DE60124285T3

DE60124285T3 - Beschichtete medizinische geräte

Info

Publication number: DE60124285T3
Application number: DE60124285T
Authority: DE
Inventors: C. David Weston LENTZ; H. Gerard Stewartsville LLANOS; B. Mark North Brunswick ROLLER; Angelo Whitehouse Station SCOPELIANOS; S. Kevin Princeton WEADOCK
Original assignee: Cordis Corp
Current assignee: Cordis Corp
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2011-03-17
Anticipated expiration: 2021-09-29
Also published as: US20020133183A1; EP1322235B1; AU2001294869B2; DE60124285D1; EP1322235B2; CA2424029C; MXPA03002871A; WO2002026139A1; AU9486901A; ATE343969T1; JP2004521668A; JP5100951B2; DE60124285T2; ES2275737T3; US8303609B2; EP1322235A1; CA2424029A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die lokale Verabreichung von Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen für die Prävention und Behandlung einer Gefäßerkrankung und insbesondere medizinische Intraluminalvorrichtungen für die lokale Lieferung von Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen für die Prävention und Behandlung einer Gefäßerkrankung, die durch eine Verletzung bewirkt wird, und Verfahren zum Halten des Arzneimittels/der Arzneimittelkombinationen auf den medizinischen Intraluminalvorrichtungen. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls medizinische Vorrichtungen die daran angefügt Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen aufweisen, um eine Reaktion eines biologischen Organismus auf die Einführung der medizinischen Vorrichtung in den Organismus zu minimieren oder im wesentlichen zu eliminieren.
2. Diskussion des Stands der Technik
Viele Individuen leiden unter einer Kreislauferkrankung, die durch eine progressive Blockade der Blutgefäße bewirkt wird, die das Herz und andere Hauptorgane mit Nährstoffen versorgen. Eine ernstere Blockade von Blutgefäßen bei solchen Individuen führt häufig zu Bluthochdruck, ischämischer Verletzung, Schlaganfall oder Myokardialinfarkt. Atherosklerotische Läsionen, die einen Herzblutfluß begrenzen oder behindern, sind der Hauptgrund einer ischämischen Herzerkrankung. Eine perkutane Transluminalherzangioplastik ist ein medizinisches Verfahren, dessen Absicht darin liegt, den Blutfluß durch eine Arterie zu erhöhen. Eine perkutane Transluminalherzangioplastik ist die vorherrschende Behandlung für eine Herzgefäßstenose. Die gesteigerte Verwendung dieses Verfahrens ist auf seine verhältnismäßig hohe Erfolgsrate und seine minimale Invasivität, verglichen mit einer Herzbypassoperation, zurückzuführen. Eine Begrenzung, die mit einer perkutanen Transluminalherzangioplastik verbunden ist, ist der abrupte Verschluß des Gefäßes, der unmittelbar nach dem Verfahren auftreten kann, und Restenose, die allmählich nach dem Verfahren auftritt. Zusätzlich ist Restenose ein chronisches Problem bei Patienten, die sich einer Rosenvenenbypasstransplantation unterzogen haben. Der Mechanismus der akuten Verstopfung erscheint mehrere Faktoren einzuschließen und kann aus einem Gefäßrückstoß mit resultierendem Verschluß der Arterie und/oder der Ablagerung von Blutplättchen und Fibrin entlang der beschädigten Länge des neu geöffneten Blutgefäßes resultieren.
Restenose nach einer perkutanen Transluminalherzangioplastik ist ein allmählicheres Verfahren, das durch eine Gefäßverletzung initiiert wird. Mehrere Verfahren einschließend Thrombose, Entzündung, Wachstumsfaktor- und Cytokinfreisetzung, Zellproliferation, Zellmigration und extrazelluläre Matrixsynthese tragen jeweils zum restenotischen Verfahren bei.
Während der exakte Mechanismus der Restenose nicht vollständig verstanden wird, sind allgemeine Aspekte des Restenoseverfahrens identifiziert worden. In der normalen Arterienwand proliferieren Glattmuskelzellen mit einer langsamen Geschwindigkeit, etwa weniger als 0,1% pro Tag. Glattmuskelzellen in den Gefäßwänden existieren in einem kontraktilen Phenotyp, dadurch gekennzeichnet, daß achtzig bis neunzig Prozent des zellcytoplasmischen Volumens durch die kontraktile Vorrichtung besetzt wird. Endoplasmatisches reticulum, Golgi und freie Ribosomen sind wenig und sind im perinuklearen Bereich angeordnet. Eine extrazelluläre Matrix umgibt die Glattmuskelzellen und ist reich an heparinartigen Glycosylaminoglykanen, von denen angenommen wird, zum Halten der Glattmuskelzellen im kontraktilen phenotypischen Zustand verantwortlich zu sein (Campbell und Campbell, 1985).
Bei Druckexpansion eines intrakoronaren Ballonkatheters während einer Angioplastik werden Glattmuskelzellen innerhalb des Gefäßes verletzt werden, was eine thrombotische und Entzündungsreaktion initiiert. Von einer Zelle erhaltene Wachstumsfaktoren, wie aus Plättchen erhaltener Wachtstumsfaktor, basischer Fibroblastwachstumsfaktor, Epidermalwachstumsfaktor, Thrombin, etc, freigesetzt von Plättchen, eindringenden Makrophagen und/oder Leukozyten, oder direkt aus den Glattmuskelzellen, provozieren eine proliferative und migratorische Reaktion in mittleren Glattmuskelzellen. Diese Zellen unterliegen einer Änderung vom kontraktilen Phenotyp zu einem synthetischen Phenotyp, der durch lediglich einige wenige kontraktile Filamentbündel, extensives raues endoplamatisches Reticulum, Golgi und freie Ribosomen gekennzeichnet ist. Proliferation/Migration beginnt gewöhnlicherweise innerhalb von einem bis zwei Tagen nach der Verletzung und erreicht den Höhepunkt mehrere Tage danach (Campbell und Campbell, 1987; Clowes und Schwartz, 1985).
Tochterzellen migrieren zu der Gefäßinnenhautschicht des arteriellen Glattmuskels und fahren fort, beträchtliche Mengen an extrazellulären Matrixproteinen zu proliferieren und zu sekretieren. Eine Proliferation, Migration und extrazelluläre Matrixsynthese fährt fort, bis die beschädigte Endothelialschicht repariert ist, zu welcher Zeit sich eine Proliferation innerhalb der Gefäßinnenhaut verlangsamt, gewöhnlicherweise innerhalb von sieben bis vierzehn Tagen nach der Verletzung. Das neu gebildete Gewebe wird Neogefäßinnenhaut genannt. Das weitere Gefäßverengen, das über die nächsten drei bis sechs Monate stattfindet, ist hauptsächlich aufgrund eines negativen oder beschränkenden Ummodelierens.
Gleichzeitig mit einer lokalen Proliferation und Migration haften Entzündungszellen an der Stelle der Gefäßverletzung an. Innerhalb von drei bis sieben Tagen nach der Verletzung sind Entzündungszellen in die tieferen Schichten der Gefäßwand migriert. In Tiermodellen unter Einsatz entweder einer Ballonverletzung oder einer Stentimplantation können Entzündungszellen an der Stelle der Gefäßverletzung für wenigstens 30 Tage fortdauern (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Entzündungszellen sind daher vorhanden und können sowohl einen Beitrag leisten bei den akuten als auch chronischen Phasen der Restenose.
Zahlreiche Mittel sind für angenommene anti-proliferative Wirkungen in der Restenose untersucht worden, haben eine gewisse Aktivität in Tierversuchsmodellen gezeigt. Einige der Mittel, die sich als erfolgreich erwiesen haben, um das Ausmaß der Gefäßinnenhauthyperplasie in Tiermodellen zu reduzieren, schließen ein: Heparin und Heparinfragmente (Clowes, A. W. und Karnowski M., Nature 265: 25–26, 1977; Guyton, J. R. et al., Circ. Res., 46: 625–634, 1980; Clowes, A. W. and Clowes, M. M., Lab. Invest. 52: 611–616, 1985; Clowes, A. W. und Clowes M. M., Circ. Res. 58: 839–845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296–300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313–330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92–98, 1989), Colchicin (Currier, J. W. et al., Circ. 80: 11–66, 1989), Taxol (Sollot, S. J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869–1879, 1995), Angiotensin umwandelnde Enzyminhibitoren (ACE) (Powell, J. S. et al., Science, 245: 186–188, 1989), Angiopeptin (Lundergan, C. F. et al. Am. J. Cardiol. 17 (Ergänzung B): 132B–136B, 1991), Cyclosporin A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), Ziegen-Anti-Kaninchen-PDGF-Antikörper (Ferns, G. A. A., et al., Science 253: 1129–1132, 1991), Terbinafin (Nemecek, G. M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167–1174, 1989), Trapidil (Liu, M. W. et al., Circ. 81: 1089–1093, 1990), Tranilast (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327–332, 1996), Interferon-Gamma (Hansson, G. K. und Holm, J., Circ. 84: 1266–1272, 1991), Rapamycin (Marx, S. O. et al., Circ. Res. 76: 412–417, 1995), Steroide (Colburn, M. D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510–518, 1992), siehe ebenfalls Berk, B. C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B–117B, 1991), ionisierende Strahlung (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767–775, 1996), Fusionstoxine (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542–550, 1997) Antisense-Oligonukleotide (Simons, M., et al., Nature 359: 67–70, 1992) und Genvektoren (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260–2268, 1995). Eine anti-proliferative Wirkung auf Glattmuskelzellen in vitro ist für viele dieser Agentien gezeigt worden, einschließend Heparin und Heparin-Konjugate, Taxol, Tranilast, Colchicin, ACE-Inhibitoren, Fusionstoxine, Antisense-Oligonukleotide, Rapamycin und ionisierende Strahlung. Somit können Agentien mit unterschiedlichen Mechanismen der Glattmuskelzellinhibierung therapeutischen Nutzen bei der Reduzierung der Gefäßinnenhauthyperplasie aufweisen.
Im Gegensatz zu Tiermodellen sind jedoch Versuche bei menschlichen Angioplastikpatienten, um eine Restenose durch systemische pharmakologische Mittel zu vermeiden, bislang nicht erfolgreich gewesen. Weder Aspirin-Dipyridamol, Ticlopidin, Anti-Koagulationstherapie (akutes Heparin, chronisches Warfarin, Hirudin oder Hirulog), Thromboxanrezeptorantagonismus noch Steroide sind bei der Vermeidung von Restenose effektiv gewesen, obwohl Blutplättcheninhibitoren effektiv bei der Vermeidung einer akuten Reocclusion nach einer Angioplastik gewesen sind (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Der GP II_b/III_a-Blutplättchenrezeptor, Antagonist, Reopro^® ist noch unter Untersuchung, jedoch hat Reopro^® keine definitiven Ergebnisse für die Reduktion der Restinose folgend einer Angioplastik und Stentbildung gezeigt. Andere Mittel, die ebenfalls bei der Vermeidung von Restenose nicht erfolgreich gewesen sind, schließen die Calciumkanalantagonisten, Prostacyclinmimetika, Angiotensin umwandelnde Enzyminhibitoren, Serotoninrezeptorantagonisten und anti-proliferative Mittel ein. Diese Mittel müssen systemisch verabreicht werden, und die Erreichung einer therapeutisch effektiven Dosis ist jedoch nicht möglich gewesen; anti-proliferative (Anti-Restenose)-Konzentrationen können die bekannten toxischen Konzentrationen dieser Mittel übersteigen, so daß Gehalte, die ausreichend sind, um eine Muskelinhibition zu erzeugen, nicht erreicht werden können (Mak und Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).
Zusätzliche klinische Untersuchungen, in denen die Wirksamkeit zur Vermeidung von Restenose unter Verwendung von Diätfischölergänzungen oder Cholesterolsenkungsmitteln sind untersucht worden und haben entweder im Konflikt stehende oder negative Ergebnisse gezeigt, so daß keine pharmakologischen Mittel bisher klinisch zur Verfügung stehen, um eine Nach-Angioplastikrestenose zu vermeiden (Mak und Topol, 1997; Franklin und Faxon, 1993; Serruys, P. W. et al., 1993). Kürzliche Beobachtungen schlagen vor, daß das Antilipid/Antioxidationsmittel, Probucol, bei der Vermeidung von Restenose geeignet sein kann, jedoch benötigt diese Arbeit noch Bestätigung (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997).
Probucol ist gegenwärtig zur Verwendung in den Vereinigten Staaten nicht genehmigt und eine dreißigtätige Vorbehandlungsdauer würde deren Verwendung in der Notfallangioplastik ausschließen. Zusätzlich hat die Anwendung ionisierender Strahlung sich als viel versprechend gezeigt bei der Reduzierung oder Prävention von Restenose nach einer Angioplastik bei Patienten mit Stents (Teirstein et al., 1997). Gegenwärtig sind jedoch die effektivsten Behandlungen für Restenose eine wiederholte Angioplastik, Atherektomie oder Herzarterienbypasstransplantation, da keine therapeutischen Mittel gegenwärtig die Genehmigung der Nahrungs- und Arzneimittelbehörde für die Prävention einer Nach-Angioplastikrestenose haben.
Im Gegensatz zu einer systemischen pharmakologischen Therapie haben sich Stents als geeignet zur beträchtlichen Reduktion von Restenose erwiesen. Typischerweise sind Stents Ballon-expandierbare spitze Metallröhren (gewöhnlicher Weise, jedoch nicht begrenzt darauf, rostfreier Stahl), die, wenn sie innerhalb des Lumens einer angioplastizierten Herzarterie expandiert werden, eine strukturelle Stütze durch feste Gerüstbildung an der Arterienwand bereitstellen. Diese Stütze ist beim Erhalt der Gefäßlumendurchgängigkeit hilfreich. In zwei statistischen klinischen Untersuchungen erhöhten Stents einen angiographischen Erfolg nach perkutaner transluminaler Herzangioplastik, durch Erhöhen des Minimallumendurchmessers und Reduzierung, jedoch nicht Eliminierung, des Auftretens von Restenose für sechs Monate (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).
Zusätzlich erscheint die Heparinbeschichtung von Stents zusätzlichen Nutzen bei der Schaffung einer Reduktion einer subakuten Thrombose nach einer Stentimplantation zu haben (Serruys et al., 1996). Daher ist für eine verzögerte mechanische Expansion einer stenosierten Herzarterie mit einem Stent gezeigt worden, ein gewisses Maß einer Restenoseprävention bereitzustellen, und die Beschichtung der Stents mit Heparin hat sowohl die Durchführbarkeit als auch die klinische Geeignetheit zum lokalen Liefern von Arzneimitteln an der Stelle des verletzten Gewebes gezeigt.
Wie oben erwähnt, zeigt die Verwendung von mit Heparin beschichteten Stents die Durchführbarkeit und klinische Geeignetheit einer lokalen Arzneimittelversorgung; jedoch scheint die Art und Weise, auf die das bestimmte Arzneimittel oder die bestimmte Arzneimittelkombination an die lokale Versorgungsvorrichtung befestigt wird, eine Rolle in der Effizienz dieser Behandlungsart zu spielen. Beispielsweise sollten die Verfahren und Materialien, die verwendet werden, um das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationen an die lokale Versorgungsvorrichtung anzubinden, nicht mit den Funktionen der Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen Wechselwirken. Zusätzlich sollten die verwendeten Verfahren und Materialien biokompatibel sein und das Arzneimittel/die Arzneimittelkombinationen an der lokale Vorrichtung durch Lieferung und über eine gegebene Zeitdauer halten. Beispielsweise könnte ein Entfernen des Arzneimittels/der Arzneimittelkombination während der Vorsorgung der lokalen Versorgungsvorrichtung möglicherweise ein Versagen der Vorrichtung bewirken.
Demzufolge besteht eine Notwendigkeit für Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen und assoziierte lokale Versorgungsvorrichtungen für die Vermeidung und Behandlung einer Gefäßverletzung, die eine Gefäßinnenhautverdickung bewirkt, die entweder biologisch induziert wird, beispielsweise Atherosklerose, oder mechanisch induziert wird, beispielsweise durch perkutane Transluminalherzangioplastik. Zusätzlich besteht eine Notwendigkeit zum Halten des Arzneimittels/der Arzneimittelkombinationen auf der lokalen Versorgungsvorrichtung durch Lieferung und Positionierung ebenso wie Gewährleistung, daß das Arzneimittel/die Arzneimittelkombination in therapeutischen Dosierungsmengen über eine gegebene Zeitdauer freigesetzt wird bzw. werden.
Eine Vielzahl von Stentbeschichtungen und Zusammensetzungen ist für die Prävention und Behandlung einer Verletzung, die durch Gefäßinnenhautverdickung verursacht wird, vorgeschlagen worden. Die Beschichtungen können selbst in der Lage sein, den Stimulus zu reduzieren, den der Stent an die verletzte Lumenwand liefert, wodurch die Tendenz in Richtung auf eine Thrombose oder Restenose reduziert wird. Alternativ kann die Beschichtung ein pharmazeutisches/therapeutisches Agens oder ein Arzneimittel an das Lumen liefern, das eine Glattmuskelgewebeproliferation oder -restenose reduziert. Der Mechanismus zur Lieferung des Mittels ist durch Diffusion des Agens durch entweder ein Massenpolymer oder Poren, die in der Polymerstruktur erzeugt werden, oder durch Erosion eines bioabbaubaren Überzugs.
Sowohl bioabsorbierbare als auch biostabile Zusammensetzungen sind als Beschichtungen für Stents berichtet worden. Sie sind im allgemeinen polymere Beschichtungen gewesen, die entweder ein pharmazeutisches/therapeutisches Agens oder Arzneimittel, z. B. Rapamycin, Taxol etc., einkapseln, oder ein solches Agens an der Oberfläche anbinden, zum Beispiel mit Heparin beschichtete Stents. Diese Beschichtungen werden auf dem Stent in einer Vielzahl von Wegen aufgetragen, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Eintauchen, Besprühen oder Spinbeschichtungsverfahren.
Eine Klasse von biostabilen Materialien, die als Beschichtungen für Stents berichtet worden ist, sind Polyfluorhomopolymere. Polytetrafluorethylenhomopolymere (PTFE) sind als Implantate seit vielen Jahren verwendet worden. Diese Homopolymere sind in keinem Lösungsmittel bei vernünftigen Temperaturen löslich und daher schwierig auf kleinen medizinischen Vorrichtungen zu beschichten, während wichtige Merkmale der Vorrichtungen (z. B. Schlitze in Stents) erhalten bleiben.
Stents mit Beschichtungen hergestellt aus Polyvinylidenfluoridhomopolymeren und enthaltend pharmazeutische/therapeutische Mittel oder Arzneimittel zur Freisetzung sind vorgeschlagen worden. Wie jedoch die meisten kristallinen Polyfluorhomopolymere sind sie schwierig aufzutragen als Hochqualitätsfilme auf Oberflächen, ohne daß sie verhältnismäßig hohen Temperaturen unterworfen werden, die zur Schmelztemperatur des Polymers korrespondieren.
WO-A-99/21491 diskutiert ein mechanisches Anastomosesystem für Hohlstrukturen. Eine Vorrichtung ist in der Form eines ringförmigen oder röhrenförmigen Elements mit umfänglich bereitgestellten Mitteln (wie stiftförmigen Elementen) zum Verbinden der angrenzenden Wände der Hohlstrukturen.
Es wäre vorteilhaft, Beschichtungen für implantierbare medizinische Vorrichtungen zu entwickeln, die Thrombose, Restenose oder andere nachteilige Reaktionen reduzieren, die die Verwendung von pharmazeutischen oder therapeutischen Mittel oder Arzneimitteln, um solche Effekte zu erzielen, einschließen können, jedoch nicht erfordern, und die physikalische und mechanische Eigenschaften besitzen, die zur Verwendung in solchen Vorrichtungen effektiv sind, sogar wenn solche beschichteten Vorrichtungen verhältnismäßig niedrigen Maximaltemperaturen unterworfen werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Arzneimittel/Arzneimittelkombinationtherapien, Arzneimittel/Arzneimittelkombinationsträger und damit verbundene lokale Versorgungsvorrichtungen der vorliegenden Erfindung liefern ein Mittel zum Überwinden der Schwierigkeiten, die mit den gegenwärtig verwendeten Verfahren und Vorrichtungen verbunden sind, wie oben kurz beschrieben wurde. Zusätzlich gewährleisten die Verfahren zum Halten der Arzneimittel/Arzneimittelkombinationstherapien, Arzneimittel/Arzneimittelkombinationsträger an der lokalen Versorgungsvorrichtung, daß die Arzneimittel/Arzneimittelkombinationstherapien die Zielstelle erreichen.
Gemäß einer Erscheinung ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf eine Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus. Die Vorrichtung umfasst eine Anastomosevorrichtung zum Verbinden eines Transplantatgefäßes an ein Zielgefäß, so daß die zwei Gefäße in Fluidkommunikation miteinander sind, eine kompatible Trägersubstanz, die an wenigstens einen Bereich der Anastomosevorrichtung angebracht ist, und wenigstens ein Agens in therapeutischen Dosierungen, das in der biokompatiblen Trägersubstanz enthalten ist.
In einer Ausführungsform ist die Anastomosevorrichtung eine chirurgische Klammer zum versiegelnden Verbinden eines Transplantatgefäßes mit einem Zielgefäß.
Die medizinischen Vorrichtungen, Arzneimittelbeschichtungen und Verfahren zum Halten der Arzneimittelbeschichtungen oder Trägersubstanzen darauf der vorliegenden Erfindung verwenden eine Kombination von Materialien, um eine Erkrankung zu behandeln, und Reaktionen von lebenden Organismen aufgrund der Implantation von medizinischen Vorrichtungen für die Behandlung einer Erkrankung oder anderer Zustände. Die lokale Lieferung von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen vermindert im allgemeinen beträchtlich die potentielle Toxizität der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen, wenn dies mit einer systemischen Lieferung verglichen wird, während ihre Effizienz erhöht wird.
Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen können an eine Anzahl von medizinischen Vorrichtungen angefügt werden, um verschiedene Erkrankungen zu behandeln. Die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen können ebenfalls angefügt werden, um die Reaktion des biologischen Organismus auf die Einführung der medizinischen Vorrichtung, die verwendet wird, um einen getrennten Zustand zu behandeln, zu minimieren oder im wesentlichen zu eliminieren. Beispielsweise können Stents in offene Herzarterien oder andere Körperlumen, wie Gallengängen, eingeführt werden. Die Einführung dieser Stents bewirkt einen Glattmuskelzellproliferationseffekt ebenso wie eine Entzündung. Demzufolge können die Stents mit Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen beschichtet werden, um gegen diese Reaktionen anzukämpfen. Anastomosevorrichtungen, die routinemäßig in bestimmten Chirurgiearten eingesetzt werden, können ebenfalls einen Glattmuskelzellproliferationseffekt und eine Entzündung bewirken. Daher können die Vorrichtungen ebenfalls mit Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen beschichtet werden, um gegen diese Reaktionen anzukämpfen.
Die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen werden variieren abhängig von der Art der medizinischen Vorrichtung, der Reaktion gegenüber der Einführung der medizinischen Vorrichtung und/oder der Erkrankung, die behandelt werden soll. Die Beschichtungsart oder die Trägersubstanz, die verwendet wird, um die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen an der medizinischen Vorrichtung zu immobilisieren, können ebenfalls variieren abhängig von einer Vielzahl von Faktoren, einschließend die Art der medizinischen Vorrichtung, die Art des Arzneimittels, des Agens oder der Verbindung und der Freisetzungsgeschwindigkeit derselben.
Um effektiv zu sein, sollten die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen bevorzugt auf die medizinischen Vorrichtungen während der Lieferung und Implantierung verbleiben. Demzufolge können verschiedene Beschichtungsmethoden zum Erzeugen starker Bindungen zwischen den Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen eingesetzt werden. Zusätzlich können verschiedene Materialien als Oberflächenmodifikationen eingesetzt werden, um zu vermeiden, daß die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen vorzeitig abgegeben werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorangehenden und weiteren Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden genaueren Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung offensichtlich, wie sie in den beigefügten Zeichnungen veranschaulicht wird.
1 ist eine Ansicht entlang der Länge eines Stents (Enden nicht gezeigt) vor einer Expansion, die die äußere Oberfläche des Stents und das charakteristische Streifen zeigt.
2 ist eine perspektivische Ansicht entlang der Länge des Stents nach 1 mit Reservoirs gemäß der vorliegenden Erfindung.
3 zeigt die Fraktion an Arzneimittel, die als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird, über die kein Überzug angeordnet worden ist.
4 zeigt die Fraktion an Arzneimittel, die als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigegeben wird, die einen darauf angeordneten oberen Überzug einschließen.
5 zeigt die Fraktion an Arzneimittel, die als eine Funktion der Zeit aus Beschichtungen der vorliegenden Erfindung freigesetzt wird, über die kein oberer Überzug angeordnet worden ist.
6 zeigt in vivo-Stentfreisetzungskinetiken von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP).
7 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer ersten beispielhaften Ausführungsform der Erfindung.
8 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer zweiten beispielhaften Ausführungsform der Erfindung.
9 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit Arzneimittelbeschichtungen darauf gemäß einer dritten beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.
10–13 veranschaulichen eine beispielhafte einstückige Ausführungsform einer Anastomosevorrichtung mit einem Befestigungsflansch und angefügten Klammerelementen gemäß der vorliegenden Erfindung.
14 ist eine Seitenansicht einer Vorrichtung zum Aneinanderfügen anatomischer Strukturen gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
15 ist eine Querschnittsansicht, die einen Nadelbereich der Vorrichtung nach 14 zeigt, der durch Ränder anatomischer Strukturen gelangt, gemäß einer Ausführungform der Erfindung.
16 ist eine Querschnittsansicht, die die Vorrichtung nach 14 zeigt, die durch eine Anastomose gezogen wird, gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
17 ist eine Querschnittsansicht, die eine Klammer der Vorrichtung nach 14 zeigt, die in der Nähe der anatomischen Strukturen angeordnet wird, gemäß einer Ausführungsform der Erfindung.
18 ist eine Querschnittsansicht, die eine Klammer der Vorrichtung nach 14 zeigt, die an beiden Seiten der Anastomose gemäß einer Ausführungsform der Erfindung in Eingriff gebracht ist.
19 ist eine Querschnittsansicht, die eine Klammer zeigt, nachdem sie gequetscht worden ist, um die anatomischen Strukturen gemäß einer Ausführungsform der Erfindung aneinanderzufügen.
20 ist eine Querschnittsansicht eines Ballons mit einer daran angefügten schmierigen Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
21 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit einer daran angefügten schmierigen Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
22 ist eine Querschnittsansicht eines sich selbst ausdehnenden Stents in einer Liefervorrichtung mit einer schmierigen Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
23 ist eine Querschnittsansicht eines Streifens des Stents nach 1 mit einer modifizierten Polymerbeschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen und Liefervorrichtungen der vorliegenden Erfindung können eingesetzt werden, um effektiv eine Gefäßerkrankung zu vermeiden oder zu behandeln, und insbesondere eine Gefäßerkrankung, die durch eine Verletzung verursacht wird. Verschiedene medizinische Behandlungsvorrichtungen, die bei der Behandlung einer Gefäßerkrankung eingesetzt werden, können schließlich weitere Komplikationen induzieren. Beispielsweise ist eine Ballonangioplastik ein Verfahren, das eingesetzt wird, um Blutfluß durch eine Arterie zu erhöhen und ist die vorherrschende Behandlung für eine Herzgefäßstenose. Wie jedoch oben erwähnt, verursacht dieses Verfahren typischerweise einen bestimmen Schädigungsgrad an der Gefäßwand, wodurch potentiell das Problem zu einem späteren Zeitpunkt verschlimmert wird. Obwohl andere Verfahren und Erkrankungen eine ähnliche Verletzung verursachen können, werden beispielhafte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die Behandlung von Restenose und damit verknüpfte Komplikationen folgend einer perkutanen Transluminalherzangioplastik und anderen ähnlichen arterielle/venösen Verfahren beschrieben, einschließlich das Aneinanderfügen von Arterien, Venen und anderen Fluid tragenden Leitungen.
Während beispielhafte Ausführungsformen der Erfindung in Bezug auf die Behandlung von Restenose und damit verknüpfte Komplikationen folgend einer perkutanen Transluminalherzangioplastik beschrieben werden, ist es wichtig zu bemerken, daß die lokale Lieferung von Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen eingesetzt werden kann, um eine große Vielzahl von Zuständen unter Einsatz irgendeiner Anzahl von medizinischen Vorrichtungen zu behandeln oder die Funktion und/oder Lebensdauer der Vorrichtung zu erhöhen. Beispielsweise werden intraokulare Linsen, die eingesetzt werden, um eine Sicht nach einer Operation des grauen Stars wiederherzustellen, häufig durch die Bildung eines zweiten grauen Stars beeinträchtigt. Der letztere ist häufig ein Ergebnis eines zellulären Überwachses auf der Linsenoberfläche und kann potentiell durch Kombination eines Arzneimittels oder von Arzneimitteln mit der Vorrichtung minimiert werden. Andere medizinische Vorrichtungen, die häufig aufgrund eines Gewebeeinwachses oder einer Ansammlung von proteinartigem Material in, auf und um die Vorrichtung herum versagen, wie Shunts für Wasserkopf, Dialysetransplantate, Colostomybeutelanfügungsvorrichtungen, Ohrdrainageleitungen, Drähte für Schrittmacher und implantierbare Defibrillatoren, können ebenfalls aus dem Ansatz der Vorrichtungs-Arzneimittel-Kombination Nutzen ziehen. Vorrichtungen, die dazu dienen, die Struktur und Funktion von Gewebe oder Organ zu verbessern, können ebenfalls Nutzen ziehen, wenn sie mit dem geeigneten Agens oder den geeigneten Agentien kombiniert werden. Beispielsweise könnte eine verbesserte Osteointegration orthopädischer Vorrichtungen, um eine Stabilisation der implantierten Vorrichtung zu verbessern, potentiell erreicht werden durch Kombination derselben mit Agentien, wie Knochen-morphogenem Protein. In ähnlicher Weise könnten andere chirurgische Vorrichtungen, Nähte, Klammern, Anastomosevorrichtungen, Bandscheiben, Knochenstifte, Nahtanker, hämostatische Barrieren, Klemmen, Schrauben, Platten, Clips, Gefäßimplantate, Gewebehaftstoffe und Versiegelungsmittel, Gewebegerüste, verschiedene Arten von Verbänden, Knochensubstitute, Intraluminalvorrichtungen und vaskuläre Träger ebenfalls einen verbesserten Patientennutzen unter Verwendung dieses Arzneimittel-Vorrichtungs-Kombinationsansatzes bereitstellen. Im wesentlichen kann jede Art einer medizinischen Vorrichtung in gewisser Weise mit einem Arzneimittel oder einer Arzneimittelkombination beschichtet werden, das bzw. die eine Behandlung gegenüber der Verwendung der einzelnen Verwendung der Vorrichtung oder des pharmazeutischen Agens verbessert.
Zusätzlich zu verschiedenen medizinischen Vorrichtungen können die Beschichtungen auf diesen Vorrichtungen verwendet werden, um therapeutische und pharmazeutische Agentien zu liefern, einschließlich: Antiproliferative/antimitotische Agentien einschließend natürliche Produkte, wie Vincaalkaloide (d. h. Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin), Paclitaxel, Epidipodophyllotoxine (d. h. Etoposid, Teniposid), Antibiotika (Dactinomycin (Actinomycin D), Daunorubicin, Doxorubicin und Idarubicin), Anthracycline, Mitoxantron, Bleomycine, Plicamycin (Mithramycin) und Mitomycin, Enzyme (L-Asparaginase, die systemisch L-Asparagin metabolisiert und Zellen verarmt, welche nicht die Fähigkeit haben, ihr eigenes Asparagin zu synthetisieren); Antiplättchenagentien, wie G(GP) II_b/III_a-Inhibitoren und Vitronectinrezeptorantagonisten; antiproliferative/antimitotische Alkylierungsmittel, wie Stickstoffmostriche (Mechlorethamin, Cyclophosphamid und Analoga, Melphalan, Chlorambucil), Ethylenimine und Methylmelamine (Hexamethylmelamin und Thiotepa), Alkylsulfonate-Busulfan, Nirtosoharnstoffe (Carmustin (BCNU) und Analoga, Streptozocin), Trazene-Decarbazinin (DTIC); antiproliferative/antimitotische Antimetabolite, wie Folsäureanaloga (Methotrexat), Pyrimidinanaloga (Fluoruracil, Floxuridin und Cytarabin), Purinanaloga und verwandte Inhibitoren (Mercaptopurin, Thioguanin, Pentostatin und 2-Chlordesoxyadenosin {Cladribin}); Platinkoordinationskomplexe (Cisplatin, Carboplatin), Procarbazin, Hydroxyharnstoff, Mitotan, Aminoglutethimid; Hormone (d. h. Östrogen); Antikoagulationsmittel (Heparin, synthetische Heparinsalze und andere Inhibitoren von Thrombin); fibrinolytische Mittel (wie Gewebeplasminogenaktivator, Streptokinase und Urokinase), Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, Abciximab; Antimigratorien; Antisekretorien (Breveldin); Entzündungshemmung: wie Adrenocortikal-steroide (Kortisol, Kortison, Fludrokortison, Prednison, Prednisolon, 6α-Methylprednisolon, Triamcinolon, Betamethason und Dexamethason), nicht-steroidale Agentien (Salicylsäurederivate, d. h. Aspirin; para-Aminophenolderivate, d. h. Acetominophen; Indol und Indenessigsäuren (Indomethacin, Sulindac und Etodalac), Heteroarylessigsäuren (Tolmetin, Diclofenac und Ketorolac), Arylpropionsäuren (Ibuprofen und Derivate), Anthranilsäuren (Mefenaminsäure und Meclofenaminsäure), Enolsäuren (Piroxicam, Tenoxicam, Phenylbutazon und Oxyphenthatrazon), Nabumeton, Goldverbindungen (Auranofin, Aurothioglukose, Goldnatriumthiomalat); Immunosuppressiva: Cyclosporin, Tacrolimus (FK-506), Sirolimus (Rapamycin), Azathioprin, Mycophenolatmofetil); angiogene Agentien: Gefaßendothelialwachstumsfaktor (VEGF), Fibroblastwachstumsfaktor (FGF); Angiotensinrezeptorblocker; Stickoxiddonoren; Anti-Sense-Oligonukleotide und Kombinationen derselben; Zellzyklusinhibitoren, mTOR-Inhibitoren und Wachstumsfaktorsignaltransduktionskinaseinhibitoren.
Wie zuvor erwähnt, ist die Implantierung eines Herzstents in Verbindung mit einer Ballonangioplastik hoch effektiv bei der Behandlung eines akuten Gefäßverschlusses und kann das Risiko einer Restenose reduzieren. Intravaskuläre Ultraschalluntersuchungen (Mintz et al., 1996) legen nahe, daß eine Herzstentbildung effektiv einen Gewebeverschluß vermeidet und daß das meiste des späten luminalen Verlustes nach der Stentimplantation aufgrund des Belagwachstums ist, wahrscheinlich in Verbindung mit der Neointimalhyperplasie. Der späte Luminalverlust nach der Herzstentbildung ist zumeist zweimal größer als derjenige, der nach der herkömmlichen Ballonangioplastik beobachtet wird. Insofern, daß Stents wenigstens einen Teil des Restinoseverfahrens vermeiden, reduziert daher eine Kombination von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen, die eine Glattmuskelzellproliferation vermeiden, eine Entzündung und vermindert eine Koagulation oder vermeidet eine Glattmuskelzellproliferation durch mehrere Mechanismen, vermindert eine Entzündung und vermindert eine Koagulation, die mit einem Stent verbunden ist, und kann die effizienteste Behandlung für einen Nach-Angioplastikrestenose bereitstellen. Die systemische Verwendung von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen in Kombination mit der lokalen Lieferung derselben oder unterschiedlicher Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen kann ebenfalls eine zusätzliche Behandlungsoption bereitstellen.
Die lokale Lieferung von Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen von einem Stent weist die folgenden Vorteile auf; nämlich die Vermeidung eines Gefäßrückstoßes und einer Wiederherstellung durch die Gerüstwirkung des Stents und die Vermeidung mehrerer Komponenten einer neointimalen Hyperplasie oder Restenose ebenso wie eine Reduktion der Entzündung und Thrombose. Diese lokale Verabreichung von Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen an mit einem Stent versehene Herzarterien kann ebenfalls zusätzlichen therapeutischen Nutzen haben. Beispielsweise können höhere Gewebekonzentrationen der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen unter Einsatz einer lokalen Lieferung erreicht werden als bei einer systemischen Verabreichung. Zusätzlich kann eine reduzierte systemische Toxizität unter Verwendung einer lokalen Lieferung anstelle einer systemischen Verabreichung erreicht werden, während höhere Gewebekonzentrationen bewahrt werden. Ebenfalls bei Verwendung einer lokalen Lieferung von einem Stent anstelle einer systemischen Verabreichung kann ein einzelnes Verfahren mit einer besseren Patientinverträglichkeit ausreichen. Ein zusätzlicher Nutzen der Kombination von Arzneimittel-, Agens- und/oder Verbindungstherapie kann darin liegen, die Dosis jedes der therapeutischen Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen zu reduzieren, wodurch deren Toxizität begrenzt wird, während noch eine Reduktion der Restenose, Entzündung und Thrombose erreicht wird. Eine Therapie auf Basis eines lokalen Stents ist daher ein Mittel zum Verbessern des therapeutischen Verhältnisses (Effizienz/Toxizität) von Anti-Restenose-, entzündungshemmenden und anti-thrombotischen Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen.
Es gibt eine Vielzahl von unterschiedlichen Stents, die folgend einer perkutanen Transluminalherzangioplastik eingesetzt werden können. Obwohl irgendeine Anzahl von Stents gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann, wird aus Vereinfachungsgründen eine begrenzte Anzahl von Stents in beispielhaften Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben werden. Ein Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, daß irgendeine Anzahl von Stents in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann. Wie oben erwähnt, können zusätzliche andere medizinische Vorrichtungen eingesetzt werden.
Ein Stent wird üblicherweise als eine röhrenförmige Struktur verwendet, die innerhalb des Lumens einer Leitung belassen wird, um eine Verstopfung zu beheben. Üblicherweise werden Stents in das Lumen in einer nicht-ausgedehnten Form insertiert und autonom ausgedehnt, oder mit der Hilfe einer zweiten Vorrichtung in situ. Ein typisches Verfahren zur Expansion findet durch die Verwendung eines Katheter-montierten Angioplastikballons statt, der innerhalb des mit einem Stent versehenen Gefäßes oder eines Körperdurchgangs aufgeblasen wird, um die Verstopfungen, die mit den beiden Komponenten des Gefäßes verbunden sind, zu scheren und zu zerreißen und um ein vergrößertes Lumen zu erhalten.
1 veranschaulicht einen beispielhaften Stent 100, der gemäß einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden kann. Der expandierbare zylindrische Stent 100 umfasst eine fenestratierte Struktur zur Anordnung an einem Blutgefäß, einem Duktus oder einem Lumen, um das Gefäß, den Duktus oder das Lumen offen zu halten, insbesondere zum Schutz eines Segments einer Arterie gegenüber einer Restenose nach einer Angioplastik. Der Stent 100 kann umfänglich expandiert werden und in einer expandierten Konfiguration gehalten werden, die umfänglich oder radial starr ist. Der Stent 100 ist axial flexibel, und wenn er an einem Streifen gebogen wird, vermeidet der Stent 100 jegliche nach außen vorstehenden Komponententeile.
Der Stent 100 umfasst im allgemeinen erste und zweite Enden mit einem Zwischenabschnitt dazwischen. Der Stent 100 weist eine Längsachse auf und umfasst eine Vielzahl von länglich angeordneten Streifen 102, wobei jeder Streifen 102 eine im allgemeinen kontinuierliche Welle entlang eines Liniensegments parallel zur Längsachse definiert. Eine Vielzahl von umfänglich angeordneten Verknüpfungen 104 bewahrt die Streifen 102 in einer im wesentlichen röhrenförmigen Struktur. Im wesentlichen wird jeder länglich angeordnete Streifen 102 an einer Vielzahl von periodischen Stellen verbunden durch eine kurze, umfänglich angeordneten Verknüpfung 104 an einen angrenzenden Streifen 102. Die Welle, die mit jedem der Streifen 102 verbunden ist, weist etwa die gleiche fundamentale räumliche Frequenz im Zwischenabschnitt auf, und die Streifen 102 sind so angeordnet, daß die Welle, die mit diesen verbunden ist, im allgemeinen so ausgerichtet ist, um im allgemeinen in Phase mit einer anderen zu sein. Wie in der Figur veranschaulicht, wogt jeder angeordnete Streifen 102 durch etwa zwei Zyklen, bevor es eine Verknüpfung mit einem angrenzenden Streifen 102 gibt.
Der Stent 100 kann unter Verwendung eines Vielzahl von Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann der Stent 100 aus einer hohlen oder gebildeten rostfreien Stahlröhre hergestellt werden, die unter Verwendung von Lasern, elektrischer Entladungsmahlung, chemischem Ätzen oder anderen Mitteln bearbeitet wird. Der Stent 100 wird in den Körper eingesetzt und an der gewünschten Stelle in einer nicht expandierten Form angeordnet. In einer beispielhaften Ausführungsform kann die Expansion in einem Blutgefäß durch einen Ballonkatheter bewirkt werden, wo der Enddurchmesser des Stents 100 eine Funktion des Durchmessers des verwendeten Ballonkatheters ist.
Es sollte verstanden werden, daß ein Stent 100 gemäß der vorliegenden Erfindung in einem Formgedächtnismaterial verkörpert werden kann, einschließend beispielsweise eine geeignete Legierung aus Nickel und Titan oder rostfreien Stahl. Strukturen, die aus rostfreiem Stahl gebildet werden, können selbst-expandierend hergestellt werden durch Konfigurieren des rostfreien Stahls in einer vorgegebenen Weise, beispielsweise durch Verdrehen in eine verflochtene Konfiguration. In dieser Ausführungsform kann der Stent 100, nachdem er gebildet worden ist, so zusammengedrückt werden, um einen Raum zu besetzen, der ausreichend klein ist, um seine Insertion in ein Blutgefäß oder ein anderes Gewebe durch Insertionsmittel zu erlauben, wobei das Insertionsmittel einen geeigneten Katheter oder eine flexible Stange einschließt. Beim Hervortreten aus dem Katheter kann der Stent 100 konfiguriert werden, um in die gewünschte Konfiguration zu expandieren, wo die Expansion automatisch ist oder durch eine Veränderung des Drucks, der Temperatur oder durch elektrische Stimulation ausgelöst wird.
2 veranschaulicht eine beispielhafte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung unter Einsatz des in 1 veranschaulichten Stents 100. Wie veranschaulicht, kann der Stent 100 modifiziert werden, um ein oder mehrere Reservoirs 106 zu umfassen. Jedes der Reservoirs 106 kann wie gewünscht geöffnet oder verschlossen sein. Diese Reservoirs 106 können speziell entworfen sein, um das Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen, die zu liefern sind, zu halten. Unabhängig von dem Design des Stents 100 ist es bevorzugt, daß das Arzneimittel/die Arzneimittelkombination mit einer Dosierung mit ausreichender Spezifizität und einer ausreichenden Konzentration appliziert wird, um eine effektive Dosierung im Läsionsbereich bereitzustellen. In diesem Zusammenhang ist die Reservoirgröße in den Streifen 102 bevorzugt von einer Größe, um adäquat die Dosierung des Arzneimittels/der Arzneimittelkombination an der gewünschten Stelle und in der gewünschten Menge zu applizieren.
In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann die gesamte innere und äußere Oberfläche des Stents 100 mit Arzneimittel/Arzneimittelkombinationen in therapeutischen Dosierungsmengen beschichtet sein. Eine detaillierte Beschreibung eines Arzneimittels zum Behandeln von Restenose und ebenso beispielhafter Beschichtungsmethoden wird unten beschrieben. Es ist jedoch wichtig zu bemerken, daß die Beschichtungsmethoden abhängig von dem Arzneimittel/den Arzneimittelkombinationen variieren können. Ebenfalls können die Beschichtungsmethoden abhängig von dem Material, das den Stent oder andere medizinische Intraluminalvorrichtungen umfasst, variieren.
Rapamycin ist ein makrocyclisches Trienantibiotikum, das durch Streptomyces hygroscopicus hergestellt wird, wie es in der US 3,929,992 offenbart wird. Es ist gefunden worden, daß Rapamycin unter anderem die Proliferation von Gefäßglattmuskelzellen in vivo inhibiert. Demzufolge kann Rapamycin bei der Behandlung einer Intimalglattmuskelzellhyperplasie, Restnose und Gefäßverstopfung in einem Säugetier eingesetzt werden, insbesondere folgend einer biologisch oder mechanisch vermittelten Gefäßverletzung, oder unter Bedingungen, die ein Säugetier dafür empfänglich machen würden, unter einer solchen Gefäßverletzung zu leiden. Rapamycin fungiert, um eine Glattmuskelzellproliferation zu inhibieren und wechselwirkt nicht mit der Re-Endothelialisierung der Gefäßwände.
Rapamycin vermindert eine Gefäßhyperplasie durch Antagonisieren einer Glattmuskelproliferation in Reaktion auf mitogene Signale, die während einer durch Angioplastik induzierten Verletzung freigesetzt werden. Für eine Inhibierung des Wachstumsfaktors und der Cytokin vermittelten Glattmuskelproliferation an der späten G1-Phase des Zellzyklus wird angenommen, der vorherrschende Mechanismus der Wirkung von Rapamycin zu sein. Jedoch ist Rapamycin ebenfalls dafür bekannt, eine T-Zellproliferation und Differenzierung zu verhindern, wenn es systemisch verabreicht wird. Dies ist die Basis für seine immunosuppressive Aktivität und seine Fähigkeit, eine Transplantatabstoßung zu vermeiden.
Wenn es hierin verwendet wird, schließt Rapamycin Rapamycin und alle Analoga, Derivate und Kongenere ein, die FKBP12 finden, und andere Immunophiline, und die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie Rapamycin besitzen.
Obwohl die anti-proliferativen Effekte von Rapamycin durch systemische Verwendung erzielt werden können, können überlegene Ergebnisse durch die lokale Lieferung der Verbindung erzielt werden. Im wesentlichen arbeitet Rapamycin in den Geweben, die in der Nähe der Verbindung sind, und weist einen verminderten Effekt auf, wenn der Abstand von der Liefervorrichtung zunimmt. Um von diesem Effekt Vorteil zu nehmen, möchte man das Rapamycin in direktem Kontakt mit den Lumenwänden haben. Demzufolge wird in einer bevorzugten Ausführungsform das Rapamycin auf der Oberfläche des Stents oder Teilen desselben integriert. Im wesentlichen wird das Rapamycin bevorzugt in den Stent 100, der in 1 veranschaulicht ist, integriert, wo der Stent 100 die Lumenwand berührt.
Rapamycin kann in einer Anzahl von Wegen auf dem Stent integriert oder daran befestigt werden. In der beispielhaften Ausführungsform wird das Rapamycin direkt in eine polymere Matrix integriert und auf die äußere Oberfläche des Stents aufgesprüht. Das Rapamycin eluiert aus der polymeren Matrix mit der Zeit und tritt in das umgebende Gewebe ein. Das Rapamycin verbleibt bevorzugt am Stent für wenigstens drei Tage bis etwa sechs Monate, und bevorzugter zwischen sieben und dreißig Tage.
Die vorliegende Erfindung stellt polymere Beschichtungen bereit, die ein Polyfluorcopolymer und implantierbare medizinische Vorrichtungen umfassen, beispielsweise Stents, die mit einem Film der polymeren Beschichtung in Mengen beschichtet sind, die effektiv sind, um Thrombose und/oder Restenose zu reduzieren, wenn ein solcher Stent beispielsweise bei Angioplastikverfahren verwendet wird. Wenn hierin verwendet, bedeuten Polyfluorcopolymere solche Copolymere, die eine Menge eines polymerisierten Vinylidenfluorids und eine Menge einer zweiten Einheit, die eine andere ist als die erste Einheit und die mit der ersten Einheit copolymerisiert ist, umfassen, um das Polyfluorcopolymer herzustellen, wobei die zweite Einheit in der Lage ist, Härte- oder elastische Eigenschaften für das Polyfluorcopolymer bereitzustellen, wobei die relativen Mengen der ersten Einheit und der zweiten Einheit effektiv sind, um die Beschichtungen und den Film, die aus solchen Polyfluorcopolymeren hergestellt werden, mit Eigenschaften zu versehen, die zur Verwendung bei der Beschichtung von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen effektiv sind.
Die Beschichtungen können pharmazeutische oder therapeutische Agentien zur Reduzierung von Restenose, Entzündung und/oder Thrombose umfassen, und Stents, die mit solchen Beschichtungen beschichtet sind, können eine verzögerte Freisetzung der Agentien bereitstellen. Filme, die aus bestimmten Polyfluorcopolymerbeschichtungen der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, stellen die physikalischen und mechanischen Eigenschaften bereit, die für herkömmliche beschichtete medizinische Vorrichtungen erforderlich sind, sogar dort, wo eine maximale Temperatur, der die Vorrichtungsbeschichtungen und -filme ausgesetzt werden, auf verhältnismäßig geringe Temperaturen begrenzt ist. Dies ist insbesondere wichtig, wenn die Beschichtung/der Film verwendet wird, um pharmazeutische/therapeutische Agentien oder Arzneimittel zu liefern, die wärmeempfindlich sind, oder wenn die Beschichtung auf temperaturempfindliche Vorrichtungen, wie Katheter, aufgetragen wird. Wo eine maximale Expositionstemperatur nicht entscheidend ist, beispielsweise wo wärmestabile Agentien, wie Itraconazol, in die Beschichtungen integriert werden, können thermoplastische Polyfluorcopolymere mit höherem Schmelzpunkt verwendet werden, und wenn eine sehr hohe Dehnung und Anhaftung erforderlich ist, können Elastomere verwendet werden. Falls gewünscht oder gefordert können die Polyfluorelastomere durch Standardverfahren vernetzt sein, wie es etwa zum Beispiel in Modern Fluoropolymers, (J. Shires, Herausgeber), John Wiley & Sons, New York, 1997, S. 77–87, beschrieben wird.
Die vorliegende Erfindung umfasst Polyfluorcopolymere, die verbesserte biokompatible Beschichtungen oder Trägersubstanzen für medizinische Vorrichtungen bereitstellen. Diese Beschichtungen liefern inerte biokompatible Oberflächen, die mit Körpergewebe eines Säugetiers, zum Beispiel eines Menschen, in Kontakt sind, die ausreichend sind, um Restenose oder Thrombose oder andere unerwünschte Reaktionen zu vermindern. Während viele bekannte Beschichtungen, die aus Polyfluorhomopolymeren hergestellt sind, unlöslich sind und/oder hohe Hitze, beispielsweise mehr als etwa 125°C, erfordern, um Filme mit adäquaten physikalischen und mechanischen Eigenschaften zur Verwendung auf implantierbaren Vorrichtungen, beispielsweise Stents, zu erhalten, oder die nicht besonders hart oder elastomer sind, stellen Filme, die aus den Polyfluorcopolymeren der vorliegenden Erfindung hergestellt sind, eine adäquate Anhaftung, Härte oder Elastizität und Widerstandsfähigkeit gegenüber einem Reißen bereit, wenn sie auf medizinischen Vorrichtungen gebildet werden. In bestimmten beispielhaften Ausführungsformen ist dies der Fall, sogar dort, wo die Vorrichtungen verhältnismäßig geringen Maximaltemperaturen unterworfen werden.
Die Polyfluorcopolymere, die für Beschichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind bevorzugt filmbildende Polymere, die ein Molekulargewicht aufweisen, das hoch genug ist, um nicht wachsartig oder klebrig zu sein. Die Polymere und Filme, die daraus gebildet werden, sollten bevorzugt am Stent anhaften und nicht leicht nach der Abscheidung auf den Stent deformierbar sein, um in der Lage zu sein, durch hämodynamische Spannungen abgelöst zu werden. Das Molekulargewicht des Polymers sollte bevorzugt hoch genug sein, um eine ausreichende Härte bereitzustellen, daß Filme umfassend die Polymere nicht während der Handhabung oder Einsetzung des Stents abgerieben werden. In bestimmten beispielhaften Ausführungsformen wird die Beschichtung nicht reißen, wo eine Expansion des Stents oder anderer medizinischer Vorrichtungen auftritt.
Polyfluorcopolymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, umfassen Vinylidenfluorid copolymerisiert mit Hexafluorpropylen im Gewichtsverhältnis im Bereich von etwa fünfzig bis etwa zweiundneunzig Gewichtsprozent Vinylidenfluorid zu etwa fünfzig bis etwa acht Gewichtsprozent HFP. Bevorzugt umfassen Polyfluorcopolymere, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, etwa fünfzig bis etwa fünfundachtzig Gewichtsprozent Vinylidenfluorid copolymerisiert mit etwa fünfzig bis etwa fünfzehn Gewichtsprozent HFP. Bevorzugter umfassen die Polyfluorcopolymere etwa fünfundfünfzig bis etwa siebzig Gewichtsprozent Vinylidenfluorid copolymerisiert mit etwa fünfundvierzig bis etwa dreißig Gewichtsprozent HFP. Noch bevorzugter umfassen Polyfluorcopolymere etwa fünfundfünfzig bis etwa fünfundsechzig Gewichtsprozent Vinylidenfluorid copolymerisiert mit etwa fündundvierzig bis etwa fünfunddreißig Gewichtsprozent HFP. Solche Polyfluorcopolymere sind in unterschiedlichen Graden in Lösungsmitteln, wie Dimethylacetamid (DMAc), Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und n-Methylpyrrolidon, löslich. Einige sind in Methylethylketon (MEK), Aceton, Methanol und anderen Lösungsmitteln löslich, die üblicherweise bei der Auftragung von Beschichtungen auf herkömmliche implantierbare medizinische Vorrichtungen verwendet werden.
Herkömmliche Polyfluorhomopolymere sind kristallin und schwierig als Hochqualitätsfilme auf Metalloberflächen ohne Exposition der Beschichtungen gegenüber relativ hohen Temperaturen aufzutragen, die zur Schmelztemperatur (Tm) des Polymers korrespondieren. Die erhöhte Temperatur dient dazu, Filme bereitzustellen, die aus solchen PVDF-Homopolymerbeschichtungen hergestellt werden, die eine ausreichende Anhaftung des Films an der Vorrichtung zeigen, während sie bevorzugt eine ausreichende Flexibilität bewahren, um einem Filmreißen bei Expansion/Kontraktion der beschichteten medizinischen Vorrichtung zu widerstehen. Bestimmte Filme und Beschichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung stellen diese gleichen physikalischen und mechanischen Eigenschaften oder im wesentlichen die gleichen Eigenschaften bereit, sogar wenn die maximalen Temperaturen, gegenüber denen die Beschichtungen und Filme ausgesetzt werden, kleiner als etwa eine maximale vorgegebene Temperatur sind. Dies ist insbesondere wichtig, wenn die Beschichtungen/Filme pharmazeutische oder therapeutische Agentien oder Arzneimittel umfassen, die wärmeempfindlich sind, beispielsweise Gegenstand eines chemischen oder physikalischen Abbaus oder anderer Wärme-induzierter negativer Einflüsse sind, oder wenn wärmempfindliche Substrate der medizinischen Vorrichtungen beschichtet werden, beispielsweise Gegenstand gegenüber Wärme induzierter, zusammensetzungsbedingter oder strukturbedingter Degradation.
Abhängig von der bestimmten Vorrichtung, auf die die Beschichtungen und Filme der vorliegenden Erfindung aufgetragen sind, und der bestimmten Verwendung/Ergebnis, die bzw das für die Vorrichtung gefordert wird, können Polyfluorcopolymere, die verwendet werden, um solche Vorrichtungen herzustellen, kristallin, halb-kristallin oder amorph sein.
Wo Vorrichtungen keine Restriktionen oder Begrenzungen in Bezug auf die Exposition derselben gegenüber erhöhten Temperaturen haben, können kristalline Polyfluorcopolymere eingesetzt werden. Kristalline Polyfluorcopolymere tendieren dazu, der Tendenz zu widerstehen, unter beaufschlagter Spannung oder Schwerkraft zu fließen, wenn sie Temperaturen oberhalb ihrer Glassübergangstemperaturen (Tg) ausgesetzt werden. Kristalline Polyfluorcopolymere stellen härtere Beschichtungen und Filme als ihre vollständig amorphen Gegenstücke bereit. Zusätzlich sind kristalline Polymere schmieriger und leichter durch Biegen und Übertragungsverfahren handhabbar, die verwendet werden, um sich selbst expandierende Stents, beispielsweise Nitinolstents, zu montieren.
Halbkristalline und amorphe Polyfluorcopolymere sind vorteilhaft, wo eine Exposition gegenüber erhöhten Temperaturen ein Problem ist, beispielsweise wo wärmeempfindliche pharmazeutische oder therapeutische Agentien in die Beschichtungen und Filme integriert werden, oder wo das Vorrichtungsdesign, die Struktur und/oder die Verwendung eine Exposition gegenüber solchen erhöhten Temperaturen ausschließt. Halbkristalline Polyfluorcopolymerelastomere umfassend verhältnismäßig hohe Gehalte, beispielsweise etwa dreißig bis etwa fünfundvierzig Gewichtsprozent, HFP, copolymerisiert mit VDF, weisen den Vorteil eines verminderten Reibungskoeffizienten und einer Selbstblockade relativ zu amorphen Polyfluorcopolymerelastomeren auf. Solche Eigenschaften können von beträchtlichem Wert sein, wenn medizinische Vorrichtungen, die mit solchen Polyfluorcopolymeren beschichtet werden, verarbeitet, verpackt oder geliefert werden. Zusätzlich dienen solche Polyfluorcopolymerelastomere, die einen solchen verhältnismäßig hohen Gehalt der zweiten Einheit umfassen, dazu, die Löslichkeit bestimmter Agentien, beispielsweise Rapamycin, in dem Polymer zu steuern und daher die Permeabilität des Agens durch die Matrix zu steuern.
Polyfluorcopolymere, die in den vorliegenden Erfindungen eingesetzt werden, können durch verschiedene bekannte Polymerisationsverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können freie-radikalische, halbkontinuierliche Emulsionspolymerisationsmethoden unter hohem Druck, wie solche, die in Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena an compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, von Ajroldi, et al. offenbart werden, eingesetzt werden, um amorphe Polyfluorcopolymere herzustellen, von denen einige Elastomere sind. Zusätzlich können freie-radikalische Chargenemulsionspolymerisationsmethoden, die hierin offenbart werden, verwendet werden, um Polymere zu erhalten, die halbkristallin sind, sogar wenn verhältnismäßig hohe Gehalte der zweiten Einheit eingeschlossen sind.
Wie oben beschrieben, kann der Stent eine große Vielzahl von Materialien und eine große Vielzahl von Geometrien umfassen. Stents können hergestellt werden aus biokompatiblen Materialien, einschließend biostabile und bioabsorbierbare Materialien. Geeignete biokompatible Metalle schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf rostfreien Stahl, Tantal, Titanlegierungen (einschließend Nitinol) und Kobaltlegierungen (einschließend Kobalt-Chrom-Nickel-Legierungen). Geeignete nicht-metallische biokompatible Materialien schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyamide, Polyolefine (d. h. Polypropylen, Polyethylen, etc.), nicht absorbierbare Polyester (d. h. Polyethylenterephthalat) und bioabsorbierbare aliphatische Polyester (d. h. Homopolymere und Copolymere von Milchsäure, Glykolsäure, Lactid, Glykolid, para-Dioxanon, Trimethylencarbonat, ε-Caprolacton und Mischungen derselben).
Die filmbildenden biokompatiblen Polymerbeschichtungen werden im allgemeinen auf den Stent aufgetragen, um eine lokale Turbulenz im Blutfluß durch den Stent ebenso wie nachteilige Gewebereaktionen zu reduzieren. Die daraus gebildeten Beschichtungen und Filme können ebenfalls verwendet werden, um ein pharmazeutisch aktives Material an der Stelle der Stentanordnung zu verabreichen. Im allgemeinen wird die Menge an Polymerbeschichtung, die auf den Stent aufgetragen wird, variieren, abhängig von, neben anderen möglichen Parametern, dem bestimmten verwendeten Polyfluorcopolymer, um die Beschichtung herzustellen, dem Stentdesign und dem gewünschten Effekt der Beschichichtung. Im allgemeinen wird der beschichtete Stent etwa 0,1 bis etwa 15 Gewichtsprozent der Beschichtung umfassen, bevorzugt etwa 0,4 bis etwa 10 Gewichtsprozent. Die Polyfluorcopolymerbeschichtungen können in einem oder mehreren Beschichtungsschritten aufgetragen werden, abhängig von der Menge des aufzutragenden Polyfluorcopolymers. Unterschiedliche Polyfluorcopolymere können für unterschiedliche Schichten in der Stentbeschichtung verwendet werden. Tatsächlich ist es in bestimmten beispielhaften Ausführungsformen hoch vorteilhaft, eine verdünnte erste Beschichtungslösung umfassend ein Polyfluorcopolymer als einen Primer zu verwenden, um eine Anhaftung einer nachfolgenden Polyfluorcopolymerbeschichtungsschicht zu fördern, die pharmazeutisch aktive Materialien einschließen kann. Die einzelnen Beschichtungen können aus unterschiedlichen Polyfluorcopolymeren hergestellt werden.
Zusätzlich kann eine obere Beschichtung aufgetragen werden, um eine Freisetzung des pharmazeutischen Agens zu verzögern, oder sie können verwendet werden als die Matrix für die Lieferung eines unterschiedlichen pharmazeutisch aktiven Materials. Eine Schichtbildung der Beschichtungen kann verwendet werden, um das Arzneimittel stufenweise freizusetzen oder die Freisetzung von unterschiedlichen Agentien, die in unterschiedlichen Schichten angeordnet sind, zu steuern.
Mischungen von Polyfluorcopolymeren können ebenfalls verwendet werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit unterschiedlicher Agentien zu steuern oder ein wünschenswertes Gleichgewicht an Beschichtungseigenschaften, d. h. Elastizität, Härte, etc. und Arzneimittelliefereigenschaften, beispielsweise Freisetzungsprofil, bereitzustellen. Polyfluorcopolymere mit unterschiedlichen Löslichkeiten in Lösungsmitteln können verwendet werden, um unterschiedliche Polymerschichten aufzubauen, die verwendet werden können, um unterschiedliche Arzneimittel zu liefern oder das Freisetzungsprofil eines Arzneimittels zu steuern. Beispielsweise sind Polyfluorcopolymere umfassend 85,5/14,5 (Gewicht/Gewicht) Poly(vinylidenfluorid/HFP) und 60,6/39,4 (Gewicht/Gewicht) Poly(vinylidenfluorid/HFP) beide in DMAC löslich. Jedoch ist lediglich das 60,6/39,4 PVDF-Polyfluorcopolymer in Methanol löslich. Somit könnte eine erste Schicht des 85,5/14,5 PVDF-Polyfluorcopolymers umfassend ein Arzneimittel mit einer oberen Beschichtung des 60,6/39,4 PVDF-Polyfluorcopolymers, hergestellt mit dem Methanollösungsmittel, beschichtet werden. Die obere Beschichtung kann verwendet werden, um die Arzneimittellieferung des in der ersten Schicht enthaltenden Arzneimittels zu verzögern. Alternativ könnte die zweite Schicht ein unterschiedliches Arzneimittel umfassen, um eine sequentielle Arzneimittellieferung bereitzustellen. Mehrere Schichten von unterschiedlichen Arzneimitteln könnten durch alternierende Schichten von zunächst einem Polyfluorcopolymer und dann dem anderen bereitgestellt werden. Wie von Fachleuten auf dem Gebiet leicht erkannt wird, können zahlreiche Schichtbildungsansätze verwendet werden, um die gewünschte Arzneimittellieferung bereitzustellen.
Beschichtungen können zubereitet werden durch Mischen eines oder mehrerer therapeutischer Agentien mit den Beschichtungspolyfluorcopolymeren in einer Beschichtungsmischung. Das therapeutische Agens kann als eine Flüssigkeit, ein feinverteilter Feststoff oder in irgendeiner anderen geeigneten physikalischen Form vorliegen. Optional kann die Beschichtungsmischung ein oder mehrere Additive einschließen, beispielsweise nicht-toxische Hilfssubstanzen, wie Streckmittel, Träger, Bindemittel, Stabilisatoren oder dergleichen. Andere geeignete Additive können mit dem Polymer und dem pharmazeutisch aktiven Agens oder der Verbindung zubereitet werden. Beispielsweise kann ein hydrophiles Polymer zu einer biokompatiblen hydrophoben Beschichtung zugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren, oder ein hydrophobes Polymer kann zu einer hydrophilen Beschichtung zugegeben werden, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Ein Beispiel wäre eine Zugabe eines hydrophilen Polymers, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyethylenoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Carboxymethylcellulose und Hydroxymethylcellulose zu einer Polyfluorcopolymerbeschichtung, um das Freisetzungsprofil zu modifizieren. Geeignete relative Mengen können durch Überwachen des in vitro- und/oder in-vivo-Freisetzungsprofils für die therapeutischen Agentien bestimmt werden.
Die besten Bedingungen für die Beschichtungsauftragung sind, wenn das Polyfluorcopolymer und das pharmazeutische Agens ein gemeinsames Lösungsmittel haben. Dies stellt eine Naßbeschichtung bereit, die eine echte Lösung ist. Weniger wünschenswert, jedoch noch anwendbar, sind Beschichtungen, die das pharmazeutische Agens als eine feste Dispersion in einer Lösung des Polymers in Lösungsmittel enthalten. Bei den Dispersionsbedingungen muß darauf geachtet werden, zu gewährleisten, daß die Teilchengröße des dispergierten pharmazeutischen Pulvers, sowohl die Primärpulvergröße als auch seine Aggregate und Agglomerate, klein genug ist, um keine unregelmäßige Beschichtungsoberfläche zu verursachen oder die Schlitze des Stents zu verstopfen, die im wesentlichen frei von einer Beschichtung verbleiben müssen. In Fällen, wo eine Dispersion auf den Stent aufgetragen wird und die Glattheit der Beschichtungsfilmoberfläche eine Verbesserung benötigt, oder wo gewährleistet werden muß, daß alle Teilchen des Arzneimittels vollständig im Polymer eingekapselt sind, oder in Fällen, wo Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels verlangsamt werden soll, kann eine klare obere Beschichtung (lediglich Polyfluorcopolymer) des gleichen Polyfluorcopolymers, das verwendet wird, um eine verzögerte Freisetzung des Arzneimittels bereitzustellen, oder eines anderen Polyfluorcopolymers, das die Dispersion des Arzneimittels aus der Beschichtung weiter einschränkt, aufgetragen werden. Die obere Beschichtung kann durch Eintauchbeschichtung mit einem Dorn aufgetragen werden, um die Schlitze freizuhalten. Dieses Verfahren ist in der US 6,153,252 offenbart. Andere Verfahren zur Auftragung der oberen Beschichtung schließen ein Spinbeschichten und Sprühbeschichten ein. Ein Eintauchbeschichten der oberen Beschichtung kann problematisch sein, wenn das Arzneimittel sehr löslich in dem Beschichtungslösungsmittel ist, welches das Polyfluorcopolymer anquillt, und die klare Beschichtungslösung dient als eine Nullkonzentrationssenke und löst zuvor abgeschiedenes Arzneimittel wieder auf. Für die Zeit, die in dem Eintauchbad verbracht wird, kann es notwendig sein, so begrenzt zu werden, daß das Arzneimittel nicht in das arzneimittelfreie Bad extrahiert wird. Ein Trocknen sollte so schnell sein, daß das zuvor abgeschiedene Arzneimittel nicht vollständig in die obere Schicht diffundiert.
Die Menge des therapeutischen Agens wird abhängen von dem bestimmten eingesetzten Arzneimittel und dem zu behandelnden medizinischen Zustand. Typischerweise stellt die Menge an Arzneimittel etwa 0,001% bis etwa 70%, typischer etwa 0,001% bis etwa 60% dar.
Die Menge und die Art der Polyfluorcopolymere, die im Beschichtungsfilm umfassend das pharmazeutische Agens eingesetzt werden, werden variieren abhängig vom gewünschten Freisetzungsprofil und der Menge des eingesetzten Arzneimittels. Das Produkt kann Mischungen der gleichen oder unterschiedlichen Polyfluorcopolymere mit unterschiedlichen Molekulargewichten enthalten, um das gewünschte Freisetzungsprofil oder einer gegebenen Formulierung eine Konsistenz zu vermitteln.
Polyfluorcopolymere können dispergiertes Arzneimittel durch Diffusion freisetzen. Dies kann in einer verlängerten Lieferung (über ungefähr 1 bis 2.000 Stunden, bevorzugt 2 bis 800 Stunden) von effektiven Mengen (0,001 μg/cm²-Minute bis 1.000 μg/cm²-Minute) des Arzneimittel resultieren. Die Dosierung kann auf das zu behandelnde Subjekt, die Schwere der Beschwerden, die Beurteilung des verschreibenden Arztes und dergleichen maßgeschneidert werden.
Individuelle Formulierungen der Arzneimittel und Polyfluorcopolymere können in geeigneten in vitro- und in vivo-Modellen getestet werden, um die gewünschten Arzneimittelfreisetzungsprofile zu erreichen. Beispielsweise könnte ein Arzneimittel mit einem Polyfluorcopolymer oder einer Mischung von Polyfluorcopolymeren zubereitet werden, beschichtet auf einem Stent und angeordnet in einem gerührten oder zirkulierenden Fluidsystem, beispielsweise 25% Ethanol in Wasser. Proben des zirkulierenden Fluids können entnommen werden, um das Freisetzungsprofil zu bestimmen (wie durch HPLC, UV-Analyse oder Verwendung von radiomarkierten Molekülen). Die Freisetzung einer pharmazeutischen Verbindung aus einer Stentbeschichtung in die innere Wand eines Lumens könnte in geeignetem Tiersystem modelliert werden. Das Arzneimittelfreisetzungsprofil könnte dann durch geeignete Mittel überwacht werden, wie durch Entnahme von Proben zu bestimmten Zeiten und Untersuchung der Proben bezüglich der Arzneimittelkonzentration (unter Verwendung von HPLC, um eine Arzneimittelkonzentration zu detektieren). Eine Thrombusbildung kann in Tiermodellen unter Verwendung der in-platelet imaging methods modelliert werden, die von Hanson und Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 3184–3188 (1988) beschrieben werden. Folgend diesem oder ähnlichen Verfahren wird ein Fachmann auf dem Gebiet in der Lage sein, eine Vielzahl von Stentbeschichtungszubereitungen zu formulieren.
Während es kein Erfordernis der vorliegenden Erfindung ist, können die Beschichtungen und Filme vernetzt werden, sobald sie auf den medizinischen Vorrichtungen aufgetragen sind. Eine Vernetzung kann durch irgendeinen der bekannten Vernetzungsmechanismen bewirkt werden, wie eine chemische, durch Wärme oder Licht. Zusätzlich können Vernetzungsinitiatoren und -promoter verwendet werden, wo sie anwendbar und geeignet sind. In solchen beispielhaften Ausführungsformen unter Verwendung von vernetzten Filmen umfassend pharmazeutische Agentien kann ein Härten die Geschwindigkeit beeinflussen, mit der das Arzneimittel aus der Beschichtung diffundiert. Vernetzte Polyfluorcoplymerfilme und -beschichtungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls ohne Arzneimittel verwendet werden, um die Oberfläche von implantierbaren medizinischen Vorrichtungen zu modifizieren.
BEISPIELE
Beispiel 1:
Ein PVDF-Homopolymer (Solef^® 1008 von Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm etwa 175°C) und Polyfluorcopolymere von Poly(vinylidenfluorid/HFP), 92/8 und 91/9 Gew.-% Vinylidenchlorid/HFP, wie bestimmt durch ¹⁹F-NMR (z. B. Solef^® 11010 und 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Tm etwa 159°C bzw. 160°C) wurden als potentielle Beschichtungen für Stents untersucht. Diese Polymere sind in Lösungsmitteln wie (jedoch nicht begrenzt) DMAc, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidon (NMP), Tetrahydrofuran (THF) und Aceton, löslich. Polymerbeschichtungen wurden hergestellt durch Auflösen der Polymere in Aceton, mit 5 Gew.-% als ein Primer, oder durch Auflösen des Polymers in 50/50 DMAc/Aceton, mit 30 Gew.-% als eine obere Beschichtung. Die Beschichtungen, die auf die Stents durch Eintauchen und Trocknen bei 60°C in Luft für mehrere Stunden aufgetragen wurden, gefolgt von 60°C für 3 Stunden in einem < 100 mm Hg Vakuum, resultierten in weißen, schaumartigen Filmen. Nach Auftragung hafteten diese Filme schlecht am Stent und blätterten ab, was anzeigte, daß sie zu spröde waren. Wenn auf diese Art und Weise beschichtete Stents über 175°C erwärmt wurden, d. h. über die Schmelztemperatur des Polymers, wurde ein klarer, anhaftender Film gebildet. Da Beschichtungen hohe Temperaturen erfordern, beispielsweise über der Schmelztemperatur des Polymers, um Filme hoher Qualität zu erzielen. Wie oben erwähnt, ist die Hochtemperaturwärmebehandlung für die Mehrzahl der Arzneimittelverbindungen aufgrund ihrer thermischen Empfindlichkeit nicht geeignet.
Beispiel 2:
Ein Polyfluorcopolymer (Solef^® 21508) umfassend 85,5 Gew.-% Vinylidenfluorid copolymerisiert mit 14,5 Gew.-% HFP, wie bestimmt durch ¹⁹F-NMR, wurde evaluiert. Dieses Copolymer ist weniger kristallin als das Polyfluorhomopolymer und die Copolymere, die in Beispiel 1 beschrieben werden. Es weist ebenfalls einen geringeren Schmelzpunkt auf, der bei etwa 133°C liegt. Wiederum wurde eine Beschichtung umfassend etwa 20 Gew.-% des Polyfluorcopolymers aus einer Polymerlösung in 50/50 DMAc/MEK aufgetragen. Nach dem Trocknen (in Luft) bei 60°C für mehrere Stunden, gefolgt von 60°C für 3 Stunden in einem < 100 mTorr Hg Vakuum, wurden klare, anhaftende Filme erhalten. Dies eliminierte die Notwendigkeit für eine Hochtemperaturwärmebehandlung, um Filme hoher Qualität zu erzielen. Beschichtungen waren glatter und anhaftender als solche aus Beispiel 1. Einige beschichtete Stents, die einer Expansion unterlagen, zeigten einen gewissen Anhaftungsgradverlust und eine ”Faltenbildung”, wenn der Film vom Metall abgezogen wird.
Wo notwendig, kann eine Modifikation der Beschichtungen enthaltend solche Copolymere durchgeführt werden, zum Beispiel durch Zugabe von Weichmachern oder dergleichen zu den Beschichtungszusammensetzungen. Aus solchen Beschichtungen hergestellte Filme können verwendet werden, um Stents oder andere medizinische Vorrichtungen zu beschichten, insbesondere wo solche Vorrichtungen nicht für eine Expansion in dem Maße der Stents empfänglich sind.
Das obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, dieses Mal mit einer Beschichtung umfassend das 85,5/14,6 (Gewicht/Gewicht) (Vinylidenfluorid/HFP) und etwa 30 Gew.-% Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), basierend auf dem Gesamtgewicht der Beschichtungsfeststoffe. Klare Filme, die gewöhnlicherweise reißen oder bei Expansion der beschichteten Stents abblättern würden, resultierten. Es wird angenommen, daß ein Einschluß von Weichmachern und dergleichen in der Beschichtungszusammensetzung in Beschichtungen und Filmen zur Verwendung auf Stents oder anderen medizinischen Vorrichtungen resultieren wird, die nicht für ein solches Reißen und Blättern empfänglich sind.
Beispiel 3:
Polyfluorcopolymere mit noch höherem HFP-Gehalt wurden dann untersucht. Diese Reihe von Polymeren war nicht halbkristallin, sondern sie werden vielmehr als Elastomere vertrieben. Ein solches Polymer ist Fluorel^® FC2261Q (von Dyneon, ein Unternehmen von 3M und Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), ein 60,6/39,4 (Gewicht/Gewicht) Copolymer von Vinylidenfluorid/HFP. Obwohl dieses Copolymer eine Tg weit unterhalb Raumtemperatur (Tg etwa –20°C) aufweist, ist es bei Raumtemperatur oder sogar bei 60°C nicht klebrig. Dieses Polymer weist keine detektierbare Kristallinität auf, wenn es durch Differentialscanningkalometrie (DSC) oder durch Weitwinkelröntgenstrahlendiffraktion gemessen wird. Filme, die auf den Stents wie oben beschrieben gebildet wurden, waren nicht-klebrig, klar und dehnten sich ohne Störung aus, wenn die Stents ausgedehnt wurden.
Das obige Beschichtungsverfahren wurde wiederholt, dieses Mal mit Beschichtungen umfassend das 60,6/39,4 (Gewicht/Gewicht) (Vinylidenfluorid/HFP) und etwa neun, dreißig und fünfzig Gewichtsprozent Rapamycin (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelophia, PA), basierend auf dem Gesamtgewicht der Beschichtungsfeststoffe. Beschichtungen umfassend etwa neununddreißig Gew.-% Rapamycin lieferten weiße, anhaftende, harte Filme, die sich ohne Störung auf dem Stent ausdehnen. Ein Einschluß von 50% Arzneimittel, auf die gleiche Art und Weise, resultierte in einem gewissen Anhaftungsverlust bei Expansion.
Veränderungen in der Comonomerzusammensetzung des Polyfluorcopolymers können ebenfalls die Natur der Festphasenbeschichtung, sobald sie getrocknet ist, beeinflussen. Beispielsweise bildet das halbkristalline Copolymer, Solef^® 21508, enthaltend 85,5% Vinylidenfluorid polymerisiert mit 14,5 Gew.-% HFP homogene Lösungen mit etwa 30% Rapamycin (Arzneimittelgewicht geteilt durch Gesamtfeststoffgewichte, beispielsweise, Arzneimittel plus Copolymer) in DMAc und 50/50 DMAc/MEK. Wenn der Film getrocknet wird (60°C/16 Stunden, gefolgt von 60°C/3 Stunden in Vakuum von 100 mm Hg) wird eine klare Beschichtung erhalten, was eine feste Lösung des Arzneimittels im Polymer anzeigt. Im Gegensatz dazu, wenn ein amorphes Copolymer, Fluorel^® FC2261Q, von PDVF/HFP mit 60,6/39,5 (Gewicht/Gewicht) eine ähnliche 30%ige Lösung von Rapamycin und DMAc/MEK bildet und in ähnlicherweise getrocknet wird, wird ein weißer Film erhalten, was eine Phasentrennung des Arzneimittels und des Polymers anzeigt. Dieser zweite Arzneimittel enthaltende Film ist viel langsamer, um das Arzneimittel in einer in vitro-Testlösung von 25% Ethanol in Wasser freizusetzen, als der erstere klare Film von kristallinem Solef^® 21508. Eine Röntgenstrahlenanalyse beider Filme zeigt, daß das Arzneimittel in einer nicht-kristallinen Form vorhanden ist. Schlechte oder sehr geringe Löslichkeit des Arzneimittels in dem viel HFP enthaltenden Copolmer resultiert in einer langsamen Permeation des Arzneimittels durch den dünnen Beschichtungsfilm. Eine Permeabilität ist das Produkt der Diffusionsgeschwindigkeit der diffundierenden Spezies (in diesem Falle das Arzneimittel) durch den Film (das Copolymer) und der Löslichkeit des Arzneimittels im Film.
Beispiel 4: In vitro-Freisetzungsergebnisse von Rapamycin aus einer Beschichtung.
3 ist eine Auftragung von Daten des 85,5/14,5 Vinylidenfluorid/HFP-Polyfluorcopolymers, die eine Fraktion an freigesetztem Arzneimittel als eine Funktion der Zeit zeigt, ohne obere Beschichtung. 4 ist eine Auftragung von Daten für das gleiche Polyfluorcopolymer, über das eine obere Beschichtung aufgetragen worden ist, was anzeigt, daß eine klare obere Beschichtung eine große Wirkung auf die Freisetzungsgeschwindigkeit hat. Wie hierin gezeigt, bezieht sich TC150 auf eine Vorrichtung umfassend 150 g obere Beschichtung, TC235 bezieht sich auf 235 μg obere Beschichtung, etc.. Die Stents vor dem oberen Beschichten wiesen ein Mittel von 750 μg Beschichtung enthaltend 30% Rapamycin auf. 5 ist eine Auftragung für das 60,6/39,4 Vinyldenfluorid/HFP-Polyfluorcoplymer, die eine Fraktion an freigesetztem Arzneimittel als eine Funktion der Zeit angibt, zeigend eine signifikante Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Beschichtung ohne die Verwendung einer oberen Beschichtung. Eine Freisetzung wird durch Beladung des Arzneimittels in dem Film gesteuert.
Beispiel 5: In vivo-Stentfreisetzungskinetiken von Rapamycin aus Poly(VDF/HFP)
Neun weiße Neuseeland-Kaninchen (2,5–3,9 kg) auf einer normalen Nahrungsgabe wurde 24 Stunden vor der Operation Aspirin gegeben, erneut unmittelbar vor der Operation und für den Rest der Untersuchung. Zum Zeitpunkt der Operation wurden die Tiere mit Acepromazin (0,1–0,2 mg/kg) vorbehandelt und mit einer Ketamin/Xylazin-Mischung (40 mg/kg bzw. 5 mg/kg) anästhesiert. Den Tieren wurde eine einzelne intraprozedurale Dosis an Heparin (150 IU/kg, i. v.) gegeben.
Eine Arteriektomie der rechten gemeinsamen Halsarterie wurde durchgeführt und 5 F Kathethereinführer (Cordis, Inc.) in dem Gefäß angeordnet und mit Ligaturen verankert. Iodkontrastmittel wurde injiziert, um die rechte gemeinsame Halsschlagarterie, brachlocephalen Stamm und Aortabogen zu visualisieren. Ein steuerbarer Führungsdraht (0,014 Inch/180 cm, Cordis, Inc.) wurde über den Einführer insertiert und sequentiell in jede Darmbeinarterie zu einer Stelle vorwärtsbewegt, wo die Arterie einen Durchmesser am nächsten zu 2 mm unter Verwendung der angiographischen Aufzeichnung, die zuvor durchgeführt worden ist, besitzt. Zwei Stents, beschichtet mit einem Film hergestellt aus Poly(VDF/HFP):(60,6/39,4) mit dreißig Prozent Rapamycin wurden in jedem Tier, wo es durchführbar war, eingesetzt, einer in jeder Darmbeinarterie, unter Verwendung eines 3,0 mm Ballons und einer Aufblähung auf 8–10 atm für 30 Sekunden, gefolgt nach einem einminütigen Intervall von einer zweiten Aufblähung auf 8–10 atm für 30 Sekunden. Folgeangiographien, die beide Darmbeinarterien visualisieren, wurden erhalten, um eine korrekte Einsetzungsposition des Stents zu bestätigen.
Am Ende des Verfahrens wurde die Halsarterie abgebunden und die Haut mit 3/0 Vicrylnaht unter Verwendung eines einschichtigen, unterbrochenen Verschlusses verschlossen. Den Tieren wurde Butoropanol (0,4 mg/kg, s. c.) und Gentamycin (4 mg/kg, i. m.) gegeben. Folgend einer Erholung wurden die Tiere zu ihren Käfigen zurückgebracht und hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser.
Aufgrund der frühen Tode und chirurgischer Schwierigkeiten wurden zwei Tiere in dieser Analyse nicht verwendet. Mit einem Stent versehene Gefäße wurden aus den verbleibenden sieben Tieren zu den folgenden Zeitpunkten entfernt: ein Gefäß (ein Tier) 10 Minuten nach der Implantierung; sechs Gefäße (drei Tiere) zwischen 14 Minuten und 2 Stunden nach der Implantierung (Durchschnitt 1,2 Stunden); zwei Gefäße (zwei Tiere) 3 Tage nach der Implantierung; und zwei Gefäße (ein Tier) sieben Tage nach der Implantierung. In einem Tier nach zwei Stunden wurde der Stent aus der Aorta anstelle der Darmbeinarterie aufgefunden. Beim Entfernen wurden die Arterien sorgfältig sowohl an den proximalen als auch distalen Enden des Stents getrimmt. Die Gefäße wurden dann sorgfältig vom Stent freigelegt, gespült, um jegliches restliches Blut zu entfernen, und sowohl der Stent als auch das Gefäß unmittelbar eingefroren, getrennt in Folie verpackt, markiert und bei –80°C gefroren gehalten. Wenn alle Proben gesammelt waren, wurden Gefäße und Stents eingefroren, transportiert und anschließend für Rapamycin in Gewebe analysiert, und Ergebnisse sind in 4 gezeigt.
Beispiel 6: Reinigung des Polymers
Das Fluorel^TM FC2261Q-Copolymer wurde in MEK mit etwa zehn Gewichtsprozent aufgelöst und in einer 50/50-Mischung aus Ethanol/Wasser bei einem Verhältnis von 14:1 Ethanol/Wasser zu MEK-Lösung gewaschen. Das Polymer fiel aus und wurde aus der Lösungsmittelphase durch Zentrifugation getrennt. Das Polymer wurde wiederum in MEK aufgelöst und das Waschverfahren wiederholt. Das Polymer wurde bei jedem Waschschritt bei 60°C in einem Vakuumofen (< 200 mtorr) über Nacht getrocknet.
Beispiel 7: In vivo-Testen beschichteter Stents in Herzarterien von Schweinen
CrossFlex^®-Stents (erhältlich von Cordis, eine Johnson & Johnson-Gesellschaft) wurden mit dem Fluorel^TM FC2261Q PVDF-Copolymer ”wie erhalten” und mit dem gereinigten Polyfluorcopolymer aus Beispiel 6 beschichtet, unter Verwendung des Eintauch- und Wischansatzes. Die beschichteten Stents wurden unter Verwendung von Ethylenoxid und einem Standardzyklus sterilisiert. Die beschichteten Stents und nackte Metallstents (Kontrollen) wurden in Herzarterien von Schweinen implantiert, wo sie für 28 Tage verblieben.
Eine Angiographie wurde an den Schweinen bei der Implantation und nach 28 Tagen durchgeführt. Die Angiographie zeigte, daß der nicht beschichtete Kontrollstent etwa 21% Restenose zeigte. Das ”wie erhaltene” Polyfluorcopolymer zeigte etwa 26% Restenose, (äquivalent zur Kontrolle), und das gewaschene Copolymer zeigte etwa 12,5% Restenose.
Histologieergebnisse berichteten einen Neointimalbereich nach 28 Tagen von 2,89 ± 0,2, 3,57 ± 0,4 bzw. 2,75 ± 0,3 für die reine Metallkontrolle, das nicht gereinigte Copolymer und das gereinigte Copolymer.
Da Rapamycin durch Eindringen in das umgebende Gewebe wirkt, wird es bevorzugt lediglich an der Oberfläche des Stents befestigt, wo es mit einem Gewebe Kontakt herstellt. Typischerweise stellt lediglich die äußere Oberfläche des Stents Kontakt mit dem Gewebe her. Demzufolge wird in einer beispielhaften Ausführungsform lediglich die äußere Oberfläche des Stents mit Rapamycin beschichtet.
Das Kreislaufsystem muß unter normalen Bedingungen selbstheilend sein, ansonsten wäre ein kontinuierlicher Blutverlust aus einer Verletzung lebensbedrohlich. Typischerweise wird nicht alles, jedoch das meiste des katastrophenartigen Blutens schnell durch ein Verfahren gestoppt, das als Hämostase bekannt ist. Hämostase tritt durch eine Progression von Schritten auf. Bei hohen Flußgeschwindigkeiten ist Hämostase eine Kombination von Anlässen, die eine Plättchenaggregation und Fibrinbildung einschließen. Eine Plättchenaggregation führt zu einer Reduktion des Blutflusses aufgrund der Bildung eines zellulären Stoppens, während eine Kaskade von biochemischen Schritten zu der Bildung eines Fibrinklümpchens führt.
Fibrinklümpchen bilden sich, wie oben erwähnt, in Reaktion auf eine Verletzung. Es gibt bestimmte Umstände, wo eine Blutverklumpung oder eine Verklumpung in einem bestimmten Bereich ein Gesundheitsrisiko darstellen kann. Beispielsweise während einer perkutanen Transluminalherzangioplastik werden typischerweise die Endothelialzellen der Arterienwände verletzt, wodurch die Subendothelialzellen exponiert werden. Blutplättchen haften an diesen exponierten Zellen an. Die aggregierten Blutplättchen und das beschädigte Gewebe initiieren ferner ein biochemisches Verfahren, das in einer Blutkoagulation resultiert. Die Blutplättchen und Fibrinblutklümpchen können den normalen Blutfluß zu kritischen Bereichen verhindern. Demzufolge gibt es eine Notwendigkeit, eine Blutverklumpung in verschiedenen medizinischen Verfahren zu steuern. Verbindungen, die keine Verklumpung von Blut ermöglichen, werden Anti-Koagulationsmittel genannt. Im wesentlichen ist ein Anti-Koagulationsmittel ein Inhibitor der Thrombinbildung oder -funktion. Diese Verbindungen schließen Arzneimittel wie Heparin und Hirudin ein. Wenn hierin verwendet, schließt Heparin alle direkten oder indirekten Inhibitoren von Thrombin oder Faktor Xa ein.
Neben der Tatsache, daß es ein effektives Antikoagulationsmittel ist, ist für Heparin ebenfalls gezeigt worden, Glattmuskelzellwachstum in vivo zu inhibieren. Somit kann Heparin effektiv in Verbindung mit Rapamycin bei der Behandlung einer Gefäßerkrankung eingesetzt werden. Im wesentlichen kann die Kombination aus Rapamycin und Heparin Glattmuskelzellwachstum über zwei unterschiedliche Mechanismen zusätzlich dazu, daß Heparin als ein Antikoagulationsmittel wirkt, inhibieren.
Aufgrund seiner multifunktionellen Chemie kann Heparin an einem Stent in einer Vielzahl von Wegen immobilisiert oder befestigt werden. Beispielsweise kann Heparin auf einer Vielzahl von Oberflächen durch verschiedene Verfahren immobilisiert werden, einschließend die Fotoverknüpfungsverfahren, die in US 3,959,078 und 4,722,906 an Guire et al. und US 5,229,172 ; 5,308,641 ; 5,350,800 und 5,415,938 an Cahalan et al. dargelegt werden. Heparinisierte Oberflächen sind ebenfalls erzielt worden durch gesteuerte Freisetzung aus einer Polymermatrix, beispielsweise Silikonkautschuk, wie etwa in den US 5,837,313 ; 6,099,562 und 6,120,536 an Ding et al. dargelegt wird.
In einer beispielhaften Ausführungsform kann Heparin auf dem Stent immobilisiert werden, wie es kurz unten beschrieben wird. Die Oberfläche, auf der das Heparin zu befestigen ist, wird mit Ammoniumperoxidisulfat gesäubert. Sobald sie gesäubert ist, werden alternierende Schichten aus Polyethylenimin und Dextransulfats darauf abgeschieden. Bevorzugt werden vier Schichten des Polyethylenimins und Dextransulfats mit einer Endschicht aus Polyethylenimin abgeschieden. Mit Aldehyd endterminiertes Heparin wird dann auf dieser Endschicht immobilisiert und mit Natriumcyanoborhydrid stabilisiert. Dieses Verfahren wird in den US 4,613,665 ; 4,810,784 an Larm und 5,049,403 an Larm et al. dargelegt.
Im Gegensatz zu Rapamycin wirkt Heparin auf Kreislaufproteine im Blut, und Heparin muß lediglich Kontakt mit Blut herstellen, um effektiv zu sein. Wenn es demzufolge in Verbindung mit einer medizinischen Vorrichtung, wie einem Stent, verwendet wird, wird es bevorzugt lediglich auf der Seite sein, die mit dem Blut in Kontakt kommt. Wenn beispielsweise Heparin über einen Stent zu verabreichen wäre, müsste es lediglich auf der inneren Oberfläche des Stents sein, um effektiv zu sein.
In einer beispielhaften Ausführungsform der Erfindung kann ein Stent in Kombination mit Rapamycin und Heparin eingesetzt werden, um eine Gefäßerkrankung zu behandeln. In dieser beispielhaften Ausführungsform wird das Heparin auf der inneren Oberfläche des Stents so immobilisiert, daß es in Kontakt mit dem Blut kommt, und das Rapamycin auf der äußeren Oberfläche des Stents so immobilisiert, daß es in Kontakt mit dem umgebenden Gewebe kommt. 7 veranschaulicht einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100, der in 1 veranschaulicht wird. Wie veranschaulicht ist, der Streifen 102 mit Heparin 108 auf seiner inneren Oberfläche 110 und mit Rapamycin 112 auf seiner äußeren Oberfläche 114 beschichtet.
In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann der Stent eine auf seiner inneren Oberfläche immobilisierte Heparinschicht und Rapamycin und Heparin auf seiner äußeren Oberfläche umfassen. Unter Einsatz gegenwärtiger Beschichtungsmethoden tendiert Heparin dazu, eine stärkeren Bindung mit der Oberfläche, auf der es immobilisiert ist, zu bilden als Rapamycin.
Demzufolge kann es möglich sein, zunächst das Rapamycin auf der äußeren Oberfläche des Stents zu immobilisieren und dann eine Schicht von Heparin auf der Rapamycinschicht zu immobilisieren. In dieser Ausführungsform kann das Rapamycin fester an dem Stent angefügt werden, während es noch stets effektiv aus seiner polymeren Matrix, durch das Heparin und in das umgebende Gewebe eluiert. 8 veranschaulicht einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100 der in 1 veranschaulicht ist. Wie veranschaulicht, ist der Streifen 102 mit Heparin 108 auf seiner inneren Oberfläche 110 und mit Rapamycin 112 und Heparin 108 auf seiner äußeren Oberfläche 114 beschichtet.
Es gibt eine Anzahl von möglichen Wegen, um die Heparinschicht an der Rapamycinschicht zu immobiliseren, d. h. ein Einbau oder eine kovalente Verknüpfung mit einer erodierbaren Bindung. Beispielsweise kann Heparin in die obere Schicht der polymeren Matrix integriert werden. In anderen Ausführungsformen können unterschiedliche Formen von Heparin direkt auf der oberen Beschichtung der polymeren Matrix immobilisiert werden, wie es beispielsweise in 9 gezeigt ist. Wie gezeigt, kann eine hydrophobe Heparinschicht 116 auf der oberen Beschichtungsschicht 118 der Rapamycinschicht 112 immobilisiert sein. Eine hydrophobe Form von Heparin wird verwendet, da Rapamycin- und Heparinbeschichtungen inkompatible Beschichtungsauftragstechnologien darstellen. Rapamycin ist eine Beschichtung auf organischer Lösungsmittelbasis und Heparin ist in seiner nativen Form eine Beschichtung auf Wasserbasis.
Wie oben erwähnt, kann eine Rapamycinbeschichtung auf Stents durch Eintauch-, Sprüh- oder Spinbeschichtungsverfahren und/oder irgendeiner Kombination dieser Verfahren aufgetragen werden. Verschiedene Polymere können eingesetzt werden. Wie oben beispielsweise beschrieben, können Mischungen aus Poly(ethylen-co-vinylacetat) und Polybutylmethacrylat eingesetzt werden. Andere Polymere können beispielsweise ebenfalls eingesetzt werden, sind jedoch nicht begrenzt auf Polyvinylidenfluorid-co-Hexafluorpropylen und Polyethylbutylmethacrylat-co-Hexylmethacrylat. Wie ebenfalls oben beschrieben, kann eine Sperrschicht oder obere Beschichtungen ebenfalls aufgetragen werden, um die Auflösung von Rapamycin aus der polymeren Matrix zu modulieren. In der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform wird eine dünne Schicht von Heparin auf die Oberfläche der polymeren Matrix aufgetragen. Da diese Polymersysteme hydrophob und mit dem hydrophilen Heparin nicht kompatibel sind, können geeignete Oberflächenmodifikationen erforderlich sein.
Die Auftragung von Heparin auf die Oberfläche der polymeren Matrix kann in unterschiedlichster Weise durchgeführt werden und unter Verwendung verschiedener biokompatibler Materialien. In einer Ausführungsform kann beispielsweise, in Wasser oder alkoholischen Lösungen, Polyethylenimin auf die Stents aufgetragen werden, mit Vorsicht, um das Rapamycin (z. B. pH < 7, geringe Temperatur) nicht abzubauen, gefolgt von der Auftragung von Natriumheparinat in wässrigen oder alkoholischen Lösungen. Als eine Ausweitung dieser Oberflächenmodifikation kann kovalentes Heparin mit Polyethylenimin unter Verwendung einer amidartigen Chemie (unter Verwendung eines Carbondiimidaktivators, z. B. EDC) oder einer reduktiven Aminierungschemie (unter Verwendung von CBAS-Heparin und Natriumcyanoborhydrid zur Kopplung) verknüpft werden. In einer weiteren beispielhaften Ausführungsform kann Heparin auf der Oberfläche fotoverknüpft werden, wenn es in geeigneter Weise mit Fotoinitiatoreinheiten gepfropft ist. Bei Auftragung dieser modifizierten Heparinformulierung auf die kovalente Stentoberfläche bewirkt eine Lichtexposition eine Vernetzung und Immobilisierung des Heparins auf der Beschichtungsoberfläche. In noch einer weiteren beispielhaften Ausführungsform kann Heparin mit hydrophoben quartären Ammoniumsalzen komplexiert werden, was das Molekül in organischen Lösungsmitteln (z. B. Benzalkoniumheparinat, Troidodecylmethylammoniumheparinat) löslich hält. Eine solche Zubereitung von Heparin kann mit der hydrophoben Rapamycinbeschichtung kompatibel sein und kann direkt auf die Beschichtungsoberfläche oder in der Rapamycin/hydrophobes Polymer-Zubereitung aufgetragen werden.
Es ist wichtig zu erwähnen, daß der Stent, wie oben beschrieben, aus einer Anzahl von Materialien hergestellt werden kann, einschließend verschiedene Metalle, polymere Materialien und keramische Materialien. Demzufolge können verschiedene Technologien eingesetzt werden, um die verschiedenen Arzneimittel-, Agentien-, Verbindungskombinationen darauf zu immobilisieren. Spezifisch und zusätzlich zu den oben beschriebenen polymeren Matrizes können Biopolymere eingesetzt werden. Biopolymere können im allgemeinen als natürliche Polymere klassifiziert werden, während die oben beschriebenen Polymere als synthetische Polymere beschrieben werden können. Beispielhafte Biopolymere, die eingesetzt werden können, schließen Agarose, Alginat, Gelatine, Kollagen und Elastin ein. Zusätzlich können die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen in Verbindung mit anderen perkutan gelieferten medizinischen Vorrichtungen, wie Transplantaten und Profusionsballons eingesetzt werden.
Zusätzlich zum Einsatz von Anti-Proliferationsmitteln und Anti-Koagulationsmitteln können ebenfalls entzündungshemmende Mittel in Kombination mit diesen eingesetzt werden. Ein Beispiel einer solchen Kombination wäre die Zugabe eines entzündungshemmenden Corticosteroids, wie Dexamethason, mit einem anti-proliferativen Mittel, wie Rapamycin, Cladribin, Vincristin, Taxol, oder einem Stickoxiddonor und Anti-Koagulationsmittel, wie Heparin. Solche Kombinationtherapien können in einer besseren therapeutischen Wirkung resultieren, d. h. einer geringeren Proliferation sowie geringeren Entzündung, einem Stimulus zur Proliferation, als er mit jedem Agens alleine auftreten würde. Die Lieferung eines Stents umfassend ein anti-proliferatives Mittel, ein Anti-Koagulationsmittel und ein entzündungshemmendes Mittel an ein verletztes Gefäß würde den addierten therapeutischen Nutzen einer Begrenzung des Grads einer lokalen Glattmuskelzellproliferation, einer Reduzierung eines Stimulus zur Proliferation, d. h. einer Entzündung, und einer Reduktion der Effekte der Koagulation bereitstellen, wodurch die Restenose-begrenzende Wirkung des Stents verbessert wird.
In weiteren beispielhaften Ausführungsformen der Erfindungen könnten Wachstumsfaktorinhibitor oder Cytokinsignaltransduktionsinhibitor, wie der Ras-Inhibitor R115777, oder P38-Kinaseinhibitor, RWJ67657 oder Tyrosinkinaseinhibitor, wie Tyrphostin, mit einem anti-proliferativen Mittel, wie Taxol, Vincristin oder Rapamycin, kombiniert werden, so daß eine Proliferation von Glattmuskelzellen durch unterschiedliche Mechanismen inhibiert werden könnte. Alternativ könnte ein anti-proliferatives Mittel, wie Taxol, Vincristin oder Rapamycin, mit einem Inhibitor einer extrazellulären Matrixsynthese, wie Halofuginon, kombiniert werden. In den obigen Fällen könnten Agentien, die durch unterschiedliche Mechanismen wirken, synergistisch wirken, um eine Glattmuskelzellproliferation und vaskuläre Hyperplasie zu reduzieren. Diese Erfindung ist ebenfalls beabsichtigt, um andere Kombinationen von zwei oder mehr solcher Arzneimittelagentien abzudecken. Wie oben erwähnt, könnten solche Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen systemisch verabreicht werden, lokal über Arzneimittellieferungskatheter geliefert werden oder zur Lieferung aus der Oberfläche eines Stents formuliert werden oder als eine Kombination einer systemischen und lokalen Therapie gegeben werden.
Zusätzlich zu anti-proliferativen, entzündungshemmenden Mitteln und Anti-Koagulationsmitteln können andere Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen in Verbindung mit den medizinischen Vorrichtungen eingesetzt werden. Beispielsweise können Immunosuppressiva alleine oder in Kombination mit diesen Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen eingesetzt werden. Ebenfalls können Gentherapieliefermechanismen, wie modifizierte Gene (Nukleinsäure einschließend rekombinante DNA) in viralen Vektoren und nicht-viralen Genvektoren, wie Plasmiden, ebenfalls lokal über eine medizinische Vorrichtung eingeführt werden. Zusätzlich kann die vorliegende Erfindung mit einer Therapie auf Zellbasis eingesetzt werden.
Zusätzlich zu all den Arzneimitteln, Agentien, Verbindungen und modifizierten Genen, die oben beschrieben werden, können chemische Mittel, die nicht herkömmlich therapeutisch oder biologisch aktiv sind, ebenfalls in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Diese chemischen Mittel, die üblicherweise als Pro-Arzneimittel bezeichnet werden, sind Agentien, die biologisch aktiv bei ihrer Einführung in den lebenden Organismus durch einen oder mehreren Mechanismen werden. Diese Mechanismen schließen die Zugabe von Verbindungen ein, die durch den Organismus oder die Spaltung der Verbindungen aus den Agentien geliefert werden, bewirkt durch ein anderes Agens, das durch den Organismus geliefert wird. Typischerweise sind Pro-Arzneimittel durch den Organismus besser absorbierbar. Zusätzlich können Pro-Arzneimittel ebenfalls ein gewisses zusätzliches Maß an Zeitfreisetzung bereitstellen.
Die Beschichtungen und Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen, die oben beschrieben werden, können in Kombination mit irgendeiner Anzahl von medizinischen Vorrichtungen eingesetzt werden, und insbesondere mit implantierbaren medizinischen Vorrichtungen, wie Stents und Stent-Transplantaten. Andere Vorrichtungen, wie Vena cava-Filter und Anastomosevorrichtungen können mit Beschichtungen mit Arzneimitteln, Agentien oder Verbindungen darin verwendet werden. Der in 1 und 2 beispielhaft veranschaulichte Stent ist ein Ballon-expandierbarer Stent. Ballon-expandierbare Stents können in einer Anzahl von Gefäßen oder Leitungen eingesetzt werden und sind insbesondere gut geeignet zur Verwendung in Herzarterien. Sich selbst expandierende Stents sind auf der anderen Seite besonders gut geeignet zur Verwendung in Gefäßen, wo eine Quetschungserholung ein kritischer Faktor ist, beispielsweise in der Halsschlagader. Demzufolge ist es wichtig zu erwähnen, daß irgendeines der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen und ebenso die oben beschriebenen Beschichtungen in Kombination mit sich selbst ausdehnenden Stents eingesetzt werden können, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
Anastomose ist die chirurgische Verknüpfung biologischer Gewebe, insbesondere die Verknüpfung röhrenförmiger Organe, um eine Verbindung zwischen diesen zu erzeugen. Eine Gefäßoperation schließt häufig eine Erzeugung einer Anastomose zwischen Blutgefäßen oder zwischen einem Blutgefäß und einem Gefäßtransplantat ein, um einen Blutflußweg zu wichtigen Geweben zu erzeugen oder wiederherzustellen. Eine Herzarterienbypasstransplantatoperation (CABG) ist in chirurgisches Verfahren, um einen Blutfluß zum ischämischen Herzmuskel wiederherzustellen, dessen Blutversorgung durch Verstopfung oder Stenose einer oder mehrerer der Herzarterien beeinträchtigt worden ist. Ein Verfahren zum Durchführen einer CABG-Operation schließt ein Entnehmen einer Saphena-Vene oder einer anderen Vene oder einer arteriellen Leitung von einer anderen Stelle im Körper oder eine Verwendung einer künstlichen Leitung, wie eine hergestellt aus Dacron^®- oder Gorete^®-Röhre, und Verbindung dieser Leitung als ein Bypasstransplantat von einer lebensfähigen Arterie, wie der Aorta, zu der Herzarterie stromabwärts der Blockade oder der Verengung ein. Ein Transplantat mit sowohl den proximalen als auch distalen Enden des Transplantats entfernt ist als ein ”freies Transplantat” bekannt. Ein zweites Verfahren involviert eine Umleitung einer weniger wichtigen Arterie, wie der inneren Brustarterie, von ihrer nativen Stelle, so daß sie mit der Herzarterie stromabwärts der Blockade verbunden werden kann. Das proximale Ende des Transplantatgefäßes verbleibt angefügt in ihrer nativen Position. Diese Transplantatart ist als ein ”Rosenstocktransplantat” bekannt. Im ersten Fall muß das Bypasstransplantat an die nativen Arterien durch eine Ende-an-Seite-Anastomose an sowohl den proximalen als auch distalen Enden des Transplantats angefügt werden. Im zweiten Verfahren muß wenigstens eine Ende-an-Seite-Anastomose am distalen Ende der Arterie, die für den Bypass verwendet wird, hergestellt werden. In der Beschreibung der beispielhaften Ausführungsform, die unten angegeben wird, wird Bezug genommen auf die Anastomose eines freien Transplantats als die proximale Anastomose und die distale Anastomose. Eine proximale Anastomose ist eine Anastomose am Ende des Transplantatgefäßes verbunden mit einer Blutquelle, beispielsweise der Aorta, und eine distale Anastomose ist eine Anastomose am Ende des Transplantatgefäßes verbunden mit dem Ziel des Blutflusses, beispielsweise einer Herzarterie. Die Anastomosen werden ebenfalls manchmal als die erste Anastomose oder zweite Anastomose bezeichnet, was sich auf die Reihenfolge bezieht, in der die Anastomosen ungeachtet davon durchgeführt werden, ob die Anastomose am proximalen oder distalen Ende des Transplantats ist.
Gegenwärtig werden im wesentlichen alle Gefäßanastomosen durch herkömmliche Handvernaht durchgeführt. Ein Vernähen der Anastomosen ist eine zeitintensive und schwierige Aufgabe, die viel Geschick und Praxis für den Chirurg erfordert. Es ist wichtig, daß jede Anastomose einen glatten, offenen Flußweg für das Blut bereitstellt, und die Anfügung vollständig frei von Leckagen ist. Eine vollständig leckagefreie Versiegelung ist nicht immer im ersten Versuch zu erzielen. Folglich gibt es eine häufige Notwendigkeit zum Wiederauflösen der Naht der Anastomose, um jegliche Leckagen, die detektiert werden, zu verschließen.
Die zeitintensive Naht von Hand-genähten Anastomosen ist aus mehreren Gründen heraus von besonderer Bedeutung bei der CABG-Chirurgie. Zunächst muß der Patient auf einem Herz-Lungen-Bypass (CPB) für die meiste Zeit des chirurgischen Verfahrens gestützt werden, das Herz muß aus dem systemischen Kreislauf isoliert werden (d. h. ”quergeklemmt werden”), und das Herz muß gewöhnlicherweise gestoppt werden, typischerweise durch Infusion von kalter Kardioplegielösung, so daß die Anastomosestelle am Herzen still und blutfrei während der Vernähens der Anastomose ist. Herz-Lungen-Bypass, Kreislaufisolation und Herzarrest sind inhärent sehr traumatisch, und es ist gefunden worden, daß die Frequenz bestimmter nachchirurgischer Komplikationen direkt mit der Dauer variiert, für die das Herz unter kardioplegischem Arrest war (häufig bezeichnet als die ”Querklemmzeit”). Zweitens, aufgrund der hohen Kosten einer Herzoperationsraumzeit kann eine Verlängerung des chirurgischen Verfahrens die Kosten der Bypassoperation für das Krankenhaus und den Patienten beträchtlich erhöhen. Daher ist es wünschenswert, die Dauer der Querklemmzeit und der gesamten Operation durch Beschleunigen des Anastomoseverfahrens ohne Reduzierung der Qualität oder Effektivität der Anastomosen zu reduzieren.
Der bereits hohe Grad an handwerklichem Geschick, der für herkömmlich manuell vernähte Anastomosen erfordert wird, ist sogar noch erhöht für eine thoracoskopische Bypassoperation mit geschlossenem Brustkorb oder Öffnungszugang, ein neuentwickeltes chirurgisches Verfahren, das entwickelt worden ist, um die Sterblichkeit einer CABG-Operation verglichen mit Standard-CABG-Verfahren am offenen Brustkorb zu reduzieren. Im Verfahren mit geschlossenem Brustkorb wird ein chirurgischer Zugang zum Herzen erstellt durch schmale Zugangsöffnungen, die in den interkostalen Räumen des Brustkorbs des Patienten gemacht werden, und das Verfahren wird durchgeführt unter thoracoskopischer Beobachtung. Da der Brustkorb des Patienten nicht geöffnet wird, muß das Vernähen der Anastomosen mit einem gewissem Abstand durchgeführt werden, unter Verwendung verlängerter Instrumente, die durch die Zugangsöffnungen zum Annähen der Gewebe und zum Halten und Manipulieren der Nadeln und Nähte, die zur Durchführung der Anastomosen verwendet werden, positioniert werden. Dies erfordert noch größeres manuelles Geschick als das bereits schwierige Verfahren zum Vernähen von Anastomosen während einer CABG-Operation am offenen Brustkorb.
Um die Schwierigkeit der Erzeugung der Gefäßanastomosen während einer CABG-Operation entweder am offenen oder geschlossenen Brustkorb zu reduzieren, wäre es wünschenswert, ein schnelles Mittel zum Herstellen einer verlässlichen Ende-zu-Seite-Anastomose zwischen einem Bypasstransplantat oder einer Arterie und der Aorta oder den nativen Gefäßen des Herzens herzustellen. Ein erster Ansatz zum Beschleunigen und Verbessern der Anastomoseverfahren ist durch eine Klammertechnologie. Eine Klammertechnologie ist erfolgreich in vielen unterschiedlichen Bereichen der Chirurgie zum schnelleren und verlässlicheren Herstellen von Gewebeanfügungen eingesetzt worden. Der größte Fortschritt in der Klammertechnologie ist im Bereich der Magen-Darm-Chirurgie gewesen. Verschiedene chirurgische Klammerinstrumente sind für Ende-an-Ende-, Seite-an-Seite- und Ende-an-Seite-Anastomosen von hohlen oder röhrenförmigen Organen, wie dem Darm, entwickelt worden. Diese Instrumente sind unglücklicherweise nicht einfach zur Verwendung in der Erzeugung von Gefäßanastomosen anpassbar. Dies ist teilweise aufgrund der Schwierigkeit bezüglich der Verkleinerung der Instrumente, um sie für kleinere Organe, wie Blutgefäße geeignet zu machen. Möglicherweise noch wichtiger ist die Notwendigkeit zum Bereitstellen eines glatten, offenen Flußweges für das Blut. Bekannte Magen-Darm-Klammerinstrumente zur Ende-an-Seite- oder Ende-an-Ende-Anastomose von röhrenförmigen Organen sind entwickelt worden, um eine umgekehrte Anastomose zu erzeugen, d. h. eine, wo sich das Gewebe nach innen in das Lumen des Organs, das angefügt wird, faltet. Dies ist in der Magen-Darm-Chirurgie akzeptabel, wo es am wichtigsten ist, die äußeren Schichten des Darmtrakts (die Serosa) anzunähern. Dies ist das Gewebe, welches zusammenwächst, um eine starke, permanente Verbindung zu bilden. In der Gefäßchirurgie ist jedoch diese Geometrie aus mehreren Gründen heraus nicht akzeptabel. Zunächst würden die umgekehrten Gefäßwände eine Unterbrechung im Blutfluß bewirken. Dies könnte einen verminderten Fluß und eine Ischämie stromabwärts der Unterbrechung oder noch schlimmer die Flußunterbrechung bewirken, oder erzeugte Wirbel könnten eine Stelle für Thrombose sein, die eine Embolie abwerfen könnte oder das Gefäß an der Anastomosestelle verschließen könnte. Zweitens, im Gegensatz zum Darmtrakt, werden die äußeren Oberflächen der Blutgefäße (die Adventitia) nicht zusammenwachsen, wenn sie angenähert werden. Die Nähte, Klammern oder andere Verbindungsvorrichtung können daher permanent benötigt werden, um die strukturelle Integrität der Gefäßanastomose zu bewahren. Drittens, um ein permanentes, nicht thrombogenes Gefäß zu erstellen, sollte die innerste Schicht (das Endothelium) für eine kontinuierliche, nicht unterbrochene Auskleidung des gesamten Gefäßes zusammenwachsen. Daher wäre es bevorzugt, ein Klammerinstrument zu haben, das Gefäßanastomosen erzeugt, die umgestülpt sind, die nach außen gefaltet sind oder die eine direkte Rand-an-Rand-Koaptation ohne Inversion erzeugen.
Wenigstens ein Klammerinstrument ist zum Durchführen von Gefäßanastomosen während einer CABG-Operation angewendet worden. Diese Vorrichtung, zunächst angepasst zur Verwendung in der CABG-Chirurgie von Dr. Vasilii I. Kolesov und später verfeinert von Dr. Evgenii V. Kolesov ( U.S.-Patent Nr. 4,350,160 ) wurde verwendet, um eine Ende-an-Ende-Anastomose zwischen der inneren Brustarterie (IMA) oder einem Venentransplantat und einer der Herzarterien, hauptsächlich der linksanterioren absteigenden Herzarterie (LAD) (left anterior descending coronary artery) zu erzeugen. Da die Vorrichtung lediglich Ende-an-Ende-Anastomosen durchführen konnte, musste die Herzarterie zunächst severiert und aus dem umgebenden Myokardium dissektiert werden und das exponierte Ende zur Anfügung umgestülpt werden. Diese Methode begrenzte die Indikationen der Vorrichtung auf Fälle, wo die Herzarterie vollständig verstopft war, und daher gab es keinen Blutflußverlust durch vollständiges Severieren der Herzarterie stromabwärts der Blockade, um die Anastomose durchzuführen. Folglich ist diese Vorrichtung nicht anwendbar, wo die Herzarterie lediglich teilweise verstopft ist und ist überhaupt nicht anwendbar bei der Herstellung der proximalen Seite-an-Ende-Anastomose zwischen einem Bypasstransplantat und der Aorta.
Ein Ansatz, um eine Gefäklammervorrichtung für eine Ende-an-Seite-Gefäßanastomose bereitzustellen, wird in der US 5,234,447 , ausgegeben an Kaster et al., für eine Seite-an-Ende-Gefäßanastomoseklammervorrichtung beschrieben. Kaster et al stellen eine ringförmige Klammer mit Klammerbeinen bereit, die sich von den proximalen und distalen Enden des Rings erstrecken, um zwei Blutgefäße zusammen in einer Ende-an-Seite-Anastomose zu verbinden. Jedoch stellen Kaster et al. kein komplettes System zum schnellen und automatischen Durchführen einer Anastomose bereit. Das Verfahren zum Anwenden der Anastomoseklammer, das von Kaster et al offenbart wird, schließt im großen Maße eine manuelle Manipulation der Klammer unter Verwendung handbetriebener Werkzeuge ein, um individuell die distalen Zacken der Klammer zu deformieren, nachdem das Transplantat angefügt worden ist und bevor es in die Öffnung, die in der Aortawand gemacht ist, insertiert wird. Ein oder mehrere schwierige Manöver bei der Anwendung der Klammer von Kaster et al. schließen ein vorsichtiges Umstülpen des Transplantatgefäßes über die geschärften Enden der Klammerbeine, dann ein Durchstechen der begradigten Kante des Gefäßes mit den Klammerbeinen ein. Experimentelle Versuche, um diese Methode anzuwenden, haben sich als sehr problematisch erwiesen, aufgrund der Schwierigkeit bei der Manipulation des Transplantatgefäßes und dem Potential zur Schädigung der Transplantatgefäßwand. Für Geschwindigkeit, Verlässlichkeit und Praktikabilität ist es bevorzugt, die Notwendigkeit für die komplexen Manöver zu vermeiden, während die Anastomose durchgeführt wird. Weitere schwierige Operationen müssen dann an den Klammerbeinen durchgeführt werden. Sobald die distalen Zacken der Klammer deformiert worden sind, kann es schwierig sein, die Klammer durch die Aortotomieöffnung zu insertieren. Ein weiterer Nachteil der Vorrichtung von Kaster et al ist, daß die distalen Zacken der Klammer die Wand des Transplantatgefäßes an der Stelle durchstechen, wo sie über die Klammer begradigt ist. Ein Durchstechen der Wand des Transplantatgefäßes ermöglicht potentiell ein Auslaufen der Anastomose und kann die strukturelle Integrität der Transplantatgefäßwand beeinträchtigen, die als eine Stelle für eine Dissektion oder sogar einen Riss dient, was zu einem katastrophalen Versagen fuhren könnte. Da die Klammerbeine von Kaster et al lediglich Druck auf die Anastomose an ausgewählten Punkte beaufschlagen, gibt es ein Potential für Leckage zwischen den Klammerbeinen. Die distalen Zacken der Klammer werden ebenfalls gegenüber dem Blutflußweg an der anastomotischen Stelle exponiert, wo es am entscheidendsten ist, das Potential für eine Thrombose zu vermeiden. Es gibt ebenfalls das Potential, das eine Exposition der medialen Schichten des Transplantatgefäßes, wo die Klammer die Wand durchsticht, eine Stelle für den Einfall einer Intimalhyperplasie sein könnte, die die langzeitige Durchgängigkeit des Transplantats, wie oben beschrieben, beeinträchtigen würde. Aufgrund dieser potentiellen Nachteile ist es wünschenswert, die Anfügung an das Transplantatgefäß für die Gefäßwand so atraumatisch wie möglich zu machen und die Exposition gegenüber irgendwelchen Fremdmaterialien oder irgendwelchen anderen Gefäßschichten als einer glatten, nicht unterbrochenen Intimalschicht innerhalb der Anastomosestelle oder innerhalb des Transplantatgefäßlumens zu eliminieren.
Ein zweiter Ansatz zum Beschleunigen und Verbessern der Anastomoseverfahren ist durch die Verwendung von anastomotischen Anschlüssen zum Zusammenfügen von Blutgefäßen. Ein Ansatz, um eine anastomotische Gefäßanschlußvorrichtung für eine Ende-an-Seite-Gefäßanastomose bereitzustellen, ist in der US 4,366,819 , ausgegeben an Kaster, für eine anastomotische Halterung beschrieben. Diese Vorrichtung ist eine vierteilige anastomotische Halterung mit einem röhrenförmigen Element, über dem das Transplantatgefäß ausgeglichen wird, einem Ringflansch, der mit der Aortawand von innerhalb des Aortalumens in Eingriff ist, und einem Fixierungsring und einem Verschlußring, die mit dem äußeren der Aortawand in Eingriff sind. Eine ähnliche anastomotische Halterung wird in der US 4,368,736 , ebenfalls ausgegeben an Kaster, beschrieben. Diese Vorrichtung ist eine röhrenförmige Halterung mit einem geflanschten distalen Ende, das sich mit der Aortawand mit einem Anfügungsring verbindet, und einem proximalen Ende mit einem Transplatatfixierungsbund zum Anfügen an das Transplantatgefäß. Diese Vorrichtungen weisen eine Anzahl von Nachteilen auf. Zunächst exponieren die beschriebenen anastomotischen Halterungen das Fremdmaterial der Anastomosevorrichtung gegenüber dem Blutflußweg innerhalb der Arterien. Dies ist unerwünscht, da Fremdmaterialien innerhalb des Blutflußweges eine Tendenz haben können, eine Hämolyse, Blutplättchendeposition und Thrombose zu verursachen. Immunreaktionen gegenüber Fremdmaterial, wie einer Abstoßung des Fremdmaterials oder Autoimmunreaktionen ausgelöst durch die Gegenwart von Fremdmaterial, tendieren dazu, stärker zu sein, wenn das Material dem Blutstrom ausgesetzt wird. Als solches ist es bevorzugt, daß so viel der inneren Oberflächen einer anastomotischen Halterung wie möglich, die gegenüber dem Blutflußweg exponiert werden, mit Gefäßgewebe abgedeckt werden, entweder aus dem Zielgewebe oder aus dem Transplantatgewebe, so daß eine glatte, kontinuierliche, hämokompatible Endothelialschicht gegenüber dem Blutstrom dargestellt wird. Die anastomotische Halterung, die von Kaster in dem '819-Patent beschrieben wird, weist ebenfalls den potentiellen Nachteil auf, daß die Dornen, die das Transplantatgefäß auf der anastomotischen Halterung halten, sehr nahe an dem Blutflußweg sind, potentiell verursachend ein Trauma für das Blutgefäß, das zu Leckagen in der Anastomose führen könnte oder die mechanische Integrität der Gefäße beeinträchtigen könnte. Folglich ist es wünschenswert, eine Anastomosehalterung bereitzustellen, die so wenig atraumatisch für das Transplantatgefäß wie möglich ist. Jede scharfen Merkmale, wie Anfügungsdorne, sollten soweit wie möglich weg von dem Blutflußweg und der Anastomosestelle angeordnet werden, so daß es keine Beeinträchtigung der Anastomoseversiegelung oder der strukturellen Integrität der Gefäße gibt.
Eine weitere Vorrichtung, die 3M-Unilink-Vorrichtung für eine Ende-an-Ende-Anastomose ( US 4,624,257 ; 4,917,090 ; 4,917,091 ) ist zur Verwendung in der Mikrochirurgie, wie für die Wiederanfügung von Gefäßen, die in Unfällen severiert worden sind, entwickelt worden. Diese Vorrichtung liefert eine Anastomoseklemme, die zwei Umstülpungsringe aufweist, die miteinander durch eine Reihe von aufspießenden Dornen auf ihren gegenüberliegenden Flächen verbunden sind. Diese Vorrichtung ist jedoch schwierig bei der Verwendung in einer Ende-an-Seite-Anastomose und tendiert dazu, das Zielgefäß zu deformieren; daher wird sie gegenwärtig in der CABG-Chirurgie nicht verwendet. Aufgrund des schwierigen Verfahrens, das benötigt wird, um die Gefäße in die Vorrichtung zu insertieren, wäre sie ebenfalls für eine Öffnungszugangschirurgie nicht geeignet.
Um diese und andere Probleme zu lösen, ist es daher wünschenswert, eine Anastomosevorrichtung bereitzustellen, die eine Ende-an-Seite-Anastomose zwischen Blutgefäßen und anderen hohlen Organen und Gefäßen leistet. Es ist ebenfalls wünschenswert, eine Anastomosevorrichtung bereitzustellen, die das Trauma gegenüber den Blutgefäßen minimiert, während die Anastomose durchgeführt wird, die die Menge an Fremdmaterialien minimiert, die gegenüber dem Blutflußweg innerhalb der Blutgefäß exponiert werden, die Leckageprobleme vermeidet und die eine schnelle Endothelialisierung und Heilung fördert. Es ist ebenfalls wünschenswert, daß die Erfindung ein vollständiges System zum schnellen und automatischen Durchführen einer Anastomose mit einer minimalen Menge an manueller Manipulation bereitstellt.
Anastomosevorrichtungen können eingesetzt werden, um biologische Gewebe zusammenzufügen, insbesondere röhrenförmige Organe zusammenzufügen, um einen Fluidkanal zu erzeugen. Die Verbindungen zwischen den röhrenförmigen Organen oder Gefäßen können der Form nach von Seite-an-Seite, Ende-an-Ende und/oder Ende-an-Seite sein. Typischerweise gibt es ein Transplantatgefäß und ein Zielgefäß. Das Zielgefäß kann eine Arterie, Vene oder irgendeine andere Leitung oder fluidtragendes Gefäß, beispielsweise Herzarterien, sein. Das Transplantatgefäß kann ein synthetisches Material, ein autologes Gefäß, ein homologes Gefäß oder ein Xenotransplantat sein. Anastomosevorrichtungen können jegliche geeigneten biokompatiblen Materialien umfassen, beispielsweise Metalle, Polymere und Elastomere. Zusätzlich gibt es eine große Vielzahl von Designs und Konfigurationen für Anastomosevorrichtungen abhängig von der Verbindungsart, die herzustellen ist. In ähnlicher Weise zu Stents verursachen Anastomosevorrichtungen eine gewissen Verletzung für das Zielgefäß, wodurch eine Reaktion vom Körper hervorgerufen wird. Daher gibt es wie in dem Fall mit Stents das Potential für eine Glattmuskelzellproliferation, was zu blockierten Verbindungen führen kann. Demzufolge gibt es eine Notwendigkeit, eine Glattmuskelzellproliferation und Entzündung an der anastomotischen Stelle zu minimieren oder im wesentlichen zu eliminieren. Rapamycin und/oder andere Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen können in einer Weise analog zu Stents, wie es oben beschrieben wurde, eingesetzt werden. In anderen Worten kann wenigstens ein Bereich der Anastomosevorrichtung mit Rapamycin oder anderem Arzneimittel, Agens oder anderer Verbindung beschichtet werden.
10–13 veranschaulichen eine beispielhafte Anastomosevorrichtung 200 für eine Ende-an-Seite-Anastomose. Die beispielhafte Anastomosevorrichtung 200 umfasst einen Befestigungsflansch 202 und angefügte Klammerelemente 204. Wie oben erwähnt, kann die Anastomosevorrichtung jegliches geeignete biokompatible Material umfassen. Bevorzugt umfasst die Anastomosevorrichtung 200 ein deformierbares biokompatibles Metall, wie eine Legierung aus rostfreiem Stahl, eine Titan-Legierung oder eine Kobalt-Legierung. Wie ebenfalls oben erwähnt, kann eine Oberflächenbeschichtung oder eine Oberflächenbeschichtung umfassend ein Arzneimittel, Agens oder eine Verbindung eingesetzt werden, um die Biokompatibilität oder andere Materialeigenschaften der Vorrichtung zu verbessern sowie die Körperreaktion in Bezug auf deren Anordnung reduzieren oder beträchtlich eliminieren.
In der beispielhaften Ausführungsform ruht der Befestigungsflansch 202 auf der inneren Oberfläche 206 der Zielgefäßwand 208, wenn die Anastomose vollständig ist. Um das Risiko einer Hämolyse, Thrombogenese oder Fremdkörperreaktionen beträchtlich zu reduzieren, ist die Gesamtmasse des Befestigungsflansches 202 bevorzugt so klein wie möglich, um die Menge an Fremdmaterial innerhalb des Zielgefäßlumens 210 zu redzieren.
Der Befestigungsflansch 202 ist in der Form eines Drahtrings mit einem Innendurchmesser, der, wenn er vollständig ausgedehnt ist, etwas größer ist als der äußere Durchmesser der Transplantatgefäßwand 214 und der Öffnung 216, die in der Zielgefäßwand 208 gemacht ist. Anfänglich weist der Drahtring des Befestigungsflansches 202 eine geriffelte, wellenartige Form auf, um den Durchmesser des Rings so zu reduzieren, daß er leicht durch die Öffnung 216 in der Zielgewebewand 208 passen wird. Die Vielzahl an Klammerelementen 204 erstreckt sich im wesentlichen senkrecht von dem Drahtring in der proximalen Richtung. In der veranschaulichten beispielhaften Ausführungsform gibt es neun Klammerelemente 204, die an dem Drahtring des Befestigungsflansches 202 angefügt sind. Andere Variationen der Anastomosevorrichtung 200 könnten typischerweise vier bis zwölf Klammerelemente 204 abhängig von der Größe der zusammenzufügenden Gefäße und der Schwere der Anfügung, die in der besonderen Anwendung erforderlich ist, abhängen. Die Klammerelemente 204 können integral mit dem Drahtringbefestigungsflansch 202 gebildet sein, oder die Klammerelemente 204 können an den Befestigungsflansch 202 durch Verschweißen, Löten oder jede andere geeignete Zusammenfügungsmethode angefügt werden. Die proximalen Enden 218 der Klammerelemente 204 sind geschärft, um leicht die Zielgefäßwand 208 und die Transplantatgefäßwand 214 zu durchstechen. Bevorzugt weisen die proximalen Enden 218 der Klammerelemente 204 Stachel 220 auf, um die Festigkeit der Anfügung zu verbessern, wenn die Anastomosevorrichtung 200 entfaltet wird. Die Anastomosevorrichtung 200 wird zur Verwendung bei der Montage der Vorrichtung am distalen Ende eines Anwendungsinstruments 222 hergestellt. Der Befestigungsflansch 202 ist an einem Amboß 224 montiert, der am distalen Ende des länglichen Schafts 226 des Anwendungsinstruments 222 angefügt ist. Die Klammerelemente 204 werden nach Innen gegen einen konischen Halter 228 zusammengedrückt, der an den Instrumenten 222 proximal zum Amboß 224 angefügt ist. Die Klammerelemente 204 werden in dieser Position durch eine Kappe 230 gesichert, die gleitfähig an dem länglichen Schaft 226 montiert ist. Die Kappe 230 bewegt sich distal, um die geschärften, mit Stacheln versehenen proximalen Enden 218 der Klammerelemente 204 abzudecken und diese gegen den konischen Halter 228 zu halten. Das Anwendungsinstrument 222 wird dann durch das Lumen 232 des Transplantatgefäßes 214 insertiert. Dies kann getan werden durch Insertieren des Anwendungsinstruments 222 durch das Transplantatgefäßlumen 232 vom proximalen zum distalen Ende des Transplantatgefäßes 214, oder es kann getan werden durch Rückladung des länglichen Schafts 226 des Anwendungsinstruments 222 in das Transplantatgefäßlumen 232 vom distalen Ende zum proximalen Ende, was auch immer in dem Fall am günstigsten ist. Der Amboß 224 und der konische Halter 228 am distalen Ende des Anwendungsinstrumens 222 mit der angefügten Anastomosevorrichtung 200 erstreckt sich durch die Öffnung 216 in das Lumen 210 des Zielgefäßes.
Als nächstes wird das distale Ende 234 der Transplantatgefäßwand 214 gegen die äußere Oberfläche 236 der Zielgefäßwand 208 umgestülpt, wobei das Transplantatgefäßlumen 232 über der Öffnung 216 in der Zielgefäßwand 208 zentriert wird. Die Kappe 230 wird von den proximalen Enden 218 der Klammerelemente 204 abgezogen, was es ermöglicht, daß die Klammerelemente 204 nach außen in ihre expandierte Position springen. Das Anwendungsinstrument 222 wird dann in der proximalen Richtung so zurückgezogen, daß die Klammerelemente die Zielgefäßwand 208 umgebend die Öffnung 216 und das umgestülpte distale Ende 234 des Transplantatgefäßes 214 durchstechen.
Das Anwendungsinstrument 222 weist einen ringförmigen Klammerbildner 238 auf, der die Außenseite des Transplantatgefäßes 214 umgibt. Ein leichter Druck auf die umgestülpte Transplantatgefäßwand von dem ringförmigen Klammerbildner 238 während des Durchstechungsschritts unterstützt das Durchstechen der Klammerelemente 204 durch die Transplantatgefäßwand 214. Sorgsam sollte darauf geachtet werden, nicht zu viel Druck mit dem ringförmigen Klammerbildner 238 an dieser Stelle im Verfahren zu beaufschlagen, da die Klammerelemente 204 vorzeitig deformiert werden könnten, bevor sie die Gefäßwände vollständig gequert haben. Falls gewünscht, kann eine ringförmige Oberfläche hergestellt aus einem weicheren Material, wie einem Elastomer, auf dem Anwendungsinstrument 222 bereitgestellt werden, um die Gefäßwände zurückzusetzen, wenn die Klammerelemente 204 durch diese stechen.
Sobald die Klammerelemente 204 vollständig die Zielgefäßwand 208 und die Transplantatgefäßwand 214 gequert haben, wird der Klammerbildner 238 mit größerer Kraft hinuntergebracht, während der Befestigungsflansch 202 mit dem Amboß 224 gestützt wird. Die Klammerelemente 204 werden nach außen so deformiert, daß die geschärften, mit Spitzen versehenen Enden 218 zurück durch das umgestülpte distale Ende 234 und in die Zielgefäßwand 208 stechen, um eine permanente Anfügung zu bilden. Um die Anastomose zu vervollständigen, wird der Amboß 224 durch das Transplantatgefäßlumen 232 zurückgezogen. Wenn der Amboß 224 durch den Drahtringbefestigungsflansch 202 gelangt, begradigt er die wellenartigen Rippen, so daß der Drahtringflansch 202 seinen voll ausgedehnten Durchmesser annimmt. Alternativ kann der Drahtringbefestigungsflansch 202 aus einem elastischen Material hergestellt sein, so daß der Flansch 202 zusammengedrückt wird und in einer geriffelten oder gefalteten Position gehalten wird, bis er innerhalb des Zielgefäßlumens 210 freigegeben wird, woraufhin er seinen voll expandierten Durchmesser wieder annehmen wird. Eine weitere alternative Konstruktion läge darin, die Anastomosevorrichtung einer Formgedächtnislegierung so zu bewegen, daß der Befestigungsflansch zusammengedrückt und durch die Öffnung in das Zielgefäß insertiert werden kann, woraufhin er in seinen voll expandierten Durchmesser bei Erwärmen der Vorrichtung 200 auf eine Temperatur über die Formgedächtnisübergangstemperatur zurückkehren würde.
In der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform können die Klammerelemente 204 und/oder der Drahtringbefestigungsflansch 202 mit irgendeinem der oben beschriebenen Agentien, Arzneimittel oder Verbindungen, wie Rapamycin, beschichtet sein, um eine Glattmuskelwandproliferation zu vermeiden oder im wesentlichen zu reduzieren.
14 veranschaulicht eine alternative beispielhafte Ausführungsform einer Anastomosevorrichtung. 14 ist eine Seitenansicht einer Vorrichtung zum Aneinanderfügen wenigstens zweier anatomischer Strukturen gemäß einer weiteren beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Eine Vorrichtung 300 schließt eine Naht 302 mit einem ersten Ende 304 und einem zweiten Ende 306 ein, wobei die Naht 302 zum Durchgang durch anatomische Strukturen in einer im folgenden zu beschreibenden Art und Weise konstruiert ist. Die Naht 302 kann aus einer großen Vielzahl von Materialien gebildet sein, beispielsweise Monofilamentmaterialien mit Minimalspeicherung, einschließend Polypropylen oder Polyamid. Jede geeignete Durchmessergröße kann beispielsweise verwendet werden, beispielsweise 8-0. Andere Nahtarten und -größen sind ebenfalls möglich und werden im gleichen Maße durch die vorliegende Erfindung in Erwägung gezogen.
Eine Nadel 308 ist bevorzugt gekrümmt und an dem ersten Ende 304 der Naht 302 angeordnet. Eine scharfe Spitze 310 der Nadel 308 ermöglicht eine leichte Eindringung in die verschiedenen anatomischen Strukturen und ermöglicht es der Nadel 308 und der Naht 302, leicht durch diese zu gelangen. Die Nadel 308 kann an der Naht 302 in verschiedenen Wegen angefügt werden, beispielsweise durch Swedging, wobei bevorzugt der äußere Durchmesser der Nadel 308 und der Naht 302 so eng wie möglich zusammenpassen.
Die Vorrichtung 300 schließt ebenfalls eine Haltevorrichtung 312 ein, die am zweiten Ende 306 der Naht 302 angeordnet ist. Die Haltevorrichtung 312 schließt erste und zweite Glieder 314, 316 gemäß der veranschaulichten beispielhaften Ausführungsform ein und ist bevorzugt von größerer Steifigkeit als die Naht 302. Das erste Glied 314 kann mit der Naht 302 in einer Vielzahl von Wegen, beispielsweise durch Swedging, verbunden werden, wobei bevorzugt im wesentlichen der äußere Durchmesser der Naht 302 und der Haltevorrichtung 302 so eng wie möglich zusammenpassen. Die Haltevorrichtung 312 schließt eine Klammerstruktur ein, umfassend ein biegsames Material, das bevorzugt weich und dehnbar genug ist, um sich zu biegen und seine gebogene Position auf der Außenseite einer Anastomose zu halten. Solche Materialien können Titan oder rostfreien Stahl einschließen. Die Haltevorrichtung 312 kann als eine Klammer gemäß der veranschaulichten Ausführungsform und die Naht 302 und die Nadel 308 als ein Liefersystem für Klammer 312 bezeichnet werden.
14 veranschaulicht eine der vielen möglichen Anfangskonfigurationen der Haltevorrichtung 312, d. h. die Konfiguration der Haltevorrichtung 312 beim anfänglichen Durchgang durch die anatomischen Strukturen und/oder an einem Zeitpunkt vorher. Wie beschrieben wird, ist die Haltevorrichtung 312 aus der Anfangskonfiguration zu einer Haltekonfiguration beweglich, in welcher die Haltevorrichtung 312 die anatomischen Strukturen zusammenhält. Gemäß den veranschaulichten beispielhaften Ausführungsformen nimmt die Haltevorrichtung 312 die Haltekonfiguration ein, wenn sie gebogen oder gekrümmt wird, wie es in 19 gezeigt ist (weiter unten beschrieben).
Die Haltevorrichtung 312 ist bevorzugt im wesentlichen V-förmig oder im wesentlichen U-förmig, wie es veranschaulicht ist, kann jedoch eine große Vielzahl von Formen annehmen, um für bestimmte chirurgische Situationen und/oder die Präferenz des Chirurgen geeignet zu sein. Beispielsweise kann eines der Glieder 314, 316 gerade und das andere gekrümmt sein, oder Glieder 314, 316 können colinear sein. Die Haltevorrichtung 312 ist bevorzugt so glatt und rund im Querschnitt wie die Nadel 308. Ferner sind die Durchmesser der Nadel 308, der Naht 302 und der Haltevorrichtung 312 bevorzugt im wesentlichen identisch, insbesondere der Nadel 308 und der Haltevorrichtung 312, um die Erzeugung von Löchern in den anatomischen Strukturen zu vermeiden, die größer sind als der Durchmesser der Klammer 312. Solche Löcher würden wahrscheinlich ein Bluten und/oder eine Leckage verursachen.
Ein Verfahren zur Verwendung der Vorrichtung 300 ist in 15–19 veranschaulicht. Zunächst wird, wie in 15 veranschaulicht ist, die Nadel 308 durch anatomische Strukturen 318, 320 geführt, welches beispielsweise Gefäßstrukturen sind. Spezifischerweise gelangt die Nadel 308 gemäß der veranschaulichten beispielhaften Ausführungsform durch die Kanten 322, 324 der Gefäßstrukturen 318, 320. Wie in 16 gezeigt ist, zieht dann die Nadel 308 die Naht 302 in und durch beide Strukturen 318, 320. Die Klammer 312 wird dann in gewünschter Nähe mit Strukturen 318, 320, wie in 17–19 gezeigt ist, gezogen, so daß sie auf beiden Seiten der veranschaulichten Anastomose und dem assoziierten Lumen 326 in Eingriff ist. Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform ist eine Traktion an der Naht 302 angeordnet, um die Klammer 312 in Position zu verhaken.
Wie in 19 veranschaulicht und früher bezeichnet worden ist, wird die Klammer 312 dann aus ihrer Anfangskonfiguration zu einer Halte- oder gekrümmten Konfiguration 328 bewegt, in der anatomische Strukturen 318, 320 zusammengefügt werden, um eine Anastomose zwischen diesen zu bewirken. Die Klammer 312 erzeugt eine im wesentlichen 360°-Schlaufe an der Kante der Anastomose, mit einem gekrümmten Bereich 330 außerhalb des Lumens 321. Eine große Vielzahl von Werkzeugen und/oder Mechanismen kann verwendet werden, um die Klammer 312 in ihre Haltekonfiguration zu biegen, beispielsweise in der Weise eines Verschlusses einer Gefäßklemme. Das gleiche Werkzeug oder ein alternatives Werkzeug kann dann verwendet werden, um die Klammer 312 von der Naht 302, beispielsweise durch Schneiden, zu trennen.
Somit hält die Klammer 312 die Gefäßstrukturen 318, 320 von innerhalb der Gefäßstrukturen zusammen, ebenso wie von außerhalb, im Gegensatz zu vielen Klammern aus dem Stand der Technik, die gegenüberliegende Strukturen lediglich äußerlich sichern. Dies erreicht eine Vielzahl von Vorteilen, wie oben beschrieben wird. Nicht nur resultiert eine bessere Annäherung, sondern ebenfalls ist eine Biegung einer Klammer einfacher als ein Bilden eines oder mehrerer Knoten und ist ebenfalls weniger wahrscheinlich traumatisch für das Gewebe. Klammerverschluß mit einer Einzelklemme liefert weniger Spannung an einer Anastomose als beispielsweise ein Knoten, der mehrere Würfe benötigt. Ausführungsformen der Erfindung sind insbesondere vorteilhaft bei minimalinvasivchirurgischen Situationen, da ein Knotenbinden mit beispielsweise einem Knotenschieber in einer minimalinvasiven Einstellung durch eine kleine Öffnung besonders mühsam ist und bis zu vier oder fünf Bindungen erfordern kann, um ein Entgleiten zu vermeiden. Ein Biegen einer Klammer durch die Öffnung gemäß den Ausführungsformen der Erfindung ist viel einfacher und eliminiert ein großes Maß der Schwierigkeiten.
Gemäß einer beispielhaften Ausführungsform erreicht der Chirurg eine genaue Annäherung des Gefäßes oder anderer Strukturen mit bevorzugt einer begrenzten Anzahl von Klammern oder anderen Haltevorrichtungen und vervollständigt dann die Anastomose mit biologischem Haftmittel oder Lasermethoden. Die Haltevorrichtungen, beispielsweise zwei oder mehr, können verwendet werden, um die Strukturen anfänglich auszurichten oder aufzustellen und werden daher als ein „Pilot” zum Leiten der Vervollständigung der Anastomose verwendet.
In der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform kann die Haltevorrichtung 312 mit irgendeinem der oben beschriebenen Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen, wie Rapamycin, beschichtet sein, um eine Glattmuskelzellproliferation zu verhindern oder im wesentlichen zu reduzieren.
Wie oben beschrieben, können verschiedene Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen lokal über medizinische Vorrichtungen geliefert werden. Beispielsweise können Rapamycin und Heparin durch einen Stent geliefert werden, um Restenose, Entzündung und Koagulation zu reduzieren. Verschiedene Methoden zum Immobilisieren der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen sind oben diskutiert worden, jedoch ist das Halten der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen auf den medizinischen Vorrichtungen während der Lieferung und Positionierung für den Erfolg des Behandlungsverfahrens entscheidend. Ein Entfernen der Arzneimittels-, Agens- oder der Verbindungsbeschichtung während der Lieferung des Stents kann potentiell ein Versagen der Vorrichtung verursachen. Für einen sich selbst ausdehnenden Stent kann der Einzug der einschränkenden Hülse bewirken, daß die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen sich von dem Stent abreiben. Für einen mit einem Ballon expandierbaren Stent kann die Expansion des Ballons bewirken, daß die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen einfach vom Stent durch Kontakt mit dem Ballon oder über Expansion delaminieren. Daher ist eine Vermeidung dieses potentiellen Problems wichtig, um eine erfolgreiche therapeutische medizinische Vorrichtung, wie einen Stent zu haben.
Es gibt eine Anzahl von Ansätzen, die eingesetzt werden können, um die oben beschriebenen Bedenken im wesentlichen zu reduzieren. In einer beispielhaften Ausführungsform kann ein Schmiermittel oder ein Formfreisetzungsagens eingesetzt werden. Das Schmiermittel oder Formfreisetzungsagens kann irgendeine geeignete, biokompatible, schmierige Beschichtung umfassen. Eine beispielhafte schmierige Beschichtung kann Silikon umfassen. In dieser beispielhaften Ausführungsform kann eine Lösung der Beschichtung auf Silikonbasis auf die Ballonoberfläche, auf die polymere Matrix und/oder auf die innere Oberfläche eines Mantels einer Liefervorrichtung mit sich selbst ausdehnendem Stent aufgetragen werden und kann unter Luft härten. Alternativ kann die Beschichtung auf Siliconbasis in die polymere Matrix integriert werden. Es ist jedoch wichtig zu bemerken, daß irgendeine Anzahl von schmierigen Materialien eingesetzt werden kann, wobei die Basiserfordernisse sind, daß das Material biokompatibel ist, daß das Material nicht mit den Wirkungen/Effektivitäten der Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen wechselwirkt, und daß das Material nicht mit den Materialien wechselwirkt, die eingesetzt werden, um die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen auf der medizinischen Vorrichtung zu immobilisieren. Es ist ebenfalls wichtig zu bemerken, daß einer oder mehrere oder alle der oben beschriebenen Ansätze in Kombination eingesetzt werden kann bzw. können.
Sich nun beziehend auf 20 wird ein Ballon 400 eines Ballonkatheters veranschaulicht, der eingesetzt werden kann, um einen Stent in situ zu expandieren. Wie veranschaulicht, umfaßt der Ballon 400 eine schmierige Beschichtung 402. Die schmierige Beschichtung 402 fungiert, um die Anhaftung zwischen dem Ballon 400 und der Beschichtung auf der medizinischen Vorrichtung zu minimieren oder im wesentlichen zu eliminieren. In der oben beschriebenen beispielhaften Ausführungsform würde die schmierige Beschichtung 402 die Anhaftung zwischen dem Ballon 400 und der Heparin- oder Rapamycinbeschichtung minimieren oder im wesentlichen eliminieren. Die schmierige Beschichtung 402 kann an dem Ballon 400 in einer Vielzahl von Wegen angefügt und am Ballon gehalten werden, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Eintauchen, Sprühen, Bürsten oder Spincoating des Beschichtungsmaterials aus einer Lösung oder Suspension gefolgt von einem Härtungs- oder einem Lösungsmittelentfernungsschritt, wie es notwendig ist.
Materialien, wie synthetische Wachse, zum Beispiel Diethylenglykolmonostearat, hydriertes Castoröl, Ölsäure, Stearinsäure, Zinkstearat, Calciumstearat, Ethylenbis(stearamid), natürliche Produkte, wie Paraffinwachs, Spermacetiwachs, Carnubawachs, Natriumalginat, Ascorbinsäure und Mehl, fluorierte Verbindungen, wie Perfluoralkane, Perfluorfettsäuren und Alkohol, synthetische Polymere, wie Silicone, zum Beispiel Polydimethylsiloxan, Polytetrafluorethylen, Polyfluorether, Polyalkylglykol, zum Beispiel Polyethylenglykolwachse, und anorganische Materialien, wie Talk, Kaolin, Glimmer und Silica können verwendet werden, um diese Beschichtungen herzustellen. Dampfabscheidungspolymerisation, zum Beispiel Parylen-C-Abscheidung, oder RF-Plasma-Polymerisation von Perfluoralkenen und Perfluoralkanen kann ebenfalls verwendet werden, um diese schmierigen Beschichtungen herzustellen.
21 veranschaulicht einen Querschnitt eines Streifens 102 des Stents 100, der in 1 veranschaulicht ist. In dieser beispielhaften Ausführungsform wird die schmierige Beschichtung 500 auf der äußeren Oberfläche der polymeren Beschichtung immobilisiert. Wie oben beschrieben, können die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen in einer polymeren Matrix integriert werden. Der Stentstreifen 102, der in 21 veranschaulicht ist, umfaßt eine Basisbeschichtung 502 umfassend ein Polymer und Rapamycin, und eine obere Beschichtung 504 oder Diffusionsschicht 504 ebenfalls umfassend ein Polymer. Die schmierige Beschichtung 500 ist an der oberen Beschichtung 502 durch irgendein geeignetes Mittel befestigt, einschließend, jedoch nicht begrenzt auf Sprühen, Bürsten, Eintauchen oder Spinbeschichten des Beschichtungsmaterials aus einer Lösung oder Suspension mit oder ohne die verwendeten Polymere, um die obere Beschichtung zu erzeugen, gefolgt von einem Härtungs- oder einem Lösungsmittelentfernungsschritt, wie es notwendig ist. Eine Dampfabscheidungspolymerisation und RF-Plasmapolymerisation können ebenfalls verwendet werden, um solche schmierigen Beschichtungsmaterialien an der oberen Beschichtung zu befestigen, die sich selbst für dieses Abscheidungsverfahren anbieten. In einer alternativen beispielhaften Ausführungsform kann die schmierige Beschichtung direkt in die polymere Matrix integriert werden.
Wenn ein sich selbst ausdehnender Stent eingesetzt wird, kann die schmierige Beschichtung auf der inneren Oberfläche der beschränkenden Hülse befestigt werden. 22 veranschaulicht einen sich selbst ausdehnenden Stent 200 innerhalb des Lumens einer Liefervorrichtungshülse 14. Wie veranschaulicht, wird eine schmierige Beschichtung 600 an den inneren Oberflächen der Hülse 14 angebracht. Demzufolge minimiert (oder im wesentlichen eliminiert) bei Entfaltung des Stents 200 die schmierige Beschichtung 600 bevorzugt die Anhaftung zwischen der Hülse 14 und dem mit Arzneimittel, Agens oder der Verbindung beschichteten Stent 200.
In einem alternativen Ansatz können physikalische und/oder chemische Vernetzungsverfahren angewendet werden, um die Bindungsfestigkeit zwischen der polymeren Beschichtung enthaltend die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen und der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung oder zwischen der polymeren Beschichtung enthaltend die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen und einem Primer zu verbessern. Alternativ können andere Primer, aufgetragen durch entweder herkömmliche Beschichtungsverfahren, wie Eintauchen, Sprühen oder Spinbeschichtung oder durch RF-Plasmapolymerisation, ebenfalls verwendet werden, um die Bindungsfestigkeit zu verbessern. Wie beispielsweise in 23 gezeigt ist, kann die Bindungsfestigkeit durch zunächst ein Abscheiden einer Primerschicht 700, wie von dampfpolymerisiertem Parylen-C auf der Vorrichtungsoberfläche und dann eines Anordnen einer zweiten Schicht 702 verbessert werden, die ein Polymer umfaßt, das in der chemischen Zusammensetzung ähnlich ist zu einem oder mehreren der Polymere, die die Arzneimittel enthaltende Matrix 704 ausbilden, zum Beispiel Polyethylen-co-vinylacetat oder Polybutylmethacrylat, welches jedoch modifiziert worden ist, um die Vernetzungseinheiten zu enthalten. Diese zweite Schicht 702 wird dann mit dem Primer nach Exposition gegenüber ultraviolettem Licht vernetzt. Es sollte bemerkt werden, daß jeder, der sich auf dem Fachgebiet auskennt, erkennen würde, daß ein ähnliches Ergebnis erreicht werden könnte unter Verwendung von Vernetzungsmitteln, die durch Wärme mit oder ohne die Gegenwart eines Aktivierungsagens aktiviert werden. Die Arzneimittel enthaltende Matrix 704 wird dann auf die zweite Schicht 702 unter Verwendung eines Lösungsmittels beschichtet, das teilweise oder vollständig die zweite Schicht 702 quellt. Dies fördert das Mitreißen von Polymerketten aus der Matrix in die zweite Schicht 702 und umgekehrt aus der zweiten Schicht 702 in die Arzneimittel enthaltende Matrix 704. Bei Entfernen des Lösungsmittels aus den beschichteten Schichten wird ein sich gegenseitig durchdringendes oder verriegelndes Netzwerk der Polymerketten zwischen den Schichten gebildet, wodurch die Anhaftungsfestigkeit zwischen diesen erhöht wird. Eine obere Beschichtung 706 wird wie oben beschrieben verwendet.
Eine verwandte Schwierigkeit tritt bei medizinischen Vorrichtungen, wie Stents, auf. Im gekrümmten Zustand der mit Arzneimittel beschichteten Stents kommen einige Streben miteinander in Kontakt, und wenn der Stent ausgedehnt wird, bewirkt die Bewegung, daß die polymere Beschichtung umfassend die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen anhaftet und sich dehnt. Diese Wirkung kann potentiell bewirken, daß die Beschichtung sich von dem Stent in bestimmten Bereichen abtrennt. Für den vorherrschenden Mechanismus der Beschichtungselbstanhaftung wird angenommen, aufgrund mechanischer Kräfte vorzuliegen. Wenn das Polymer mit sich selbst in Kontakt kommt, können sich seine Ketten verwickeln, was die mechanische Bindung bewirkt, ähnlich zu Velcro^®. Bestimmte Polymere verbinden sich nicht miteinander, beispielsweise Fluorpolymere. Für andere Polymere können jedoch Pulver eingesetzt werden. Mit anderen Worten kann ein Pulver auf das eine oder die mehreren Polymere integrierend die Arzneimittel, Agentien oder anderen Verbindungen auf der Oberfläche der medizinischen Vorrichtung aufgetragen werden, um die mechanische Bindung zu reduzieren. Jedes geeignete biokompatible Material, das nicht mit den Arzneimitteln, Agentien, Verbindungen oder Materialien, die eingesetzt werden, um die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen auf der medizinischen Vorrichtung zu immobilisieren, wechselwirkt, kann eingesetzt werden. Beispielsweise kann eine Bestäubung mit einem wasserlöslichen Pulver die Klebrigkeit der Beschichtungsoberfläche reduzieren, und dies wird das Polymer von einem Ankleben an sich selbst durch Reduzieren des Potentials zur Delaminierung abhalten. Das Pulver sollte wasserlöslich sein, so daß es nicht ein Embolierisiko darstellt. Das Pulver kann ein Antioxidationsmittel, wie Vitamin C umfassen, oder es kann ein Anti-Koagulationsmittel, wie Aspirin oder Heparin, umfassen. Ein Vorteil des Einsatzes eines Antioxidationsmittels kann in der Tatsache liegen, daß das Antioxidationsmittel die anderen Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen über eine lange Zeitdauer konserviert.
Es ist wichtig zu erwähnten, daß kristalline Polymere im allgemeinen nicht klebrig oder anhaftend sind. Wenn demzufolge kristalline Polymere anstelle von amorphen Polymeren eingesetzt werden, sind die zusätzlichen Materialien nicht unbedingt notwendig. Es ist ebenfalls wichtig zu bemerken, daß polymere Beschichtungen ohne Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen die Betriebseigenschaften der medizinischen Vorrichtungen verbessern können. Beispielsweise können die mechanischen Eigenschaften der medizinischen Vorrichtung durch eine polymere Beschichtung, mit oder ohne Arzneimittel, Agentien und/oder Verbindungen, verbessert werden. Ein beschichteter Stent kann eine verbesserte Flexibilität und erhöhte Beständigkeit aufweisen. Zusätzlich kann die polymere Beschichtung eine galvanische Korrosion zwischen den unterschiedlichen Metallen, die die medizinische Vorrichtung umfassen, im wesentlichen reduzieren oder eliminieren. Das gleiche trifft für Anastomosevorrichtungen zu.
Jede der oben beschriebenen medizinischen Vorrichtungen kann für die lokale Lieferung von Arzneimitteln, Agentien und/oder Verbindungen zu anderen Bereichen, nicht unmittelbar um die Vorrichtung selbst herum, eingesetzt werden. Um die potentiellen Komplikationen zu vermeiden, die mit einer systemischen Arzneimittellieferung verbunden sind, können die medizinischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, um therapeutische Agentien zu Bereichen zu liefern, die benachbart zu der medizinischen Vorrichtung sind. Beispielsweise kann ein mit Rapamycin beschichteter Stent das Rapamycin zu den Geweben liefern, die den Stent umgeben, und ebenso zu Bereichen stromaufwärts des Stents und stromabwärts des Stents. Der Grad der Gewebedurchdringung hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließend das Arzneimittel, Agens oder Verbindung, die Konzentrationen des Arzneimittels und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Agens. Das gleiche gilt für beschichtete Anastomosevorrichtungen.
Die Arzneimittel-, Agens- und/oder Verbindung/Träger oder -bindemittelzusammensetzungen, die oben beschrieben wurden, können in einer Vielzahl von Wegen zubereitet werden. Beispielsweise können sie zubereitet werden unter Einsatz zusätzlicher Komponenten oder Bestandteilen, einschließend eine Vielzahl von Bindemittelagentien und/oder Formulierungskomponenten, um eine Verarbeitbarkeit, Beschichtungsintegrität, Sterilisierbarkeit, Arzneimittelstabilität und Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit zu beeinflussen. Innerhalb beispielhafter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können Bindemittelagentien und/oder Formulierungskomponenten zugegeben werden, um sowohl Arzneieluierungsprofile mit schneller Freisetzung und verzögerter Freisetzung zu erzielen. Solche Bindemittelagentien können Salze und/oder anorganische Verbindungen, wie Säuren/Basen oder Pufferkomponenten, Antioxidationsmittel, Tenside, Polypeptide, Proteine, Kohlenhydrate, einschließlich Sucrose, Glucose oder Dextrose, Chelat-bildende Mittel, wie EDTA, Glutathion oder andere Bindemittel oder Agentien einschließen.
Es ist wichtig zu bemerken, daß jede der oben beschriebenen medizinischen Vorrichtungen mit Beschichtungen beschichtet werden kann, die Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen enthalten, oder einfach mit Beschichtungen, die keine Arzneimittel, Agentien oder Verbindungen enthalten. Zusätzlich kann die gesamte medizinische Vorrichtung beschichtet werden, oder lediglich ein Teil der Vorrichtung kann beschichtet sein. Die Beschichtung kann einheitlich oder nicht einheitlich sein. Die Beschichtung kann diskontinuierlich sein.

Claims

Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus, welche umfasst: eine Anastomosevorrichtung zum Verbinden eines Transplantatgefäßes an ein Zielgefäß, so dass die zwei Gefäße in Fluidkommunikation miteinander sind; eine biokompatible Trägersubstanz, die an wenigstens einen Bereich der Anastomosevorrichtung angebracht ist; und wenigstens ein Agens in therapeutischen Dosierungen, das in der biokompatiblen Trägersubstanz integriert ist, zur Behandlung von Reaktionen durch den lebenden Organismus, die durch die Anastomosevorrichtung oder die Implantation derselben verursacht werden, wobei die biokompatible Trägersubstanz ein Polyfluorcopolymer umfasst, das Vinylidenchlorid copolymierisiert mit Hexafluorpropylen in einem Gewichtsverhältnis von 50 bis 92 Gew.-% Vinylidenchlorid zu 50 bis 8 Gew.-% Hexafluorpropylen umfasst.
Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus nach Anspruch 1, wobei die Anastomosevorrichtung einen Flansch und eine Vielzahl von Befestigungselementen umfasst.
Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus nach Anspruch 2, wobei das wenigstens eine Agens ein Anti-Proliferativ umfasst.
Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus nach Anspruch 2, wobei das wenigstens eine Agens ein entzündungshemmendes Mittel umfasst.
Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus nach Anspruch 2, wobei das wenigstens eine Agens ein Anti-Koagulationsmittel umfasst.
Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus nach Anspruch 2, wobei das wenigstens eine Agens Rapamycin umfasst.
Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus nach Anspruch 2, wobei das wenigstens eine Agens Heparin umfasst.
Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus nach Anspruch 1, wobei die Anastomosevorrichtung ein chirurgischer Clip zum versiegelnden Verbinden eines Transplantatgefäßes an ein Zielgefäß ist.
Vorrichtung zum Aneinanderfügen von im wesentlichen röhrenförmigen Organen in einem lebenden Organismus nach Anspruch 8, wobei der chirurgische Clip eine Haltevorrichtung umfasst, die in die Transplantat- und Zielgefäßwände eindringt und versiegelnd dieselben aneinanderfügt, wenn sie gequetscht ist.