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VERWANDTE
ANMELDUNGEN
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Diese
Patentanmeldung beansprucht die Priorität einer vorläufigen Patentanmeldung
US-Seriennummer
60/245.518, eingereicht am 3. November 2000.
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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft Lösemittel,
die zum Extrahieren von Polymeren verwendet werden können, welche
aus hydrophilen und hydrophoben Monomeren aufgebaut sind.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Silikonhydrogele
sind Polymere, die sowohl hydrophile als auch hydrophobe Monomere
umfassen. Wenn diese Polymere verwendet werden, um Kontaktlinsen
herzustellen, besitzen diese Linsen eine hohe Sauerstoffdurchlässigkeit,
eine gute Benetzbarkeit und einen guten Tragekomfort.
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Mit
Silikonhydrogelen erzeugte Kontaktlinsen werden für gewöhnlich nach
folgendem Verfahren hergestellt. Eine Mischung aus hydrophilen und
hydrophoben Monomeren als auch aus anderen Bestandteilen wird in
eine Linsenform gegeben und mit Licht ausgehärtet. Nach dem Aushärten werden
die Linsen, die entweder an der Frontwölbung oder der Rückwölbung der
Form haften bleiben, unter Zuhilfenahme eines geeigneten Lösemittels
entformt. Für
gewöhnlich
werden hierfür
Isopropanol, Wasser oder Kombinationen von diesen verwendet. Zur
Entfernung unreagierter hydrophober Monomere werden die Linsen nach
ihrer Entformung mit Alkoholen und/oder anderen organischen Lösemitteln
extrahiert. Für
gewöhnlich
werden diese Linsen mit Hexan, Methylenchlorid, Isopropanol oder
Ethanol extrahiert. Im Falle von mit Wasser unmischbaren Lösemitteln
werden diese Lösemittel
vor der Äquilibrierung
in wässrigen
Lösungen
durch Evaporation/Trocknung entfernt. Bei mit Wasser mischbaren
Lösemitteln
werden die Linsen in wässrigen
Lösungen äquilibriert.
Durch die Äquilibrierung
in wässriger
Lösung
werden alle Lösemittelreste
und unreagierten hydrophilen Monomere entfernt und die Linsen werden
befeuchtet. Allerdings treten bei diesem Verfahren Probleme auf.
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Zum
einen quellen die Linsen beim Linsenentformungsvorgang mit Alkohol
oder Alkohol-/Wassermischungen
zu einer derartigen Größe auf,
dass sich empfindliche, leicht zu beschädigende Linsen ergeben. Zum
anderen haben hydrophobe Monomere eine begrenzte Löslichkeit
in Mischungen aus Alkohol und Wasser sowie in einigen organischen
Lösemitteln.
Deshalb müssen
die Linsen zum Extrahieren dieser Monomere mit großen Mengen
dieser Lösemittel
extrahiert werden und häufig
müssen
die Lösemittel
erwärmt
werden. Das bringt bei der Serienproduktion von Linsen Probleme
mit sich, da die Entsorgung derart großer Mengen an verwendeten Lösemitteln
aus umweltrelevanten Gründen
problematisch ist. Des Weiteren ergeben sich aufgrund der niedrigen
Flammpunkte der Lösemittel,
die derzeit verwendet werden, beim Erwärmen dieser Lösemittel
zusätzliche
Gefahren. Schließlich
verlangt die abschließenden
Verfahrensschritte der Hydratation/Äquilibrierung die Verwendung
von 100 % wässrigen
Lösemitteln,
so z. B. von entionisiertem Wasser, Pufferlösungen, Kochsalzlösungen oder
anderen Fülllösungen.
Wenn Linsen, die mit Alkoholen und/oder zahlreichen organischen
Lösemitteln
extrahiert worden sind, direkt in 100 % wässrige Lösungen überführt werden, ergibt sich aufgrund
des unterschiedlichen Quellverhaltens des Polymers die zusätzliche
Gefahr einer Beschädigung
der Linse sowie eine erhöhte
Fragilität
des resultierenden Polymers.
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Aus
diesem Grund besteht ein bisher unerfüllter Bedarf in Bezug auf ein
Verfahren zur Bearbeitung von ausgehärteten Polymeren, das sich
eines oder mehrerer der oben beschriebenen Probleme annimmt. Die in
dieser Anmeldung beschriebene Erfindung erfüllt diesen Bedarf.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Diese
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Extrahieren ausgehärteter Polymere,
die hydrophobe und hydrophile Monomere umfassen, wobei das Verfahren
im Wesentlichen die Schritte der Behandlung des ausgehärteten Polymers
mit einem extrahierenden Lösemittel
umfasst, wobei besagtes extrahierende Lösemittel, wenn gemessen bei
25°C,
- (a) das ausgehärtete Polymer von etwa 0 %
bis etwa 50 % aufquellt und
- (b) Hansen-Löslichkeitsparameter
in den Bereichen δH = etwa [δHausgehärtetes Polymer +
2,5] bis etwa [δHausgehärtetes
Polymer – 8,5] δP
= etwa [δPausgehärtetes
Polymer + 0,5] bis etwa [δPausgehärtetes
Polymer – 4,0]
und δD
= etwa [δDausgehärtetes
Polymer + 2,5] bis etwa [δD.ausgehärtetes
Polymer – 2,0]besitzt.
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Wie
in dieser Erfindung verwendet, schließen „ausgehärtete Polymere" Polymere mit ein,
die hydrophobe und hydrophile Monomere, Hydrogele und Silikonhydrogele
umfassen, sind aber nicht ausschließlich auf diese Polymere beschränkt, wobei
Silikonhydrogele die bevorzugten Polymere darstellen. Die besonders bevorzugten
Polymere sind Acquafilcon A, Lotrafilcon und Balafilcon A. Die Zusammensetzungen
von repräsentativen
Polymeren werden in den US-Patentnummern 5.260.000, 5.998.498, 6.087.415,
5.760.100, 5.776.999, 5.789.461, 5.849.811, 5.965.631 und den US-Patentanmeldungen
Seriennummern 09/532.943, 09/652/817 und 09/957.299 offengelegt.
Diese Patente und Patentanmeldungen werden im Hinblick auf die Zusammensetzung,
Aufbereitung und Behandlung der darin enthaltenen Polymere durch
Bezugnahme zum wesentlichen Bestandteil dieser Anmeldung. Ferner
umfassen ausgehärtete
Polymere Polymere, die mit hydrophiler Beschichtung, wie z. B. Polyacrylsäure, HEMA
u. ä. beschichtet
sind. Verfahren zur Beschichtung derartiger Polymere werden im US-Patentnummer
6.087.415 und der US-Patentanmeldung Seriennummer 09/921.192 offengelegt,
die dieser Anmeldung durch Bezugnahme in vollem Umfang beigefügt sind.
Alle ausgehärteten
Polymere dieser Erfindung können
zu einer Vielzahl nützlicher
Vorrichtungen umgeformt werden, wobei Kontaktlinsen und Intraokularlinsen
nur einen der möglichen
Einsatzbereiche darstellen. Die Verfahren zur Formung besagter Vorrichtungen
sind bekannt und umfassen jene des Formens, Schneidens und Drehens,
sind aber nicht auf diese Verfahren beschränkt.
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Der
Begriff "Monomer" betrifft die Baueinheiten
(Rückgrat,
Seitengruppen und Vernetzer), die innerhalb der Struktur des ausgehärteten Polymers
kovalent aneinander gebunden sind. Typische hydrophobe Monomere
sind u. a.: Methacryloxypropyltris(trimethylsiloxy)silan („TRIS"), Polydimethylsiloxan
mit Monomethacryloxypropylendgruppe („MPDMS") und Silikonmakromere, wie in den US-Patentnummern
5.998.498, 6.087,415 und den US-Patentanmeldungen
Seriennummern 091532.943, 09/652/817 und 09/957.299 beschrieben,
sind aber nicht ausschließlich
auf diese beschränkt.
Hydrophile Monomere sind u. a.: N-Vinylpyrrolidon („NVP"), N,N-Dimethylacrylamid („DMA"), 2-Hydroxyethylmethacrylat
(„HEMA"), Methacryl- und
Acrylsäuren,
Vinyllactame, Acrylamide, Methacrylamid, Vinylkarbonat und Vinylcarbamatmonomere,
wie sie in US-Patentnummer 5.070.215 offengelegt wurden, und Oxazolonmonomere,
wie sie in US-Patentnummer 4.910.277 offengelegt wurden. Alle weiter
oben genannten Patente werden dieser Anmeldung durch Bezugnahme
in vollem Umfang beigefügt.
Die ausgehärteten
Polymere können
andere hydrophobe und hydrophile Bestandteile umfassen, so z. B.
Benetzungsmittel, sind aber nicht auf diese beschränkt. Obwohl
diese Bestandteile des extrahierenden Lösemittels dieser Erfindung
extrahiert werden können,
wird bevorzugt, dass diese Mittel nicht mit den extrahierenden Lösemitteln
dieser Erfindung extrahiert werden.
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Wenn
es sich bei den ausgehärteten
Polymeren um Hydrogele handelt, haben diese Polymere die Fähigkeit,
Wasser in die Polymermatrix zu absorbieren. Üblicherweise werden ausgehärtete Polymere
mit einem Lösemittel
behandelt, um ihnen alle unreagierten Bestandteile (z. B. Monomere,
Makromere, Vernetzer) zu entziehen. Im Anschluss daran wird das
Polymer mit einer wässrigen
Lösung
behandelt, um das Hydrogel zu befeuchten. Jedoch kann der abschließende Schritt
der Hydratation, je nachdem, welches Lösemittel zur Entfernung der
unreagierten Bestandteile verwendet wurde, nicht unmittelbar nach
der Behandlung mit dem extrahierenden Lösemittel durchgeführt werden.
Zum Beispiel kann ein ausgehärtetes
Polymer, das mit Hexan extrahiert wurde, nicht direkt in Wasser äquilibriert
werden, ohne dass es beim Endpolymer zu Verformungen kommt. Für gewöhnlich wird
dieses Problem dadurch behoben, dass das extrahierte Polymer vor
dem abschließenden
Bearbeitungsschritt der Äquilibrierung
auf Wasserbasis mit einer Reihe unterschiedlicher Lösemittel
behandelt wird. Einer der Vorteile dieser Erfindung ist es, dass
beim Extrahieren ausgehärteter
Polymere, bei der extrahierende Lösemittel dieser Erfindung verwendet
werden, die Polymere sofort nach der Extraktion direkt in wässrigen
Medien äquilibriert
werden können,
ohne dass die oben beschriebenen Zwischenschritte (Stepdown) verwendet
werden müssen.
Die extrahierenden Lösungen
der Erfindung, die diesen Vorteil besitzen, umfassen z. B. 85–90 % DPM/DI
und 85–90
% TPM, sind aber nicht nur auf diese beschränkt. Da sich durch den Wegfall
der zusätzlichen
Verfahrensschritte Zeit und Kosten einsparen lassen, ergibt sich
hier ein klarer Vorteil gegenüber
den bekannten extrahierenden Lösungen.
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Mit
Quellung eines ausgehärteten
Polymers in einem Lösemittel
wird in dieser Erfindung die prozentuale Zunahme des Durchmessers
eines ausgehärteten
Polymers bezeichnet und diese kann anhand einer der folgenden Formeln
berechnet werden % Quellung = 100 × [(Linsendurchmesser
in extrahierendem Lösemittel – Linsendurchmesser
in wässriger
Lösung)/Linsendurchmesser
in wässriger
Lösung]
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Die
prozentuale Quellung ist größer als
etwa 0 bis etwa 50 %, bevorzugt beträgt sie etwa 20 bis etwa 40
% und noch bevorzugter liegt sie bei etwa 25 bis etwa 35 %.
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Des
Weiteren müssen
die extrahierenden Lösemittel
der Erfindung bestimmte Hansen-Löslichkeitsparameter
aufweisen, nämlich δH, δP und δD. Diese
Parameter liegen innerhalb der folgenden Bereiche δH = etwa
[δHausgehärtetes
Polymer + 2,5] bis etwa [δHausgehärtetes
Polymer – 8,5] δP
= etwa [δPausgehärtetes
Polymer + 0,5] bis etwa [δPausgehärtetes
Polymer – 4,0]
und δD
= etwa [δDausgehärtetes
Polymer + 2,5] bis etwa [δDausgehärtetes
Polymer – 2,0],wobei δPausgehärtetes
Polymer, δDausgehärtetes
Polymer und δHausgehärtetes
Polymer unter Verwendung der im Wesentlichen in CHARLES M.
HANSEN, HANSEN-SOLUBILITY PARAMETERS, A USERS HANDBOOK, 43–53 CRC
Press 2000 beschriebenen Methode und unter Verwendung des CMH SPHERE
Computerprogramms für
die Berechnungen ermittelt werden.
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Wenn
zum Beispiel ein ausgehärtetes
Polymer einen δHausgehärtetes
Polymer von 11,5 MPa1/2, δPausgehärtetes Polymer von
6,1 MPa1/2 und δDausgehärtetes Polymer von
16,5 MPa1/2 aufweist, betragen die Hansen-Werte
von geeigneten Extraktionslösemitteln
von δH etwa
3 bis etwa 14, δP
etwa 2 bis etwa 6,6 und δD
etwa 14,0 bis etwa 19,0.
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Die
bevorzugten Extraktionslösemittel
schließen
z. B. Lösemittel
der Formel I R1- O-[CH2-CH(R3)-O]n-R2 mit
ein, sind aber nicht ausschließlich
auf diese beschränkt,
wobei
R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, -SO3H-Phenyl oder substituiertes Phenyl ist,
wobei die Phenylsubstituenten C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy, Amino, Nitro oder Halogen sind,
R2 Wasserstoff, C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, -SO3H-Phenyl oder substituiertes Phenyl ist,
wobei die Phenylsubstituenten C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy, Amino, Nitro oder Halogen sind,
R3 Wasserstoff, C1-6-Alkylphenyl,
C1-6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, -SO3H-Phenyl oder substituiertes Phenyl ist,
wobei die Phenylsubstituenten C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy, Amino, Nitro oder Halogen sind,
und
n 1–10
ist.
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Das
bevorzugte R1 wird aus der aus C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylcarbonyl
bestehenden Gruppe ausgewählt,
wobei das bevorzugtere R1 aus der aus C1-6 Alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt wird,
im besonders bevorzugten Fall ist R1 jedoch
Methyl. Das bevorzugte R2 wird aus der aus
C1-6-Alkyl und C1-6-Alkylcarbonyl bestehenden
Gruppe ausgewählt,
wobei das bevorzugtere R2 aus der aus C1-5-Alkylcarbonyl bestehenden Gruppe ausgewählt wird,
im besonders bevorzugten Fall ist R2 jedoch
Acetyl oder Wasserstoff. Das bevorzugte R3 wird
aus der aus C1-5-Alkyl und C1-6-Alkylcarbonyl
bestehenden Gruppe ausgewählt,
wobei das bevorzugtere R3 C1-6-Alkyl
ist, im besonders bevorzugten Fall ist R3 jedoch
Wasserstoff. Das bevorzugte n ist 1–5.
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Beispiele
für extrahierende
Lösemittel
schließen:
Ethylenglykol-N-butylether, Diethylenglykol-N-butylether, Diethylenglykolmethylether,
Ethylenglykolphenylether, Propylenglykolmethylether, Dipropylenglykolmethylether,
Tripropylenglykolmethylether, Propylenglykolmethyletheracetat, Dipropylenglykolmethyletheracetat, Propylenglykol-N-propylether, Dipropylenglykol-N-propylether,
Tripropylenglykol-N-butylether, Propylenglykol-N-butylether, Dipropylenglykol-N-butylether,
Tripropylenglykol-N-butylether,
Tripropylenglykol-N-propylether, Proplyenglykolphenylether, Dipropylenglykoldimethylether,
Propylacetat und Methylisobutylketon ein, sind aber nicht hierauf
beschränkt.
Die bevorzugteren extrahierenden Lösemittel sind Butylacetat,
Dipropylenglykolmethyletheracetat (DPMA), Dipropylenglykolmethylether
(DPM), Dipropylenglykoldimethylether (DMM), Tripropylenglykolmethylether
(TPM) und Mischungen derselben. Zusätzlich die besonders bevorzugten
Lösemittelmischungen
von DPMA, DMM, DPM oder TPM mit Wasser oder mit Propylenglykol.
Im besonders bevorzugten Fall ist das Lösemittel für ein ausgehärtetes Polymer
mit δHausgehärtetes
Polymer von 11,5 MPa1/2, δPausgehärtetes Polymer vorn
6,1 MPa1/2 und δDausgehärtetes Polymer von
16,5 MPa1/2 Dipropylenglykolmethyletheracetat.
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Wie
oben erwähnt
hängt die
Wahl des extrahierenden Lösemittels
von den physikalischen Eigenschaften des ausgehärteten Polymers ab. Es kann
mehr als ein Bestandteil im extrahierenden Lösemittel verwendet werden,
wobei es, abhängig
von den physikalischen Eigenschaften des ausgehärteten Polymers, vorzuziehen ist,
dass das extrahierende Lösemittel
zwei oder mehr Bestandteile enthält.
Wenn zum Beispiel das ausgehärtete
Polymer ein Silikonhydrogel ist, dessen Oberfläche zumeist hydrophob ist,
wäre es
vorzuziehen, eine Kombination eines hydrophoben Lösemittels,
das eine relativ niedrige Wasserstoffbrückenbindungsaffinität hat, zusammen
mit einem hydrophilen Lösemittel
zu verwenden, das ein niedriges Molekulargewicht und eine hohe Wasserstoffbrückenbindungsaffinität aufweist.
Die Mehrheit der besagten extrahierenden Lösemittel enthält das hydrophobe
Lösemittel,
wobei der Prozentsatz des hydrophoben Lösemittels etwa 20 bis etwa
98 % (Gewichtsprozent), besser noch etwa 70 bis etwa 98 %, am besten
jedoch etwa 80 bis etwa 90 % beträgt. Das Molekulargewicht des
hydrophilen Lösemittels
dieses extrahierenden Lösemittels
beträgt
etwa 15 bis etwa 200 Dalton, besser noch etwa 15 bis etwa 100 Dalton.
Beispiele solcher Lösemittel
umfassen 90:10 (Gewichtsanteile) DPMA:DI, 90:10 DMM:DI, 90:10 DPMA:Propylenglykol,
90:10 DMM:Propylenglykol. In diesen Beispielen sind DPMA und DMM
die hydrophoben Lösemittel,
die eine niedrige Wasserstoffbrückenbindungsaffinität haben,
während
Propylenglykol und DI die hydrophilen Lösemittel darstellen, die eine
hohe Wasserstoffbrückenbindungsaffinität und niedrige
Molekulargewichte aufweisen.
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Wenn
der ausgehärtete
Kunststoff ein Silikonhydrogel ist, dessen hydrophobe Oberfläche mit
einem hydrophilen Polymer wie Polyacrylsäure oder Poly-HEMA beschichtet
ist, wäre
die Verwendung von Lösemittelmischungen
zu bevorzugen, die hydrophobe Lösemittel
mit einer mäßig hohen
Wasserstoffbrückenbindungsaffinität und hydrophile
Lösemittel
mit einem niedrigen Molekulargewicht und einer relativ hohen Wasserstoffbrückenbindungsaffinität umfassen.
Die Mehrheit der besagten extrahierenden Lösemittel enthält das hydrophobe
Lösemittel,
wobei der Prozentsatz des hydrophoben Lösemittels etwa 20 bis etwa
98 % (Gewichtsprozent), besser noch etwa 70 bis etwa 98 %, am besten
jedoch etwa 80 bis etwa 90 % beträgt. Das Molekulargewicht des
hydrophilen Lösemittels
dieses extrahierenden Lösemittels
beträgt
etwa 15 bis etwa 200 Dalton, besser noch etwa 15 bis etwa 100 Dalton.
Beispiele derartiger Lösemittel
umfassen 90:10 TPM:DI, 90:10 DPM:DI, 90:10 TPM:Propylenglykol, 90:10
DPM:Propylenglykol. In diesen Beispielen sind TPM und DPM hydrophobe
Lösemittel
und Propylenglykol und DI sind die Lösemittel mit einem niedrigen
Molekulargewicht, die eine relativ hohe Wasserstoffbrückenbindungsaffinität aufweisen.
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Obwohl
die Wahl des extrahierenden Lösemittels
maßgeblich
für diese
Erfindung ist, kann das Verfahren verbessert werden, indem gewisse
physikalische Parameter angepasst werden. Zum Beispiel kann ein größerer Prozentsatz
unreagierter hydrophober Monomere entfernt werden, indem die Temperatur
des Lösemittels
erhöht,
das besagte Lösemittel
gerührt,
die Dauer des Extraktionsvorgangs erhöht wird bzw. durch jegliche
Kombination dieser Parameter untereinander.
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Des
Weiteren beinhaltet diese Erfindung ein Verfahren zum Ablösen und
Extrahieren ausgehärteter Polymere,
die hydrophobe und hydrophile Monomere umfassen, wobei das Verfahren
im Wesentlichen die Schritte der Behandlung des ausgehärteten Polymers
mit einem extrahierenden Lösemittel
umfasst, wobei besagtes extrahierende Lösemittel, wenn gemessen bei
25°C,
- (a) das ausgehärtete Polymer mindestens um
15 % aufquellt und
- (b) Hansen-Löslichkeitsparameter
in den Bereichen δH = etwa [δHausgehärtetes Polymer +
2,5] bis etwa [δHausgehärtetes
Polymer – 8,5] δP
= etwa [δPausgehärtetes
Polymer + 0,5] bis etwa [δPausgehärtetes
Polymer – 4,0]
und δD
= etwa [δDausgehärtetes
Polymer + 2,5] bis etwa [δDausgehärtetes
Polymer – 2,0]besitzt.
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Die
Begriffe hydrophobe und hydrophile Monomere und extrahierende Lösemittel
entsprechen den oben genannten Definitionen und bevorzugten Bereichen.
Die bevorzugten Polymere sind Kontaktlinsen und Intraokularlinsen.
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Des
Weiteren beinhaltet die Erfindung ein Polymer, das durch ein Verfahren
zum Extrahieren der ausgehärteten
Polymere hergestellt wird, die hydrophobe und hydrophile Monomere
umfassen, wobei das Verfahren im Wesentlichen die Schritte der Behandlung
des ausgehärteten
Polymers mit einem extrahierenden Lösemittel umfasst, wobei besagtes
extrahierende Lösemittel,
wenn gemessen bei 25°C,
- (a) das ausgehärtete Polymer von etwa 0 %
bis etwa 50 % aufquellt und
- (b) Hansen-Löslichkeitsparameter
in den Bereichen δH = etwa [δHausgehärtetes Polymer +
2,5] bis etwa [δHausgehärtetes
Polymer – 8,5] δP
= etwa [δPausgehärtetes
Polymer + 0,5] bis etwa [δPausgehärtetes
Polymer – 4,0]
und δD
= etwa [δDausgehärtetes
Polymer + 2,5] bis etwa [δDausgehärtetes
Polymer – 2,0]besitzt.
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Die
folgenden Beispiele werden beigefügt, um die Erfindung zu veranschaulichen.
Diese Beispiele schränken
die Erfindung nicht ein. Sie sollen einzig und allein dazu dienen,
ein Verfahren für
die praktische Durchführung
der Erfindung vorzuschlagen. Personen, die im Polymerbereich bzw.
in anderen speziellen Fachgebiete bewandert sind, können andere
Verfahren zur Durchführung
der Erfindung entwickeln. Jedoch gelten diese Verfahren als zum
Umfang dieser Erfindung zugehörig.
Alle in dieser Patentanmeldung angeführten Verweise gelten hiermit
der Erfindung als Bezugsurkunde beigefügt.
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BEISPIELE
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Die
folgenden Abkürzungen
wurden in den Beispielen verwendet
- IPA
- = Isopropanol
- DI
- = Entionisiertes Wasser
- DMM
- = Dipropylenglykoldimethylether
- DPMA
- = Dipropylenglykolmethyletheracetat
- DPM
- = Dipropylenglykolmethylether
- TPM
- = Tripropylenglykolmethylether
- Makromer A
- = das Makromer, wie
es im Wesentlichen in Beispiel 25 der US-Patentanmeldung Seriennummer 09/957.299
hergestellt wurde
- MPDMS
- = Polydimethylsiloxan
mit Monomethacryloxypropylendgruppe (MG 800–1000)
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Beispiel 1
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Bewertung
von DPMA und IPA in ihrer Eigenschaft als extrahierende Lösemittel
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Die
Fähigkeit
von DPMA, als ein wirksames extrahierendes Lösemittel zu fungieren, wurde
bewertet, indem der Gehalt an unreagierten hydrophoben Monomeren
ausgehärteter
Linsen untersucht wurde. Als Rückstandsmenge
wird die Menge unreagierten (unreagierter) oder unpolymerisierten
(unpolymerisierter) Monomers (Monomere) definiert, die übrig bleibt,
nachdem eine Linse angemessen ausgehärtet wurde. Die Monomermischung,
die Acquafilcon A umfasst, wurde in 7 Rahmen (56 Linsen) gefüllt und
8 Minuten bis 60 Minuten bei 55–70° C ausgehärtet, wobei
Dimethyl-3-octanol als Verdünnungsmittel
und sichtbares Licht (Wellenlänge
des sichtbaren Lichts: 380–460
nm mit einem Peakmaximum bei 425 nm, Dosis: etwa 2,5 J/cm2) verwendet wurden. Die resultierenden Linsen
wurden entformt (Linsen auf Frontwölbung) und unter Verwendung einer
Pinzette den Rahmen entnommen.
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Fünf Linsen
wurden sorgfältig
in fünf
verschiedene Szintillationsfläschchen
eingewogen und in jedes Fläschchen
wurde 5 ml DPMA (DOWANOL®) pipettiert. Die Fläschchen
1 bis 5 wurden 1 Stunde bei 25, 35, 50, 60 bzw. 70°C mit Ultraschall
behandelt. Vergleichsexperimente wurden mit IPA als extrahierendem
Lösemittel
durchgeführt.
Die Extrahierungsergebnisse wurden auf Makromer und MPDMS analysiert;
die ermittelten Anteile (Gewichtsprozent) gehen aus den Tabellen
1 und 2 hervor. Die Proben wurden hinsichtlich dieser Monomere analysiert,
weil sie die hydrophobsten Komponenten im Endpolymer darstellen.
Diese Werte zeigen, dass DPMA diese hydrophoben Monomere über einen
Bereich von Temperaturen in Anteilen extrahiert, die vergleichbar
mit IPA sind, wobei die Anteile bei 60°C und 70°C am vergleichbarsten sind.
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Tabelle
1 Auswirkung
von Temperatur und Lösemitteln
auf die Extraktion von Makromerrückständen aus
Linsen
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Tabelle
2 Auswirkung
von Temperatur und Lösemitteln
auf die Extraktion von MPDMS-Rückständen aus
Linsen
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Beispiel 2
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Auswirkung der Temperatur
auf die mit DPMA herauslösbaren
Anteile hydrophober Monomere aus ausgehärteten Polymeren
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In
diesem Versuch wird der Anteil herauslösbarer hydrophober Monomere
ermittelt, der aus mit DPMA extrahierten, ausgehärteten Polymeren gewonnen werden
kann. Als herauslösbarer
Anteil wird der Gehalt eines Monomers (oder von Monomeren) bezeichnet,
der gewonnen wird, nachdem ein Polymer ausgehärtet, extrahiert und hydratisiert
und anschließend
mit einem anderen Lösemittel
extrahiert worden ist. Für
gewöhnlich ist
das anschließende
Extraktionslösemittel
IPA. Die Monomermischung, die Acquafilcon A umfasst, wurde in Rahmen
gefüllt
und 8 Minuten bis 60 Minuten bei 55–70°C ausgehärtet, wobei Dimethyl-3-octanol
als Verdünnungsmittel
und sichtbares Licht (Wellenlänge
des sichtbaren Lichts: 380–460
nm mit einem Peakmaximum bei 425 nm, Dosis: etwa 2.5 J/cm2) verwendet wurden. Die resultierenden Linsen,
3 Rahmen (24 Linsen), wurden entformt (Linsen auf Frontwölbung),
an ein zyklisches Olefincopolymer (TOPAS-Extrahierungs-/Hydratationsmittel
gebunden und in einen doppelwandigen 1-l-Messbecher verbracht, der
an einen Wasserumlauferhitzer/Kühler
angeschlossen war. Das extrahierende Lösemittel DPMA (850 ml) (~ 35
ml/Linse) wurde hinzugefügt
und 90 min bei 25°C
mit einem Magnetrührer
gerührt.
Am Ende der Extraktionsphase wurden die Vehikel (samt Rahmen und
Linsen) in 15°C
warmes, entionisiertes Wasser verbracht, das an einen Wasserumlauferhitzer/kühler angeschlossen
war. Zur Wasserumwälzung
wurde das Wasser mit Hilfe eines Tauchstabs bei hoher Drehzahl zentrifugiert.
Nach 1 Stunde wurden 10 Linsen entnommen, trockengetupft und sorgfältig in ein
Szintillationsfläschchen
eingewogen. Dem Fläschchen
wurden fünf
ml IPA hinzugefügt
und es wurde 1 Stunde mit Ultraschall behandelt. Es wurden Doppelproben
hergestellt, die auf herauslösbares
MPDMS 1000 und Makromer analysiert wurden. Vergleichsexperimente
wurden durchgeführt,
bei denen DPMA als extrahierendes Lösemittel bei Temperaturen von
jeweils 35, 50, 60 und 70°C
verwendet wurde. Die Messwerte dieser Versuche sind in Tabelle 3
aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass der herauslösbare Anteil für MPDMS
bei allen Temperaturen unter 175 ppm (mg/kg auf Linsengewichtsbasis)
liegt.
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Wenn
IPA als extrahierendes Lösemittel
zur Erstextrahierung verwendet wird, werden für gewöhnlich Gehalte von 600–1000 ppm
erreicht. Der Anteil an herauslösbarem
Makromer nimmt mit zunehmender Extraktionstemperatur ab und bei
60°C und
70°C sind
die herauslösbaren
Anteile mit den für
IPA ermittelten Anteilen (600–1000
ppm) vergleichbar. Dieses Ergebnis zeigt, dass die Verwendung von
DPMA in seiner Eigenschaft als Extraktionslösemittel IPA gegenüber einen
erheblichen Vorteil in seiner Herstellungsumgebung aufweist, da
IPA einen niedrigen Flammpunkts (12°C) und einen hohen Dampfdruck
(45,8 mmHg bei 25°C)
aufweist. Aufgrund des hohen Flammpunkts (187°C) und des niedrigen Dampfdrucks
(0,08 mmHg bei 20°C)
von DPMA kann dieses Lösemittel
auch bei hohen Temperaturen ohne einhergehende Gefahren für die Verfahrenssicherheit
verwendet werden.
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Tabelle
3 Auswirkungen
der Temperatur auf mit DPMA herauslösbares MPDMS und Makromerextraktion
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Beispiel 3
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Analyse von
mit DMM herauslösbaren
Anteilen hydrophober Monomere aus ausgehärteten Polymeren
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In
diesem Versuch wird der Anteil herauslösbarer hydrophober Monomere
ermittelt, der aus ausgehärteten
Polymeren gewonnen werden kann, wenn sie zunächst mit DMM behandelt oder
extrahiert worden sind. In Beispiel 2 wurde die Extraktion mit einem
zyklischen Olefincopolymer (TOPAS-Extrahierungs-/Hydratationsmittel
durchgeführt,
wohingegen die Extraktion in diesem Beispiel in Szintillationsfläschchen
durchgeführt
wurde. Die Monomermischung, die Acquafilcon A umfasst, wurde in
die Rahmen gefüllt
und 8 Minuten bis 60 Minuten unter Verwendung des Verdünnungsmittels
Dimethyl-3-octanol und sichtbarem Licht bei 55–70°C (Wellenlänge des sichtbaren Lichts:
380–460
nm mit einem Peakmaximum bei 425 nm, Dosis: etwa 2,5 J/cm2) ausgehärtet.
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Jeweils
zehn Linsen wurden den Rahmen entnommen und in jeweils 6 Szintillationsfläschchen
verbracht. Jedem Fläschchen
wurden 10 ml DMM (1 ml PROGLYDE® pro
Linse) hinzugefügt
und diese wurden 30 Minuten bei 175 U/min mittels einer Thermolyne
des Typs 50000 Maxi-Mix III geschüttelt. Nach Ende dieser Zeitdauer
wurden die Linsen aus Fläschchen
1 eine Stunde in 250 ml entionisiertem Wasser äquilibriert, wobei sie bei
175 U/min geschüttelt
wurden. Nach der Äquilibrierung
wurden die 10 Linsen geerntet, trockengetupft und sorgfältig in
ein Szintillationsfläschchen
eingewogen. Dem Fläschchen
wurden fünf
ml Isopropanol hinzugefügt
und es wurde 1 Stunde mit Ultraschall behandelt. Das IPA-Extrakt
wurde auf herauslösbares
MPDMS und Makromer analysiert. Der DMM aus den restlichen Fläschchen
wurde abgegossen und jedem Fläschchen wurde
eine 10 ml-Pipettierung frischen DMMs hinzugefügt. Die Fläschchen wurden 10 Minuten geschüttelt, dies
stellte "1 Zyklus" dar. Dieses Verfahren
wurde entsprechend wiederholt, um nach 5 Zyklen Proben zu gewinnen,
wobei das Extrakt zu Beginn eines jeden Zyklus durch frischen DMM
ersetzt wurde. Nach jedem Zyklus wurden die Linsen in entionisiertem
Wasser äquilibriert
und anschließend,
wie oben beschrieben, mit IPA extrahiert. Die IPA-Extrakte wurden
auf herauslösbares
MPDMS und Makromer analysiert. Die Messwerte sind in Tabelle 4 aufgeführt.
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Tabelle
4 MPDMS-
und Makromerextraktion bei Verwendung von DMM (Rückstandsmengen): MPDMS:
6706 mg/kg, Makromer: 7184 mg/kg)
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Beispiel 4
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Vergleich der prozentualen
Quellung des ausgehärteten
Polymers bei unterschiedlichen Lösemitteln
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In
diesem Beispiel wird das Verfahren zur Untersuchung des Quellverhaltens
eines Polymers in mehreren Testlösemitteln
beschrieben. Die Monomermischung mit Acquafilcon A wurde in Formen
dosiert und 8 Minuten bis 60 Minuten bei 55–70°C ausgehärtet, wobei Dimethyl-3-octanol als Verdünnungsmittel
und sichtbares Licht (Wellenlänge
des sichtbaren Lichts: 380–460
nm mit einem Peakmaximum bei 425 nm, Dosis: etwa 2,5 J/cm2) eingesetzt wurden. Die resultierenden
Scheiben (mit unterschiedlichen Dicken zwischen 70–110 μm) wurden
vollständig
hydratisiert, indem sie mit 60:40 Isopropanol (IPA)/entionisiertem
(DI-) Wasser aus den Formen gelöst
wurden; ein zusätzlicher
Restmonomergehalt wurde unter Verwendung von fünf Aliquoten 100 % IPA über eine
Zeitdauer von zehn Stunden (zwei Stunden/Aliquote) extrahiert und
anschließend
wurden sie in entionisiertem Wasser äquilibriert. Diese Linsen wurden
sodann in den unterschiedlichen Testlösemitteln als auch in physiologischer
Kochsalzlösung äquilibriert.
Die Messung des Linsendurchmessers wurden durchgeführt und
ein Vergleich der prozentualen Quellung durchgeführt. Die prozentuale Quellung
wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet: % Quellung = 100 × [(Linsendurchmesser in extrahierendem
Lösemittel – Linsendurchmesser
in physiologischer Kochsalzlösung)/Linsendurchmesser
in physiologischer Kochsalzlösung]
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Die
Messwerte hinsichtlich der prozentualen Quellung bei 25°C sind in
Tabelle 5 aufgeführt.
Da die Flüchtigkeit
und Entflammbarkeit von DPMA zudem relativ niedrig ist, könnte dieses
spezielle Lösemittel
bei höheren
Bearbeitungstemperaturen eingesetzt werden. Die Matrixquellung des
Polymers in DPMA wurde im Rahmen des untersuchten Temperaturbereichs
(25–70°C) ermittelt
und sie stellte sich als linear dar.
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Tabelle
5 Prozentuale
Quellung bei Verwendung unterschiedlicher Testlösemittel
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Beispiel 5
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Vergleich der prozentualen
Quellung beschichteter ausgehärteter
Polymere bei Verwendung unterschiedlicher Lösemittel
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Mit
Poly-HEMA beschichtete Kontaktlinsen wurden hergestellt wie in Beispiel
14 der US-Patentanmeldung
Seriennummer 09/921.192 beschrieben. Unter Verwendung des Verfahrens
gemäß Beispiel
4 wurden die Linsen entformt/abgelöst und in drei verschiedenen
Lösemittelmischungen äquilibriert.
Nur für
dieses Beispiel wurde das Quellverhalten nach der folgenden Formel
berechnet, wobei der Durchmesser der Linsenform dem Durchmesser
der Form entspricht, in dem der ausgehärtete Artikel geformt wird % QuellungLinsenformfahren =
100 × [(Linsendurchmesser
in extrahierendem Lösemittel – Durchmesser
der Linsenform)/Durchmesser der Linsenform]
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Wenn
die Quellung anhand dieses Verfahrens berechnet wird, ergibt sich
eine prozentuale QuellungLinsenformverfahren,
die zwischen etwa 1 bis etwa 5 %, bevorzugt zwischen etwa 1 bis
etwa 2 % größer ausfällt, als wenn
bei der Berechnung der prozentualen Quellung der Durchmesser des
Polymers in einer wässrigen
Lösung
zugrunde gelegt wird. 100 % DPM, 100 % TPM, 90:10 DPM:DI, 90:10
TPM:DI und 90:10 IPA:DI wurden bei 60°C untersucht und die prozentuale
QuellungLinsenformverfahren lag bei 49,3
%, 46,5 %, 26,5 %, 17,3 % bzw. 51 %. Eine Zusammenfassung der ermittelten
Messwerte hinsichtlich der prozentualen Quellung in unterschiedlichen
Lösemittelsystemen
wird in den Tabellen 6, 7 und 8 weiter unten vorgestellt. Die Messwerte
zeigen, dass wässrige
Mischungen von TPM und DPM die am besten geeigneten Lösemittel
zum Extrahieren einer mit Poly-HEMA beschichteten Linse sind.
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Tabelle
6 DPM-Lösemittelsystem
bei 60°C
(Rest H
2O)
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Tabelle
7 TPM-Lösemittelsystem
bei 60°C
(Rest H
2O)
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Tabelle
8 TPM-Lösemittelsystem
bei 80°C
(Rest H
2O)
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Beispiel 6
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Hydratation von Linsen
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Dieses
Verfahren zeigt, dass Linsen, die unter Verwendung eines Lösemittels
mit einer beschränkten Lösbarkeit
in wässrigen
Lösungen
wie z. B. DPMA extrahiert wurden, direkt in wässrigen Lösung äquilibriert werden können, ohne
dass es zu Eigenspannungen kommt. Linsenprodukte, bei denen IPA
als Extraktionslösemittel
verwendet wurde, wiesen sogar bei Einsatz eines Stepdowngradienten
in Bezug auf die Gleichmäßigkeit
des endgültigen
Linsendurchmessers eine große
Schwankungsbreite auf. Ein längerer,
langsamerer Stepdowngradient von IPA zur wässrige Lösung wurde untersucht und es
wurde festgestellt, dass die Linsen hinsichtlich des Linsendurchmessers
eine dichtere statistische Verteilung aufwiesen. In DPMA extrahierte
Linsen, die direkt in wässriger
Lösung äquilibriert
wurden, zeigten ebenfalls eine dichtere Verteilung, wodurch die
Notwendigkeit dieses zusätzlichen
Bearbeitungsschrittes entfällt.
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Die
Monomermischung mit Acquafilcon A wurde in Formen dosiert und 8
Minuten bis 60 Minuten bei 55–70°C ausgehärtet, wobei
Dimethyl-3-octanol als Verdünnungsmittel
und sichtbares Licht (Wellenlänge
des sichtbares Lichts: 380–460
nm mit einem Peakmaximum bei 425 nm, Dosis: etwa 2.5 J/cm2) eingesetzt wurden:
- • 60:40,
IPA/DI Wasser zur Entformung aus den Formen, Extraktion in 100 %
IPA und ein Stepdowngradient zur wässrigen Lösung durch Äquilibrierung in schrittweisen
Steigerungen von 30, 60, 100 %.
- • 60:40,
IPA/DI Wasser zur Entformung aus den Formen, Extraktion in 100 %
IPA und ein Stepdowngradient zur wässrigen Lösung durch Äquilibrierung in schrittweisen
Steigerungen von 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100 %.
- • 100
% DPMA-Entformung und Extraktion und direkte wässrige Äquilibrierung.
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Die
Messung des Linsendurchmessers an 10 Linsen wurde für jede dieser
Bedingungen sowohl in x- als auch in y-Richtung durchgeführt (um
auch unrunde Linsen ausfindig machen zu können). Die Messwerte in Bezug
auf die Durchmesser sind in Tabelle 9 aufgeführt.
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Tabelle
9 Vergleich
der Extraktions-/Äquilibrierungsbedingung
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Beispiel 7
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Entformung
der Linsen bei Verwendung unterschiedlicher Extraktionslösemittel
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Die
Monomermischung mit Acquafilcon A wurde in Formen dosiert und 8
Minuten bis 60 Minuten bei 55–70°C ausgehärtet, wobei
Dimethyl-3-octanol als Verdünnungsmittel
und sichtbares Licht (Wellenlänge
des sichtbaren Lichts: 380–460
nm mit einem Peakmaximum bei 425 nm, Dosis: etwa 2,5 J/cm2) eingesetzt wurden. Anschließend wurden
die Linsen unterschiedlichen Lösemitteln
ausgesetzt, um sie aus den Formen abzulösen. Folgende vier Lösemittelgruppen
wurden verwendet: IPA, 60:40 IPA/DI, DMM und DPMA; die Entformung
wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Die zur Entformung der
Linsen aus der Form notwendige Zeit und ihre physikalischen Eigenschaften
während
der Entformung wurden beobachtet und aufgezeichnet. Die in Tabelle
10 aufgeführten
Messwerte zeigen, dass sowohl DMM als auch DPMA im Hinblick auf
die Entformungszeit und/oder das physikalische Entformungsverhalten
der Linsen gegenüber
IPA oder IPA in Kombination mit DI (das eine mit DPMA vergleichbare
prozentuale Quellung aufweist) im Vorteil sind.
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Tabelle
10 Vergleich
der Linsenentformung
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Beispiel 8
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Entformung von beschichteten
Linsen bei Verwendung unterschiedlicher Extraktionslösemittel
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Mit
Poly-HEMA beschichtete Kontaktlinsen wurden hergestellt wie in Beispiel
14 der US-Patentanmeldung
Seriennummer 09/921.192 beschrieben. Unter Verwendung des Verfahrens
gemäß Beispiel
7 wurden die Linsen entformt und etwa 2 Stunden in der Lösung äquilibriert.
Die Temperatur, Entformungszeit, Quellung und die Menge der extrahierten
Reste wurden in Tabelle 11 aufgeführt. Sofort nach der Entformung
aus den Formmaterialien wiesen die Linsen gewisse physikalische
Verformungen (zerknitterte Ränder)
auf. Jedoch ergaben sich innerhalb von 15–20 Minuten nach der Entformungsphase
in allen untersuchten Lösungen äquilibrierte
Linsen, die glatt und abgerundet waren. Dieses Beispiel beweist,
dass Linsen, die mit den untersuchten Lösemitteln entformt und extrahiert
wurden, in viel geringerem Maße aufquellen
als solche, die mit IPA entformt und extrahiert werden. Zusätzlich legt
es dar, dass mit diesen extrahierenden Lösemitteln extrahierte Linsen ohne
die Durchführung
eines Stepdownverfahrens direkt in Wasser äquilibriert werden können.
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