DE60125823T2

DE60125823T2 - Zusammensetzung, insbesondere kosmetische zusammensetzung, mit 7-hydroxy-dhea und/oder 7-keto-dhea und zumindest einem isoflavonoid

Info

Publication number: DE60125823T2
Application number: DE60125823T
Authority: DE
Inventors: Lionel Breton
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2000-12-15
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2007-10-11
Anticipated expiration: 2021-11-21
Also published as: US6852326B2; ATE350111T1; FR2818148B1; WO2002047631A1; EP1343459A1; US20040072764A1; DE60125823D1; JP2004515516A; FR2818148A1; EP1343459B1; ES2278680T3; AU2002220803A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung, die das 7-Hydroxy-DHEA und/oder das 7-Keto-DHEA und mindestens ein Isoflavonoid enthält, sowie die Verwendung dieser Zusammensetzung, insbesondere, um den Anzeichen der aktinischen Hautalterung vorzubeugen oder sie zu behandeln.
Das DHEA oder Dehydroepiandrosteron ist ein natürliches Steroid, das im Wesentlichen von den Nebennieren gebildet wird. Das exogene DHEA, das auf topischem oder oralem Weg verabreicht wird, ist für seine Fähigkeit bekannt, die Keratinisierung der Epidermis zu fördern (JP-07 196 467) und trockene Haut zu behandeln, indem die endogene Produktion und Sekretion des Serums verstärkt wird und indem auf diese Weise die Barrierefunktion der Haut gestärkt wird ( US 4 496 556 ). Es wurde in dem Patent US 5 843 932 ferner die Verwendung von DHEA beschrieben, um durch Inhibierung des Verlustes von Collagen und des Bindegewebes der Atrophie der Dermis abzuhelfen. Die Anmelderin konnte schließlich die Fähigkeit des DHEA zeigen, das pergamentartige Aussehen der Haut zu bekämpfen (FR 00/00349), die Pigmentierung der Haut und der Haare zu verändern (FR 99/12773) und die Atrophie der Epidermis zu bekämpfen (FR 00/06154). Diese Eigenschaften von DHEA machen es zum Kandidaten der Wahl als Anti-Age-Wirkstoff.
Von den DHEA-Metaboliten hat das 7α-Hydroxy-DHEA in den letzten Jahren eine besondere Aufmerksamkeit erlangt. Es konnte nämlich gezeigt werden, dass dieser Metabolit, der die hormonale Aktivität des DHEA nicht aufweist, die Proliferation der Fibroblasten und die Lebensfähigkeit der menschlichen Keratinocyten erhöhen kann und als Radikalfänger für freie Radikale wirkt (WO 98/40074). Es konnte an der Ratte außerdem gezeigt werden (WO 00/28996), dass das 7α-Hydroxy-DHEA die Dicke der Epidermis und den Gehalt an Elastin und Collagen der Haut erhöht. Es wurde daher vorgeschlagen, diesen DHEA-Metaboliten zu verwenden, um den schädlichen Wirkungen der UV-Strahlung auf der Haut vorzubeugen und/oder sie zu behandeln, Falten zu bekämpfen und die Festigkeit und den Tonus der Haut zu erhöhen.
Das 7α-Hydroxy-DHEA ist mit dem 5-Androsten-3β,17β-diol ein Hautmetabolit von DHEA, der durch Einwirkung der 7α-Hydroxylase auf DHEA erhalten wird. Von den zweitrangigen DHEA-Metaboliten können das 7β-Hydroxy-DHEA, das durch Einwirkung der 7β-Hydroxylase auf DHEA erhalten wird, und das 7-Keto-DHEA angegeben werden, das wiederum selbst ein Metabolit von 7β-Hydroxy-DHEA ist.
In der folgenden Beschreibung wird der Ausdruck "7-Hydroxy-DHEA" verwendet, um in gleicher Weise das 7α-Hydroxy-DHEA und das 7β-Hydroxy-DHEA zu bezeichnen.
Die Anmelderin hat nun festgestellt, dass durch die Kombination aus 7-Hydroxy-DHEA und/oder 7-Keto-DHEA und einem Isoflavonoid den Anzeichen der Hautalterung und insbesondere der aktinischen Alterung oder Lichtalterung vorgebeugt oder diese bekämpft werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf eine Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium enthält: (a) mindestens ein DHEA-Derivat, das unter 7-Hydroxy-DHEA und 7-Keto-DHEA ausgewählt ist, und (b) mindestens ein Isoflavonoid.
Bei 7-Hydroxy-DHEA handelt es sich vorzugsweise um 7α-OH-DHEA. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung ist insbesondere in den Patentanmeldungen FR-2 771 105 und WO 94/08588 beschrie ben worden. Das 7β-OH-DHEA ist jedoch ebenfalls für eine Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet.
Die Konzentration des DHEA-Derivats in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung liegt vorteilhaft im Bereich von 0,0000001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,00001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält in Kombination mit dem DHEA-Derivat mindestens ein Isoflavonoid.
Die Isoflavonoide stellen eine Untergruppe der Flavonoide dar, die ein 3-Phenylchromangerüst aufweisen, das unterschiedliche Substituenten tragen und unterschiedliche Oxidationsstufen aufweisen kann. Im Gegensatz zu den Flavonoiden sind sie nur in einer sehr begrenzten Anzahl von Pflanzen enthalten.
Der Ausdruck Isoflavonoid fasst mehrere Verbindungsgruppen zusammen, wobei von diesen die Isoflavone, Isoflavanone, Rotenoide, Pterocarpane, Isoflavane, Isoflavan-3-ene, 3-Arylcoumarine, 3-Aryl-4-hydroxycoumarine, Cumestane, Cumaronochromone oder auch die 2-Arylbenzofurane angegeben werden können. Für eine komplette Übersicht über die Isoflavonoide, ihre Analyseverfahren und ihre Quellen wird vorteilhaft hierzu auf das Kapitel 5 "Isoflavonoids" verwiesen, das von P.M. Dewick in The Flavonoids, Hrsg. Harbone, Seiten 125–157 (1988) verfasst wurde.
Die Isoflavonoide, die für eine erfindungsgemäße Verwendung geeignet sind, können natürlicher oder synthetischer Herkunft sein. Unter einer "natürlichen Herkunft" wird das Isoflavonoid in reinem Zustand oder gelöst in unterschiedlichen Konzentrationen verstanden, das nach unterschiedlichen Extraktionsverfahren aus einem Element, im Allgemeinen einer Pflanze, natürlicher Herkunft erhalten wird. Unter "synthetischer Herkunft" versteht man das Isoflavonoid im reinen Zustand oder gelöst in unterschiedlichen Konzentrationen, das durch chemische Synthese hergestellt wird.
Vorzugsweise verwendet man Isoflavonoide natürlicher Herkunft. Von diesen können angegeben werden: Daidzin, Genistin, Daidzein, Formononetin, Cuneatin, Genistein, Isoprunetin und Prunetin, Cajanin, Orobol, Pratensein, Santal, Junipegenin A, Glycitein, Afrormosin, Retusin, Tectorigenin, Irisolidon, Jamaicin, sowie deren Analoga und Metaboliten.
Das Isoflavonoid macht vorzugsweise 10^–10 bis 10 % und vorzugsweise 10^–8 bis 5 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung aus. Wenn das Isoflavonoid in Form einer Lösung vorliegt, die einen Pflanzenextrakt enthält, wird der Fachmann natürlich den Mengenanteil dieser Lösung in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung so anpassen, dass für das Isoflavonoid die oben angegebenen Konzentrationsbereiche erhalten werden.
Die Isoflavone werden für eine erfindungsgemäße Verwendung bevorzugt. Unter diesem Ausdruck werden sowohl die Aglyconformen (Daidzein, Genistein, Glycitein) als auch die glycosylierten Formen (Daidzin, Genistin, Glycitin) der Isoflavone verstanden.
Herstellungsverfahren für Isoflavone sind insbesondere in WO 95/10530, WO 95/10512, US 5 679 806 , US 5 554 519 , EP 812 837 und WO 97/26269 beschrieben worden.
Für eine erfindungsgemäße Verwendung werden die Isoflavone in Form von Sojabohnenextrakten bevorzugt verwendet, die von der Firma ICHIMARU PHARCOS unter der Handelsbezeichnung Flavosterone SB^® und von der Firma ARCHER DANIELS MIDLAND COMPANY unter der Handelsbezeichnung Novasoy^® im Handel angeboten wer den. Diese Extrakte enthalten hauptsächlich Isoflavone in glycosylierter Form, die im Organismus in ihre Aglyconformen metabolisiert werden können, und in einem kleineren Anteil Aglyconisoflavone.
Die Isoflavone sind wegen ihrer Eigenschaften als Radikalfänger für freie Radikale und wegen ihrer depigmentierenden Eigenschaften insbesondere als Antioxidantien bekannt, und dafür, dass sie die Aktivität der Talgdrüsen inhibieren (siehe insbesondere DE 44 32 947 ). Sie wurden auch als Stoffe beschrieben, um den Anzeichen der Hautalterung vorzubeugen, darunter der Erschlaffung der Haut und dem Verlust des strahlenden Teints (JP 1-96106).
Es ist daher klar, dass eine Kombination aus einem DHEA-Derivat, wie es oben beschrieben wurde, mit Isoflavonoiden die Anti-Age-Wirkung einer Zusammensetzung, die sie enthält, verstärken kann, insbesondere wenn es sich darum handelt, den Anzeichen der aktinischen Hautalterung vorzubeugen oder sie zu behandeln.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist vorzugsweise für eine topische Anwendung auf die Haut geeignet. Sie kann in allen galenischen Formen vorliegen, die gewöhnlich für diesen Anwendungstyp eingesetzt werden, insbesondere als wässrige oder ölige Lösung, Öl-in-Wasser-Emulsion, Wasser-in-Öl-Emulsion oder multiple Emulsion, Siliconemulsion, Mikroemulsion oder Nanoemulsion, als wässriges oder öliges Gel oder flüssiges, pastöses oder festes wasserfreies Produkt.
Die Zusammensetzung kann mehr oder weniger fluide sein und wie eine weiße oder farbige Creme, eine Pomade, eine Milch, eine Lotion, ein Serum, eine Paste, ein Schaum oder ein Gel aussehen. Sie kann gegebenenfalls als Aerosol auf die Haut aufgebracht werden. Sie kann auch in fester Form vorliegen, beispielsweise als Stift. Sie kann als Produkt zur Pflege und/oder als Produkt zum Schminken der Haut verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in bekannter Weise auch Zusatzstoffe enthalten, die in der Kosmetik und Dermatologie üblich sind, wie hydrophile oder lipophile Gelbildner, hydrophile oder lipophile Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Lösungsmittel, Parfums, Füllstoffe, Filter, Pigmente, Geruchsabsorber und Farbmittel. Die Mengenanteile dieser verschiedenen Zusatzstoffe sind so, wie sie herkömmlich auf den jeweiligen Gebieten verwendet werden und liegen beispielsweise im Bereich von 0,01 bis 20 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung. Diese Zusatzstoffe können in Abhängigkeit von ihrer Art in die Fettphase oder in die wässrige Phase eingearbeitet werden. Die Zusatzstoffe sowie ihre Konzentrationen müssen so sein, dass sie weder den vorteilhaften Eigenschaften der DHEA-Derivate noch der Isoflavonoide gemäß der Erfindung abträglich sind.
Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine Emulsion ist, kann der Mengenanteil der Fettphase im Bereich von 5 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegen. Die Fettsubstanzen, Emulgatoren und Coemulgatoren, die in der als Emulsion vorliegenden Zusammensetzung verwendet werden, sind unter den Verbindungen ausgewählt, wie sie gewöhnlich auf dem jeweiligen Gebiet verwendet werden. Der Emulgator und der Coemulgator sind in der Zusammensetzung vorzugsweise in einem Mengenanteil von 0,3 bis 30 Gew.-% und vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Fettsubstanzen kommen die Öle und insbesondere die Mineralöle (Vaselineöl), Öle pflanzlicher Herkunft (Avocadoöl, Sojaöl), Öle tierischer Herkunft (Lanolin), syn thetische Öle (Perhydrosqualen), Siliconöle (Cyclomethicon) und fluorierte Öle (Perfluorpolyether) in Betracht. Als Fettsubstanzen können auch Fettalkohole wie Cetylalkohol, Fettsäuren, Wachse und Gummis und insbesondere Silicongummis verwendet werden.
Von den erfindungsgemäß verwendbaren Emulgatoren und Coemulgatoren kommen beispielsweise die Polyethylenglycolfettsäureester, wie PEG 100-stearat, PEG 50-stearat und PEG 40-stearat; Polyolfettsäureester, wie Glycerylstearat, Sorbitantristearat und ethoxylierte Sorbitanstearate, die unter den Handelsbezeichnungen Tween^® 20 oder Tween^® 60 im Handel erhältlich sind; und deren Gemische in Betracht.
Von den hydrophilen Gelbildnern können insbesondere die Carboxyvinylpolymere (Carbomer), Acrylcopolymere, wie Acrylate/Alkylacrylate-Copolymere, Polyacrylamide, Polysaccharide, natürliche Gummen und Tone angegeben werden, von den lipophilen Gelbildnern können die modifizierten Tone, wie Bentone, Metallsalze von Fettsäuren und hydrophobe Kieselsäure genannt werden.
Nach einer Ausführungsform der Erfindung kann die Zusammensetzung für eine Verabreichung auf oralem Wege geeignet sein. In diesem Fall kann sie beispielsweise in Form von Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Granulat, Kapseln oder Tabletten vorliegen.
Die tägliche Dosis des DHEA-Derivats bei oraler Verabreichung kann im Bereich von 1 bis 100 mg/Tag und vorzugsweise 25 bis 75 mg/Tag liegen. Das DHEA-Derivat ist in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise in einem solchen Mengenanteil enthalten, dass es in einer Dosis von 50 bis 100 mg/Tag verabreicht werden kann, wobei die Dosierung in einer oder mehreren Gaben mit einer Einzeldosis von 50 mg erfolgt.
Die täglichen Dosen der Isoflavonoide, die auf oralem Weg verabreicht werden, sind von Fall zu Fall so zu definieren, dass die gewünschte physiologische Wirkung erzielt wird. Wenn es sich um Isoflavone einzeln oder in einem Extrakt handelt, können die täglichen Dosen der Isoflavone insbesondere im Bereich von 0,1 bis 500 mg/Tag liegen. Die Isoflavone sind in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise in einer solchen Menge enthalten, dass sie in einer Dosis von 10 bis 300 mg/Tag verabreicht werden können. Die Dosierung erfolgt in einer oder mehreren Gaben.
Auf jeden Fall enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung oder das aus dieser hergestellten Präparat eine wirksame Menge des DHEA-Derivats und eine wirksame Menge des Isoflavonoids, die für den gewünschten Effekt ausreichend ist, in einem physiologisch akzeptablen Medium.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird insbesondere für die Vorbeugung und Behandlung der Zeichen der Hautalterung eingesetzt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auch auf die kosmetische Verwendung der oben angegebenen Zusammensetzung, um den Anzeichen der Hautalterung vorzubeugen oder sie zu behandeln.
Sie bezieht sich insbesondere auf die kosmetische Verwendung der oben beschriebenen Zusammensetzung, um der Bildung von Falten vorzubeugen oder sie zu behandeln und/oder den Tonus der Haut zu verbessern und/oder die Festigkeit zu erhöhen.
Sie bezieht sich schließlich ferner auch auf die Verwendung der oben beschriebenen Zusammensetzung für die Herstellung eines Präparats, das dazu vorgesehen ist, den schädlichen Wirkungen der UV-Strahlung auf der Haut vorzubeugen oder sie zu bekämpfen.

Die Erfindung wird nun anhand der folgenden, nicht einschränkenden Beispiele erläutert. In den Beispielen sind die Mengenanteile in Gewichtsprozent angegeben. Beispiel 1: Zusammensetzung für die topische Anwendung

Phase A1
2-Octyldodecanol	20 %
7α-OH-DHEA	1 %

Phase A2
mehrfach mit Glycerin (2 mol) verethertes Distearat	2 %
PEG-monostearat (8 EO)	1,35 %
Stearinsäure	1 %
Konservierungsmittel	0,1 %

Phase B
Konservierungsmittel	0,35 %
Neutralisationsmittel	0,25 %
Propylenglycol	5 %
wässriger Extrakt aus Sojabohnen mit 0,2 % Isoflavonen und 30 % Butylenglycol (Flavosterone SB – ICHIMARU PHARCOS)	5 %
Wasser	ad 100 %

Phase C
Gelbildner	0,5 %
Neutralisationsmittel	0,2 %
Wasser	qsp

Die Zusammensetzung kann folgendermaßen hergestellt werden: Die Phasen A1, A2 und B werden getrennt voneinander durch Mischen der Bestandteile in der Wärme unter Rühren hergestellt. Die Phasen A1 und A2 werden in der Wärme vermischt, dann wird die Phase B zugegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Phase C in das so erhaltene Gemisch eingearbeitet.
Die Zusammensetzung kann zweimal täglich angewandt werden, um den Anzeichen der Hautalterung vorzubeugen oder sie zu behandeln, wie Falten der Haut oder die Erschlaffung der Haut.
Beispiel 2: Zusammensetzung für die orale Verabreichung

Es werden weiche Kapseln mit der folgenden Zusammensetzung nach einer Methode hergestellt, die der Fachmann als üblich ansieht:

hydriertes Sojaöl	40 mg
Weizenkeimöl	95 mg
Sojalecithin	20 mg
natürliche Tocopherole	5 mg
Sojaextrakt, unter der Bezeichnung Novasoy^® von der Firma AMD erhältlich ist (entspricht etwa 50 mg Isoflavone)	120 mg
7α-OH-DHEA	50 mg

Claims

Zusammensetzung, die in einem physiologisch akzeptablen Medium (a) mindestens ein DHEA-Derivat, das unter 7-Hydroxy-DHEA und 7-Keto-DHEA ausgewählt ist, und (b) mindestens ein Isoflavonoid enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem 7-Hydroxy-DHEA um 7α-OH-DHEA handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 7-Hydroxy-DHEA das 7β-OH-DHEA ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Isoflavonoid unter den Isoflavonoiden natürlicher Herkunft ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Isoflavonoid unter den Isoflavonen ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Isoflavonoid ausgewählt ist unter: Daidzin, Genistin, Daidzein, Formononetin, Cuneatin, Genistein, Isoprunetin und Prunetin, Cajanin, Orobol, Pratensein, Santal, Junipegenin A, Glycitein, Afrormosin, Retusin, Tectorigenin, Irisolidon, Jamaicin, sowie deren Analoga und Metaboliten.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Isoflavonoid unter Daidzein, Genistein, Glycitein, Daidzin, Genistin und Glycitin ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie für eine topische Anwendung auf die Haut geeignet ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,0000001 bis 10 Gew.-% DHEA-Derivat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,00001 bis 5 Gew.-% DHEA-Derivat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10^–10 bis 10 Gew.-% Isoflavonoid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10^–8 bis 5 Gew.-% Isoflavonoid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie für eine Verabreichung auf oralem Weg geeignet ist.
Kosmetische Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Vorbeugung oder Behandlung der Anzeichen der Hautalterung.
Kosmetische Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, um der Bildung von Falten vorzubeugen oder die Bildung von Falten zu bekämpfen und/oder den Tonus der Haut zu verbessern und/oder die Festigkeit der Haut zu erhöhen.
Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 für die Herstellung eines Präparats, das dazu vorgesehen ist, den schädlichen Wirkungen der UV-Strahlung auf der Haut vorzubeugen oder sie zu bekämpfen.