DE60126609T3

DE60126609T3 - Behälter für pulverförmige medikamente

Info

Publication number: DE60126609T3
Application number: DE60126609T
Authority: DE
Inventors: Anthony Taylor; Michael GOLDEN
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2000-06-21
Filing date: 2001-06-05
Publication date: 2012-01-26
Anticipated expiration: 2021-06-06
Also published as: EP1292510A1; JP2003535782A; ES2282261T3; EP1292510B1; US7828150B2; CN1437551A; DE60126609T2; GB0015043D0; DE60126609D1; WO2001098174A1; CA2411109A1; ZA200208212B; EP1292510B2; US20060249419A1; MXPA02012680A; AU2001274086A1; ATE353834T1; US20030140923A1; EP1760008A1; BR0111252A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Behälter und Abgabevorrichtungen für Medikamentenpulver. Insbesondere betrifft die Erfindung Trockenpulverinhalationsabgabevorrichtungen und Komponenten davon, die den Feuchtigkeitsaufbau darin wesentlich mildern oder reduzieren.
Hintergrund der Erfindung
Medikamente zur Behandlung von respiratorischen Störungen werden häufig als Trockenpulverformulierungen durch den Mund oder die Nase verabreicht. Trockenpulvermedikamentabgabevorrichtungen wie Inhalatoren werden in der Verabreichung dieser Wirkstoffe verwendet, wobei die Inhalation durch den Patient zur Aufnahme einer festgelegten Dosierung von Medikament durch die Nase oder den Mund führt. Der Wirkstoff kann als trockenes Pulver innerhalb eines Reservoirs im Körper des Inhalators gespeichert werden, wobei eine Dosierkammer zur Verabreichung einer festgelegten Dosis von Medikament verwendet wird. Alternativ setzen fortgeschrittenere Medikamentenabgabevorrichtungen Medikamententräger wie individuelle Kapseln oder Blisterverpackungen/streifen ein, die definierte Dosen von pulverförmigem Wirkstoff enthalten.
Patienten vertrauen häufig auf der durch Trockenpulverinhalatoren übertragenen Medikation zur schnellen Behandlung von respiratorischen Störungen, die hinderlich und in manchen Fällen lebensbedrohend sind. Es ist deshalb wesentlich, das die verschriebene Dosis von Wirkstoff genau und durchgehend übertragen wird, um die Nöte des Patienten zu erfüllen und den Anforderungen der Zulassungsbehörden gerecht zu werden.
Ein Problem, das bei der Lagerung und Produktlebensdauer eines Inhalators auftreten kann, ist das Eindringen von Feuchtigkeit in das Medikamentenpulver. Ein Aufbau von Feuchtigkeit kann die Verabreichung einer effektiven Dosis von Medikament verhindern, indem eine Zunahme der Teilchengröße und/oder Anhaftung von hygroskopischen Teilchen an den Wänden des Träger oder der Vorrichtung verursacht wird, was zu einer reduzierten Aufnahme über die Inhalation durch den Patienten führt. In extremen Fällen kann der Feuchtigkeitsaufbau, abhängig von der chemischen Natur des Medikaments, zum Abbau des Wirkstoffs führen.
Ein weiteres Problem kann eine mikrobielle Verunreinigung sein, die häufig durch die unerwünschte Gegenwart von überschüssiger Feuchtigkeit begünstigt wird.
Die Anmelder haben festgestellt, daß der Einschluß eines Trockenmittels in den Wänden des Medikamententrägers die zuvor genannten Probleme signifikant verbessern kann.
WO 99/32180 lehrt den Einschluß von feuchtigkeitsdurchlässigen Kammern, die Trockenmittel in einer Blisterverpackung enthalten. US-PS 5,740,793 offenbart den Einschluß einer Trockenmittelkartusche in einem Inhalator oder der Medikamententrägerkassette. US-PS 5,394,868 beschreibt eine Kammer in einem Pulverinhalator zum Aufbewahren einer Trockenmittelsubstanz. Die Verwendung von Trockenmittelfiltern in Medikamentenabgabevorrichtungen wird in den US-PSen 5,687,746 und 5,775,320 und in WO 89/01348 beschrieben.
WO 96/33103 beschreibt einen Transport- und Lagerbehälter mit einem Körper und einem Deckel, die zusammen einen Einschluß erzeugen, der aus thermoplastischem Kunststoff aufgebaut ist und wenigstens einen Einsatz aus hochkonzentriertem Trockenmittel einschließt, das damit geformt ist.
EP 0 455 463 A1 beschreibt ein Bahnmaterial, das diskrete Einbuchtungen umfaßt, die zumindest teilweise mit mikronisiertem Medikament gefüllt sind und die nützlich als oder in einer Wirkstoffübertragungsvorrichtung sind. Es wird ebenfalls beschrieben, daß ein Trockenmittel im Bahnmaterial aufgenommen sein kann.
US-PS 6,050,400 beschreibt eine Packung, die ein Fläschchen oder eine Spritze umfaßt, das/die in einem äußeren Behälter eingeschlossen ist, der weniger durchlässig für Wasserdampf ist, wobei der Zwischenraum zwischen den inneren und äußeren Behältern ein Trockenmittel enthält.
US-PS 6,029,663 beschreibt ein Pulverlager- und -überstragungssystem für einen Wirkstoffpulverinhalator, das eine Trägerscheibe mit einer Blisterschale aufweist, die durch eine Scherschicht versiegelt ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Träger für ein Medikamentenpulver gemäß Anspruch 1 bereitgestellt.
Verpackungen in Blisterverpackungsform, die erwogen werden, sind Verpackungen, die multiple Einheitsdosisblister enthalten, die aufeinanderfolgend oder in anderer Weise, wie zum Beispiel in einer Reihenform, angeordnet sind. Eine besondere Multieinheitsdosisanordnung umfaßt einen ausgedehnten Streifen mit in Reihe darauf angeordneten multiplen Blistern (Bläschen).
Geeignete Metallfolien schließen Aluminium- oder Weißblechfolie mit einer Dicke von 5 bis 100 μm, bevorzugt 10 bis 50 μm, wie zum Beispiel 20 bis 30 μm, ein. Geeignete organische polymere Materialien schließen Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Polyethylenterephthalat ein.
In einem Aspekt ist der organische polymere Kunststoff ein Thermoplast.
In noch einem anderen Aspekt ist der organische polymere Kunststoff ein Polyamid.
Bevorzugt ist das Trockenmittel aus der Gruppe ausgewählt, die aus Kieselgel, Zeolith, Aluminiumoxid, Bauxit, wasserfreiem Calciumsulfat, aktiviertem Bentonitton, wasserabsorbierendem Ton, Molekularsieb und beliebigen Mischungen daraus besteht.
In geeigneter Weise ist das Medikament zur Behandlung von respiratorischen Störungen geeignet. Bevorzugt ist das Medikament Salmeterolxinafoat, Fluticasonpropionat oder eine Kombination daraus.
Geeignete Materialien werden in WO 99/62697 und WO 00/17258 im Namen von Capitol Speciality Plastics Inc. beschrieben.
Geeignete Materialien umfassen eine Thermoplast/Trockenmittel-Mischung. Beispiele für Thermoplaste schließen Polyolefin, Polyethylen, Polycarbonat, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Methacrylat-Copolymer, Polyvinylchlorid, Polystyrol, Polyester, Polyesteramid, Polyacrylester und Polyvinylidenchlorid, Acryl, Polyurethan, Polyacetal und Polycarbonat ein. Diese und andere Thermoplaste können entweder einzeln oder in Kombinationen verwendet werden.
Die Konzentration des im Thermoplast eingefangenen Trockenmittels (z. B. vermischt oder vermengt) kann fünfundsiebzig Prozent (75%) bis nicht mehr als achtzig Prozent (80%) gewichtsbezogen übersteigen, so daß sich fünfundsiebzig Prozent (75%) bis achtzig Prozent (80%) gewichtsbezogen erstrecken kann. Typischerweise wird die Trockenmittelkonzentration jedoch in einen Bereich von vierzig bis fünfundsiebzig Prozent (40–75%) Trockenmittel zu Thermoplast gewichtsbezogen fallen. Diese Konzentration wird als eine hohe Konzentration für die meisten Thermoplaste betrachtet. Die maximalen erträglichen Trockenmittelkonzentrationen werden unter den verschiedenen Typen von Thermoplasten aufgrund ihrer sich unterscheidenden Eigenschaften variieren. Für den Fall von Polyethylen oder Polypropylen wird die maximale Konzentration an Trockenmittel zum Beispiel fünfundsiebzig Prozent (75%) gewichtsbezogen sein. Wenn die Trockenmittelkonzentrationen in den Thermoplasten zunehmen, vermindert sich die Leistung des Materials auf inakzeptable Werte. Bei geringeren Mengen von Trockenmittelkonzentrationen könnten sich ca. vierzig Prozent (40%) bis zu so wenige wie dreißig Prozent (30%) erstrecken, wo die Grenzen eines funktionsfähigen Produkts erreicht sind.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
2a ist eine Querschnittsseitenansicht eines erfindungsgemäßen Einzelmedikamenten-Blisterstreifens, der mit einem Trockenmittel imprägniert ist.
2b ist eine Aufsicht eines in 2a illustrierten Medikamenten-Blisterstreifens.
3a ist eine Querschnittsseitenansicht eines Einzelmedikamenten-Blisters mit einem Laminat, das ein Trockenmittel umfaßt.
3b ist eine Aufsicht eines in 3a illustrierten Medikamenten-Blisterstreifens.
4a ist eine Querschnittsseitenansicht eines Einzelmedikamenten-Blisters mit einem Ring, der ein Trockenmittel enthält, imprägniert in das Laminat, das die Blistertasche umgibt.
4b ist eine Aufsicht des in 4a gezeigten Medikamentenblisters.
6 zeigt eine Querschnittsansicht eines Trockenpulverinhalators, der einen erfindungsgemäßen Medikamententräger umfaßt.
7 ist eine Aufsicht einer Verpackung, die zur Lagerung eines Trockenpulverinhalators geeignet ist, der einen erfindungsgemäßen Medikamententräger umfaßt.
8 ist eine Seitenansicht der Verpackung von 7.
9 ist eine aufgeschnittene Bodenansicht einer Verpackung, die zur Lagerung eines Trockenpulvers darin geeignet ist.
10 ist eine Querschnittsansicht einer Verpackung zur Lagerung eines Trockenpulverinhalators darin.
Ausführliche Beschreibung der Zeichnungen
2a zeigt eine Schnittseitenansicht eines Einzelblisterstreifens 106, der eine Tasche 107, die Trockenpulver 105 enthält, eine Basis 110 und einen Deckel umfaßt, der Laminate 114, 115 umfaßt. Der Deckel ist aus einem Metallfolienlaminat 114 zusammengesetzt, das an ein Kunststofflaminat 115 gebunden ist. Im Diagramm ist der Deckel 114, 115 hermetisch mit der Basis 110 durch geeignete Mittel (z. B. Klebung, Verschweißung) versiegelt. Basis 110 umfaßt einen organischen polymeren Kunststoff, der mit Trockenmittel 103 imprägniert ist. Bei der Verwendung absorbiert das Trockenmittel etwaige Feuchtigkeit, die durch den Deckel 114, 115 und die Basis 110 dringt, wobei das Pulver 105 in einem trockenen Zustand gehalten wird, bis der Deckel 114, 115 von der Basis 110 entfernt wird.
Eine Aufsicht des Blisterstreifens 106, die die Taschen 107 zeigt, ist in 2b illustriert. Der laminierte Deckel 114, 115 ist mit der Basis 110 versiegelt, die mit Trockenmittel 103 imprägniert ist.
3a zeigt eine Querschnittsansicht eines anderen Einzelblisterstreifens 206, der nicht gemäß der Erfindung ist. Der Blisterstreifen 206 ist aus mehreren laminierten Bahnen zusammengesetzt, wobei der Deckel aus Metallfolie 214 und Kunststofflaminat 215 gebildet ist, während die Basis Kunststofflaminate 210 und 211 umfaßt. Das Kunststofflaminat 211 umfaßt ein Trockenmittel 203 zur Absorption etwaiger Feuchtigkeit, die durch die laminierten Bahnen 214, 215 und 210 dringt, wodurch der Eintritt in das Medikamentenpulver 205 in der Tasche 207 reduziert wird.
3b ist eine Aufsicht eines Blisterstreifens 206, der mehrere Blister wie in 3a beschrieben zeigt. Metallfolie 214 und Kunststofflaminat 215 bilden einen Deckel, der durch geeignete Haft- oder Schweißmittel mit der Basis von Streifen 206 versiegelt ist. Die Basis umfaßt Kunststofflaminate 210 und 211, wobei Laminat 211 auf der Innenoberfläche der Tasche 207 angeordnet ist und ein Trockenmittel umfaßt.
4a zeigt eine Querschnittsansicht eines Einzelblisterstreifens 306, der nicht gemäß der Erfindung ist. Metallfolie 314 und Kunststofflaminat 315 bilden einen Deckel für die Basis 310, die hermetisch miteinander versiegelt sind, um Feuchtigkeitseintritt in die Tasche 307 zu reduzieren, die Medikamentenpulver 305 enthält. Der Umfang der Tasche 307 ist von einem Ring 319 innerhalb der Basis 310 umgeben, der Trockenmittel 303 umfaßt, das Feuchtigkeit absorbiert, die in den Blister dringt, insbesondere zwischen der Deckelbahn 315 und der Basisbahn 310.
Eine Aufsicht des in 4a gezeigten Einzelblisterstreifens 314 ist in 4b illustriert. Der Ring 319 aus Material, das Trockenmittel 303 umfaßt, umgibt Tasche 307, wodurch etwaige Feuchtigkeit, die in die Tasche 307 durch die Folie 314 und die Laminate 315 und/oder die Basisbahn 310 dringt, zusammen mit Feuchtigkeitseintritt zwischen dem Decke und den Basisbahnen 315, 310 absorbiert wird.
6 zeigt eine vereinfachte Querschnittsaufsicht eines Trockenpulverinhalators, der einen erfindungsgemäßen Medikamententräger umfaßt. Der Inhalator 540 gibt Einheitsdosen von Medikamentenpulver aus einem Medikamentenblisterstreifen 506 ab. Der Inhalator umfaßt ein äußeres Gehäuse 544, das einen Medikamentenstreifen 506 im Körper 521 einschließt. Der Medikamentenstreifen kann zum Beispiel einer der in 2a bis 4b oben beschriebenen sein. Die Innenwände von Körper 521 umfassen ein Trockenmittel (nicht gezeigt), das die Feuchtigkeitsmengen im Innenraum des Inhalators reduziert, wodurch das Medikamentenpulver im Streifen 506 geschützt wird. Der Patient verwendet den Inhalator durch Halten der Vorrichtung an seinen Mund, Herabdrücken des Hebels 538 und Inhalieren durch das Mundstück 535. Das Herabdrücken des Hebels 538 aktiviert den internen Mechanismus des Inhalators, so daß der Deckel 514 und die Basisbahnen 510 des aufgewickelten Medikamentenblisterstreifens 506 am Schaltrad 541 durch Verwendung von Zugrad 542 und Basisrad 543 getrennt werden. Eine Einheitsdosis von pulverförmigem Medikament in der Blistertasche 507 wird freigesetzt und kann durch den Patienten durch die Ausgangsöffnung 533 und das Mundstück 535 inhaliert werden.
7 zeigt eine Aufsicht eines Behälterlagersystems zur Lagerung eines Trockenpulverinhalators darin. Das Behälterlagersystem 650 schließt eine Verpackung oder Umhüllung 652 ein, die Mehrfachschichten aus Material 970, 972, 974 einsetzt (siehe 10). Die Verpackung 652 schließt ferner Lamellennähte 654, 656 ein, die entlang zweier paralleler Seitenkanten der Verpackung und entlang einer einzelnen Längskante der Verpackung 652 angeordnet sind. Die Verpackung 652 umfaßt ein Trockenmittel oder ist alternativ ausgekleidet, überzogen oder imprägniert mit einem Trockenmittel.
Die Anzahl und der Typ der Lamellennähte 654, 656 sind nicht auf die in den Zeichnungen gezeigten Typen beschränkt. Die Verpackung 652 kann zusätzliche Nähte oder signifikant weniger Nähte, wie z. B. eine kontinuierliche einzelne Naht, einschließen. Die Orientierung der Nähte 654, 656 ist nicht auf die in den Zeichnungen gezeigte Orientierung beschränkt. Die Orientierung der Nähte 654, 656 ist typischerweise eine Funktion der Versiegelungsvorrichtung, und solche Nähte können in einer Weise orientiert sein, die wesentlich die Herstellungseffizienz erhöht. während der Herstellung kann die Längsnaht 654 zuerst durch Heißversiegelung gebildet werden, und die zwei Endnähte 656 können dann durch Heißversiegelung zum Verschließen der Verpackung gebildet werden. Andere Typen von Nähten schließen ohne Beschränkung Nähte vom Zwickeltyp, die überschüssiges Material einschließen, das Dehnungsfähigkeit liefert, Nähte vom genähten Typ oder mechanisch gequetschte Nähte oder andere ähnliche Strukturen ein.
Das Behälterlagersystem schließt einen Trockenpulverinhalator 820 (siehe 9) wie den in 6 beschriebenen ein.
8 zeigt eine Seitenansicht des Behälterlagersystems der 7. Die Lamellennähte 654 und 656 in 7 werden durch eine herkömmliche Heißversiegelungsvorrichtung gebildet, die mechanisch die Seiten der Verpackung 750 zusammenquetscht, während gleichzeitig Hitze für die Seiten 654, 656/756 bereitgestellt wird (7 und 8). Die Heißversiegelungsvorrichtung hat typischerweise elektrische Heizelemente, die zur Erzeugung des Musters der Lamellennähte 654, 656/756 geformt sind, wobei die Lamellennähte multiple Rippen 658/758 einschließen. Der Versiegelungsmechanismus des Behälterlagersystems 650/750 ist nicht auf Heißversiegelungsvorrichtungen beschränkt. Andere Versiegelungsvorrichtungen schließen ohne Beschränkung Klebeversiegelungsmaschinen, Ultraschallschweißmaschinen, Elektronenstrahlbestrahlungsmaschinen und andere ähnliche Versiegelungsvorrichtungen ein.
Wie in 7 gezeigt, hat die Verpackung 750 bevorzugt eine im wesentlichen rechteckige Konfiguration mit einem im wesentlichen elliptischen Querschnitt, jedoch andere Formen schließen ohne Beschränkung kreisförmige, quadratische, dreieckige, trapezoide, pentagonale, hexagonale, oktagonale und andere ähnliche Formen ein. Die Form der Verpackung 750 ist bevorzugt eine Funktion der Form des eingeschlossenen Medikamentenpulverbehälters 34 sowie der Menge und des Typs des Lagerraums, da die Verpackung 752 aus flexiblen Materialien hergestellt ist, wie nachfolgend in weiterem Detail beschrieben werden wird.
9 zeigt eine aufgeschnittene Bodenansicht einer Verpackung zur Lagerung eines Trockenpulverinhalators darin. Die Verpackung 852 stellt ein eingeschlossenes Volumen 860 bereit, in dem der Inhalator 820 darin angeordnet ist. Die Größe des eingeschlossenen Volumens 860 kann gemäß der Größe des Inhalators 820 und der darauf bezogenen Teile eingestellt werden. Bevorzugt ist das eingeschlossene Volumen 860 von einer Größe, die eine relative Leichtigkeit des Verschließens der jeweiligen Seiten und Schichten 852, 26 und 28 ohne wesentliches Strecken der Verpackung 852 erlaubt. Das eingeschlossene Volumen 860 kann vor der Bildung der Lamellennähte 858, 854 (nicht gezeigt) substantiell evakuiert werden, um etwaigen Wasserdampf wesentlich zu reduzieren, der im eingeschlossenen Volumen 860 vorhanden ist. Das eingeschlossene Volumen 860 kann zu einem solchen Grad evakuiert werden, daß das eingeschlossene Volumen 860 eine Vakuumregion um den Medikamenteninhalator 820 ist. Während das eingeschlossene Volumen 860 konstant bleiben kann, kann sich seine relative Form gemäß der Verschiebung des Inhalators 820, der im eingeschlossenen Volumen 860 angeordnet ist, verändern.
Ein poröser Behälter für feuchtigkeitsabsorbierendes Material 862 liegt benachbart zum Mundstück 835 in einer losen oder freifließenden Weise. Alternativ kann das feuchtigkeitsabsorbierende Material 862 mit der Innenseite der flexiblen Verpackung gesichert sein. Alternativ kann der feuchtigkeitsabsorbierende Behälter 862 an eine Klammerstruktur wie einen Ring gebunden sein, der am Inhalator 820 befestigt ist.
Das feuchtigkeitsabsorbierende Material kann an die Außenoberfläche des Mundstücks 835 durch eine Befestigungsvorrichtung wie ein Gummiband 863 gebunden sein. Die Befestigungsvorrichtung 863 ist bevorzugt ein entfernbarer elastischer Mechanismus wie ein Gummiband. Andere Befestigungsvorrichtungen schließen ohne Beschränkung Haftvermittler, Klebebänder, Schrumpffolien, Befestigungsmittel wie Schrauben, Nägel oder Nieten, Kompartimente, die Teil des Mundstückgehäuses sind, und andere ähnliche Befestigungsvorrichtungen ein. Alternativ (nicht gezeigt) kann eine Mehrzahl von Perlen aus Material, das ein Trockenmittel umfaßt, im eingeschlossenen Raum 860 plaziert sein. In ähnlicher Weise können andere Träger, die Trockenmittel umfassen, im Raum 860 eingeschlossen sein, um überschüssige Feuchtigkeit aus dem Einschluß zu absorbieren.
10 ist eine Querschnittsansicht der Verpackung zur Lagerung eines Trockenpulverinhalators der 9. Die amorphe Form des eingeschlossenen Volumens 960 beruht auf den flexiblen Materialien, die die Schichten 970, 972, 974 der Verpackung 952 ausmachen. Das eingeschlossene Volumen 960 kann in der Größe variiert werden, so daß es sich im wesentlichen der Form des Inhalators und etwaiger darauf bezogener Teile anpassen kann, oder so daß das eingeschlossene Volumen 960 größer als der Inhalator 820 wie in 9 gezeigt ist. Wenn das eingeschlossene Volumen eine Größe hat, die im wesentlichen äquivalent der Oberfläche des Inhalators 820 und darauf bezogener Teile ist, passen sich die Schichten 970, 972 und 974 aus Material im wesentlichen der Form des Inhalators und darauf bezogener Teile an. Die Verpackung wird bevorzugt in einen getrennten, steiferen Behälter wie einen Papier- oder Kartonkasten (nicht gezeigt) plaziert, der typischerweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird. Die Verpackung kann sich während der Lagerung aufgrund langsamer Leckage von flüchtigen Stoffen aus den Kunststoffen ausdehnen, die den Körper des Inhalators bilden. In dieser Situation kann sich die Form der Verpackung in einem gewissen Ausmaß der inneren Form des steifen Behälters anpassen, falls das Volumen des steifen Behälters gerade geringfügig größer als das ausgedehnte Volumen der flexiblen Verpackung ist.
Flexible Verpackungsmaterialien
Das flexible Verpackungsmaterial kann jedes Material sein, das undurchlässig oder im wesentlichen undurchlässig für Feuchtigkeit ist. Das Verpackungsmaterial ist bevorzugt durchlässig für flüchtige Stoffe, die aus den Kunststoffen entweichen können, die den Körper des Inhalators und/oder des Medikamententrägers bilden, durch Diffusion oder in anderer Weise, wodurch ein Druckaufbau verhindert wird.
Zur Vereinfachung der Herstellung und zur Bereitstellung der notwendigen Eigenschaften für das Verpackungsmaterial umfaßt das flexible Verpackungsmaterial bevorzugt ein nicht-thermoplastisches Substrat (wie eine Metallfolie) und eine darauf vorgesehene heißversiegelbare Schicht und eine zusätzliche Schutzschicht wie eine Polymerfolie aus Polyester. Die heißversiegelbare Schicht ist gewöhnlich auf der Innenoberfläche der zusammengebauten Verpackung vorgesehen. Die zusätzlich Schutzschicht ist gewöhnlich auf der Oberfläche vorgesehen, die der heißversiegelbaren Schicht gegenüberliegt. Ein Beispiel für ein besonders nützliches Folienlaminat ist eine Polyesterfolie, die haftend mit Aluminiumfolie laminiert ist, die haftend mit Ionomerfolie (SURLYN^TM) laminiert ist, zum Beispiel 12 μm Polyester/9 μm Aluminium/50 μm Ionomerfolie, geliefert von Lawson Mardon Singen (LMS). Zur weiteren Reduzierung des Feuchtigkeitseintritts können dickere Metallfolien wie 20 bis 25 μm verwendet werden.
Das Substrat wird bevorzugt aus Aluminiumfolie gebildet. Jedoch schließen andere Metalle für das Substrat ohne Beschränkung Zinn, Eisen, Zink oder Magnesium, die auf einer Bahn durch Vakuumabscheidung oder Sputtern gebildet werden, und eine Carboxylgruppen enthaltende Polyolefinschicht ein, die auf der Metallschicht durch Laminierung gebildet wird.
Die heißversiegelbare Schicht kann aus jedem thermoplastischen oder wärmehärtenden Material wie einem Ionomerharz, Polyolefin oder Cycloolefin-Copolymer gebildet werden. Ionomerharze schließen typischerweise ionisch vernetzte Ethylen-Methacrylsäure- und Ethylen-Acrylsäure-Copolymere ein. Eigenschaften, die diese Ionomerharze von anderen Polyolefin-heißversiegelten Polymeren unterscheiden, sind eine hohe Klarheit, hohe Schlagzähigkeit, geringe Trübung bei der Laminierung, Reißfestigkeit, Abriebbeständigkeit, Zähigkeit im festen Zustand und Feuchtigkeitsundurchlässigkeit. In der bevorzugten Ausführungsform ist die heißversiegelbare Schicht aus SURLYN^TM (ein Ionomerharz) oder einer Form von Polyethylen hergestellt, um ausreichende Heißversiegelungseigenschaften bereitzustellen.
Die äußere Schutzschicht, falls vorhanden, kann aus jedem Material gebildet werden, solange das fertige Laminat die erforderlichen Eigenschaften hat.
Bevorzugt ist die Schutzschicht (z. B. Polyester) haftend an das Substrat (z. B. Aluminium) laminiert, und die Substratschicht ist wiederum haftend an die heißversiegelbare Schicht (z. B. die Ionomerfolie oder SURLYN^TM (ein Ionomerharz)) laminiert. Bevorzugte exemplarische Dicken der drei Schichten schließen eine Schutzschicht von 1 bis 40, bevorzugt 4 bis 30, besonders bevorzugt 10 bis 23 μm und am meisten bevorzugt 12 um; eine Substratschicht von 1 bis 100, bevorzugt 3 bis 70, besonders bevorzugt 5 bis 50 μm, besonders bevorzugt 6 bis 20 μm und am meisten bevorzugt 9 μm ein. Für die heißversiegelbare Schicht schließen bevorzugte exemplarische Dicken solche von 1 bis 100, bevorzugt 5 bis 70, besonders bevorzugt 10 bis 60, besonders bevorzugt 20 bis 55 μm und am meisten bevorzugt 50 μm ein.
Haftvermittler können verwendet werden, um die jeweiligen Schichten aus Materialien miteinander zu verbinden. Die Haftvermittlerschichten haben typischerweise eine wesentlich geringere Dicke relativ zur Dicke des Substrats, der heißversiegelbaren und/oder Schutzschicht, die sie verbinden. Die Anzahl, Größe und Form der Schichten sind nicht auf die in den Zeichnungen gezeigten Schichten beschränkt. Jede Anzahl von Schichten mit relativen Bereichen beliebiger Größe und festgelegten Dicken können verwendet werden, solange die flexible Verpackung ein eingeschlossenes Volumen bildet, das den Eintritt von Wasserdampf und teilchenförmigem Material in das eingeschlossene Volumen substantiell verhindert, während der Austritt etwaiger flüchtiger Stoffe aus dem eingeschlossenen Volumen erlaubt wird, die aus den im Körper des Inhalators oder im Medikamententräger verwendeten Kunststoffen freigesetzt werden. Die Größe, Form und Anzahl der Schichten der Verpackung sind typischerweise eine Funktion der Größe und des Inhalts des Inhalators und/oder Medikamententrägers.
Es wird angenommen, daß die Verpackung in ähnlicher Weise wie ein virtuelles Einwegventil aufgrund der Zusammensetzung der Schichten und aufgrund der Durchgangsrate von Wasserdampfmolekülen in das eingeschlossene Volumen relativ zur Durchgangsrate von Gasmolekülen aus flüchtigen Stoffen aus dem Kunststoff wie Formaldehyd aus dem eingeschlossenen Volumen arbeitet. Die Verpackung erlaubt die Diffusion der flüchtigen Stoffe aus dem eingeschlossenen Volumen, während sie Wasserdampf und andere teilchenförmige Stoffe vom Betreten des eingeschlossenen Volumens substantiell abhält. Einem Überschuß oder einer Leckage der flüchtigen Stoffe wird es erlaubt, aus der Verpackung auszutreten. Die virtuelle Einwegventilfunktion der Verpackung verhindert oder minimiert das Risiko etwaiger plötzlicher Risse oder verhindert oder minimiert den unerwarteten Ausstoß von flüchtigen Stoffen aus dem Kunststoff während der Öffnung der Verpackung.
Feuchtigkeitsabsorbierende Materialien
Dampf- oder feuchtigkeitsabsorbierende Materialien schließen Trockenmittel ein, die aus anorganischen Materialien wie Zeolithen und Aluminiumoxiden hergestellt werden. Solche anorganischen Materialien aus dampf- oder feuchtigkeitsabsorbierenden Materialien haben hohe Wasserabsorptionskapazitäten und vorteilhafte Formen der Wasserabsorptionsisotherme. Die Wasserabsorptionskapazität solcher Materialien variiert typischerweise von 20 bis 50 Gew.-%.
In der bevorzugten Ausführungsform ist das absorbierende Material MINIPAX^®, geliefert von Multisorb Technologies in den Vereinigten Staaten, und Silgelac in Europa (Kieselgel, das innerhalb von TYVEK^® verpackt ist, das ein mit einem mikroporösen Polyurethan gebundenes Nylonnetz ist). Andere exemplarische feuchtigkeitsabsorbierende Materialien schließen ohne Beschränkung Aluminiumoxid, Bauxit, wasserfreies Calciumsulfat, wasserabsorbierenden Ton, aktivierten Bentonitton, ein Molekularsieb oder andere ähnliche Materialien ein, die gegebenenfalls einen feuchtigkeitsempfindlichen Farbindikator wie Cobaltchlorid zur Anzeige einschließen, wenn das Trockenmittel nicht mehr arbeitet.
Medikamente
Geeignete Medikamente können daher ausgewählt werden aus zum Beispiel Analgetika, z. B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Anginazubereitungen, z. B. Diltiazem; Antiallergika, z. B. Cromoglycat (z. B. als Natriumsalz), Ketotifen oder Nedocromil (z. B. als Natriumsalz); infektionsverhindernden Mitteln, z. B. Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden, Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z. B. Metapyrilen; entzündungsverhindernden Mitteln, z. B. Beclomethason (z. B. als Dipropionatester), Fluticason (z. B. als Propionatester), Flunisolid, Budesonid, Rofleponid, Mometason (z. B. als Fuoratester), Ciclesonid, Triamcinolon (z. B. als Acetonid) oder 6α,9α-Difluor-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androsta-1,4-dien-17β-thiocarbonsäure-S-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)ester; Hustenmitteln, z. B. Noscapin; Bronchodilatatozen, z. B. Albuterol (z. B. als freie Base oder Sulfat), Salmeterol (z. B. als Xinafoat), Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol (z. B. als Hydrobromid), Formoterol (z. B. als Fumarat), Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol (z. B. als Acetat), Reproterol) z. B. Hydrochlorid), Rimiterol, Terbutalin (z. B. als Sulfat), Isoetharin, Tulobuterol oder 4-Hydroxy-7-[2-[[2-[[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulfonyl]ethyl]amino]ethyl-2(3H)-benzothiazolon; Adenosin-2α-Agonisten, z. B. (2R,3R,4S,5R)-2-[6-Amino-2-(1S-hydroxymethyl-2-phenylethylamino)-purin-9-yl]-5-(2-ethyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydro-furan-3,4-diol (z. B. als Maleat); α₄-Integrin-Inhibitoren, z. B. (2S)-3-[4-N[4-Aminocarbonyl)-1-piperidinyl]carbonyl)oxy)phenyl]-2-[((2S)-4-methyl-2-([2-(2-methylphenoxy)acetyl]amino)pentanoyl)amino]propansäure (z. B. als freie Säure oder Kaliumsalz); Diuretika, z. B. Amilorid; Anticholinergika, z. B. Ipratropium (z. B. als Bromid), Tiotropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z. B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthinen, z. B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; therapeutischen Proteinen und Peptiden, z. B. Insulin oder Glucagon; Impfstoffen, Diagnostika und Gentherapien. Es wird einem Fachmann klar sein, daß die Medikamente, falls geeignet, in Form von Salzen (z. B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z. B. Niederalkylester) oder als Solvate (z. B. Hydrate) zur Optimierung der Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments verwendet werden können.
Bevorzugte Medikamente werden aus Albuterol, Salmeterol, Fluticasonpropionat und Beclomethasondipropionat und Salzen oder Solvaten davon ausgewählt, z. B. das Sulfat von Albuterol und das Xinafoat von Salmeterol.
Medikamente können auch in Kombinationen übertragen werden. Bevorzugte Formulierungen, die Kombinationen von Wirkstoffen enthalten, enthalten Salbutamol (z. B. als freie Base oder Sulfatsalz) oder Salmeterol (z. B. als Xinafoatsalz) oder Formoterol (z. B. als Fumaratsalz) in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid wie einem Beclomethasonester (z. B. das Dipropionat) oder einem Fluticasonester (z. B. Propionat) oder Budesonid. Eine besonders bevorzugte Kombination ist eine Kombination aus Fluticasonpropionat und Salmeterol oder einem Salz davon (insbesondere das Xinafoatsalz). Eine weitere Kombination von besonderem Interesse ist Budesonid und Formoterol (z. B. als Fumaratsalz).
Mann kann einsehen, daß beliebige der Teile des Medikamententrägers, die das Medikament berühren, mit Materialien wie Fluorpolymermaterialien überzogen sein können, die die Tendenz des Medikaments zur Anhaftung reduzieren. Geeignete Fluorpolymere schließen Polytetrafluorethylen (PTFE) und Fluorethylenpropylen (FEP) ein. Etwaige bewegliche Teile können ebenfalls Überzüge darauf aufgetragen aufweisen, die ihre gewünschten Bewegungseigenschaften steigern. Reibungsüberzüge können deshalb zur Steigerung des Reibungskontakts aufgetragen werden und Schmiermittel zur Reduzierung von Reibungskontakt nach Bedarf verwendet werden.

Claims

Träger für ein Medikamentenpulver, wobei der Medikamententräger in der Form einer Verbundblisterpackung (106; 206; 306) einen oder mehrere Einheitsdosis-Blister, jeweils enthaltend eine Einheitsdosis des Medikamentenpulvers in Trockenpulverform, definiert, wobei die Verbundblisterpackung eine Basisbahn (110; 210; 310) und einen Deckel (114, 115; 214, 215; 314, 315) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass der Deckel einen Metallfolienverbund (114) umfasst und die Basisbahn ein organisches polymeres Plastikmatrial ist, das ein darin vermischtes Trockenmittel (103) umfasst.
Träger gemäss Anspruch 1, wobei der Deckel einen an einen Plastikverbund (114) gebundenen Metallfolienverbund umfasst.
Träger gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei das organische polymere Plastikmaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Polyethylenterephthalat besteht.
Träger gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Trockenmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Kieselgel, Zeolith, Aluminiumoxid, Bauxit, wasserfreiem Calciumsulfat, aktiviertem Bentonitton, wasserabsorbierendem Ton, Molekularsieb und beliebigen Mischungen daraus besteht.
Trockenpulverinhalator (540), der einen Träger gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 umfasst.