091308A1; IL154256A; ZA200300895B

Description

Gebiet der vorliegenden Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf Spektroskopiesysteme. Noch genauer bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren und ein System zur Echtzeit-Fluoreszenzbestimmung von Spurenelementen.
Hintergrund der Erfindung
Beginnend in den frühen 1970er Jahren wurde herausgefunden, daß bestimmte Arzneimittel in Trockenpulverform direkt in die Lungen durch Inhalation durch den Mund oder durch Einatmen über die Nase verabreicht werden können. Dieser Prozeß gestattet dem Arzneimittel, das Verdauungssystem zu umgehen, und unter manchen Umständen können geringere Dosen verwendet werden, um die gleichen gewünschten Ergebnisse wie bei oral verabreichten Arzneimitteln zu erzielen.
Zahlreiche sogenannte Dosierpulverinhalatoren ("metered dose powdered inhalers", "MDPI") oder Zerstäuber, die inhalierbare Nebel von Arzneimitteln zur Verfügung stellen, sind in der Technik bekannt. Veranschaulichend sind die Geräte, die in den US-Patenten 3,507,277, 4,147,166 und 5,577,497 offenbart werden.
Die meisten MDPI-Geräte im Stand der Technik verwenden pulverisiertes Arzneimittel, das in einer Gelatinekapsel enthalten ist. Die Kapseln werden typischerweise durchlöchert und eine dosierte Menge des pulverisierten Arzneimittels wird langsam durch ein teilweises Vakuum, durch Einatmung des Benutzers oder durch Zentrifugalkraft entnommen.
Verschiedene MDPI-Geräte, wie z.B. die, die im US-Patent 5,873,360 offenbart werden, verwenden einen Folien-Blisterstreifen. Bezugnehmend auf 1 schließt der Folien-Blisterstreifen 10 eine Mehrzahl von individuellen versiegelten Blasen (oder Taschen) 12 ein, die das pulverisierte Arzneimittel umhüllen. Während des Betriebs werden die Blasen 12 gleichermaßen durchlöchert, um die dosierte Menge des pulverisierten Arzneimittels freizusetzen.
So wie von einem gewöhnlichen Fachmann eingeschätzt wird, ist die Bereitstellung einer präzisen Dosierung des Arzneimittels in jeder Kapsel oder Blase zwingend erforderlich. Die US-Regierung schreibt tatsächlich vor, daß 100 % der MDPI-Formulierungen kontrolliert werden müssen, um sicherzustellen, daß die Formulierungen die vorschriftsmäßige Menge des verschriebenen Arzneimittels oder Medikaments enthalten.
Zahlreiche Technologien, wie z.B. Röntgendiffraktometrie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) und UV/VIS-Analyse wurden verwendet, um MDPI-Formulierungen (d.h. pharmazeutische Zusammensetzungen) zu analysieren. Es gibt jedoch zahlreiche Nachteile, die mit den konventionellen Technologien verbunden sind.
Ein Hauptnachteil der genannten Technologien ist, daß die meisten von ihnen Proben benötigen, die aus abgelegenem, schwer zugänglichem oder gefährlichem Umfeld gesammelt werden müssen und/oder umfangreiches Vermessen der Proben erfordern, das sowohl zeitraubend als auch unerschwinglich teuer ist. Ein weiterer Nachteil ist, daß der Nachweis von winzigen Mengen von Spurenelementen, einschließlich der Wirkstoffe oder Medikamente, oft schwierig oder unmöglich ist.
Es wurden zahlreiche Technologien zur Beobachtung und Kontrolle von Verfahren verwendet, die die Herstellung von pharmazeutischen Produkten betreffen. WO 00/03229, Astra Aktiebolag zugeordnet, offenbart ein Verfahren zur Kontrolle des Verfahrens zur Herstellung einer Beschichtung eines pharmazeutischen Produkts durch die Durchführung einer spektrometrischen Messung an der Beschichtung, Erzeugung eines Probenvektors der Meßwerte aus der spektroskopischen Messung und Gebrauch dieser Information in Verbindung mit Kontrollwerten, um die Qualität der Beschichtung auszuwerten und den Herstellungsprozeß zu kontrollieren. DE 28 07 060 lehrt eine Vorrichtung zur Kontrolle von Tablettenverpackungen oder anderen Streifenverpackungen, die aus opaker Folie geformt sind, mit Hilfe von optisch-elektrischen Mitteln, um das Vorhandensein oder Fehlen einer oder mehrerer Tabletten zu überprüfen. FR 27 09 472 lehrt ein Verfahren zur Kontrolle von aufeinanderfolgenden Produkten während ihrer Serienproduktion, Weiterverarbeitung und/oder Weitergabe, und eine Vorrichtung, um eine solche Kontrolle auszuführen. Das Verfahren beinhaltet das Abtasten von sich schrittweise bewegenden Produkten durch den Einsatz chronologisch aufeinanderfolgender Linien von Bildpunkten und das Vergleichen eines digitalen Ergebnisses des kontrollierten Abtastens mit wenigstens einem vorher festgelegten Standardergebnis.
Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren und ein System zur Hochgeschwindigkeits-, Echtzeit-, Online-Fluoreszenzbewertung von Wirkstoffen und Spurenelementen zur Verfügung zu stellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren und ein System zum Hochgeschwindigkeits-, Echtzeit-, Online-Fluoreszenznachweis von winzigen Mengen von Wirkstoffen und Spurenelementen zur Verfügung zu stellen.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren und ein System zur Hochgeschwindigkeits-, Echtzeit-, Online-Fluoreszenzbestimmung der Identität und Konzentration von Wirkstoffen und Spurenelementen zur Verfügung zu stellen.
Zusammenfassung der Erfindung
In Übereinstimmung mit den obigen Zielen und solchen, die noch erwähnt und im folgenden ersichtlich werden, ist das System zur Echtzeit-Fluoreszenzbestimmung in Übereinstimmung mit dieser Erfindung in Anspruch 1 dargelegt.
Das Verfahren zur Echtzeit-Fluoreszenzbestimmung gemäß dieser Erfindung ist dargelegt in Anspruch 8.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Weitere Eigenschaften und Vorteile werden aus der folgenden und noch spezielleren Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung deutlich, wie in den beiliegenden Zeichnungen veranschaulicht, in denen sich gleiche Bezugszeichen im allgemeinen auf gleiche Teile oder Elemente durch die Abbildungen hinweg beziehen, und in denen gilt:
1 ist eine perspektivische Ansicht eines Folien-Blisterstreifens des Standes der Technik;
2 ist eine seitliche Aufsicht des Folien-Blisterstreifens, der in 1 abgebildet ist;
3 ist ein Flußdiagramm eines Herstellungsverfahrens eines herkömmlichen Blisterstreifens;
4 ist eine schematische Darstellung des Fluoreszenz-Detektionsmittels gemäß der Erfindung;
5 ist eine Teilaufsicht des Strahlungstransmissionsmittels, die den Weg der einfallenden und emittierten Strahlung gemäß der Erfindung veranschaulicht;
6 ist ein weiteres Flußdiagramm eines Herstellungsprozesses für einen herkömmlichen Folien-Blisterstreifen, das die Beteiligung des Fluoreszenz-Detektionsmittels gemäß der Erfindung veranschaulicht;
7 ist eine perspektivische Ansicht eines herkömmlichen Transportbandes und des Fluoreszenz-Detektionsmittels gemäß der Erfindung;
8 ist ein Teilausschnitt der Aufsicht von vorne auf das Transportband und das Fluoreszenz-Detektionsmittel, die in 7 gezeigt sind; und
9 und 10 sind Graphen, bei denen die einfallende Strahlung gegen die Emissionsstrahlung der hergestellten Verbindungen aufgetragen ist, die den Nachweis der geringen Konzentration der aktiven Spurenelemente gemäß der Erfindung veranschaulichen.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Das Verfahren und das System der vorliegenden Erfindung vermindern oder beseitigen wesentlich die Nachteile und Mängel, die mit den Verfahren und Systemen für den in-situ-Nachweis und der Analyse von Spurenelementen des Standes der Technik verbunden sind. Wie es weiter unten noch ausführlich diskutiert wird, beinhaltet das System im allgemeinen ein Fluoreszenz-Detektionsmittel, das angepaßt ist, um die Hochgeschwindigkeits-, fehlerfreie, in-situ-Bestimmung der Anwesenheit, Identität und Konzentration von Spurenelementen und im besonderen von Wirkstoffen in pharmazeutischen Zusammensetzungen bereitzustellen. Mit dem Ausdruck "Spurenelement" ist ein Inhaltsstoff, eine Komponente oder ein Element einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder einer MDPI-Formulierung gemeint, die eine relative Konzentration (d.h. % der Gesamtmenge) von weniger als 0,5 % besitzt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eines Wirkstoffs oder Elements und eines Arzneimittels.
Es wird zuerst auf 4 Bezug genommen, in der eine schematische Darstellung des Fluoreszenz-Detektionsmittels (allgemein mit 20 bezeichnet) der Erfindung dargestellt ist. Das Fluoreszenz-Detektionsmittel 20 umfaßt im allgemeinen wenigstens ein Strahlungstransmissionsmittel 22, das angepaßt ist, einfallende Strahlung für die Probe 14 bereitzustellen und die Fluoreszenz(emissions)strahlung aus der Probe 14 zu detektieren, und ein erstes Kontrollmittel 24. Wie in 3 dargestellt, beinhaltet das erste Kontrollmittel 24 vorzugsweise eine Lichtquelle 26, um für das Strahlungstransmissionsmittel 22 über die Linie 23a die gewünschte Wellenlänge von Licht oder Strahlung bereitzustellen, einen Analysator 28 zur Analyse der Emissionsstrahlung, die durch das Strahlungstransmissionsmittel 22 detektiert wird, das mit dem Analysator 28 über die Linie 23b in Verbindung ist, und ein Speichermittel zur Speicherung der Fluoreszenzcharakteristika von bekannten Elementen oder Inhaltsstoffen) zum nachfolgenden Vergleich mit der detektierten Emissions(fluoreszenz)strahlung aus der Probe (den Proben) 14.
Wie weiter unten im einzelnen erörtert wird, beinhaltet das Fluoreszenz-Detektionsmittel 20 des weiteren ein zweites Kontrollmittel 29, das vorzugsweise mit der Lichtquelle 26, dem Analysator 28 und dem Beförderungssystem 50 in Verbindung ist, um die Bewegung der Proben 14 auf dem Beförderungssystem 50 mit der einfallenden Strahlungstransmission und Detektion der resultierenden Emissionsstrahlung zu synchronisieren (siehe 7).
Wie es in der Technik für Fluoreszenzmessungen wohlbekannt ist, ist es notwendig, die Emissions-(oder emittierte)-strahlung von der einfallenden Strahlung zu trennen. Dies wird typischerweise dadurch erreicht, daß die Emissionsstrahlung in einem rechten Winkel zu der einfallenden Strahlung gemessen wird.
Jedoch, wie in 5 gezeigt, wird die Emissionsstrahlung I₀ in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entlang einer Linie I'' gemessen (oder detektiert), die im wesentlichen mit der Linie I' zusammenfällt, definiert durch den Weg der einfallenden Strahlung I. Gemäß der Erfindung ist die Wellenlänge der Emissionsstrahlung I₀ zu einer höheren Wellenlänge "rotverschoben".
Es ist außerdem bekannt, daß die Beziehung zwischen der Spurenelementkonzentration und der Fluoreszenzintensität (d.h. Emissionsstrahlung) aus dem Beerschen Gesetz abgeleitet werden kann, d.h. F = Φ PO (1-10-α·b·c) Gleichung 1wobei:
F = Fluoreszenzintensität
P_O =Energie der einfallenden Strahlung
α = molares Absorptionsvermögen
b = Weglänge
c = Probenkonzentration (mol/l)
Φ = Quantenausbeute – eine Proportionalitätskonstante und ein Maß
für den Anteil der absorbierten Photonen, die in Fluoreszenzphotonen umgewandelt werden.
Es ist somit klar, daß die Quantenausbeute Φ im allgemeinen weniger als oder gleich eins ist. Es ist außerdem offensichtlich aus Gleichung 1, daß dann, wenn das Produkt α·b·c groß ist, der Ausdruck 10^-α·b·c vernachlässigbar im Vergleich zu 1 wird und F konstant wird: F = Φ PO Gleichung 2
Umgekehrt, wenn das Produkt α·b·c klein ist (≤ 0,01), kann gezeigt werden (d.h. Taylor-Reihenentwicklung), daß die folgende Gleichung einen guten Näherungswert der Fluoreszenzintensität liefert: F = 2,303 Φ PO α·b·c Gleichung 3
Demgemäß ist die Fluoreszenzintensität für geringe Konzentrationen der Spurenelemente direkt proportional zur Konzentration. Die Fluoreszenzintensität ist auch direkt proportional zur einfallenden Strahlung.
Da die genannte Beziehung für Konzentrationen bis zu einigen Teilen pro Million gilt, wird Gleichung 3 vorzugsweise im Verfahren der Erfindung verwendet, um die Konzentration des/der Spurenelement(e), die durch das Fluoreszenz-Detektionsmittel 22 detektiert werden, zu bestimmen.
In 3 ist ein Flußdiagramm eines herkömmlichen Blisterstreifenverfahrens gezeigt, und die grundlegenden Schritte, die an der Herstellung eines Folien-Blisterstreifens beteiligt sind, werden darin dargestellt. Gemäß dem Verfahren wird die Grundfolie von einer Rolle 30 für den formgebenden Vorgang 32 zur Verfügung gestellt.
Nachdem die Blasen 12 auf dem Streifen 10 (siehe 1 und 2) geformt sind, wird der Streifen 10 auf Defekte 34 und im besonderen auf Nadellöcher untersucht. Jede Blase 12 auf dem Streifen 10 wird dann mit einer erwünschten MDPI-Formulierung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gefüllt.
Nach dem Füllen wird der Streifen 10 einer zweiten Untersuchung 40 unterzogen. Die zweite Untersuchung umfaßt typischerweise eine vollständige chemische Analyse der pharmazeutischen Zusammensetzung, um die Anwesenheit aller Inhaltsstoffe oder Elemente und ihre entsprechenden Konzentrationen zu bestimmen.
Wie oben erwähnt, beinhaltet die genannte Untersuchung 40 typischerweise das Entfernen einer Probe, den Transfer von der Probe zu einer unabhängigen Stelle oder Anlage und die HPLC- oder UV/Vis-Analyse. Deshalb ist dieser Arbeitsschritt zeitaufwendig und kostenintensiv.
Nach der Untersuchung 40 wird der entsprechende Code 42 auf den Streifen 12 aufgebracht. Der Streifen wird dann auf eine Speicherrolle überführt.
6 zeigt ein weiteres Flußdiagramm des oben erwähnten Folien-Blisterstreifens unter Einbeziehung des Fluoreszenz-Detektionsmittels 20 der Erfindung. Wie in 6 dargestellt, befindet sich das Fluoreszenz-Detektionsmittel 20 vorzugsweise zwischen dem befüllenden 38 und versiegelnden Arbeitsschritt 40.
Wie von einem durchschnittlichen Fachmann eingesehen wird, ist das Fluoreszenz-Detektionsmittel 20 der Erfindung leicht anpassungsfähig an die meisten Verfahren. Des weiteren kann der herkömmliche Untersuchungs-(d.h. Analyse)-arbeitsschritt 38 wegen der systemimmanenten Präzision und engen Maßgaben (die aufgrund des Detektionsmittels 20 möglich sind) ausgeschaltet werden. Wie jedoch in 6 dargestellt, kann das Fluoreszenz-Detektionsmittel 20 auch in Verbindung mit dem herkömmlichen Untersuchungsarbeitsschritt 38 (gestrichelt abgebildet) verwendet werden.
Bezugnehmend auf 7 und 8 wird das Fluoreszenz-Detektionsmittel 20 der Erfindung nun ausführlich beschrieben. Zuerst bezugnehmend auf 7 ist darin ein herkömmliches Beförderungssystem 50 gezeigt, das so angepaßt ist, daß der Transfer der zwei Blisterstreifen 10a, 10b zu den oben genannten Arbeitsschritten 30, 32, 36, 20, 40, 42 erleichtert ist. Wie in 7 dargestellt, befindet sich das Strahlungstransmissionsmittel 22 nahe an dem Beförderungssystem 50 und deshalb an den darauf positionierten Blisterstreifen 10a, 10b.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfaßt das Strahlungstransmissionsmittel 22 ein J.Y. Horiba-Fluorometer, der so angepaßt ist, daß er zwei Linien der einfallenden Strahlung (oder der Einstrahlungspulse) 25a, 25b bereitstellt. Gemäß der Erfindung ist die erste Linie der einfallenden Strahlung 25a gegen und im wesentlichen senkrecht zum ersten Blisterstreifen 10a und daher dem Probenweg (allgemein als SP₁ bezeichnet) gerichtet, und die zweite Linie der einfallenden Strahlung 25b ist gegen und im wesentlichen senkrecht zum zweiten Probenweg (allgemein als SP₂ bezeichnet) gerichtet. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen, die nicht gezeigt sind, ist das Strahlungstransmissionsmittel 22 angepaßt, um eine Linie der einfallenden Strahlung (z.B. 25a) bereitzustellen, um ein Einzel-(anstatt eines Doppel-)Blisterstreifenverfahren zu ermöglichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erzeugt und stellt das erste Kontrollmittel 24 eine Mehrzahl von Einstrahlungspulsen verschiedener Wellenlängen bereit, vorzugsweise im Bereich von 200 bis 800 nm. Gemäß der Erfindung wird mindestens jeweils eine der Proben 14 mit mindestens jeweils einem der Einstrahlungspulse bestrahlt, wenn sie den jeweiligen Probenweg SP₁, SP₂ durchläuft. In einer bevorzugten Ausführungsform wird jede Probe 14, die unter dem Strahlungstransmissionsmittel 22 hindurchgeht, mit einer einfallenden Strahlung über einen vorgegebenen, geeigneten Bereich von Wellenlängen bestrahlt, der imstande ist, eine Fluores zenzantwort in wenigstens einem Zielelement (oder Inhaltsstoff) hervorzurufen.
Die Anmelder haben herausgefunden, daß der genannte Wellenlängenbereich der einfallenden Strahlung eine eindeutige Fluoreszenzantwort in den Spurenelementen und im besonderen in den Wirkstoffen, die eine relative Konzentration im Bereich von 0,3 bis 0,5 % haben, hervorrufen wird.
Wie oben erwähnt, wird die Emissions(fluoreszenz)strahlung durch das Strahlungstransmissionsmittel 22 detektiert, und wenigstens ein erstes Signal, das auf die Proben-Fluoreszenzcharakteristika hindeutet, wird dem Analysator 28 mitgeteilt. Gemäß der Erfindung wird dann die Emissionsstrahlung mit den gespeicherten Fluoreszenzcharakteristika von bekannten Elementen verglichen, um das Element oder die Elemente (oder Spurenelement(e)) in den Proben 14 zu identifizieren. Die Konzentration des/der Element(e) kann ebenso durch die Gleichungen, die oben angegeben sind (z.B. Gleichung 3), bestimmt werden.
Wie schon weiter oben im Text angedeutet, wird das Fluoreszenz-Detektionsmittel 20 außerdem so eingestellt, daß es mit dem Beförderungssystem 50 abgeglichen ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beinhaltet das Fluoreszenz-Detektionsmittel 20 ein zweites Kontrollmittel 29, das in Verbindung mit dem ersten Kontrollmittel 24 und dem Beförderungssystem 50 steht. Das zweite Kontrollmittel 29 ist so konstruiert und angepaßt, daß die Bewegung der Proben 14 auf dem Beförderungssystem 50 mit der Bestrahlung jeder Probe 14 synchron läuft, wenn sie einen entsprechenden Probenweg SP₁ und SP₂ durchläuft. Daher ist eine 100 %ige Überprüfung jeder Probe 14, die in den Blistern 12 enthalten ist, gewährleistet.
Darüber hinaus wird die angegebene synchronisierte Probenfluoreszenz-Detektion und Analyse vorzugsweise bei einer Rate (oder Geschwindigkeit) von näherungsweise 1 Probe/s bewerkstelligt. Daher stellen das Verfahren und das System der Erfindung eine Hochgeschwindigkeits-, fehlerfreie, Online-Analyse von MDPI-Formulierungen und anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verfügung, die in der Technik einmalig ist.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele erläutert. Die Beispiele werden nur zum Zweck der Veranschaulichung vorgelegt und dienen nicht dazu, den Umfang der Erfindung zu beschränken.
Beispiel 1
Eine MDPI-Formulierung, die >99,5 % Lactose und <0,5 % Wirkstoff umfaßt, wurde hergestellt. Unter Bezugnahme auf 9 wurde die MDPI-Formulierung und eine Referenz-Lactoseprobe einem vorher festgelegten, geeigneten Bereich von einfallender Strahlung ausgesetzt, um eine Fluoreszenzantwort hervorzurufen. Wie einem durchschnittlichen Fachmann ersichtlich sein wird, wird die einfallende Strahlung durch den Ziel-Inhaltsstoff oder das Element der MDPI-Formulierung festgelegt und daher davon abhängig sein.
Wie in 9 dargestellt, wird eine eindeutige Fluoreszenzantwort, die den Nachweis des Wirkstoffs wiedergibt, mit einem Einstrahlungsniveau im Bereich von ca. 350 bis 500 nm erhalten. Die genannten Fluoreszenzspektren weisen außerdem darauf hin, daß ein Wirkstoff oder ein Spurenelement, das eine relative Konzentration von weniger als 0,5 % hat, leicht mit Hilfe des Fluoreszenz-Detektionsmittels der Erfindung detektiert werden kann.
Wie einem durchschnittlichen Fachmann ersichtlich sein wird, können die genannten Fluoreszenzspektren mit den gespeicherten Kalibrierungs-(oder Referenz-)-spektren durch konventionelle Mittel verglichen werden, um den detektierten Wirkstoff (oder das Spurenelement) zu identifizieren. Wie weiter oben im Text erwähnt, können des weiteren die Konzentrationen des detektierten Wirkstoffs auch durch die bekannten Gleichungen (siehe Gleichung 3) bestimmt werden.
Die Anmelder haben außerdem herausgefunden, daß die darauffolgende Behandlung der MDPI-Formulierung mit einfallender Strahlung in demselben Bereich eine geringe, wenn überhaupt, Abweichung in der detektierten Emissionsstrahlung hervorruft. Tatsächlich waren die so erhaltenen Fluoreszenzspektren praktisch identisch.
Demgemäß kann mit Hilfe des Fluoreszenz-Detektionsmittels der Erfindung eine Toleranzgrenze von ± 0,5 nm (d.h. Kalibrierungsemissionsstrahlung ± 0,5 nm) eingesetzt werden. Wie es von einem durchschnittlichen Fachmann anerkannt werden wird, ist die genannte enge "QC"-Spezifikation in der Technik einmalig.
Beispiel 2
Unter Bezugnahme auf 10 werden nun die Fluoreszenzspektren von ähnlichen MDPI-Formulierungen gezeigt, die ~ 0,43 % Wirkstoff (Kurve A), 0,42 % Wirkstoff (Kurve B), ~ 0,41 % Wirkstoff (Kurve C), ~ 0,39 % Wirkstoff (Kurve D) und ~ 0,37 % Wirkstoff (Kurve E) haben. Die genannten Fluoreszenzspektren wurden gleichermaßen mit einem Maß der einfallenden Strahlung im Bereich von etwa 350 bis 500 nm aufgenommen.
Außerdem zeigen die Fluoreszenzspektren (d.h. Kurven A-E), daß mit Hilfe des Fluoreszenz-Detektionsmittels der Erfindung eine scharfe und eindeutige Fluoreszenzantwort in den Wirkstoffen, die eine relative Konzentration im Bereich von etwa 0,37 bis 0,43 % aufweisen, erreicht werden kann.
Wie von einem durchschnittlichen Fachmann anerkannt werden wird, könnte auch eine engere Bande oder ein engerer Bereich der einfallenden Strahlung (z.B. 375–475 nm) verwendet werden, um die relative Konzentration eines Wirkstoffs zu identifizieren und zu bestimmen. Des weiteren könnte ein gerade engerer Bereich der einfallenden Strahlungswellenlängen (d.h. 400–425 nm) oder der einfallenden Strahlung mit einer einzelnen Wellenlänge im genannten Bereich (z.B. 410 nm) verwendet werden, um die "Anwesenheit" des Wirkstoffs zu bestimmen.
Zusammenfassung
Aus der vorangegangenen Beschreibung kann ein durchschnittlicher Fachmann leicht erkennen, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren und ein System zur Hochgeschwindigkeits-, Echtzeit-, 100 % Fluoreszenzüberprüfung von MDPI-Formulierungen und anderen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verfügung stellt. Das erfindungsgemäße Verfahren und System bieten außerdem eine präzise Bestimmung von (i) der Anwesenheit (d.h. qualitative Bewertung) und (ii) der Identität und Konzentration (d.h. quantitative Bewertung) von Wirkstoffen und/oder anderen Spurenelementen, die eine relative Konzentration im Bereich von etwa 0,3 bis 0,5 % haben.
Ein durchschnittlicher Fachmann kann verschiedene Änderungen und Modifikationen an der Erfindung, so wie sie in den angehängten Ansprüchen definiert ist, durchführen, um sie verschiedenen Verwendungen und Bedingungen anzupassen.

Claims

System zur Verwendung in der in-situ-Analyse von pharmazeutischen Proben, wobei das System folgendes umfaßt: Mittel zum Halten einer Mehrzahl der Proben, die wenigstens ein Spurenelement einschließen; Mittel zum Bewegen der Mehrzahl von Proben entlang eines Probenwegs; Mittel zum Erzeugen einer Mehrzahl von Einstrahlungspulsen; Mittel zum Bestrahlen wenigstens einer einzelnen der Proben mit wenigstens einem einzelnen der Einstrahlungspulse während der Bewegung der Proben, wobei die Einstrahlungspulse eine Mehrzahl unterschiedlicher Wellenlängen im Bereich von 200 bis 800 nm haben, die eine Fluoreszenzantwort im Spurenelement induzieren können; Mittel zum Detektieren der resultierenden Fluoreszenz, die von dem Spurenelement emittiert wird; ein erstes Kontrollmittel in Verbindung mit dem Bewegungsmittel und dem einstrahlungserzeugenden Mittel zum Synchronisieren des Mittels zum Bestrahlen jeder der Proben mit dem Bewegungsmittel.
System nach Anspruch 1, das ein zweites Kontrollmittel zum Analysieren von zweiter resultierender Fluoreszenz einschließt, die von jedem der Spurenelemente ausgestrahlt wird.
System nach Anspruch 1, das ein zweites Kontrollmittel zum Speichern von Fluoreszenzcharakteristika von vorgegebenen Elementen und ein Mittel zum Vergleichen der detektierten resultierenden Fluoreszenz einschließt, die von dem Spurenelement emittiert wird, um das Spurenelement in der Mehrzahl von Proben zu identifizieren, wobei das zweite Kontrollmittel ein Mittel zum Bestimmen der relativen Konzentration des Spurenelements in jeder der Proben einschließt.
System nach Anspruch 1, worin die Einstrahlung entlang eines ersten Strahlungswegs gerichtet ist, der den Probenweg kreuzt und im wesentlichen senkrecht dazu ist.
System nach Anspruch 4, worin die emittierte Strahlung im wesentlichen entlang eines zweiten Strahlungswegs detektiert wird, wobei der zweite Strahlungsweg im wesentlichen mit dem ersten Strahlungsweg zusammenfällt.
System nach Anspruch 1, worin die Proben durch das Bewegungsmittel mit einer Mindestrate von einer Probe pro Sekunde bewegt werden.
System nach Anspruch 1, worin das Spurenelement eine relative Konzentration im Bereich von 0,3 bis 0,5 % hat.
Verfahren zur in-situ-Analyse von festen Proben, die wenigstens ein Spurenelement einschließen, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt: Bewegen einer Mehrzahl der Proben entlang eines Probenwegs; Erzeugen einer Mehrzahl von Einstrahlungspulsen; Bestrahlen wenigstens einer einzelnen der Proben mit wenigstens einem einzelnen der Einstrahlungspulse während der Bewegung der Proben, wobei die Einstrahlungspulse eine Mehrzahl unterschiedlicher Wellenlängen im Bereich von 200 bis 800 nm haben, die eine Fluoreszenzantwort in dem Spurenelement induzieren können; Detektieren der resultierenden Fluoreszenz, die von dem Spurenelement emittiert wird; und Vergleichen der detektierten resultierenden Fluoreszenzcharakteristika von vorgegebenen Elementen, um die Spurenelemente in den Proben zu identifizieren.
Verfahren nach Anspruch 8, worin die Proben durch das Bewegungsmittel mit einer Mindestrate von einer Probe pro Sekunde bewegt werden.